專利名稱：：自身免疫疾病的治療的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明廣泛涉及氨基醇類和其衍生物，更特別涉及它們的治療特定自身免疫疾病的用途，所述特定自身免疫疾病例如為多發(fā)性硬化、周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化和葡萄膜炎。多發(fā)性硬化是由未知病理生理原因引起的中樞神經系統(tǒng)(CNS)慢性炎癥性疾病。臨床表現(xiàn)與中樞神經系統(tǒng)4皮免疫活性細胞滲透有關。定向于神經抗原(例如髓鞘堿性蛋白)的特異性T細胞群可被證明在外周。這表明疾病的惡化與自身免疫反應有關。盡管對這種T細胞介導的自身免疫疾病沒有特效治療，但是患者接受包括硫唑嘌呤和皮質類固醇的免疫抑制治療，可降低炎癥惡化的程度。盡管如此，多發(fā)性硬化的免疫抑制治療只是部分有效的，并且在大多數(shù)情況中，盡管其有抗炎和免疫抑制療效，但只能延緩疾病的惡化。因此，可有效治療多發(fā)性碩化和其它相關疾病的其它療法是為所需的，所述其它相關疾病包括那些由T細胞介導的中樞或外周神經組織損傷有關的疾病，例如周圍神經炎、視神經炎和肌萎縮側索硬化。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如下文所公開的氨基醇在治療自身免疫疾病中具有很好的效果，所述自身免疫疾病例如為多發(fā)性石更化、周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化(LouGehrig氏疾病)或葡萄膜炎。可根據(jù)本發(fā)明使用的氨基醇類是式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
背景技術：
其中X是O、S、SO或SOz;R,是鹵素、三鹵甲基、OH、Cw烷基、Cw烷絲、三氟甲猛、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘曱氧基、苯氧甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、d—4烷硫基、d—4烷基亞磺?；?、C!—4烷基磺酰基、節(jié)石克基、乙?；?、硝基或氰基，或者苯基、苯基d-4烷基或苯基-C！.4烷M(它們的每個苯基基團任選被鹵素、CF3、d-4烷基或C"烷氧基所取代)；R2是H、鹵素、三鹵甲基、d—4烷氧基、Cw烷基、苯乙基或芐lt^;R3是H、卣素、CF3、OH、d—7烷基、Cw烷氧基、千lL&、苯基或C"烷氧甲基；R4和Rs各自獨立地為H或式(a)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(a)其中R8和R9各自獨立地為H或任選被卣素取代d.4烷基；且n為1-4的整數(shù)，或者式II化合物或其藥學上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Rla是鹵素、三鹵甲基、C"烷基、C!-4烷氧基、d-4烷硫基、C!-4烷基亞磺?；"烷基磺?；⒎纪榛?、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；R2a是H、鹵素、三鹵曱基、C，-4烷基、Cw烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R3a是H、閨素、CF3、d—4烷基、C"烷綠、d—4烷硫基或千氧基；R4a是H、d-4烷基、苯基、任選取代的千基或苯曱?；蛘叩图壷咀宓腃w?；?；R5a是H、單卣曱基、Cw烷基、CM烷氧基曱基、Cw烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、<:2.4鏈烯基或(:2_4炔基；R6a是H或CL4烷基；R"是H、d—4烷基或如上所定義的式(a)基團，Xa是O、S、SO或S02,且na是l-4的整數(shù)。對于式(I)和(II)化合物而言，術語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。術語"三鹵曱基基團"包括三氟甲基和三氯甲基。"Cw烷基"包括直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。短語"取代或未取代的苯氧基基團"包括那些在它的苯環(huán)的任何位置有鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、C,-4烷基或d-4烷氧基的苯氧基基團。在"芳烷基基團"或"芳烷氧基基團"中的術語"芳烷基基團"包括千基、二苯曱基、苯乙基和苯丙基。存在于"CL4烷氧基"、"C,.4烷硫基"、"Cw烷基亞磺?；?，，或"Cw烷基磺?；?中的任何烷基基團包括直鏈或支鏈Cw烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。短語"取代或未取代的芳烷基基團"包括那些在它的苯環(huán)的任何位置有囟素原子(例如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、含有l(wèi)-4個碳原子的低級烷基或含有1-4個碳原子的低級烷氧基的芳烷基基團。優(yōu)選的式I化合物是式Ia化合物(la)其中R2、R3、R4、Rs和n如上述所定義；且R6是氫、鹵素、Cw烷基、d-4烷氧基或三氟甲基。更優(yōu)選的式(Ia)化合物是其中R3為氯的那些化合物，例如2-氨基一2-4-(3-節(jié)氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙-l，3-二醇和它的相應的磷酸酯衍生物，磷酸單-2-絲-2-[4-(3-節(jié)氧基^^l基)-2-氯苯基l乙基-丙基l酯。磷酸單-2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基>2-氯苯基]乙基-丙基酯可以通過WO2005/021503中所述的方法以對映體純制備。優(yōu)選的式II化合物是式(IIa)化合物其中Y是O或S;且R2a、R3a、R5a、R7a和lla如上述所定義。優(yōu)選的式(IIa)化合物是其中R3為氯的那些化合物，例如2-氨基_4一4-(3-節(jié)氧基苯硫基)-2-氯苯基-2-甲基丁-1-醇；其相應的磷酸單-2-氨基-4_4-(3-千氧基^^?；?-2-氯苯基-2-甲基丁基酯；2-絲-4-[4-(3-節(jié)猛苯硫基)-2-氯苯基-2-乙基丁-l-醇；和其相應的磷酸單-2-氨基-4-[4-(3-千氧基#^克基)-2-氯苯基-2-乙基丁基]酯。式I和II化合物是已知的，并分別公開在例如WO03/029205、WO03/029184和WO04/026817中，磷酸化的衍生物公開在例如WO04/074297中，將其全部內容在此引入作為參考。式I和II化合物可以用上述引用的參考文獻中公開的方法制備。式(I)化合物的磷酸化衍生物，例如磷酸單-2-氨基-2-[4-(3-千氧基^M克基)-2-氯苯基]乙基-丙基酯，可以采用如在WO2005/021503(見，例如11-12頁)中公開的合成磷酸化化合物的方法進行制備。結構式(I)(特別是式(Ia))的光學活性化合物和其磷酸化衍生物，可以用如在Hinterding等人，合成CS^溈esZs)，第11巻，1667-1670頁(2003)中描述的方法以高純度制備。例如，光學活性的結構式(Ia)化合物，磷酸單-2-^-2-[4-(3-芐氧基^^基)-2-氯苯基乙基-丙基]酯，可以利用上述的Hinterding等人(2003)的方法如下面流程所示進行制備。a)1當量化合物1和1.2當量Boc酸酐在二悉烷/乙腈或DMF/水中(才艮據(jù)溶解性)+在水中的1.2當量lMNaOH(RT，過夜)。b)1當量步驟a)化合物、1.5當量2-硝基苯曱酰氯和1.6當量吡啶在CH2Cl2中(RT，過夜)。c)1當量步驟b)化合物、3當量丙酮縮二甲醇和0.1當量p-TsOH*H20在甲苯中(95X:，3小時)。d)1當量步驟c)化合物和0.075當量K2C03(粉末)在MeOH/THF(1/1)中(RT,4小時)。e)l當量的步驟d)化合物、6當量的四唑(從甲苯中重結晶的或0.45MCH3CN溶液中的)和2當量二-叔丁基二乙基亞磷酰胺在干燥的THF中(RT，3小時)。f)5當量H2O2(30。/o)直接加到步驟e)的反應混合物中(0"C，1小時)。分離將反應混合物用硫代硫酸鈉(水中飽和的)淬滅，并用乙酸乙酯萃取(3x)。TFA/H2095/5(室溫)10分鐘OOH磷酸單，)-2-氨基-4-[4-(3-節(jié)氧基笨硫磷酸單-,-2-氨基-4卄(3-節(jié)氧基苯硫基)-2-氯苯基1-2-鞋基甲基丁基}酯基)-2-氯苯基]-2-羥基甲基丁基}醋式II和IIa化合物，例如2-#^-4-[4-(3-節(jié)氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-曱基丁-l-醇和2-#^-4-[4-(3-千|^^5充基)-2-氯苯基]-2-乙基丁-l-醇可以根據(jù)例如EP1548003A1所述制備。以高光學純度制備這些式II和IIa化合物，可以用如上述Hinterding等人(2003);和Hinterding等人，四面體快報(7^mZ幼)，第43巻，第45期，8095-8097頁(2002)中描述的方法進行。光學活性的結構式II和IIa化合物的磷酸酯衍生物，例如磷酸單-2-#^-4-4_(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基1-2-曱基丁基]酯和磷酸單-2-氨基-4-[4-(3-節(jié)fUJ^^基)-2-氯苯基-2-乙基丁基酯，可以如上面Hinterding等人，(2003)中所述以高純度制備。式I和II化合物可以以游離形式或鹽形式存在，或者以水合物存在。式I和II化合物的藥學上可接受的鹽的示例包括與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；與有機酸形成的鹽，如醋酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽。當式I和II化合物在分子中有一個或多個不對稱中心時，應當理解為，這些化合物包括各種光學異構體以及外消旋物、非對映異構體和其混合物。根據(jù)本發(fā)明的具體發(fā)現(xiàn)，提供了1.1在需要此類治療的受試者中治療自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病選自周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化和葡萄膜炎，該方法包括將有效量的式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者。1.2在需要此類治療的受試者中治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括將有效量的其中R4和Rs均為H的式I化合物或者其中R、為H或Cw烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者。1.3在需要此類治療的受試者中緩解和延緩脫髓鞘疾病的癥狀惡化的方法，所述脫髓鞘疾病例如是多發(fā)性硬化或Guillain-Bar"綜合征，該方法包括將有效量的其中R4和Rs均為H的式I化合物或者其中R7a為H或烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者。1.4在確定患有多發(fā)性硬化的受試者中減慢身體殘疾(disability)的惡化或降低臨床復發(fā)的速度的方法，該方法包括將有效量的其中Rt和Rs均為H的式I化合物或者其中R、為H或d-4烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者。1.5在懷疑或確定患有多發(fā)性硬化的受試者中降低腦損傷的發(fā)展或中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘的惡化的方法，該方法包括將有效量的其中Rt和Rs均為H的式I化合物或者其中R7a為H或烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者。1.6在需要此治療的受試者中預防或延緩再次脫髓鞘事件(event)(例如多發(fā)性硬化再次發(fā)作)的方法，該方法包括將有效量的其中Rt和Rs均為H的式I化合物或者其中R7a為H或烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者。1.7在需要此治療的受試者中治療視神經炎的方法，該方法包括將有效量的其中R4和Rs均為H的式I化合物或者其中R、為H或d—4烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者。視神經炎可能是與臨床確診的多發(fā)性硬化的高危險性有關的第一癥狀。2.1式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽，其用于才艮據(jù)上述1.1的方法。2.2其中Rt和Rs均為H的式I化合物或者其中R、為H或Cw烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽，其用于4艮據(jù)上述1.2-1.7中的任一方法。3.1用于根據(jù)上述l.l的方法的藥物組合物，該藥物組合物包含式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。3.2用于根據(jù)上述1.2-1.7中的任一方法的藥物組合物，該藥物組合物包含其中R4和Rs均為H的式I化合物或者其中R7a為H或Cj-4烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。4.1式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽在制備用于才艮據(jù)上述1.1的方法的藥物中的用途。4.2其中Rt和Rs均為H的式I化合物或者其中R、為H或C^烷基的式II化合物或者它們的藥學上可接受的鹽在制備用于根據(jù)上述1.2-1.7中的任一方法的藥物中的用途。術語"有效量"指式I或II化合物的量，當給藥至患者時，該量可有效地治療自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化、周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化(LouGehrig氏疾病)和葡萄膜炎。就治療自身免疫疾病而言，這包括減少疾病癥狀和本領域公知的用于表示自身免疫疾病的治療的指示物。式I和II化合物在治療如上文中特別指出的疾病、病癥或病況中的用途，可以在動物實驗方法以及臨床中例如用下文中描述的方法證明。對于多發(fā)性硬化而言，最廣泛使用的動物模型是實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，它與人類疾病具有相同的組織病理學特征和臨床特征。方法動物模型人們認為急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)單相模型和慢性復發(fā)性形式是多發(fā)性硬化的指導性動物模型。通過將CNS組織或乳化在完全弗氏佐劑中的MBP單次注射進尾巴根部，可以在易感動物中誘導EAE。在敏化后約8-11天，在易感大鼠品種(例如Lewis、Wistar大鼠)中出現(xiàn)單相急性麻痹性疾病。有癥狀的大鼠在隨后的7天內得到恢復，但是在其它物種中上述攻擊通常是致命的。在慢性復發(fā)性疾病模型中，大鼠在急性疾病發(fā)作后會經歷一至三次復發(fā)。這些復發(fā)通常為極輕度至重度的，并可在急性發(fā)作后20-100天內觀察到。1.急性EAE模型通過在后爪中皮下注射0.1mL豚鼠脊髓和完全弗氏佐劑[DifcoH37RA〗的混合物(3.5g豚鼠脊髓+3.5mL0.9%NaCl+105mg結核分枝桿菌(M.tuberculosis)[DifcoH37RA+7mLCFA(DifcoH37RA))，使雌性Lewis大鼠免疫。每組使用5-10只大鼠，并且每天用0-3的評分等級判斷身體癥狀。記錄患病動物的數(shù)目以及疾病發(fā)作時間。在第0-13天，每天通過管銅口服給予測試化合物，例如式I或II化合物，例如[化合物A:2-^J^2-[4-(3-節(jié)氧基^^危基)-2-氯苯基乙基-丙-l，3-二醇；化合物B:(R)-2-絲_4-[4-(3-節(jié)氧基^^基)-2-氯苯基-2-甲基丁-1-醇；和化合物C:(R)-2-#^_4-[4-(3-節(jié)緣糾基)-2-氯苯基-2-乙基丁-1-醇)。每天用ANOVA方差分析接著用Dunn氏多重比較，分析治療組和非治療組之間的統(tǒng)計學顯著性。在沒有藥物治療情況下，疾病的癥狀(尾巴和兩條后腿麻痹)通常在8-11天內惡4匕。臨床評分1=尾巴失去張力2=—條或兩條后腿虛弱或輕度共濟失調3=嚴重共濟失調或伴隨尿失禁的麻痹如下面表1中所示，當在該才莫型中以0.1-10mg/kg/天的劑量給藥時，4匕合物A、B和C可預防疾病癥狀。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>嚴重度=臨床評分0-3如圖1所示，當在該模型中以0.1-10mg/kg/天的劑量口服給藥時，化合物A預防疾病的癥狀。圖1顯示在急性EAE模型中，化合物A對預防疾病癥狀的劑量響應作用。2.慢性-復發(fā)性EAE模型通過在Lewis大鼠的后爪中注射豚鼠脊髓的完全弗氏佐劑乳液，誘導慢性-復發(fā)性EAE。每組使用6-10只大鼠，并且每天用0-3的評分等級判病動物的數(shù)目以及疾病發(fā)作時間。使用測試化合物(例如式I或II化合物，例如上面所述的化合物A)的治療在第16天(首次疾病發(fā)作后)開始，并持續(xù)到笫31天。每天用ANOVA方差分析接著用Dunn氏多重比較，分析治療組和非治療組之間的統(tǒng)計學顯著性。在沒有藥物治療情況下，80-100%的敏化大鼠在免疫后的首個40天期間出現(xiàn)臨床復發(fā)。臨床評分1=尾巴失去張力2=—條或兩條后腿虛弱或輕度共濟失調3=嚴重共濟失調或伴隨尿失禁的麻痹如圖2所示，當在慢性復發(fā)性EAE模型中以0.3mg/kg/天的劑量口服給藥時，化合物A預防臨床復發(fā)。圖2顯示在慢性復發(fā)性EAE模型中，化合物A對預防疾病癥狀的作用。對于化合物B和C而言，預期將觀察到與化合物A獲得的相似結果。3.慢性EAE模型在DA大鼠中諸導EAE是如Lorentzen等人，1995，神經免疫學雜志(J.Neuroimmunol.)63(2):193-205和Adelmann等人，1995，神經免疫學雜63(1):17-27中所述那樣進行的。簡而言之，用補加了0.02|iig/ml純化的重組大鼠MOG蛋白的DA大鼠腦以及DA大鼠和牛脊髄的勻漿的混合物，使大鼠免疫。將上述混合物勻漿，然后與含有4mg/ml結核分枝桿菌H37RA(CFA)的完全弗氏佐劑1:1混合。然后用PolytronPT3100勻漿器(Kinematica,Lucerne,Switzerland)將得到的混合物攪勻。然后在尾巴背根處向大鼠皮下注射200抗原/CFA的單次注射液。用進行性麻痹的數(shù)值化評分等級評價產生的慢性疾病，所述數(shù)值化評分等級為0，不麻痹；1,尾巴失去張力；2，后肢虛弱或共濟失調；3，伴有或不伴有尿失禁的后肢麻痹；4,后肢和前肢麻痹；5，垂死或死亡。每天評估臨床得分，且每隔一天測定體重。在臨床疾病的高峰期，且在治療前，將動物組重新安排，以使臨床疾病得分是可比較的。在臨床疾病的高峰期，12天開始治療動物，并且每天持續(xù)治療直到免疫后的第33天(總計22天)。每天口服給予測試化合物或溶媒(對于對照組)。在該實驗中，以0.3、0.1或0.03mg/kg/天的劑量口服給予化合物A可有效抑制慢性EAE。統(tǒng)計學分析表明，與溶媒組相比，每一劑量的化合物A顯著減少臨床疾病。臨床實驗適當?shù)呐R床研究例如為在患有上述疾病的患者中的標簽公開(open-labd)、劑量遞增或者隨機的、雙盲研究，所述疾病為脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化和葡萄膜炎。對這些自免疫疾病的有益作用可以通過這些研究結果直接測定，所述研究結果對本領域技術人而言是公知的。此類研究還可適于比較使用式I或II化合物作為活性成分的單一療法的效果和使用這些化合物與另一種藥物組合治療的效果。例如，50名患有復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者以0.5-50mg日劑量通過口服接受測試化合物，例如式I或II化合物，優(yōu)選其中R4和Rs均為H的式I化合物或者其中R、為H或d-4烷基的式II化合物，或者它們的藥學上可接受的鹽。通過體格檢查和實驗室檢查每周檢查患者的一般臨床狀況。通it^射學檢查(MRI)和體格檢查每2個月評價疾病狀況和疾病惡化中的變化。最初患者接受2-6個月的治療。此后，只要他們的疾病不惡化，便一直保持治療，上述藥物被令人滿意地耐受。用于評價的主要變量安全性(副作用)、標準血清生物化學和血液學、磁共振成像(MRI)。代替患有復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的患者，患有首次單獨的、定義明確的神經病學事件的患者，可以用例如式I或II化合物，優(yōu)選其中R4和Rs均為H的式I化合物或者其中R7a為H或d-4烷基的式II化合物，或者它們的藥學上可接受的鹽進行臨床治療，上述神經病學事件與脫髓鞘相一致并由眼科學檢查或神經病學檢查確定例如與視神經(單側視神經炎)、脊髓(例如不完全橫貫性脊髓炎)或者腦干或小腦(腦干或小腦綜合征)有關。實施本發(fā)明的方法所需的日劑量將根據(jù)例如所用的化合物、宿主、給藥方式和所治療的病癥的嚴重程度而變化。優(yōu)選的日劑量為約0.1-100mg,以單劑量或分劑量給藥。對于患者而言，適當?shù)娜談┝吭诶?.1-50mg口服給藥的級別上。所述化合物可以用任何常規(guī)途徑給藥，特別是腸內給藥，例如口服，例如以片劑、膠嚢、飲用溶液劑形式；經鼻給藥；經肺給藥(通過吸入)；或胃腸外給藥，例如以注射溶液劑或混懸劑形式。對于口服給藥而言，適當?shù)膯挝粍┬桶s0.1-30mg、通常0.25-30mg活性成分，例如約0.1-5mg，以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。式I或II化合物可以通過任何常規(guī)途徑給藥，特別是腸內給藥，例如口服，例如以片劑或膠嚢形式；或胃腸外給藥，例如以注射溶液劑或混懸劑形式；局部給藥，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳骨劑形式，或者以鼻用(nasal)形式或栓劑形式。式I或II化合物的磷酸酯衍生物優(yōu)選胃腸外給藥。藥物組合物可以用常規(guī)方法通過與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合制備，所述藥物組合物包含游離形式或藥學上可接受的鹽形式的所述化合物以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。式I或II化合物可以以例如上面所述的游離形式或藥學上可接受的鹽的形式給藥。這些鹽可以用常規(guī)方法制備并具有與游離化合物相同級別的活性。式I或II化合物可以作為單獨活性成分給藥或例如作為輔助劑與其它藥物一起給藥，用于治療前面所述的自身免疫疾病，所述其它藥物例如免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑或者其它抗炎藥。例如，所述化合物可以與下列藥物組合使用干擾素類，例如聚乙二醇修飾的或非聚乙二醇修飾的a-干擾素類、P-干擾素類或Y-干擾素類，例如通過皮下、肌內或口服途徑給藥；修飾過的多肽配體，例如格拉默(Glatiramer),例如醋酸鹽形式的；各種T細胞表明標記的單克隆抗體，例如那他珠單抗(ANTEGREN⑧)或阿侖珠單抗；具有免疫抑制性質的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981等；甾族化合物，例如甲潑尼龍、潑尼;^或地塞米松；皮質類固醇；環(huán)磷酰胺；硫哇噤呤；曱氨蝶呤；米托蒽醌；來氟米特；咪唑立賓；霉酚酸；嗎替麥考酚酯；15-脫氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)或其免疫抑制性同系物、類似物或衍生物；免疫抑制性單克隆抗體，例如，白細胞受體(例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86)或其配體的單克隆抗體；其它免疫調節(jié)化合物，例如至少具有部分CTLA4的細胞外區(qū)域或其突變體的重組結合分子，例如參與到非CTLA4蛋白質序列的至少CTLA4細胞外的部分或其突變體，例如CTLA41g(例如命名為ATCC68629的)或其突變體，例如LEA29Y;粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；組織蛋白酶S抑制劑；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779或ABT578;鈣依賴磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素A、FK506或ISATx247。當式I或II化合物與其它免疫抑制/免疫調節(jié)治療或抗炎治療聯(lián)合使用時，共同給藥的免疫抑制、免疫調節(jié)或抗炎化合物的劑量當然將取決于使用的共藥(co-drug)的類型，例如它是甾族化合物還是4丐依賴磷酸酶抑制劑；所使用的具體藥物；被治療的病癥等。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了5.如上定義的方法，該方法包括將治療有效的無毒量的式I或II化合物或其藥學上可接受的鹽，例如其中R4和Rs均為H的式I化合物或者其中R、為H或d-4烷基的式II化合物，和至少另一種例如上面所迷的藥物共同給藥(例如同時或依次)。6.藥物組合產品，例如藥盒(kit)，該藥盒包含a)游離形式或藥學上可接受鹽形式的第一種物質，該物質為式I或II化合物或其藥學上可接受的鹽，例如其中Rt和Rs均為H的式I化合物或者其中R、為H或Cw烷基的式II化合物；和b)至少另一種例如上面所述的藥物。該藥盒包含它的給藥說明書。本文所使用的術語"共同給藥"或"組合給藥"或類似術語是指包括將選定的治療藥物給藥至單個患者，并包括治療方案，其中藥物并非必須通過相同的給藥途徑或者在同時給藥。本文所用術語"藥物組合產品"是指通過混合或組合多種活性成分而得到的產品，且其包含活性成分的固定和非固定組合。術語"固定組合，，是指將活性成分(例如本發(fā)明化合物和另一種藥物)以單獨的實體或劑量同時給藥于患者。術語"非固定組合"是指將活性成分(例如本發(fā)明化合物和另一種藥物)以獨立的實體同時、并存地或依次(沒有特定的時間限制)給藥至患者，其中此類給藥向患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。后者也用于雞尾酒(cocktail)療法，例如給予3種或更多種活性成分。權利要求1.式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽用于治療周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化或葡萄膜炎的用途，式I化合物如下所示其中，X是O、S、SO或SO2；R1是鹵素、三鹵甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、芐硫基、乙?；?、硝基或氰基，或者苯基、苯基C1-4烷基或苯基C1-4烷氧基，它們的每個苯基基團任選被鹵素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2是H、鹵素、三鹵甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或芐氧基；R3是H、鹵素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、芐氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；R4和R5各自獨立地為H或式(a)基團其中R8和R9各自獨立地為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；且n是1-4的整數(shù)；式II化合物如下所示其中R1a是鹵素、三鹵甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、芳烷基、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；R2a是H、鹵素、三鹵甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R3a是H、鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或芐氧基；R4a是H、C1-4烷基、苯基、任選取代的芐基或苯甲?；蛘叩图壷咀錍1-5?；?；R5a是H、單鹵甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基；R6a是H或C1-4烷基；R7a是H、C1-4烷基或如上所定義的式(a)基團，Xa是O、S、SO或SO2；且na是1-4的整數(shù)。2.式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽用于治療多發(fā)性硬化的用途，式I化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中X是O、S、SO或S02;R,是鹵素、三鹵甲基、OH、Cw烷基、C!.4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基曱氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、d_4烷硫基、d.4烷基亞磺?；u烷基磺?；?、千硫基、乙?；?、硝基或氰基，或者苯基、苯基C^烷基或苯基C^4烷氧基，它們的每個苯基基團任選被卣素、CF3、Cw烷基或Cn烷氧基取代；R2是H、卣素、三面甲基、d"烷氧基、Cw烷基、苯乙基或千氧基；R3是H、囟素、CF3、OH、d.7烷基、C,.4烷氧基、節(jié)氧基、苯基或Cw烷氧基甲基；R4和Rs各自獨立地為H;式II化合物如下所示Rla是囟素、三卣甲基、C，-4烷基、d.4烷氧基、C，-4烷硫基、d-4烷基亞磺?；.4烷基磺?；⒎纪榛?、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；R^是H、鹵素、三卣曱基、C,.4烷基、C,.4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R3a是H、卣素、CF3、d.4烷基、Ci.4烷氧基、d.4烷石?；蚱S氧基；R4a是H、d-4烷基、苯基、任選取代的千基或苯甲?；?，或低級脂肪族d.5酰基；R5a是H、單卣甲基、Cw烷基、d-4烷氧基甲基、d.4烷硫基曱基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或C2—4炔基；R"是H或Cu4烷基；其中R7a是H或d-4烷基；Xa是O、S、SO或S02;且na是1-4的整數(shù)。3.式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽用于緩解或延緩脫髓鞘疾病的癥狀惡化的用途，式I化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X是O、S、SO或S02;R!是鹵素、三鹵甲基、OH、C,-7烷基、d-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、p比啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、d匿4烷硫基、C14烷基亞磺?；?、C,.4烷基磺?；?、節(jié)硫基、乙?；⑾趸蚯杌?，或者苯基、苯基d.4烷基或苯基d.4烷氧基，它們的每個苯基基團任選被囟素、CF3、d.4烷基或d—4烷氧基取代；R2是H、自素、三鹵甲基、Cw烷氧基、Cw烷基、苯乙基或節(jié)氧基；R3是H、卣素、CF3、OH、Cw烷基、Cw烷氧基、節(jié)氧基、苯基或Cw烷氧基甲基；R4和Rs各自獨立地為H;式II化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(CH2)其中R^是卣素、三卣甲基、d"烷基、d.4烷氧基、d"烷硫基、d-4烷基亞磺酰基、d.4烷基磺?；⒎纪榛?、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；Rh是H、面素、三卣曱基、d.4烷基、d.4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R3a是H、卣素、CF3、d.4烷基、d-4烷氧基、C,.4烷石克基或千氧基；R4a是H、d—4烷基、苯基、任選取代的芐基或苯曱?；?，或者低級脂肪族d.s?；籖5a是H、單卣甲基、d—4烷基、C,-4烷氧基甲基、d—4烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2^鏈烯基或C2-4炔基；R"是H或d.4烷基；R^是H或Cw烷基；Xa是O、S、SO或S02;且na是1-4的整數(shù)。4.式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽用于在確定患有多發(fā)性硬化的受試者中減慢身體殘疾的惡化或降低臨床復發(fā)的速度的用途，式I化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X是O、S、SO或S02;Ri是鹵素、三鹵甲基、OH、d,烷基、Cw烷氧基、三氟曱氧基、苯氧基、環(huán)己基曱氧基、他啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、。_4烷硫基、d-4烷基亞磺酰基、d.4烷基磺?；⒐?jié)硫基、乙?；⑾趸蚯杌?，或者苯基、苯基d—4烷基或苯基d—4烷氧基，它們的每個苯基基團任選被鹵素、CF3、d.4烷基或d.4烷氧基取代；R2是H、鹵素、三鹵曱基、d-4烷氧基、d—7烷基、苯乙基或芐氧基；R3是H、離素、CF3、OH、d.7烷基、Cw烷氧基、節(jié)氧基、苯基或Cw烷氧基曱基；R4和Rs各自獨立地為H;式II化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Rla是卣素、三囟甲基、Q-4烷基、Ch4烷氧基、C!.4烷硫基、d-4烷基亞磺?；?、d.4烷基磺?；⒎纪榛⑷芜x取代的苯氧基或芳烷氧基；R2a是H、鹵素、三鹵曱基、C,-4烷基、d-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R3a是H、囟素、CF3、d—4烷基、Ci4烷氧基、C"4烷硫基或芐氧基；R4a是H、d.4烷基、苯基、任選取代的千基或苯甲酰基，或低級脂肪族C^?；?；R5a是H、單鹵甲基、d-4烷基、d.4烷氧基甲基、Cw烷疏基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、<:2-4鏈烯基或(:2-4炔基；R"是H或d—4烷基；R^是H或d.4烷基；Xa是O、S、SO或S02;且Ha是1-4的整數(shù)。5.式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽用于在懷疑或確定患有多發(fā)性硬化的受試者中降低腦損傷的t艮或中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘的惡化的用途，式I化合物如下所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X是O、S、SO或S02;R!是鹵素、三鹵甲基、OH、Cw烷基、C,-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C14烷硫基、C14烷基亞磺?；?、Cw烷基磺?；⑶Я蚧?、乙?；?、硝基或氰基，或者苯基、苯基d.4烷基或苯基Cw烷氧基，它們的每個苯基基團任選被囟素、CF3、Cw烷基或d-4烷氧基取代；R2是H、卣素、三囟甲基、d"烷氧基、Cu烷基、苯乙基或芐氧基；R3是H、鹵素、CF3、OH、d.7烷基、d.4烷氧基、千氧基、苯基或d，4烷氧基曱基；R4和Rs各自獨立地為H;式II化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Rla是鹵素、三卣甲基、d"烷基、d.4烷氧基、d"烷硫基、d.4烷基亞磺?；?、d"烷基磺酰基、芳烷基、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；R^是H、鹵素、三鹵甲基、d"烷基、Cu烷氧基、芳坑基或芳烷氧基；R3a是H、卣素、CF3、d-4烷基、d-4烷氧基、d-4烷硫基或芐氧基；R4a是H、d.4烷基、苯基、任選取代的節(jié)基或苯曱?；蛘叩图壷咀錮-s?；?；R5a是H、單鹵甲基、Cl-4烷基、C^4烷氧基曱基、Cw烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基；R"是H或d.4烷基；R7a是H或c"烷基；Xa是o、s、so或so2;且Ha是1-4的整數(shù)。6.式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽用于預防或延緩再次脫髓鞘事件的用途，式I化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X是O、S、SO或S02;R1是鹵素、三鹵甲基、OH、Cw烷基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、d.4烷硫基、d.4烷基亞磺?；w烷基磺?；?、千硫基、乙?；?、硝基或氰基，或者苯基、苯基d—4烷基或苯基d.4烷氧基，它們的每個苯基基團任選被卣素、CF3、d-4烷基或d"烷氧基取代；R2是H、鹵素、三鹵甲基、Cw烷氧基、C,-7烷基、苯乙基或芐氧基；R3是H、卣素、CF3、OH、d.7烷基、d-4烷氧基、千氧基、苯基或C,—4烷氧基甲基；R4和Rs各自獨立地為H;式II化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(CH2)其中Rla是面素、三囟甲基、d-4烷基、d-4烷氧基、C,-4烷硫基、d.4烷基亞磺?；?、d.4烷基磺?；?、芳坑基、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；R2a是H、鹵素、三鹵曱基、d-4烷基、d-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；Rh是H、囟素、CF3、d-4烷基、d-4烷氧基、Cu烷硫基或芐氧基；R4a是H、C,.4烷基、苯基、任選取代的芐基或苯曱?；?，或者低級脂肪族Cw?；?；R5a是H、單卣曱基、d-4烷基、C"4烷氧基甲基、d-4烷硫基曱基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或QM炔基；R"是H或C"4烷基；R^是H或d.4烷基；Xa是O、S、SO或S02;且Ila是1=4的整數(shù)。7.式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽在制備用于根據(jù)權利要求2-6中任何一項的用途的藥物中的用途，式I化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X是O、S、SO或S02;Ri是鹵素、三鹵甲基、OH、Cu烷基、C"4烷氧基、三氟曱氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧曱基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C14烷硫基、C14烷基亞磺?；?、Cw烷基磺?；?、節(jié)硫基、乙?；⑾趸蚯杌?，或者苯基、苯基C^4烷基或苯基d—4烷氧基，它們的每個苯基基團任選被卣素、CF3、C"4烷基或Cw烷氧基取代；R2是H、囟素、三面甲基、d"烷氧基、Cw烷基、苯乙基或芐氧基；R3是H、鹵素、CF3、OH、d.7烷基、d.4烷氧基、節(jié)氧基、苯基或C,—4烷氧基甲基；R4和Rs各自獨立地為H;式II化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Rla是卣素、三囟甲基、Cw烷基、d.4烷氧基、d-4烷硫基、d.4烷基亞磺?；?、d.4烷基磺?；?、芳烷基、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；R2a是H、鹵素、三卣甲基、d"烷基、C，-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R3a是H、卣素、CF3、d-4烷基、d.4烷氧基、d-4烷硫基或千氧基；R4a是H、Cw烷基、苯基、任選取代的芐基或苯甲酰基，或者低級脂肪族d-5?；?；R5a是H、單囟甲基、Cw烷基、d-4烷氧基甲基、d.4烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或C24炔基；R&是H或d"烷基；Ra是H或d"烷基；Xa是O、S、SO或S02;且na是1-4的整數(shù)。8.用于根據(jù)權利要求2-6中任何一項的用途的藥物組合物，該藥物組合物包含式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體，式I化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中X是O、S、SO或S02;Ri是鹵素、三鹵甲基、OH、Cw烷基、d-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、他啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧曱基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、d-4烷硫基、(^_4烷基亞磺?；?、C^4烷基磺酰基、千硫基、乙?；?、硝基或氰基，或者苯基、苯基C,.4烷基或苯基d.4烷氧基，它們的每個苯基基團任選被卣素、CF3、d.4烷基或d—4烷氧基取代；R2是H、卣素、三卣甲基、C"4烷氧基、d.7烷基、苯乙基或千氧基；R3是H、卣素、CF3、OH、d.7烷基、d.4烷氧基、千氧基、苯基或C^4烷氧基曱基；R4和Rs各自獨立地為H;式II化合物如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rh是卣素、三卣甲基、C,-4烷基、d-4烷氧基、d"烷硫基、d.4烷基亞磺?；.4烷基磺?；?、芳烷基、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；Rh是H、卣素、三鹵甲基、C,-4烷基、d-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R3a是H、卣素、CF3、C,-4烷基、d.4烷氧基、d-4烷疏基或芐氧基；R"是H、Cw烷基、苯基、任選取代的芐基或苯甲酰基，或者低級脂肪族Cw酰基；R5a是H、單卣甲基、C!-4烷基、CM烷氧基甲基、d"烷硫基曱基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、<:2-4鏈烯基或<:2_4炔基；R"是H或d.4烷基；R，a是H或d-4烷基；Xa是O、S、SO或S02;且na是1-4的整數(shù)。9.如權利要求1所定義的式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽在制備治療周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化或葡萄膜炎的藥物中的用途。10.用于治療周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化或葡萄膜炎的藥物組合物，該藥物組合物包含如權利要求1所定義的式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。11.在需要此類治療的受試者中治療自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病選自周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化和葡萄膜炎，該方法包括將有效量的如權利要求1中定義的式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者。12.治療如權利要求2-6中任何一項中定義的任何疾病、病癥或病況的方法，該方法包括將有效量的式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽給藥至所述受試者，式I化合物如下所示其中X是O、S、SO或S02;R,是鹵素、三鹵甲基、OH、Cw烷基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶甲氧基、肉桂基氧基、萘甲氧基、苯氧曱基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C14烷硫基、C14烷基亞磺?；?、Cu烷基磺?；?、,硫基、乙酰基、硝基或氰基，或者苯基、苯基Ci4烷基或苯基C,-4烷氧基，它們的每個苯基基團任選被卣素、CF3、d—4烷基或d"烷氧基取代；R2是H、鹵素、三鹵曱基、Cw烷氧基、C"7烷基、苯乙基或節(jié)氧基；R3是H、囟素、CF3、OH、Cw烷基、d-4烷氧基、節(jié)氧基、苯基或d一4烷氧基甲基；R4和Rs各自獨立地為H;式II化合物如下所示其中R!a是卣素、三卣甲基、Ci4烷基、Cu烷氧基、C"4烷硫基、C"烷基亞磺?；?、d-4烷基磺?；?、芳烷基、任選取代的苯氧基或芳烷氧基；Rh是H、鹵素、三鹵甲基、Cw烷基、Cw烷氧基、芳烷基或芳烷氧基；R3a是H、卣素、CF3、C!.4烷基、d.4烷氧基、d-4烷硫基或芐氧基；R4a是H、Ch4烷基、苯基、任選取代的爺基或苯甲酰基，或者低級脂肪族d.s酰基；R5a是H、單卣甲基、d-4烷基、d—4烷氧基甲基、Cu烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或Qs-4炔基；R6a是H或Cw烷基；R，aH或Ci一4坑^^;Xa是O、S、SO或S02;且na是1-4的整數(shù)。13.根據(jù)權利要求11或12的方法，該方法包括將至少另一種藥物共同給藥，同時或依次，至所述受試者。14.用于根據(jù)權利要求1-6中任何一項的用途的藥物組合產品，該藥物組合產品包含a)如權利要求1或2中定義的式I或II化合物或者其藥學上可接受的鹽，和b)至少另一種藥物。全文摘要本文提供了使用特定氨基醇衍生物治療各種自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病例如為多發(fā)性硬化、周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮側索硬化和葡萄膜炎。文檔編號A61K31/661GK101257899SQ200680032898公開日2008年9月3日申請日期2006年9月7日優(yōu)先權日2005年9月9日發(fā)明者B·尼斯萊因-希爾德斯海姆,N·G·庫克,R·阿爾貝特,S·韋勒申請人:諾瓦提斯公司