專利名稱：：含有雷可佐達(dá)的醫(yī)藥劑型和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(例如)4-氰基-1^-{(211)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基—N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物的新穎調(diào)配物和其遞送方法；以及這些調(diào)配物的用途和用于治療疾病的方法。技術(shù)背景近來資料已暗示5-HT1A受體牽涉于認(rèn)知處理中。例如參見Schechter，L.E.等人，"Lecozotan(SRA-333):ASelectiveSerotonin1AReceptorAntagonistThatEnhancestheStimulatedReleaseofGlutamateandAcetylcholineintheHippocampusandPossessesCognitive-EnhancingProperties,"Ji^r314:1274-1289，2005。5-HT1A受體拮抗劑4-氰基-1^-[(211)-[4-(2，3-二氫苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基^^比啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽(雷可佐達(dá)(lecozotan))已在多種活體外和活體內(nèi)藥理學(xué)檢定中鑒定為用于治療認(rèn)知功能障礙的藥物?；铙w外結(jié)合和固有活性測(cè)定證實(shí)雷可佐達(dá)為有效且具有選擇性的5-HT1A受體拮抗劑。使用活體內(nèi)微量透析，雷可佐達(dá)(0.3mg/kg，皮下)拮抗由8OH-DPAT的激發(fā)劑量(0.3mg/kg，皮下)誘發(fā)的海馬細(xì)胞外5-HT的減少且單獨(dú)在10倍更高劑量下無影響。雷可佐達(dá)顯著加強(qiáng)海馬齒狀回中谷氨酸和乙酰膽堿的氯化鉀刺激釋放。雷可佐達(dá)的長期投與未在指示5-HTiA受體功能的行為模型中誘發(fā)5-HT!A受體耐受性或脫敏。在藥物辨別研究中，雷可佐達(dá)(0.01-1mg/kg,肌肉內(nèi))未取代8-OH-DPAT且產(chǎn)生5-HT1A促效劑區(qū)別性刺激物刺激的劑量相關(guān)阻斷。在年老恒河猴中，雷可佐達(dá)在最佳劑量(1mg/kg，經(jīng)口)下產(chǎn)生任務(wù)表現(xiàn)效率的顯著改良。在狨猴中由雷可佐達(dá)(2mg/kg，肌肉內(nèi))逆轉(zhuǎn)由谷氨酸能拮抗劑MK-801(由知覺復(fù)合和視覺空間辨別來評(píng)估)和海馬的特定膽堿能病變(由視覺空間辨別來評(píng)估)誘發(fā)的學(xué)習(xí)力不足。雷可佐達(dá)作用的異源性突觸本性使此化合物具有針對(duì)阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)的生物化學(xué)病理學(xué)潛在認(rèn)知喪失的新穎作用機(jī)制。因?yàn)?-氰基-N-((2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(雷可佐達(dá))和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物、代謝物和其組合在治療阿爾茨海默病中為重要的，所以重要的是提供產(chǎn)生最佳生物可用性和功效的這些活性成分的調(diào)配物。本發(fā)明涉及這些以及其它重要需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明尤其提供包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺(也稱作雷可佐達(dá))、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物、代謝物和其組合的調(diào)配物。本發(fā)明所提供的化合物包含4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式(例如，4-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽)和其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和代謝物，其包含(但不限于)((2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2S)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-AT-(2-哌嗪-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；N-(5-氯-妣啶-2-基)-4-氰基-N-[2-(4-羥基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；N-(5-氯-卩比啶-2-基)-4-氰基-N-(2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基}-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-羥基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(3-羥基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2-羥基-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-(2R-2-哌嗪-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-U2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基]-2-甲基丙基}-2，3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪-l-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基]丁基}-2，3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基)呢嗪-l-基]丙基pN-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基]己基}-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪-l-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-([8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基]甲基}-2,3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪-l-基j丙基l-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基]乙基}-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基)]哌嗪-l-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯甲酰胺基)-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物呈微粒形式。在一個(gè)方面，微粒具有不大于約20微米的平均直徑。在另一方面，微粒具有約0.75微米到約IO微米的平均直徑。在另一方面，微粒具有約2微米到約8微米的平均直徑。本發(fā)明的組合物包括如本文中所述的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式(例如，4-K2R)-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽)、其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物或代謝物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包括4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式和一種或一種以上結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物。在一些實(shí)施例中，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式和其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物以微粒形式存在于組合物中。在一個(gè)方面，微粒具有不大于約20微米的平均直徑。在另一方面，微粒具有約0.75微米到約IO微米的平均直徑。在另一方面，微粒具有約2微米到約8微米的平均直徑。在一些實(shí)施例中，當(dāng)提供于具有4-氰基-^{(2尺)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式(例如，4-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽)的組合物中時(shí)，結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物為各小于約0.1重量百分比的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。在一些實(shí)施例中，包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明的組合物和劑型基本上不含4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的一種或一種以上二聚體。如此上下文中所用，"基本上不含"意謂二聚體將以組合物的總重量計(jì)以各小于約0.5重量％的量、優(yōu)選各小于約0.3重量％的量、更優(yōu)選各小于約0.2重量％的量且甚至更優(yōu)選各小于約0.1重量％的量存在于組合物中，且以劑型中活性成分的重量計(jì)以各小于約0.5重量％的量、優(yōu)選各小于約0.3重量％的量、更優(yōu)選各小于約0.2重量％的量且甚至更優(yōu)選各小于約0.1重量％的量存在于劑型中。因此，本發(fā)明提供包括4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式的調(diào)配物，其基本上不含4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的二聚體和/或4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的其它結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物。4-氰基-^{(21^)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺的代表性二聚體如式7和式8中所示。本發(fā)明的劑型包括如本文中所述的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式(例如，4-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽)、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物或代謝物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的劑型將包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式和一種或一種以上結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物。在一些實(shí)施例中，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式和其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物以微粒形式存在于劑型中。在一個(gè)方面，微粒具有不大于約20微米的平均直徑。在另一方面，微粒具有約0.75微米到約IO微米的平均直徑。在另一方面，微粒具有約2微米到約8微米的平均直徑。在一些實(shí)施例中，當(dāng)提供于具有4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式(例如，4-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽)的劑型中時(shí)，結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物為以劑型的總重量計(jì)小于約O.l重量％的量。術(shù)語活性成分指的是4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1^-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式(例如，4-「(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽)、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物或代謝物(如本文中所示)和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，除活性成分(例如，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式)之外，醫(yī)藥組合物和/或劑型還包括至少一種速率控制聚合物和至少一種有機(jī)酸。在一些實(shí)施例中，有機(jī)酸為無水?dāng)Q檬酸、單水合檸檬酸、抗壞血酸、天冬氨酸、谷氨酸、反丁烯二酸、蘋果酸和酒石酸。在一些實(shí)施例中，有機(jī)酸為擰檬酸和多官能有機(jī)酸。在一些實(shí)施例中，至少一種釋放速率控制聚合物為甲基纖維素。在一些實(shí)施例中，聚合物為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。在一些實(shí)施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙甲纖維素2208或2910(例如，Methocel頂K4M、MethocelK15M、MethocelKI00M、MethocelE10M、MethocelE4M、MethocelK100LV、MethocelE50LV、MethocelE5、MethocelE6或MethocelE15LV)。在一些實(shí)施例中，有機(jī)酸為檸檬酸且速率控制聚合物為羥丙甲纖維素2208(例如，MethocelK4MpremiumCR和/或MethocelK100MPremiumCR)。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物和/或劑型進(jìn)一步包括至少一種填料。在一些實(shí)施例中，填料為微晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、麥芽糊精、右旋糖、果糖、麥芽糖、甘露糖醇、淀粉或蔗糖。在一些實(shí)施例中，微晶纖維素為硅化微晶纖維素且乳糖為單水合乳糖。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物和/或劑型進(jìn)一步包括至少一種潤滑劑。在一些實(shí)施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸或膠狀二氧化硅。因此，在一些實(shí)施例中，除一種或一種以上活性成分之外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和/或劑型還包括至少一種速率控制聚合物、至少一種有機(jī)酸、至少一種填料和至少一種潤滑劑。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和/或劑型包括每份活性成分約2到約45或46份釋放速率控制聚合物和約1到約5份有機(jī)酸。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物和/或劑型包括約0.4mg到約10mg活性成分。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和/或劑型包括約50mg到約150mg速率控制聚合物、約5mg到約50mg有機(jī)酸、約85mg到約179mg填料和約1mg潤滑劑。在一些實(shí)施例中，存在約2mg到約50mg有機(jī)酸。在一些實(shí)施例中，除活性成分(例如，4-氰基-N-K2R)-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式)之外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和/或劑型還包括至少一種填料和至少一種潤滑劑。在一些實(shí)施例中，填料為微晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、麥芽糊精、右旋糖、果糖、麥芽糖、甘露糖醇、淀粉、蔗糖或其摻合物。在一些實(shí)施例中，填料為微晶纖維素、乳糖或其摻合物。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物和/或劑型進(jìn)一步包括至少一種潤滑劑。在一些實(shí)施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸或膠狀二氧化硅。在一些實(shí)施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物和/或劑型包括每份活性成分約15到約300份填料和約0.1到約3份潤滑劑。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物和/或劑型包括約0.1mg到約5mg4-氰基->1-{(211)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-卟吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物和/或劑型包括約80mg到約150mg的一種或一種以上填料和至少約0.75mg的一種或一種以上潤滑劑。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的劑型呈片劑形式。在一個(gè)方面，片劑經(jīng)薄膜包衣。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物或劑型為干燥摻合物形式。本發(fā)明提供提供本發(fā)明的組合物和劑型的方法。在一些實(shí)施例中，在可有效形成組合物片劑的條件下將組合物壓縮一段時(shí)間。在一些實(shí)施例中，片劑進(jìn)一步經(jīng)薄膜包衣。本發(fā)明也提供包括將活性成分、至少一種速率控制聚合物和至少一種有機(jī)酸混合由此形成其摻合物的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包括在可有效形成摻合物片劑的條件下將摻合物壓縮一段時(shí)間。在一些實(shí)施例中，片劑進(jìn)一步經(jīng)薄膜包衣。本發(fā)明也提供包括將活性成分、至少一種填料和至少潤滑劑混合由此形成其摻合物的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包括在可有效形成摻合物片劑的條件下將摻合物壓縮一段時(shí)間。在一些實(shí)施例中，片劑進(jìn)一步經(jīng)薄膜包衣。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的劑型不含堿。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供向哺乳動(dòng)物(例如人)投與本發(fā)明的劑型、化合物或組合物的方法和工藝。在一些實(shí)施例中，劑型、化合物或組合物是經(jīng)口投與。在一個(gè)方面，其是每12小時(shí)或24小時(shí)一次經(jīng)口投與。在另一方面，其是每48小時(shí)一次經(jīng)口投與。在一些尤其優(yōu)選實(shí)施例中，投與劑型、化合物或組合物來治療阿爾茨海默病。在某些方面，本發(fā)明提供向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的口服劑型的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)的口服劑型，其中患者群體中C讓/C24的平均比率為約5:l到約1.1:1。在某些實(shí)施例中，C隨/C24的平均比率為約3:1到約1.1:1、約2.8:1到約1.1:1或約2.3:1到約1.1:1。在某些方面，Cmax和C24值是在向患者投與單一劑量的口服劑型后所測(cè)量。在一些實(shí)施例中，口服劑型包括約5mg雷可佐達(dá)。在某些方面，患者群體中的平均tn^為約3.5小時(shí)或更長時(shí)間或約5小時(shí)或更長時(shí)間。在某些方面，患者群體中的平均Cn^為約100ng/ml或更低。在一些實(shí)施例中，投與這些劑型將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小。在一些實(shí)施例中，這些方法包含以下步驟通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)下的患者；且隨后向所述患者投與口服劑型。在某些方面，不良副作用為頭痛、頭暈、感覺異常、視覺異常、耳鳴或其組合。在一些實(shí)施例中，投與雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的方法包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)的口服劑型，其中患者群體的Cmax/C24平均比率為約2.4:1到約1.1:1。在某些實(shí)施例中，Cmax/C24的平均比率為約2.3:1到約1.1:1、約2:1到約l丄l、約1.9:1到約1.1:1或約1.5:1到約1.1:1。在某些方面，C皿和C24值是在禁食群體在穩(wěn)定狀態(tài)下所測(cè)量。在一些實(shí)施例中，每天向患者提供約10mg雷可佐達(dá)。在某些方面，患者群體的平均C皿x為約350ng/ml。在一些實(shí)施例中，投與這些劑型將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小。在一些實(shí)施例中，這些方法包含以下步驟通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)下的患者；且隨后向所述患者投與口服劑型。在某些方面，不良副作用為頭痛、頭暈、感覺異常、視覺異常、耳鳴或其組合。本發(fā)明也提供包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者群體的平均最大血漿濃度(Cmax)和患者群體的平均24小時(shí)血漿濃度(C24)的口服劑型的方法，其中平均C隨/平均C24的比率為約5:1到約0.5:1。在某些方面，平均Cmax/平均(:24的比率為約2.8:1到約1.1:1、約2:1到約1.1:1或約1.5:1到約1.1:1。在某些方面，C,和C24值是在向患者投與單一劑量的口服劑型后所測(cè)量。在其它方面，C隨和C24值是在禁食群體在穩(wěn)定狀態(tài)下所測(cè)量。在一些實(shí)施例中，口服劑型包括約5mg雷可佐達(dá)。在一些實(shí)施例中，投與這些劑型將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小。在一些實(shí)施例中，這些方法包含以下步驟通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)下的患者；且隨后向所述患者投與口服劑型。在某些方面，不良副作用為頭痛、頭暈、感覺異常、視覺異常、耳鳴或其組合。本發(fā)明也提供包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者群體的平均最大血漿濃度(Cmax)和患者群體的平均12小時(shí)血漿濃度(C12)的口服劑型的方法，其中平均C咖x/平均<:24的比率為約3:1到約0.5:1。在某些實(shí)施例中，平均Cmax/平均Cn的比率為約2:l到約1.1:1或約1.5:1到約1.1:1。在一些實(shí)施例中，投與這些劑型將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小。在一些實(shí)施例中，這些方法包含以下步驟通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)下的患者；且隨后向所述患者投與口服劑型。在某些方面，不良副作用為頭痛、頭暈、感覺異常、視覺異常、耳鳴或其組合。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供用于向患者投與雷可佐達(dá)的方法，其包括向所述患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的口服劑型，其中當(dāng)在37'C下在USPII型溶解裝置中在50rpm下于900mlUSPpH6.8磷酸鹽緩沖液中測(cè)量且對(duì)劑型均使用沉降物(sinker)時(shí)，劑型展現(xiàn)活體外溶解特性，其中在所述裝置中在測(cè)量約2小時(shí)時(shí)釋放出不大于40%的雷可佐達(dá)；且在所述裝置中在測(cè)量約12小時(shí)時(shí)釋放出約50%到約85%的雷可佐達(dá)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供用于向患者投與雷可佐達(dá)的方法，其包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的口服劑型，且所述口服劑型(i)達(dá)到患者群體的平均C皿,，其小于從向患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的平均C^x;(ii)達(dá)到患者群體的平均t皿x，其大于從向患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的tmax;且(iii)獲得雷可佐達(dá)隨時(shí)間變化的濃度曲線，所述曲線具有與向患者群體投與來自立即釋放劑型的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的曲線下面積(AUC)基本上相同的患者群體AUC。在某些實(shí)施例中，口服劑型達(dá)到約100ng/ml或更小的平均C皿和/或約4小時(shí)到約8小時(shí)的平均t皿和域約2000到約2500ngh/mL的平均AUC。在一個(gè)方面，這些測(cè)量結(jié)果是在投與單一劑量的口服劑型(例如，單一劑量的5mg雷可佐達(dá))后所測(cè)量。在某些實(shí)施例中，口服劑型達(dá)到小于400ng/mL平均Cmax(例如約350ng/mL的平均Cmax)和/或約4小時(shí)到約8小時(shí)的平均tmax和/或約5500到約6300ngh/mL的平均AUC。在某些方面，這些測(cè)量結(jié)果是在禁食群體在穩(wěn)定狀態(tài)下所測(cè)量。在某些方面，每天向患者投與10mg雷可佐達(dá)。在一些實(shí)施例中，投與這些劑型將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小。在一些實(shí)施例中，這些方法包含以下步驟通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)下的患者；且隨后向所述患者投與口服劑型。在某些方面，不良副作用為頭痛、頭暈、感覺異常、視覺異常、耳鳴或其組合。圖1呈現(xiàn)展示對(duì)于三種持續(xù)釋放調(diào)配物和一種立即釋放調(diào)配物來說，在單一劑量的5mg雷可佐達(dá)后平均雷可佐達(dá)濃度隨時(shí)間變化的圖。圖2呈現(xiàn)展示在接受多個(gè)口服劑量的立即釋放(每天兩次5mg)和持續(xù)釋放(每天一次10mg)調(diào)配物的阿爾茨海默病患者的平均雷可佐達(dá)血漿濃度隨時(shí)間變化特性的圖。圖3呈現(xiàn)展示在如實(shí)例8的部分2中所述接受單一和多個(gè)口服劑量(QD)的10mg雷可佐達(dá)持續(xù)釋放調(diào)配物的阿爾茨海默病患者的雷可佐達(dá)血漿濃度隨時(shí)間變化特性的圖。第l天的數(shù)據(jù)展示0到24小時(shí)。第28天的數(shù)據(jù)展示0到72小時(shí)。圖4呈現(xiàn)展示比較在接受多個(gè)口服劑量的IR(5mg)與SRU0mgQD)調(diào)配物的阿爾茨海默病患者的雷可佐達(dá)平均血漿濃度隨時(shí)間變化特性的圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明尤其提供包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物的調(diào)配物。如本文中所用，術(shù)語"調(diào)配物"指的是化合物、組合物和劑型(諸如立即釋放劑型和持續(xù)釋放劑型)。本發(fā)明也提供制造調(diào)配物的方法和將其投與哺乳動(dòng)物的方法。適用于本發(fā)明中的優(yōu)選調(diào)配物為充當(dāng)血清素作用劑且具有5-HT1A結(jié)合活性的調(diào)配物。特定來說，優(yōu)選化合物充當(dāng)5-HT,A拮抗劑。例如參見US-B-6,784，294、US-B-6，713,626、US-B-US-B-6，469，007、US-B-6，586，436、US-A-5,710，149和US-A-6,127,357和WO97/03982，其揭露內(nèi)容是出于所有目的以引用的方式全部并入本文中。本發(fā)明化合物以及包括一種以上本發(fā)明化合物的組合物可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員使用利用易于獲得的試劑和起始物質(zhì)的已知方法來制備，例如參見EP-B-0512755、WO97/03982、US-B-6，127,357、US-B-6,469，007、US-B-6，713,626和US-B-6,784，294和US-A-20030208075A1，其揭露內(nèi)容是出于所有目的以引用的方式全部并入本文中。這些方法包含用氨基磺酸鹽4,5-二氫-5S-甲基-3-(2-吡啶基)-3H[1.2.3]噁噻唑-2，2-二氧化物將l-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪鹽酸鹽烷基化得到氨基磺酸中間物，將其水解為((2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}卩比啶-2-基-胺且隨后用4-氰基苯甲酰氯處理K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基}吡啶-2-基-胺以得到4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺堿。用鹽酸處理4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺堿得到其鹽酸鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，將包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的制劑進(jìn)一步處理且純化。舉例來說，在一個(gè)實(shí)施例中，將由本文中所揭露的方法制備的包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制劑溶解于有機(jī)溶劑中，用硅膠處理且過濾以移除結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物(例如，由式7和式8表示的二聚體)。隨后可將剩余產(chǎn)物濃縮且再結(jié)晶以得到(例如)4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽。本發(fā)明的優(yōu)選調(diào)配物可用于調(diào)節(jié)(例如拮抗或促進(jìn))5-HT,A受體活性且適用于治療以下疾病諸如CNS病癥，其包含(但不限于)精神分裂癥(和其它精神病癥，諸如偏執(zhí)狂和壓力型抑郁疾病(mano-depressiveillness))、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和其它運(yùn)動(dòng)障礙、焦慮癥(例如，廣泛性焦慮癥、恐慌發(fā)作和強(qiáng)迫癥)、抑郁癥(諸如由血清素再攝取抑制劑和血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑的增強(qiáng)引起)、阿爾茨海默病、妥瑞綜合癥(Tourette'ssyndrome)、偏頭痛、孤獨(dú)癥、注意力缺乏癥和過動(dòng)癥。優(yōu)選調(diào)配物適用于治療睡眠障礙、社交恐懼癥、疼痛、熱調(diào)節(jié)癥(thermoregulatorydisorder).內(nèi)分泌病癥、尿失禁、血管痙攣、中風(fēng)、飲食障礙(諸如肥胖癥、厭食癥和貪食癥)、性功能障礙，且適用于治療酒精、毒品和煙堿戒斷。本發(fā)明的優(yōu)選調(diào)配物也適用于治療認(rèn)知功能障礙，其包含(但不限于)與輕度認(rèn)知障礙(MCI)、阿爾茨海默病和其它癡呆癥(包含路易體癡呆(LewyBodydementia)、血管性癡呆和中風(fēng)后癡呆)相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。根據(jù)本發(fā)明也可治療與手術(shù)程序、創(chuàng)傷性腦損傷或中風(fēng)相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。此外，優(yōu)選調(diào)配物適用于治療認(rèn)知功能障礙為共發(fā)病狀的疾病，諸如帕金森氏病、孤獨(dú)癥和注意力缺乏癥。盡管其在水中具有高溶解度(在25'C為約51mg/ml)，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺和其鹽仍優(yōu)選以微粉化形式提供。同樣，本發(fā)明提供包括呈微粉化和非微粉化形式的4-氰基-^{(211)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物或代謝物的調(diào)配物。就本發(fā)明的目的來說，呈微粉化形式的化合物為具有不大于約20微米的平均直徑的微粒形式。應(yīng)了解本發(fā)明的化合物可為具有大于約20微米的平均直徑的微粒形式，例如具有約20微米到約300微米或約500微米的平均直徑的微粒形式。微粒優(yōu)選具有約10微米的平均直徑、更優(yōu)選約0.75微米到約10微米的平均直徑、甚至更優(yōu)選約2微米到約8微米的平均直徑。微粉化或降低粒度的方法為已知的且因此在本文中不進(jìn)行詳細(xì)描述。如所公認(rèn)，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺由下式表示:式1在本發(fā)明中，式l化合物可制備為醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。如本文中所用，術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"指的是由醫(yī)藥學(xué)上可接受的無毒酸制備的鹽(包含無機(jī)鹽和有機(jī)鹽)。適合無機(jī)鹽包含(例如)諸如以下之無機(jī)酸和有機(jī)酸乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、蘋果酸、順丁烯二酸、扁桃酸、甲垸磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等等。尤其優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，且最優(yōu)選為鹽酸鹽。在某些實(shí)施例中，包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基卜^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的調(diào)配物也將包括一種或一種以上可使用己知方法檢測(cè)和定量的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物。這些結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的實(shí)例包含(但不限于)由式2-9表示的那些化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其包含(例如)((2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2S)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-(2-哌嗪-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-[(2R)-2-哌嗪-l-基-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；N-(5-氯-卩比啶-2-基)-4-氰基-N-[2-(4-羥基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N-[(2R)-2-(4-羥基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；^(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-^{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基}苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基]-2-甲基丙基卜2,3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪-l-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-((2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-UlS)-2-[(4-氰基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基]丁基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪-l-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U-[8-(4-((lS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-23-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基]己基}-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪-l-基]丙基卜N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-U8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氫1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基]甲基}-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪-l-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；4-氰基-N-K2R)-2-[4-(8-卩-[8-(4-KlS)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-l-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧己環(huán)-5-基]乙基}-2，3-二氫-1，4-苯并二氧己環(huán)-5-基)哌嗪-l-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯甲酰胺基)-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Ri為-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供包括由式2、3、4、5、6、7、8或9表示的一種或一種以上化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的調(diào)配物。在本發(fā)明的一些方面，調(diào)配物將包括式7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和一種或一種以上式2、3、4、5、6、7、8或9的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例，例如，本發(fā)明的調(diào)配物可包括4-氰基-^{(211)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和4-氰基-N-((2S)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。因此，本發(fā)明提供包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽、K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-胺和4-氰基-N-K2S)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽的調(diào)配物。當(dāng)上述結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物是與4-氰基-1^-{(21^)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽組合存在時(shí)，前者優(yōu)選占優(yōu)且后者優(yōu)選以小于約10%的量、更優(yōu)選小于約5%的量且甚至更優(yōu)選小于約1%或0.1%的量(例如介于約0.08%與約0.27%之間的量)存在于組合物中。4-氰基-^{2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺含有一個(gè)手性中心且主要以R異構(gòu)體形式使用。本發(fā)明的調(diào)配物(例如化合物、組合物或劑型)可包含R異構(gòu)體與S異構(gòu)體，且并不限于單一對(duì)映異構(gòu)體或特定對(duì)映異構(gòu)混合物。本發(fā)明也提供包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的代謝物的調(diào)配物。代謝物包含(但不限于)4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-羥基-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、4-氰基-N-K2R)-2-[4-(3-羥基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、4-氰基-^{(211)-2-[4-(2-羥基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和4-氰基-N-(2R-2-哌嗪-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。如所公認(rèn)，這些代謝物由式10-13表示。應(yīng)認(rèn)識(shí)到這些代謝物可用作醫(yī)藥活性化合物且憑自身單獨(dú)或與其它醫(yī)藥活性化合物組合用于醫(yī)藥劑型中。式10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式13本發(fā)明提供包括具有5-HT1A結(jié)合活性的一種或一種以上活性成分(例如，4-氰基-^{(211)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和代謝物)的立即釋放劑型和持續(xù)釋放劑型。藥物"釋放速率"指的是每單位時(shí)間自劑型釋放的藥物量，例如，每小時(shí)釋放的藥物毫克數(shù)(mg/hr)?？?例如)在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中己知的活體外劑型溶解測(cè)試條件下計(jì)算藥物釋放速率。如本文中所用，"在投藥后"在指定時(shí)間下獲得的藥物釋放速率指的是在實(shí)施適當(dāng)溶解測(cè)試后在指定時(shí)間下獲得的活體外藥物釋放速率。進(jìn)行溶解測(cè)試或釋放速率檢定的方法為所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中所已知。劑型中已釋放指定百分比的藥物的時(shí)間可表示為"Tx"值，其中"x"為已釋放之藥物百分比。用于評(píng)估藥物自口服劑型釋放的常用參考測(cè)量結(jié)果為劑型中已釋放70%或90%的藥物的時(shí)間。此測(cè)量結(jié)果被稱作劑型的"T70"或"T90"。就本發(fā)明的目的來說，術(shù)語"立即釋放調(diào)配物"指的是自調(diào)配物提供活性化合物的相對(duì)迅速且非漸進(jìn)性釋放的調(diào)配物；例如，不延遲活性化合物自調(diào)配物釋放的含有活性化合物和迅速溶解載劑的調(diào)配物。此立即釋放調(diào)配物不含釋放速率控制聚合物或延遲活性化合物自調(diào)配物釋放的其它物質(zhì)，或含有足夠小的量的這些聚合物或物質(zhì)以使得活性化合物自調(diào)配物的釋放相對(duì)于不含這些聚合物或物質(zhì)的另外一種相同調(diào)配物來說不延遲。此立即釋放調(diào)配物的一個(gè)實(shí)例為摻合于微晶纖維素(諸如來自FMCcorporation的Avicd牌)中的活性成分(例如，4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物或代謝物)，其使得大于75%的活性成分在小于0.25小時(shí)內(nèi)溶解于0.1NHC1溶液中。如本文中所用，術(shù)語"持續(xù)釋放"、"持續(xù)釋放調(diào)配物"、"持續(xù)釋放劑量調(diào)配物"等等指的是相對(duì)于如上文所述的"立即釋放"調(diào)配物(例如相對(duì)于不含釋放速率控制聚合物或其它釋放延遲物質(zhì)的另外一種相同調(diào)配物)來說，含有延遲活性化合物自調(diào)配物釋放的物質(zhì)的調(diào)配物。因此，術(shù)語"持續(xù)釋放"可應(yīng)用于任何數(shù)目的延期釋放形式且認(rèn)為其與延遲釋放、延時(shí)釋放、延長釋放、延時(shí)漸進(jìn)釋放、限時(shí)釋放、延時(shí)包衣釋放、持續(xù)釋放、緩慢作用、長期作用、延遲作用、間隔釋放、延時(shí)間隔釋放、延期作用、延長作用等等基本上同義。術(shù)語"緩慢釋放"、"中速釋放"和"快速釋放"打算指相對(duì)于彼此以緩慢、中速或快速速率的速率釋放活性化合物的如本文中所述的持續(xù)釋放調(diào)配物。應(yīng)了解，與立即釋放調(diào)配物相比(例如，與除了不含釋放速率控制聚合物或其它釋放延遲物質(zhì)外其余均相同的調(diào)配物相比)，持續(xù)釋放調(diào)配物可使得活性化合物以可有效將其達(dá)到最大治療濃度所用的時(shí)間與立即釋放調(diào)配物相比(例如且并不限于)增加50%或更長、100%或更長、150%或更長、或200%或更長時(shí)期的速率自劑型釋放。與立即釋放調(diào)配物相比，持續(xù)釋放調(diào)配物也可使得活性化合物以可有效將所述化合物的最大治療濃度與立即釋放調(diào)配物相比(例如且并不限于)降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%或至少50%的速率自劑型釋放。相對(duì)于立即釋放調(diào)配物來說，持續(xù)釋放調(diào)配物也可使得活性化合物以可有效將保持活性化合物的醫(yī)藥有效濃度的時(shí)間量相對(duì)于立即釋放調(diào)配物保持活性化合物的醫(yī)藥有效濃度的時(shí)間量(例如且并不限于)增加至少25%、至少50%、至少75%、至少100%或至少125%的速率自劑型釋放。滿足任何前述標(biāo)準(zhǔn)足以使調(diào)配物成為"持續(xù)釋放"調(diào)配物。本發(fā)明提供持續(xù)釋放活性成分的方法，其包括向個(gè)體投與所揭示劑型。在一個(gè)方面，活性化合物自劑型的釋放速率為零階。在另一方面，活性成分自劑型的釋放速率上升。如本文中所用，術(shù)語"釋放速率控制聚合物"擬指延遲藥物物質(zhì)自醫(yī)藥劑型釋放的適用于這些劑型的任何聚合物物質(zhì)。釋放速率控制聚合物將優(yōu)選抑制藥物在胃中的釋放。釋放速率控制聚合物優(yōu)選為吸入和/或吸收液體進(jìn)而防止藥物在胃中釋放的水凝膠。適宜釋放速率控制聚合物的實(shí)例可參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，Gennaro編，MackPublishing公司，Easton,PA，1990中所述。適用于本發(fā)明中的一些優(yōu)選釋放速率控制聚合物包含(但不限于)羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚環(huán)氧乙垸、羥丙基甲基纖維素(諸如羥丙甲纖維素2208和2910)和其兩種或兩種以上的組合。適合釋放速率控制聚合物可獲自商業(yè)來源，諸如MethocelK4M、MethocelK15M、MethocelK100M、Methocel、MethocelE50LV、MethocelTME5、MethocelE6、MethocelE15LV和獲自Colorcon的SureleaseTM和獲自RohmGmbH&Co.的Eudragit、RSEudragitTMRL。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的調(diào)配物將包括形成高密度基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素、形成低密度基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素或其組合。本發(fā)明的持續(xù)釋放調(diào)配物包括至少一種釋放速率控制聚合物。調(diào)配物中釋放速率控制聚合物的范圍優(yōu)選為約10重量％到約75重量％、更優(yōu)選為約20重量％到約60重量％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，在250mg劑型中釋放速率控制聚合物的量為約50到約150mg。在一些實(shí)施例中，釋放速率控制聚合物為纖維素醚，諸如形成基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥乙基纖維素，例如MethocelK4MPremiumCR或MethocelK100MPremiumCR。除包括至少一種釋放速率控制聚合物之外，本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型通常還包括至少一種改良在腸中的釋放速率的試劑(例如，有機(jī)酸)。對(duì)于本文中的用途來說，術(shù)語"有機(jī)酸"涵蓋可由哺乳動(dòng)物安全攝取的任何酸。盡管不希望受限于任何特定理論，但相信酸可改良藥物產(chǎn)物在腸中的釋放。適用于本發(fā)明中的有機(jī)酸的實(shí)例包含(但不限于)酒石酸、蘋果酸、反丁烯二酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸鹽酸鹽、己二酸、琥珀酸、抗壞血酸、油酸或檸檬酸。優(yōu)選有機(jī)酸為檸檬酸或多官能有機(jī)酸。有機(jī)酸在調(diào)配物中的范圍優(yōu)選為約1重量％到約30重量％、更優(yōu)選約2重量％到約10重量％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，有機(jī)酸在250mg劑型中的量為約5mg到約50mg、優(yōu)選約5mg到約25mg。在一些實(shí)施例中，有機(jī)酸的量為約2mg到約50mg。持續(xù)釋放調(diào)配物優(yōu)選基本上不含堿。對(duì)于本文中的用途來說，基本上不含堿的調(diào)配物、劑型或組合物指的是具有小于約10%的堿、優(yōu)選小于約5%的堿且更優(yōu)選小于約1%或0.1免的堿的調(diào)配物、劑型或組合物。如本文中所用，術(shù)語"堿"指的是充當(dāng)質(zhì)子受體的化學(xué)化合物。除活性化合物和釋放速率控制聚合物之外，本發(fā)明的調(diào)配物還可包括賦予調(diào)配物有益性質(zhì)的多種其它物質(zhì)中的任一種。這些物質(zhì)包含(例如)溶解性改質(zhì)劑(諸如表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉、酸性化合物)、抗氧化劑、pH值調(diào)節(jié)劑、螯合劑、填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、賦形劑(包含水溶性賦形劑(諸如糖)和水分散性賦形劑(諸如微晶纖維素、膠狀二氧化硅、硅化微晶纖維素和淀粉))。在一些實(shí)施例中，調(diào)配物是以約6或更低的pH值(例如約l到約6的pH值)提供。水溶性賦形劑或水分散性賦形劑的非限制性實(shí)例包含乳糖、甘露糖醇、蔗糖等等。視所需的特定治療目的而定，水溶性賦形劑可以一定重量百分比范圍存在。對(duì)于本發(fā)明中的用途來說，除非另外說明，否則百分比和份數(shù)是以重量份或重量百分比表示。一般來說，水溶性賦形劑的范圍可為(例如)約0%到約50%或約99%，或約2%到約25%。水分散性賦形劑的實(shí)例包含微晶纖維素、膠狀二氧化硅、硅化微晶纖維素(ProsolvTM)、淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉等等。穩(wěn)定劑的非限制性實(shí)例包含抗氧化劑，諸如BHA、BHT、抗壞血酸、生育酚等等。適合金屬螯合劑的非限制性實(shí)例包含EDTA、檸檬酸等等。pH值調(diào)節(jié)劑的非限制性實(shí)例包含檸檬酸、反丁烯二酸等等。粘合劑的非限制性實(shí)例包含淀粉、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)、HPC(羥丙基纖維素)等等。流動(dòng)助劑的非限制性實(shí)例包含硬脂酸鎂等等。溶解性改質(zhì)劑的非限制性實(shí)例包含如月桂基硫酸鈉或聚山梨醇酯(例如，Tween80)等等的表面活性劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的持續(xù)釋放調(diào)配物包括活性成分、至少一種釋放速率控制聚合物、有機(jī)酸、至少一種填料和至少一種潤滑劑。潤滑劑的實(shí)例包含(但不限于)硬脂酸、硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、滑石、礦物油(于PEG中)、膠狀二氧化硅等等。然而，應(yīng)了解所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的任何潤滑劑可用于本文中所述的調(diào)配物中。潤滑劑的范圍可為(例如)約0.2重量％到約5重量％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，潤滑劑在250mg劑型中的量為約lmg。填料的實(shí)例包含(但不限于)硅化微晶纖維素、微晶纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、單水合乳糖、無水乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣(例如，無水磷酸氫鈣)、麥芽糊精、右旋糖、果糖、麥芽糖、甘露糖醇、淀粉、淀粉(例如，預(yù)膠凝化淀粉)、蔗糖和乳糖。然而，應(yīng)了解所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的任何填料可用于本文中所述的調(diào)配物中。填料的范圍可為(例如)約25重量％到約75重量％或到約99重量％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中(例如，對(duì)于例示性持續(xù)釋放調(diào)配物來說)，250mg劑型中存在的填料的量為約85mg到約179mg。本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型可包括相對(duì)于其它成分呈任何適宜百分比和份數(shù)的活性化合物。通常，調(diào)配物包括約0.3%到約25%、優(yōu)選約0.3%到約15%的百分比的活性成分。在一些實(shí)施例中，調(diào)配物將包括約1%到約25%、優(yōu)選約2%到約15%的百分比的活性成分。在一優(yōu)選實(shí)施例中，持續(xù)釋放調(diào)配物對(duì)于每份活性成分將包括約2到約46份的釋放速率控制聚合物和約0.4到約IO份的改良腸中釋放速率的試劑。更優(yōu)選地，對(duì)于每份活性成分包括約10到約46份釋放速率控制聚合物和約1到約5份改良腸中釋放速率的試劑。舉例來說，在一個(gè)實(shí)施例中，快速持續(xù)釋放調(diào)配物對(duì)于每份活性成分(例如4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)包括約10份釋放速率控制聚合物和約5份有機(jī)酸。在另一個(gè)實(shí)施例中，中速持續(xù)釋放調(diào)配物對(duì)于每份活性成分(例如4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)包括約25份釋放速率控制聚合物和約5份有機(jī)酸。在另一個(gè)實(shí)施例中，緩慢持續(xù)釋放調(diào)配物對(duì)于每份活性成分(例如4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)包括約30份釋放速率控制聚合物和約1份有機(jī)酸。在另一個(gè)實(shí)施例中，持續(xù)釋放調(diào)配物對(duì)于每份活性成分(例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)包括約18份釋放速率控制聚合物和約1份有機(jī)酸。在另一個(gè)實(shí)施例中，持續(xù)釋放調(diào)配物對(duì)于每份活性成分(例如4-氰基-1^{(2^0-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1^-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)包括約46份釋放速率控制聚合物和約1份有機(jī)酸。在一些實(shí)施例中，持續(xù)釋放調(diào)配物包括約5mg活性成分、約50mg到150mg釋放速率控制聚合物、約5mg到約50mg有機(jī)酸、約85mg到約179mg填料和約1mg潤滑劑。在一些實(shí)施例中，持續(xù)釋放調(diào)配物包括約2mg活性成分、約50mg到150mg釋放速率控制聚合物、約2mg到約50mg有機(jī)酸、約85mg到約179mg填料和約1mg潤滑劑。在一些實(shí)施例中，例示性持續(xù)釋放調(diào)配物在250mg片劑中包括約5mg活性成分和約50mg釋放速率控制聚合物。此例示性調(diào)配物可進(jìn)一步包括(例如)約169mg填料、約25mg有機(jī)酸(或改良腸中釋放速率的其它試劑)和約lmg潤滑劑。在一些實(shí)施例中，例示性持續(xù)釋放調(diào)配物在250mg片劑中包括約5mg活性成分和約125mg釋放速率控制聚合物。此例示性調(diào)配物可進(jìn)一步包括(例如)約94mg填料、約25mg有機(jī)酸(或改良腸中釋放速率的其它試劑)和約lmg潤滑劑。在一些實(shí)施例中，例示性持續(xù)釋放調(diào)配物在250mg片劑中包括約5mg活性成分和約150mg釋放速率控制聚合物。此例示性調(diào)配物可進(jìn)一步包括(例如)約89mg填料、約5mg有機(jī)酸(或改良腸中釋放速率的其它試劑)和約lmg潤滑劑。在一些實(shí)施例中，例示性持續(xù)釋放調(diào)配物在250mg片劑中包括約5mg活性成分和約92mg釋放速率控制聚合物。此例示性調(diào)配物可進(jìn)一步包括(例如)約150mg填料、約5mg有機(jī)酸(或改良腸中釋放速率的其它試劑)和約lmg潤滑劑。在一些實(shí)施例中，例示性持續(xù)釋放調(diào)配物在250mg片劑中包括約2mg活性成分和約92mg釋放速率控制聚合物。此例示性調(diào)配物可進(jìn)一步包括(例如)約150mg填料、約2mg有機(jī)酸(或改良腸中釋放速率的其它試劑)和約lmg潤滑劑。本發(fā)明所涵蓋的持續(xù)釋放調(diào)配物可為適于向哺乳動(dòng)物投藥的任何形式且并不限于本文中所呈現(xiàn)的實(shí)例。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的調(diào)配物為包衣球粒或球體的形式。此調(diào)配物的一個(gè)非限制性實(shí)例為經(jīng)如本文中所揭露的釋放速率控制聚合物涂覆的含有活性化合物在惰性基質(zhì)中的核的球體。適合釋放速率控制聚合物的非限制性實(shí)例為本文中所述的pH值依賴性或非依賴性聚合物，諸如聚甲基丙烯酸酯、EudragitIVS、EudragitRS/RL、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素等等。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的調(diào)配物為球粒形式。這些調(diào)配物的實(shí)例包含含有在惰性核(例如糖球)外含有一層活性化合物和含有一種或一種以上釋放速率控制聚合物的表面涂層的球粒的調(diào)配物。在其它實(shí)施例中，調(diào)配物為膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)和/或粉末形式。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的調(diào)配物為片劑形式。此類型的代表性調(diào)配物中活性化合物的重量百分比為約0.3%到約25%、優(yōu)選約0.3%到約15%。在一些實(shí)施例中，此類型的代表性調(diào)配物中活性化合物的重量百分比為約1%到約25%、優(yōu)選約2%到約15%。這些片劑的非限制性實(shí)例為共壓制片劑，例如，"雙層片劑"和基質(zhì)片劑。共壓制片劑可包含核和外層壓制包衣。核和外層壓制包衣的任一者或兩者可含有活性化合物和/或一種或一種以上釋放速率控制聚合物。在一些實(shí)施例中，劑型為共壓制片劑，其中核與外層壓制包衣都含有活性化合物和至少一種釋放速率控制聚合物，其中一種優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選形成基質(zhì)的聚合物包含選自MethoceFMK4M、MethocelK15M、MethocelKI00M、MethocelTME10M、MethocelE10M、MethocelE4M、MethocelK4M、MethocelK100LV、MethocelE50LV、MethocelE5、MethocelE6、MethocelEl5LV或其兩種或兩種以上的組合的羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施例中，片劑為基質(zhì)片劑。形成基質(zhì)的組合物可含有蠟、膠、聚環(huán)氧乙烷、carbapol、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或如本文中所述的其它釋放速率控制聚合物。在一些實(shí)施例中，這些基質(zhì)片劑是通過將活性化合物與形成基質(zhì)的聚合物摻合在一起且壓縮摻合物來制備。在一些實(shí)施例中，片劑為包含蠟基質(zhì)的基質(zhì)片劑?？?例如)通過將蠟(諸如巴西棕櫚蠟(camaubawax))、十六醇硬脂醇或脂肪酸或其組合熔融且添加活性化合物和填料(諸如微晶纖維素)以及其它賦形劑、填料、潤滑劑等等，且使混合物冷卻來制備這些片劑。所制備的調(diào)配物可視情況經(jīng)一種或一種以上水溶性或釋放速率控制控制釋放聚合物涂覆或含有一種或一種以上水溶性或釋放速率控制控制釋放聚合物。蠟可以(例如)約10重量％到約60重量％、優(yōu)選20重量％到約40重量％的總量存在于調(diào)配物中。多種適合蠟適用于本發(fā)明。這些蠟的非限制性實(shí)例包含巴西棕櫚蠟、十六醇硬脂醇、脂肪酸或其兩種或兩種以上的混合物?；|(zhì)片劑也可含有一種或一種以上如本文中所述的釋放速率控制聚合物。在一些實(shí)施例中，基質(zhì)片劑為包含聚環(huán)氧乙垸基質(zhì)(例如且不限于聚環(huán)氧乙垸樹脂，諸如SENTRYPOLYOX(UnionCarbideCorporation)或等價(jià)物)的片齊U。適合POLYOX包含POLYOXWSRN-IO、N-60K、WSR-1105N或WSR303。POLYOXtm可具有在(例如)100,000到7,000,000或900,000到5,000,000的范圍內(nèi)的分子量。聚環(huán)氧乙烷可以(例如)調(diào)配物的約5重量％或約10重量％到約40重量％或約75重量％、優(yōu)選約5重量％到約40重量％或約10重量％到約20重量％的總量存在于調(diào)配物中。基質(zhì)片劑也可含有一種或一種以上如本文中所述的釋放速率控制聚合物。在一些實(shí)施例中，基質(zhì)片劑為包含作為形成基質(zhì)的聚合物的一種或一種以上如本文中所述的釋放速率控制聚合物的片劑。在一些實(shí)施例中，這些片劑包含作為形成基質(zhì)的聚合物的一種或一種以上如本文中所述的形成基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，使用(例如)約15重量％到約70重量％、優(yōu)選約18重量％到約50重量％的量的高粘度羥丙基甲基纖維素(諸如MethocelK4M)為有利的。也可使用其它高粘度聚合物，諸如MethocelK15M、MethocelK100M或MethocelE4M等等。在一些實(shí)施例中，可使用低粘度羥丙基甲基纖維素，諸如MethocelE50LV、MethocelE5、MethocelE6或MethocelE15LV或其組合等等。在某些實(shí)施例中，可在基質(zhì)中使用高粘度羥丙基甲基纖維素與低粘度羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施例中，當(dāng)?shù)兔芏攘u丙基甲基纖維素以約15%到約70%、優(yōu)選約25%到約50%的范圍存在時(shí)，高密度羥丙基甲基纖維素以約20重量％到約50重量％的量存在。一般來說，本發(fā)明的劑型的任何層中可含有活性化合物或成分，且可通過使用包含于含有活性化合物的層中或任何層(涵蓋含有活性化合物的層，例如腸溶衣)中的釋放速率控制聚合物來實(shí)現(xiàn)活性化合物的持續(xù)釋放。此腸溶衣也可涂覆于含有活性化合物的球粒、珠粒或球狀體，或活性化合物可包含于腸溶衣自身內(nèi)。在本發(fā)明的基質(zhì)片劑調(diào)配物的一些實(shí)施例中，活性化合物是以約0.02重量％到約16重量％、優(yōu)選約0.02重量％到約4重量％的量存在。本發(fā)明的片劑可涂有水溶性薄膜涂層、著色劑，或涂有pH值依賴性或pH值非依賴性聚合物以進(jìn)一步控制活性化合物的釋放速率。在一些實(shí)施例中，片劑涂有內(nèi)涂層、腸溶衣或外涂層或其任何組合。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的調(diào)配物的片劑經(jīng)薄膜包衣。本發(fā)明提供制備包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基卜^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物的持續(xù)釋放調(diào)配物的方法和/或工藝。在一個(gè)實(shí)施例中，將包括活性成分與至少一種速率控制聚合物和至少一種有機(jī)酸的組合物在可有效形成其片劑的條件下壓縮一段時(shí)間。在一些實(shí)施例中，片劑進(jìn)一步經(jīng)(例如)薄膜包衣。在另一個(gè)實(shí)施例中，將活性成分與至少一種釋放速率控制聚合物和至少一種有機(jī)酸混合，進(jìn)而形成摻合物。摻合物可在一定條件下經(jīng)進(jìn)一步壓縮一段時(shí)間以形成片劑。在一些實(shí)施例中，片劑進(jìn)一步經(jīng)(例如)薄膜包衣。在一優(yōu)選實(shí)施例中，摻合物為干燥摻合物。在一些實(shí)施例中，通過滾筒壓實(shí)來制備調(diào)配物。舉例來說，可通過造粒、接著研磨來制備片劑。在一些實(shí)施例中，活性成分、填料(例如微晶纖維素)和聚合物(例如羥丙基甲基纖維素)經(jīng)造粒且隨后研磨。隨后將經(jīng)研磨顆粒與其它賦形劑(諸如檸檬酸和硬脂酸鎂)混合。根據(jù)本發(fā)明也包含存在以獲得持續(xù)釋放口服調(diào)配物的眾多技術(shù)中的任一種，這些技術(shù)包含上述那些技術(shù)，以及微囊封和大囊封，纖維、聚合物(高密度和低密度)和非聚合物基質(zhì)、發(fā)泡體、脂質(zhì)體、膠束、凝膠，于聚合物、多孔、微孔或無孔基質(zhì)中的物理分散藥物，吸附于離子交換樹脂上，與可化學(xué)或生物降解基質(zhì)混合或吸附于其上等等?；钚曰衔锟梢允顾幬镞_(dá)到單一最大濃度之方式調(diào)配或可經(jīng)調(diào)配以使得藥物脈沖為兩個(gè)或兩個(gè)以上峰。經(jīng)口遞送可通過液體或固體劑型方式。液體劑型包含糖漿、懸浮液、乳液、酏劑等等。液體載劑可包含有機(jī)堿或堿水溶液且可經(jīng)諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑或其組合的適合醫(yī)藥添加劑進(jìn)一步改質(zhì)。水性載劑也可含有(例如)聚合物質(zhì)或油。本發(fā)明也提供立即釋放劑型。本發(fā)明的立即釋放劑型可包括(例如)4-氰基-1^-{(2!1)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}->1-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物或代謝物的活性成分。如在持續(xù)釋放調(diào)配物中，在一些實(shí)施例中，活性成分經(jīng)微粉化。立即釋放調(diào)配物優(yōu)選基本上不含堿。在一優(yōu)選實(shí)施例中，立即釋放調(diào)配物包括活性成分、至少一種填料和至少一種潤滑劑。本發(fā)明的調(diào)配物另外可包含賦予調(diào)配物有益性質(zhì)的多種物質(zhì)中的任一種。這些物質(zhì)包含(例如)溶解性改質(zhì)劑(諸如表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉、酸性化合物)、填料、潤滑劑、抗氧化劑、pH值調(diào)節(jié)劑、螯合劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、賦形劑(包含水溶性賦形劑(諸如糖)和水分散性賦形劑(諸如微晶纖維素、膠狀二氧化硅、硅化微晶纖維素和淀粉))。潤滑劑的范圍通常為(例如)約0.2重量％到約5重量％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，150mg劑型中潤滑劑的量為約0.5mg到約lmg。填料的范圍可為(例如)約70重量％到約99重量％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，150mg劑型中填料的量為約80mg到約149mg。本發(fā)明的立即釋放劑型可含有相對(duì)于其它成分呈任何適宜百分比和份數(shù)的活性化合物。通常，調(diào)配物包括約0.05%到約10%的百分比的活性成分。舉例來說，在一個(gè)實(shí)施例中，立即釋放調(diào)配物包括每份活性成分(例如4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)約297份填料和約1.5份潤滑劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，立即釋放調(diào)配物包括每份活性成分(例如4-氰基-^{(211)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)約29份填料和約0.15份潤滑劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，立即釋放調(diào)配物包括每份活性成分(例如4-氰基卞-{(211)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)約148份填料和約0.75份潤滑劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，立即釋放調(diào)配物包括每份活性成分(例如4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)約58份填料和約0.3份潤滑劑。本發(fā)明所涵蓋的立即釋放調(diào)配物可為適于向哺乳動(dòng)物投藥的任何形式且并不限于本文中所呈現(xiàn)的實(shí)例。本發(fā)明提供制備包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}->|-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和/或其代謝物的立即釋放調(diào)配物的方法和/或工藝。在一個(gè)實(shí)施例中，將包括活性成分與至少一種填料和至少一種潤滑劑的組合物在可有效形成其片劑的條件下壓縮一段時(shí)間。在一些實(shí)施例中，片劑進(jìn)一步經(jīng)(例如)薄膜包衣。在一些實(shí)施例中，將活性成分與至少填料和至少一種潤滑劑混合，進(jìn)而形成摻合物。摻合物可在一定條件下經(jīng)進(jìn)一步壓縮一段時(shí)間以形成片劑。在一些實(shí)施例中，片劑進(jìn)一步經(jīng)(例如)薄膜包衣。在一些實(shí)施例中，通過滾筒壓實(shí)來制備調(diào)配物。類似于持續(xù)釋放劑型，立即釋放劑型可為(例如)經(jīng)涂覆球粒、球體、膠囊、散劑或片劑的形式。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供持續(xù)釋放劑型和立即釋放劑型，其包含經(jīng)口和非經(jīng)口持續(xù)釋放劑量調(diào)配物。因此，本發(fā)明包含存在以立即釋放非經(jīng)口劑量調(diào)配物的眾多技術(shù)中的每一種。根據(jù)本發(fā)明，活性化合物的遞送可通過粘膜、陰道、直腸、眼睛、經(jīng)皮、子宮內(nèi)途徑等等。因此本發(fā)明尤其提供4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物的劑型，用于立即遞送4-氰基-N-((2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物的方法，以及經(jīng)一段延長的時(shí)期持續(xù)遞送4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物的方法。在一些實(shí)施例中，劑型的投藥為每24小時(shí)一次、每12小時(shí)一次或每6小時(shí)一次。本文中所述的劑型通過多種途徑(包含口服)促進(jìn)活性化合物在哺乳動(dòng)物中的立即或持續(xù)釋放。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，劑型包含化合物4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、優(yōu)選其鹽酸鹽(通常稱作雷可佐達(dá))。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，提供包括藥物雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的經(jīng)口持續(xù)釋放劑型。在一個(gè)方面，與立即釋放劑型相比，包括雷可佐達(dá)的持續(xù)釋放劑型(諸如本文中所述)具有改良的藥物動(dòng)力學(xué)特性。當(dāng)投與患者群體時(shí)，包括雷可佐達(dá)的口服劑型達(dá)到患者群體中平均最大(例如，峰)雷可佐達(dá)血漿濃度(Cmax)和患者群體中平均最小雷可佐達(dá)血漿濃度(Cmin)。本發(fā)明的優(yōu)選持續(xù)釋放劑型將患者群體中Cmax血漿含量與Cmin血漿含量之間的差異減到最小。具體來說，本發(fā)明的優(yōu)選持續(xù)釋放劑型將患者群體中最大血漿含量與谷血漿含量之間的差異減到最小。如本文中所用，活性成分(諸如雷可佐達(dá))在血漿中的峰或最大濃度(Cmax)、活性成分(諸如雷可佐達(dá))在血漿中的濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積(AUC)和活性成分(諸如雷可佐達(dá))在血漿中達(dá)到最大血漿濃度(tmax)的時(shí)間為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AppliedBiopharmaceuticsandPharmacokinetics,第7章；Scargle和Yu,第4版，1999)。除非另外說明，否則藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是在禁食群體中在穩(wěn)定狀態(tài)下所測(cè)量。濃度對(duì)時(shí)間曲線量度在口服劑型后活性成分在個(gè)體血清中的濃度隨時(shí)間的變化。"Cmax"為在向個(gè)體投與劑型后活性成分在個(gè)體血清中的最大濃度。"tmax"為在向個(gè)體投與劑型后活性成分在個(gè)體血清中達(dá)到最大濃度的時(shí)間。在藥物投與后任何時(shí)刻的血漿藥物濃度表示為C時(shí)刻，如C9h或C24h。"C谷"指的是在給藥時(shí)間間隔結(jié)束時(shí)的血漿藥物濃度。"血漿藥物濃度"或"血漿濃度"通常以質(zhì)量/單位體積(通常毫微克/毫升)表示。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解在個(gè)別個(gè)體中獲得的血漿藥物濃度將由于患者間可變性而使得許多影響藥物吸收、分布、代謝和排泄的參數(shù)改變。為此，除非另外說明，否則本文中使用獲自患者群組("患者群體")的平均值。如本文中所用，根據(jù)線性向上/對(duì)數(shù)向下梯形規(guī)則來計(jì)算活性成分(例如雷可佐達(dá))在血漿中的濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積(AUC)。通過比較達(dá)到最大濃度(Cmax)的時(shí)間(tmax)來評(píng)估"遞送速率"或"吸收速率"。使用非參數(shù)方法來分析Cmax與tmax。通過分析差異(ANOVA)來進(jìn)行立即釋放調(diào)配物與持續(xù)釋放調(diào)配物的藥物動(dòng)力學(xué)的比較。認(rèn)為P〈0.05具顯著性。以平均值+/-SEM形式來提供結(jié)果。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的等價(jià)通常指的是測(cè)試調(diào)配物與參考調(diào)配物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的中心值的比率的90%置信度區(qū)間包含在約0.8到約1.25內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，持續(xù)釋放調(diào)配物將達(dá)到患者的Cn^和患者的C24，其中患者群體的C咖x/C24平均比率為約5:1到約1.1:1。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，患者群體的Cmax/C24平均比率為約3:1到約1.1:1、約2.8:1到約1.1:1、約2.5到約1.1:1、約2.3:1到約1.1:1或甚至約2:1到約1.1:1或約1.5:1到約1.1:1。因此，在某些實(shí)施例中，患者群體的Cmax/C24平均比率為約5。在其它實(shí)施例中，患者群體中Qnax/C24的平均比率為約3、約2.8、約2.5或甚至約2.3、約2或約1.5。在某些實(shí)施例中，這些C^x和C24值是在向患者投與單一劑量的藥物后所測(cè)量。在一些實(shí)施例中，投與5mg單一劑量的藥物。在其它實(shí)施例中，這些Cn^和C24值是在禁食群體中在穩(wěn)定狀態(tài)下所測(cè)量。在本發(fā)明的一個(gè)方面，持續(xù)釋放調(diào)配物將達(dá)到患者的Cmax和患者的C24，其中患者群體的C咖x/C24平均比率為約2.4:1到約1.1:1、約2.3:1到約1.1:1、約2:1到約1.1:1、約1.9到約1.1:1、約1.5:1到約l丄l或約1.25:1到約1.1:1。因此，在某些實(shí)施例中，患者群體的Cmax/C24平均比率為約2.3。在其它實(shí)施例中，患者群體的Cmax/C24平均比率為約2、約1.9、約1.5或甚至約1.25。在一個(gè)方面，這些C自x和C24值是在禁食群體中在穩(wěn)定狀態(tài)下(例如在向患者投與28次每日劑量的藥物后)所測(cè)量。在一些實(shí)施例中，以10mg的每日劑量投與藥物。在其它實(shí)施例中，這些C皿x和C24值是在向患者投與單一劑量的藥物后所測(cè)量。在一些實(shí)施例中，患者群體中C皿與Cu或C24之間的差異可以差異百分比形式表示。舉例來說，在某些方面，己經(jīng)投與雷可佐達(dá)的患者群體的Cn^/C24或C^x/d2平均比率將改變不大于約250%。在其它實(shí)施例中，患者群體的C目x/C24或Cmax/d2平均比率將改變不大于約100%、約50%、約30%或甚至約25%。在一些實(shí)施例中，Cmax和C12或C24是在穩(wěn)定狀態(tài)下所測(cè)量。在其它實(shí)施例中，CmM和Cmin是在向患者投與單一劑量的藥物后所測(cè)量。在本發(fā)明的某些方面，持續(xù)釋放調(diào)配物將達(dá)到患者群體的平均C^x和患者群體的平均C24,其中平均Cn^/平均C24的比率為約5:1到約1.1:1。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，平均Cmax/平均C24的比率為約2.8:1到約1.1:1、約2:4到約1.1:1、約2.3到約1.1:1、約2:1到約1.1:1、約1.5:1到約1.1:1或甚至約1.25:1到約1.1:1。因此，在某些實(shí)施例中，平均Cmax/平均(:24的比率為約5、約2.8、約2.4、約2.3、約2、約1.5或甚至約1.25。在一個(gè)方面，這些Cmax和C24值是在向患者投與單一劑量的藥物后所測(cè)量。在一些實(shí)施例中，投與5mg單一劑量的藥物。在一個(gè)方面，這些Cmax和C24值是在禁食群體在穩(wěn)定狀態(tài)下(例如在向患者投與28次每日劑量的藥物后)所測(cè)量。在本發(fā)明的一個(gè)方面，持續(xù)釋放調(diào)配物將達(dá)到患者群體的平均Cmax和患者群體的平均Cc其中平均C^x/平均Cn的比率為約3:1到約1.1:1。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，平均Cmax/平均Cu的比率為約2.3:1到約1.1:1、約2:1到約1.1:1、約1.9到約1.1:1、約1.5:1到約1.1:1或約1.25:1到約1.1:1。因此，在某些實(shí)施例中，平均C磁x/平均C12的比率為約2.3。在其它實(shí)施例中，平均Qnax/平均C,2的比率為約2、約1.9、約1.75或甚至約1.5、約1.4、約1.3、約1.25、約1.2或約1.1。在一些實(shí)施例中，Cmax和d2是在穩(wěn)定狀態(tài)下所測(cè)量。在其它實(shí)施例中，C目x和d2是在向患者投與單一劑量的藥物后所測(cè)量。在一些實(shí)施例中，以5mg的劑量投與藥物。某些優(yōu)選持續(xù)釋放調(diào)配物在24小時(shí)給藥時(shí)期內(nèi)保持治療性含量的雷可佐達(dá)，因而提供每天一次給藥。優(yōu)選持續(xù)釋放調(diào)配物也降低與雷可佐達(dá)療法相關(guān)的副作用的發(fā)生率或嚴(yán)重性。不良副作用包含頭痛、頭暈、感覺異常、視覺異常、耳鳴或其組合。當(dāng)在消費(fèi)雷可佐達(dá)的立即釋放調(diào)配物的類似群體中測(cè)量時(shí)，副作用發(fā)生率降低指的是患者群體中副作用發(fā)生率降低，且并非指副作用完全不存在。具有改良的藥物動(dòng)力學(xué)特性的持續(xù)釋放調(diào)配物優(yōu)選具有其中在測(cè)量約2小時(shí)時(shí)釋放出不大于約40%的雷可佐達(dá)，且在測(cè)量約12小時(shí)時(shí)釋放出約50%到85%的雷可佐達(dá)的溶解特性。在37'C下如USP中所指導(dǎo)使用裝置II(槳)在50rpm下在900mlUSPpH6.8磷酸鹽緩沖液中測(cè)定持續(xù)釋放片劑或口服劑型的溶解。各片劑或劑型均使用沉降物。在指定時(shí)間下取溶解介質(zhì)的過濾樣品。通過由反相高效液相色譜柱對(duì)樣品以及已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)物進(jìn)行色譜分析來測(cè)定所溶解活性成分的量。通過比較樣品色譜圖的峰反應(yīng)與同時(shí)獲得的標(biāo)準(zhǔn)物色譜圖的峰反應(yīng)來測(cè)定各樣品中活性成分的濃度。某些持續(xù)釋放調(diào)配物優(yōu)選降低雷可佐達(dá)的峰血漿含量，而對(duì)患者雷可佐達(dá)的Q^(例如，谷)含量或雷可佐達(dá)吸收的程度不具有實(shí)質(zhì)影響。持續(xù)釋放調(diào)配物優(yōu)選獲得某些與立即釋放劑型相比時(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。此立即釋放調(diào)配物的一個(gè)實(shí)例為摻合于微晶纖維素(諸如來自FMCCorporation的Avice他牌)、單水合乳糖和硬脂酸鎂中的雷可佐達(dá)，其使得大于75%的活性成分在小于0.25小時(shí)內(nèi)溶解于0.1NHC1溶液中。本發(fā)明的某些持續(xù)釋放調(diào)配物優(yōu)選達(dá)到患者群體的平均Cmax，其低于投與立即釋放劑型的患者群體中所達(dá)到的平均Cmax。平均峰血漿含量優(yōu)選降低至少約10%、更優(yōu)選至少約20%。在一些實(shí)施例中，平均峰血槳含量降低至少約30%或更多。在一些實(shí)施例中，平均峰血漿含量降低大于50%。單一劑量的5mg口服劑量調(diào)配物優(yōu)選達(dá)到為約100ng/ml或更低的患者群體中平均Cmax。在本發(fā)明的另一方面，多個(gè)10mg每日劑量的雷可佐達(dá)達(dá)到為約350ng/ml的患者群體的平均C皿x。在一些實(shí)施例中，C目x是在穩(wěn)定狀態(tài)下所測(cè)量。在其它實(shí)施例中，Qn^是在向患者投與單一劑量的藥物后所測(cè)量。本發(fā)明的某些持續(xù)釋放調(diào)配物優(yōu)選達(dá)到患者群體的平均tmax，其大于在投與立即釋放劑型的患者群體中達(dá)到的平均Uax。Uax優(yōu)選加倍、增至三倍或甚至增至四倍。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，投與雷可佐達(dá)的持續(xù)釋放劑型的患者群體中所達(dá)到的平均tmax為約4到約8小時(shí)。本發(fā)明的持續(xù)釋放調(diào)配物優(yōu)選達(dá)到患者群體中平均Cs，其與投與立即釋放劑型的患者群體中所達(dá)到的Cs基本上相等。保持與由立即釋放劑型所獲得的谷含量相當(dāng)?shù)墓群勘３只钚猿煞值闹委煿π?。與12小時(shí)時(shí)間間隔的立即釋放劑型相比，本發(fā)明的優(yōu)選持續(xù)釋放調(diào)配物在24小時(shí)時(shí)間間隔內(nèi)應(yīng)達(dá)到至少80%的平均Cs。在一些實(shí)施例中，與立即釋放劑型相比，平均C谷為至少約90%或至少約95%。為保持治療功效，自持續(xù)釋放劑型吸收的雷可佐達(dá)的總量(AUC)也優(yōu)選基本上等于在24小時(shí)給藥時(shí)間間隔內(nèi)自立即釋放調(diào)配物吸收的雷可佐達(dá)的總量。因此，在優(yōu)選實(shí)施例中，持續(xù)釋放劑型達(dá)到患者群體中平均AUC，其基本上等于投與立即釋放劑型的患者群體中所達(dá)到的平均AUC。舉例來說，與24小時(shí)時(shí)間間隔的立即釋放劑型相比，本發(fā)明的優(yōu)選持續(xù)釋放調(diào)配物應(yīng)達(dá)到至少約80%的平均AUC。在一些實(shí)施例中，與24小時(shí)時(shí)間間隔的立即釋放劑型相比，平均AUC為至少約90免或至少95免。AUC應(yīng)不大于立即釋放調(diào)配物的AUC的約125%。本發(fā)明提供包括向患者投與持續(xù)釋放劑型的方法。在某些實(shí)施例中，投與持續(xù)釋放劑型以治療患者的阿爾茨海默病。在一些實(shí)施例中，投與持續(xù)釋放劑型的方法也包含通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用風(fēng)險(xiǎn)下的患者的步驟。在本發(fā)明的一個(gè)例示性實(shí)施例中，為鑒別根據(jù)本發(fā)明的方法治療的個(gè)體患者，可使用公認(rèn)篩檢方法來測(cè)定個(gè)體中阿爾茨海默病的狀況。在某些方面，可用常規(guī)病史來確定患者是否已患有或傾向于患有與投與雷可佐達(dá)的立即釋放劑型相關(guān)的一種或一種以上副作用。可通過投與雷可佐達(dá)將己患有這些副作用的一種或一種以上或傾向于患有這些副作用的一種或一種以上的患者歸類于處于不良作用風(fēng)險(xiǎn)下的患者。在其它方面中，可實(shí)施心電圖來測(cè)定患者是否具有任何心臟異常(例如緩慢心率)，其可指示他或她將較好用具有降低的Cmax的調(diào)配物治療。這些和其它常規(guī)方法允許臨床醫(yī)生使用本發(fā)明的方法和調(diào)配物來鑒別需要治療的患者。本發(fā)明的優(yōu)選持續(xù)釋放調(diào)配物達(dá)到患者群體中某些平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。根據(jù)進(jìn)行隨機(jī)化研究的標(biāo)準(zhǔn)程序來選擇患者群體?；颊呷后w包括在先前不了解此類藥物將以何種方式在其中代謝的情況下選擇的至少12名人員。實(shí)例實(shí)例1:鑒別4-氰基-N-((2R)-2-[4.(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的代謝物通過溶劑(含有10%甲醇的乙酸乙酯)萃取、接著進(jìn)行半制備型HPLC來分離四種代謝物(稱作M8、Mll、M12和M13)。用xTerraC18柱(7.8x300mm，10(xm)來進(jìn)行半制備型HPLC分離，且使用含有10mM乙酸銨的乙腈/水(pH=4.5)的梯度作為流動(dòng)相。根據(jù)NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)來確定代謝物的結(jié)構(gòu)。對(duì)于NMR來說，將所有樣品溶解于CDsCN中。對(duì)于樣品M11來說，添加約10%020來增加溶解度。獲得關(guān)于所有樣品的質(zhì)子和COSY數(shù)據(jù)。對(duì)于含有Mil和M12的樣品來說，也獲得HSQC和HMBC數(shù)據(jù)以確定結(jié)構(gòu)。通過在二氫苯并-[l,4]二氧己環(huán)-哌嗪部分上進(jìn)行羥基化來形成Mll、M12和M13代謝物。進(jìn)行NMR研究以確定這些代謝物中羥基化的位置且確認(rèn)M8的結(jié)構(gòu)。Mil:Mll的1D質(zhì)子光譜展示2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)部分的兩個(gè)芳香族質(zhì)子(而不是如母體化合物中的3)，其指示羥基化發(fā)生在苯環(huán)上。兩個(gè)質(zhì)子信號(hào)為雙重峰，其暗示羥基化發(fā)生在C6或Cs位置上。為區(qū)分兩種區(qū)位異構(gòu)體，進(jìn)行1DN0E實(shí)驗(yàn)，這是因?yàn)轭A(yù)計(jì)苯質(zhì)子H6與哌嗪質(zhì)子之間的相對(duì)強(qiáng)的NOE相互關(guān)系為C8羥基化，而不是C6羥基化。在IDNOE實(shí)驗(yàn)中確實(shí)觀測(cè)到這些NOE相互關(guān)系。因此M11的結(jié)構(gòu)如下所示，其中羥基在2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)部分的Cs上。M12:M12的1D質(zhì)子光譜比代謝物預(yù)期更復(fù)雜。然而，通過對(duì)光譜仔細(xì)分析，暗示樣品含有異構(gòu)體。M12代謝物的質(zhì)子光譜與母體化合物的質(zhì)子光譜的比較指示在M12中芳香族部分和哌嗪部分為完整的。然而，1,4-二氧己環(huán)的質(zhì)子極為不同。在5.5、5.15和5.1ppm下觀測(cè)到三種次甲基信號(hào)。對(duì)于樣品來說，這些次甲基質(zhì)子整合入1當(dāng)量質(zhì)子中。HSQC數(shù)據(jù)展示這些次甲基的碳位移介于80ppm與88ppm之間，其暗示羥基化在一個(gè)二氧己環(huán)亞甲基上。COSY光譜展示下文列出的次甲基質(zhì)子與二噁烷環(huán)的亞甲基質(zhì)子相關(guān)，證實(shí)羥基化在二噁垸環(huán)上。觀測(cè)到兩組以上信號(hào)的事實(shí)指示在樣品中存在手性異構(gòu)體。尚不清楚在樣品純化步驟中是否由酶或通過外消旋作用產(chǎn)生手性異構(gòu)體。根據(jù)NMR結(jié)果，M12的結(jié)構(gòu)展示于下M13:M13的質(zhì)子光譜與M12的質(zhì)子光譜的比較暗示M12和M13極為相似。在M13中觀測(cè)到在母體化合物中觀測(cè)到的所有芳香族質(zhì)子，其暗示芳香族部分在代謝物中為完整的。在M13中羥基化似乎也發(fā)生在二氧己環(huán)上。與M12類似，M13含有如由在5.5、5.19、5.10和4.86ppm下所觀測(cè)的四個(gè)次甲基質(zhì)子所指示的異構(gòu)體。注意到這四個(gè)次甲基信號(hào)的強(qiáng)度隨著時(shí)間改變，暗示異構(gòu)體的比率已改變。在M12中觀測(cè)到類似變化。結(jié)合M12分析的結(jié)果，似乎M12和M13的所觀測(cè)NMR光譜可能不代表原始組分。NMR分析指示M12和M13是由在二噁垸環(huán)上羥基化(分別對(duì)應(yīng)于2位和3位)產(chǎn)生。M12和M13可重排，且兩者都可經(jīng)外消旋化。M8:對(duì)于此樣品來說，獲得M8的質(zhì)子和COSY光譜。根據(jù)由DSM進(jìn)行的MS/MS分析，數(shù)據(jù)與M8的擬定結(jié)構(gòu)一致。吡啶部分、哌嗪部分和氰基-丙基苯甲酰胺部分均為完整的。與母體化合物相比，唯一基團(tuán)缺失為2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)部分。實(shí)例2:鑒別與4-氰基-1^{(210-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基l-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物鑒別出由式2-9表示的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物。通過制備型色譜從包括4-氰基-1^-{(211)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-^吡啶-2-基-苯甲酰胺的制劑中分離出約1mg的量的純度為約90%的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物。通過核磁共振光譜、電噴霧離子化質(zhì)譜和可交換質(zhì)子數(shù)的測(cè)定來確定結(jié)構(gòu)。如下對(duì)包括4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽的制劑進(jìn)行進(jìn)一步處理。通過用氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯處理將起始物質(zhì)轉(zhuǎn)化為堿。將所得乙酸乙酯溶液經(jīng)共沸干燥，用庚烷稀釋以得到3:1乙酸乙酯庚垸混合物且用硅膠處理。將所得混合物過濾且重復(fù)濃縮以移除庚垸。將堿在乙酸乙酯溶液中用于乙酸乙酯中的1.0當(dāng)量鹽酸處理。將產(chǎn)物溶解于熱變性乙醇中。將混合物過濾且濃縮。將產(chǎn)物通過冷卻結(jié)晶且通過過濾分離。將最終濕濾餅干燥。此工藝降低4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的二聚體雜質(zhì)的含量。實(shí)例3:本發(fā)明的代表性持續(xù)釋放調(diào)配物。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>a:活性成分的量可需要根據(jù)其釋放效力進(jìn)行調(diào)節(jié)。釋放調(diào)配物。成分成分的功能每片劑的量(mg)4-氰基-^{(2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}谷吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽a活性5.02.0微晶纖維素(AvicelPH112)填料46.552.5Fast-Flow乳糖填料100,00100.00HPMC(MethocdK4MPremiumCR)聚合物55.0055.00HPMC(MethocelKl00LVPremiumCRLH)聚合物37.5037.50硬脂酸鎂NF潤滑劑1.01.0無水檸檬酸為改良腸中釋放速率5.002.00核重量(mg)250250OpadryWhite(YS-1-18202A)白色薄膜7.57.5OpadryClear(YS-1-19025A)透明薄膜1.251.25總片劑重量(mg)258.75258.75a:活性成分的量可需要根據(jù)其釋放效力進(jìn)行調(diào)節(jié)。實(shí)例5:本發(fā)明的代表性立即釋放調(diào)配物。0.5mg片齊lj成分主張(mg)重量/重量輸入量(毫克/片劑)微粉化活性成分a'b0.50.330.50單水合乳糖，NFb79.17118.75微晶纖維素，NF20.0030.00硬脂酸鎂，NF.500.75總計(jì)100.0150.00活性成分為4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽a:活性部分份(游離堿)理論上為93免的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽藥物。所添加的實(shí)際量是按鹽酸鹽藥物的效力計(jì)。上表中所列出的輸入量是按活性成分的重量計(jì)。b:如果c:包含過量的量。理論量為0.075Kg。1.0mg片劑主張％輸入量酣_(mg)重量/重量_(毫克/片劑)微粉化活性成分a'b單水合乳糖，NFb78.83118.25微晶纖維素，NF20.0030.00硬脂酸鎂，NF0.500.75總計(jì)100.0150.00活性成分為4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽a:活性部分份(游離堿)理論上為93呢的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽藥物。所添加的實(shí)際量是按鹽酸鹽藥物的效力計(jì)。上表中所列出的輸入量是按活性成分的重量計(jì)。b:如果鹽酸鹽藥物并不具有100%效力，那么應(yīng)進(jìn)行藥物輸入量的調(diào)節(jié)，相應(yīng)調(diào)節(jié)為單水合乳糖輸入量。c:包含過量的量。理論量為0.075Kg。2.5mg片齊!J主張％輸入量(mg)重量/重量(毫克/片劑)TiIiB77.83116.7520.0030.000.500.75100.0150.00活性成分為4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽a:活性部分份(游離堿)理論上為93呢的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽藥物。所添加的實(shí)際量是按鹽酸鹽藥物的效力計(jì)。上表中所列出的輸入量是按活性成分的重量計(jì)。b:如果鹽酸鹽藥物并不具有100%效力，那么應(yīng)進(jìn)行藥物輸入量的調(diào)節(jié)，相應(yīng)調(diào)節(jié)為單水合乳糖輸入量。43微粉化活性成分'單水合乳糖，NF1微晶纖維素，NF硬脂酸鎂，NF總計(jì)C:包含過量的量。理論量為0.075Kg。5.0mg片劑戰(zhàn)公主張％輸入量歸_(mg)重量/重量_(毫克/片劑)微粉化活性成分a'b15IB單水合乳糖，NFb76.17114.25微晶纖維素，NF20.0030.00硬脂酸鎂，NF0.500.75總計(jì)100.0150.00活性成分為4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基卜N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽a:活性部分份(游離堿)理論上為93呢的4-氰基-N-K2R)-2-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽藥物。所添加的實(shí)際量是按鹽酸鹽藥物的效力計(jì)。上表中所列出的輸入量是按活性成分的重量計(jì)。b:如果鹽酸鹽藥物并不具有100%效力，那么應(yīng)進(jìn)行藥物輸入量的調(diào)節(jié)，相應(yīng)調(diào)節(jié)為單水合乳糖輸入量。c:包含過量的量。理論量為0.075Kg。實(shí)例6:代表性立即釋放片劑的代表性制造說明1.將單水合乳糖和微晶纖維素分配入適合容器中。2.將4-氰基-N-K2R)-[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-l-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽分配入適當(dāng)尺寸的轉(zhuǎn)鼓混合滾筒中。添加小部分經(jīng)分配單水合乳糖且混合于轉(zhuǎn)鼓混合器中。3.使來自步驟2的預(yù)摻合物、接著微晶纖維素通過500pm篩進(jìn)入適當(dāng)尺寸的轉(zhuǎn)鼓混合器滾筒中?；旌?。4.將來自步驟3的預(yù)慘合物轉(zhuǎn)移到適當(dāng)尺寸的轉(zhuǎn)鼓混合器滾筒中。使剩余單水合乳糖通過500pm篩進(jìn)入混合滾筒中。混合。5.對(duì)摻合物稱重且計(jì)算批料所需的硬脂酸鎂的量。將硬脂酸鎂分配入適合容器中，且與一部分來自步驟4的摻合物混合。6.使此預(yù)混物通過500nm篩且進(jìn)入混合滾筒中的剩余摻合物中。將最終摻合物混合o7.使用裝備有適當(dāng)工具的適合壓縮機(jī)壓縮來自步驟6的摻合物，以產(chǎn)生具有所需重量和硬度的片劑。8.除塵、檢査重量且目測(cè)檢査成品片劑。實(shí)例7:雷可佐達(dá)的三種持續(xù)釋放調(diào)配物與一種立即釋放調(diào)配物之間的單一劑量研究此研究為健康個(gè)體中雷可佐達(dá)的三種改良釋放調(diào)配物與一種立即釋放調(diào)配物之間的單一劑量、隨機(jī)化、4周期交叉生物等效性研究。在至少IO小時(shí)的整夜禁食后經(jīng)口投與劑量。此研究中所用調(diào)配物為5mg立即釋放調(diào)配物(IR)、5mg改良快速釋放調(diào)配物(MR(快速))、5mg改良中速釋放調(diào)配物(MR(中速))和5mg改良緩慢釋放調(diào)配物(MR(緩慢))。這些調(diào)配物提供于實(shí)例3中。在測(cè)試制品投與2小時(shí)內(nèi)且在測(cè)試制品投與后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、30、36和48小時(shí)時(shí)獲得用于雷可佐達(dá)分析的血液樣品。使用對(duì)四周期交叉研究的差異的分析將四種調(diào)配物之間的雷可佐達(dá)血漿濃度數(shù)據(jù)和PK參數(shù)進(jìn)行比較。另外，評(píng)估雷可佐達(dá)的最大觀測(cè)濃度(Cmax)的幾何平均(對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化)相對(duì)生物可用性、濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)和一直到最終可計(jì)量濃度時(shí)的AUC(AUCT)以及其90%置信度限度以測(cè)定4種調(diào)配物之間這些參數(shù)的差異量。使用雷可佐達(dá)立即釋放片劑作為參照治療。使用21面測(cè)試程序在對(duì)數(shù)階上建構(gòu)供參數(shù)評(píng)估用的90%置信度限度。如果909fe置信度限度在間隔內(nèi)(0.80，1.25)，那么判斷4種治療(調(diào)配物)具生物等效性?？偣?0名個(gè)體為此分析提供藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。圖1提供對(duì)于四種調(diào)配物來說，雷可佐達(dá)平均濃度隨時(shí)間的變化。如圖1所示，IR調(diào)配物的平均Cmax為278.5ng/mL。改良釋放調(diào)配物的平均值低于100ng/mL。MR(快速)和MR(中速)調(diào)配物分別具有99.7ng/mL和95.1ng/mL的C加x值。MR(緩慢)調(diào)配物具有58.4ng/mL的Cmax值。IR調(diào)配物的T隨出現(xiàn)于0.88小時(shí)。MR(快速)、MR(中速)和MR(緩慢)的T隨值分別出現(xiàn)于5.63小時(shí)、8.83小時(shí)和7.90小時(shí)。IR、MR(快速)和MR(中速)調(diào)配物的AUC值在2058.8到2246.8ngh/mL范圍內(nèi)。MR(緩慢)調(diào)配物的AUC值為1565.0ngh/mL。對(duì)于MR(快速)和MR(中速)來說，MR與IR調(diào)配物的平均AUC比率高于100%。MR(緩慢)與IR的AUC平均比率為79.3%。在24小時(shí)時(shí)Cmax雷可佐達(dá)濃度的平均比率(C自x/C24h比率)在23(對(duì)于IR調(diào)配物來說)至2.8、2.3和3.5的值(分別對(duì)于MR(快速)、MR(中速)、MR(緩慢)調(diào)配物來說)的范圍內(nèi)。實(shí)例8:雷可佐達(dá)的三種持續(xù)釋放調(diào)配物與一種立即釋放調(diào)配物之間的多劑量研究此研究為隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)估1)使用立即釋放(IR)調(diào)配物以每天兩次方案(ql2h)向患有輕度至中度阿爾茨海默病的患者(AD;年齡范圍為53歲到80歲)經(jīng)口投與遞增多劑量的0.5、1、2.5和5mg雷可佐達(dá)；和2)使用持續(xù)釋放(SR)調(diào)配物以每天一次方案(QD)向患有輕度至中度阿爾茨海默病的患者經(jīng)口投與多劑量的10mg的安全性、耐受性、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效研究。部分l:IR調(diào)配物在0.5、l和2.5mg劑量組(群組l-3)中，6名個(gè)體接受雷可佐達(dá)且2名個(gè)體接受安慰劑；而在5mg劑量組(群組4)中，12名個(gè)體接受雷可佐達(dá)且4名個(gè)體接受安慰劑。在第l天和第28天在測(cè)試樣品投與2小時(shí)內(nèi)且在測(cè)試樣品投與后0.5、1、1.5、2、4、8、24(僅第l天)和28小時(shí)(僅第28天)時(shí)獲得用于雷可佐達(dá)分析的血液樣品。部分2:SR調(diào)配物在此研究部分中，12名個(gè)體接受雷可佐達(dá)(10mgQD的SR調(diào)配物)且4名個(gè)體接受安慰劑。在第l天給藥前(在測(cè)試樣品投與2小時(shí)內(nèi))、給藥后0.5、1、1.5、2、4、8、24小時(shí)且在第28天給藥前、給藥后l、2、4、8、24、48和72小時(shí)獲得用于雷可佐達(dá)分析的血液樣品?？偣?1名AD患者(年齡范圍為52歲到90歲)為此分析提供藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。在SR調(diào)配物的單一劑量與多劑量投藥后，直到24小時(shí)的時(shí)期才在所有個(gè)體中觀測(cè)到平臺(tái)狀濃度對(duì)時(shí)間特性，其中在穩(wěn)定狀態(tài)下峰/谷波動(dòng)(即Cn^/Cmin)=1.9。在24小時(shí)后觀測(cè)到雷可佐達(dá)濃度開始下降。在部分1中，在單一劑量與多劑量投藥后觀測(cè)到IR調(diào)配物的雷可佐達(dá)平均Uax在l小時(shí)-1.5小時(shí)范圍內(nèi)。與之相比，在單一劑量與多劑量給藥后SR調(diào)配物的雷可佐達(dá)平均tn^值分別為8小時(shí)和4小時(shí)。在以5mg和10mg的劑量單一劑量投與SR調(diào)配物后，劑量依賴性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cn^和八110).24如下5mgSR單一劑量Cmax=99.7ng/mL，AUCo.24=1845nghr/mL;10mgSR單一劑量Cmax=210.4ng/mL，AUCo管24=3738.3nghr/mL)。根據(jù)由5mgSR調(diào)配物獲得的單一劑量血漿濃度數(shù)據(jù)的藥物動(dòng)力學(xué)建模，預(yù)測(cè)在穩(wěn)定狀態(tài)下，與IR調(diào)配物的ql2h方案相比，預(yù)測(cè)SR調(diào)配物的QD方案達(dá)到類似暴露(AUCo.24)、更低Cmax和類似Cmin。與這些預(yù)測(cè)相一致，在AD患者投與5mgql2hIR調(diào)配物后平均雷可佐達(dá)穩(wěn)態(tài)總每天暴露(AUCo-24)為5788nghr/mL,且在AD患者投與10mgQDSR調(diào)配物后平均雷可佐達(dá)穩(wěn)態(tài)總每天暴露(AUCQ-24)為6111nghr/mL。與由10mgQDSR調(diào)配物達(dá)到的平均穩(wěn)態(tài)C匪353ng/mL(模型預(yù)測(cè)為319ng/mL)相比，由5mgql2hIR方案達(dá)到的平均雷可佐達(dá)穩(wěn)態(tài)Cmax為450ng/mL(模型預(yù)測(cè)為425ng/mL)。對(duì)于5mgql2h的IR和10mgQD的SR調(diào)配物來說，在給藥間隔末期谷濃度分別為180ng/mL和184ng/mL。對(duì)于10mgQDSR調(diào)配物來說，在穩(wěn)定狀態(tài)下平均Cmax/Cmin比率為1.91。對(duì)于5mgql2h的IR來說，在穩(wěn)定狀態(tài)下平均Cmax/Cmin比率為2.4。5mgql2hlR方案的平均t隨為0.8，而10mgQDSR調(diào)配物的平均tmax為4.2。實(shí)例9:不良作用。下表證實(shí)與雷可佐達(dá)的立即釋放調(diào)配物相比，在用雷可佐達(dá)的持續(xù)釋放調(diào)配物治療后，副作用發(fā)生率降低。立即釋放(IR)對(duì)持續(xù)釋放調(diào)配物的治療后出現(xiàn)的不良事件(TEAE)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>盡管前述本發(fā)明已出于清楚理解的目的以實(shí)例的方式加以詳細(xì)描述，但對(duì)于技工顯而易見，某些改變和更改包括于本揭露內(nèi)容中且可在隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)在無不當(dāng)實(shí)驗(yàn)的情況下實(shí)施，其以說明的方式加以呈現(xiàn)，而并非加以限制。上文所引用的所有公開案和專利文件是出于所有目的以引用的方式全部并入本文中，其引用的程度仿佛對(duì)其各自個(gè)別指示一般。權(quán)利要求1.一種方法，其包括向患者投與口服劑型，所述口服劑型包括雷可佐達(dá)(lecozotan)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)，其中患者群體的Cmax/C24平均比率為約5∶1到約1.1∶1。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述Cmax和C24值是在向患者投與單一劑量的所述口服劑型后測(cè)量。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述口服劑型包括約5mg的雷可佐達(dá)。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述患者群體的平均Cn^為約100ng/ml或更低。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者群體的Cmax/C24平均比率為約3:1到約1.1:1。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述C目x和C24值是在向患者投與單一劑量的口服劑型后測(cè)量。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者群體的Cmax/C2平均比率為約2.8:1到約1.1:1。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者群體的C皿x/C24平均比率為約2.3:1到約1.1:1。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者群體的平均Uax為約3.5小時(shí)或更長時(shí)間。10.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述患者群體的平均Uax為約5小時(shí)或更長時(shí)間。11.一種方法，其包括向患者投與口服劑型，所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血槳濃度(C24)，其中患者群體的Cmax/C24平均比率為約2.4:1到約1.1:1。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述Cmax和C24值是在禁食群體在穩(wěn)定狀態(tài)下測(cè)量。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中每天向所述患者提供約10mg的雷可佐達(dá)。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述平均C跟x為約350ng/ml。15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述患者群體的C咖x/C24平均比率為約2.3:1到約1.1:1。16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述患者群體的C皿x/C24平均比率為約2:1到約17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述患者群體的Cmax/C24平均比率為約1.9:1到約1.1:1。18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述患者群體的CmJC24平均比率為約1.5:1到約1.1:1。19.一種方法，其包括向患者投與口服劑型，所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者群體的平均最大血漿濃度(Cmax)和患者群體的平均24小時(shí)血漿濃度(C24)，其中平均C皿x/平均C24的比率為約5:1到約0.5:1。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述Cmax和C24值是在向患者投與單一劑量的所述口服劑型后測(cè)量。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述口服劑型包括約5mg的雷可佐達(dá)。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中平均CmJ平均C24的比率為約2.8:1到約1.1:1。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中平均C目x/平均C24的比率為約2:1到約1.1:1。24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中C，/平均C24的比率為約1.5:1到約1.1:1。25.—種方法，其包括向患者投與口服劑型，所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者群體的平均最大血漿濃度(Cmax)和患者群體的平均12小時(shí)血漿濃度(C12)，其中平均C^x/平均d2的比率為約3:1到約0.5:1。26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中平均Qnax/平均d2的比率為約2:1到約1.1:1。27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中平均Qnax/平均d2的比率為約1.5:1到約l丄l。28.—種將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小的方法，其包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)的口服劑型，其中患者群體的Cmax/C24平均比率為約5:1到約1.1:1。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述C皿x和C24值是在向患者投與單一劑量的所述口服劑型后測(cè)量。30.—種將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小的方法，其包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)的口服劑型，其中患者群體的Cmax/C24平均比率為約2.4:1至lj約1.1:1。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述Qnax和C24值是在禁食群體在穩(wěn)定狀態(tài)下32.—種將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小的方法，其包括通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用風(fēng)險(xiǎn)下的患者；及向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)的口服劑型，其中患者群體的Cmax/C24平均比率為約5:1到約1.1:1。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述C旨x和C24值是在向患者投與單一劑量的所述口服劑型后測(cè)量。34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述不良副作用為頭痛、頭暈、感覺異常、視覺異常、耳鳴或其組合。35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述不良副作用的發(fā)生率降低。36.—種將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小的方法，其包括通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用風(fēng)險(xiǎn)下的患者；及向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)的口服劑型，其中患者群體的Cmax/C24平均比率為約2.4:1到約1.1:1。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述Cn^和C24值是在禁食群體在穩(wěn)定狀態(tài)下測(cè)量。38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述不良副作用為頭痛、頭暈、感覺異常、視覺異常、耳鳴或其組合。39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述不良副作用的發(fā)生率降低。40.—種向患者投與雷可佐達(dá)的方法，所述方法包括向所述患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的口服劑型，其中當(dāng)在37。C下在USPII型溶解裝置中在50rpm下于900mlUSPpH6.8磷酸鹽緩沖液中測(cè)量且各劑型均使用沉降物(sinker)時(shí)，所述劑型展現(xiàn)活體外溶解特性，其中在所述裝置中測(cè)量約2小時(shí)時(shí)釋放出不大于40%的雷可佐達(dá)；且在所述裝置中測(cè)量約12小時(shí)時(shí)釋放出約50%到約85%的雷可佐達(dá)。41.一種向患者投與雷可佐達(dá)的方法，所述方法包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的口服劑型，且所述口服劑型(i)達(dá)到患者群體的平均Cmax，其小于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的平均Cmax;(ii)達(dá)到患者群體的平均tmax，其大于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的t目x;且(iii)獲得雷可佐達(dá)濃度隨時(shí)間變化的曲線，所述曲線具有與向所述患者群體投與來自立即釋放劑型的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的曲線下面積(AUC)基本上相同的患者群體AUC。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述口服劑型達(dá)到約100ng/ml或更小的平均Lmax。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法測(cè)量。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法的平均AUC。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法型后測(cè)量。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法51.裉據(jù)權(quán)利要求49所述的方法52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法53.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法54.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法的平均AUC。55.—種將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小的方法，所述方法包括向患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的口服劑型，且所述口服劑型(i)達(dá)到患者群體的平均Craax，其小于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的平均cmax;(ii)達(dá)到患者群體的平均tmax，其大于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的tn^;且(iii)獲得雷可佐達(dá)濃度隨時(shí)間變化的曲線，所述曲線具有與向所述患者群體投，其中所述Cn^是在投與單一劑量的所述口服劑型后，其中所述口服劑型包括約5mg的雷可佐達(dá)。，其中所述口服劑型達(dá)到約4小時(shí)到約8小時(shí)的平均，其中所述口服劑型達(dá)到約2000到約2500ngh/mL，其中所述平均AUC是在投與單一劑量的所述口服劑，其中所述口服劑型包括約5mg的雷可佐達(dá)。，其中所述口服劑型達(dá)到小于400ng/mL的平均Cmax。，其中所述口服劑型達(dá)到約350ng/ml的平均Cmax。，其中所述C皿x是在禁食群體在穩(wěn)定狀態(tài)下測(cè)量。，其中每天向所述患者投與10mg的雷可佐達(dá)。，其中所述口服劑型達(dá)到約4小時(shí)到約8小時(shí)的平均，其中所述口服劑型達(dá)到約5500到約6300ngh/mL與來自立即釋放劑型的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的曲線下面積(AUC)基本上相同的患者群體AUC。56.—種將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小的方法，其包括通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用風(fēng)險(xiǎn)下的患者；及向所述患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的口服劑型，且所述口服劑型(i)達(dá)到患者群體的平均Cmax，其小于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的平均Cmax;(ii)達(dá)到患者群體的平均tmax，其大于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的平均tmax;且(iii)獲得雷可佐達(dá)濃度隨時(shí)間變化的曲線，所述曲線具有與向所述患者群體投與來自立即釋放劑型的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的曲線下面積(AUC)基本上相同的患者群體AUC。57.—種治療患者阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)的方法，其包括向所述患者投與雷可佐達(dá)的持續(xù)釋放調(diào)配物。58.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型包括和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)，其中患者群體的C謹(jǐn)/C24平均比率為約5:1到約U:l。59.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)，其中患者群體的C皿x/C24平均比率為約2.4:1到約1.1:1。60.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者群體的平均最大血漿濃度(Cmax)和患者群體的平均24小時(shí)血漿濃度(C24),其中平均C,/平均(:24的比率為約5:1到約0.5:1。61.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者群體的平均最大血漿濃度(Cmax)和患者群體的平均12小時(shí)血漿濃度(C12)，其中平均C^x/平均Q2的比率為約3:1到約0.5:1。62.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型用于將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小，其中所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24)，其中患者群體的Cmax/C24平均比率為約5:1到約1.1:1。63.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型用于將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小，其中所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑且達(dá)到患者的最大血漿濃度(Cmax)和患者的24小時(shí)血漿濃度(C24),其中患者群體的Cn^/C24平均比率為約2.4:1到約1.1:1。64.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑，其中當(dāng)在37'C下在USPII型溶解裝置中在50rpm下于900mlUSPpH6.8磷酸鹽緩沖液中測(cè)量且各劑型均使用沉降物時(shí)，所述劑型展現(xiàn)活體外溶解特性，其中-在所述裝置中測(cè)量約2小時(shí)時(shí)釋放出不大于40%的雷可佐達(dá)；且在所述裝置中測(cè)量約12小時(shí)時(shí)釋放出約50%到約85%的雷可佐達(dá)。65.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型包括向患者投與的雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑，且所述口服劑型形式(i)達(dá)到患者群體的平均Cmax，其小于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的平均Cmax;(ii)達(dá)到患者群體的平均tmax，其大于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的tmax;且(iii)獲得雷可佐達(dá)濃度隨時(shí)間變化的曲線，所述曲線具有與向所述患者群體投與來自立即釋放劑型的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的曲線下面積(AUC)基本上相同的患者群體AUC。66.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型包括向患者投與的雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑，且所述口服劑型形式(i)達(dá)到患者群體的平均Cmax，其小于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的平均cmax;(ii)達(dá)到患者群體的平均tmax，其大于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的Wax;且(iii)獲得雷可佐達(dá)濃度隨時(shí)間變化的曲線，所述曲線具有與向所述患者群體投與來自立即釋放劑型的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的曲線下面積(AUC)基本上相同的患者群體AUC。67.—種雷可佐達(dá)的用途，其用于制備呈口服劑型形式的藥物，所述口服劑型用于將與向患者投與雷可佐達(dá)相關(guān)的不良副作用減到最小，所述將不良副作用減到最小的方法包括-通過投與雷可佐達(dá)來鑒別處于不良副作用風(fēng)險(xiǎn)下的患者；和向所述患者投與包括雷可佐達(dá)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的口服劑型，且所述口服劑型(i)達(dá)到患者群體的平均Cmax,其小于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的平均Craax;(ii)達(dá)到患者群體的平均tmax，其大于從向所述患者群體投與來自立即釋放調(diào)配物的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的tmw且(iii)獲得雷可佐達(dá)濃度隨時(shí)間變化的曲線，所述曲線具有與向所述患者群體投與來自立即釋放劑型的相等劑量的雷可佐達(dá)而獲得的曲線下面積(AUC)基本上相同的患者群體AUC。68.根據(jù)權(quán)利要求57至66中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物是用于治療患者阿爾茨海默病的治療法中。全文摘要本發(fā)明涉及例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物和/或代謝物的新穎調(diào)配物和其遞送方法；以及這些調(diào)配物的用途和用于治療疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/44GK101258146SQ200680032860公開日2008年9月3日申請(qǐng)日期2006年9月6日優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日發(fā)明者克里什內(nèi)杜·高希,利奧尼德·林貝格,埃里克·N·C·布朗,桑吉塔·拉熱,梅爾沙·林,潘小紅,米歇爾·伯納特切茲,平蔡,阿爾溫德爾·S·納吉,馬克·蘭考申請(qǐng)人:惠氏公司