專利名稱：：作為抗菌劑的喹啉衍生物的制作方法作為抗菌劑的會啉衍生物本發(fā)明涉及喹啉衍生物用于制造治療細菌感染的藥物的應(yīng)用。對一線抗生素試劑的抗性是逐漸浮現(xiàn)出的問題。一些重要的實例包括盤尼西林-抗性肺炎鏈球菌、萬古霉素-抗性腸道球菌、曱氧西林-抗性金黃色葡萄球菌、多-抗性沙門氏菌。對抗生素試劑抵抗的后果是嚴重的。由抵抗微生物引起的感染不能響應(yīng)治療，導(dǎo)致延長的疾病期和更大的死亡危險。治療失敗還會導(dǎo)致更長的傳染期，這會升高流動人群中受感染的人數(shù)和由此使一般人群暴露于患抗性抹感染的危險。醫(yī)院是全世界抗菌抵抗難題的關(guān)鍵部分。高度敏感的患者、密集和長期使用抗菌劑和交叉感染的組合已經(jīng)導(dǎo)致了高度抗性的細菌性病原體感染。用抗菌劑進行自我治療是促進抵抗性的另一主要因素。自我治療的抗菌劑可能是不必要的、通常是不適當(dāng)劑量的用藥或者可能未含有充分量的活性藥物。進行建議治療的患者的配合是另一種主要問題?；颊咄浄?、當(dāng)他們開始感覺變好時中斷他們的治療或者可能不能支付全程治療，由此會創(chuàng)造細菌改造而不是將它們殺死的理想環(huán)境。.因為對多種抗生素出現(xiàn)的抗性，醫(yī)師會面臨不存在有效療法的感染。所述感染的病狀、致死率和費用成本對全世界健康管理系統(tǒng)施加了升高的負擔(dān)。由此，存在需要治療細菌感染的新穎化合物的高度需求，特別是用于治療由抗性抹引起的感染的新穎化合物。WO2004/011436公開了對分枝桿菌，特別是對結(jié)核分枝桿菌具有活性的取代p套啉書f生物。這些取代的壹啉衍生物中的一種具體化合物描述在Science(2005),307,223-227中?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，描述在WO2004/011436中的壹褲本衍生物還對分枝桿菌之外的其它細菌表現(xiàn)出了活性。由此，本發(fā)明涉及化合物用于制造治療細菌感染的藥物的用途，所述化合物為式(Ia)或者(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式，其中W為氫、卣素、卣代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；p是等于1、2、3或者4的整數(shù)；R"為氬、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或者二(烷基)氨基或者下式的基團其中Y為CH2、O、S、NH或者N-烷基；R3為Ar或者Het;R"和RS各自獨立地為氫、烷基或者千基；或者尺4和115以及它們連接的N—起可以形成選自以下的基團吡咯烷基、2-p比咯啉基、3-吡咯對木基、口比咯基、咪哇烷基、吡哇烷基、2-咪哇啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡咬基、哌。泰基、噠。秦基、嘧啶基、吡。秦基、三。秦基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其任選被烷基、卣素、卣代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或者嘧啶基取代；W為氳、囟素、卣代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者兩個鄰位的R6基團可以合起來形成式-CH-CH-CHHCH-的二價基團；r是等于1、2、3、4或者5的整數(shù)；R7為氫、烷基、Ar或者Het;Rs為氫或者烷基；W為氧代；或者R8和R9—起形成基團-CH=CH-N=;烷基為具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基；或者為具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者為連接在具有16個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基上的具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各個碳原子可以任選被羥基、烷氧基或者氧代取代；AIk為具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基；Ar為選自苯基、萘基、苊基(acenaphthyl)或者四氳萘基的碳環(huán)，各個碳環(huán)任選被l、2或者3個取代基取代，各個取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或者二烷基氨基、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或者二烷基氨基羰基；Het為選自以下的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、^惡唑基、異，嗜唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或者選自以下的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、巧l咮基、苯并咪唑基、苯并嚅唑基、苯并異^惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧環(huán)己烯基和苯并[1,3]二氧環(huán)戊烯基；各個單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可以任選被l、2或者3個取代基取代，各個取代基獨立地選自卣素、羥基、烷基、烷氧基和Ar-羰基；面素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；和卣代烷基為具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，或者具有36個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或者連接在具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基上的具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或者多個碳原子被一個或者多個閨素原子取代；條件是所述細菌感染不是分枝桿菌感染。本發(fā)明還涉及在哺乳動物，特別是溫血哺乳動物，更特別是人類中治療細菌感染的方法，包含將有效量的本發(fā)明化合物給藥至哺乳動物。根據(jù)式(Ia)和(Ib)的化合物的關(guān)聯(lián)在于，例如，W等于氧代的根據(jù)式(Ib)的化合物是R"等于羥基的根據(jù)式(Ia)的化合物的互變等價物(酮-烯醇互變異構(gòu))。在本申請的骨架中，烷基為具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基；或者為具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者為連接在具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基上的具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和經(jīng)基；其中各個碳原子可以任選被羥基、烷氧基或者氧代取代。優(yōu)選烷基為甲基、乙基或者環(huán)己基曱基，更優(yōu)選曱基或者乙基。在上下文使用的所有定義中，烷基的優(yōu)選定義實例為Cw烷基，其表示具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，比如，例如為曱基、乙基、丙基、2-曱基-乙基、戊基和己基等等。d—6烷基的優(yōu)選亞組為Cw烷基，其表示具有1~4個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，比如，例如為曱基、乙基、丙基和2-甲基-乙基等等。在本申請的骨架中，AIk為具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，特別是AIk為C!-6亞烷基，其表示具有1~6個碳原子的二價直鏈或者支鏈飽和烴基，比如，例如為亞甲基、1,2-亞乙基或者亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基和1,6-亞己基等等。在本申請的骨架中，Ar為選自苯基、萘基、苊基或者四氫萘基的碳環(huán)，它們各自任選被l、2或者3個取代基取代，各個取代基獨立地選自羥基、卣素、氰基、硝基、氨基、單或者二烷基氨基、烷基、面代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或者二烷基氨基羰基。優(yōu)選Ar為萘基或者苯基，各自任選被1或者2個取代基取代，各個取代基獨立地選自卣素或者烷氧基。在本申請的骨架中，Het為選自以下的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、p比哇基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、*'惡唑基、異嗜唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或者選自以下的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并^惡唑基、苯并異喁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氳苯并[1,4]二氧環(huán)己烯基和苯并[1,3]二氧環(huán)戊烯基；各個單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可以任選被1、2或者3個取代基取代，各個取代基獨立地選自面素、輕基、烷基、烷氧基和Ar-羰基。優(yōu)選Het為呋喃基、哌啶基、吡啶基或者苯并[1,3]二氧環(huán)戊烯基，或者Het為噻吩基、呋喃基、吡啶基或者苯并[1,3]二氧環(huán)戊烯基。在本申請的骨架中，鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基，和卣代烷基是具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，或者具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或者連接在具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基上的具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或者多個碳原子被一個或者多個卣素原子取代。優(yōu)選面素為溴、氟或者氯，和優(yōu)選囟代烷基為多卣代Cw烷基，其定義為單或者多卣素取代的d—6烷基，例如，被一個或多個氟原子取代的曱基，例如二氟曱基或者三氟曱基，1,1-二氟-乙基等等。在一個以上的卣素原子連接在鹵代烷基或者多卣代c!-6烷基定義中的烷基上的情形中，它們可以相同或者不同。在Het的定義中，意圖包括雜環(huán)的所有可能異構(gòu)形式，例如，吡咯基包含1h-吡咯基和2h-吡咯基。除非另有說明，在上下文記載的式(Ia)或者(Ib)化合物的取代基的定義中列舉的Ar或者Het(參見，例如R3)可以經(jīng)任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳原子或者雜原子連接在式(Ia)或者(Ib)分子的剩余部分上。由此，例如，當(dāng)Het為咪唑基時，它可能是l-咪唑基、2-咪唑基和4-咪唑基等等。從取代基拉入環(huán)系統(tǒng)中的線表示所示鍵可以連接在任何適宜的環(huán)原子上。當(dāng)兩個相鄰的r6基団合起來形成式-chk:h-ci^ch-的二價基團-時，這是指兩個相鄰的W基團與它們連接的苯基環(huán)合起來形成萘基。對于治療學(xué)應(yīng)用，式(Ia)或者(Ib)化合物的鹽是其中抗衡離子為藥學(xué)上可接受的抗衡離子的那些鹽。然而，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽還可以用于，例如制備或者純化藥學(xué)上可接受的化合物中。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的鹽或者非藥學(xué)上可接受的的鹽，都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。如上下文中所記載的藥學(xué)上可接受的加成鹽意指包括式(Ia)或者(Ib)化合物能夠形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。后者可以通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚硎绦问将@得，比如無才凡酸，例如氫卣酸，例如氫氯酸和氫溴酸等等；硫酸；硝酸；和磷酸等等；或者有機酸，例如，乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-l,2,3-丙三酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基-苯磺酸、環(huán)己胺磺酸、2-羥基苯甲酸和4-氨基-2-羥基苯甲酸等等。反之，通過用堿處理，可以將所述鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。通過用適當(dāng)?shù)挠袡C和無機堿處理，含有酸性質(zhì)子的式(Ia)或者(Ib)化合物可以轉(zhuǎn)化成它們的治療活性的無毒金屬或者胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括，例如，銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽(例如，鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鉀鹽等等)；與有機堿形成的鹽，例如伯、仲和叔脂族和芳香族胺，比如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三曱胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、壹啉和異p奎啉、本乍生、N-曱基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥曱基)-l,3-丙二醇、哈胺鹽以及與氨基酸形成的鹽，比如，例如為精氨酸和賴氨酸等等。反之，通過用酸處理，可以將所述鹽形式轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語"加成鹽"還包括式(Ia)或者(Ib)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。所述形式的實例為，例如水合物和醇化物等等。本發(fā)明環(huán)戊的N-氧化物形式意指包括其中一個或者幾個叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(Ia)或者(Ib)化合物。根據(jù)本領(lǐng)域熟知的將三價氮原子轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，可以將式(Ia)和(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通常可以通過4吏式(I)原料與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)而得以進行。適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括，例如過氧化氳、堿金屬或者堿土金屬過氧化物(例如，過氧化鈉、過氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠胁艓走^氧化物可以包括過氧酸，比如，例如為過氧苯甲酸或者卣素取代過氧苯甲酸(例如，3-氯過氧苯甲酸)、過氧鏈烷酸(例如，過氧乙酸)、烷基氫過氧化物(例如，叔丁基過氧化氳)。適宜的溶劑為，例如水、低級醇(例如，乙醇等等)、烴類(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、卣代烴(例如，二氯曱烷)以及所述溶劑的混合物。應(yīng)當(dāng)理解，一些式(I)化合物和它們的N-氧化物或者加成鹽可以含有一個或者多個手性中心并且作為立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。式(Ia)和(Ib)化合物以及一些中間體化合物在它們的結(jié)構(gòu)中固14定具有至少兩個立構(gòu)中心，這會導(dǎo)致至少4種不同的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。在上下文中應(yīng)用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)形式"定義為式(Ia)和(Ib)化合物和它們的N-氧化物、加成鹽或者生理學(xué)官能衍生物可以具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。除非另作說明或者表明，化合物的化學(xué)命名表示所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。更特別而言，立體異構(gòu)中心可以具有R-或者S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-或者反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物在所述雙4建上可以具有E(entgegen)或者Z(zusammen)-立體化學(xué)。術(shù)語順式、反式、R、S、E和Z對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是熟知的。式(Ia)和(Ib)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式明顯包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)CAS-命名規(guī)則，當(dāng)分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立體異構(gòu)中心時，將R或者S描述詞分配(基于Cahn畫Ingold-Prelog順序法則)給編號最低的手性中心，參考中心。第二個立體異構(gòu)中心的構(gòu)型使用相對描述詞[R^R"或者[R,S^表示，其中11*總是被規(guī)定為參考中心，和[R承,R"表示具有相同手性的中心,和[RS"表示不同手性的中心。例如,如果分子中最低編號的手性中心具有S構(gòu)型和第二中心為R,那么立體描述詞將規(guī)定為S-[R*,S*]。如果使用"a"和"p":那么具有最低環(huán)數(shù)的環(huán)系統(tǒng)中的不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置通常被指定為通過環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的"a"位。環(huán)系統(tǒng)中另一不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置，相對于參比原子上最優(yōu)先取代基的位置，如果在環(huán)系統(tǒng)確定的平均水平面的相同側(cè)，則命名為"a",如果在環(huán)系統(tǒng)確定的平均水平面的另一側(cè)，則命名為"卩"。如果一種具體立體異構(gòu)形式被表明時，這是指所述形式是基本上游離的，即，與之相關(guān)的其他異構(gòu)體少于50%,優(yōu)選少于20%，更優(yōu)選少于10%,進一步更優(yōu)選少于5%,進一步優(yōu)選少于2%和最優(yōu)選少于1%。由此，例如，當(dāng)將式(Ia)或者(Ib)化合物指明為(aS,卩R)時，這是指所述化合物基本上不含(aR,(3S)異構(gòu)體。式(Ia)和(Ib)化合物可以被合成為對映異構(gòu)體的外消旋混合物形式，它們可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的拆分方法進行相互分離。外消旋的式(Ia)和(Ib)化合物可以通過與適宜的手性酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映體鹽形式。隨后，通過例如選擇結(jié)晶或者分級結(jié)晶對所述非對映體鹽形式進行分離，并且通過堿使對映異構(gòu)體從中分離出來。另一種分離式(Ia)和(Ib)化合物的光學(xué)異構(gòu)形式的替代方法涉及使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)原料衍生得到，條件是所述反應(yīng)存在立體特異性。如果期望得到具體的立體異構(gòu)體，那么優(yōu)選所述化合物通過立體特異性的制備方法進行合成。這些方法中將有利地應(yīng)用光學(xué)異構(gòu)純原料。式(Ia)或者(Ib)化合物的互變異構(gòu)形式意指包括其中例如烯醇基團被轉(zhuǎn)化為酮基團的式(Ia)或者(Ib)化合物(酮-烯醇互變異構(gòu))。本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物衍生的在體內(nèi)降解得到根據(jù)本發(fā)明化合物的化合物(通常稱為"前藥")。相對于它們降解得到的化合物，前藥通常(并不總是)在靶體受體上具有較低的效能。當(dāng)期望化合物具有使得它們給藥困難或者低效的化學(xué)或者物理性能時，前藥是特別有用的。例如，如果期望的化合物可能僅僅具有非常差的可溶性，那么它可能不良地被運送穿過粘膜上皮，或者它可能具有不期望的短暫血漿半衰期。關(guān)于前藥的進一步論述可以發(fā)現(xiàn)于Stella,V.J.等人的"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985，pp.112-176禾口Drugs,1985,29，pp.455-473中。根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的前藥形式通常將是具有被酯化或者酰胺化的酸根的根據(jù)式(la)或者(lb)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式和其N-氧化物形式。所述酯化的酸根包括式-COORX的基團，其中RX為Cw烷基、苯基、千基或者一種以下基團酰胺化基團包括式-CONRyRZ的基團，其中R-y為H、Cw烷基、苯基或者芐基，和RZ為-OH、H、Cw烷基、苯基或者芐基。具有氨基的根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用酮或者醛(比如甲醛)進行衍生化，從而形成Mannich堿。該堿在水溶液中將以一級動力學(xué)水解。無論在本文何處使用時，術(shù)語"式(Ia)或者(Ib)化合物"還意指包括它們的藥學(xué)上可接受的酸或者;成加成鹽、它們的N-氧化物形式、它們的互變異構(gòu)形式或者它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式。優(yōu)選那些立體化學(xué)純的式(Ia)或者(Ib)化合物。本發(fā)明的第一優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物，其中Alk表示亞曱基或者亞乙基，特別是亞乙基。第二優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中W為氫、鹵素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p為等于l、2、3或者4的整數(shù)；特別是1或者2;W為氳、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或者式^Y的基團，其中Y為0;R3為Ar或者Het;尺4和115各自獨立地為氫、烷基或者千基；116為氫、卣素或者烷基；或者兩個相鄰的W基團可以合起來形成式-O^CH-CHK:H-的二價基團；r是等于1的整數(shù)；R7為氪；Rs為氬或者烷基；W為氧^R;或者R8和R9—起形成基團-CH=CH-N=;烷基為具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基；或者為具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者為連接在具有16個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基上的具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各個碳原子可以任選被羥基取代；Alk為亞乙基；Ar為選自苯基、萘基、苊基和四氫萘基的碳環(huán)，各個碳環(huán)任選被1、2或者3個取代基取代，各個取代基獨立地選自卣素、囟代烷基、氰基、烷氧基和嗎啉基；Het為選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基的單環(huán)雜環(huán)；或者選自苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧環(huán)己烯基和苯并[1,3]二氧環(huán)戊烯基的二環(huán)雜環(huán)；各個單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可以任選被1、2或者3個取代基取代，各個取代基獨立地選自烷基或者Ar-羰基；和鹵素為選自氟、氯和溴的取代基；卣代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，或者具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或者連接在具有1~6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基上的具有3~6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或者多個碳原子被一個或者多個囟素原子取代。第三優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中W為氫、鹵素、烷基、烷氧基、Ar或者Het;優(yōu)選W為氳、囟素、烷基或者烷氧基；更優(yōu)選W為氫或者卣素；最優(yōu)選W為卣素，例如溴或者氯，特別是溴。笫四優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中p等于l或者2;優(yōu)選p等于l;更優(yōu)選p等于1和W不是氬。第五優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中p等于1和所述W取代基位于喹啉環(huán)的5、6或者7位；優(yōu)選位于6位。第六優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中W為氳、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基或者單或者二(烷基)氨基；優(yōu)選R為氳、烷氧基或者烷硫基；更優(yōu)選W為烷氧基或者烷硫基；最優(yōu)選W為烷氧基，特別是d—4烷氧基；更特別是曱氧基。第七優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中R為Ar,任選^ll或者2個取代基取代，優(yōu)選所述取代基為卣素、卣代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基或者烷基；更優(yōu)選所述取代基為卣素、卣代烷基或者烷氧基；進一步更優(yōu)選所述取代基為閨素或者烷氧基；最優(yōu)選所述取代基為囟素；優(yōu)選R3定義中的Ar為萘基或者苯基，其任選被1個或者2個自素原子取代，特別是4-囟素苯基；更優(yōu)選W為萘基或者苯基；最優(yōu)選W為l-萘基或者苯基。另一優(yōu)選實施方案涉及式Ua)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中W為Het，特別是苯并[1，3]二氧環(huán)戊烯基。第八優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中114和RS各自獨立地為氫、烷基或者千基；優(yōu)選氳或者烷基，特別是氫或者C"烷基；更優(yōu)選d—4烷基；最優(yōu)選曱基。第九優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中其中114和115—起并且包括它們連接的N形成選自以下的基團，吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、。米唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡。定基、哌秦基、噠。秦基、嘧啶基、吡漆基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其任選被烷基、囟素、囟代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或者嘧。定基取代；優(yōu)選W和R5—起并且包括它們連接的N—起形成選自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基和硫代嗎啉基的基團，其任選被烷基、閨素、卣代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或者嘧咬基取代；更優(yōu)選R4和R5—起并且包括它們連接的N—起形成選自哌啶基或者嗎啉基的基團，特別是哌啶基。第十優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中W為氫、烷基、烷氧基或者由素；優(yōu)選RS為氫。第十一優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中r為l或者2;優(yōu)選r為l。第十二優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中R"為氫或者甲基；優(yōu)選W為氬。第十三優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，僅僅對于根據(jù)式(Ib)的化合物，R8為氳或者烷基；和W為氧代；優(yōu)選RS為烷基，優(yōu)選甲基，和W為氧代。第十四優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組，其中化合物為根據(jù)式(Ia)的化合物。第十五優(yōu)選實施方案涉及式(Ia)或者在上文記載為優(yōu)選實施方案的其任4可亞組，其中應(yīng)用一種或者多種，優(yōu)選所有的以下定義W為氫、鹵素、烷基、烷氧基、Ar或者Het;特別是氳、鹵素、d—4烷基、d—4烷氧基、Ar或者Het;更特別是氫、溴、甲基、曱氧基、羥曱基、苯基、吡啶基、噻吩基或者呋喃基；p-l或者2;特別是l;W為烷氧基、烷硫基、單或者二(烷基)氨基、烷氧基烷氧基，特別是d—4烷氧基、d-4烷硫基、單或者二(d—4烷基)氨基、Cw烷氧基d-4烷氧基d—4烷氧基；更特別是Q—4烷氧基，比如曱氧基；R"為萘基、苯基，各個所述環(huán)狀系統(tǒng)任選被取代；特別是苯基，其任選被l或者2個選自卣素、閨代烷基、烷氧基、卣代烷氧基或者烷基的取代基取代；或者萘基；更特別是苯基，其任選被1或者2個選自鹵素、卣代Cw烷基、d—4烷氧基、鹵代4烷氧基或者d—4烷基的取代基取代；或者萘基；W和115各自獨立地為氪或者烷基；特別是氫或者d—4烷基；更特別是氫或者甲基；或者W和115—起并且包括它們連接的N—起形成哌啶基；W為氫、卣素、烷基或者烷氧基；特別是氫、卣素、d—4烷基或者Ci_4坑氧^&;r等于l;R7為氬；Alk為亞曱基或者亞乙基。第十六優(yōu)選實施方案是式(Ia)或者(Ib)化合物或者如上被記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組用于制造治療格蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細菌感染的藥物的用途。第十七優(yōu)選實施方案是式(Ia)或者(Ib)化合物或者如上被記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組用于制造治療革蘭氏陽性細菌感染的藥物的用途。第十八優(yōu)選實施方案是式(Ia)或者(Ib)化合物或者如上被記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組用于制造治療革蘭氏陰性細菌感染的藥物的用途。第十九優(yōu)選實施方案是式(Ia)或者(Ib)化合物或者以上被記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組用于制造治療細菌感染感染的藥物的用途，其中式(Ia)或者(Ib)化合物對至少一種細菌，特別是對革蘭氏陽性細菌的IC9o<15pl/ml;優(yōu)選IC9o<l(V1/ml;更優(yōu)選IC9Q<5^1/ml;IC90值如下文所述進行確定。優(yōu)選在式(la)和(lb)化合物和以上被記載為優(yōu)選實施方案的其任何亞組中，術(shù)語"烷基"表示d—6烷基，更優(yōu)選d—4烷基。優(yōu)選的化合物選自以下化合物其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。特別優(yōu)選選自化合物14、15、7、8、9、20、39、37、38、55和40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(參見以下表格)的化合物、其N-氧化物、其互變異構(gòu)形式或者其立體化學(xué)異構(gòu)形式；特別是，優(yōu)選的化合物為化合物39、37、38、55和40、其N-氧化物、其互變異構(gòu)形式或者其立體化學(xué)異構(gòu)形式。本發(fā)明還涉及選自以下表格1~5的任意化合物。特別是，本發(fā)明涉及選自以下的化合物其藥學(xué)上可接X的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。本發(fā)明還涉及選自以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R1RJ謹變::::::::立雀^舉"Br4-氟苯基H(A)Br4-氟苯基H(B)H4-氟苯基H(A)■—一H...旦.,...,….,衝........................Br4-氯苯基CH3(B)其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。本發(fā)明還涉及選自以下的化合物其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。優(yōu)選式(Ia)或者(Ib)化合物是一種具體的非對映異構(gòu)體(基本上不含其他非對映異構(gòu)體)在式(Ia)或者(Ib)化合物具有兩個手性中心的情形中，這是指化合物為(R,S)和(S,R)對映異構(gòu)體的外消旋混合物或者(R,R)和(S,S)對映異構(gòu)體的外消旋混合物。在下文中，2種對映異構(gòu)體的外消旋混合物表示為非對映異構(gòu)體A或B。是否將外消旋混合物表示為A或B取決于它是否在合成方案種首先分離(即A)或者隨后分離(即B)。更優(yōu)選式(Ia)或者(Ib)化合物是一種具體的對映異構(gòu)體(基本上不含其它對映異構(gòu)體)在式(Ia)或者(Ib)化合物具有兩個手性中心的情形中，這是指化合物為(R,S)、S,R)、(R,R)和(S，S)對映異構(gòu)體。在下文中，所述具體的對映異構(gòu)體被表示為Al、A2、B1或者B2。將對映異構(gòu)體表示為A1、A2、Bl或者B2取決于它在合成方案中被首先分離或者被隨后分離。式(Ia)或者(Ib)化合物可以根據(jù)WO2004/011436中所述的方法進行制備，其在此引入作為參考。通常，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以通過一系列步驟進行制備，各個所述步驟都是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的。R-No-、o-c23特別是，根據(jù)式(Ia)的化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)方案(1),通過使式(II)的中間體化合物與式(III)的中間體化合物反應(yīng)進行制備方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>使用在二異丙基胺和四氬呋喃混合物中的nBuLi，其中所有變量如式(la)中所定義。攪拌可以加快反應(yīng)的速率。反應(yīng)可以合意地在-20~-7(TC的溫度范圍內(nèi)進行。相同的反應(yīng)方法可以用于合成式(lb)化合物。式(II)和(III)的原料和中間體化合物是市售化合物或者可以根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的常規(guī)反應(yīng)方法進行制備。例如，式(n-a)或者(n-b)的中間體化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)方案(2)進行制備方案2其中所有變量如式(Ia)中所定義。反應(yīng)方案(2)包括步驟(a),其中使適當(dāng)取代的苯胺與適當(dāng)?shù)孽Ｂ?比如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或者p-氯苯丙酰氯)在適宜的堿(比如三乙胺)和適宜的反應(yīng)惰性溶劑(比如二氯甲烷或者二氯乙烷)存在下反應(yīng)。該反應(yīng)可以合意地在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進行。在下一步驟(b)中，使步驟(a)中獲得的加合物與磷酰氯(P0C13)在N,N-二甲基曱酰胺存在下進行反應(yīng)(Vilsmeier-Haack甲?；?，隨后進行環(huán)化)。該反應(yīng)可以合意地在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進行。在下一步驟(c-l)中，將具體的R、基團，其中RM列如為d—6烷氧基，引入其中，通過使步驟(b)中獲得的中間體化合物與-0-d—6烷基在適宜的溶劑(比如，例如為HO-d—6烷基)存在下反應(yīng)。在步驟(b)中獲得的中間體化合物還可以通過以下方式轉(zhuǎn)化為其中RM列如為d—6烷硫基的中間體化合物，即與S二C(NH2)2在適宜的溶劑存在下反應(yīng)，所述溶劑比如，例如為醇，例如乙醇(步驟(C-2)),隨后與C^烷基-I在適宜的堿(比如，例如為K2C03)和適宜的溶劑(比如，例如為2-丙酮)存在下反應(yīng)。在步驟(b)中獲得的中間體化合物還可以轉(zhuǎn)化為其中R2為N(R"(烷基)的中間體化合物，其中R2a為氫或者烷基，通過與NH(R"(烷基)的適宜鹽在適宜的堿(比如，例如為碳酸鉀)和適宜的溶劑(比如，例如為乙腈)存在下反應(yīng)(步驟(c-3))。在步驟(b)中獲得的中間體化合物還可以轉(zhuǎn)化為其中W為任選被烷氧基取代的烷氧基烷氧基的中間體化合物，所述W由R^表示，通過與任選4皮烷氧基取代的烷氧基烷基OH在NaH和適宜的溶劑(比如，例如為四氬呋喃)存在下反應(yīng)(步驟(c-4))。根據(jù)式(n-e)的中間體化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)方案(3)進行制備，其中在第一步驟(a)中，取代的吲咮-2,3-二酮與任選取代的3-苯基丙醛在適宜的堿(比如，氫氧化鈉)存在下反應(yīng)(Pfitzmger反應(yīng))，在此之后，在下一步驟(b)中，使該羧酸化合物在高溫下在適宜的反應(yīng)惰性溶劑(比如，二苯基醚)存在下進行脫羧。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(II-e)顯然，在上述和下文反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)品可以,人反應(yīng)介質(zhì)中分離，和如果必要，進一步根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進^亍純化，比如提取、結(jié)晶和色譜法。另外，顯然以多于一種光學(xué)異構(gòu)形式存在的反應(yīng)產(chǎn)品可以通過已知的工藝從它們的混合物中分離，特別是制備色語法，比如制備HPLC、手性色譜法。單個非對映異構(gòu)體或者單個對映異構(gòu)體還可以通過超臨界流體色譜法(SCF)進行分離。式(m)的中間體化合物是市售化合物或者可以根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的常規(guī)反應(yīng)方法進行制備。例如，式(III)的中間體化合物可以#4居以下反應(yīng)方案(4)進行制備方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(III)式中Alk表示烷基。反應(yīng)方案(4)包括步驟(a),其中，例如使適宜的酸與NH(CH3)(OCH3)在l,l'-羰二咪唑和適宜的溶劑(比如，例如為CH2C12)存在下反應(yīng)。在下一步驟(b)中，使步驟(a)中獲得的產(chǎn)品與Grignard試劑(CH3MgCl)在適宜的溶劑(比如，例如四氫呋喃)存在下反應(yīng)。在下一步驟(c)中，通過使步驟(b)中獲得的中間體化合物與伯或者仲胺HNR4R5在CH2(=0)、適宜的酸(比如，例如為鹽酸等等)和適宜的溶劑(比如，例如為醇，例如乙醇)存在下反應(yīng)，將氨基(-NR4R5)引入其中。其中AIk表示亞乙基的式(III)中間體化合物，所述中間體由式(III-a)表示，可以另外根據(jù)以下反應(yīng)方案(5)進行制備方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>反應(yīng)方案5包括步驟(a),其中使適宜的醛與丙酮在適宜的堿(比如，例如為氫氧化鈉)存在下反應(yīng)。在下一步驟(b)中，使步驟(a)中獲得的產(chǎn)品與伯或者仲胺HNRARS在CH2(=0)、適宜的酸(比如，例如為鹽酸等等)和適宜的溶劑(比如，例如醇，例如乙醇)存在下反應(yīng)。在下一步驟(c)中，在適宜的催化劑(比如，例如為在活性炭上的鈀)和適宜的溶劑(比如，例如為水和醇，例如乙醇)存在下，對步驟(b)中獲得的產(chǎn)品進行氳化(H2)。式(Ia)或者(Ib)化合物還可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的官能團轉(zhuǎn)化反應(yīng)進行相互轉(zhuǎn)化，包括下文中所述的反應(yīng)。例如，其中W為卣素，特別是溴的式(Ia)或者(Ib)化合物，可以通過與HCOONH4在適宜的催化劑(比如，例如為在活性炭上的鈀)存在下和在適宜的溶劑(比如，例如醇，例如為甲醇)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其中W為氫的式(Ia)或者(Ib)化合物。相同的反應(yīng)條件可以用于將其中R"為千基的式(Ia)或者(Ib)化合物轉(zhuǎn)化為其中R"為氫的式(Ia)或者(Ib)化合物。其中W為卣素，特別是溴的式(Ia)或者(Ib)化合物，還可以通過與Het的適宜硼酸書f生物(例如吡咬-3-硼酸)在適宜的催化劑(比如，例如為(三苯基膦)把(O))存在下，在適宜的溶劑(比如，例如為乙二醇二甲醚)和適宜的堿(比如，例如為碳酸鈉)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中W為Het，特別是吡啶的式(Ia)或者(Ib)化合物。其中W為卣素，特別是溴的式(Ia)或者Ub)化合物還可以通過與N,N-二甲基曱酰胺在n-BuLi和適宜的溶劑(比如，例如為四氪呔喃)存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R/為曱?；闹虚g體。然后，這些中間體可以通過與適宜的還原劑(比如，例如為NaBH4),和在適宜的溶劑(比如，例如為醇，例如甲醇，和四氳呋喃)存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其中W為-CH2-〇H的式(Ia)或者(Ib)化合物。如上所指出，式(Ia)和(Ib)化合物可以用作抗菌藥物。通常，可以將細菌性病原體分類為格蘭氏陽性或者革蘭氏陰性病原體。通常將對格蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體都具有活性的抗生素認為是具有廣譜活性的化合物。本發(fā)明化合物被認為是對格蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性細菌性病原體具有活性。特別是，本發(fā)明化合物對至少一種革蘭氏陽性細菌具有活性，優(yōu)選對幾種革蘭氏陽性細菌具有活性，更優(yōu)選對一種或者多種革蘭氏陽性細菌和/或一種或者多種革蘭氏陰性細菌具有活性。本發(fā)明化合物具有殺菌或者抑菌活性。革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧及厭氧細菌的實例包括葡萄球菌屬，例如金黃色葡萄球菌；腸球菌屬，例如鏈狀腸球菌；鏈球菌屬，例如肺炎鏈球菌、突變型鏈球菌、化膿性鏈球菌；芽胞桿菌屬，例如枯草芽胞桿菌；利斯特菌屬，例如單核細胞增生利斯特氏菌；嗜血桿菌屬，例如流感嗜血桿菌；摩拉克氏菌屬，例如卡他布連氏菌；假單胞菌屬，例如綠膿桿菌；和埃希氏桿菌屬，例如大腸桿菌。格蘭氏陽性病原體，例如葡萄球菌屬、腸道球菌和鏈球菌是特別重要的，因為抗性林的發(fā)展一旦得到確立，就難于處理和難于從例如醫(yī)院環(huán)境中根除。所述抹的實例為曱氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林抗性凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、盤尼西林抗性肺炎鏈球菌及多重抗性糞腸球菌。本發(fā)明化合物還對抗性菌抹顯示出活性。本發(fā)明化合物特別是對肺炎鏈球菌和/或金黃色葡萄球菌具有活性，包括抗性金黃色葡萄球菌，比如例如為甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA),特別是對金黃色葡萄球菌具有活性，包括抗性金黃色葡萄球菌。本發(fā)明化合物特別是對SPN6305(肺炎鏈球菌(ATCC6305))和/或STA29213(金黃色葡萄球菌(ATCC29213))具有良好的活性。特別是，本發(fā)明化合物對生存能力取決于FIFOATP合成酶的本征函數(shù)的那些細菌具有活性。不受任何理論的限制，在此教導(dǎo)本發(fā)明化合物的活性在于對FIFOATP合成酶的抑制作用，特別是對FIFOATP合成酶的F0配合物的抑制作用，更特別是對FIFOATP合成酶的F0配合物的亞單位c的抑制作用，由此通過減少細菌的細胞ATP水平導(dǎo)致細菌,皮殺死。無論在上下文中何時使用時，化合物可以治療細菌感染是指化合物可以治療一種或者多種菌抹的感染。無論在上下文中何時使用時，細菌感染不是分枝桿菌感染是指細菌感染不是被一種或者多種分枝桿菌株的感染。本發(fā)明化合物具有可接受的t1/2,即，化合物的半衰期(t1/2)是指通過多種消除過程，將體內(nèi)化合物的量(或者血漿濃度)降低至其初始水平的一半所需的時間過程。本發(fā)明化合物的準確劑量和給藥頻率取決于使用的具體式(la)或者(Ib)化合物、進行治療的具體狀況、進行治療的狀況的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般身體狀況、給藥才莫式以及個體可以月l用的其它藥物，如本領(lǐng)域熟練-技術(shù)人員所熟知。此外，4艮顯然，取決于治療對象的響應(yīng)和/或取決于開本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評估，所述有效日用量可以降低或者升高。本發(fā)明化合物可以以任選在藥學(xué)上可接受的載體中的藥學(xué)上可接受的形式進行給藥?；衔锖桶衔锏慕M合物可以通過比如局部、部分地或者系統(tǒng)途徑的途徑進行給藥。系統(tǒng)應(yīng)用包括將化合物引入到體內(nèi)組織中的任何方法，例如，鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥。意欲給藥的抗菌劑的具體劑量以及治療的持續(xù)時間可以根據(jù)需要進行調(diào)節(jié)?？梢酝ㄟ^本發(fā)明化合物治療的細菌感染包括，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染(比如急性中耳炎)、顱側(cè)竇道的感染、眼睛感染、口腔感染(比如牙齒、齒齦和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、腸胃感染、婦科感染、敗血病、骨骼和關(guān)節(jié)感染、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、細菌性心內(nèi)膜炎、灼燒、手術(shù)的抗菌預(yù)防和免疫低下的患者中的抗菌預(yù)防(比如接受癌癥化學(xué)治療的患者或者器官移植的患者)?；谑?Ia)或者(Ib)化合物對細菌感染具有活性的事實，為了有效對抗細菌感染，本發(fā)明化合物可以與其它抗菌劑聯(lián)用。由此，本發(fā)明還涉及(a)式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)—種或者多種其它抗菌劑的結(jié)合物，條件是所述一種或者多種其它抗菌劑不是抗分支桿菌試劑。本發(fā)明還涉及用作藥品的(a)式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)一種或者多種其它抗菌劑的結(jié)合物，條件是所迷一種或者多種其它抗菌劑不是抗分支桿菌試劑。本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的作為活性成分的(a)式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)—種或者多種其它抗菌劑，條件是所述一種或者多種其它抗菌劑不是抗分支桿菌試劑。本發(fā)明還涉及如上所定義的結(jié)合物或者藥物組合物用于治療細菌感染的用途。本發(fā)明藥物組合物可以具有用于給藥目的的多種藥物形式。視情況而定，組合物可以指通常用于系統(tǒng)給藥藥物的所有組分。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的具體化合物，任選為加成鹽形式，與藥學(xué)上可接受的載體合并充分混合成混合物，藥學(xué)上可接受的載體可以為多種形式，這取決于希望給藥的制劑形式。這些藥物組合物合宜地為單位劑型，特別是適于口服給藥或者經(jīng)腸胃外注射的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳劑和液劑)的情況下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等；或者在粉劑、丸劑、膠嚢和片劑的情況下，可使用固體載體，例如淀粉、蔗糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、結(jié)合劑和崩解劑等等。因為便于給藥，片劑和膠嚢表示最有利的口服單位劑型，在此情況下明顯需要使用固體藥物載體。對于胃腸外組合物，所述載體通常包括無菌水，至少大部分為無菌水，不過也可以包含其它成分，例如，'溶解輔助劑。例如，可以制成可注射液劑，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或者鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以將其制成可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體和助懸劑等等。還包括在使用前不久欲轉(zhuǎn)化為液態(tài)制劑的固體形式制劑。取決于給藥的模式，所述藥物組合物將優(yōu)選含有按重量計0.05~99%的活性成分，更優(yōu)選按重量計0.1~70%,和按重量計1~99.95%的藥學(xué)上可接受的載體，更優(yōu)選按重量計30-99.9%,所有百分比都基于全部組合物。當(dāng)給定為組合物時，式(Ia)或者(Ib)化合物和(b)其他抗菌劑的重量比例如可以由本領(lǐng)域熟練:技術(shù)人員確定。如本領(lǐng)熟練4支術(shù)人員所熟知，所述比例和給藥的精確劑量和頻率取決于使用的具體式(Ia)或者(Ib)化合物和其它抗菌劑、進行治療的具體狀況、進行治療的狀況的嚴重程度、具體患者的年齡、重量、性別、飲食、給藥次數(shù)和一般身體狀況、給藥才莫式以及個體可以服用的其它藥物。此外，4艮顯然，取決于治療對象的響應(yīng)和/或取決于開本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評估，所述有效日用量可以降低或者升高?？梢詫⑹?Ia)或者(Ib)化合物和一種或者多種其它抗菌劑合并成單一制劑或者可以將它們配制成分離的制劑，從而使得它們可以同時、分離或者順序給藥。由此，本發(fā)明還涉及含有(a)式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)—種或者多種其它抗菌劑的產(chǎn)品或者試劑盒，條件是所述一種或者多種其它抗菌劑不是抗分支桿菌試劑，所述產(chǎn)品或者試劑盒是用于同時、分離或者順序用于細菌感染治療中的聯(lián)合制劑。所述藥物組合物另外可以含有多種其它本領(lǐng)域已知的成分，例如潤滑劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度-調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、食用香料或者著色劑。為了便于給藥和劑量的一致性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。在本文中使用的單位劑型是指適于用作單位劑量的物理分離單位，每個單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生期望的治療作用的預(yù)定量活性成分以及所需要的藥物載體。上述單位劑型的實施例是片劑(包含刻痕片劑或者糖衣片劑)、膠嚢、丸劑、粉劑包、板片、栓劑、可注射液劑或者混懸劑等等，及其隔離的多重形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物的每日劑量當(dāng)然將隨著使用的化合物、給藥模式、期望治療和所述的細菌疾病的變4匕而變4b?？梢耘c式(Ia)或者(Ib)化合物聯(lián)用的其它抗菌劑是本領(lǐng)域已知的抗菌劑。其它抗菌劑包括具(3-內(nèi)酰胺基團的抗生素，比如天然盤尼西林、半合成盤尼西林、天然頭孢菌素、半合成頭孢菌素、頭霉素、1-氧頭孢烯類(l-oxacephems)、克拉維酸、青霉烯類(penems)、碳青霉烯類(carbapenems)、諾卡殺菌素、單菌胺類(monobactams);四環(huán)霉素、脫水四環(huán)霉素、蒽環(huán)霉素(anthracyclmes);氨基糖苦；核香，比如N-核普、C-核苷、碳環(huán)核苷、殺稻瘟菌素S;大環(huán)內(nèi)酯，例如12-員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯、14-員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯、16-員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯；安莎霉素(ansamycms);肽，例如博來霉素、短桿菌肽、多黏菌素、桿菌肽、含有內(nèi)酯鍵結(jié)的大環(huán)肽類抗生素、放線菌素、雙霉素、纏霉素、偏端霉素、持久殺菌素、米卡霉素、新制癌菌素、涂鏈霉素、紫霉素、維吉霉素；環(huán)己酰亞胺；環(huán)絲胺酸；擬青霉素；抗癌霉素A;新生霉素；灰黃霉素；氯霉素；絲裂霉素；煙曲霉素；莫能霉素；吡咯尼林；磷霉素；梭鏈孢酸；D-(對羥基苯基)甘胺酸；D-苯基甘胺酸；烯二炔類?？梢耘c本發(fā)明式(Ia)或(Ib)化合物聯(lián)用的具體抗生素為，例如節(jié)基青霉素(鉀、普魯卡因、本乍生)、苯氧基甲基青霉素(鉀)、苯氧乙基青霉素鉀、苯丙西林、羧千青霉素(二鈉、苯基鈉、茚滿基鈉)、磺千西林、替卡西林二鈉、二曱氧苯青霉素鈉、苯唑西林鈉、氯苯唑青霉素鈉、雙氯西林、氟氯西林、氨必西林、美洛西林、哌拉西林鈉、阿莫西林、環(huán)己西林海他西林、舒巴坦鈉、鹽酸酞安西林、鹽酸巴安西林、匹美西林、頭孢胺千、頭孢克羅、頭孢來星、頭孢羥胺千、塞發(fā)萊定、頭孢沙定、頭孢匹林鈉、頭孢金素鈉、塞發(fā)先令鈉、頭孢磺啶鈉、頭孢利定、頭孢三。秦、頭孢哌酮鈉、頭孢孟多、鹽酸維福提、頭孢唑啉鈉、頭孢5惡肟鈉、頭孢噻肟鈉、鹽酸頭孢甲肟、頭孢呋新、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、拉氧頭孢、克拉維酸、亞胺培南、胺曲南、四環(huán)素、鹽酸氯四環(huán)霉素、去曱基氯四環(huán)霉素、氧四環(huán)素、美他環(huán)素、強力霉素、羅利四環(huán)素、米諾環(huán)素、鹽酸柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、^琉酸卡那霉素、卡那霉素B(bekanamycm)、妥布霉素、鏈霉素硫酸鹽、地貝卡星、氨丁卡霉素、小諾霉素、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龍霉素、硫酸鏈霉素、二氬鏈霉素、越霉素A、潮霉素、安普霉素、西梭霉素、硫酸奈替米星、鹽酸奇放線菌素、硫酸阿司米星、維利霉素、春日霉素、多氧菌素、殺稻瘟菌素S、紅霉素、無味紅霉素、磷酸竹桃霉素、三乙?；裉颐顾亍⒈崩锩顾?、交沙霉素、螺旋霉素、泰霉素、伊維菌素、麥迪霉素、硫酸博來霉素、硫酸培洛霉素、短桿菌素S、多黏菌素B、枯草菌素、硫酸可利斯汀(colistmsulfate)、甲磺酸鈉可利斯汀、恩拉霉素(enramycm)、蜜柑霉素、維吉霉素、硫酸巻曲霉素、紫霉素、恩維霉素、萬古霉素、放線菌素D、新制癌菌素、貝他定、潘司他汀、莫能霉素、拉沙里菌素、沙利霉素(salmomycm)、兩性霉素B、制霉菌素、那他霉素(natamycm)、曲古霉素(tnchomycm)、普卡霉素(m池ramycm)、林可霉素、克林霉素、鹽酸棕櫚酸克林霉素、黃霉素、環(huán)絲胺酸、擬青霉素、灰黃霉素、氯霉素、棕櫚酸氯霉素、絲裂霉素C、吡咯尼林、磷霉素、梭鏈孢酸、二環(huán)霉素(bicozamycin)、硫粘菌素、西卡寧(siccanin)。試驗部分對于一些化合物，其中立體化學(xué)碳原子的絕對立體化學(xué)構(gòu)型沒有進行試驗確定。在那些情形中，將首先分離的立體化學(xué)異構(gòu)形式指定為"A"，和將隨后分離的立體化學(xué)異構(gòu)形式指定為"B"，并不另外涉及實際的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，所述"A"和"B"異構(gòu)形式可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員利用本領(lǐng)域已知的方法，比如，例如為X射線衍射清楚表征。在"A"和"B，，為立體異構(gòu)混合物的情形中，特別是非對映異構(gòu)體混合物的情形中，可以對它們進行進一步分離，由此將相應(yīng)的首先分離的組分分別表示為"A1"、"B1"和隨后分離的組分分別表示為"A2"、"B2",并不進一步涉及實際的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，所述"A1"、"A2"和"B1"、"B2"異構(gòu)形式，特別是所述"A1"、"A2"和"B1"、"B2"光學(xué)異構(gòu)形式可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員4吏用本領(lǐng)域已知的方法(比如，例如X射線書亍射)清楚表征。在下文中，"THF，定義為四氳呋喃，"DMF，定義為N,N-二曱基甲酰胺，"DIPE"定義為異丙醚和"CDI"定義為1,1'-羰二咪唑。A.中間體化合物的制備實施例Ala)中間體1的制備在5。C下，將POCl3(327ml)緩緩加入到DMF(120ml)中。加入完成之后，將N-(4-甲基苯基)苯丙酰胺(0.501mol)加入其中。在80°C下將上述混合物攪拌過夜，然后將其降至室溫和傾倒在水上。將EtOAc加入其中。將上述混合物攪拌1小時，將冰加入其中，然后用EtOAc進行提取。將有機層分離，用H20洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量182.2g中間體l。b)中間體2的制備在70。C下，將中間體1(0.5mol)的CH3ONa(30%)(300ml)和CH30H(300ml)混合物攪拌48小時。將上述混合物降至室溫，傾倒在水上并且用CH2Cl2提取。將有機層分離，用H20洗滌、進^f亍干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液CH2C12/環(huán)己烷30/70;20-45jim)對所得殘余物(120g)進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量64g中間體2。實施例A2a)中間體3的制備在5。C/10。C下，將POCl3(2.74mol)滴加加入到DMF(94ml)中。將N-(4-甲氧基苯基)苯丙酰胺(0.38mol)加入其中。在80。C下將上述混合物攪拌過夜，然后將其降至室溫和傾倒在冰上。將沉淀濾出、用H2〇洗滌并且在真空中進行干燥。產(chǎn)量41.5g中間體3(37%)。b)中間體4的制備將中間體3(0.14mol)的CH3ONa30%(90ml)和CH3OH(400ml)的混合物攪拌和回流過夜。將上述混合物降至室溫，傾倒在冰上并且用EtOAc提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在珪膠上通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/環(huán)己烷65/35;35-70)im)對所-得殘余物(38g)進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量30g中間體4(73%)。實施例A3a)中間體5的制備在5。C下，將苯丙酰氯(0.67mol)滴加加入到3-溴苯胺(0.58mol)和Et3N(0.72mol)的CH2C12(1000ml)混合物中。在室溫下將上述混合物攪拌4小時，將其傾倒入水水和NH4OH中。所有有機層用1NHC1洗滌，然后用10。/。K2C03洗滌，進行干燥(MgS04)、過濾和將溶劑蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)量190g中間體5。b)中間體6和7的制備在5。C下，將POCl3(2.3mol)滴加加入到DMF(0.98mol)中。4吏上述混合物升溫至室溫。將中間體5(0.33mol)加入其中。在85。C下將所得混合物攪拌6小時，然后將其冷卻至室溫，傾倒入冰水中。將CH2Cl2加入其中。將兩層攪拌2小時。所得混合物用CH2Cl2進行提取。所得有機層用10。/。K2C03洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在珪膠上通過柱色鐠(洗脫液012012/環(huán)己烷30/70;20-45)對所得殘余物(84g)進行純化。對期望餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量34.1g(31%)中間體6和9g(8。/。)中間體7。c.中間體8的制備中間體6中間體7將中間體6(0.1mol)和NaOCH3(0.53mol)的曱醇(340ml)混合物攪拌和回流20小時，然后將其冷卻至室溫，傾倒入水水中并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量79%中間體8(熔點IO(TC)。實施例A4a.中間體9的制備在室溫下，將苯丙酰氯(0.488mol)滴加加入到4-溴苯胺(0.407mol)的Et3N(70ml)和CH2C12(700ml)溶液中，并且在室溫下將混合物攪拌過夜。將上述混合物傾倒入水和濃NH40H中，并且用CH2Cl2提取。對所得有機層進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在乙醚中對所得殘余物進行結(jié)晶。將所得殘余物(119.67g)吸收在CH2C12中并且用INHC1洗滌。對所得有才幾層進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量107.67g中間體9。b.中間體10的制備該反應(yīng)進4亍兩次。在10。C下，將POCl3(1.225mol)滴加加入到DMF(0.525mol)中。然后，在室溫下將中間體9(0.175mol)加入其中。在80。C下將混合物攪拌過夜，傾倒在冰上并且用CH2Cl2提取。對所得有機層進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量77.62g中間體10(67%)。37C.中間體11的制備將在CH3ONa(30%)的甲醇(222.32ml)溶液中的中間體10(0.233mol)和甲醇(776ml)的混合物攪拌和回流過夜，然后將其傾倒在水上，和用CH2Cl2進行提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/環(huán)己烷20/80,然后100/0;20-45pm)對所得殘余物進行純化。對純鎦份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量25g中間體11(33%)(熔點84°C)。實施例A5a.中間體12的制備在5。C下，將苯丙酰氯(0.17mol)滴加加入到4-溴-3-曱基苯胺(0.13mol)和EtgN(0.18mol)的CH2C12(250ml)混合物中。使混合物升溫至室溫，攪拌16小時，傾倒入冰水和30%NH4OH中并且用CH2C12進行提取。所得有機層用INHC1、H20和10%^033洗滌，進行干燥(MgS04)、過濾和將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物吸收在乙醚中。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量39g中間體12(91%)。b.中間體13的制備在5。C下，將POCl3(0.8mol)滴加加入到DMF(0.34mol)中。使上述混合物升溫至室溫。將中間體12(0.11mol)加入其中。在85°C下將所得混合物攪拌7小時，然后將其冷卻至室溫，傾倒入冰水中并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)直到干燥。在iPrOH中對所得殘余物進行結(jié)晶。將沉淀濾出、用iPrOH洗滌并且進行干燥。產(chǎn)量13.9g中間體13(35%)。c.中間體14的制備將中間體13(0.04mol)和CH3ONa(0.2mol)的CH3〇H(140ml)混合物攪拌和回流16小時，然后將其冷卻至室溫，傾倒入水水中并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量13.5g中間體14(98%)。實施例A6Aa.中間體15的制備將中間體io(根據(jù)A4.b制備)(0.045mol)和硫脲(0.05mol)的乙醇(150ml)混合物攪拌和回流8小時，然后4吏其降至室溫。將KOH(0.068mol)的H20(15mL)溶液加入其中。將上述混合物攪拌和回流1小時，然后將其傾倒在冰上。將沉淀濾出、用H20洗滌并且進行干燥。產(chǎn)量11g中間體15(74%)。b.中間體16的制備在室溫下，將CHsI(0.037mol)緩緩加入到中間體15(0.033mol)和K2COs(0.037mol)的2-丙酮(150ml)混合物中。在室溫下將上述混合物攪拌8小時，將其傾倒入H20中并且用CH2Cl2進行提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量11.2g(97%)。部分該餾分(2g)在乙醚中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量1.45g中間體16(70%)。實施例A6Ba.中間體17的制備在80。C下，將中間體l(8g，0.03mol)和硫脲(2.5g,0.033mol)的乙醇(100ml)溶液攪拌4小時，然后將其冷卻至室溫。將氳氧化鉀(2.5g,0.045mol)的水(10ml)溶液加入其中，在80。C下將混合物加熱l小時，然后將其冷卻至室溫并且傾倒入水中。將沉淀濾出、用水洗滌并且進行干燥。產(chǎn)量7.6g中間體17(95%)。b.中間體18的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在室溫下，將中間體17(7.6g,0.029mol)、硪代甲烷(1.9ml，0.031mol)和碳酸鉀(4.3g,0.031mol)的丙酮(170ml)溶液攪拌4小時，將其傾倒入水中并且用CH2Cl2提取。所得有機層用水洗滌、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在二乙醚中對所得殘余物進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量5.83g中間體18(73%)(熔點:82°C)。中間體19CH3由中間體20進行制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(中間體20根據(jù)WO2004/011436中實施例A2，由3-(4-氯苯基)丙酸進行制備；產(chǎn)量88g中間體20(70.7%))，制備方法遵照如上實施例A6A和A6B中所示的相同方法。產(chǎn)量94%中間體19。實施例A7a.中間體21的制備在5。C下，將POCl3(3.234mol)緩緩加入到DMF(111ml)中。加入完成之后，將N-(4-氯苯基)苯丙酰胺(0.462mol)加入其中。在80°C下將上述混合物攪拌過夜，然后將其降至室溫和傾倒在水上。將EtOAc加入其中。將上述混合物攪拌1小時，同時將冰加入其中，然后用EtOAc進行提取。將有機層分離，用H20洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量129g中間體21(97%)。b.中間體22的制備CH3在80。C下，將中間體21C0.447mo1)的CH3ONa(30%)(300ml)和CH3OH(300ml)混合物攪拌過夜。將上述混合物降至室溫，傾倒在水上并且用CH2Cl2提取。將有機層分離，用H20洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在石圭月交上通過柱色i普(洗脫液環(huán)己烷/CH2Cl270/30;20-45|im)對所得殘余物(82g)進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量45g中間體22(35%)。實施例A8a.中間體23的制備在80。C下，將中間體20(1.5g,0.00409mol)、鹽酸二甲胺(1.33g,0.001636mol)、碳酸鉀(2.83g,0.002045mol)的乙腈(15ml)溶液攪拌20小時，傾倒入水中并且用二乙醚提取。所得有機層用MgS04進行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt:97/3)對所得殘余物(1.5g)進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.7g中間體23(47%)。實施例A9a.中間體24的制備在5。C下，將CDI(0.038mol)加入到3-(l-萘基)-丙酸(0.025mol)的CH2C12(60ml)溶液中。在5。C下將混合物攪拌1小時。將N-甲氧基曱胺.HC1(0.038mol)加入其中。在室溫下將上述混合物攪拌過夜。將INHC1加入其中。用CH2C12對混合物進行提取。所得有機層用10%K2CO3洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液CH2C12100)對所得殘余物進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量5.4g中間體24(94%)。b.中間體25的制備在5。C下將CH3MgCl(0.025mol)滴加加入到中間體24(0.021mol)的THF(51ml)溶液中。在5。C下將上述混合物攪拌2小時，然后使其升溫至室溫。將NH4C1溶液加入其中。用CH2Cl2對混合物進行提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量3.7g中間體25(89%)。c.中間體26的制備將中間體25(0.019mol)、甲醛(0.076mol)和N-甲基甲胺(0.076mol)的濃HC1(0.8ml)和EtOH(23ml)混合物攪拌和回流24小時，然后將其冷卻至室溫。將EtOH蒸發(fā)。將所得殘余物吸收在EtOAc中。所得混合物用NaHC03進行堿化并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgSOj、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在石圭膠上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3;15-40)im)對所得殘余物進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。從期望的餾份得到1.17g中間體26。中間體27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>按照與中間體26相同的方式制備。產(chǎn)量18%中間體27(油)。實施例A10a.中間體28的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在攪拌和用冰凍水冷卻下，將甲酸(31.5ml，0.834mol)滴加加入到DMF(100ml)中。將三乙胺(50.8ml，0.361mol)以相同的方式加入其中，隨后將Meldmm's酸(40g,0.278mol)加入其中。在溶解之后，將枯茗醛(0.278mol)加入其中。將混合物加熱至高達80。C的溫度14小時，然后使其冷卻，并且在劇烈攪拌下將其傾倒入1升水凍水中。將濃HC1加入其中，直至pH值為1-2。將沉淀濾出、用水洗滌并且將其風(fēng)干。產(chǎn)量99%中間體28。b.中間體29的制備在5。C下，將U'-羰二咪唑(6.6g，0.041mol)分份加入到在冰浴中冷卻的中間體28(0.027mol)的CH2C12(50ml)混合物中。在5°C下將上述混合物攪拌1小時，將N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(4g，0.041mol)加入其中，并且在室溫下將所得懸浮液攪拌20小時。將上述混合物傾倒入1NHC1中，并且用CH2Cl2提取。所得有機層用10Q/。K2CO3水溶液洗滌、用硫酸鍰干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色語(洗脫液CH2C12:100)對所得殘余物進行純化。對純餾f分進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量93%的中間體29(93%)c.中間體30的制備在0。C下，在N2流中將曱基氯化鎂(22。/oTHF溶液，8.1ml，0.023mol)i爰li加入到中間體29(0.019mol)的THF(45ml)溶液中。在0°C下將上述混合物攪拌2小時，在0。C下用10。/。NH4C1使其水解，并且用EtOAc進行提取。所得有機層用MgS04進行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘佘物不需進一步純化即可使用。產(chǎn)量83%的中間體30(83%)。d.中間體31的制備將中間體30(0.019mol)、低聚曱醛(2.3g,0.076mol)、鹽酸二曱胺(6.2g,0.076mol)和濃鹽酸(0.8ml)的Et〇H(23ml)混合物在回流下攪拌24小時，然后使其冷卻，并且將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物傾倒在CH2Cl2中，用NaHC03堿化，并且用012。12提取。所得有機層用MgS04進行干燥、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色謙(洗脫液CH2Cl2/MeOH:97/3)對所得殘余物進行純化。收集兩種異構(gòu)體的純組分，并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量10%的中間體31(10%)。實施例Alla.中間體32的制備將l%NaOH溶液(50ml)分份加入到4-氟苯甲醛(21.6ml,0.2mol)和丙酮(40ml,0.55mol)的水(40ml)混合物中。在65。C將上迷混合物攪拌2小時，然后將混合物傾倒入冰水中并且用乙酸乙酯提取。所得有機層用鹽水洗滌、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。為油的殘余物不需進一步純化即可使用。產(chǎn)量34g中間體32(100%)。b.中間體33的制備將中間體32(4g,0.0244mol)、低聚甲醛(1.1g,0.0365mol)、艱咬鹽酸鹽(0.0244mol)和濃鹽酸(0.8ml)的EtOH(6ml)混合物在回流下攪拌24小時，冷卻，并且將溶劑蒸發(fā)。將沉淀濾出，用EtOH洗滌并且在60。C下在真空中進行干燥，從而提供中間體33(63%)。c.中間體34的制備在室溫下，在氫氣氣氛中將中間體33(7.34mmol)、在活性碳上為10%的4巴(0.22g)的EtOH/H2〇(22ml，50/50)混合物攪拌2小時。將上述反應(yīng)混合物濾過硅藻土，用EtOH洗滌并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物用1NNaOH的Et20溶液處理。將有機層分離，用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和將溶劑蒸發(fā)。為油的殘余物不需純化即可進一步^吏用。產(chǎn)量76%的中間體34。實施例A12a.中間體35的制備將中間體32(4.8g,0.0292mol)、J氐聚甲醛(1.32g,0.0439mol)、47N-千基曱胺鹽酸鹽(4.6g,0.0292mol)和濃鹽酸(0.8ml)的EtOH(100ml)混合物在回流下攪拌18小時，進行冷卻，并且將溶劑蒸發(fā)。將沉淀濾出、用丙酮洗滌并且在60。C下，在真空中對其進行干燥。產(chǎn)量3.8g中間體35(39%)。b.中間體36的制備在室溫下，在氫氣氣氛中，將中間體35(3.8g,0.0114mol)、在活性碳上為10%的釔(0.38g)的EtOH/H20(38ml,50/50)混合物攪拌2小時。將上述反應(yīng)混合物濾過硅藻土，用EtOH洗滌并且將溶劑蒸發(fā)。所;彈殘余物用1NNaOH的Et20溶液處理。將有才幾層分離，用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色i普(洗脫液CH2C12/CH30H99/1;15-40pm)對所得殘余物(2.5g)進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.75g中間體36(22%)。實施例A13a.中間體37的制備在室溫下，在氫氣氣氛中，將中間體35(2.3g,0.00689mol)、在活性碳上為10%的把(0.23g)的EtOH/H20(24ml，50/50)混合物攪拌3小時。將上述反應(yīng)混合物濾過硅藻土，用EtOH洗滌并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物用1NNaOH的Et20溶液處理。將有才幾層分離，用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和將溶劑蒸發(fā)。為油的殘余物不需進一步純4匕即可用于下一步驟中。產(chǎn)量1.3g中間體37(90%)。實施例A14a.中間體38的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在0。C下，在N2流中將NaH(在油中為60%;0.0072mol)分份加入到2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇(0.0072mol)的THF(12.5ml)溶液中。在(TC下上述混合物攪拌1小時。將中間體10(0.006mol)的THF(12.5ml)溶液滴加加入其中。將上述混合物攪拌和回流18小時，然后將其冷卻至室溫。將EtOAc和H20加入其中。所得有才幾層用H20洗滌，然后用飽和NaCl洗滌。對分離的有機層進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量2.5g中間體38(97%)。實施例A15中間體39的制備中間體39(非對映異構(gòu)體A)在-70。C下，在N2流中將1.6MnBuLi的己烷溶液(0.0018mol)滴加加入到化合物14(0.0007mol)的THF(4ml)溶液中。將上述混合物攪拌2小時。將N,N-二甲基甲酰胺(0.0037mol)緩緩加入其中。在-70°。下將所得混合物攪拌2小時，然后將其傾倒入H20中并且用EtOAc提取。所得有機層用飽和NaCl洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.38g中間體39(100%)。B.最終化合物的制備實施例Bla.化合物1和2的制備、化合物1(非對映異構(gòu)體A)化合物2(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，將1.6MnBuLi(0.0084mol)滴加加入到N畫(l-曱基乙基)-2-丙胺(0.0084mol)的THF(24ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-7(TC。將中間體2(根據(jù)Al.b制備)(0.0076mol)的THF(20ml)溶液加入其中。在-70。C下將混合物攪拌l小時30分鐘。將l-(二曱基氨基)-5-苯基-3-戊酮(0.0107mol)的THF(22ml)溶液加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，傾倒入-30。C內(nèi)并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.2;15-40pm)對所得殘余物(4.3g)進行純4匕。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在kromasil上通過柱色譜(洗脫液CH3CN/NH4HC030.5%85/15;lOpm)將所得殘余物純化兩次。對三個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.155g餾4分l;0.08g餾份2和0.1g餾4分3。餾份1和餾份3在DIPE中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.14g最終化合物1(8%)(非對映異構(gòu)體A;熔點142°C)和0.102g最終化合物2(6%)(非對映異構(gòu)體B;熔點159°C)。b-l.化合物3和4的制備化合物3(非對映異構(gòu)體A)化合物4(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，將1.6MnBuLi(0.0095mol)滴加加入到N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(0.0095mol)的THF(26ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-7(TC。將中間體4(根據(jù)A2.b制備)(0.0086mol)的THF(24ml)溶液加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將l-(二甲基氨基)-5-苯基-3-戊酮(0.012mol)的THF(25ml)溶液加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，傾倒在-30。C的水上并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS〇4)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在石圭力交上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1;15-40^m)對所得殘余物(5.2g)進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在kromasil上通過柱色譜(洗脫液環(huán)己烷/iPrOH/NH40H95/5/0.3;10|im)對所得殘余物(0.2g)進行純化。對期望餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.035g最終化合物3(3%)(非對映異構(gòu)體A)和0.03g最終化合物4(2.8%)(非對映異構(gòu)體B)。b-2.化合物3和4的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>化合物3(非對映異構(gòu)體A)化合物4(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，將1.6MnBuLi(0.0118mol)滴加加入到N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(0.0118mol)的THF(30ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-7(TC。將中間體4(根據(jù)A2.b制備)(0.0107mol)的THF(35ml)溶液加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將l-(二曱基氨基)-5-苯基-3-戊酮(0.015mol)的THF(30ml)溶液加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，傾倒在-30。C的水上并且用EtOAc提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在石圭膠上通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1然后CH2Cl2/iPr〇H/NH4OH95/5/0.4;15-40^m)對所得殘余物進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.13g餾份1和0.12g餾份2。餾份1在DIPE中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.063g最終化合物3(非對映異構(gòu)體A)。餾份2在DIPE中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.066g最終化合物4(非對映異構(gòu)體B)。c.化合物5和6的制備化合物5(非對映異構(gòu)體A)化合物6(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，將1.6MnBuLi(0.0084mol)滴加加入到N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(0.0084mol)的THF(24ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-70。C。將中間體8(根據(jù)A3.c制備)(0.0076mol)的THF(25ml)溶液加入其中。在-70。C下將混合物攪拌l小時30分鐘。將l-(二甲基氨基)-5-苯基-3-戊酮(0.0107mol)的THF(22ml)溶液加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，傾倒在-30"的水上并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在珪力交上通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1然后曱苯/iPrOH/NH4OH95/5/0.1;15-40)im)對所得殘余物(5.1g)進4于純化。對三個餾份進4于收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.87g餾份1;0.7g餾份2和0.4g餾份3。在kromasil上通過柱色i普(洗脫液曱苯/iPrOH/NH40H99/1/0.05;10[im)對所得餾份3進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.15g餾份A和0.139g餾份B。餾份B在DIPE中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.585g最終化合物5(30%)(非對映異構(gòu)體A;熔點156°C)。餾份A在DIPE中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.15g最終化合物6(8%)(非對映異構(gòu)體B;熔點126°C)。d.化合物7和8的制備化合物7(非對映異構(gòu)體A)化合物8(非對映異構(gòu)體B)在-70。C下，將中間體11(A4.c制備)(0.0035mol)的THF(12ml)溶液滴加加入到N-(l-曱基乙基)-2-丙胺鋰鹽(0.0038mol)的THF(19ml)溶液中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將中間體26(根據(jù)A9.c制備)(0.0046mol)的THF(12ml)溶液加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，傾倒入-3(TC內(nèi)并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1;15-40pm)將所得殘余物(2.2g)純化兩次。對三個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.3g餾份1(非對映異構(gòu)體A),0.027g餾份2和0.242g餾份3(非對映異構(gòu)體B)。餾份1在DIPE中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.26g最終化合物7(25%)(非對映異構(gòu)體A;熔點206°C)。餾份3在DIPE中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.128g最終化合物8(12%)(非對映異構(gòu)體B;熔點160°C)。e.化合物9的制備化合物9(非對映異構(gòu)體A)在-20。C下，將nBuLi(0.0084mol)加入到N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(0.0084mol)的THF(25ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-70。C。將中間體22(根據(jù)A7b制備)(0.0076mol)的THF(26ml)溶液加入其中。將l-(二甲基氨基)-5-苯基-3-戊酮(0.0107mol)的THF(24ml)溶液加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，傾倒在-30。C的水上并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1;15-40pm)對所得殘余物進行純化，然CIN后在kromasil上通過柱色譜(洗脫液CH2C12/CH3OH/NH4OH99/1/0.05)進行純化。對三個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.44g餾份l(非對映異構(gòu)體A)，0.257g餾份2和0.02g餾份3。餾份1在DIPE中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.14g最終化合物9(熔點172°C)。f.化合物IO和11的制備、化合物10(非對映異構(gòu)體A)化合物11(非對映異構(gòu)體B)在-2(TC下,將1.6MnBuLi(0.0084mol)滴加加入到N-(l-曱基乙基)-2-丙胺(0.0084mol)的THF(24ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-7(TC。將中間體16(根據(jù)A6A.b制備)(0.0076mol)的THF(26ml)溶液加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將1-(二曱基氨基)-5-苯基-3-戊酮(0.0107mol)的THF(22ml)溶液加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，然后傾倒在-30。C的水上并且用CH2Cl2提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在珪膠上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1;15-40|im)對所得殘余物(4.8g)進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.52g餾份1和0.42g餾份2。在DIPE中對兩種餾份進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.47g最終化合物10(23%)(非對映異構(gòu)體A;熔點191。C)和0.27g最終化合物11(7%)(非對映異構(gòu)體B;熔點179°C)。g.化合物17、18、19和20的制備CIN在-20。C下，將1.6MnBuLi(0.0114mol)滴加加入到N-(l-曱基乙基)-2-丙胺(0.0114mol)的THF(32ml)溶液中。在-2(TC下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-70。C。將中間體ll(根據(jù)A4.c制備)(0.0104mol)的THF(34ml)溶液加入其中。將上述混合物攪拌1小時30分鐘。將1-(二曱基氨基)-5-苯基-3-戊酮(0.0146mol)的THF(30ml)溶液加入其中。在-7(TC下將所得混合物攪拌3小時，然后將其傾倒入-30。C內(nèi)并且用CH2Ch提取。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在石圭月交上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1;15-40jim)將所得殘余物(5.3g)純化兩次。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.45gFl和0.22gF2。在DIPE中對兩種餾份進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.154gF3(非對映異構(gòu)體A)和0.11gF4(非對映異構(gòu)體B)。通過ChiralPAKAD(洗脫液EtOH100;20pm)將F3分成兩種對映異構(gòu)體。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。各個餾份單獨在DIPE/乙醚中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.19g化合物17(Al)和0.175g化合物18(A2)。通過ChiralPAKAD(洗脫液EtOH/iPrOH90/10;20jim)將F4分成兩種對映異構(gòu)體。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。各個餾份單獨在DIPE/乙醚中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其化合物17(Al)、乂化合物18(A2)、化合物19(B1)1^化合物20(B2)、進4亍干燥。產(chǎn)量0.1g4t合物19(Bl)和0.1g4t合物20(B2)h.化合物21和22的制備化合物21(非對映異構(gòu)體A)化合物22(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，在N2流中，將1.6MnBuLi的己烷溶液(3.4ml,0.0055mol)緩緩加入到二異丙胺(0.78ml,0.0055mol)的THF(8.5ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-70。C。將3-(4-氣-卡基)_6-溴-2-甲氧基-喹啉(1.67g，0.0046mol)的THF(34ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將l-(二甲基氨基)_5畫(4一曱氧基_苯基)_戊-3-酉同U.13g,0.0055mol)的THF(30ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌2小時，在-3(TC下用水水水解并且用EtOAc提取。將有機層分離、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅月交上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;97/3/0.1;15-40^m)對所得殘余物進行純化。對一種餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。通過超臨界流體色譜法(SCF)(CCVMeOH/2-丙醇95/5/0.5，柱氰基)對該餾分進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在二異丙醚中對兩種餾份單獨進行結(jié)晶。產(chǎn)量0.220g為白色固體的最終化合物21(8%)(非對映異構(gòu)體A;熔點142°C)和0.09g為白色固體的最終化合物22(3.3%)(非對映異構(gòu)體B;熔點16CTC)。C-Ni.化合物23和24的制備化合物23(非對映異構(gòu)體A)化合物24(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，在N2流中，將1.6MnBuLi的己烷溶液(3.4ml,0.0055mol)《爰緩加入到二異丙胺(0.78ml,0.0055mol)的THF(8.5ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-70。C。將中間體31(0.0046mol)的THF(34ml)溶液緩纟爰加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將中間體24(0.0055mol)的THF(30ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌2小時，在-30。C下用水水水解并且用EtOAc提取。將有機層分離、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在；圭力交上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;97/3/0.1;15-40|im)對所得殘余物進行純化。對一種餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。通過SFC(CCVMeOH/2-丙醇95/5/0.5，柱氰基)對該餾分進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在二異丙醚中對兩種餾份單獨進行結(jié)晶。產(chǎn)量為白色泡沫的最終化合物23(5%)(非對映異構(gòu)體A)和為白色泡沫的最終化合物24(2.3%)(非對映異構(gòu)體B)。j.化合物29和30的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>化合物29(非對映異構(gòu)體A)化合物30(非對映異構(gòu)體B)化合物29和30根據(jù)用于化合物14和15的方法進行制備，〗旦是由中間體18和l-(二曱基氨基)-5-苯基-3-戊酮(按照如J.Am.Chem.Soc,1950,72,718-721中所述的相同方式進行制備)開始。產(chǎn)量最終化合物29(4%)(非對映異構(gòu)體A,熔點180°0和最終化合物30(5%)(非對映異構(gòu)體B，熔點120°C)。k.化合物31和32的制備化合物31(非對映異構(gòu)體A)化合物32(非對映異構(gòu)體B)化合物31和32按照與化合物21和22的相同方法進行制備，但是由中間體19和1-(二甲基氨基)-5-苯基-3-戊酮(按照如J.Am.Chem.Soc,1950，72,718-721中所述的相同方式進行制備)開始。產(chǎn)量最終化合物31(9%)(非對映異構(gòu)體A)和最終化合物32(非對映異構(gòu)體B，熔點222°C)。1.化合物34和35的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>化合物34(非對映異構(gòu)體A)化合物35(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，在N2流中，將1.6MnBuLi的己烷溶液(2.3ml,3.66mmol)纟爰緩加入到二異丙胺(0.513ml,3.66mmol)的THF(8ml)〉容液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-70。C。將中間體11(1.0g,3.05mmol)的THF(10ml)溶液纟爰緩加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時。將中間體34(0.96g，3.66mmol)的THF(10ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌1小時，在-30°C下用水水水解并且用EtOAc提取。將有機層分離、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;99/1/0.05;15-40(im)對所得殘余物進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在甲醇中對所述餾份單獨進行結(jié)晶。產(chǎn)量0.15g為白色固體的最終化合物34(8。/。)(非對映異構(gòu)體A,熔點194°C)和0.13g為白色固體的最終化合物35(7%)(非對映異構(gòu)體B,熔點170°C)。m.化合物39和40的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>化合物39(非對映異構(gòu)體A)化合物40(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，在N2流中，將1.6MnBuLi的己烷溶液(8.1ml,0.013mol)緩緩加入到二異丙胺(1.83ml，0.013mol)的THF(30ml)溶液中。在-2(TC下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-7(TC。將中間體ll(4.1g，0.0124mol)的THF(40ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將中間體37(1.3g，0.00662mol)的THF(13ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌1小時，在-30°(:下用水水水解并且用EtOAc提取。將有才幾層分離、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在珪月交上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.1;15-40jim)對所得殘余物(5.7g)進行純化。對兩個餾^分進^t收集并且將溶劑蒸發(fā)。在DIPE中對所述餾份單獨進行結(jié)晶。產(chǎn)量0.106g為白色固體的最終化合物39(2%)(非對映異構(gòu)體A,熔點140°C)和0.068g為白色固體的最終化合物40(1%)(非對映異構(gòu)體B,熔點250°C)。n.化合物41和42的制備化合物41(非對映異構(gòu)體A)化合物42(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下，在N2流中，將1.6MnBuLi的己烷溶液(3ml,0.0048mol)緩緩加入到二異丙胺(0.67ml,0.0048mol)的THF(14ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-70。C。將中間體ll(1.44g，0.0044mol)的THF(15ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將中間體27(1.5g,0.0062mol)的THF(15ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，在-3(TC下用水水水解并且用EtOAc提取。將有機層分離、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在C18上通過柱色i普(洗脫液CH3OH/NH4HC03:95/5;KromasilC18;10pm)對所得殘余物(3.2g)進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在二異丙醚和二乙醚中對所述餾份單獨進行結(jié)晶。產(chǎn)量0.045g為白色固體的最終化合物41(3%)(非對映異構(gòu)體A,熔點112°C)和0.2g為白色固體的最終化合物42(12%)(非對映異構(gòu)體B,熔點124°C)。62o.化合物43和44的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>化合物43(非對映異構(gòu)體A)化合物44(非對映異構(gòu)體B)在-20。C下,在N2流中，將1.6MnBuLi的己烷溶液(4.1ml,0.0066mol)滴加加入到二異丙胺(0.93ml，0.0066mol)的THF(12ml)溶液中。在-2(TC下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-7(TC。將中間體38(2.6g,0.0060mol)的THF(27ml)溶液加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時30分鐘。將1-(二甲基氨基)-5-苯基-3-戊酮(按照如J.Am.Chem.Soc，1950,72,719-721中所述的相同方式進行制備)(1.7g,0.0084mol)的THF(20ml)溶液加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌3小時，在-30。C下用水水水解并且用EtOAc提取。將有才幾層分離、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:97/3/0.1;]5-40pm)對所得殘余物(2.5g)進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.15g餾份l和0.22g餾份2。鎦份1在DIPE/乙醚中進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.129最終化合物43(3.4%)(非對映異構(gòu)體A，熔點94。C)。在珪膠上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:97/3/0.1;15-40pm)對餾份2進行再純化和在DIPE/乙醚中對其進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。0.059g最終化合物44(2%)(非對映異構(gòu)體B,熔點103°C)。買施例B2a.化合物12的制備化合物12(非對映異構(gòu)體A)將最終化合物5(根據(jù)Bl.c制備)(0.282mol)和HCOONH4(1.41mol)的Pd/C(0.15ml)和CH3OH(3ml)混合物攪拌和回流30分鐘，然后將其冷卻至室溫、濾過硅藻土并且用CH2Cl2洗滌。所得濾液用H20洗滌，然后用飽和NaCl洗滌。將有機層分離、干燥(MgS〇4)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在DIPE中對所得殘余物進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.11g最終化合物12(86%)(熔點122°C)。b.化合物36的制備化合物36(非對映異構(gòu)體B)在80。C下，將最終化合物15(0.25g，0.00047mol)、吡咬-3-硼酸(0.116g,0.00094mol)和四(三苯基膦)4巴(0)(0.054g，0.000047mol)的乙二醇二甲醚(13ml)溶液和2M》友酸鈉溶液(0.94ml)攪拌過夜。然后，將上述溶液冷卻至室溫，傾倒入水中并且用CH2Cl2提取。將有才幾層分離、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅月交上通過柱色i普(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;99/1/0.1-94/6/0.6;15-30|tim)對所得殘余物(0.3g)進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.024g最終化合物36(9.6%)。實施例B3a.化合物25、26、27和28的制備FF化合物27(Bl)化合物28(B2)為了獲得相應(yīng)的對映異構(gòu)體，通過SFC手性色譜法(ChiralPakADH250x21mm,洗脫液C02/EtOH/2-丙醇:85/15/0.3)對0.416g最終化合物49(非對映異構(gòu)體A)進行純化。將兩種餾分收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而獲得0.13g為白色固體的最終化合物25(對映異構(gòu)體Al)和0.13g最終化合物26(對映異構(gòu)體A2)。為了獲得相應(yīng)的對映異構(gòu)體，通過SFC手性色語法(ChirBlPBkADH250x21mm,洗脫液C化合物/EtOH/2-化合物25(Al)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>化合物26(A2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>丙醇85/15/0.3)對0.655g最終化合物50(非對映異構(gòu)體B)進行純化。將兩種餾分收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而獲得0.105g為白色固體的最終化合物27(對映異構(gòu)體Bl)和0.1g最終化合物28(對映異構(gòu)體B2)。實施例B4a.化合物33的制備化合物33(非對映異構(gòu)體A)最終化合物33按照與化合物21的相同方法進行制備，由中間體23和1-(二甲基氨基)-5-苯基-3-戊酮(按照如J.Am.Chem.Soc，1950,72,718-721中所述的相同方式進行制備)開始。產(chǎn)量5%最終化合物33(非對映異構(gòu)體A)。買施例B5a.化合物92的制備在-20。C下，在N2流中，將1.6MnBuLi的己烷溶液(2.5ml,0.004mol)緩緩加入到二異丙胺(0.562ml,0.004mol)的THF(9ml)溶液中。在-20。C下將混合物攪拌20分鐘，然后將其冷卻至-70。C。將中間體11(l.lg，0.00334mol)的THF(11ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將混合物攪拌1小時。將中間體36(1.0g，0.00334mol)的THF(10ml)溶液緩緩加入其中。在-70。C下將所得混合物攪拌1小時，在-30。C下用冰水水解并且用EtOAc提取。將有機層分離、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液環(huán)己烷/EtOAc;83/17;15-40|im)對所得殘余物進行純化。對純餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.75g中間體36(非對映異構(gòu)體的混合物)(36%)。b.化合物37和38的制備化合物37(非對映異構(gòu)體A)化合物38(非對映異構(gòu)體B)在80°C下，將最終化合物92(0.45g,0.72mmol)的CH2C12(2ml)混合物、甲酸銨(0.23g，0.0036mol)、在活性碳上為10%的鈀(0.45g)的甲醇(9ml)混合物攪拌30分鐘。然后，將上述混合物傾倒入冰水中，并且用乙酸乙酯提取。所得有機層用鹽水洗滌、用MgS04干燥、進行過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過柱色譜(洗脫液甲苯/2-丙醇/NH4OH;90/10/0.5;15-40|im)對所得殘余物(0.45g)進行純化。對兩個餾份進行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在DIPE中對所述餾份單獨進行結(jié)晶。產(chǎn)量0.102g為白色固體的最終化合物37(30%)(非對映異構(gòu)體A，熔點134°C)和0.064g為白色固體的最終化合物38(20%)(非對映異構(gòu)體B,熔點138°C)。實施例B6化合物58的制備化合物58(非對映異構(gòu)體A)在0°C下，將NaBH4(0.0007mol)加入到中間體39(0.0007mol)(根據(jù)實施例A15制備)的MeOH(6ml)和THF(6ml)溶液中。在0°C下將所得混合物攪拌2小時，將其傾倒入H20中并且用EtOAc提取。所得有機層用飽和NaCl洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。在kromasil上通過柱色語(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.2;3.5fim)對所得殘余物(0.7g)進4亍純化。對純餾〗分進^t收集并且將溶劑蒸發(fā)。在DIPE/乙醚中對該餾份進行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對其進行干燥。產(chǎn)量0.05g化合物58(非對映異構(gòu)體A)。以下表1~5列舉了根據(jù)一種上述實施例(實施例號)制備的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>*如WO2004/011436所述進行制備<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>化合物號':實施例'"號r2::靈:。:b，::::::'「::::，;::::(:'調(diào)i;:謹,熔點和立體化學(xué)<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表4:化合物號.-S-l::::f:::i:::::證:)::「&:::^:;:::::::.;》:德::〈::::::::::::::驚點和立體化學(xué)34Bl.l4-氟苯—基(A);140。C35Bl.l4-氟苯_基,0(B);179。C92B5.a4-氟苯—基-N(CH0(CH2-C祝化合「實施例:熔點和紋.:號立體化學(xué)41Bl.n(A);112。C42Bl.n(B);124°C分析部分LCMS結(jié)果一般程序HPLC梯度由AllianceHT2795(Waters)系統(tǒng)提供，由具有脫氣裝73置的四極泵、自動進樣器和DAD4全測器組成。從柱流出的流分開進入MS檢測器。MS檢測器裝配有電噴射離子化源。在LCT(得自于Waters的TimeofFlight-Z-噴霧質(zhì)譜儀)上，毛細管針電壓為3kV和熱源保持在100°C,和在ZQ(得自于Waters的simplequadnpole-Z-噴霧質(zhì)語儀)上毛細管針電壓為3.15kV和熱源保持在110°C。將氮氣用作霧化器氣體。<吏用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進4亍凄史據(jù)獲取。方法1除了一般程序之外反相HPLC在KromasilC18柱(5)im,4.6x150mm)上進行，流速為1.0ml/mm。使用三種流動相(流動相A:100%7mM乙酸銨；流動相B:100%乙腈；流動相C:0.2%甲酸+99.8%超純水)運行以下梯度條件，在4分鐘內(nèi)從30。/oA，40%B和30%C(保持1分鐘)至100%B,100%B保持5分鐘，和用初始條件再平衡3分鐘。使用5)1l的注射體積。對于正離子化^t式，錐形電壓為20V。質(zhì)譜通過在0.8秒內(nèi)從100掃描到卯0獲得，使用0.08秒的掃描間延遲。方法2除了一般程序之外反相HPLC在SunfireC18柱(3.54.6x100mm)上進行，初始流速為0.8ml/mm。使用兩個流動相(流動相A:25%6.5mM乙酸銨+50。/o乙腈+25。/o曱酸(2m1/1);流動相B:100°/0乙腈)運行以下梯度條件，在4分鐘內(nèi)從100%A(保持1分鐘)至100%B,在100%B下以1.2ml/mm的流速保持4分鐘，和再用初始條件平tf3分鐘。應(yīng)用的注射體積為10pL。對于正負離子化模式，錐形電壓為20V。質(zhì)i普通過在0.4秒內(nèi)從100掃描到1000獲得，使用0.3秒的掃描間延遲。方法3除了一般程序之外反相HPLC在KromasilC18柱(5pm,4.6x150mm)上進行，流速為1.0ml/mm。使用三種流動相(流動相A:100%7mM乙酸4妄；流動相B:100%乙腈；流動相C:0.2%甲酸+99.8%超純水)運行以下梯度條件，在4分鐘內(nèi)從30%A,40%B和30%C(保持1分鐘)至100%B,100%B保持5分鐘，和再用初始條件平tf3分鐘。使用5pl的注射體積。對于正負離子化模式，錐形電壓為20V。質(zhì)語通過在0.8秒內(nèi)從100掃描到900獲得，使用0.08秒的掃描間延遲。方法4除了一般程序之外反相HPLC在SunfireC18柱(3.5pm,4.6x100mm)上進4亍，初始流速為0.8ml/mm。4吏用兩個流動相(流動相A:35%6.5mM乙酸銨+300/。乙腈+35。/。甲酸(2m1/1);流動相B:100%乙腈)運行以下梯度條件，在4分鐘內(nèi)從100%A(保持1分鐘)至100%B，在100%B下以1.2ml/min的流速保持4分鐘，和再用初始條件平4軒3分鐘。應(yīng)用的注射體積為10^L。對于正負離子化才莫式，錐形電壓為20V。質(zhì)譜通過在0.4秒內(nèi)從100掃描到1000獲得，使用0.3秒的掃描間延遲。表6:LCMS結(jié)果(保留時間Rt(分鐘)和以MH+表示的分子量<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>藥理學(xué)實施例用于感病性試驗的細菌懸浮液的制備在該研究中使用的細菌在37°C下，在振搖的燒瓶中使其生長過夜，所述燒瓶含有在無菌去離子水中的100mlMudler-Hmton肉湯(BectonDickmson-cat.no.275730)。將原料(0.5ml/管)貯存在-70。C下，直至使用為止。細菌滴定在微孔板中進行并且對集落形成單位(CFUs)進行確定。通常，將大約100CFUs的接種體水平用于感病性試驗?？辜毦胁⌒栽?驗IGx)測定微滴定板測定平底的、無菌96-孔塑料微孔板充滿180)il無菌去離子水，其中補充有0.25%BSA。隨后，將化合物的母液(7.8x最后試-驗濃度)以45)il體積加入到第2列中。從第2列到第11列，在微孔板中直接制備系列5倍稀釋物(將稀釋在中)。將具有接種體(列1)和不具有接種體(列12)的未處理對照樣品歸入到各個微孔板中。取決于細菌類型，將在2.8xMueller-Hinton肉湯介質(zhì)中的100pl體積的細菌接種體(100TCID50)以大約1060CFU/孔加入到行AH,除列12之外。將相同體積的無接種體的肉湯介質(zhì)加入到行A-H的列12中。在標準氣氛(開放空氣閥和連續(xù)通風(fēng)的細菌培養(yǎng)器)中，在37。C下將培養(yǎng)物培養(yǎng)24小時。在培養(yǎng)結(jié)束時，接種之后一天時，對細菌生長進行熒光計量定量。由此，在接種之后3小時時，將刃天青(resazurm)(0.6mg/ml)以20^1的體積加入到所有孔中，并且再將板培養(yǎng)過夜。顏色從藍色變成淡紅色表明了細菌的生長。在530nm的激發(fā)波長和590nm的發(fā)射波長下，熒光在計算機控制的熒光計(CytofluorBiosearch)上進行讀數(shù)。由化合物定義為抑制細菌生長90%的濃度。所得結(jié)果示于下表8中。瓊脂稀釋法。MIC99值(獲得對細菌生長產(chǎn)生99%抑制作用的最低濃度)可以通過進行標準瓊脂稀釋法，根據(jù)NCCLS標準樣品*進行確定，其中使用的介質(zhì)包括Mueller-Hinton瓊脂。*臨床實.驗室標準協(xié)會。2005。MethodsfordilutionAntimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowsAerobically:approvedstandard-第六版時間殺死測定化合物的滅菌或者抑菌活性可以在時間殺死測定中使用肉湯微稀釋方法進行確定。在對金黃色葡萄球菌和曱氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)的時間殺死測定中，金黃色葡萄球菌和MRSA的啟動接種體在MullerHmton肉湯中為106CFU/ml?？咕衔镆訫IC(即，在微滴定板測定中確定的IC9o)的0.1~10倍的濃度使用。沒有接受抗菌劑的孔構(gòu)成培養(yǎng)物生長對照。含有微生物和測試化合物的板在37。C下培養(yǎng)。在培養(yǎng)0、4、24和48小時之后，為了測定活菌數(shù)，通過在無菌PBS中連續(xù)稀釋(10—1-10—6)將樣品除去并且將其(200|il)平板接種于MuellerHinton瓊脂板上。在37。C下將板培養(yǎng)24小時，并且對集群的數(shù)目進行確定。通過相對于時間繪制log1QCFU/ml的曲線，殺菌曲線可以得到構(gòu)造。殺菌效果通常定義為同未處理的接種體相比，CFU數(shù)目/ml的3-log10降低。通過系列稀釋將藥物的可能殘留效果除去并且在用于平板接種的最高稀釋下對集群進行計數(shù)。在用于平板接種的10—2稀釋下，沒有觀察到殘留效果。這導(dǎo)致;險測極限5xl02CFU/ml或者<2.7logCFU/ml。傘Zurenko,G.E.等人，InvitroactivitiesofU-100592andU-100766,noveloxazolidmoneantibacterialagents.Antimicrob.AgentsChemother.40,839-845(1996).細胞ATP水平的測定為了分析總細胞ATP濃度的變化(使用ATPbio熒光試劑盒，Roche),通過在100mlMuellerHmton燒瓶中培養(yǎng)金黃色葡萄球菌(ATCC29213)原料和在37。C下在shaker-細菌培養(yǎng)器中培養(yǎng)24小時(300rpm),進行測定。測量OD4(}5nm和計算CFU/ml。將培養(yǎng)物稀釋至lx106CFU/ml(ATP測量的最后濃度lx105CFU/100pl/孔)和以0.1~10倍MIC(即，在微滴定板測定中確定的IC9。)加入測試化合物。在300rpm和37。C下，將這些試管培養(yǎng)0、30和60分鐘。從緊壓蓋管中4吏用0.6ml細菌懸浮液并且將其加入到新的2ml微量離心管中。加入0.6ml細胞溶解劑(Roche試劑盒)，以最大速度進行渦旋和在室溫下培養(yǎng)5分鐘。在冰上進行冷卻。使光度計升溫至3(TC(帶有注射器的LummoskanAscentLabsystems)。向——歹1](=6孑L)中^真充100pi相同的樣品。通過使用注射器系統(tǒng)，向各個孔中加入lOOjil熒光素酶試劑。進行1秒鐘熒光測量。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>BSU43639是指枯草桿菌(ATCC43639);EFA14506是指糞腸球菌(ATCC14506);EFA29212是指糞腸球菌(ATCC29212);LMO49594是指單核細胞增生利斯特氏菌(ATCC49594);PAE27853是指綠膿桿菌(ATCC27853);SMU33402是指變異鏈球菌(ATCC33402);SPN6305是指肺炎鏈球菌(ATCC6305);SPY8668是自化膿性鏈球菌(ATCC8668);STA25923是指金黃色葡萄球菌(ATCC25923);STA29213是指金黃色葡萄球菌(ATCC29213);STARMETH是指二甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)(來自UniversityofAntwerp的臨床分離抹)。ATCC是指美國菌種保存中心(Americantypetissueculture)。權(quán)利要求1、化合物用于制造治療細菌感染的藥物的用途，所述化合物為式(Ia)或者(Ib)化合物其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式，其中R1為氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；p是等于1、2、3或者4的整數(shù)；R2為氫、羥基、巰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或者二(烷基)氨基或者下式的基團其中Y為CH2、O、S、NH或者N-烷基；R3為Ar或者Het；R4和R5各自獨立地為氫、烷基或者芐基；或者R4和R5一起并且包括它們連接的N一起可以形成選自以下的基團吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其任選被烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、單或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或者嘧啶基取代；R6為氫、鹵素、鹵代烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者兩個鄰位的R6基團可以合起來形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二價基團；r是等于1、2、3、4或者5的整數(shù)；R7為氫、烷基、Ar或者Het；R8為氫或者烷基；R9為氧代；或者R8和R9合起來形成基團-CH＝CH-N＝；烷基為具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基；或者為具有3～6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者為連接在具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基上的具有3～6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各個碳原子可以任選被羥基、烷氧基或者氧代取代；Alk為具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基；Ar為選自苯基、萘基、苊基或者四氫萘基的碳環(huán)，各個碳環(huán)任選被1、2或者3個取代基取代，各個取代基獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單或者二烷基氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、嗎啉基和單或者二烷基氨基羰基；Het為選自以下的單環(huán)雜環(huán)N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或者選自以下的二環(huán)雜環(huán)喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧環(huán)己烯基和苯并[1，3]二氧環(huán)戊烯基；各個單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)可以任選被1、2或者3個取代基取代，各個取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基和Ar-羰基；鹵素為選自氟、氯、溴和碘的取代基；和鹵代烷基為具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，或者具有3～6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或者連接在具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基上的具有3～6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個或者多個碳原子被一個或者多個鹵素原子取代；條件是所述細菌感染不是分枝桿菌感染。2、根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中Ｒ１為氬、卣素、烷基、烷氧基、Ar或者Het。3、根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中Ｒ１為氪、卣素、烷基或者烷氧基。4、根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中Ｒ１為氳或者鹵素。5、根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中Ｒ１為鹵素。6、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中p等于l。7、根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中Ｒ１取代基位于喹啉環(huán)的6位。8、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中R２為烷氧基、烷硫基、單或者二(烷基)氨基或者烷氧基烷氧基。9、根據(jù)權(quán)利要求17任一項的用途，其中Ｒ２為氫、烷氧基或者烷硫基。10、根據(jù)權(quán)利要求8或者9的用途，其中R２為Cw烷氧基。11、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中R３為Ar。12、根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中Ｒ３為萘基或者苯基，任選被1或者2個囟素取代。13、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中114和115各自獨立地為氫或者Cw烷基。14、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中116為氳。15、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中R7為氳。16、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中Alk為亞甲基或者亞乙基。17、根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中Alk為亞乙基。18、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中化合物為根據(jù)式(Ia)的化合物。19、根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物為式(Ia)的化合物，其中Ｒ１為氫、鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、Ar或者Het;p=l或者2;R２為為Ｃ１—4烷氧基、Ｃ１—4烷硫基、單或者二(C１－４烷基)氨基、Ｃ１—4烷氧基d-4烷氧基Cl4烷氧基；R3為任選被取代的萘基或者苯基；R4和R5各自獨立地為氫或者d-4烷基；或者R4和R5—起并且包括它們連接的N—起形成"農(nóng)"定基；116為氬、卣素、d—4烷基或者Cw烷氧基；r等于1;R為氫；Alk為亞甲基或者亞乙基。20、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中細菌感染為革蘭氏陽性細菌的感染。21、根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的用途，其中化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。22、化合物，選自其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。23、化合物，選自<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>24、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。25、一種(a)如先前任一項權(quán)利要求定義的式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)—種或者多種其它抗菌劑的結(jié)合物，條件是所述一種或者多種其它抗菌劑不是抗分支桿菌試劑。26、一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的7作為活性成分的(a)如權(quán)利要求124任一項定義的式(Ia)或者(lb)化合物，和(b)—種或者多種其它抗菌劑，條件是所述一種或者多種其它抗菌劑不是抗分支桿菌試劑。27、如權(quán)利要求25所要求的結(jié)合物或者如權(quán)利要求26所要求的藥物組合物用于制造治療細菌感染的藥物的用途。28、一種作為細菌感染治療中同時、分離或者順序使用的聯(lián)合制劑的產(chǎn)品，其含有(a)如權(quán)利要求1~24任一項定義的式(Ia)或者(lb)化合物，和(b)—種或者多種其它抗菌劑，條件是所述一種或者多種其它抗菌劑不是抗分支桿菌試劑。全文摘要化合物用于制造治療細菌感染的藥物的應(yīng)用，條件是所述細菌感染不是分枝桿菌感染，所述化合物為式(Ia)或者(Ib)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其互變異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。還要求了部分這種化合物。進一步描述了上述化合物與其它抗菌劑的組合物。文檔編號A61P31/04GK101252928SQ200680031352公開日2008年8月27日申請日期2006年6月26日優(yōu)先權(quán)日2005年6月28日發(fā)明者A·考爾,J·E·G·吉勒蒙特,K·J·L·M·安德里斯,M·M·S·莫特申請人:詹森藥業(yè)有限公司