專利名稱：：7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氫-4H-噠嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺的無定形...的制作方法7-氯-WW5-三甲基-4-氧-3-苯基3,5-二氫-4H-貼嗪并[4，5-i)吲哚-l-乙鵬的無定形固體分散體本發(fā)明涉及一種7-氯-yVA5-三甲^4-氧-3-苯基3,5-二氫-4H-噠嗪并4,5-A]剛哚-l-乙酰胺的無定形固體分散體，一種對周圍型苯丙二氮受體具有高親和力的藥劑。本申i敲涉及一種庫恪這種無定形固體分散制齊啲方法，涉及包括該分散體的藥物組合物，以及使用它們預防和治療與周圍型苯二氮受體有關的疾病的方法。發(fā)明背景7-氯-WW5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并4，5-b]吲哚-l-乙,，其具有式(I)中的結(jié)構(gòu)對周圍型苯二氮受體具有高親和力。7-氯-A^5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-站嗪并[4，5-b〗吲哚-l-乙,的制備、物理性質(zhì)和有益藥理學性質(zhì)被描述在，例如US6，262,045，特別是US6，395，729中，兩者縱此全文引用作為參考文獻。根據(jù)US6,395,729的實施例1，所制備的結(jié)晶的7-氯-^,5-三甲,-氧-3-苯基-3,5-二氫4H-噠嗪并[4,5-^引哚小乙鵬在水溶液和非7jC溶液中的溶解性有限，表明含有這種化合物的制劑很難給藥和貯藏。利用使用了該結(jié)晶固體的常規(guī)制劑開展的初步研究(例如使用本領域技術人員公知的常規(guī)賦形劑通過濕法制?；蛘吒苫旌戏椒ㄖ苽涞闹苿?導致藥物的吸收性有限。仍然進行著提高純藥物溶解性的努力，例如通過制備和利用無定形式的7-氯-WW5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-魅嗪并[4,5-Z)]吲哚-l-乙酉劃安，生成具有有限物理穩(wěn)定性的藥物。例如，隨著時間的推移而發(fā)生結(jié)晶的藥物?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些聚合物有助于制備相對于常規(guī)制劑具有顯著提高的^#解性，以及與單獨的無定形藥物相比，還具有顯著提高的物理穩(wěn)定性的固體無定形7-氯-WW5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,54]吲哚-l-乙醐安的分散體。通常知道，聚合物形式的溶解性差的固體無定形分散體育辦提高藥品的溶解性。然而，這樣的分散體隨著時間的推移通常變得不穩(wěn)定。與無定形的藥物材料相比較，聚合物形式的藥物無定形分散體隨著時間的流逝，傾向于轉(zhuǎn)變成結(jié)晶形式，由于結(jié)晶藥物材料的生物禾,度和溶解性的差異，其可能導致不適宜的給藥劑量。本領域技術人員不能預見，哪種聚合物，如果有的話，有助于制備特定的藥品穩(wěn)定無定形分散體。然而，本發(fā)明提供了這樣的具有提高的溶解性的穩(wěn)定的無定形分散體。發(fā)明相M本發(fā)明提供了活性劑7-氯-A^,5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-魅嗪并[4,5-6]B引哚-l-乙醐安的穩(wěn)定的無定形固體分散體。本發(fā)明還提供了制備方法以及含有本發(fā)明無定形固體分散體的組合物，以及4吏用該組合物的方法。附圖簡述圖1是在應力條件和不魏力劍牛下，7-氯-A^5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,5A]B弓哚-l-乙酰胺在鄰苯二甲酸羥甲基纖維素中的無定形固體分散液的X-射線粉末衍射2是在應力剝特口不受應力劍牛下，7-氯-A^5-三甲基"4-氧-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4,5-，引哚-l-乙酰胺在乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素中的無定形固體分散液的X-射線粉末衍射圖。圖3是在應力^f特H不受應力劍牛下，7-氯-]\^,5-三甲基4-氧-3-苯基-3,5-二氫4H-噠嗪并[4,5-Z^引哚-l-乙酉劃安在醋酸鄰苯二甲酸纖維素中的無定形固體分散液的X-射線粉末衍射圖。圖4是在應力條件和不魏力^[牛下，7-氯-^W5-三甲基■4-氧-3-苯基-3,5-二氫■4H-噠嗪并[4,5-Z)]吲哚-l-乙酰胺在聚合物聚甲基丙烯酸酯，EUDRAGITL100的無定形固體分散液中的X-射線粉末衍射圖。圖5是在應力^f特口不魏力^[牛下，7-氯-AW5-三甲基"4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,54]柳朵-l-乙酰胺在羥丙基纖維素中的無定形固體分散液的X-射線粉末衍射圖。圖6是在應力條件和不魏力^j牛下，7-氯-A^，5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4&噠嗪并[4,5-，引哚-1-乙酰胺在聚乙烯吡咯烷酮中的無定形固體分散液的X-射線粉末衍射圖。圖7是在應力^f特口不魏力^f牛下，7-氯-A^5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,5-6]吲哚-l-乙,安在聚乙烯吡咯烷酮加10%的檸檬酸中的無定形固體分散液的X-射線粉末衍射圖。圖8是在應力條件和不魏力^i牛下，7-氯-A^,5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4，5-，引哚-l-乙醐安在聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的無定形固體分散液的X-射線粉末衍射圖。圖9是在應力條件和不勢左力^^牛下，7-氯-AW5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪辨4,5-6]吲P朵-1-乙酰胺在鄰苯二甲酸羥甲基纖維素中的無定形固體分散體的X-射線粉7K衍射圖。圖10表明溶解試驗結(jié)果，其顯示本發(fā)明的無定形固體分散體，與作為對照的無定形固體分散體和7jC相的0.25。/。月桂醇硫酸^/0.01MpH7磷酸緩沖液中的純結(jié)晶藥物相比較的溶解掛溶解率。圖11標溶解it驗結(jié)果，比較了本發(fā)明中的7-氯-A^5-三甲基4-氧-3-苯基一3,5二氫4H-魅嗪并[4,5-，引哚-l-乙,安在鄰苯二甲酸羥甲基纖維素中的無定形固體分散體與水相a25。/。月桂S^^數(shù)內(nèi)/0.01MpH7磷酸緩沖液中的純結(jié)晶藥物的溶解掛溶解率。發(fā)明詳述定義和縮略語如上文以及本發(fā)明說明書全文所用的，下面的縮略語，除非另有說明，應當理解為具有下述意義CAP醋齢卩苯二甲酸纖維素CA檸檬酸DCM二氯甲垸EtOH乙醇HPC羥丙基纖維素HPMCAS醋酸丁二^5丙基甲基纖維素HPMCP鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素PVP聚乙烯吡咯烷酮如上文以及本發(fā)明說明書全文中所用的，下面的術語，除非另有說明，應當理角牟為具有下述的意義術語"藥物"，如本文{柳的，指的是7-氯-A^5-三甲基"4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-魅嗪并[4,54]吲哚-l-乙醐安。通常，術語"固體分散體"指的是包括至少兩種成分的固微態(tài)的體系，其中一種成分分散在其他的一種或多種成分中。本文中使用的術語"無定形固體分散體"，指的是含有無定形藥物和起穩(wěn)定作用的聚合物的穩(wěn)定的固體分散體。"無定形藥物"，指的是主要含有無定形固體形式的藥品的無定形固體分散體，即至少80%的分散體中的藥物是無定形的。更，分散體中至少90%和最^至少95%的藥物是無定形的。"無定形的"固態(tài)形式意味著其是非結(jié)晶狀態(tài)。無定形固體一般具有晶皿的短程分子排列，但是沒有像在結(jié)晶固體中發(fā)現(xiàn)的長程的分子聚合。固體的固態(tài)形式，例如無定形分散體中的藥物，可以i!51偏振^M微鏡方法、X-射線粉衍射(XPRD)、差示掃描量熱法(DSC)或者其它本領域技術人員已知的標準技術確定。本發(fā)明中的無定形分散體中的藥物數(shù)量相對于穩(wěn)定的聚合物，為約0.1%-約30%￡*比。在一個4腿的實施例中，藥物數(shù)量相對于穩(wěn)定的聚合物，從約1%4勺25%，更ifci^約5。/o"約20。/。。本文包括權利要求書中使用的沐:語"穩(wěn)定的聚合物"，指的是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(也叫做HPMCP和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(也叫做CAP)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(也叫做HPMCAS)和聚合物聚甲基丙烯酸酯，例如EUDRAGltL100其中之一。術語還可以被理解為表示前文所述的聚合物的任何兩種或者多種的混合物。本發(fā)明的優(yōu)選的聚合物包括鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素和聚合物聚甲基丙烯酸酯。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的無定形分散體中，相對于起穩(wěn)定作用的聚合物，藥物的數(shù)量是約5%~約20%重量比并且起穩(wěn)定作用的聚合物是羥甲基鄰苯二甲酸纖維素。無定形固體分散體^1過將藥物和起穩(wěn)定作用的聚合物溶解在適宜的溶劑中，形成進料溶液，然后噴霧干燥進料溶液形成無定形的固體分散體即粉末。本文中的"適宜的溶劑"是一種^IJ或者溶劑的混合物，其中藥物和聚合物具有足夠的溶解度，例如，大于約lmg/mL的溶解度。如果藥物和起穩(wěn)定作用的聚合物需要不同的溶劑以獲得需要的溶解度，則iM熔齊啲混合物。適宜歸啲例子包括二氯甲垸、氯仿、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮、7K及其混合物。一種雌的輸i堤二氯甲烷和乙醇的混合物。噴霧千燥是一種本領域技術人員公知的制備固體分散體的工藝。在本發(fā)明的一4i^的噴霧干燥工藝中，無定形分散體的形成是通過將藥物和起穩(wěn)定作用的聚合物分散或者溶解在適宜的溶劑中形成進料溶液，通過噴霧器將進料溶液泵入干燥室中，并且在干燥室中除去溶液形成無定形的固體分散體粉末。干燥室使用熱空氣，例如強M風、氮氣、富含氮的空氣或者氬來干燥顆粒?？梢詉M:本領域公知的常規(guī)方法，例如二-流體超聲波,軍噴嘴和二-流體非超聲波,牟噴嘴將進料溶液。盡管雌利用傳統(tǒng)的噴霧千燥技術制備本發(fā)明的無定形分散體，但是應當理解的是適宜的無定形固體分散體可以禾,其它的、本領域技術人員公知的常規(guī)技術來形成，例如采用熔體擠出、冷凍干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、滾筒干燥或者其它的除去蹄啲方法。在本發(fā)明另一方面，本領如常使用的制藥可接受賦形劑與單獨的無定形固體分t^體教、末相混合形成藥物組合物。這樣的制藥上可接受的賦形劑可以包括一種或者多種填料；稀釋液，例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預糊化淀粉等；崩解質(zhì)，例如，羧甲淀教^內(nèi)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羥甲纖維素鈉等；潤滑劑，例如，硬脂勝美、十八烷基反丁烯二酸鈉等；甜味劑，例如，蔗糖、糖精等；風味劑，例如，薄荷油、甲基水楊酸、橙味劑等；著色劑；防腐抓緩沖液；禾口/或其它取決于4細的劑量形式的賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物^M含有治療有效量的藥物。本文1OT的;^語"治療有效量"，指的是無定形分散體劍艮用的藥物組合物中的藥物的量足夠預防形成或者在某種程度上減輕治療的疾病的一種或者多種癥狀。同樣地，藥物組合物的治療有效量指的是這種組合物的量足夠預防形成或者在某種程度上減輕治療的疾病的一種或者多種癥狀。在確定有效量或者劑量時，主治醫(yī)生考慮許多因素，包括，但是不限于哺乳動物的種類、它的大小、年齡和綜合健康狀況；涉及的特殊疾病；涉及的程度或者疾病的嚴重性；個體患者的反應；月艮用的特定的分散體；月艮用方式；月艮用制品的生物利用度；給藥方案；合并用藥的用途；以及其他相關的情況。本發(fā)明的藥物組合物通常由患者口服，其包括，但是不限于哺乳動物，例如，人類，以硬或者軟凝膠膠囊、片抓膠囊藥片、藥丸、顆?；蛘邞腋∫旱男问娇诜Ｔ诹硪粋€實施例中，本發(fā)明涉及的齊(」量形式包括本文描述的藥物組合物。劑量形式包括，但是不限于，那些選自下面的組藥丸、硬或者軟膠囊、膠囊藥片、片劑、顆粒和懸浮液。每一個劑量應當包含計算后能夠產(chǎn)生所需的治療效果的藥物量。有代表性的藥物組合物的服用劑量單位包含以合成物的重量計，約2mg-約2000mg的藥物，,約10mg-約1000mg。對于本領域技術人員仍然顯而易見的是本發(fā)明的藥物組合物可以與其他的治療和/或預防藥和減與之不發(fā)生藥物驗的藥物一起服用。本發(fā)明的組合物的所有成分應當是制藥學上可接受的。如本文所用的，"制藥學上可接受的"成分是那些可以適用于人類和/或其他動物，沒有不適當?shù)母弊饔?例如毒性、發(fā)炎和過敏反應)，具有合理的收^/風險比。本發(fā)明^iS—步涉及一種本發(fā)明的藥物組合物在醫(yī)學上的用途。7-氯-A^5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,5-6]吲哚-l-乙酉劃安是一種選擇性的和有效的周圍苯并二氮雜萆受體(PBR)配體，以及，如上所述，可以用于預防或者治療不同類型的周圍神經(jīng)病，例如與損傷相關或者缺血性神經(jīng)病，傳染性、與酒精相關、與藥物相關或者遺傳性的神經(jīng)病，以及運動神經(jīng)元疾病例如脊椎肌萎縮和肌萎縮性^ii側(cè)索硬化。7-氯-WW5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,5-6]吲哚-l-乙酉劃安還可以用于預防或者治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化病，急性例如腦血管意外和顱腦損傷和纖損傷，或者慢性的例如自身免疫性疾病(多發(fā)性硬化)、阿耳茨海默氏病、帕金森疾病和其他棚艮用神經(jīng)營養(yǎng)因子具有治療效果的疾病。7-氯-AW5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,5-Z)]ti引哚小乙i^安還可以用于預防或者治療急性或者慢性腎機能不全、血管球性腎炎、糖尿病腎??；為了治療或者預防心臟病或者損傷例如慢性心力衰竭、心肌缺血和不足、心月幾梗死、下肢缺血、冠狀動脈痙攣、心絞痛、與賁門瓣有關的病理條件、炎癥引起的心臟病、心臟中毒藥物引發(fā)的副作用或者心臟外科手術后遺癥、動脈硬化癥以及其血栓栓塞并發(fā)癥、再狹窄、移植排斥、平滑肌細胞的不正確的增殖或者移植相關的條件。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7-氯-AW5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-B達嗪并[4,54]吲哚-l-乙翻安通過調(diào)節(jié)免疫反應，在風濕性關節(jié)炎的動物模型中具有藥理活性，因l!W于預防或者治療風濕性關節(jié)炎有效。文獻表明周圍型苯并二氮雜萆受體可以在調(diào)節(jié)細胞增殖和癌化過程中扮演十分重要的角色。通常，并且與正常組織相比較，可以在各種類型的腫瘤和癌癥中觀察到周圍型苯并二氮雜萆受體密度的增加。因此，7-氯-A^,5-三甲基_4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-秘嗪并[4,5-6]柳朵-l-乙醐安還可以用于預防或者治療腫瘤和癌癥。周圍型苯并二氮雜萆受體還出現(xiàn)在皮膚并且，由于該原因，7-氯-A^5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,5-b]B引哚-l-乙醐安可以用于預防或者治療皮膚應激。皮膚應激可以理解為表示可能導致特別是上皮組織中的損傷的各種情況，不考慮導致這種壓力的因素的各種情形。這些因素可以在身體內(nèi)和/或身體外，例如化學或者自由基劑，還有外部，例如紫外線輻射。本發(fā)明，因此涉及治療和/或預防與周圍型苯并二氮雜萆受體相關的疾病的方法，其包括給需要這種治療或者預防的患者服用治療有效量的本發(fā)明的無定形分散體或者服用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療或者預防神經(jīng)退化病的方法，其包括給需要這種治療或者預防的患者服用有效量的本發(fā)明的無定形分散體或者服用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的另一個實施方案是一種用于治療或者預附中經(jīng)病的方法，其包括給需要這種治療或者預防的患者服用治療有效量的本發(fā)明的無定形分散體或者服用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療或者預防癌癥或者腫瘤的方法，其包括給需要這種治療或者預防的患者服用治療有效量的本發(fā)明的無定形分散體或者服用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療或者預防皮，激的方法，其包括給需要這種治療或者預防的患者服用治療有效量的本發(fā)明的無定形分散體或者服用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案是一種用于治療或者頁防風濕性關節(jié)炎的方法，其包括給需要這種治療或者預防的患者服用治療有效量的本發(fā)明的無定形分散體或者服用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案是一種用于治療或者預防心臟病或者心臟損傷的方法，其包括給需要這種治療或者預防的患者J艮用治療有效量的本發(fā)明的無定形分散體或者服用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的一個主題是本發(fā)明的無定形固體分散體在制造用于治療與周圍型苯并二氮雜罩受體相關的疾病，例如祌經(jīng)退化病、神經(jīng)病、癌癥或者腫瘤、皮，激、心臟病或者心臟損害或者風濕性關節(jié)炎的藥物中的用途。下面的實施例將進一步解釋本發(fā)明，但不限于此實施例1制備在羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素中含20%藥物的無定形分散體將3.2g的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP,商品名于HP-55,Shin-EtsuChemical.Co.Ltd,Tokyo,Japan)和0.8g的藥物(可以由本領域已知的方法制備，例如US6,395,729中所描述的)添加至72mL的二氯甲烷(DCM)和72mL的乙醇(EtOH)的混合物中。將生成的上清液利用Harvard^M泵，以進料速度為2.21111711皿，通il超聲霧化器(商構(gòu)于Sonotek，在最大噴霧禾莫式下，操作的頻率是60Hz，入口氣體溫度為2(TC，出口氣體》毘度為18°C)泵入干燥室。除掉溶劑，得到無定形的固體分散體。實施例2-4實施例2、3和4中的無定形固體分散體基本上是依照，實施例1描述的步驟，禾,表1中所列的參數(shù)制備的。表1無定形分散體<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>比較實施例5-8比較例5、6、7和8中的無定形固體分散體基本上是依照上述實施例1描述的步驟，禾,表2中所列的參數(shù)制備的。表2:比較實施例的無定形固體分散體<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例920"/。的無定形藥物分散在HPMCP中將羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素(約400g)和藥物(約100g)加入至二氯甲烷(約3.56L)和乙醇(約3.55L)的混合物中。得到的進料清液通過二流體噴嘴噴霧器，以進料速度為約35g/min泵入干燥室內(nèi)，進口氣體顯度為44°C，出口氣體溫度為25t:。除掉^FIJ，提供約500g的無定形分散體，其中產(chǎn)品組合物為20%的藥物/80%的HPMCP(HP-55)。實驗X-射線粉末衍射法(XRPD)(圖1-9)實施例14和9中的XRPD模式(圖l-4和9，獨立的)和比較實施例5-8(圖5-8,獨立的)是通過BrukerD8⑧ADVANCEX-射線粉末衍射計，利用銅K-a射線獲得的。該設備配備有平行光束，并且管電壓和安培數(shù)分別設定在40kV和40mA。樣品的掃描速度為0.1獻^H中或者1.0獻併中，角度為29。實施例14和9以及比較實施例5-8中獲得的最初的(無壓力)XRPD模式都表明藥物基本上是無定形的。穩(wěn)定性研究(圖l-8)實施例l"4和比較實施例5-8的穩(wěn)定性是樣品在40"/15%相對濕度下貯藏三個月測定的。另外的樣品也在高濕度箱中40°。/75%相贈顯度下貯藏三個月。利用氯化鈉飽和7乂溶液生成高濕度室所需的濕度。無水固體分散體裝入型號0的鄉(xiāng)賺膠囊中，然后方^A高密度聚乙烯瓶，其方爐在4(TC的房間中。圖l-8表明最初獲得的例子，經(jīng)過3個月在40匸/15%相對濕度，以及3個月在40。C/75。/o相贈顯度后的XRPD模式。這些模式表明即使在施壓#^[牛下，例"(圖14)出人意料的保持了穩(wěn)定(也就是，沒有一點結(jié)晶)，反之，比較實施例5-8在施壓^[牛下開始結(jié)晶，如圖5-8中的XRPD模式所表明的。溶解性研究(圖10-11)下面的溶解性研究中使用的純結(jié)晶藥物是通過將7-氯-A^5-三甲基斗氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-乙酰胺溶解在熱的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，加入乙醇形成沉淀物，然后分離固體而制備的。實施例l"4和比較實施例5-8以及純結(jié)晶藥物的溶解試驗的開展是利用槳式藥物溶解i力驗槽(購自DistekInc.)在75RPM和HP8453UV分光光度計在波長為320nm處測定的。使用了下面的參數(shù)藥物濃度是20mg/500mL的介質(zhì)，其中介質(zhì)是0.25y。的十二烷基硫酸鈉7jC溶衝0.01MpH7磷酸緩沖液；、鵬是37°C;并且取樣間隔為10min。每一個樣品使用兩個槽。溶解試驗的結(jié)果，列在圖10中，表明本發(fā)明的無定形固體分散體與純結(jié)晶藥物和比較實施例5-8相比較，具有顯著的更大的溶解率。實施例9中，禾擁實施例14和比較實施例5-8描述的溶解研究基本上相同的步驟重復了溶解性研究。實施例9中的無定形固體分散體的研究表明與純結(jié)晶藥物相比乾溶解率顯著提高。該實驗的結(jié)果顯示在圖ll。生物利用度研究根據(jù)本發(fā)明，在禁食^^牛下，實施下面的研究以確定與常規(guī)制劑相比較，固體分散體制劑的生物利用度。常規(guī)帝躋訴n本發(fā)明的固體分散體如下制備常規(guī)制齊'j材料_用量(mg/膠囊)活性藥物(微粉化的)20聚山梨醇酯802.00微晶纖維素125預糊化淀粉249交聯(lián)羥甲纖維素鈉2.00娜旨勝美2.00常規(guī)的制劑用作參考材料，并且利用標準的濕法制粒方法制造且裝入型號0的硬繊膠囊。固態(tài)分散體材料_嚴m(xù)』輸羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素100活性藥物25根據(jù)，的實施例9制造固體分散體并且裝入型號0的硬凝膠膠囊。給人口服100mg的常規(guī)制劑(11=7)或者固體分散辨11=8)的單次口服劑量的活性藥物，并且在0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36和48小時采集血樣。通過LC/MS(液相色譜/質(zhì)譜儀)分析樣品。結(jié)果如表3所示。固體分散體的Cmax(最大血液濃度)和AUC(濃度范圍與時距圖)與對照的常規(guī)制齊湘比較顯著高，因此表明本發(fā)明的無定形分散體的生物利用度得以提高。表3:生物禾,度研究結(jié)果口服后的人體血清水平<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例10具有以下組合物的本發(fā)明藥物組合物的片劑和膠囊可以以常規(guī)的方式生產(chǎn)mg/片劑或者膠囊根據(jù)實施例9制備的分散體300微晶纖維素80羥基乙酸淀辦內(nèi)16硬脂醱美4整個片劑或者膠囊的重量400權利要求1.一種固體分散體，其包含基本上無定形的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺和一種起穩(wěn)定作用的聚合物。2.—種根據(jù)權利要求1所述的固體分散體，其中所述的起穩(wěn)定作用的聚合物是選自由下列組成的組的一種或者多種聚合物鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素和聚甲基丙烯酸酯。3.—種根據(jù)權利要求2所述的固體分散體，其中所述的起穩(wěn)定作用的聚合物是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。4.一種根據(jù)權利要求2所述的固體分散體，其中所述的起穩(wěn)定作用的聚合物是醋麟P苯二甲酸纖維素。5.—種根據(jù)^l利要求2所述的固體分散體，其中所述的起穩(wěn)定作用的聚合物是聚甲基丙烯酸酯。6.—種根據(jù)權利要求5所述的固體分散體系，其中所述的聚甲基丙烯酸酯是EUDRAGIT⑧L100。7.—種根據(jù)權利要求1所述的固體分散體，其中7-氯-AW5-三甲基■4-氧-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4,5-Z)]n引哚-l-乙酉劃安的存在量，相對于起穩(wěn)定作用的聚合物的重量，為約0.1°/『約30%。8.—種根據(jù)權利要求7所述的固體分散體，其中7-氯-AW5-三甲基■4-氧-3-苯基3，5-二氫-4H-噠嗪并[4,5-6]fi引哚-l-乙醐安的存在量，相對于起穩(wěn)定作用的聚合物的重量，為約1%"約25%。9.一種根據(jù)權利要求8所述的固體分散體，其中所存在的7-氯-A^5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-,秦并[4,5-6]吲哚-l-乙酉劃安的量，相對于起穩(wěn)定作用的聚合物的重量，為約5%~約20%。10.根據(jù)權利要求9所述的固體分散體，其中起穩(wěn)定作用的聚合物是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。11.一種根據(jù)權利要求1所述的固體分散體，其中至少80%的7-氯-^7^,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-乙醐安呈無定形的形式。12.—種根據(jù)權利要求11所述的固體分散體，其中至少90%的7-氯-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫-4H-晚嗪并[4,5-b]柳朵-l-乙醐安是無定形的形式。13.—種根據(jù)權利要求12所述的固體分散體，其中至少95%的7-氯-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-噠嗪并[4,5-6]卩引哚-l-乙酉劃安是無定形的形式。14.一種藥物組合物，包含根據(jù)權禾腰求1所述的固體分散體和一種或多種藥物上可接受的劑。15.—種藥物組合物，包含根據(jù)權利要求10所述的固體分散體和一種或多種藥物上可接受的賦形劑。16.—種用于治療或預防與周圍型苯并二氮雜萆受體功能紊亂相關的疾病或紊亂的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)15l利要求1的固體分散體。17.—種用于治療或預防與周圍型苯并二氮雜萆受體功能紊亂相關的疾病或紊亂的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者J艮用治療有效量的根據(jù)權利要求14的藥物組合物。18.—種用于治療或預防神經(jīng)退化癥的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求1的固體分散體。19.一種用于治療或預防神經(jīng)退化癥的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求14的藥物組合物。20.—種用于治療或預防神經(jīng)病的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求1的固體分散體。21.—種用于治療或預防神經(jīng)病的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求14的藥物組合物。22.—種用于治療或預防癌癥或者腫瘤的方法，其包括j吏需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求1的固體分散體。23.—種用于治療或預防癌癥或者腫瘤的方法，其包括^f吏需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求14的藥物組合物。24.—種用于治療或預防皮膚應激的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求1的固體分散體。25.—種用于治療或預防皮鵬激的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求14的藥物組合物。26.—種用于治療或預防風濕性關節(jié)炎的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求1的固體分散體。27.—種用于治療或頁防風濕性關節(jié)炎的方法，其包括4吏需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權利要求14的藥物組合物。28.—種用于治療或預防心臟病或者心臟損害的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權禾腰求1的固體分散體。29.—種用于治療或預防心臟病或者心臟損害的方法，其包括使需要這種治療或預防的患者服用治療有效量的根據(jù)權禾腰求14的藥物組，。30.—種制備根據(jù)禾又利要求1戶萬述的固體分散體的方法，其包括下列步驟a)將7-氯-AW5-三甲基4-氧-3-苯基-3，5-二氫4H-魅嗪并[4,5-6]吲哚-l-乙醐安和起穩(wěn)定作用的聚合物溶角祐合適的溶劑中，以形鵬料液；b)將進粋;^131噴霧器；以及c)除去輸似形成固體分散體31.—種根據(jù)權利要求30所述的方法，其中適宜的溶劑題自由下列組成的組的一種或者多種溶劑二氯甲垸、氯仿、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸已酯、丙酮和水。32.—種根據(jù)權利要求30所述的方法，其中起穩(wěn)定作用的聚合物選自由下列組成的組鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素和聚甲基丙烯酸酯。33.—種根據(jù)權利要求30所述的方法，其中起穩(wěn)定作用的聚，是鄰苯二甲^^丙基甲基纖維素，并腿宜的輸提二氯甲烷和乙醇的50:50#^只比的混合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種包含7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的無定形固體分散體制劑。文檔編號A61K31/5025GK101272767SQ200680031714公開日2008年9月24日申請日期2006年8月24日優(yōu)先權日2005年8月29日發(fā)明者I·C·雅各布斯,J·D·希金斯,K·A·阿布-伊扎,M·奎洛特,N·M·弗蘭森,W·L·羅科申請人:賽諾菲-安萬特美國有限責任公司