專利名稱：用于治療或預(yù)防肥胖、胰島素抵抗障礙和線粒體相關(guān)障礙的方法和相關(guān)組合物的制作方法
用于治療或預(yù)防肥胖、胰島素抵抗障礙和線粒體相關(guān)障礙的方法和相關(guān)組合物背景技術(shù)肥胖是一種以體重指數(shù)(BMI)超過25為特征的慢性病癥。先天和環(huán) 境因素，例如鍛煉和飲食習(xí)慣均可引起該疾病。例如，激素瘦素(leptin) 已顯示出其與脂肪積聚和飲食行為的調(diào)節(jié)有關(guān)。幾種肥胖動物模型都是由 瘦素和/或瘦素受體基因突變獲得的。除影響個體的生活方式外，肥胖能 引起多種并發(fā)癥和疾病，包括胰島素抵抗、II型糖尿病、膽嚢疾病、高血 壓、心血管疾病、高血脂、睡眠呼吸暫停、冠狀動脈疾病、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān) 節(jié)炎、痛風(fēng)、不孕癥、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌和下背痛。糖尿病是一種表現(xiàn)為由顯著的高血糖或酮酸中毒引起的急性癥狀，或 由持續(xù)的高血糖狀況或葡萄糖耐受的降低而引起的慢性、常規(guī)性代謝異常 的疾病。先天和環(huán)境因素，例如鍛煉和飲食習(xí)慣均可導(dǎo)致該疾病。糖尿病 的病因為胰島素產(chǎn)生障礙、分泌失調(diào)或分泌的胰島素的活性和敏感性降 低。糖尿病主要分為以下兩類胰島素依賴性糖尿病(也稱為I型糖尿病) 和非胰島素依賴性糖尿病(也稱為II型糖尿病)。肥胖患者的II型糖尿病 的發(fā)生率顯著增加。肥胖的治療通常注重抑制受試者的食欲。盡管有許多食欲抑制劑可用 (安非拉酮(diethylpropion tenuate )、馬吲咮、奧立司他、苯曱曲秦、芬特 明、西布曲明)，這些化合物不可能對所有受試者均有效或可能效果有限。 因此，對于肥胖需要新的治療方法。糖尿病的許多治療方法是熟知的，包括口服降血糖藥物，如增加胰島 素分泌的磺酰脲類(例如，曱笨磺丁脲、氯磺丙脲和格列本脲)、增加葡 萄糖吸收和利用的雙胍類(例如，二曱雙胍和丁雙胍)以及a-葡萄糖苷酶 抑制劑(例如，阿卡波糖和伏格列波糖)。另外，噻唑烷二酮類，如曲格 列酮、羅格列酮和吡格列酮被用于改善胰島素抵抗。然而，噻唑烷二酮類 的吸收通常與體重增加有關(guān)。因此，對于糖尿病仍需要更有效的治療方法。目前，在美國分別有8%和15%的成人患有糖尿病或肥胖。隨著遭受 糖尿病、尤其是II型糖尿病和肥胖影響的個體數(shù)量增加，亟需用于預(yù)防和治療這些病癥的藥物。 發(fā)明簡述一方面，本發(fā)明提供通過給予受試者高劑量的sirtuin活化劑來治療和 /或預(yù)防代謝障礙，如糖尿病和肥胖的方法。sirtuin活化劑可以單獨給予 或與另一種降脂、抗肥胖和/或抗糖尿病藥物聯(lián)合給予。當(dāng)sirtuin活化劑 與另 一種治療劑聯(lián)合給予時，治療劑的給予劑量可能比通常所需的劑量更 低。通過使用較低劑量的治療劑，有可能減少或消除與這些藥物有關(guān)的不 良副作用，例如高血壓、心率提高等。在某些具體實施方案中，由于sirtuin 活化劑的活性抵消或避免了與治療劑有關(guān)副作用，所以sirtuin活化劑與抗 糖尿病或抗肥胖藥物共同給藥可以減少或消除副作用。另 一 方面，本發(fā)明提供單 一 劑型的含有高劑量sirtuin活化劑的藥物組 合物。這種藥物組合物可被配制成能持續(xù)釋放至少約6至48小時或更長 時間。本發(fā)明還提供添加了 sirtuin活化劑的營養(yǎng)藥劑(neutraceutical )，如 食物或飲料。另一方面，本發(fā)明提供通過給予受試者高劑量的sirtuin活化化合物來 治療或預(yù)防多種疾病或障礙的方法?？梢杂酶邉┝康膕irtuin活化化合物來 治療的示例性疾病和障礙，包括例如與衰老或應(yīng)激有關(guān)的疾病或障礙、糖 尿病、肥胖、神經(jīng)退行性疾病、與線粒體功能障礙有關(guān)的疾病或障礙、化 療引起的神經(jīng)病、與缺血性事件有關(guān)的神經(jīng)病、眼部疾病和/或障礙、心 血管疾病、凝血障礙、炎癥和/或潮紅等。如以下的進一步描述，該方法 包括給予有此需要的受試者高劑量的sirtuin活化化合物。在某些方面，高劑量的sirtuin活化化合物可以單獨給予或與其它化合 物，包括其它sirtuin調(diào)節(jié)化合物或其它治療劑聯(lián)合給予。附圖的簡要說明

圖1顯示植物多酚sirtuin 1 ( SIRT1 )活化劑的例子。 圖2顯示二苯乙烯和查耳酮SIRT1活化劑的例子。 圖3顯示黃酮SIRT1活化劑的例子。 圖4顯示黃酮SIRT1調(diào)節(jié)劑的例子。圖5顯示異黃酮、黃烷酮和花色素SIRT1調(diào)節(jié)劑的例子。 圖6顯示兒茶素(黃烷-3-醇)SIRT1調(diào)節(jié)劑的例子。圖7顯示自由基保護性SIRT1調(diào)節(jié)劑的例子。圖8顯示SIRT1調(diào)節(jié)劑的例子。圖9顯示SIRT1調(diào)節(jié)劑的例子。圖IO顯示白藜蘆醇類似物SIRT1活化劑的例子。圖11顯示白藜蘆醇類似物SIRT1活化劑的更多的例子。圖12顯示白藜聲醇類似物SIRT1活化劑的更多的例子。圖13顯示白藜蘆醇類似物SIRT1調(diào)節(jié)劑的例子。圖14顯示白藜，醇類似物SIRT1調(diào)節(jié)劑的更多的例子。圖15A-G顯示sirtuin活化劑的例子。圖16顯示sirtuin抑制劑的例子。圖17A - C為顯示Sirt-l活化劑白藜蘆醇(400 mg/kg/天)與高脂肪飲 食同時給予時，預(yù)防C57BL/6J雄性小鼠飲食誘導(dǎo)的肥胖的曲線圖。(A) 以千卡/24小時表示的小鼠攝食量。(B)體重隨時間的變化。(C)在治療 的第l周和第12周時，才艮據(jù)雙能量X光吸收掃描(dexa scanning )分析， 對體內(nèi)脂肪含量的比較。數(shù)值以平均值士平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)(n40)表 示。結(jié)果顯示出顯著性差異(p值)。圖18A - C為顯示Sirt-l活化劑白藜蘆醇(400 mg/kg/天)與高脂肪飲 食同時給予時，增加C57BL/6J雄性小鼠的能量消耗的曲線圖。(A) 8只 雄性小鼠經(jīng)過13小時的平均氧消耗(V02)，其中0時刻為下午7:00。平 均曲線下面積由臨近的柱狀圖表示。(B)呼吸商(R.Q.)即VC02/V02 (n=8)。 (C)室溫下測定的體溫(n=10)。數(shù)值以平均值士平均標(biāo)準(zhǔn)誤差表 示。結(jié)果顯示出顯著性差異(p值)。圖19A-C為顯示Sirt-l活化劑白藜蘆醇(400mg/千克/天)顯著減少 C57BL/6J雄性小鼠的晝夜節(jié)律自發(fā)活動(circadian locomotor activity )的 曲線圖。(A)為對照組和白藜蘆醇治療的高脂肪飲食小鼠的靜息心率，而 (B)為對照組和白藜，醇治療的高脂肪飲食小鼠的血壓。(C)晝夜節(jié)律 活動包括全部能活動的的自發(fā)運動(曲線圖上部)及后腿站立的數(shù)量 (number of rears )(曲線圖底部)。旁邊的柱狀圖代表以曲線下面積表示的 測定的晝夜節(jié)律活動。數(shù)值以平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(n=8)表示。結(jié)果顯 示出顯著性差異(p值)。圖20A-B為顯示Sirt-l活化劑白藜,醇(400 mg/kg/天)提高高脂肪 飲食祠養(yǎng)的C57BL/6J小鼠的葡萄糖耐量的曲線圖。(A)腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗期間(2g葡萄糖/kg)的血糖水平以及(B) 口服葡萄糖耐量試驗期 間(2g葡萄糖/kg)的血糖水平。旁邊的柱狀圖代表實驗組的平均曲線下面積和體重。數(shù)值以平均值士平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(11=5)表示。結(jié)果顯示出顯著性差異(p值)。圖21顯示小鼠腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗的結(jié)果。圖22顯示Sirt-l活化劑白藜，醇(400 mg/kg/天，R400 )與高脂肪飲 食(HF)同時給予時，增強C57BL/6J雄性小鼠的適應(yīng)性產(chǎn)熱。曲線代表 在6小時寒冷試驗中每小時測量的小鼠體溫并以平均值士平均標(biāo)準(zhǔn)誤差， p< 0.05表示。圖23顯示以白藜蘆醇治療42天的Zucker糖尿病肥胖大鼠的口服葡萄 糖耐量試驗的結(jié)果。圖24顯示Sirt-l活化劑白藜,醇(400 mg/kg/天)與高脂肪飲食同時 給予，預(yù)防C57BL/6J雄性小鼠中飲食誘導(dǎo)的肥胖。左上部分顯示四個飲 食組的小鼠在超過九周的時間內(nèi)體重變化的曲線圖。右上部分顯示以千卡 /24小時表示的四個飲食組的小鼠的攝食量的曲線圖。底部顯示根據(jù)雙能 量X光吸收掃描分析，對經(jīng)9周治療的四個飲食組的小鼠體內(nèi)脂肪含量的 比較。數(shù)值以平均值士平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(n=10)表示。BAT為褐色脂肪組織 (右下部分)；腹股溝WAT為腹股溝白色脂肪組織(左下部分)；而腹膜 后WAT為腹膜后白色脂肪組織(中下部分)。結(jié)杲顯示出顯著性差異(p 值)。在圖示期間以對照飲食(C)、對照飲食加400 mg/kg/天的白藜蘆醇 (C + R400)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400 mg/kg/天的白藜， 醇(HF + R400 )飼養(yǎng)動物。圖25顯示經(jīng)對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400 mg/kg/ 天的白藜聲醇(HF + R400 )飲食16周之后，動物的血清生化分析結(jié)果(數(shù) 值為來自各組的IO只動物的平均值)。圖26顯示經(jīng)對照飲食(C )、高脂肪飲食(HF )或高脂肪加400 mg/kg/ 天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的肝臟和附睪脂肪組織 切片的蘇木精和伊紅染色。圖27顯示經(jīng)對照飲食(C )、高脂肪飲食(HF )或高脂肪加400 mg/kg/ 天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的褐色肪組織和腓腸肌 切片的蘇木精和伊紅染色。圖28顯示經(jīng)高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400 mg/kg/天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的褐色肪組織、腓腸肌和比目魚肌的 琥珀酸脫氳酶染色。圖29顯示經(jīng)對照飲食(C )、高脂肪飲食(HF )或高脂肪添加400 mg/kg/ 天的白藜蘆醇(HF + R400)飲食16周之后，動物的腓腸肌(非氧化纖維 non-oxidative fiber )經(jīng)10,000和20,000倍放大的透射電子顯孩i鏡圖。嵌入 圖顯示肌肉纖維解剖示意圖。圖30顯示經(jīng)對照飲食(C )、高脂肪飲食(HF )或高脂肪加400 mg/kg/ 天的白暴蘆醇(HF + R400 )飲食16周之后，動物的褐色脂肪組織經(jīng)4,000 和20,000倍放大的透射電子顯微鏡圖。圖31顯示經(jīng)對照飲食(C )、高脂肪飲食(HF )或高脂肪加400 mg/kg/ 天的白藜，醇(HF + R400)飲食處理后的動物褐色脂肪組織、肝臟和肌 肉中測定的Sirtl mRNA水平(數(shù)值為來自各組的6只動物的平均值)。顯 示的數(shù)值是相對于管家基因18s的，之后的數(shù)值是相對于普通飲食的(自 定義為1)。圖32顯示經(jīng)對照飲食(無陰影)、高脂肪飲食(淺陰影)或高脂肪加 400 mg/kg的白藜，醇(深陰影)飲食后的肝臟、褐色脂肪組織和肌肉中 PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酯酶、Foxol, PGCl-a和Sirtl的相對的基因表達。 (n =各個條件下6只動物的總和(pool))。圖33顯示表明白藜，醇增加PGC1 a脫乙?；饔玫拿庖哂≯E結(jié)果。 IP為免疫沉淀反應(yīng)；IB為免疫印跡；HF為高脂肪飲食；且HF + R400為 高脂肪飲食加400 mg/kg的白藜蘆醇。圖34顯示喂飼普通飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪加400 mg/kg 的白藜蘆醇(HF + R400 )的小鼠的糞便脂質(zhì)含量分析。左邊顯示每個小 鼠的總糞便重量。右邊顯示不同飲食組的動物排泄的膽固醇和甘油三酯的曰f 。圖35為顯示Sirt-l活化劑白藜蘆醇(400 mg/kg/天)與高脂肪飲食同 時給予時，預(yù)防C57BL/6J雄性小鼠飲食誘導(dǎo)的肥胖的曲線圖。左邊體 重隨時間的變化(圖中從頂部到底部為HF 、 HF+R400 、 C和C+R400 )。 右邊左邊所示的曲線圖的曲線下面積。圖36為說明喂飼普通飲食(頂線)和高脂肪飲食(底線)的小鼠的 跑臺耐力實驗方案的示意圖。圖37為顯示喂祠普通飲食或高脂肪飲食的小鼠的耐受力測試結(jié)果的曲線圖。曲線圖中的各條線表示利用圖33所示的耐受力實驗方案測試的 各個動物。圖38顯示利用正常血糖(5.5mmo1/1)高胰島素(18mU/kg/分鐘)鉗 夾(hyperinsulinemic euglycemic clamp)技術(shù)測定的白藜蘆酉孚對胰島素敏 感性的作用。左邊部分顯示經(jīng)對照飲食(C)、對照飲食加400mg/kg的白 藜，醇(C + R400)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400 mg/kg的白 藜聲醇(HF + R400) 14周之后，各組動物的葡萄糖輸注率(GIR)。右邊 部分顯示穩(wěn)態(tài)鉗夾下的平均GIR。發(fā)明的詳細(xì)說明 定乂本發(fā)明所用的以下術(shù)語和短語應(yīng)具有下列含義。除非另有定義，本發(fā) 明所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義 相同。除非上下文另有明確規(guī)定，單數(shù)形式"a"、 "an"和"the"包括復(fù)數(shù) 的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語"藥物(agent)"表示化學(xué)化合物、化學(xué)化合物的 混合物、生物大分子(如核酸、抗體、蛋白或其部分，例如肽)、或由生 物材料如細(xì)菌、植物、真菌或動物(尤其是哺乳動物)的細(xì)胞或組織制備 的提取物。這些藥物的活性可使其適宜于作為"治療劑"，該治療劑為在 受試者的局部或全身起效的生物、生理或藥理活性物質(zhì)(或多種物質(zhì))。當(dāng)涉及化合物時，"天然存在的形式"是指以一種以例如組合物的形 式存在的化合物，在該形式中的化合物可以在自然界找到。例如，由于白 藜，醇可在紅葡萄酒中找到，則它是以天然存在的形式存在于紅葡萄酒 中。如果，例如化合物已經(jīng)從至少一些其它在天然界與該化合物共同存在 的分子中純化或分離，則該化合物不是以天然存在的方式存在。"天然存 在的化合物"是指可以在自然界發(fā)現(xiàn)的化合物，即不經(jīng)人為設(shè)計的化合物。 天然存在的化合物可以由人或自然界來制備。"Sirtuin調(diào)節(jié)劑"是指向上調(diào)節(jié)(例如，活化或刺激)、向下調(diào)節(jié)(例 如，抑制或壓制)或其它改變sirtuin蛋白的功能特性或生物活性的化合物。 Sirtuin調(diào)節(jié)劑可以用于直接或間接調(diào)節(jié)sirtuin蛋白。在某些具體實施方案 中，Sirtuin調(diào)節(jié)劑可以是sirtuin活化劑或sirtuin抑制劑。術(shù)語"sirtuin活化劑"或"sirtuin活化化合物"是指提高sirtuin蛋白 水平和/或提高sirtuin蛋白的至少一種活性的化合物。在一個示例性的具 體實施方案中，sirtuin活化劑可以將sirtuin蛋白的至少一種生物活性提高 至少約10%、 25%、 50%、 75%、 100%或更多。sirtuin蛋白的示例性生物 活性包括去乙酰化，例如組蛋白和p53;延長壽命；增加基因組穩(wěn)定性； 沉默轉(zhuǎn)錄以及控制母細(xì)胞和子細(xì)胞間的氧化蛋白的分離。示例性的sirtuin 活化化合物包括，例如具有選自通式1-25、 30、 32-65和69-88的通式的 化合物。"sirtuin活化化合物的高劑量"是指sirtuin活化作用等于或大于 18mg/kg白藜,醇(例如，在人中)的 sirtuin活^fb作用的sirtuin活j匕劑的 量。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物的高劑量是指sirtuin活化 作用等于或大于18 mg/kg白藜聲醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化劑的 量，所述白藜蘆醇是以(i) 口服，(ii)以緩慢釋放形式釋放6至48小時， 和/或(m)等量的時間的方式給予。在某些具體實施方案中，sirtuin活 化化合物的高劑量是指sirtuin活化作用等于或大于至少約20、 25、 30、 35、 40、 50、 60、 75、 100、 150 mg/kg或更多的白藜，醇的sirtuin活化作用的 sirtuin活4匕劑的量。"sirtuin活化作用"是指給予高劑量的sirtuin活化化合物所獲得的一 種或多種治療效果的水平或程度。治療效果包括，例如(i)通過消耗含有 增加的脂肪和/或卡路里含量的飲食但不增加活動、心率和/或血壓；和 /或(ii)提高血糖水平來預(yù)防或抑制體重增加。這種治療效果包括，例 如在實施例中闡明的治療效果。"sirtuin抑制劑"是指降低sirtuin蛋白水平和/或降低sirtuin蛋白的 至少一種活性的化合物。在一個示例性的具體實施方案中，sirtuin抑制劑 可以將sirtuin蛋白的至少 一種生物活性降低至少約10%、 25%、 50%、 75%、 100%或更多。sirtuin蛋白的示例性生物活性包括去乙酰化，例如組蛋白和 p53;延長壽命；增加基因組穩(wěn)定性；沉默轉(zhuǎn)錄以及控制母細(xì)胞和子細(xì)胞 間的氧化蛋白的分離。"Sirtuin蛋白"是指Sirtuin脫乙?；傅鞍准易逯械囊粏T，或者優(yōu)選 是指Sir2家族，其包括酵母Sir2 ( GenBank登記號No.P53685 )、線蟲(C. e/egara ) Sir-2.1 ( GenBank登記號No.NP—501912 )和人SIRT1 ( GenBank 登記號No.NM_012238和NP一036370 (或 AF083106))以及SIRT2(GenBank登記號No.NM_030593和AF083107 )蛋白。其它家族成員包 括術(shù)語稱為"/ZSr基因"(與Sir2同源)的四種其它酵母Sir2樣基因，HST1 、 HST2、 HST3和HST4，以及五種其它與人類同源的hSIRT3、 hSIRT4、 hSIRT5、 hSIRT6和hSIRT7 ( Brachmann等，(1995) Genes Dev. 9:2888和 Frye等，(1999) BBRC 260: 273 )。優(yōu)選的sirtuin是具有與SIRT1，即hSIRTl 和/或Sir2的相似性比與SIRT2的相似性更多的sirtuin，如那些具有在 SIRT1中存在而在SIRT2中不存在，如SIRT3具有的至少部分N-末端序列 的成員。"SIRT1蛋白"是指sirtuin脫乙?；傅膕ir2家族中的一員。在一個 具體實施方案中，SIRT1蛋白包括酵母Sir2( GenBank登記號No. P53685 )、 線蟲(C. e/eg<my) Sir-2.1 ( GenBank登記號No. NP_501912 )、人類SIRT1 (GenBank登記號No. NM_012238和NP_036370 (或AF083106 ))、人類 SIRT2 (GenBank登記號No. NM—012237, NM_030593 、 NP一036369、 NP_085096和AF083107 )蛋白、及其等同物和片段。在另一個具體實施 方案中，SIRT1蛋白包括含有在GenBank登記號Nos. NP—036370、 NP_501912、 NP—085096、 NP—036369和P53685中列出的氨基酸序列所組 成的或基本由它們所組成的序列的多肽。SIRT1蛋白包括含有下列所有或 部分氨基酸序列的多肽在GenBank登記號Nos. NP_036370、 NP—501912、 NP—085096、 NP—036369和P53685中列出的氨基酸序列；在GenBank登 記號Nos. NP—036370、 NP_501912、 NP—085096、 NP—036369和P53685中 列出的具有1至大約2、 3、 5、 7、 10、 15、 20、 30、 50、 75或更多個保 守性氨基酸替換的氨基酸序列；至少60%、 70%、 80%、 90%、 95%、 96%、 97%、 98%或99%與GenBank登記號Nos. NP_036370、 NP_501912、 NP—085096、 NP—036369和P53685相同的氨基酸序列及其功能性片段。本 發(fā)明的多肽還包括GenBank登記號Nos. NP—036370、 NP—501912、 NP_085096、 NP—036369和P53685的同源體(homolog )(例如直系同源 體(orthologs)和旁系同源體(paralogs))、變體或片段。"sirtuin的生物活性部分"是指具有生物活性如脫乙酰化能力的 sirtuin蛋白的 一部分。sirtuin的生物活性部分可以包括sirtuin的核心區(qū)。 例如，由SIRT1核酸序列的237至932位核苷酸編碼的SIRT1蛋白序列的 62至293位氨基酸，其包含了 NAD+結(jié)合域和底物結(jié)合域。因此，這個區(qū) 域有時被稱為核心區(qū)。SIRT1的其它生物活性部分有時也被稱為核心區(qū)，包括由SIRT1核酸序列的834至1394位核苷酸編碼的SIRT1蛋白序列的 大約261至447位氨基酸；由SIRT1核酸序列的777至1532位核苷酸編 碼的SIRT1蛋白序列的大約242至493位氨基酸；或者由SIRT1核酸序列 的813至1538位核苷酸編碼的SIRT1蛋白序列的大約254至495位氨基酸。sirtuin的"直接活化劑"是指通過與sirtuin結(jié)合活化sirtuin的分子。 sirtuin的"直接抑制劑"是指通過與sirtuin結(jié)合抑制sirtuin的分子。術(shù)語"包含(comprise和comprising ) 1皮用于表示包含的開》文式含義， 是指可以包括其它元素。術(shù)語"包括"被用于指"包括但不限于"。"包括"和"包括但不限于"可互 換使用。術(shù)語"同 一性百分比，，是指兩種氨基酸序列或兩種核苷酸序列之間的分別確定。當(dāng)被比較序列中的等同位置被相同的堿基或氨基酸占據(jù)時，則 分子在該位置具有同 一性；當(dāng)?shù)韧稽c被相同或類似的氨基酸殘基(例如， 空間性質(zhì)和/或電子性質(zhì)相似)占據(jù)時，則分子可以被稱之為在該位置是 同源的(相似的)。作為同源性、相似性或同一性的百分比的表征是指由 被比較序列共同的位置上相同或相似氨基酸的數(shù)量的函數(shù)。作為同源性、 相似性或同 一性的百分比的表征是指由被比較序列共同的位置上相同或 相似氨基酸的數(shù)量的函數(shù)?？墒褂玫母鞣N比對算法和/或程序，包括 FASTA、 BLAST或ENTREZ。 FASTA和BLAST可作為GCG序列分析包(University of Wisconsin, Madison, Wis.)的一部分獲4尋，并且可以以例^口 默認(rèn)設(shè)置來使用。ENTREZ是通過國家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information )、 國家醫(yī)學(xué)圖書館(National Library of Medicine )、國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health, Bethesda, MD ) 獲得的。在一個具體實施方案中，兩個序列的同一性百分比可以通過GCG 程序來確定，其中空隙的權(quán)重(gap weight)為1 ，例如對各個氨基酸空隙(gap)進行權(quán)衡時(weighted)要當(dāng)作每個空隙是兩個序列之間的單個氨 基酸或核苷錯配。其它比對技術(shù)記載于"酶學(xué)方法"，第266巻用于大分子序列分析 的計算機方法(1996 ),編者Doolittle，學(xué)術(shù)出版社公司，Harcourt Brace & Co乂^司的一個部門，圣地亞哥，力口利福尼亞州，美國(Methods in19Enzymology, vol. 266: Computer Methods for Macromolecular Sequence Analysis (1996), ed. Doolittle, Academic Press, Inc., a division of Harcourt Brace & Co., San Diego, California, USA )。優(yōu)選地，利用允許在序歹'J中存在 空隙的比對程序來比對序列。Smith-Waterman是一類允許在序列比對中存 在空隙的運算法則。參見Meth.Mol. Biol. 70: 173- 187 (1997)。同樣，使用 Needleman和Wunsch比對方法的GAP程序也可用于比對序列。另 一種搜 索策略是使用在MASPAR計算機上運行的MPSRCH軟件。MPSRCH使用 Smith-Waterman運算法則在大規(guī)模并行計算機上對序列評分。這種方法提 高了荻得不太相對匹配的能力，并且尤其能耐受小空隙和核苷酸序列錯 誤。核酸編碼的氨基酸序列可被用于搜索蛋白質(zhì)和DNA數(shù)據(jù)庫。術(shù)語"多核苦酸"和"核酸"可互換使用。它們是指任何長度的核苷酸， 或者脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其類似物的聚合形式。多核苷酸可 以具有任何三維結(jié)構(gòu)，并可發(fā)揮任何已知或未知的功能。以下是多核苷酸 的非限定性的例子基因或基因片段的編碼或非編碼區(qū)、根據(jù)連接分析定 義的位點、外顯子、內(nèi)含子、信使RNA (mRNA)、轉(zhuǎn)運RNA、核糖體 RNA、核酶、cDNA、重組多核苷酸、支鏈多核苷酸、質(zhì)粒、載體、任何 序列的分離的DNA、任何序列的分離的RNA、核酸探針和引物。多核苷 酸可以包含修飾的核苷酸，如甲基化的核苷酸和核苷酸類似物。如果有修 飾，則對核苷酸結(jié)構(gòu)的修飾可以在該聚合物組裝之前或之后進行。核苷酸 序列可以被非核苷酸成分中斷。多核苷酸可以被進一步修飾，如通過與標(biāo) 記成分結(jié)合。術(shù)語"重組"多核苷酸是指基因組、cDNA、半合成或合成來 源的多核苷酸，它們或者在天然界不存在或者連接到另一非天然排列的多 核苷酸上。"患者"、"受試者，，或"宿主，，是指人或非人動物。非人動物包括家畜(例 如牛、馬、豬、綿羊、山羊)及伴侶動物(例如狗、貓等)。當(dāng)與氨基酸序列 一起使用時，術(shù)語"實質(zhì)上同源"是指在序列上相互間 實質(zhì)上相同或相似，形成構(gòu)象的同源性并因此保持有效水平，即一種或多 種生物(包括免疫學(xué)的)活性。該術(shù)語并非有意暗指序列的共同演化 (common evolution )。術(shù)語"調(diào)節(jié)，，是本領(lǐng)域公知的并且是指對響應(yīng)的上調(diào)(即活化或刺激)、 下調(diào)(即抑制或壓制)，或者兩者結(jié)合或分開。術(shù)語"預(yù)防性"或"治療性，，治療是本領(lǐng)域公知的，并且是指向宿主給藥。如果在有害狀況(如宿主動物的疾病或其它有害狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前給 予，那么治療是預(yù)防性的，即它保護宿主對抗有害狀況的發(fā)展，反之，如 果在有害狀況表現(xiàn)之后給予，那么治療是治療性的(即這是為了減少、改 善或維持現(xiàn)有的有害狀況或其副作用)。術(shù)語"哺乳動物，，是本領(lǐng)域已知的，示例性的哺乳動物包括人、靈長 類、牛、豬、犬、貓科動物和嚙齒動物(例如小鼠和大鼠)。當(dāng)涉及化合物時，術(shù)語"生物可利用的"是本領(lǐng)域公知的并且是指能使 化合物或一部分量的被給予的化合物通過引入而被吸收，或者其它對被給 予的受試者或患者來說是生理上可利用的化合物的形式。術(shù)語"藥物"是指任何具有藥理作用的化合物。例如，該術(shù)語"藥物" 涵蓋具有藥理作用的天然化合物以及非天然化合物。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽，，是本領(lǐng)域公知的并且是指化合物的相對無 毒的、無才幾酸或有才幾酸力口成鹽，以及該鹽的溶劑化物、共晶、多晶 型物等， 包括例如本發(fā)明記載的組合物中包含的鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"是本領(lǐng)域公知的并且是指藥學(xué)上可接受 的材料、組合物或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或 包封材料。各種載體必須是"可接受"的，即與目標(biāo)組合物及其成分相容并且對患者無害。可以用作藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些例子包括(1) 糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖 維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末 狀黃芪膠；("麥芽；(6)明膠；("滑石；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑蠟 (suppository waxes); (9)油，3口花生油、沖帛沖予油、纟工花油、芝麻油、扭M覽 油、玉米油和大豆油；(IO)二元醇，如丙二醇；(ll)多元醇，如甘油、山梨 醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂； (14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17) 生理鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution); (19)乙醇；(20)磷酸緩沖 液；以及(21)藥物制劑中使用的其它無毒相容性物質(zhì)。術(shù)i吾"全身纟合藥"(systemic administration 、 administered systemically )、 "夕卜周纟合藥，，(peripheral administration 、 administered peripherally)是本4貞i或 公知的并且是指給予目標(biāo)組合物，治療性或其它材料時不直接進入中樞神 經(jīng)系統(tǒng)，而是進入患者全身并因此經(jīng)過代謝和其它類似的過程。術(shù)語"胃腸道外給藥，，(parenteral administration 、 administeredparenterally)是本領(lǐng)域公知的并且是指不同于腸道和局部給藥的給藥方式， 通常是通過注射，并包括而不限于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、 眶內(nèi)、心臟內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi) (intra-articulare )、嚢下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)注射和輸注。"轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列，，是貫穿本說明書來使用的專業(yè)術(shù)語，是指DNA序列， 如啟動信號、增強子和啟動子(promoter),它們誘導(dǎo)或控制與它們是可操 縱連接的(operable linked )蛋白質(zhì)編碼序列的轉(zhuǎn)錄。在優(yōu)選的具體實施方 案中，一種重組基因的轉(zhuǎn)錄是處于按預(yù)期表達的細(xì)胞類型中控制重組基因 表達的啟動子序列(或者其它轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列)的控制下。還應(yīng)理解重組基 因可以處于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列的控制下，所述轉(zhuǎn)錄調(diào)控節(jié)列同于或不同于控制 本發(fā)明所述基因的天然存在形式的轉(zhuǎn)錄的那些序列。"載體"是將插入的核酸分子轉(zhuǎn)移至宿主細(xì)胞和/或宿主細(xì)胞之間的 自身復(fù)制性核酸分子。該術(shù)語包括主要負(fù)責(zé)將核酸分子插入細(xì)胞的載體， 和主要負(fù)責(zé)核酸復(fù)制的載體的復(fù)制，以及負(fù)責(zé)DNA或RNA轉(zhuǎn)錄和/或翻 譯的表達載體。還包括提供一種以上的上述功能的載體。本發(fā)明使用的"表達載體，，被定義為當(dāng)被引入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞時，可以 被轉(zhuǎn)錄和翻譯成多肽的多核苷酸。"表達系統(tǒng)"通常是指包含具有產(chǎn)生所需 表達產(chǎn)物的功能的表達載體的適合的宿主細(xì)胞。"線粒體功能指標(biāo)，，是由本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠測量的指示線粒體功能 的任何參數(shù)。在某些具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)是線粒體電子傳遞 鏈酶，三羧酸循環(huán)酶，線粒體基質(zhì)成分，線粒體膜成分或ATP生物合成因 子。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)是每個細(xì)胞的線粒體數(shù)量或 每個細(xì)胞的線粒體質(zhì)量。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)是ATP 生物合成因子。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)是每個線粒體 ATP的量、每單位質(zhì)量線粒體ATP的量、每單位蛋白質(zhì)ATP的量或每單 位線粒體蛋白ATP的量。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)包括自 由基的產(chǎn)生。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)包括對細(xì)胞內(nèi)鈣增 加的細(xì)胞反應(yīng)。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)是線粒體酶，如 作為非限定性的例子，檸檬酸合成酶、己糖激酶II、細(xì)胞色素C氧化酶、 磷酸果糖激酶、磷酸甘油醛脫氫酶、糖原磷酸化酶、肌酸激酶、NADH脫 氪酶、甘油-3-磷酸脫氪酶、磷酸丙糖脫氳酶或蘋果酸脫氫酶的活性。在其 它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)是患者的每個細(xì)胞中線粒體DNA的相對或絕對量。"提高線粒體功能，，或"改變線粒體功能，，可以是指(a)實質(zhì)上(例如以統(tǒng)計學(xué)上顯著的方式，并優(yōu)選以促進統(tǒng)計學(xué)上顯著地改善臨床參數(shù)如預(yù)后、 臨床評分或結(jié)果的方式)將葡萄糖響應(yīng)降低，線粒體質(zhì)量降低和/或線粒體功能損害的細(xì)胞的至少一種葡萄糖響應(yīng)指標(biāo)恢復(fù)至正常水平；或(b)分別地，實質(zhì)上(如以統(tǒng)計學(xué)上顯著的方式，并優(yōu)選以促進統(tǒng)計學(xué)上顯著地改 善臨床參數(shù)如預(yù)后、臨床評分或結(jié)果的方式)將線粒體功能損害的細(xì)胞或 具有正常線粒體功能的細(xì)胞的至少一種線粒體功能指標(biāo)恢復(fù)至正常水平， 或者提高至高于或超過正常水平的水平。線粒體功能的改善或改變可由線 粒體外的結(jié)構(gòu)或活動以及線粒體的結(jié)構(gòu)或活動的變化引起，并導(dǎo)致線粒體 與線粒體外基因和/或它們的基因產(chǎn)物之間的直接相互作用、或者導(dǎo)致由 所述相互作用可能形成的中間體之間的相互作用，并由此產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)或功 能改變，上述中間體包括代謝物、分解代謝產(chǎn)物、底物、前體、輔助因子等。"線粒體功能損害"可以包括某些或所有生物來源的細(xì)胞中，任何呼 吸、代謝或其它生物化學(xué)或生物物理活性的水平和/或速率完全或部分降 低、抑制、減小、損失或其它損傷。作為非限定性的例子，顯著損害電子轉(zhuǎn)移鏈(ETC)活性可能與線粒體功能損害有關(guān)，也可能引起活性氧物質(zhì) (ROS)增加或氧化磷酸化不足。作為進一步的例子，改變線粒體膜電位、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑以及在細(xì)胞內(nèi)形成非典型化學(xué)和生物化學(xué)交聯(lián)物 (crosslinked species),無論是通過酶學(xué)或非酶學(xué)機制，都可以當(dāng)作是線粒體功能的指標(biāo)。線粒體功能損害的這些或其它非限定性的例子在下文有更詳細(xì)的描述。"治療"病癥或疾病是指治愈以及改善至少 一種病癥或疾病的癥狀。術(shù)語"順式"是本領(lǐng)域公知的，并且是指雙鍵周圍的兩個原子或基團排列為原子或基團處于雙鍵的同一側(cè)。順式構(gòu)型通常被標(biāo)記為(Z)構(gòu)型。術(shù)語"反式"是本領(lǐng)域公知的，并且是指雙鍵周圍的兩個原子或基團排列為原子或基團處于雙鍵的異側(cè)。反式構(gòu)型通常標(biāo)記為(E)構(gòu)型。術(shù)語"共價鍵"是本領(lǐng)域公知的并且是指兩個原子間的鍵，其中電子通過靜電被吸向兩個原子的核，以及增加的核間的電子云密度的凈效應(yīng)抵消 了核間排斥。當(dāng)該鍵帶有金屬離子時，術(shù)語共價鍵包括配位鍵。術(shù)語"治療劑，，是本領(lǐng)域公知的并且是指作為作用于受試者局部或全身的生物學(xué)上、生理學(xué)上或藥理學(xué)上的活性物質(zhì)的任何化合物。該術(shù)語還 指用于動物或人類中診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病或者增強所需的 物理或精神進展和/或狀態(tài)的任何物質(zhì)。術(shù)語"治療效果"是本領(lǐng)域公知的并且是指在動物，特別是哺乳動物， 更特別是人類中由藥理活性物質(zhì)所引起的局部或全身效應(yīng)。短語"治療有 效量，，是指在適于任何治療的合理的利益/風(fēng)險比下，產(chǎn)生某些理想的局 部或全身作用的所述物質(zhì)的量。這種物質(zhì)的治療有效量將根據(jù)受試者和所 治療的疾病狀態(tài)、受試者的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、給藥方式 等而改變，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易確定的。例如，本發(fā)明所述的 某些組合物可在適于所述治療的合理的利益/風(fēng)險比下，以足夠?qū)Υx性 障礙或糖尿病或其并發(fā)癥產(chǎn)生所需作用的量來給藥。術(shù)語"合成的"是本領(lǐng)域公知的并且是指通過體外化學(xué)或酶合成生產(chǎn)。 術(shù)語"內(nèi)消旋化合物"是本領(lǐng)域公知的并且是指具有至少兩個手性中 心但由于對稱平面或?qū)ΨQ點而呈非手性的化學(xué)化合物。術(shù)語"手性"是本領(lǐng)域公知的并且是指具有鏡像伙伴(partner)的不重 疊性的分子，而術(shù)語"非手性，，是指鏡像伙伴(partner)可重疊的分子。"前 手性分子"是指具有經(jīng)特殊方法轉(zhuǎn)化為手性分子的潛力的分子。術(shù)語"立體異構(gòu)體，，是本領(lǐng)域公知的并且是指具有相同的化學(xué)組成但 原子或基團的空間排列不同的化合物。具體而言，"對映異構(gòu)體"是指彼此 的鏡像不重疊的化合物的兩種立體異構(gòu)體。相反，"非對映異構(gòu)體"是指具 有兩個或更多個不對稱中心并且其分子不互成鏡像的立體異構(gòu)體。而且，"立體選擇性方法"是指優(yōu)先于反應(yīng)產(chǎn)物的其它可能的立體異構(gòu) 體而制備反應(yīng)產(chǎn)物中的特定立體異構(gòu)體的方法。"對映選擇性方法"是指偏 向于制備反應(yīng)產(chǎn)物的兩種可能的對映異構(gòu)體之一的方法。術(shù)語"位置異構(gòu)體"是本領(lǐng)域公知的并且是指具有相同的分子式但原 子的連接方式不同的化合物。相應(yīng)地，"位置選擇性方法"是指相比其它位 置異構(gòu)體偏向于制備特定位置異構(gòu)體的方法，例如，反應(yīng)產(chǎn)生的某些位置異構(gòu)體的產(chǎn)量在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加。術(shù)語"差向異構(gòu)體，，是本領(lǐng)域公知的并且是指具有相同的化學(xué)組成并 包含一個以上立體中心，但只有這些立體中心之一 的構(gòu)型不同的分子。術(shù)語"ED5。"是本領(lǐng)域公知的。在某些具體實施方案中，ED5Q是指產(chǎn)生 50 %最大響應(yīng)或作用的藥物劑量，或者在50 %的受試者或制品(preparation)中產(chǎn)生預(yù)定響應(yīng)的劑量。術(shù)語"LDso"是本領(lǐng)域公知的。在 某些具體實施方案中，LD5。是指50 %受試者致死的藥物劑量。術(shù)語"治療指 數(shù)"是本領(lǐng)域公知的術(shù)語，它是指被定義為LD5o/ED5o的藥物治療指數(shù)。術(shù)語"構(gòu)效關(guān)系"或"SAR"是本領(lǐng)域公知的并且是指改變藥物或其它化 合物的分子結(jié)構(gòu)來改變其生物活性，例如其與受體、酶、核酸或其他靶點 等的相互作用的方式。術(shù)語"脂肪族"是本領(lǐng)域公知的并且是指直鏈、支鏈、環(huán)狀烷烴、烯烴 或炔烴。在某些具體實施方案中，本發(fā)明化合物的脂肪族基團是直鏈或支 鏈的并具有從1到約20個碳原子。術(shù)語"烷基，，是本領(lǐng)域公知的，并且包括飽和脂肪族基團，包括直鏈烷 基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)基)、烷基取代的環(huán)烷基以及環(huán)烷基取代的 烷基。在某些具體實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上具有大約30 個或更少的碳原子(例如直鏈為CVQo,支鏈為C3-C3Q)，或者大約20個 或更少的碳原子。同樣，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有從大約3到大約10個 碳原子，或者在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有大約5、 6或7個碳。術(shù)語"芳烷基"是本領(lǐng)域公知的并且是指由芳基(例如芳基或雜芳基) 取代的烷基。術(shù)語"烯基"和"炔基"是本領(lǐng)域公知的并且是指長度和可能的取代類似 于上述烷基，但分別含有至少 一 個雙鍵或三鍵的不飽和脂肪族基團。除非對碳原子數(shù)另有說明，"低級烷基"是指如上定義的但在其骨架結(jié) 構(gòu)中具有1到大約IO個碳原子，或者1到大約6個碳原子的烷基。同樣， "低級烯基，，和"低級炔基，，具有相似的鏈長。術(shù)語"雜原子"是本領(lǐng)域公知的并且是指除了碳或氫的任何元素的原 子。示范性的雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。術(shù)語"芳基，，是本領(lǐng)域公知的并且是指可以含有0到4個雜原子的5-、 6_和7-元單環(huán)芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁 峻、p塞哇、三哇、吡唑、吡咬、吡,、噠。秦和嘧咬等。那些在環(huán)結(jié)構(gòu)上含 有雜原子的芳基也可以被稱之為"芳雜環(huán)，，或"雜芳基"。芳環(huán)可以在一個或 更多個位置上被上述取代基取代，例如鹵素、疊氮基(azide)、烷基、芳 烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、 酰胺基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺酰 基、磺酰胺基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、 -CN等。術(shù)語"芳基"還包括具有2個或更多個環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中2個或更多個碳 為兩個相鄰的環(huán)所共有(該環(huán)為"稠環(huán)")，其中至少一個環(huán)具有芳香性， 例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。在化合物77-88中，"芳基"被用于指代碳環(huán)和雜環(huán)芳基。術(shù)語"鄰"、"間"和"對"是本領(lǐng)域公知的并且分別是指1,2-、 1,3-和1，4-二取代苯。例如，命名為1,2-二曱基苯和鄰二曱基苯是同義的。術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基團"是本領(lǐng)域公知的并且是指3-到大約10元 環(huán)結(jié)構(gòu)，或者3-到大約7元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括1到4個雜原子。雜環(huán)也可 以是多環(huán)。雜環(huán)基團包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、苯 并p比喃、口占口屯、苯并口占口屯(phenoxanthene )、 口比咯、口米峻、處哇、異口塞哇、 異噁唑、吡啶、吡溱、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、。引咮、。引哇、嘌呤、 喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、 "卡啉、菲啶、吖咬、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡漆、吩噻嗪、呋咱、吩噁 漆、"比咯烷、四氫呋喃(oxolane)、四氫漆吩、噁唑、哌啶、哌。秦、嗎淋、 內(nèi)酯、內(nèi)酰胺如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等。雜環(huán)可以 在一個或更多個位置上被上述的取代基取代，例如卣素、烷基、芳烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、膦酸 根、次膦酸根、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、 酯、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、 -CN等。術(shù)語"多環(huán)基"或"多環(huán)基團"是本領(lǐng)域公知的并且是指兩個或更多個環(huán) (例如，環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中2個或更 多個碳為兩個相鄰的環(huán)所共有，例如該環(huán)是"稠環(huán)"。通過不相鄰的原子相 連的環(huán)稱為"橋環(huán)"。多環(huán)的各個環(huán)可以被上述的取代基取代，例如鹵素、 烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、 酰胺基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺酰 基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、 -CN等。術(shù)語"碳環(huán)"是本領(lǐng)域公知的并且是指環(huán)上各個原子為碳的芳香或非 芳香環(huán)。術(shù)語"硝基，，是本領(lǐng)域公知的并且是指-N02;術(shù)語"卣素"是本領(lǐng)域公知 的并且是指-F、 -Cl、 -Br或-I;術(shù)語"巰基，，是本領(lǐng)域公知的并且是指-SH; 術(shù)語"羥基，，是指-OH;而術(shù)語"磺?；?是本領(lǐng)域公知的并且是指-S02—。"鹵 化物，，指代鹵素相應(yīng)的陰離子，而"擬鹵化物"具有在Cotton和Wilkinson的"高等無機化學(xué)(Advanced Inorganic Chemistry )第560頁提出的定義。術(shù)語"胺"和"氨基"是本領(lǐng)域公知的并且是指未取代或取代的胺，例如 可以由以下通式所代表的部分<formula>formula see original document page 27</formula>其中R50、 R51和R52各自獨立地代表氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R61、 或R50和R51以及與其相連的N原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4到8個原 子的雜環(huán)。R61代表芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或多環(huán)；且m為O或范 圍為1到8的整數(shù)。在某些具體實施方案中，R50或R51中只有一個可以 是羰基，例如R50、 R51和氮不形成酰亞胺。在其它具體實施方案中，R50 和R51 (并任選R52)各自獨立地代表氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因 此，術(shù)語"烷基胺"包括如上定義的具有連接在胺上的取代或未取代的烷基 的胺基，即R50和R51中至少一個為烷基。術(shù)語"酰基氨基，，是本領(lǐng)域公知的并且是指可以由以下通式所代表的 部分<formula>formula see original document page 27</formula>其中R50如上定義，而R54代表氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61,其 中m和R61如上定義。術(shù)語"酰胺基，，在本領(lǐng)域公知為氨基取代的羰基并且包括可以由以下 通式所代表的部分<formula>formula see original document page 27</formula>其中R50和R51如上定義。酰胺的某些具體實施方案不包括可能不 穩(wěn)定的酰亞胺。術(shù)語"烷硫基"是指如上定義的具有連在烷基上的硫基的烷基。在某些 具體實施方案中，"烷硫基"部分是由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61之一代表，其中m和R61如上定義。代表性的烷硫基包括 曱硫基、乙硫基等。術(shù)語"羰基，，是本領(lǐng)域公知的并且包括可以由以下通式所代表的部分R56其中X50為一個鍵或代表氧或硫，并且R55和R56代表氫、烷基、 烯基、-(CH2)m-R61或藥學(xué)上可接受的鹽，R56代表氫、烷基、烯基或 -(CH2)m-R61，其中m和R61如上定義。當(dāng)X50為氧而R55或R56不是氫 時，該通式代表"酯"。當(dāng)X50為氧而R55如上定義時，這時的該部分是指 羧基，特別是當(dāng)R55為氫時，該通式代表"羧酸"。當(dāng)X50為氧，而R56 為氫時，該通式代表"曱酸酯"。通常，當(dāng)上述通式的氧原子被硫代替時， 該通式代表"石克代羰基"。當(dāng)X50為硫且R55或R56不為氫時，該通式代 表"硫酯"。當(dāng)X50為疏且R55為氫時，該通式代表"硫代羧酸"。當(dāng)X50 為硫且R56為氫時，該通式代表"硫代曱酸酯(thiolformate )"。另 一方面， 當(dāng)X50為鍵，且R55不為氫時，上述通式代表"酮"基。當(dāng)X50為鍵，且 R55為氫時，上述通式代表"醛"基。術(shù)語"烷氧基(alkoxyl, alkoxy)，，是本領(lǐng)域公知的并且是指具有連接 在烷基上的氧基的如上定義的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、 丙氧基、叔丁氧基等。"醚"是由一個氧共價連接的兩個烴基。因此，成醚 的烷基的取代基是或者類似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-烯基、-0-炔基、-0-(CH2)m-R61之一代表，其中m和R61如上所述。術(shù)語"磺酸酯，，是本領(lǐng)域公知的并且是指可以由下列通式代表的部分<formula>formula see original document page 28</formula>其中R57是電子對、氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。術(shù)語"硫酸酯(sulfate)，，是本領(lǐng)域公知的并且包括可以由下列通式代 表的部分<formula>formula see original document page 29</formula>其中R57如上述定義。術(shù)語"磺酰胺基，，是本領(lǐng)域公知的并且包括可以由下列通式代表的部分<formula>formula see original document page 29</formula>其中R50和R56如上述定義。術(shù)語"氨磺?；?sulfamoyl)，，是本領(lǐng)域公知的并且是指可由下列通式 代表的部分<formula>formula see original document page 29</formula>其中R50和R51如上述定義。術(shù)語"磺酰基"是本領(lǐng)域公知的并且是指可由下列通式代表的部分<formula>formula see original document page 29</formula>其中R58是以下基團之一氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基或雜芳基。術(shù)語"亞砜基(sulfoxido)"是本領(lǐng)域公知的并且是指可由下列通式代 表的部分<formula>formula see original document page 29</formula>其中R58如上述定義。術(shù)語"磷?；?，是本領(lǐng)域公知的并且通?？捎上率剿?lt;formula>formula see original document page 30</formula>其中Q50代表S或O，且R59代表氫、低級烷基或芳基。當(dāng)用于取 代時，例如烷基，磷酰基烷基的磷?；梢杂梢韵峦ㄊ酱?lt;formula>formula see original document page 30</formula>其中Q50和R59各自獨立地如上述定義，且Q51代表0、 S或N。當(dāng) Q50為S,該磷酰基部分為"硫代磷酸酯"。術(shù)語"亞磷酰胺(phosphoramidite )，，是本領(lǐng)域公知的并且可以由以下 通式代表<formula>formula see original document page 30</formula>其中Q51、 R50、 R51和R59如上述定義。術(shù)語"phosphonamidite，，是本領(lǐng)域公知的并且可以由以下通式代表<formula>formula see original document page 30</formula>R50 R5i R50 .R5I其中Q51、 R50、 R51和R59如上述定義，并且R60代表低級烷基或 芳基。對烯基和炔基可以進行類似的取代以生成，例如氨基烯基、氨基炔基、 酰胺基烯基、酰胺基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代烯基、硫代炔 基、羰基-取代的烯基或炔基。各種表述的定義，例如烷基、m、 n等在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上是 為了區(qū)別于相同結(jié)構(gòu)中在別處的定義。術(shù)語"硒代烷基"是本領(lǐng)域公知的并且是指具有連接在烷基上取代的 硒基的烷基?？稍谕榛先〈氖纠缘?硒醚"選自-Se-烷基、-Se-烯基、-86-炔基和-86-((:112)111-1161中之一，m和R61如上述定義。術(shù)語三氟曱磺酰基(triflyl)、對曱苯磺酰基(tosyl)、曱磺酰基(mesyl) 和nonaflyl是本領(lǐng)域公知的并且分別是指三氟曱磺酰基 (trifluoromethanesulfonyl)、 對曱苯磺酰基(p-toluenesulfonyl )、 曱磺?；?methanesulfonyl)和全氟丁基磺酰基(nonafluorobutanesulfonyl )。 術(shù)語 三氟曱基磺酸酯(triflate)、對曱苯磺酸酯(tosylate )、曱磺酸酯(mesylate ) 和nonaflate是本領(lǐng)域公知的并且分別是指包含上述基團的三氟曱磺酰酯(trifluoromethanesulfonate ester )、對曱苯磺酰面旨(p-toluenesulfonate ester )、 曱磺酰酯 (methanesulfonate ester ) 和全氟丁基磺酰酯(nonafluorobutanesulfonate ester)的功能基團和分子。縮寫Me、 Et、 Ph、 Tf、 Nf、 Ts和Ms分別代表曱基、乙基、苯基、 三氟曱磺酰基、全氟丁基磺?；醣交酋；蜁趸酋；?。具有本領(lǐng)域 常規(guī)技術(shù)的有機化學(xué)家所使用的更全面的縮寫列表刊登在有機化學(xué)雜志(Jowma/o/Ogam'c C/2em/W,7O每巻的第一期上。該列表通常是以題為"縮 寫的標(biāo)準(zhǔn)列表"(Standard List of Abbreviations )的表格形式出現(xiàn)。包含在本發(fā)明所述的組合物中的某些化合物可以以特定的幾何或立 體異構(gòu)體形式存在。此外，化合物還可以具有光學(xué)活性。本發(fā)明關(guān)注所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R-和S-對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、 (D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物，及其它混合物。另外的不對稱 碳原子可以存在于取代基如烷基中。所有這種異構(gòu)體及其混合物都包括在 本發(fā)明中。如果，例如希望得到化合物的一種特定對映體，可以通過不對稱合成 或者通過利用手性輔助物的衍生來制備，其中分離所得的非對映異構(gòu)體混 合物并除去輔助基團以得到所需的純的對映體?；蛘弋?dāng)分子包含堿性功能 基如氨基，或酸性功能基如羧基時，用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對 映異構(gòu)體鹽，然后通過本領(lǐng)域熟知的分級結(jié)晶或色語方法拆分上述形成的 非對映異構(gòu)體，之后回收純的對映體。的溶劑化物、共結(jié)晶、多晶型(polymorph)等。應(yīng)理解"取代"或"用......取代"包括暗含的條件該取代是符合被取代原子和取代基所允許的化合價的，并且該取代生成穩(wěn)定的化合物，例如它不 通過如重排、環(huán)化、消除或其它反應(yīng)而自發(fā)地轉(zhuǎn)變。術(shù)語"取代的"也考慮到包括有機化合物所有允許的取代基。在廣泛的 范圍內(nèi)，允許的取代基包括有機化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、 碳環(huán)和雜環(huán)、芳香性和非芳香性的取代基。典型的取代基包括，例如本發(fā) 明上述的取代基。對于適當(dāng)?shù)挠袡C化合物，可允許的取代基可以是一種或 多種以及相同或不同的。雜原子如氮可以有氫取代基和/或任何滿足雜原 子化合價的本發(fā)明所述的有機化合物的允許的取代基?；衔锊⒎怯幸馔?過任何有機化合物允許的取代基的方式來限制。化學(xué)元素是根據(jù)"化學(xué)和物理手冊"，CAS版本，第67版，1986 - 87" (CAS version, //aw必ooA;C7zem^^y awd尸/yw.c51, 67th Ed., 1986- 87 )中包 含的元素周期表確定的。術(shù)語"保護基團"是本領(lǐng)域公知的并且是指保護潛在的反應(yīng)性功能基 團不發(fā)生不希望的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時性取代基。這種保護基的例子分別包括 羧酸的酯、醇的曱基硅醚以及搭和酮的縮醛和縮酮。保護基團化學(xué)的領(lǐng)域 已經(jīng)由Greene和Wuts在"有機合成的保護基團"第二版(尸ra ec"ve Og朋/c ( 2nd ed.， Wiley: New York, 1991 ))中進行了綜述。術(shù)語"羥基保護基團"是本領(lǐng)域公知的并且是指那些用于保護鞋基在 合成過程中不發(fā)生不希望的反應(yīng)的基團，并且包括例如本領(lǐng)域已知的芐基 或其它適當(dāng)?shù)孽セ蛎鸦g(shù)語"羧基保護基"是本領(lǐng)域公知的并且是指那些用于保護羧酸基團， 如氨基酸或肽的C-末端或酸性或羥基氮雜簞環(huán)( azepine ring )耳又代基在合 成過程中不發(fā)生不希望的反應(yīng)的基團。羧基保護基的例子包括，例如節(jié)基 酯、環(huán)己基酯、4-硝基千酯、叔丁基酯、4-吡p定曱基酯等。術(shù)語"氨基阻斷基團"是本領(lǐng)域公知的并且是指能防止氨基參與在一 些其它功能基上進行的反應(yīng)，但當(dāng)需要時可以從胺上除去的基團。這種基 團在上文引用的Greene和Wuts的Ch.7以及Barton的"有機化學(xué)中的保 4戶基團，，(/Vo&c^'ve GVow/w C72em^^y ch.2 )( McOmie纟扁，PlenumPress, New York, 1973 )中已被討論。適當(dāng)?shù)幕鶊F的例子包括?；Ｗo基， 舉例說明，如甲?；⒌せ酋；?dansyl )、乙?；?、苯曱酰基、三氟乙酰 基、琥珀酰基、曱氧基琥珀?；?、芐基和取代的芐基，如3，4-二曱氧基芐 基、鄰-硝基千基以及三苯曱基；具有通式-COOR的基團，其中R包括如 曱基、乙基、丙基、異丙基、2，2,2-三氯乙基、l-曱基-l-苯乙基、異丁基、 叔-丁基、叔-戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、對-硝基芐基、鄰-硝基節(jié)基和2,4-二氯千基的基團；?；腿〈孽；?，如曱?；?、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；⑷阴；?、苯甲?；蛯?甲氧基苯曱?；灰约捌渌鶊F，如曱磺?；?曱苯磺?；?、對-溴苯磺?；?對-硝基苯乙基和對-曱苯磺?；被驶?。優(yōu)選的氨基阻斷基團為芐基 (-CH2C6H5)、?；鵞C(0)R1]或SiRl3，其中Rl為d-Cj烷基、鹵代曱基或2- 卣代的-(C2-C4烷氧基)，芳香脲烷(urethane)保護基，例如羰基千氧基 (Cbz);以及脂肪族脲烷(urethane)保護基，如叔-丁氧羰基(Boc)或9-芴 基(fluorenyl)曱氧基羰基(FMOC)。各種表述的定義，例如低級烷基、m、 n、 p等在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次 以上是為了區(qū)別于相同結(jié)構(gòu)在別處的定義。術(shù)語"吸電子基團，，是本領(lǐng)域公知的并且是指取代基從鄰近原子吸引 價電子的趨勢，即該取代基對鄰近原子來說是帶負(fù)電的。吸電子能力水平 的定量由Hammettsigma(cj)常數(shù)給出。這一熟知的常數(shù)在許多參考資料中 有記載，例如March的"高等有機化學(xué)"第251至259頁(^/w"cec/ C/2ew&^y 251-59 ) ( McGraw Hill Book Company: New York, 1977 )。 Hammett常數(shù)值對供電子基團來說通常為負(fù)值(NH2的cj(P) = -0.66)，而 對吸電子基團來說為正值(硝基的cj(P) = 0.78)。 cr(P)表明對位取代。示例 性的吸電子基團包括硝基、?；⒓柞；?、磺酰基、三氟曱基、氰基、氯 等。示例性的供電子基團包括氨基、曱氧基等。I.用于提高sirtuin蛋白的活性或蛋白水平的示例性方法和組合物在一個具體實施方案中，示例性的Sirtuin活化化合物為Howitz等在 (2003) Atowre 425: 191中所描述的化合物，包括例如，白藜^"醇(3，5,4'-三羥基-反式-二苯乙烯)、紫鉚因(3,4，2',4'-四羥基查耳酮)、白皮杉醇 (piceatannol， 3，5,3'，4'-四羥基-反式-二苯乙烯)、異甘草素(4,2',4'-三羥基 查耳酮)、漆黃素(3，7,3',4'-四羥基黃酮)、槲皮素(3,5,7,3'，4'-五羥基黃酮)、 去氧土大黃苷(deoxyrhapontin， 3，5-二羥基-4'-曱氧基二苯乙烯3_0-J3-D-葡萄糖苷)、反式-二苯乙烯、土大黃苷(3,3'，5-三羥基-4'-曱氧基二苯乙烯3- 0-p-D-葡萄糖苷)、順式-二苯乙烯、紫鉚因(3,4,2'，4'-四羥基查耳酮)、 3，4,2'4'6'-五羥基查耳酮、查耳酮、7，8,3',4'-四羥基黃酮、3,6,2',3'-四羥基黃 酮、4'-羥基黃酮、5,4'-二羥基黃酮、5,7-二羥基黃酮、桑色素(3,5,7，2',4'-五羥基黃酮)、黃酮、5-羥基黃酮、(-)-表兒茶素(幾基位置:3,5,7，3',4')、(_)_兒茶素(羥基位置3，5,7，3',4')、(-)-沒食子兒茶素(羥基位置 3,5,7,3',4',5') 、 (+)-兒茶素(羥基位置3,5，7，3',4')、 5，7,3',4'，5'-五羥基黃酮、 木犀草素(5，7，3'，4'-四羥基黃酮)、3，6，3'，4'-四羥基黃酮、7，3',4',5'-四羥基黃 酮、山奈酚(Kaempferol ， 3，5，7，4'-四羥基黃酮)、6-羥基芽菜素 (Hydroxyapigenin， 5，6，7,4'-四#5基黃酉同)、黃茶fr ( scutellarein )、芽菜素 (5，7,4'-三羥基黃酮)、3,6,2'，4'-四羥基黃酮、7,4'-二羥基黃酮、大豆黃酮 (daidzein， 7，4'-二羥基異黃酮)、染料木黃酮(genistein, 5,7,4'-三羥基黃 烷酮)、柚皮素(5，7，4'-三羥基黃烷酮)、3,5,7，3',4'-五羥基黃烷酮、黃烷酮、 氯化天竺葵色素(3，5,7,4'-四羥基氯化黃詳鹽)、日柏醇(b-崖柏素、2-羥 基-4-異丙基-2，4，6-環(huán)庚三烯-l-酮)、L-(+)-麥角硫因((S)-a-羧基-2,3-二氫 -N，N，N-三曱基-2-碌b代-lH-咪唑-4-乙銨(ethanaminium)內(nèi)鹽)、咖啡酸苯 酯、MCI-186 (3-曱基-l-苯基-2-p比唑啉-5-酉同)、HBED ( N,N'-二-(2-羥基, 基)乙二胺-N,N'-二乙酸'H20)、氨溴索(反式-4-(2-氨基_3,5-二溴芐基氨基) 環(huán)己胺'HCi以及U-83836E ((-)-2-((4-(2,6-二-l-吡咯烷基-4-嘧啶基)-l-哌嗪 (piperzainyl))曱基)-3，4-二氬-2，5,7，8-四曱基-2H-l-苯并吡喃-6-醇-2HCl )。 其類似物和衍生物也可使用。其它Sirtuin活化化合物可具有以下任何通式1-25、30、32-65和69-88。 在一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式1所示的二苯乙烯或查 耳酮化合物其中，各個變量(occurrence )彼此獨立，R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 RV R'2、 R'3、 R'4和R'5代表H、烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2 或羧基；R代表H、烷基、芳基、雜芳基或芳烷基； M代表O、 NR或S;A-B代表二價烷基、烯基、炔基、酰胺基、磺酰胺基、重氮基、醚、烷基氨基、烷基硫(alkylsulfide )、羥胺或肼基；以及 n為0或1。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式1及其附 帶定義的化合物，其中n為0。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化 化合物為具有通式1及其附帶定義的化合物，其中n為l。在一個更具體 實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式1及其附帶定義的化合物，其 中A-B為乙烯基。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有 通式1及其附帶定義的化合物，其中A-B為-CH2CH(Me)CH(Me)CH2-。在 一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式l及其附帶定義 的化合物，其中M為O。在一個更具體的實施方案中，方法包括具有通式 1及其附帶定義的化合物，其中Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 RV R'2、 R'3、 R'4 和R'5為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式1 及其附帶定義的化合物，其中R2、 R4和R'3為OH。在一個更具體的實施 方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式1及其附帶定義的化合物，其中 R2、 R4、 R'2和R'3為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合 物為具有通式1及其附帶定義的化合物，其中R3、 R5、 R'2和R'3為OH。 在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式l及其附帶定 義的化合物，其中R,、 R3、 R5、 R'2和R'3為OH。在一個更具體的實施方 案中，Sirtuin活化化合物為具有通式1及其附帶定義的化合物，其中R2 和R'2為OH; R4為0-(3-D-葡萄糖苷；并且化3為00 3。在一個更具體的 實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式1及其附帶定義的化合物，其 中R2為OH; R4為O-卩-D-葡萄糖苷；并且R'3為OCH3。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式1及其附 帶定義的化合物，其中n為0; A-B為乙烯基；并且R4、 R2、 R3、 R4、 R5、 RV R'2、 R'3、 R'4和R、為H (反式二苯乙烯)。在一個更具體的實施方案 中，Sirtuin活化化合物為具有通式1及其附帶定義的化合物，其中n為1; A-B為乙烯基；M為O;并且R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R'i、 R'2、 R'3、 R'4和 R'5為H(查耳酮)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具 有通式1及其附帶定義的化合物，其中n為0; A-B為乙烯基；R2、 R4和 R'3為OH;且Rp R3、 R5、 R、、 R'2、 R'4和R'5為H (白藜蘆醇)。在一個 更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式1及其附帶定義的化 合物，其中n為0; A-B為乙烯基；R2、 R4、 R'2和R'3為OH;并且R,、R3、 R5、 RV R'4和R's為H(白皮杉醇)。在一個更具體的實施方案中， Sirtuin活化化合物為具有通式l及其附帶定義的化合物，其中n為1; A-B 為乙烯基；M為O; R3、 R5、 R'2和R'3為OH; R,、 R2、 R4、 RV R'4和 R's為H (紫鉚因)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具 有通式1及其附帶定義的化合物，其中n為l; A-B為乙烯基；M為O; R。 R3、 R5、 R'2和R、為OH; R2、 R4、 R、、 R'4和R'5為H ( 3，4，2'，4'，6'畫 五羥基查耳酮)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有 通式1及其附帶定義的化合物，其中n為0; A-B為乙烯基；112和化2為 OH， R4為O-P-D-葡萄糖苷，化3為OCH3; R" R3、 R5、 R',、 R'4和R'5為 H(土大黃苷)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通 式1及其附帶定義的化合物，其中n為0; A-B為乙烯基；112為OH， R4 為O-P-D-葡萄糖苷，R'3為OCH3;并且R^、 R3、 R5、 RV R'2、 R'4和R's 為H(去氧土大黃苷)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物 為具有通式1及其附帶定義的化合物，其中n為0 ; A-B為 -CH2CH(Me)CH(Me)CH2-; R2、 R3、 R'2和R'3為OH; R,、 R4、 R5、 R'、 R'4和R'5為H ( NDGA )。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式2所示的黃烷酮化合物其中，每個變量彼此獨立，R,、 R2、 R3、 R4、 RV R'2、 R'3、 R'4、 R's和R"代表H、烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R): 或羧基；R代表H、烷基、芳基、雜芳基或芳烷基； M代表H2、 O、 NR或S Z代表CR、 O、 NR或S X代表CR或N;以及 Y代表CR或N。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式2及其附 帶定義的化合物，其中X和Y均為CH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin 活化化合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中M為O。在一個更 具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式2及其附帶定義的化合 物，其中M為H2。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具 有通式2及其附帶定義的化合物，其中Z為O。在一個更具體的實施方案 中，Sirtuin活化化合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中R"為H。 在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式2及其附帶定 義的化合物，其中R"為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化 合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中R"為烷氧羰基。在一個更 具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中R!為° 、.。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物 為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4、 R'i、 R'2、 R'3、 R'4、 R'5和R"為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物 為通式2及其附帶定義的化合物，其中R2、 R4和R'3為OH。在一個更具其中R4、 R'2、 R'3和R"為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化 化合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中R2、 R4、 R'2、 R'3和R" 為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式2及 其附帶定義的化合物，其中R2、 R4、 R'2、 R'3、 R'4和R"為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式2及其附 帶定義的化合物，其中X和Y為CH; M為O; Z為O; R"為H; R!、 R2、 R3、 R4、 RV R'2、 R'3、 R'4、 R'5和R"為H (黃烷酮)。在一個更具體的實 施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中 X和Y為CH; M為O; Z為O; R"為H; R2、 R4和R'3為OH; R。 R3、 R、、 R'2、 R'4和R'5為H(柚皮素)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin 活化化合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中X和Y為CH; M 為O; Z為O; R"為OH; R2、 R4、化2和化3為OH; R,、 R3、 RV R'4和 R、為H (3，5，7，3'，4'-五羥基黃烷酮)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin 活化化合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中X和Y為CH; M 為H2; Z為O; R"為OH; R2、 R4、 R'2和R'3為OH;并且R,、 R3、 RVR'4和R、為H (表兒茶素)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化 合物為具有通式2及其附帶定義的化合物，其中X和Y為CH; M為H2; Z為O; R"為OH; R2、 R4、 R'2、 R'3和R'4為OH;R3、 R、和R'5為H (沒食子兒茶素)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具 有通式2及其附帶定義的化合物，其中X和Y為CH; M為H2; Z為0;R"為<formula>formula see original document page 38</formula>;; R2、 R4、 R'2、 R'3、 R'4和R"為OH; R" R3、 R',和R'5為H (表沒食子兒茶素沒食子酸酯)。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式3所示的異黃烷 酮化合物其中，每個變量彼此獨立，Rj、 R2、 R3、 R4、 RV R'2、 R'3、 R'4、 R'5和R、代表H、烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2 或羧基；R代表H、烷基、芳基、雜芳基或芳烷基； M代表H2、 O、 NR或S; Z代表C(R》、O、 NR或S; X代表CR或N;以及 Y代表CR或N。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式4所示的黃酮化 合物4其中，每個變量彼此獨立，Ri、 R2、 R3、 R4、 RV R'2、 R'3、 R'4和R's代表H、烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷芳基、雜芳基烷基、卣化物、N02、 SR、 OR、 N(R》或羧 基；R代表H、烷基、芳基、雜芳基或芳烷基； M代表H2、 O、 NR或S; Z代表CR、 O、 NR或S;以及 X代表CR"或N，其中R"為H、烷基、芳基、雜芳基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2或羧基。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附 帶定義的化合物，其中X為C。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化 化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為CR。在一個更具 體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物， 其中Z為O。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式 4及其附帶定義的化合物，其中M為0。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin 活化化合物為具有通式4附帶定義的化合物，其中R"為H。在一個更具 體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物， 其中R"為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通 式4及其附帶定義的化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4、 RV R'2、 R'3、 R'4和 R'5為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4 及其附帶定義的化合物，其中R2、 R'2和R'3為OH。在一個更具體的實施 方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中 R2、 R4、 R'2、 R'3和R'4為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化 化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R2、 R4、化2和R、為 OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其 附帶定義的化合物，其中R3、 R'2和R'3為OH。在一個更具體的實施方案 中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R2、 R4、 R'2和R'3為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為 具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R2、 R'2、 R'3和R'4為OH。在一 個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的 化合物，其中R2、 R4和R'3為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin 活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R2. R3、 R4和R'3為0H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及 其附帶定義的化合物，其中R2、 R4和R'3為OH。在一個更具體的實施方 案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中113、 R、和R'3為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有 通式4及其附帶定義的化合物，其中R2和R'3為OH。在一個更具體的實 施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中 Rp R2、 R'2和R'3為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合 物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R3、 R、和R'2為OH。在一 個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的 化合物，其中R'3為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物 為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R4和R'3為OH。在一個更具 體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物， 其中R2和R4為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為 具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R2、 R4、 R',和R'3為OH。在一 個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的 化合物，其中R4為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物 為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R2、 R4、 R'2、化3和化4為OH。 在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定 義的化合物，其中R2、 R'2、 R'3和R'4為OH。在一個更具體的實施方案中， Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中R,、 R2、 R4、 R'2和R'3為OH。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附 帶定義的化合物，其中X為CH; Z為O; M為O;并且R!、 R2、 R3、 R4、 R、，R'2、 R'3、 R、和R'5為H (黃酮)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin 活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為COH;Z為O; M為0; R2、化2和R'3為OH; &、 R3、 R4、 R、、 R、和R'5為H (漆黃素)。 在一個更具體的實施方案中，S irtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定 義的化合物，其中X為CH; Z為O; M為0; R2、 R4、 R'2、 R、和R'4為 OH; R,、 R3、 R、和R、為H ( 5，7，3'，4，，5'-五羥基黃酮)。在一個更具體的 實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其 中X為CH; Z為0; M為0; R2、 R4、 R'2和R'3為OH; R3、 RV R'4和R's為H (木犀草素)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化性化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為COH; Z為O; M 為0; R3、 R'2和R、為OH; R^、 R2、 R4、 R、、 R、和R'5為H ( 3，6，3'，4'畫 四羥基黃酮)。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通 式4及其附帶定義的化合物，其中X為COH; Z為O; M為0; R2、 R4、 R'2和R'3為OH;并且R、R3、 R'!、 R'4和R'5為H (槲皮素)。在一個更 具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合 物，其中X為CH; Z為O; M為O; R2、 R'2、 R'3和R'4為OH; R,、 R3、 R4、 R',和R'5為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具 有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為COH; Z為O; M為O; R2、 R4和R'3為OH; R3、 R、、 R'2、 R'4和R、為H。在一個更具體的實施 方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X 為CH; Z為O; M為O; R2、 R3、 R4和R'3為OH;并且RV R'2、 R'4和R'5為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通 式4及其附帶定義的化合物，其中X為CH; Z為O; M為O; R2、 R4和 R'3為OH; R,、 R3、 RV R'2、 R'4和R'5為H。在一個更具體的實施方案中， Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為COH; Z為O; M為O; R3、 R、和R'3為OH; R2、 R4、 R'2、 R'4和R'5為H。 在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定 義的化合物，其中X為CH; Z為O; M為O; R2和R'3為OH;并且R。 R3、 R4、 RV R'2、 R'4和R'5為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活 化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為COH; Z為O; M為O; Ri、 R2、 R'2和R'3為OH;并且R!、 R2、 R4、 R'3、 R、和R'5為H。 在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定 義的化合物，其中X為COH; Z為O; M為O; R3、 R、和R'2為OH;并 且R,、 R2、 R4、 R'3、 R'4和R'5為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin 活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為CH; Z為O; M為O; R'3為OH; R2、 R3、 R4、 R、、 R'2、 R'4和R's為H。在一個更 具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合 物，其中X為CH; Z為O; M為O; R4和R'3為OH;并且R,、 R2、 R3、 RV R'2、 R'4和R'5為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物 為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為CH; Z為O; M為O; R2和R4為OH; R,、 R3、 RV R'2、 R'3、 R'4和R、為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其 中X為COH; Z為O; M為0; R2、 R4、 R、和R'3為OH; R3、 R'2、 R'4和R'5為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通 式4及其附帶定義的化合物，其中X為CH; Z為O; M為O; R4為OH; R，、 R2、 R3、 RV R'2、 R'3、 R'4和R'5為H。在一個更具體的實施方案中， Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為COH; Z為O; M為O; R2、 R4、 R'2、 R'3和R'4為OH;并且R,、 R3、 R')和R'5 為H。在一個更具體的實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式4及其 附帶定義的化合物，其中X為COH; Z為O; M為O; R2、 R'2、 R'3和 R'4為OH;并且R,、 R3、 R4、 R、和R'5為H。在一個更具體的實施方案中， Sirtuin活化化合物為具有通式4及其附帶定義的化合物，其中X為COH; Z為O; M為O; R4、 R2、 R4、 R'2和R、為OH;并且R3、 RV化4和化5 為H。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式5所示的異黃酮 化合物其中，每個變量彼此獨立，R,、 R2、 R3、 R4、 RV R'2、 R'3、 R'4和R、代表H、烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2或羧 基；R代表H、烷基、芳基、雜芳基或芳烷基； M代表H2、 O、 NR或S; Z代表C(R)2、 O、 NR或S;以及 Y代表CR"或N，其中R"代表H、烷基、芳基、雜芳基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2或羧基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式5及其附帶 定義的化合物，其中Y為CR"。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化 合物為具有通式5及其附帶定義的化合物，其中Y為CH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式5及其附帶定義的化合物，其 中Z為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式5及 其附帶定義的化合物，其中M為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 活化化合物為具有通式5及其附帶定義的化合物，其中R2和化3為OH。 在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式5及其附帶定義 的化合物，其中R2、 R4和R'3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式5及其附帶 定義的化合物，其中Y為CH; Z為0; M為0; R2和R'3為OH; R,、 R3、 R4、 R、、 R'2、 R'4和R'5為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合 物為具有通式5及其附帶定義的化合物，其中Y為CH; Z為0; M為0; R2、 R4和R'3為OH;并且R!、 R3、 R、、 R'2、 R、和R'5為H。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式6所示的花色素 化合物其中，每個變量彼此獨立，R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R'2、 R'3、 R'4、 R's和R'6代表H、烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2或羧基；R代表H、烷基、芳基、雜芳基或芳烷基；以及A-代表選自以下的陰離子Cr、 Br-或r。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式6及其附帶 定義的化合物，其中A-為Cr。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化 合物為具有通式6及其附帶定義的化合物，其中R3、 R5、 R7和R'4為OH。 在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式6及其附帶定義 的化合物，其中R3、 R5、 R7、 R'3和R'4為OH。在一個更具體實施方案中，R'3、 R'4和R's為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式6及其附帶定義的化合物，其中A-為Cr; R3、 R5、 R7和R'4為OH;并且R4、 R6、 R8、 R'2、 R'3、 R'5和R'6為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合 物為具有通式6及其附帶定義的化合物，其中A-為Cr; R3、 R5、 R7、 R'3 和R'4為OH;并且R4、 R6、 R8、 R'2、 R'5和R'6為H。在一個更具體實施 方案中，Sirtuin活化化合物為具有通式6及其附帶定義的化合物，其中 A為CI-; R3、 R5、 R7、 R'3、 R'4和R's為OH;并且R4、 R6、 R8、 R'2和R'6 為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7所示的二苯乙 烯、查耳酮或黃酮化合物其中，每個變量彼此獨立，M不存在或為O;R2、 R3、 R4、 R5、 RV R'2、 R'3、 R'4和R's代表H、烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基烷基、由化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2 或羧基；Ra代表H或兩個Ra形成一個鍵；R代表H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基；以及n為0或1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義 所代表的活化化合物，其中n為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活 化化合物為通式7及其附帶定義所代表的活化化合物，其中n為l。在一 個更具體實施方案中，Sirtuin活性化合物為通式7及其附帶定義所代表的 活化化合物，其中M不存在。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合 物為通式7及其附帶定義所代表的活化化合物，其中M為O。在一個更具 體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的活化化 合物，其中Ra為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式 7及其附帶定義所代表的活化化合物，其中M在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義 所代表的活化化合物，其中R5為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的活化化合物，其中Rs為OH。 在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代 表的活化化合物，其中R4、 R3和R'3為OH。在一個更具體實施方案中， Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的活化化合物，其中R2、 R4、 R'2和R'3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通 式7及其附帶定義所代表的活化化合物，其中R2、 R'2和R'3為OH。在一 個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的 活化化合物，其中R2和R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義 所代表的化合物，其中n為0; M不存在；Ra為H; R5為H; R、R3和 R'3為OH;并且R2、 R4、 R'i、 R'2、 R'4和R、為H。在一個更具體實施方 案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的活化化合物，其 中n為1; M不存在；Ra為H; R5為H; R2、 R4、 R'2和R'3為OH;并且R3、 R'。 R'4和R'5為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合 物為通式7及其附帶定義所代表的活化化合物，其中n為1; M為O;兩 個Ra形成一個鍵；Rs為OH; R2、 R'2和R'3為OH;并且Ri、 R3、 R4、 R、、 R'4和R'5為H。其它Sirtuin活化化合物包括具有選自下列通式8-25和30的通式的化 合物。<formula>formula see original document page 45</formula>R2 = H、芳基、雜環(huán)、小烷基 R2 = H、芳基、雜環(huán)、小烷基n=0、 1、 2、 3A、 B、 C、 D二CR卜NR3=H、小烷基 A、 B二CRp Nn=0、 1、 2、 345RP R2 = H、芳基、雜環(huán)、R'-R'5 = H、 OHA、 B、 C、 D二CR" Nn=0、 1、 2、 3小烷基R'f\A、 JOHR211R,、 R2 = H、芳基、雜環(huán)、小烷基 R3 = H、小烷基R'廣R—H、 OH A、 B = CR!、 Nn=0、 1、 2、 3PM、 R2 = H、烷基、烯基 R=雜環(huán)、芳基n = 0-10Ri=H、鹵素、N02、 SR (R=H、烷基、芳基)、OR ( R =H、烷基、芳基)、NRR' (R、化=烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R2=H、鹵素、N02、 SR (R=H、烷基、芳基)、OR (R =H、烷基、芳基)、NRR' (R、R'二烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R3=H、卣素、N02、 SR (R=H、烷基、芳基)、OR ( R =H、烷基、芳基)、NRR' (R、11'=烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R4=H、鹵素、N02、 SR (R=H、烷基、芳基)、OR (R =H、烷基、芳基)、NRR' (R、R'二烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R5=H、閨素、N02、 SR (R二H、烷基、芳基)、OR ( R =H、烷基、芳基)、NRR' (R、R'二烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R'i=H、鹵素、N02、 SR ( R=H、烷基、芳基)、OR (R =:H、烷基、芳基)、NRR' (R、R'二烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R'2=H、鹵素、N02、 SR (R=H、烷基、芳基)、OR (R ==H、烷基、芳基)、NRR' (R、11'=烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R'3=H、鹵素、N02、 SR (R=H、烷基、芳基)、OR (R ==H、烷基、芳基)、NRR' (R、R'^烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R'4=H、鹵素、N02、 SR (R=H、烷基、芳基)、OR (R ==H、烷基、芳基)、NRR' (R、R'二烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基R'5 = H、卣素、N02、 SR(R=H、烷基、芳基)、OR(R = H、烷基、 芳基)、NRR' (R、 R'4克基、芳基)、烷基、芳基、羧基R'、二H、囟素、N02、 SR(R=H、烷基、芳基)、OR(R = H、烷基、 芳基)、NRR' (R、 R^烷基、芳基)、烷基、芳基、羧基A-B=乙烯、乙炔、酰胺、磺酰胺、重氮基、烷基醚、烷基胺、烷基 硫、羥胺、肼X = CR、 NY = CR、 NZ = 0、 S、 C(R)2、 NRR = H、烷基、芳基、芳烷基其中，每個變量彼此獨立，R = H、烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或芳烷基；以及 R' = H、卣素、N02、 SR、 OR、 NR2、烷基、芳基或羧基。其中，每個變量彼此獨立，R = H、烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或芳烷基。其中，每個變量彼此獨立，R' = H、卣素、N02、 SR、 OR、 NR2、烷基、芳基、芳烷基或羧基;以及R = H、烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或芳烷基。其中，每個變量彼此獨立， L代表CR2、 O、 NR或S;R代表H、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基烷基；以及R'代表H、卣素、N02、 SR、 OR、 NR2、烷基、芳基、芳烷基或羧基。其中，每個變量彼此獨立， L代表CR2、 O、 NR或S; W代表CR或N;R代表H、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基烷基； Ar代表稠合芳環(huán)或芳雜環(huán)；以及R'代表H、卣素、N02、 SR、 OR、 NR2、烷基、芳基、芳烷基或羧基。其中，每個變量彼此獨立，L代表CR2、 0、 NR、或S;R代表H、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基烷基；且R'代表H、閨素、N02、 SR、 0R、 NR2、烷基、芳基、芳烷基或羧基。其中，每個變量彼此獨立， L代表CR2、 O、 NR或S;R代表H、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基烷基；且 R'代表H、鹵素、N02、 SR、 OR、 NR2、烷基、芳基、芳烷基或羧基。 在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30所示的二苯 乙烯、查耳酮或黃酮化合物其中，每個變量彼此獨立， D為苯基或環(huán)己基；、 R5、 RV R'2、 R'3、 R'4和R'5代表H、烷基、芳基、 雜芳基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2、羧基、 疊氮基、醚；或任意兩個相鄰的R或R' —起組成稠合的苯環(huán)或環(huán)己基；R代表H、烷基、芳基或芳烷基；以及A-B代表乙烯基、亞乙烯基或亞胺基；條件是A-B為亞乙烯基時，D為苯基，并且R、為H:當(dāng)R,、 R2、 R4 和Rs為H時，113不為OH;并且當(dāng)R,、 R3和R5為H時，112和114不為 OMe;當(dāng)R!、 R2、 R4和Rs為H時，R3不為OMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中D為苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯基或亞胺基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中R2為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中R2和R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中D為苯基；并且A-B為亞乙烯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中D為苯基；A-B為亞乙烯基；R2和R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH;并 且R'3為Cl。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH;并 且R'3為OH。在一個更具體實施方案中，sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH;并且R'3為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH;并 且R'3為CH2CH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH;并 且R'3為F。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；112和R4為OH;并 且R'3為Me。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH;并且R'3為疊氮基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH;并 且R'3為SMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；112和尺4為OH;并 且R'3為N02。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH; R'3 為CH(CH3)2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；112和R4為OH;并 且R'3為OMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH; R'2 為OH; R'3為OMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；112為OH; R4為羧基； 并且R'3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OH;并且R'3為羧基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；112和114為OH;并 且R'3和R'4 —起組成稠合苯環(huán)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；并且R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；R2和R4為OCH2OCH3; 并且R'3為SMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；112和尺4為0比并且R'3為羧基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為環(huán)己基環(huán)；并且112和114為 OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；并且113和114為OMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式30及其附帶定 義所代表的化合物，其中A-B為亞乙烯；D為苯環(huán)；112和114為OH;并 且R'3為OH。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式32所示的化合物<formula>formula see original document page 53</formula>其中，每個變量彼此獨立，R為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；以及R,和R2為取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式32及其附帶定 義所示化合物，其中R為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式32及其附帶定 義所示化合物，其中R!為3-羥基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式32及其附帶定義所示的化合物，其中R2為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式32及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H且Ri為3-羥基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式32及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， R,為3-羥基苯基，并且R2為曱基。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式33所示的化合物33其中，每個變量彼此獨立，R為H或取代的或未取代的烷基、烯基或炔基；Ri和R2為取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 L為O、 S或NR。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式33及其附帶定 義所示化合物，其中R為炔基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式33及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為2,6-二氯苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式33及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式33及其附帶定 義所示的化合物，其中L為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式33及其附帶定 義所示的化合物，其中R為炔基且R!為2，6-二氯苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式33及其附帶定 義所示的化合物，其中R為炔基，Ri為2,6-二氯苯基，并且R2為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式33及其附帶定 義所示的化合物，其中R為炔基，R4為2,6-二氯苯基，R2為曱基，并且L 為O。在另一個具體實施方案中，sirtuin活化化合物為通式34所示的化合物34其中，每個變量彼此獨立，R、 Ri和R2為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 n為包含0至5的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式34及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3，5-二氯-2-羥基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式34及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式34及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式34及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式34及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3,5-二氯-2-羥基苯基且&為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式34及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3,5-二氯-2-羥基苯基，R!為H且R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式34及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3,5-二氯-2-羥基苯基，R,為H, R2為H且n 為1。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式35所示的化合物:<formula>formula see original document page 56</formula>35其中，每個變量相互獨立，R為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R,為取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧 酸、硝基，或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基、雜芳基烷基；L為O、 NR或S;m為包含0至3的整數(shù)；n為包含0至5的整數(shù)；以及o為包含0至2的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 義所示的化合物，其中R為苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 義所示的化合物，其中Ri為吡啶基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 義所示的化合物，其中L為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 義所示的化合物，其中m為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 義所示的化合物，其中o為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式35及其附帶定 活化化合物為通式35及其附帶定 活化化合物為通式35及其附帶定 活化化合物為通式35及其附帶定 活化化合物為通式35及其附帶定 活化化合物為通式35及其附帶定 活化化合物為通式35及其附帶定義所示的化合物，其中R為苯基且R,為吡啶基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式35及其附帶定 義所示的化合物，其中R為苯基，Ri為吡啶基，且L為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式35及其附帶定 義所示的化合物，其中R為苯基，Ri為吡啶基，L為S,且m為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式35及其附帶定 義所示的化合物，其中R為苯基，Ri為吡啶基，L為S， m為0，且n為 1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式35及其附帶定 義所示的化合物，其中R為苯基，R^為吡啶基，L為S, m為0， n為l， 且o為0。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 R3和R4為H、羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰 胺基、S同、羧酸、硝基，或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基；R,和R2為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基；L!為O、 NR!、 S、 C(R)2或S02;以及L2和L3為O、 NRp S或C(R)2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為4-氯苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為4-氯苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中L,為S02。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中"為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H且R4為4-氯苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， R!為4-氯苯基，且R2為4-氯苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, R!為4-氯苯基，R2為4-氯苯基，且113為 H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， R!為4-氯苯基，R2為4-氯苯基，R3為H， 且R4為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， R4為4-氯苯基，R2為4-氯苯基，R3為H， R4為H，且L,為S02。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， Ri為4-氯苯基，R2為4-氯苯基，R3為H, R4為H, L!為S02，且L2為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式36及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, R!為4-氯苯基，R2為4-氯苯基，R3為H, R4為H, Li為S02, L2為NH,且L3為O。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧 酸、硝基，或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基、雜芳基烷基；Ri為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基、雜芳基烷基；R2和R3為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基；L為O、 NR!或S;以及n為包含0至4的整數(shù)；在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為3-氟苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為4-氯苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中L為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基且n為l。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基，n為l,且R!為3-氟苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定義所示的化合物，其中R為曱基，n為l, R!為3-氟苯基，且R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式37及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基，n為1, R^為3-氟苯基，112為H，且 R3為4-氯苯基。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式38所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R和Ri為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；以及 Lj和"為0、 NR或S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式38及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-曱氧基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式38及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為4-叔丁基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式38及其附帶定 義所示的化合物，其中Li為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式38及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式38及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-曱氧基苯基且&為4-叔丁基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式38及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-曱氧基苯基，R!為4-叔丁基苯基，且L!為 麗。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式38及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-曱氧基苯基；R!為4-叔丁基苯基，L!為NH， 且L2為O。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39所示的化合物<formula>formula see original document page 61</formula>
其中，每個變量彼此獨立，R為H、羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、 羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；&為H或取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；M和乙2為O、 NR或S;且n為包含0至4的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中R,為3,4，5-三曱氧基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中"為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中Lz為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基且n為l。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基，n為l，且R為3,4,5-三曱氧基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中R為甲基，n為1， Ri為3,4,5-三曱氧基苯基，且 為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式39及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基，n為1， &為3,4,5-三曱氧基苯基， 為S,且L2為NH。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40所示的化合物-.其中，每個變量彼此獨立，R、 Rp R2、 113為H或取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、雜環(huán) 基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R4為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧 酸、硝基，或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；Li和"為O、 NR或S;且n為包含0至3的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R,為全氟苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定義所示的化合物，其中i^為o。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H且R^為全氟苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, R,為全氟苯基，且R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, R^為全氟苯基，R2為H，且R3為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, Ri為全氟苯基，R2為H， R3為H,且L！ 為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式40及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, R,為全氟苯基，R2為H， R3為H,"為 O，且L2為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化合物為通式40及其附帶定義 所示的化合物，其中R為H, R，為全氟苯基，R2為H, R3為H, L,為O， U為0,且n為0。在另外一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41所示的化 合物其中，每個變量彼此獨立，R、 K^和R3為羥基、氨基、氰基、囟化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、 酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；L!、 L2和Ls為0、 NR2或S;且m和n為包含0至8的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中R,為氰基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定義所示的化合物，其中R2為乙基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中m為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中L,為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O且R!為氰基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O, R,為氰基，且R2為乙基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O, R,為氰基，Rz為乙基，且m為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0, Ri為氰基，112為乙基，m為0，且L!為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O, R4為氰基，R2為乙基，m為O, L!為S, 且L2為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式41及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0， R4為氰基，R2為乙基，m為O,"為S， L2為O，且Ls為O。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R和R2為H、輕基、氨基、氰基、鹵化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、 酮、羧酸、硝基，或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Ri和R3為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Li、 L2、 L3和L4為0、 NR!或S; m為包含0至6的整數(shù)；且 n為包含0至8的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中&為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為CF3且m為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為4-曱基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中Li為S。在一個更具體實施方案中，sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為NR!。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中L4為NR!。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O且Ri為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0， Ri為曱基，R2為CF3，且m為l。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O, R!為曱基，R2為CFs, m為l;且R3為4-曱基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O, Ri為曱基，R2為CF3， m為l; 113為4-曱 基苯基；且L,為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O, Ri為甲基，R2為CF3, m為l; 113為4-曱 基苯基；"為S,且L2為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0， Ri為曱基，R2為CF3， m為l; 113為4-曱 基苯基；1^為S， L2為0;且L3為NRi。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式42及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O, Ri為曱基，R2為CF3， m為l; 113為4-曱 基苯基；Li為S， L2為0; L3為NRp且L4為NR4。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R和Ri為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酉同、 羧酸、硝基，或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2和R3為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且 L,和L2為O、 NR2或S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R為氰基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R,為NH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為4-淡苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為3-羥基-4-曱氧基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中L,為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為NR2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R為氰基且R,為NH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R為氰基，R!為NH2，且R2為4-溴笨基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R為氰基，Ri為NH2， R2為4-溴苯基，且113為3-羥基-4-曱氧基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R為氰基，R!為NH2， R2為4-溴苯基，&為3-羥 基—4-曱氧基苯基，且"為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式43及其附帶定 義所示的化合物，其中R為氰基，R4為NH2， R2為4-溴苯基，113為3-羥 基-4-曱氧基苯基，"為O，且L2為NR2。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44所示的化合物<formula>formula see original document page 68</formula>其中，每個變量彼此獨立，
R為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；
&為羥基、氨基、氰基、囟化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧 酸、硝基，或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；
Lp L2和乙3為O、 NR或S;且
n為包含0至5的整數(shù)。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-三氟曱基苯基。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為C(0)OCH3。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中"為NR。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為S。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為NR。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-三氟曱基苯基且R,為C(0)OCH3。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-三氟曱基苯基，&為C(0)OCH3，且L^為 NR。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-三氟曱基苯基，R!為C(0)OCH3， L!為NR， 且"為S。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-三氟甲基苯基，R,為C(0)OCH3， Iw為NR, h為S，且L3為NR。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式44及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-三氟曱基苯基，R4為C(0)OCH3， L,為NR， 乙2為S, L3為NR,且n為2。
在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45所示的化合
物
其中，每個變量彼此獨立，
R為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧 酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基。
R,和R2為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
Lj和L2為O、 N&或S;且
n為包含0至4的整數(shù)。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中R^為2-四氫呋喃基曱基。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為-CH2CH2C6H4S02NH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中L,為S。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為NR^。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O且R!為2-四氬呋喃基曱基。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0， R4為2-四氫呋喃基曱基，且R2為 -CH2CH2C6H4S02NH2。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0, R4為2-四氫呋喃基曱基，R2為 -CH2CH2C6H4S02NH2,且為S。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式45及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0 ， 為2-四氫呋喃基曱基，R2為 -CH2CH2C6H4S02NH2, 1^為S,且L2為NR!。
在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46所示的化合
物
其中，每個變量彼此獨立，
R、 R。 R2和R3為羥基、氨基、氰基、囟化物、烷氧基、醚、酯、酰 胺基、酮、羧酸、硝基，或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；L,和L2為O、 NR4或S;
R4為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；
n為包含0至4的整數(shù)； m為包含0至3的整數(shù)； o為包含0至4的整數(shù)；且 p為包含0至5的整數(shù)。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中m為1。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中&為C1。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中o為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為C1。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中p為3。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為0H或I。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O且m為l。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0， m為l，且o為l。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0， m為1, o為1，且&為Cl。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0, m為1, o為1, R4為CI,且p為3。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式46及其附帶定 義所示的化合物，其中n為0, m為1， o為1， R!為Cl， p為3,且R2 為OH或I。說
在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47所示的化合
物:
47
其中，每個變量彼此獨立，
R和Rj為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酉同、 羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；
Lj和k為O、 NR4或S;
R4為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；且
m和n為包含0至4的整數(shù)。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基或叔丁基。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中m為2。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中&為曱基或叔丁基。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中Li為O。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2且R為甲基或叔丁基。
在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為曱基或叔丁基，且m為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為曱基或叔丁基，m為2，且R,為曱基 或叔丁基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為曱基或叔丁基，m為2， R,為曱基或 叔丁基，且L,為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式47及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為甲基或叔丁基，m為2， R,為曱基或 叔丁基，L,為O，且L2為O。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活性化合物為通式48所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 R。 R2、 R3、 R4、 Rs和R6為羥基、氨基、氰基、鹵化物、烷氧基、 醚、酯、酰胺基、S同、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳 烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；117為H或取代的或未取代的烷基、?；⒎蓟?、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Lj、 L2和L3為0、 NR 或S;且n為包含0至4的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中R^為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定義所示的化合物，其中R2為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中R6為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中117為C(0)CF3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中L!為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l且R為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l， R為曱基，且&為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1， R為曱基，Ri為C(0)OCH3，且R2為 C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l,R為曱基，R,為C(0)OCH3,R2》C(0)OCH3， 且R3為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l,R為曱基，R!為C(0)OCH3,R2》C(0)OCH3， R3為C(0)OCH3，且R4為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l，R為曱基，R,為C(0)OCH3,R2為C(0)OCH3,R3為C(0)OCH3， R4》C(0)OCH3,且Rs為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l,R為曱基，R,為C(0)OCH3,R2為C(0)OCH3， R3為C(0)OCH3， R4為C(0)OCH3， Rs為曱基，且116為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l，R為曱基，R!為C(0)OCH3，R2為C(0)OCH3， R3為C(0)OCH3 ， R4為C(0)OCH3 ， R5為曱基，R6為曱基，且R7為C(0)CF3 。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l，R為曱基，Ri為C(0)OCH3，R2為C(0)OCH3, R3為C(0)OCH3, R4為C(0)OCH3， Rs為曱基，116為曱基，R7為C(0)CF3， 且L,為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1,R為曱基，R4為C(0)OCH3,R2為C(0)OCH3, Rs為C(O)OCH" R4為C(0)OCH3， 115為曱基,R6為曱基，R7為C(0)CF3， L,為S,且L2為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式48及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l,R為曱基，R!為C(0)OCH3,R2為C(0)OCH3, R3為C(0)OCH3， R4為C(0)OCH3， 115為甲基，116為甲基，R 為C(0)CF3， L為S， L2為S,且L3為S。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 R2、 R3、 R4和Rs為羥基、氨基、氰基、鹵化物、烷氧基、醚、 酯、酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、 雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；"、L2和L3為O、 NR6或S;的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；且n為包含0至4的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中&為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中112為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定義所示的化合物，其中R4為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為CH2CH(CH3)2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中Li為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l且R為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l, R為曱基，且R!為C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1, R為曱基，為C(0)OCH3,且R2為 C(0)OCH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l，R為曱基，R,為C(0)OCH3，R2為C(0)OCH3，76且R3為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l,R為曱基，R!為C(0)OCH3,R2為C(0)OCH3，R3為曱基，且R4為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l,R為曱基，R,為C(0)OCH3,R2為C(0)OCH3， Rs為曱基，R4為曱基，且Rs為CH2CH(CH3)2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l,R為曱基，Ri為C(0)OCH3,R2》C(0)OCH3, R3為曱基，R4為甲基，Rs為CH2CH(CH3)2,且L！為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l，R為曱基，R!為C(0)OCH3,R2為C(0)OCH3， R3為甲基，Rt為曱基，Rs為CH2CH(CH3)2，且L,為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l,R為曱基，R,為C(0)OCH3，R2為C(0)OCH3， R3為曱基，R4為曱基，Rs為CH2CH(CH3)2,"為S，且L2為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l，R為曱基，R!為C(0)OCH3，R2》C(0)OCH3， R3為曱基，R4為曱基，Rs為CH2CH(CH3)2， L,為S，且L2為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式49及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l，R為曱基，Ri為C(0)OCH3，R2為C(0)OCH3, R3為曱基，R4為曱基，Rs為CH2CH(CH3)2, 1^為S, :U為S，且L3為S。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50所示的化合物<formula>formula see original document page 77</formula>其中，每個變量彼此獨立，R和&為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酉同、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；R2為H、羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、 羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；Lj和L2為O、服3或S;R3為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；n為包含0至5的整數(shù)；且 m為包含0至4的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中R為C02Et。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中m為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為氰基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中L^為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1且R為C02Et。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l， R為C02Et,且m為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l， R為C02Et， m為O,且112為氰基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l, R為C02Et， m為0， R2為氰基，且M為 S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式50及其附帶定義所示的化合物，其中n為l, R為C02Et， m為O,尺2為氰基，L,為S, 且L2為S。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R和R!為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酉同、 羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；n為包含0至4的整數(shù)；且m為包含0至2的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51 &其附帶定 義所示的化合物，其中n為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中R為C1或三氟曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中m為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中R,為苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2且R為Cl或三氟曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為C1或三氟曱基，且m為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2, R為Cl或三氟曱基，m為2，且R!為苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中R為F。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定4-曱基苯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l且R為F。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定義所示的化合物，其中n為l， R為F,且m為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式51及其附帶定義所示的化合物，其中n為l, R為F， m為2，且l^為4-曱基苯基。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52所示的化合其中，每個變量彼此獨立，R為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；Ri和R6為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、 酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2為亞烷基、亞烯基或亞炔基；R3、 R4和Rs為H、羥基、氨基、氰基、面化物、烷氧基、醚、國旨、 酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Lj、 L2和L3為O、 NR或S;n和p為包含0至3的整數(shù)；m和o為包含0至2的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中Ri為I。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為亞炔基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中m為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為C(O)OEt。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中o為l。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中p為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中"為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH20H且n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1,且為I。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH, n為1， 為I，且112為亞炔基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1, 為I, 112為亞炔基， 且m為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1, 為I, 112為亞炔基， m為1 ，且R3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH, n為1， 為I, 112為亞炔基， m為1 ， R3為OH，且R4為C(O)OEt。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1， R!為I, 112為亞炔基， m為l, R3為OH, R4為C(0)OEt,且o為l。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1， 為I, 112為亞炔基， m為l, R3為OH， R4為C(0)OEt， o為l,且R5為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1， 為I， 112為亞炔基， m為1， R3為OH， R4為C(0)OEt, o為l, Rs為OH,且p為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1, 為I, R2為亞炔基， m為1 ， R3為OH， R4為C(O)OEt， o為1, R5為OH, p為0，且L,為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1， 為I, 112為亞炔基， m為l， R3為OH， R4為C(0)OEt, o為l， Rs為OH， p為0，"為NH， 且L2為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式52及其附帶定 義所示的化合物，其中R為CH2CH2OH， n為1, 為I,尺2為亞炔基， m為l, R3為OH, R4為C(O)OEt， o為l， Rs為OH， p為0， 為NH， h為O,且L3為O。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 Rp R2、 R3、 R4和Rs為H、鞋基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、 醚、s旨、酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳 烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；L,、 L2、 L3和L4為0、 NR6或S;R6為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；且 n為包含0至5的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R,為叔丁基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為0-叔丁基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定義所示的化合物，其中R3為叔丁基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為C(O)OMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為C(O)OMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定義所示的化合物，其中；u為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中L4為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基且R!為叔丁基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，R4為叔丁基，且R2為0-叔丁基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，Ri為叔丁基，R2為0-叔丁基，且R3為叔丁基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，R!為叔丁基，R2為0-叔丁基，R3 為叔丁基，且R4為C(0)OMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，Ri為叔丁基，R2為0-叔丁基，R3 為叔丁基，R4為C(0)OMe,且R5為C(0)OMe。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，R4為叔丁基，R2為0-叔丁基，R3 為叔丁基，R4為C(0)OMe, Rs為C(O)OMe,且"為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，Ri為叔丁基，R2為0-叔丁基，R3 為A又丁基，R4為C(0)OMe， Rs為C(O)OMe，"為NH，且乙2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，R^為叔丁基，R2為0-叔丁基，R3 為A又丁基，Rt為C(O)OMe， Rs為C(O)OMe，"為NH， L2為O，且L3 為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，R4為叔丁基，R2為0-叔丁基，R3 為4又丁基，R4為C(O)OMe， Rs為C(O)OMe， Li為NH, L2為O, L3為O,且L4為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式53及其附帶定 義所示的化合物，其中R為O-叔丁基，R,為叔丁基，112為0-叔丁基，R3 為A又丁基，114為C(O)OMe， Rs為C(O)OMe，"為NH， L2為0, L3為0, L4為NH,且n為1。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54所示的化合物其中，每個變量4皮此獨立，R和R,為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2、 R4和Rs為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺 基、S同、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3、 R6和R7為H、羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酉旨、 酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；L為O、 NR或S;n和o為包含0至4的整數(shù)；且m為包含0至3的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為乙基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中m為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中o為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為Cl。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R6為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定義所示的化合物，其中R7為甲基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中L為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基且R^為乙基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基，Ri為乙基，且m為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基，R!為乙基，m為O,且R3為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基，Ri為乙基，m為0， R3為H,且o為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基，R,為乙基，m為0， R3為H， o為0， 且Rs為Cl。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基，R,為乙基，m為O, Ro為H， o為0， Rs為Cl,且116為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基，R!為乙基，m為O, R3為H， o為0， Rs為Cl， Rs為H，且R 為甲基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基，Ri為乙基，m為O, R3為H， o為0，Rs為Cl, Rs為H, R7為曱基，且L為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式54及其附帶定 義所示的化合物，其中R為乙基，Ri為乙基，m為0， R3為H, o為0， Rs為C1,R6為H, R7為曱基，L為NH，且n為1。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 Rp 114和115為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R2和R3為H、羥基、氨基、氰基、囟化物、烷氧基、醚、酯、酰胺 基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且Lj、 L2、 L3和L4為0、 NR或S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為OEt。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中L為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中U為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H且R4為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定Ri為H,且R2為OEt。 Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 Ri為H， R2為OEt,且R3為曱基。 Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 R4為H, R2為OEt, R3為曱基，且R4為義所示的化合物，其中R為H， 在一個更具體實施方案中，義所示的化合物，其中R為H， 在一個更具體實施方案中，義所示的化合物，其中R為H:H。在一個更具體實施方案中， 義所示的化合物，其中R為H, 且R5為H。在一個更具體實施方案中， 義所示的化合物，其中R為H， Rs為H，且"為S。在一個更具體實施方案中， 義所示的化合物，其中R為H， Rs為H, L!為S，且L2為NH。在一個更具體實施方案中， 義所示的化合物，其中R為H，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 R!為H， R2為OEt, Ro為曱基，R4為H，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 R!為H， R2為OEt, R3為曱基，R4為H，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 Ri為H， R2為OEt， Ro為曱基，R4為H，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 R,為H， R2為OEt， Rs為曱基，R4為H， Rs為H, Li為S， L2為NH，且L3為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式55及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, R,為H， R2為OEt， R3為曱基，R4為H, Rs為H，"為S， L2為NH， L3為NH,且U為S。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R和Ri為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酉同、 羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；L" L2和L3為O、 NR2或S;R2為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；n為包含0至4的整數(shù)；且 m為包含O至5的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定 義所示的化合物，其中n為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定 義所示的化合物，其中m為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定 義所示的化合物，其中L,為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定 義所示的化合物，其中"為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定 義所示的化合物，其中m為O且n為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定 義所示的化合物，其中m為O, n為O,且L!為NH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定 義所示的化合物，其中m為O， n為O, Li為NH，且L2為S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式56及其附帶定義所示的化合物，其中m為O， n為O， Li為NH， L2為S，且L3為S。 在另一個具體實施方案中，sirtuin活化化合物為通式57所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 R!、 R2和R3為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、S旨、酰 胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；A為亞烷基、亞烯基或亞炔基；n為包含0至8的整數(shù)；m為包含0至3的整數(shù)；o為包含0至6的整數(shù)；且p為包含0至4的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH或曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中m為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化合物為通式57及其附帶定義 所示的化合物，其中o為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為C(0)CH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中p為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定義所示的化合物，其中R3為C02H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中A為亞烯基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2且R為OH或曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為OH或曱基，且m為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為OH或甲基，m為l,且R,為甲基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2, R為OH或曱基，m為1， Ri為曱基，且o 為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為OH或曱基，m為1, R,為曱基，o 為1,且R2為C(0)CH3。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2, R為OH或曱基，m為1， R！為曱基，o 為1， 112為C(0)CH3,且p為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為OH或曱基，m為1， 為曱基，o 為1， 112為C(0)CH3， p為2,且113為C02H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式57及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2, R為OH或曱基，m為1, R!為曱基，o 為1, R2為C(0)CH3， p為2， R3為C02H，且A為亞烯基。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活性化合物為通式58所示的化合物-.s、其中，每個變量彼此獨立，R、 R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 118和119為羥基、氨基、氰基、面 化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的 烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基； L2和L3為0、 NRkj或S;且Rw為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中Ri為CH20H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定義所示的化合物，其中R3為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R6為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化合物為通式58及其附帶定義5892所示的化合物，其中R7為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R9為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中M為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH且R,為CH2OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， R!為CH20H，且R2為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH, Ri為CH20H, R2為OH，且仗3為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， &為CH2OH， R2為OH， 113為曱基，且 R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH, Ri為CH2OH, 112為OH， 113為曱基， R4為OH,且Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， R為CH2OH, 112為OH， 113為曱基， R4為OH, Rs為OH,且R6為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH, &為CH2OH， 112為OH， 113為曱基， R4為OH， Rs為OH， R6為OH,且R7為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH, R,為CH2OH, 112為OH， 113為曱基， R4為OH， Rs為OH， R6為OH, R7為OH，且R8為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， R4為CH2OH， R2為OH， 113為曱基， R4為OH, Rs為OH， R6為OH, R7為OH, Rs為OH,且119為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， R,為CH2OH, 112為OH， R3為曱基， PU為OH, Rs為OH， 116為OH, R7為OH, R8為OH, Rg為曱基，且Lt 為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， R,為CH2OH， 112為OH， R3為曱基， R4為OH， R5為OH, R6為OH, R7為OH, R8為OH, R9為曱基，為O， 且L2為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式58及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， R,為CH2OH，尺2為OH， 113為曱基， R4為OH, Rs為OH, 116為OH, 117為OH, R8為OH, 119為曱基，為O, k為O，且k為O。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、112和113為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基； L為O、 NR、 S或Se;以及 n和m為包含0至5的整凄t。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中Ri為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中L為Se。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中m為l。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H且Ri為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， Ri為H,且R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, Ri為H， R2為H，且Ro為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， Ri為H, R2為H， R3為H，且L為Se。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, R4為H， R2為H， R3為H, L為Se,且n 為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式59及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, &為H, 112為H， 113為H， L為Se, n 為1，且m為1。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活性化合物為通式60所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、S旨、酰胺基、酮、羧 酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R,和R2為H、羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、S旨、酰胺 基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；L為O、 NR3、 S或S02;R3為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；n為包含0至4的整數(shù)；且 m為包含1至5的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中R為C1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為NH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為C02H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中L為S02。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中m為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l且R為Cl。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l， R為C1，且Ri為NH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l, R為C1， R4為NH2，且R2為C02H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中n為l， R為C1， Rt為NH2， R2為C02H，且L為 S02。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式60及其附帶定 義所示的化合物，其中n為1， R為Cl， R!為NH2, R2為C02H, L為S02，且m為1。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活性化合物為通式61所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 RP R2和R3為H、羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酉旨、 酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；n和m為包含0至5的整數(shù)。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中R為3-羥基和5-羥基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中m為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中m為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為4-羥基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為4-曱氧基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2且R為3-羥基和5-羥基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為3-羥基和5-羥基，且R,為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定 義所示的化合物，其中n為2， R為3-羥基和5-羥基，R!為H，且112為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定義所示的化合物，其中n為2， R為3-羥基和5-羥基，Ri為H, R2為H， 且m為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定義所示的化合物，其中n為2， R為3-鞋基和5-羥基，R4為H， R2為H， 且m為1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定義所示的化合物，其中n為2， R為3-羥基和5-羥基，Ri為H， R2為H, m為1,且R3為4-輕基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式61及其附帶定義所示的化合物，其中n為2， R為3-羥基和5-羥基，R4為H， R2為H, m為1，且R3為4-曱氧基。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 Rp R2、 R3、 R4、 Rs和R6為H、羥基、氨基、氰基、鹵化物、烷 氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳 基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；L為O、 NR 或S;且R7為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定義所示的化合物，其中Ri為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為CH20H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R6為CH20H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中L為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH和R,為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH, R4為OH，且R2為CH20H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， R!為OH, R2為CH20H，且R3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH, R,為OH， R2為CH20H, R3為OH，且 R4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， R!為OH， R2為CH20H， R3為OH， R4 為OH，且R5為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH, R!為OH， R2為CH20H, R3為OH， R4 為OH, Rs為OH，且R6為CH20H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式62及其附帶定 義所示的化合物，其中R為OH， Ri為OH， R2為CH20H， R3為OH， R4 為OH, Rs為OH， R6為CH20H,且L為O。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式63所示的化合<formula>formula see original document page 100</formula>其中，每個變量彼此獨立，R、 R,和R2為H、羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式63及其附帶定 義所示的化合物，其中R為C02H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式63及其附帶定 義所示的化合物，其中R!為乙基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式63及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為N-l-吡咯烷。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式63及其附帶定 義所示的化合物，其中R為C02H且R!為乙基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式63及其附帶定 義所示的化合物，其中R為C02H且R2為N-1 -吡咯烷。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式63及其附帶定 義所示的化合物，其中&為乙基且R2為N-l-吡咯烷。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式63及其附帶定 義所示的化合物，其中R為C02H, Ri為乙基，且R2為N-l-吡咯烷。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活性化合物為通式64所示的化合物其中，每個變量彼此獨立，R、 Rp R2、 R3、 R4、 R5、 Re和R7為H、羥基、氨基、氰基、卣化物、 烷氧基、醚、酯、酰胺基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、 芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；L!、 L2和L3為CH2、 O、 NRs或S;且R8為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為C1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R,為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為N(Me)2 。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R4為C(0)NH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R6為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R7為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中為CH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中L3為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl且Ri為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl, R!為OH，且R2為N(Me)2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl, Rq為OH， 112為N(Me)2，且R3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl, R4為OH， 112為N(Me)2, R3為OH，且 R4為C(0)NH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl， R4為OH, 112為N(Me)2， R3為OH, R4 為C(0)NH2,且Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl， Ri為OH， 112為N(Me)2， R3為OH, R4 為C(0)NH2， Rs為OH，且R6為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl, R4為OH， R2為N(Me)2， R3為OH， R4 為C(0)NH2， Rs為OH, R6為OH，且R7為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl， R!為OH, R2為N(Me)2, R3為OH， R4 為C(0)NH2， Rs為OH, R6為OH， R7為OH，且b為CH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl, R,為OH， 112為N(Me)2, R3為OH, R4 為C(0)NH2, Rs為OH, R6為OH， R7為OH，"為CH2，且L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為Cl， R!為OH， 112為N(Me)2， R3為OH， R4 為C(0)NH2， Rs為OH， Rs為OH， R7為OH, 為CH2， L2為O,且L3 為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H且E4為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, R4為OH,且R2為N(Me)2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, Ri為OH， R2為N(Me)2,且R3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， &為OH, R2為N(Me)2， R3為OH,且 R4為C(0)NH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， R4為OH， R2為N(Me)2, R3為OH, R4 為C(0)NH2，且Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, &為OH， 112為N(Me)2， R3為OH, R4 為C(0)NH2， R5為OH,且R6為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， R,為OH, 112為N(Me)2， R3為OH, R4 為C(0)NH2, Rs為OH, R6為OH，且R7為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， R4為OH, 112為N(Me)2， R3為OH， R4 為C(0)NH2， Rs為OH， R6為OH, R7為OH，且"為CH2。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H, Ri為OH， 112為N(Me)2, R3為OH, R4 為C(0)NH2， R5為OH， R6為OH, R7為OH, L!為CH2，且L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式64及其附帶定 義所示的化合物，其中R為H， Ri為OH， R2為N(Me)2, R3為OH, R4 為C(0)NH2， Rs為OH, R6為OH， R 為OH, 1^為CH2， L2為O，且L3 為O。在另一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65所示的化合物其中，每個變量之間獨立，R為H或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、 雜芳基或雜芳基烷基；R!、 R2和R3為羥基、氨基、氰基、卣化物、烷氧基、醚、酯、酰胺 基、酮、羧酸、硝基、或取代的或未取代的烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且 Ld口 L2為O、 NR或S。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物和附屬定義，其中R,為甲基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中R2為C02H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中R3為F。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中"為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中L2為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基且&為曱基。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基，Ri為曱基，且R2為C02H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基，R!為曱基，R2為C02H,且R3為F。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基，R,為曱基，仗2為C02H， R3為F，且 L,為O。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式65及其附帶定 義所示的化合物，其中R為曱基，R!為曱基，R2為C02H, 113為F, L
為O，且L2為O。示例性的活化化合物為附表中列出的相對控制率的比率大于1的化合 物。通式8所示的優(yōu)選化合物為雙嘧達莫；通式12所示的優(yōu)選化合物為 日柏醇；通式13所示的優(yōu)選化合物為L-(+)-麥角硫因；通式19所示的優(yōu) 選化合物為咖啡酸酚酯；通式20所示的優(yōu)選化合物為MCI-186并且通式21所示的優(yōu)選化合物為HBED (附表6 )?；罨衔镆部梢允潜?1的化 合物的氧化形式。本發(fā)明還包括通式1-25、 30、 32-65和69-88所示的化合物的藥學(xué)上 可接受的鹽和配合物。如果其中的化合物可以具有一個或多個手性中心， 除非說明，本發(fā)明考慮的化合物可以是單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的外 消旋混合物。在一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7代表的二苯乙烯、 查耳酮或黃酮化合物其中，每個變量之間獨立， M不存在或為O;R、R2、 R3、 R4、 R5、 R、、 R'2、 R'3、 R'4和R、代表H、烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基烷基、鹵化物、N02、 SR、 OR、 N(R)2 或羧基；Ra代表H或兩個Ra形成《建；R代表H、烷基或芳基；以及n為0或1。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義 所代表的化合物，其中n為0。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化 合物為通式7及其附帶定義所代表的化合物，其中n為l。在一個更具體 實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的化合物， 其中M不存在。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7 及其附帶定義所代表的化合物，其中M為O。在一個更具體實施方案中， Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的化合物，其中Ra為H。 在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的化合物，其中M為O且兩個Ra形成鍵。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的化合物，其中R5為H。 在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代 表的化合物，其中Rs為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合 物為通式7及其附帶定義所代表的化合物，其中R!、 R3和R'3為OH。在 一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表 的化合物，其中R2、 R4、 R'2和化3為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin 活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的化合物，其中R2、 R'2和R'3 為OH。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義 所代表的化合物，其中n為0; M不存在；Ra為H; R5為H; R^、 R3和 R'3為OH;且R2、 R4、 R、、 R'2、 R'4和R's為H。在一個更具體實施方案 中，Sirtuin活化化合物為通式7及其附帶定義所代表的化合物，其中n為 1; M不存在；Ra為H; R5為H; R2、 R4、 R'2和R'3為OH;且R" R3、 R、、 R'4和R'5為H。在一個更具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式 7及其附帶定義所代表的化合物，其中n為l; M為O;兩個Ra形成鍵； Rs為OH; R2、 R'2和R'3為OH;且R" R3、 R4、 R、、 R'4和R、為H。在另一個具體實施方案中，示例性的Sirtuin活化化合物為異煙酰胺類 似物，例如，美國專利Nos. 5，985，848; 6,066,722; 6,228,847; 6,492,347; 6,803,455 ; 和美國專利公開Nos. 2001/0019823 ; 2002/0061898 ; 2002/0132783; 2003/0149261; 2003/0229033; 2003/0096830; 2004/0053944; 2004/0110772和2004/0181063中記載的異煙酰胺類似物，因此上述公開內(nèi) 容全部引入本發(fā)明作為參考。在一個示例性的具體實施方案中，Sirtuin活 化化合物可以為具有任意以下通式69-72的異煙酰胺類似物。在一個具體 實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式69所示的異煙酰胺類似化合物其中A為氮-、氧-或硫-連接的芳基、烷基、環(huán)或雜環(huán)基團。這里所述 的A部分任選具有離去基團的特性。在本發(fā)明包括的具體實施方案中，A還被供電子部分取代。B和C均為氫，或B或C之一為囟素、氨基或硫醇基，并且B或C中的另一個為氫；且D為伯醇、氫或氧、氮、碳或硫， 并且其連接到磷酸酯、磷酰基、焦磷酰基上，或通過磷酸二酯或碳-、氮-或硫-取代的磷酸二酯橋連接到單磷酸腺香上，或通過磷酸二酯或碳-、氮-或硫-取代的磷酸二酯橋的二磷酸腺苦上。在一個實施例中，A為取代的N-連接的芳基或雜環(huán)基團，具有通式 -O-Y的O-連接的芳基或雜環(huán)基團，或具有通式-O-Y的S-連接的芳基或雜 環(huán)基團；B和C均為氫，或B或C其中之一為鹵素、氨基或硫醇，并且 另一個B或C為氬；且D為伯醇或氬。以下列出A的非限制性的優(yōu)選例 子，其中每個R為H或供電子部分，并且Z為烷基，芳基，羥基，Z'為烷 基或芳基、氨基的OZ'， Z'為烷基或芳基的NHZ'，或Z'和Z"分別為烷基或 芳基的NHZ'Z"。A的例子包括以下的i至xiv:涵 *其中Y^具有離去基團功能的基團。 Y的例子包括，但不局限于下列的xv至xxvii:107<formula>formula see original document page 107</formula><formula>formula see original document page 108</formula>對于i至xxvii，其中X為卣素、硫醇或取代的硫醇、氨基或取代的氨 基、氧或取代的氧，或芳基或烷基或雜環(huán)。在某些具體實施方案中，A為取代的煙酰胺基(上述i，其中Z為H)、 取代的吡唑基(上述vii)或取代的3-羧酰胺咪唑基(上述x，其中Z為H)。 另外，B和C可均為氫，或B或C之一為卣素、氨基或硫醇基，并且另 一個B或C為氫；D為伯醇或氬。在其它具體實施方案中，當(dāng)另一個B或C為氫時，B或C之一可為 鹵素、氨基或硫醇基。而且，D可以為氫或氧、氮、碳或硫，其連接到磷 酸酯、磷酰基、焦磷酰基，或通過磷酸二酯或碳-、氮-或硫-取代的磷酸二 酯橋連接到單磷酸腺苷，或通過磷酸二酯或碳-、氮-或硫-取代的磷酸二酯 橋連接到二磷酸腺苷。單磷酸腺苷或二磷酸腺苷的類似物也可以代替單磷 酸腺苷或二磷酸腺苷基團。在某些具體實施方案中，A具有兩個或更多個供電子部分。在其它具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為以下通式70、 71或72 所示的異煙酰胺類似化合物。<formula>formula see original document page 109</formula>其中z為烷基，芳基，羥基，其中z'為烷基或芳基、氨基的oz',其中Z'為烷基或芳基的NHZ'，或其中Z'和Z"獨立地為烷基或芳基的NHZ'Z"; E和F獨立地為H、 CH3、 OCH3、 CH2CH3、 NH2、 OH、 NHCOH、 NHCOCH3、 N(CH3)2、 C(CH3)2、芳基或C3-C10烷基，優(yōu)選地，倘若E或F其中之一 為H時，另一個E或F不為H;71其中G、 J或K為CONHZ,其中Z為烷基、芳基、羥基，其中Z'為 烷基或芳基、氨基的0Z'，其中Z'為烷基或芳基的NHZ',或其中Z'和Z" 獨立地為烷基或芳基的NHZ'Z";并且G、 J和K的其它兩個獨立地為CH3、 OCH3、 CH2CH3、 NH2、 OH、 NHCOH 、 NHCOCH3;<formula>formula see original document page 110</formula>其中z為烷基，芳基，羥基，其中z'為烷基或芳基、氨基的oz'，其中Z'為烷基或芳基的NHZ'，或其中Z'和Z"獨立地為烷基或芳基的NHZ'Z"; 且L為CH3、 OCH3、 CH2CH3、 NH2、 OH、 NHCOH、 NHCOCH3。在一個示例性的具體實施方案中，化合物為上述通式70所示的化合 物，其中E和F獨立地為H、 CH3、 OCH3或OH，優(yōu)選地，倘若E或F之 一為H時，另一個E或F不為H。在另一個示例性具體實施方案中，化合物為p-r-5-甲基-煙酰胺-2'-脫氧核糖、卩-D-r-5-曱基-煙酰胺-2'-脫氧呋喃核糖苦、卩-l'-4,5-二甲基-煙酰胺 -2'-脫氧核糖或p-D-l'-4,5-二曱基-煙酰胺-2'-脫氧呋喃核糖苷。在另一個具體實施方案中，化合物為P-l'-5-曱基-煙酰胺-2'-脫氧核糖。 在不受任何特殊機理的限制下，應(yīng)相信在A上的供電子部分會穩(wěn)定本 發(fā)明的化合物，從而使化合物的余下部分較少受到水解的影響。由于對抗 水解而使化合物在生物系統(tǒng)內(nèi)較長時間保持活性，這種改良的化學(xué)穩(wěn)定性 提升了化合物的價值。熟練的技術(shù)人員可以設(shè)想多種預(yù)期發(fā)揮這種穩(wěn)定功 能的供電子部分。適宜的供電子部分的非限制性例子為曱基、乙基、O-曱 基、氨基、NMe2、羥基、CMe3、芳基和烷基。優(yōu)選地，供電子部分為曱 基、乙基、O-曱基、氨基。在最優(yōu)選的具體實施方案中，供電子部分為曱 基。通式69-72所示的化合物以游離形式和鹽的形式使用。術(shù)語"藥學(xué)上 可接受的鹽"是指應(yīng)用源自無機或有機酸的無毒鹽，如源自下列酸的鹽 鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、葡萄糖酸、 檸檬酸，曱基磺酸和對曱苯磺酸。本發(fā)明還提供的通式69-72所示化合物為本發(fā)明公開的抑制劑化合物 的互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯以及前藥。通式69-72所示化合物的生物利用度可以通過轉(zhuǎn)化為前藥的形式來提高。這些前藥相對于未轉(zhuǎn)化化合物來說，其親脂性被提高，這可以提高膜 滲透性。前藥的一個尤其有用的形式為酯衍生物。它的作用依賴于一種或 多種普遍存在的細(xì)胞內(nèi)脂酶催化酯基團的水解，并在其活性位點或附近釋 放活性化合物的活性。在一種前藥形式中，化合物中一個或多個羥基可以被o-?；?，從而制備?；难苌铩Ｒ部梢灾苽渫ㄊ?9-72所示化合物的5-磷酸酯衍生物的前藥形式。由 于5-磷酸酯的陰離子性質(zhì)可以限制其穿過細(xì)胞膜的能力，所以這會尤其有 用。這種5-磷酸酯衍生物便于被轉(zhuǎn)化為不帶電的雙(酰氧曱基)酯衍生物。 這種前藥的作用依賴于一種或多種普遍存在的細(xì)胞內(nèi)脂酶催化酯基團的 水解，并在活性位點或附近釋放曱醛分子和本發(fā)明的化合物的活性。這些 磷酸化碳水化合物衍生物的酰氧曱基酯前藥形式的作用和 一 般制備方法 的具體例子已經(jīng)被記載(Kang等，1998; Jiang等，1998; Li等，1997; Kmppa 等，1997 )。在另一個具體實施方案中，示例性的Sirtuin活化化合物為O-乙?；?-ADP-核糖類似物，包括2'-0-乙?；?ADP-核糖和3'-0-乙酰基-ADP-核糖 及其類似物。示例性的O-乙酰基-ADP-核糖類似物已有記載，例如美國專 利公開2004/0053944; 2002/0061898和2003/0149261 ，因此其公開內(nèi)容全 部被引入本發(fā)明作為參考。在一個示例性的具體實施方案中，Sirtuin活化 化合物可以為具有下列任意通式73-76所示的O-乙酰基-ADP-核糖類似 物。在一個具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式73所示的0-乙酰 基-ADP-核糖類似化合物A選自N、 CH和CR，其中R選自卣素、任選取代的烷基、芳烷基和 芳基、OH、 NH2、 NHR1、 NR'r2和SR3，其中R1、 112和113各自為任選取其中代的烷基、芳烷基或芳基；B選自0H、 NH2、 NHR4、 H和卣素，其中R4為任選取代的烷基、芳 烷基或芳基；D選自O(shè)H、 NH2、 NHR5、 H、卣素和SCH3,其中115為任選取代的烷基、芳烷基或芳基；X和Y獨立地選自H、 OH和卣素，條件是當(dāng)X和Y之一為羥基或卣素時，另一個為氫；Z為OH,或者當(dāng)X為羥基時，Z選自氬、卣素、羥基、SQ和OQ,其中Q為任選取代的烷基、芳烷基或芳基；以及W為OH或H，條件是當(dāng)W為OH時，A為CR，其中R如上述定義； 或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其酯；或其前藥。 在某些具體實施方案中，當(dāng)B為NHR"和/或D為NHR5，那么R4和/或R5為Cl-C4烷基。在其它具體實施方案中，當(dāng)存在一個或多個卣素時，它們選自氯和氟。 在另一個具體實施方案中，當(dāng)Z為SQ或OQ時，Q為C1-C5烷基或苯基。在一個示例性的具體實施方案中，D為H，或當(dāng)D不為H時，B為OH。在另一個具體實施方案中，B為OH， D為H、 OH或NH2， X為OH 或H, Y為H,最優(yōu)選Z為OH、 H或曱硫基，特別為OH。在某些具體實施方案中，W為OH, Y為H, X為OH，且A為CR, 其中R為曱基或卣素，優(yōu)選為氟。在其它具體實施方案中，W為H， Y為H， X為OH且A為CH。在其它具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式74所示的0-乙酰 基-ADP-核糖類似化合物其中A、 X、 Y、 Z和R如以上通式(73)所示化合物中首次出現(xiàn)的 定義；E選自C02H或相應(yīng)的鹽、C02R、 CN、 CONH2、 CONHR或CONR2; 且G選自NH2、 NHCOR、 NHCONHR或NHCSNHR;或其互變異構(gòu)體， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其酯，或其前藥。在某些具體實施方案中，E為CONH2且G為NH2。 在其它具體實施方案中，E為CONH2， G為NH2， X為OH或H，為 H，最優(yōu)選Z為OH、 H或曱硫基，特別為OH。 示例性的Sirtuin活化化合物包括下列化合物(1S)-l，4-雙脫氧-l-C-(4-鞋基吡咯[3，2-d]嘧啶-7-基)-l,4-亞氨基-D-核糖醇(1 S)-1 -C-(2-氨基-4-羥基吡咯[3,2-(1]嘧啶-7-基)-1 ，4-雙脫氧-1,4-亞氨基 -D-核糖醇(lR)-l-C-(4-羥基吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)-l,4-亞氨基-l,2，4-三脫氧-D-赤 式-戊糖醇(lS)-l-C-(4-羥基吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)-l，4-亞氨基-l,4,5-三脫氧-D-核糖醇(lS)-l/t-雙脫氧-l-C-(^-羥基吡咯[3;d]嘧啶-7-基)-l,冬亞氨基-S-曱硫 基-D-核糖醇(18)-1,4-雙脫氧-1-0(2，4-二羥基吡咯[3，2-(1]嘧啶-7-基)-1，4-亞氨基-0-核糖醇(lR)-l-C-(2，4-二羥基吡咯[3，2-d]嘧啶-7-基)-l,4-亞氨基-l，2,4-三脫氧 -D-赤式-戊糖醇(lS)-l-C-(2，4-二羥基吡咯[3，2-d]嘧啶-7-基)-l,4-亞氨基-l,4,5-三脫氧 -D-核糖醇(18)-1,4-雙脫氧-1-。(2,4-二羥基吡咯[3,2-(1]嘧啶-7-基)-1，4-亞氨基-5-乙硫基-D-核糖醇(lR)-l-C-(2-氨基-4-羥基吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)-l,4-亞氨基-l，2，4-三脫 氧-D-赤式-戊糖醇(lS)-l-C-(2-氨基-4-羥基吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)-l，4-亞氨基-l，4,5-三脫 氧-D-核糖醇(1S)-l-C-(2-氨基-4-羥基吡咯[3，2-d]嘧啶-7-基)-l，4-雙脫氧-l,4-亞氨基 -5-曱硫基-D-核糖醇(lS)-l,4-雙脫氧-l-C-(7-羥基吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-l，4-亞氨基-D-核糖醇(1R)-l-C-(7-羥基吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-l，4-亞氨基-l,2，4-三脫氧-D-赤 式-戊糖醇(lS)-l-C-(7-羥基吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-l,4-亞氨基-l,4,5-三脫氧-D-核糖醇(lS)-l，各雙脫氧-l-C-C7-羥基吡唑W,3-d]嘧啶-3-基)-l,l亞氨基-S-乙硫 基-D-核糖醇(1S)-l，4-雙脫氧-l-C-(5,7-二羥基吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-l,4-亞氨基-D-核糖醇(1R)-l-C-(5，7-二羥基吡唑[4，3-d]嘧啶-3-基)-l，4-亞氨基-l,2，4-三脫氧 -D-赤式-戊糖醇(lS)-l-C-(5，7-二羥基吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-l,4-亞氨基-l,4，5-三脫氧 -D-核糖醇(18)-1,4-雙脫氧-1-(3-(5,7-二羥基吡唑[4,3-(1]嘧啶-3-基)-1，4-亞氨基-5-曱硫基-D-核糖醇(1S)-l-C-(5-氨基-7-羥基吡唑[4，3-d]嘧啶-3-基)-l，4-雙脫氧-l，4-亞氨基 -D-核糖醇(lR)-l-C-(S-氨基-7-羥基吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-l，4-亞氨基-l，2,4-三脫 氧-D-赤式-戊糖醇(lS)-l-C-(5-氨基-7-羥基吡唑[4，3-d]嘧啶-3-基)-l,4-亞氨基-l,4,5-三脫 氧-D-核糖醇(1S)-l-C-(5-氨基-7-羥基吡唑[4,3-d]嘧啶-3-基)-l,4-雙脫氧-l,4-亞氨基 -5-曱硫基-D-核糖醇(lS)-l-C-(3-氨基-2-曱酰胺基-4-吡咯)-l，4-雙脫氧-l,4-亞氨基-D-核糖醇(1S)-l,4-雙脫氧-l-C-(4-羥基吡咯[3，2-d]嘧啶-7-基)-l，4-亞氨基-D-核糖 醇5-磷酸酯(lS)-l-C-(2-氨基-4-羥基吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)-l,4-亞氨基-D-核糖醇 5-磷酸酯(lS)-l-C-(3-氨基-2-曱酰胺基-4-吡咯)-l,4-雙脫氧-l,4-亞氨基-D-核糖醇在其它具體實施方案中，Sirtuin活化化合物為通式75和76所示的 0-乙?；?ADP-核糖類似化合物、它們的互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。<formula>formula see original document page 115</formula>通式(73)或通式(74)所示的化合物的生物利用度可以通過轉(zhuǎn)化為 前藥形式而提高。這些前藥相對于通式(73)或通式(74)所示的化合物 來說，其親脂性提高，這樣可以獲得提高的膜滲透性。前藥的一個尤其有 用的形式為酯衍生物。它的作用依賴于一種或多種普遍存在的細(xì)胞內(nèi)脂酶 催化這些酯基團的水解，并在活性位點或附近釋放通式(73)和通式(74) 所示的化合物的活性。在一種前藥形式中，通式(73)或通式(74)所示的化合物中的一個 或多個羥基可以被O-?；?，從而制備例如5-0-丁酸酯或2,3-二-0-丁酸 酯衍生物。也可以制備通式(73)或通式(74)所示的化合物的5-磷酸酯衍生物 的前藥形式，由于5-磷酸酯的陰離子性質(zhì)可以限制其穿過細(xì)胞膜的能力， 所以這尤其有用。這種5-磷酸酯衍生物便于轉(zhuǎn)化為不帶電的雙(酰氧曱基) 酯衍生物。這種前藥的作用依賴于一種或多種普遍存在的細(xì)胞內(nèi)脂酶催化 這些酯基團的水解，并在活性位點或附近釋放曱醛分子和通式(73)或通 式(74)的化合物的活性。在 一 個示例性的具體實施方案中，2'-AADPR或3'-AADPR的類似物被設(shè)計為通過對受酯酶攻擊的酯氧原子進行熟知的取代，從而增加其對酯酶的穩(wěn)定性。2'-AADPR和3'-AADPR中的酯酶不穩(wěn)定氧原子可以理解為 連接乙酸基團和核糖的酯氧，以及位于兩個磷原子之間的酯氧。本領(lǐng)域已 知，這些酯氧原子之一或兩者被CF2、 NH或S取代將會產(chǎn)生由于抗酯酶 作用增加而實質(zhì)上更穩(wěn)定的2'-AADPR或3'-AADPR類似物。因此，在某些具體實施方案中，本發(fā)明涉及表現(xiàn)出增加的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定 性的2'-0-乙?；?ADP-核糖或3'-0-乙?；?ADP-核糖類似物。優(yōu)選的類似 物包括由CF2、 NH或S代替乙酰酯氧或兩個磷原子之間的氧。最優(yōu)選的 取代基為CF2。乙酰酯氧的取代是尤其優(yōu)選的。在其它的優(yōu)選的具體實施 方案中，酯氧和兩個磷原子之間的氧獨立地被CF2、 NH或S取代。本發(fā)明還包括此處記載的Sirtuin活性化合物的藥學(xué)上可接受的加成 鹽和配合物。如果其中的化合物可以具有一個或多個手性中心，除非特殊 說明，本發(fā)明考慮的化合物可以為單一的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的外消 旋混合物。在一個具體實施方案中，用于本發(fā)明的sirtuin調(diào)節(jié)劑.由通式77或78 或其藥學(xué)上可接受的鹽所代表其中R301和R3。2獨立地為-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的 烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團或取代 的或未取代的芳基，或R訓(xùn)和R，一起形成取代的或未取代的非芳香雜環(huán) 基團；R303、 R3Q4、 R3Q5和.R3Q6獨立地選自-H、取4戈的或未取代的烷基、f又代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-OR、 -CN、 -C02R、 -OCOR、 -OC02R、 -C(O)NRR'、 -OC(O)NRR'、 -C(O)R、 -COR、 -SR、 -OS03H、 -S(O)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、 -NRC(O)OR'、 國N02和-NRC(0)R';R3()7、 113。8和R3H)獨立地選自-H、取^的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、-C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)NHR、 -C(S)R、 -C(S)OR和-C(O)SR;R^選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代 的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-OR、 -CN、 -C02R、 -OCOR、 -OC02R、 -C(O)NRR'、 -OC(O)NRR'、國C(O)R、 -COR、 -SR、 -OS03H、 -S(0)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、 -NRC(O)OR'和-NRC(O)R';R311、 R312、 R^3和R3,4獨立地選自-H、取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-CN、 -C02R、 -OCOR、 -OC02R、 -C(O)NRR'、 -OC(O)NRR'、 -C(O)R、 -COR、 -OS03H、 -S(0)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、畫NRC(O)OR'、 -N02 和-NRC(O)R';R和R'獨立地為-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基 或取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團； X為0或S;以及 n為1或2。 -通式77和78涵蓋的一組適宜的化合物由結(jié)構(gòu)通式79和80或其藥學(xué) 上可接受的鹽代表其中R201和R2Q2獨立地為-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的 烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團或取代 的或未取代的芳基，或R加和R2。2—起形成取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團；R203、 R，、 R旭和R贏獨立地選自-H、取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-OR、 -CN、 -C02R、 -OCOR、 -OC02R、 -C(O)NRR'、 -OC(O)NRR'、 -C(O)R、 -COR、 -SR、 -OS03H、 -S(0)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、 -NRC(O)OR'、 -N02和-NRC(0)R';R207、 R2。8和R21。獨立地選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、-C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)NHR、 -C(S)R、 -C(S)OR和-C(O)SR;R，選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代 的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、面素、-OR、 -CN、 -C02R、 -OCOR、 -OC02R、 -C(O)NRR'、陽OC(O)NRR'、 -C(O)R、 -COR、 -SR、 -OS03H、 -S(0)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、 -NRC(O)OR'和擺C(O)R';R211、 R212、尺213和11214獨立地選自-11、取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、囟素、-CN、 -C02R、 -OCOR、 -OC02R、 -C(O)NRR'、 -OC(O)NRR'、 -C(O)R、 -COR、 -OS03H、 -S(0)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、 -NRC(O)OR'、 -N02 和-NRC(O)R';R和R'獨立地為-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基 或取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團； X為O或S，優(yōu)選為O;以及 n為1或2。在一組由通式79或80代表的特殊化合物中，R207、 R娜和R210中至 少一個為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、-C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)NHR、 -C(S)R、 -C(S)OR或-C(O)SR。有代表性地，R207、 R208和R21。中至少一個為-C(O)R或-C(O)OR。更有代表性地，R2。7、 R208 和R2H)中至少一個為-C(0)R。在這些化合物中，R優(yōu)選為取代的或未取代 的烷基，尤其為未取代的烷基，如曱基或乙基。在另一組由通式79或80代表的特殊化合物中，R謝為卣素(例如，氟、溴、氯)或氫(包括氘和/或氚同位素)。適宜的化合物包括其中R207、 R208和R210中至少一個為^^代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、-C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)NHR、 -C(S)R、 -C(S)OR或-C(O)SR且R204為鹵 素或氫。對于通式79或80代表的化合物，R203-R2。6有代表性地為-H。另外， R209和R川-R214有代表性地為-H。通式79或80代表的特殊化合物選自R203-R2()6、 R209和R211-R214全為-H的化合物。對于這些化合物，R2Q4、 R207、 R加8和R2K)具有如上所述的含義。有代表性地，R加和R2Q2為-H或取代的或未取代的烷基，更有代表性 地，為-H。在具有這樣R2Q1和R202含義的化合物中，R2o3-R206、 11209和R2u-R2i4有代表性地具有如上所述的含義。在本發(fā)明的果.些方法中，當(dāng)X為O時，R2o廣R2i4中至少一個不為-H。 在本發(fā)明的某些方法中，當(dāng)R2Q1-R2o5和R2Q7-R2i4均為-H時，R2Q6不為 國H或-NH2。在一個具體實施方案中，sirtuin調(diào)節(jié)劑由通式81或82或其藥學(xué)上可 接受的鹽代表:1。 幻或 0K1{> 82:其中Ri和R2獨立地為-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯 基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團或取代的或未取代的芳基，或R！和R2—起形成取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團，倘若&和R2之一為-H，另一個不為被-C(0)OCH2CH3取代的烷基；r3 、 r4和r5獨立地選自-h、取代的或未取代的烷基、取代的或未取 代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-or、 -cn、 -c02r、 -ocor、 -oc02r、 -c(o)nrr'、 -oc(o)nrr'、 -c(o)r、 -cor、 -sr、 -os03h、 -s(0)nr、 -s(0)nor、 -s(0)nnrr'、 -nrr'、 -nrc(o)or'、 -n02和-nrc(o)r';R6選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的 或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-or、 -cn、 -c02r、 -ocor、 -oc02r、 -c(o)nrr'、 -oc(o)nrr'、 -c(o)r、 -cor、 -sr、 -os03h、 -s(0)nr、 -s(0)nor、 -s(0)nnrr'、 -nrc(o)or'、 -n02和-nrc(o)r';R7、 Rs和Rk)獨立地逸自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取 代的芳基、-c(o)r、 -c(o)or、 -c(o)nhr、 -c(s)r、 -c(s)or和-c(o)sr;R9選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的 或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-or、 -cn、 -c02r、 -ocor、 -oc02r、 -c(o)nrr'、 -oc(o)nrr'、 -c(o)r、 -cor、 -sr、 -os03h、 -s(0)nr、 -s(0)nor、 -s(0)nnrr'、 -nrr'、 -nrc(o)or'和-nrc(o)r';Ru、 R12、 Ru和R44獨立地選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的 或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-cn、 -c02R、—ocor、 -oco2r、陽g(o)nrr;、 -oc(o)nrr'、 -c(o)r、陽cor、 -oso3h、-s(0)nr、 -s(0)nor、 -s(0)nnrr'、 -nrr'、 -nrc(o)or'、 -n02和-nrc(o)r';r和r'獨立地為-h、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、 或取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團；x為0或s，優(yōu)選為o;以及n為1或2,如果R廣R,4不全為-H,當(dāng)RH)為-C(0)C6Hs時，R4-R9和R -R14不全為-H。在某些具體實施方案中，R^為-H。在某些具體實施方案中，R7、R8和RKi獨立地為-H、-C(0)R或-C(0)OR， 有代表性地為-h或-c(o)r，如-h或-c(0)CH3。在特定的具體實施方案中， Ri為-H且R7、 Rs和RiQ獨立地為-H、 -C(O)R或-C(O)OR。在某些具體實施方案中，R9為-H。在特定的具體實施方案中，當(dāng) 為-H和/或R7、 Rs和R!o獨立地為-H、 -C(O)R或-C(O)OR時，Rg為-H。在某些具體實施方案中，R2為-h。在特定的具體實施方案中，當(dāng)r9 為-H， R!為-H和/或R7、 Rs和R^獨立地為-H、 -C(O)R或-C(O)OR時，R2為-H。有代表性地，，當(dāng)R9為-H, R!為-H和R7、 R8和Rw獨立地為-H、-C(O)R或-C(O)OR時，R2為-H。在某些具體實施方案中，R4為-H'或卣素，如氖或氟。 在一個具體實施方案中，sirtuin調(diào)節(jié)劑由通式83或84或其藥學(xué)上可接受的鹽所代表Rioi和RiQ2獨立地為-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的 烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團或取代 的或未取代的芳基，或Rhm和111()2—起形成取代的或未取代的非芳香雜環(huán) 基團;.Rl03、 Rl。4、 Ri05和Rl()6獨立地選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-OR、 -CN、 —C02R、誦OCOR、 -OC02R、 -G(O)NRR'、 -QG(O)NRR'、 -C(O)R、 -COR、 -SR、 -OS03H、 -S(0)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、 -NRC(O)OR'、 -忖02和-^1(:(0)化；R,07和RlQ8選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、-C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)NHR、 -C(S)R、 -C(S)OR和-C(O)SR,其中R107 和R1()8中至少一個為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、 -C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)NHR、 -C(S)R、隱C(S)OR或-C(O)SR;Ru)9選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代其中基團、卣素、-OR、 -CN、 -C02R、 -OCOR、 -OC02R、 -C(O)NRR'、 -OC(O)NRR'、 -C(O)R、 -COR、 -SR、 -OS03H、 -S(0)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、 -NRC(O)OR'和-NRC(O)R';如果Ruo不為-C(0)C6H5，則Rn。選自-H、取代的或未取代的烷基、 取代的或未取代的芳基、-C(O)R、 -C(O)OR、 -C(O)NHR、 -C(S)R、 -C(S)OR 和-C(O)SR;Rm、 Rm、 Rn3和Rii4獨立地選自-H、取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-CN、 -C02R、 -OCOR、 -OC02R、誦C(O)NRR'、 -OC(O)NRR'、畫C(O)R、 -COR、 -OS03H、 -S(0)nR、 -S(0)nOR、 -S(0)nNRR'、 -NRR'、腦NRC(O)OR'、 -N02 和-NRC(O)R';R和R'獨立地,為-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基 或取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團； X為O或S;以及 n為1或2。在另一個具體實施方案中，sirtuin調(diào)節(jié)劑由通式85或86或其藥學(xué)上 可接受的鹽代表其中Rioi和Ri。2獨立地為-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團或取代的或未取代的芳基，或R1()1和R1Q2 —起形成取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團；R103、 R觸、Rk)5和Rn)6獨立地選自-H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-or、 -cn、 -C02r、 -ocor、 -OC02r、 -c(o)nrr'、 -oc(o)nrr'、 -c(o)r、 -cor、 -sr、 -OS03h、 -s(0)nr、 -s(0)nor、 -s(0)nnrr'、 -nrr'、國nrc(o)or'、 -N02和-nrc(0)r';Rio7和r剛選自-h、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、 -c(o)r、 -c(o)or、 -c(o)nhr、 -c(s)r、 -c(s)or和-c(o)sr，其中r107 和r1q8中至少一個為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、 -c(o)r、 -c(o)or、 -c(o)nhr、 -c(s)r、 -c(s)or或-c(o)sr;r辦選自-h、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代 的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-or、 -cn、 -C02r、 -ocor、 -OC02r、 -c(o)nrr'、 -oc(o)nrr'、 -c(o)r、 -cor、 -sr、 -OS03h、 -s(0)nr、 -s(0)nor、 -s(0)nnrr'、 -nrr'、 -nrc(o)or'和-nrc(o)r';如果Ruo不為-c(0)C6H5，則Rno選自-H、取代的或未取代的烷基、 取代的或未取代的芳基、-c(o)r、 -c(o)or、 -c(o)nhr、 -c(s)r、 -c(s)or 和-c(o)sr;rm、 r112、 11113和Ru4獨立地選自-h、取代的或未取代的烷基、取代 的或未取代的芳基、取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團、卣素、-cn、 ■C02r、 -ocor、 -OC02r、 -g(o)nrr'、陽og(o)nrr'、 -c(o)r、國cor、 —OS03h、 -s(0)nr、 -s(0)nor、 -s(0)nnrr'、 一nrr;、 -nrc(o)or;、 -no2 和-nrc(o)r';r和r'獨立地為-h、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基 或取代的或未取代的非芳香雜環(huán)基團； x為o或s;以及 n為1或2。對于通式83-86代表的化合物，有代表性地，R!o7和Rk)8中至少一個 為-c(O)R,如-c(0)CH3。在特定的具體實施方案中，R1()7、 R咖和Ruo獨 立地為-h或-c(o)r (例如-c(0)CH3 )。在某些具體實施方案中，如當(dāng)R1Q7、 R，和Rno具有上述含義時，R101 和r102均為-h。在某些具體實施方案中，r辦為-h。在某些具體實施方案中，R朋-Ru)6均為-H。在某些具體實施方.案中，Rm-Rm均為-H。在特定的具體實施方案中，R1()7、R1()8和Ruo具有上述含義且R1Q1-R106、 Ri09和Rm-Rii4均為-H。在某些具體實施方案中，Ru)4為-H或卣素，有代表性地為氘或氟。其 余的含義如以上所述。對于通式87或88所代表的si加in調(diào)節(jié)劑<formula>formula see original document page 124</formula>在某些具體實施方案中，PU為-H(例如，氘、氚)或卣素(例如，氟、 溴、氯)。在本發(fā)明的具體實施方案中，RrR6可以均為-H時，有代表性地，它 們均為-H。在本發(fā)明的具體實施方案中，R廣R6中之一不為-H時，有代表 性地，其余的含義均為-H且非-H的含義為取代的或未取代的烷基或囟素 (有代表性地，R!和R2為取代的或未取代的烷基)。.在某些具體實施方案中，R『Ri4均為-H。當(dāng)Ru-Rw均為-H時，有代 表性地，IVR6具有如上所述的含義。在某些具體實施方案中，R9為-H。當(dāng)R9為-H時，有代表性地，RirR14 均為-H且RrR^具有如上所述的含義。Sirtuin調(diào)節(jié)劑(如，sirtuin活化劑和sirtuin抑制劑)的特殊例子在美 國專利公開Nos. 2005/0136537和2005/0096256中記載，例如圖1-16中所 示的化合物。本發(fā)明還包括此處所述的Sirtuin調(diào)節(jié)劑的藥學(xué)上可接受的加成鹽和 配合物。如果化合物可以具有一個或多個手性中心，除非特殊說明，本發(fā) 明考慮的化合物為單一的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的外消旋混合物。本發(fā)明描述的化合物及其鹽也包括其相應(yīng)的水合物(如，半水合物、溶劑化物。適用于制備溶 劑化物和水合物的溶劑通常由技術(shù)人員來選擇?；衔锛捌潲}可以以無定形或結(jié)晶(包括混晶和多晶型)形式存在。Sirtuin調(diào)節(jié)化合物還包括相關(guān)的次級代謝物，如磷酸酯、硫酸酯、酰 基(例如，乙?；?、脂肪酸酰基)和糖(例如，glucurondate、葡萄糖)衍 生物(例如羥基)，尤其是硫酸酯、?；吞茄苌?。換句話說，取代的-OH 也包括-OSCVM+，其中JVT為適宜的陽離子(優(yōu)選為lT、 NH"或堿金屬離 子如Na+或K+)和糖，如0H這些基團通常通過水解或代謝(例如酶)裂解形成-OH。 當(dāng)Sirtuin活化化合物含有不飽和的碳碳雙鍵的情況下，順(Z)和反 (E)異構(gòu)體均為本發(fā)明所考慮。當(dāng)化合物可能以互變異構(gòu)形式存在的情O OR'況下，如酮-烯醇互變異構(gòu)體，如^J" 和^^,每個互變異構(gòu)形式均被考慮，它們被包含于本發(fā)明記載的方法中，通過用R'進行適當(dāng)?shù)娜〈鷣泶_定 是否以平衡狀態(tài)存在或著固定于一種形式。任何一種情況下的任意取代基 的含義獨立于任何其它情況下該取代基或任意其它取代的含義。本發(fā)明記載的方法還包括本發(fā)明描述的Sirtuin活化化合物的前藥。前 藥被認(rèn)為是可以在體內(nèi)釋放活性母體藥物的任何共價結(jié)合的載體。本發(fā)明描述的Sirtuin活化化合物的類似物和;好生物也可以用于活化 Sirtuin蛋白家族的成員。例如，衍生物或類似物可以使化合物更穩(wěn)定或舉 高它們透過細(xì)胞膜或被吞噬或胞飲的能力。示例性的衍生物包括糖基化衍 生物，例如美國專利6,361,815描述的白藜蘆醇。其它的白藜蘆醇衍生物 包括順-和反-白藜蘆醇及其與糖的結(jié)合物，如形成葡萄糖苷(參見，例如 美國專利6,414,037)?；⒄绕咸烟擒?也稱之為白藜蘆醇苷或白藜,醇 3-0-(3-D-葡萄糖苷)也可以使用?？梢耘c化合物結(jié)合的糖類包括葡萄糖、 半乳糖、麥芽糖、乳糖和蔗糖。糖基化二苯乙烯被進一步記載于Regev-Shoshani等，Biochemical J.(以BJ20030141于4/16/03出版)中。 本發(fā)明描述化合物的其它衍生物為酯、酰胺和前藥。白藜，醇的酯被記載 于例如美國專利6,572,882中。白藜蘆醇及其衍生物可以根據(jù)本領(lǐng)域中， 例如美國專利6,414,037; 6,361,815; 6,270,780; 6，572，882;和Brandolini 等，(2002) J. Agric. Food. Chem.50:7407中的記載來制備。羥基黃酮的衍生 物記載于例如美國專利4，591，600中。白藜蘆醇和其它活化化合物還可以 從例如Sigma購得。在某些具體實施方案中，如果Sirtuin活化化合物是天然存在的，它可 以在使用之前至少部分地從天然環(huán)境中分離出來。例如，植物多酚可以在 用于本發(fā)明所述方法前從植物中分離，并部分或基本被純化。在沒有與天 然相關(guān)的其它化合物的情況下，活性化合物也可以經(jīng)合成制備。在一個例 證性的具體實施方案中，活化組合物包括少于約50%、 10%、 1%、 0.1%、 10—2%或10—3%的與天然相關(guān)的化合物，或活化化合物與少于約50%、 10%、 1%、 0.1%、 1(T2%或10-3%的與天然相關(guān)的化合物有關(guān)。在某些具體實施方案中，特定的生物功能(例如調(diào)節(jié)代謝活性)是由 Sirtuin活化化合物來調(diào)節(jié)的，條件是術(shù)語Sirtuin活化化合物不包括一種或 多種特定化合物。例如，在某些具體實施方案中，Sirtuin活化化合物可以 是能提高sirtuin蛋白表達和/或活性水平的任何化合物，條件是該化合物 不為白藜蘆醇、黃酮、本發(fā)明特別引用的任何其它化合物。在一個示例性 的具體實施方案中，Sirtuin活化化合物可以為通式1-25、 30、 32-65和69-88 中任何一個所示的化合物，條件是該化合物不為白藜,醇、黃酮、或本發(fā) 明特別引用的任何其它化合物。在一個示例性的具體實施方案中，Sirtuin 活化化合物不包括美國專利Nos. 6,410,596或6,552,085引用的任何化合 物，因此其公開內(nèi)容全部引入作為參考。在某些具體實施方案中，在有效活化sirtuin，例如SIRTl的脫乙酰酶 活性的濃度下(例如在體內(nèi))，該目標(biāo)(subject) sirtuin活化劑，如SIRT1 活化劑，不具有任何實質(zhì)的抑制PI3-激酶、抑制醛糖還原酶(aJdoreductase) 和/或抑制酪氨酸蛋白激酶的能力。例如，在優(yōu)選的具體實施方案中，選 擇的sirtuin活化劑具有的活化sirtuin脫乙酰酶活性的ECs。比抑制一種或 幾種醛糖還原酶和/或酪氨酸蛋白激酶的EQq至少低5倍，甚至更優(yōu)選至 少低10倍、100倍或甚至1000倍。分析PI3-激酶活性、醛糖還原酶活性 和酪氨酸激酶活性的方法為本領(lǐng)域所熟知的，并且實施這些分析的試劑盒可以在市場購買。例如，對于PI3-激酶分析，參見例如美國專利公開No. 2003/0158212;對于醛糖還原酶分析，參見例如美國專利公開No. 2002/20143017;酪氨酸激酶分析試劑盒可從例如Promega ( Madison, WI; 環(huán)球信息網(wǎng)的promega.com)、 Invitrogen ( Carlsbad, CA;環(huán)球信息網(wǎng)的 invitrogen.com)或 Molecular Devices (Sunnyvale, CA; 3不3求"f言息網(wǎng)的 moleculardevices.com)上購買。在某些具體實施方案中，在有效活化sirtuin的脫乙酰酶活性的濃度下(例如在體內(nèi))，目標(biāo)(subject) sirtuin 'J舌齊'j不具有1"壬^f可實質(zhì)的反式5敫5舌 EGFR酪氨酸激酶活性的能力。例如，在優(yōu)選的具體實施方案中，選擇的 sirtuin活化劑具有的活化sirtuin脫乙酰酶活性的EC5Q比反式激活酪氨酸激 酶活性的ECso至少低5倍，甚至更優(yōu)選至少低10倍、100倍或甚至1000 倍。分析酪氨酸激酶活性的反式激活的方法為本領(lǐng)域所熟知的，參見例如 Pai等.Nat. Med. 8: 289-93 (2002)和Vacca等.Cancer Research 60: 5310-5317 (2000)。在某些具體實施方案中，在有效活化sirtuin的脫乙酰酶活性的濃度下(例如在體內(nèi))，目標(biāo)(subject) sirtuin活化劑不具有任何實質(zhì)上引起冠脈 擴張的能力。例如，在優(yōu)選的具體實施方案中，選擇的sirtuin活化劑具有 的活化sirtuin脫乙酰酶活性的EC5。比冠脈擴張的EQ。至少低5倍，甚至 更優(yōu)選至少低10倍、100倍或甚至1000倍。分析血管舒張的方法為本領(lǐng) 域所熟知的，參見例如美國專利公開No. 2004/0236153。在某些具體實施方案中，在有效活化sirtuin的脫乙酰酶活性的濃度下(例如在體內(nèi))，目標(biāo)(subject) sirtuin活化劑不具有任何實質(zhì)的解痙活性。 例如，在優(yōu)選的具體實施方案中，選擇的sirtuin活化劑具有的活化sirtuin 脫乙酰酶活性的EC5o比解痙作用的EC5o (如對于胃腸道肌肉)至少低5 倍，甚至更優(yōu)選至少低10倍、100倍或甚至1000倍。分析解痙活性的方 法為本領(lǐng)域熟知的，參見例如美國專利7>開No. 2004/0248987。在某些具體實施方案中，在有效活化sirtuin的脫乙酰酶活性的濃度下(例如在體內(nèi))，目標(biāo)(subject) sirtuin活化劑不具有任何實質(zhì)上抑制肝細(xì) 胞色素P450 IB1 (CYP)的能力。例如，在優(yōu)選的具體實施方案中，選擇 的sirtuin活化劑具有的活化sirtuin脫乙酰酶活性的EC5。比抑制P450 IB1 的ECso至少低5倍，甚至更優(yōu)選至少低10倍、100倍或甚至1000倍。分 析細(xì)胞色素P450活性的方法為本領(lǐng)域所熟知的，實施這些分析的試劑盒可以商購。參見，例如美國專利公開Nos. 6,420,131和6,335,428和Promega (Madison, WI; 環(huán)J求4言息網(wǎng)的promega.com )。在某些具體實施方案中，在有效活化sirtuin的脫乙酰酶活性的濃度下 (例如在體內(nèi))，目標(biāo)(subject) sirtuin活化劑不具有任何實質(zhì)上抑制核因 子kB (NF-kB)的能力。例如，在優(yōu)選的具體實施方案中，選擇的sirtuin 活化劑具有的活化sirtuin脫乙酰酶活性的EC50比抑制NF-kB的ECso至少 低5倍，甚至更優(yōu)選至少低10倍、100倍或甚至1000倍。分析NF-kB活 性的方法為本領(lǐng)域所熟知并且實施這些分析的試劑盒可以商購(例如，從 Oxford Biomedical Research ( Ann Arbor, MI ; 環(huán)3求信息網(wǎng)的 oxfordbiomed.com ))。在某些具體實施方案中，在有效活化sirtuin的脫乙酰酶活性的濃度下 (例如在體內(nèi)),目標(biāo)(subject) sirtuin活化劑不具有任何實質(zhì)上抑制I型 組蛋白脫乙酰酶(HDACs )、 II型HDAC或HDACs I和II的能力。例如， 在優(yōu)選的具體實施方案中，選擇的sirtuin活化劑具有的活化sirtuin脫乙酰 酶活性的EC50比抑制HDAC I和/或HDAC II的EC50至少低5倍，甚至 更優(yōu)選至少低10倍、100倍或甚至1000倍。分析HDAC I和/或HDAC II 活性的方法為本領(lǐng)域所熟知并且實施這些分析的試劑盒可以商購。參見， 例如BioVision, Inc. (Mountain View, CA; 環(huán)3求信息網(wǎng)的biovision.com) 和Thomas Scientific ( Swedesboro， NJ; 環(huán)J求信息網(wǎng)的tomassci.com )。在某些具體實施方案中，在有效活化人類SIRT1的脫乙酰酶活性的濃 度下(例如在體內(nèi))，目標(biāo)(subject) SIRT1活化劑不具有任何實質(zhì)上活化 較低級真核細(xì)胞，特別是酵母或人類病原體中的SIRT1直系同源體的能力。 例如，在優(yōu)選的具體實施方案中，選擇的SIRT1活化劑具有的活化人類 SIRT1的脫乙酰酶活性的EC50比活4匕酵母Sir2 (如Candida, S. cerevisiae, 等)的ECso至少低5倍，甚至更優(yōu)選至少低10倍、IOO倍或甚至1000倍。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可以具有活化一種或多種 sirtuin蛋白同源體，例如一種或多種人類SIRT1 、 SIRT2、 SIRT3、 SIRT4、 SIRT5、 SIRT6或SIRT7的能力。在其它具體實施方案中，在有效活化人 類SIRT1的脫乙酰酶活性的濃度下(例如在體內(nèi))，SIRT1活化劑不具有 任何實質(zhì)上活化其它sirtuin蛋白同源體，例如一種或多種人類SIRT2、 SIRT3、 SIRT4、 SIRT5、 SIRT6或SIRT7的能力。例如，可以選擇的SIRT1 活化劑具有的活化人類SIRT1的脫乙酰酶活性的EC5Q比活化一種或多種SIRT5、 SIRT6或SIRT7的ECs。至少低5倍， 甚至更優(yōu)選至少低10倍、100倍或甚至1000倍。在某些具體實施方案中，SIRT3和SIRT4調(diào)節(jié)劑可以被用于調(diào)節(jié)脂肪 動員。例如，SIRT3和/或SIRT4活化劑可被用于誘導(dǎo)脂肪動員并可用于 治療例如肥胖和胰島素抵抗障礙。在某些具體實施方案中，在有效活化sirtuin的脫乙酰酶活性的濃度下 (例如在體內(nèi))，目標(biāo)(subject) sirtuin活化劑不具有任何實質(zhì)上抑制蛋白 激酶、抑制磷酸化絲裂原活化蛋白(MAP)激酶、抑制環(huán)氧化酶如COX-2 的催化或轉(zhuǎn)錄活性；抑制一氧化氮合成酶(iNOS);或抑制對I型膠原的 血小板粘附的能力。例如，在優(yōu)選的具體實施方案中，選擇的sirtuin活化 劑具有的活化sirtuin脫乙酰酶活性的EC5。比實施這些任意功能的EC50至 少低5倍，甚至更優(yōu)選至少低10倍、100倍或甚至1000倍。分析蛋白激 酶活性、環(huán)氧化酶活性、 一氧化氮合成酶以及血小板粘附活性的方法為本 領(lǐng)域所熟知并且實施這些分析的試劑盒可以商購。例如，對于蛋白激酶分 沖斤i式齊寸盒，參見Promega (Madison, WI; 環(huán)3求<言息網(wǎng)的promega.com)、 Invitrogen( Carlsbad, CA;環(huán)^M言息網(wǎng)的invitrogen.com ); Molecular Devices (Sunnyvale, CA; J不^M言息網(wǎng)的moleculardevices.com)或Assay Designs (Ann Arbor, MI;環(huán)球信息網(wǎng)的assaydesigns.com );對于環(huán)氧化酶分析試 劑盒，參見 Amersham Biosciences ( Piscataway, NJ; 環(huán)3求信息網(wǎng)的 amershambiosciences.com );只t于一氧4t氮合酶分斗斤i式齊'J盒，參見Amersham Biosciences ( Piscataway, NJ; 環(huán)3求"ff息網(wǎng)的amershambiosciences.com )和 R&D Systems ( Minneapolis, MN;環(huán)5求4言息網(wǎng)的rndsystems.com );只十于血 小板粘附分析試劑盒，參見美國專利Nos. 5，321，010; 6,849,290和 6,774,107。在某些具體實施方案中，本發(fā)明描述的化合物，例如sirtuin活化劑或 抑制劑經(jīng)本領(lǐng)域已知的任何標(biāo)準(zhǔn)的分析方法測定時不具有明顯的或可測 定的抗氧化活性。例如，化合物不能顯著地清除自由基，如02自由基。 化合物可能具有比另一化合物例如白藜，醇大約低2、 3、 5、 10、 30或100 倍的抗氧化活性。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物對sirtuin的結(jié)合親和力可 以為約10—9M、 1(T10M、 10-11M、 10"M或更少。sirtuin活化化合物可以 通過20、 30、 50或100。 sirtuin活化化合物可以通過因子將sirtuin的Vmax至少 增加約2、 3、 4、 5、 10、 20、 30、 50或100。可以增加sirtuin的Vmax的 示例性化合物包括，例如異煙酰胺類似物，例如通式69-72所示的化合物， 和/或O-乙?；?ADP-核糖的類似物，例如通式73-76所示的化合物?；?合物活化sirtuin的脫乙酰酶活性的ECso可以低于約1 nM,低于約10 nM, 低于約100 nM，低于約1 pM，低于約10 |iM,低于約100 |aM,或從約 1-10 nM，從約10-100 nM，從約0.1-1 |_iM，從約1-10 (iM或從約10-100pM。 根據(jù)在實施例中描述的非細(xì)胞分析或基于細(xì)胞的分析中的測定，化合物可 以通過因子活化sirtuin的脫乙酰酶活性至少為約5、 10、 20、 30、 50或100。 相對于相同濃度的白藜聲醇或本發(fā)明所述的其它化合物，化合物可以產(chǎn)生 的對SIRT1的脫乙酰酶活性的-秀導(dǎo)增加至少10%、 30%、 50%、 80%、 2 倍、5倍、10倍、50倍或100倍。化合物活化SIRT5的EC^可以比活化 SIRT1的EC5o至少高大約IO倍、20倍、30倍、50倍。在一個示例性的具體實施方案中，本發(fā)明所述的方法和組合物可以包 括下列的組合治療(i)至少一種通過因子將sirtuin對其底物或NAD+的 Km降低至少約2、 3、 4、 5、 10、 20、 30、 50或100的sirtuin活化化合物， 以及(ii)至少一種通過因子將sirtuin的Vmax提高至少約2、 3、 4、 5、 10、 20、 30、 50或100的sirtuin活化化合物。在一個具體實施方案中，組合治 療含有至少下列兩種(i)至少一種通式1-25、 30和32-65所示的sirtuin 活化化合物，(ii )至少一種通式69-76所示的sirtuin活化化合物，以及(iii) 至少一種通式77-88所示的sirtuin活化化合物?；衔锟梢源┻^細(xì)胞質(zhì)膜。例如，化合物可以具有至少約20%、 50%、 75%、 80%、 90%或95%的細(xì)胞通透性。本發(fā)明所述的化合物也可以具有以下一種或多種特性該化合物本質(zhì) 上對細(xì)胞或受試者無毒；該化合物可以是有機分子或2000 amu或更小， 1000 amu或更小的小分子；化合物在正常的大氣條件下的半衰期至少為約 30天、60天、120天、6個月或1年；化合物在溶液中的半衰期至少為約 30天、60天、120天、6月或1年；在溶液中，化合物通過至少一種因子 比白藜蘆醇更穩(wěn)定的程度達到約50%、 2倍、5倍、IO倍、30倍、50倍或 100倍；化合物可以促進DNA修復(fù)因子Ku70的去乙?；饔茫换衔锟?以促進RelA/p65的去乙?；换衔锟梢源龠M總體轉(zhuǎn)換率并提高細(xì)胞對 TNF誘導(dǎo)的凋亡的敏感性。II. sirtuin活化J匕合物的示例性治療應(yīng)用在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供通過向受試者給予高劑量的 sirtuin活化劑來治療和/或預(yù)防多種疾病或障礙的方法。在一個示例性的 具體實施方案中，可以給予受試者一定量的sirtuin活化作用等于或大于18 mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化劑。可以以高劑量給予受 試者一次或多次(例如每天)，直到獲得預(yù)期的治療效果。例如，根據(jù)治 療的疾病或障礙，每天給予高劑量長達1天、1周、2周、1個月、2個月、 3個月、6個月、l年或更多。高劑量的sirtuin活化劑每天可以以單劑量給 予或者分成多劑量給予，例如每天服用兩次或三次。在一個示例性的具體 實施方案中，高劑量的sirtuin活化劑可以以緩釋制劑給予。使用高劑量 sirtuin活化劑治療的示例性疾病或障礙包括，例如與衰老或應(yīng)激相關(guān)的疾 病或障礙、糖尿病、肥胖、神經(jīng)退行性疾病、線粒體功能障礙相關(guān)的疾病 或障礙、心血管疾病、凝血障礙、炎癥、癌癥和/或潮紅等。該方法包括 向有此需要的受試者給予高劑量的sirtuin活化化合物。在某些具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以單獨服用或 與其它化合物組合服用。在一個具體實施方案中，兩種或更多種高劑量的 sirtuin活化化合物的混合物可以給予有此需要的受試者。在另一個具體實 施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以與一種或多種下列化合物一起 給予白藜蘆醇、紫鉚因、漆黃素、白皮杉醇(piceatannol)或槲皮素。 在一個示例性的具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以與煙酸 組合給予。在另一個具體實施方案中，高劑量的一種或多種sirtuin活化化 合物可以與 一種或多種用于治療或預(yù)防多種疾病的治療劑 一起給予，所述 疾病包括，例如，癌癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、線粒體功能障礙相關(guān) 的疾病或障礙、心血管疾病、血液凝固、炎癥、潮紅、肥胖、衰老、應(yīng)激 等。在多個具體實施方案中，含有高劑量sirtuin活化化合物的組合治療是 指(1)含有一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物與一種或多種治療劑 的組合的藥物組合物；以及(2) —種或多種高劑量的sirtuin活化化合物 與一種或多種治療劑的聯(lián)合給予，其中sirtuin活化化合物和治療劑沒有被 調(diào)配到相同的組合物中。使用分離的制劑時，高劑量的sirtuin活化化合物 可以與另外的治療劑同時、間歇、交叉、事先、事后或組合給予。^謝擘礙/潛尿病/謬重控浙本發(fā)明描述了用于治療或預(yù)防受試者的肥胖或通常的體重增加的方 法，該方法減少受試者的體重或減輕體重增加。方法可以包括向受試者，如有此需要的受試者，給予高劑量的增加sirtuin活性或蛋白水平的藥物， 所述sirtuin例如SIRT1或Sir2，所述藥物例如sirtuin活化劑。需要這種治 療的受試者可以是肥胖的或可能變得肥胖的，或者已經(jīng)體重增加過量或按 照預(yù)期例如由家族史預(yù)測可能體重增加過量的受試者。示例性的藥物為本 發(fā)明所述的那些。也可以給予藥物組合(例如，高劑量sirtuin活化劑和抗 肥胖藥物的組合)。該方法還包括監(jiān)測受試者的體重和/或sirtuin的活化 水平，如脂肪組織中的。本發(fā)明還記載了用于治療或預(yù)防代謝障礙的方法，如胰島素抵抗或II 型糖尿病的其它先兆癥狀或其并發(fā)癥。該方法可以提高胰島素的敏感性或 降低受試者的胰島素水平。該方法可以包括給予受試者(如有此需要的受 試者)高劑量的4是高sirtuin活性或sirtuin蛋白水平的藥物,所述sirtuin如 SIRT1或Sir2。需要這種治療的受試者可以是患有胰島素抵抗或II型糖尿 病的其它先兆癥狀，或患有II型糖尿病，或可能發(fā)展成任何這些病癥的受 試者。例如，該受試者可以為患有胰島素抵抗的受試者，例如具有胰島素 高循環(huán)水平和/或相關(guān)病癥，如高血脂、脂肪生成障礙(dyslipogenesis)、 高膽固醇血癥(hypercholesterolemia )、糖耐量低減、高血糖、X綜合征的 其它表現(xiàn)、高血壓，動脈粥樣硬化和脂肪代謝障礙。本發(fā)明描述了示例性 的藥物。在某些具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以用于減少個 體胃腸道的脂肪吸收量從而促進體重減輕和/或預(yù)防增加。在某些具體實 施方案中，sirtuin調(diào)節(jié)化合物可以與另 一種抑制脂肪吸收的藥物組合給予， 如奧利司他(Orlistat)(也稱為四氬利普司4也丁 ( tetrahydro lip statin ),以 商標(biāo)名XENICALtm出售)。奧利司他(Orlistat)是胃腸道脂酶的有效抑制 劑，即脂酶負(fù)責(zé)分解攝取的脂肪(胃脂肪酶、羧酸酯酶、胰脂肪酶)。作 為脂酶抑制的結(jié)果，未經(jīng)消化的脂肪不能被吸收并經(jīng)糞便排泄。在某些具 體實施方案中，sirtuin調(diào)節(jié)化合物可以允許給予較低劑量的脂肪吸收抑制 劑，仍能達到預(yù)期治療效果。這種組合治療可以避免與脂肪吸收抑制劑相 關(guān)的不希望的副作用。也可以給予藥物組合(例如，高劑量sirtuin活化化合物和抗糖尿病藥 物的組合)。方法還包括監(jiān)測受試者的任何這些病癥的狀態(tài)和/或sirtuin的活化水平，例如在脂肪組織中的。用。其它化合物可以是其它sirtuin和/或 AMPK活化劑。例如 LongevinexTM， 一種紅酒提取物，并且除白藜，醇外還含有其它sirtuin活 化劑，如槲皮素，其為一種特別有效的動員脂肪的藥物。LongevinexTM可 以/人環(huán)3求信息網(wǎng)longevinex.com上獲得。在一個示例性的具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以作 為與降血脂、抗肥胖和/或抗糖尿病藥物的組合治療來給予。適于與高劑 量的Sirtuin活化劑組合給予的降血脂、抗肥胖或抗糖尿病藥物的例子包括 鉻、脂肪結(jié)合聚合物、糖類結(jié)合聚合物、脂酶抑制劑、生熱劑、兒茶酚胺 再攝取抑制劑和曱狀腺激素。例如，為減輕體重、預(yù)防體重增加或治療或 預(yù)防肥胖， 一種或多種高劑量sirtuin活化劑可以與如下列的一種或多種抗 肥胖藥物組合使用苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、苯丁胺、膽嚢收縮素 A激動劑、單胺重攝取抑制劑(如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥物 (sympathomimetic agent )、血5青素能藥4勿(serotonergic agent) ( i口右芬氣 拉明或芬氟拉明)、多巴胺激動劑(如溴隱亭)、黑色素細(xì)胞刺激素受體激 動劑或類似物、黑色素細(xì)胞刺激素類似物、大麻素受體拮抗劑、黑色素聚 集激素拮抗劑、OB蛋白(瘦素)、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、大麻素 受體調(diào)節(jié)劑(如mmonibant )、甘丙肽拮抗劑或GI脂酶抑制劑或減少劑(如 奧利司他(orlistat))。其它的食欲抑制劑包括蛙皮素激動劑、脫氫表雄酮 或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑和拮抗劑、食欲肽受體拮抗劑、 urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑如Exendin 、抗 驚厥藥以及睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子如Axokine。在其它具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以 與如以下的一種或多種抗糖尿病藥物組合應(yīng)用醛糖還原酶抑制劑、糖原 磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶IB抑制劑、 二肽蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用的胰島素制劑)、胰島 素類似物、二曱雙胍、阿卡波糖、過氧化物酶體增殖物激活受體-y( PPAR-y ) 配體，如曲格列酮、羅格列酮(rosaglitazone )、吡格列酮或GW-1929、磺 酰脲、格列吡。秦(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一種和第二種 化合物的量能產(chǎn)生治療效果。其它抗糖尿病藥物包括葡糖苷酶抑制劑、胰 高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、胰島素、PPAR a 雙重激動劑、美格替奈(meglitimide )和aP2抑制劑。在一個示例性的具體實施方案中，抗糖尿 病藥物可以為二肽基肽酶IV ( DP-IV或DPP-IV )抑制劑，例如來自諾華(Novartis)的LAF237 ( NVP DPP728; l-[[[2-[(5-氰基吡。定-2-基)氨基]乙 基]氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷)或來自默克(Merck )的MK-04301 (參 見，例如Hughes等，Biochemistry 38: 11597-603 (1999))。在其它具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以 與一種或多種如以下的降血脂藥物組合應(yīng)用他汀類(statins)如辛伐他 汀(Zocor )、普伐他汀(Pravachol )、洛伐他汀(Mevacor )、氟伐他汀(Lescol )、 西立4戈4也汀(Baycol)、瑞名？^U也汀(Crestcor )和阿^乇^U也汀(Lipitor ) 和煙酸(niacin )。在某些具體實施方案中，高劑量sirtuin活化劑與降血脂、抗肥胖和/ 或抗糖尿病藥物組合給予可以減少、減輕或消除與抗肥胖和/或抗糖尿病 藥物相關(guān)的不良副作用。例如，降血脂、抗肥胖和/或抗糖尿病藥物與高 劑量sirtuin活化劑組合給予可以獲得有益的治療效果，這是由于相對于不 應(yīng)用與sirtuin活化劑的組合時所必需的劑量，給予的降血脂、抗肥胖和/ 或抗糖尿病藥物劑量較低。例如，高劑量sirtuin活化劑可以與低劑量(例 如，減少或預(yù)防不希望的副作用如提高心率和/或血壓的量)的降血脂、 抗肥胖和/或抗糖尿病藥物組合給予。在某些具體實施方案中，高劑量 sirtuin活化劑可以與曱狀腺激素組合給予。在其它具體實施方案中，高劑 量sirtuin活化劑可以與吸收阻斷劑，如a-葡糖苷酶抑制劑組合給予。在其 它的具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化劑可以與二甲雙胍組合給藥。 在某些具體實施方案中，高劑量sirtuin活化劑可以與兒茶酚胺再攝取抑制 劑如西布曲明組合給予。本發(fā)明中記載了降血脂、抗肥胖和/或抗糖尿病 藥物的其它例子。在其它具體實施方案中，降血脂、抗肥胖和/或抗糖尿 病藥物的劑量相比正常劑量可能不減少，給予sirtuin活化劑減少、減緩或 消除了降血脂、抗肥胖和/或抗糖尿病藥物的副作用。在某些具體實施方案中，使用sirtuin活化化合物可以減少降血脂、抗 肥胖和/或抗糖尿病藥物的服用量。當(dāng)降血脂、抗肥胖和/或抗糖尿病藥 物的劑量方案在有此需要的患者中產(chǎn)生不需要的副作用情況下，這是所希 望的。例如，有代表性地，向受試者給予曱狀腺激素引起心率和/或血壓 的升高。在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供的方法通過給予曱狀腺激素 與高劑量sirtuin活化劑的組合，將給予患者的曱狀腺激素的量調(diào)整(例如，減少)至不會產(chǎn)生心率和/或血壓方面的不良作用的量。在其它具體實施方案中，本發(fā)明提供的方法通過給予二曱雙胍與高劑量sirtuin活化劑的組合，調(diào)整(例如，減少)有此需要的受試者的二曱雙胍服用量。在其它具體實施方案中，高劑量s irtuin活化劑用于減少有此需要的受試者的西布曲 明的服用量。本發(fā)明所述的方法可以包括每天，或者隔天，或每周給予受試者例如 藥丸的形式的高劑量sirtuin活化化合物。在每天給予受試者高劑量sirtuin 活化化合物的具體實施方案中，sirtuin活化化合物可以每天給予一次。在 其它具體實施方案中，每天給予兩次或三次。在一些具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物通過緩釋制劑給 予受試者，例如將sirtuin活化劑包埋或包封于納米顆粒中以實現(xiàn)至少12 小時的釋放。在通過緩釋劑型向受試者給予sirtuin活化化合物的具體實施 方案中，被給予的高劑量sirtuin活化劑可以持續(xù)釋放，例如至少約12、 15、 18、 24或36小時或更長的時間。在其它具體實施方案中，給予的高劑量 sirtuin活化劑持續(xù)釋放一天或幾天的時間。在其它的具體實施方案中，給 予的高劑量sirtuin活化劑持續(xù)釋放一周或幾周的時間。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物通過營養(yǎng)保健產(chǎn)品 (nutraceutical formulation )給予。"營養(yǎng)保健品"為提供除其營養(yǎng)功能之外 的額外作用的任何功能性食品(包括飲料)。在一個優(yōu)選的具體實施方案 中，按重量計，提供的營養(yǎng)保健品含有約0.1%至99%，或0.1°/。至10%的 sirtuin活化劑。在優(yōu)選的具體實施方案中，本發(fā)明描述的高劑量sirtuin活 化劑通過單份的食物或飲料給予。在一種優(yōu)選的產(chǎn)品(fom-mlation )中， 提供的單劑量形式(例如8液量盎司一份的飲料，如水、加味水或果汁) 含有的sirtuin活化劑總量所達到的sirtuin活化作用等于或大于25mg白藜 聲醇的sirtuin活化作用。在其它具體實施方案中，提供的單劑量形式含有 的sirtuin活化劑總量所達到的sirtuin活化作用等于或大于每8液量盎司含 有約10、 15、 20、 25、 50、 60、 75、 80、 100、 150、 200 mg或更多的白 藜聲醇時的sirtuin活化作用。在其它優(yōu)選的具體實施方案中，提供的單劑 量形式(例如一卩分食物,如營養(yǎng)棒(nutrition bar))含有的sirtuin活化劑 總量所達到sirtuin活化作用等于或大于lOOmg白藜蘆醇的sirtuin活化作 用。在一些具體實施方案中，每份食物提供100至500kcal熱量。在其它 具體實施方案中，提供的單劑量形式含有的sirtuin活化劑總量所達到sirtuin活化作用等于或大于每100至500 kcal熱量下25、 50、 60、 75、 80、 100、 150、 200、 250mg或更多白藜,醇的sirtuin活化作用。短語"sirtuin 活化劑總量"是指存在于單劑量形式中sirtuin活化劑的總量。在多個具體實施方案中，含有sirtuin活化劑的營養(yǎng)保健品可以是任何 種類的食物或飲品。例如，營養(yǎng)保健品可以包括飲品，如營養(yǎng)飲品、食物 飲品(diet drinks)(例如Slimfast 、 BoostTM等)和運動飲料、草藥飲料 和其它強化飲料。另外，營養(yǎng)保健品可以包括用于人類或動物消耗的食物， 如烘焙制品，例如面包、薄餅(wafers )、小甜餅、脆餅(crackers )、祐又鹽 巻餅(pretzel )、 比薩和面包巻，即食谷類早餐(ready-to-eat breakfast cereals )， 熱谷類(hot cereals ), 面食制品(pasta products ), 點心(snacks ) 3口tK果點心(snacks )、咸^未點心(snacks )、谷4勿點心(grain snacks )， 營 養(yǎng)棒和微波爆米花，乳制品如酸奶酪(yogurt )、干酪和冰激淋，甜食如硬 糖(hard candy )、軟糖(soft candy)和巧克力，飲料，動物銅料，寵物食 品如狗食和貓食，水產(chǎn)養(yǎng)殖銅料如魚飼料和蝦伺料，和特殊用途的食品， 如幼兒食品、嬰兒配方奶、醫(yī)院食品、藥療食品、運動食品、performance food或營養(yǎng)棒或強化食品，用于家庭或餐飲服務(wù)的預(yù)混合食物或混合物， 如湯或肉汁的預(yù)混合物、甜點混合物、晚餐混合物、烘焙混合物如面包混 合物，和蛋糕混合物，和烘焙用面粉。在某些具體實施方案中，該食物或 飲料不包括一種或多種葡萄、桑椹、藍莓、樹莓、花生、牛奶、酵母或其 提取物。本發(fā)明提供可以用于促進有此需要的受試者減輕體重的營養(yǎng)保健 組合物。例如，在某些方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防肥胖和/或糖尿 病的營養(yǎng)保健組合物。除sirtuin活化劑外，營養(yǎng)保健品還可以含有多種其它有益成分，包括 但不局限于必需脂肪酸、維生素和礦物質(zhì)。在例如美國專利No.5，902,797; 美國專利No. 5,834,048;美國專利No. 5，817，350;美國專利No. 5,792,461; 美國專利No. 5,707,657和美國專利No.5,656,312中可以找到另外的描述營 養(yǎng)添加劑的組成和生產(chǎn)的公開內(nèi)容(各自引入本發(fā)明作為參考)。當(dāng)以固體形式攝入時，本發(fā)明的營養(yǎng)保健組合物還可以包含固體載體 如明膠或輔劑。當(dāng)以液體形式給予時，可以加入液體載體如水、石油、動 物或才直物來源的油，^口花生油、^"物油、大豆油或芝麻油，或合成油。本 發(fā)明的營養(yǎng)保健組合物也可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖液、抗氧化劑或 其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的添加劑。在其它具體實施方案中，食物或飲料含有一種或多種sirtuin活化化合 物的添加劑。在某些具體實施方案中，添加劑含有的sirtuin活化化合物的 量所達到的sirtuin活化作用等于或大于11 mg/g白藜蘆醇的sirtuin活化作 用。在其它具體實施方案中，添加劑含有的sirtuin活性化合物的量達到的 sirtuin活化作用等于或大于5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 20、 25、 50mg/g或更多白藜蘆醇的sirtuin活化作用。其它方法包括給予受試者高劑量sirtuin活化劑和提高AMPK活性或 蛋白水平的藥物，例如不同于活化sirtuin的藥物的組合。AMPK活化劑包 括AICAR或二曱雙胍?；蛘?，可以通過將編碼AMPK的核酸引入細(xì)胞中 來增加AMPK的蛋白水平。人類AMPK的催化區(qū)(al )的核苷酸序列具 有在GenBank登記號No. NM一206907中列出的核苷酸序列，并且編碼具 有在GenBank登記號No. NP_996790中列出的氨基酸序列的蛋白質(zhì)。人類 AMPK的非催化區(qū)(pi)的核苷酸序列具有在GenBank登記號No. NM—006253中列出的核普酸序列，并且編碼具有在GenBank登記號No. NP—006244中列出的氨基酸序列的蛋白質(zhì)。人類AMPK的非催化區(qū)(^ ) 的核苷酸序列具有在GenBank登記號No. NM—212461中列出的核苷酸序 列，并且編碼具有在GenBank登記號No. NP—997626中列出的氨基酸序列 的蛋白質(zhì)。為增加細(xì)胞中人類AMPK的蛋白水平，必需引入編碼每個蛋白 亞單位的核酸。編碼不同亞單位的核酸可以包含于相同或分開的核酸分子中?？梢酝ㄟ^給予高劑量s irtuin活化劑治療的其它疾病包括某些腎病，包 括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓腎硬化。在其它具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化劑可以用于治療受益于 體重減輕的疾病或病癥，例如高血壓(high blood pressure )、 高血壓 (hypertension )、高膽固醇血癥(high blood cholesterol )、血脂異常、2型 糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰島素血癥、冠心病、心絞痛、 充血性心力衰竭、中風(fēng)、膽結(jié)石、膽嚢炎和膽石病、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、阻 塞性睡眠呼吸暫停和呼吸問題、 一些類型的癌癥(如，子宮內(nèi)膜癌、乳腺 癌、前列腺癌和結(jié)腸癌)、妊娠并發(fā)癥、婦女生殖健康不佳(如，月經(jīng)失 調(diào)，不孕，不規(guī)則排卵)、膀胱控制問題(如壓力性失禁)；尿酸腎石?。?心理障礙(如抑郁、飲食障礙、體象障礙和低自尊)。Stunkard AJ， Wadden TA.(編者)"月巴胖:理論與治療，，，第二版(Obesity: theory and therapy, SecondEdition.) New York: Raven Press, 1993。最后，AIDS患者可能發(fā)展成脂肪 營養(yǎng)不良(lipodystrophy)或胰島素抵抗，這是與AIDS的組合治療相對方法來治療或預(yù)防。其它可以由本發(fā)明所述的方法治療的疾病和病癥包括乳糜孩i粒血癥 綜合征(chlomicronemia syndrome )、多嚢卵巢綜合征、體溫降低、膝脂肪 墊綜合征、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。在另 一個具體實施方案中，可以給予高劑量sirtuin活化化合物以減少 藥物誘導(dǎo)的體重增加。例如，可以給予高劑量sirtuin活化化合物與可以刺 激食欲或引起體重增加，尤其是由不同于保持水的因素引起的體重增加的 藥物進行聯(lián)合治療?？梢砸痼w重增加的藥物的例子包括，例如糖尿病治 療包括例如磺酰脲類(如格列吡n秦和格列本脲)、噻唑烷二酮類(如吡格 列酮和羅格列酮)、美格替耐類(meglitinides)、那格列奈(nateglinide )、 瑞格列奈(repaglinide)、磺酰脲類藥物和胰島素；抗抑郁藥，包括例如三 環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林和丙咪。秦)、不可逆單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs )、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs )、安非他酮(bupropion )、 巾白羅西汀(paroxetine )禾口米氮平(mirtazapine ); 甾體，例如，強的; 激素治療；碳酸鋰；丙戊酸；卡馬西平；氯丙嗪；硫噻蒽；卩阻斷劑(如 普萘洛爾)；a阻斷劑(如可樂定、哌唑。秦和特拉唑嗪)；和避孕藥，包括 口服避孕藥(計劃生育藥丸)或其它含有雌激素和/或孕酮的避孕藥(Depo provera、 Norplant, Ortho )、睪酮或曱地孕酮。在另一個示例性具體實施 方案中，給予高劑量Sirtuin活化劑可以作為戒煙計劃的一部分來預(yù)防體重 增力口或減少已增力口的體重。本發(fā)明所述方法還能被用于獸醫(yī)，如治療寵物(例如狗、貓等的肥胖 或糖尿病)或家畜(例如奶牛的奶牛肥胖綜合癥)的代謝障礙。在某些具體實施方案中，針對消耗高脂肪飲食的受試者，高劑量sirtuin 活化劑可以用于減輕體重、預(yù)防體重增加或降低體重增加的速率。例如， 本發(fā)明提供促進消耗高脂肪飲食的受試者體重減少的方法和組合物，所述 高脂肪飲食中受試者平均每天卡路里消耗的至少30%為脂質(zhì)。在其它具體 實施方案中，受試者平均每天卡路里消耗的至少35%、至少40%、至少 45%、至少50%、至少55%、至少60%為脂質(zhì)。在某些具體實施方案中， 高脂肪飲食包括至少10%、 20%、 30%、 40%、 50%、 60%或更多的來自碳水化合物的每天卡路里消耗。本發(fā)明的方法和組合物還可以用于減輕對于飲食和鍛煉難以控制的受試者的體重增加。在示例性的具體實施方案中，高劑量sirtuin活化化合物可以促進不減少卡路里消耗，不增加運動，或其組合的受試者的體重減少，并達到足夠?qū)е略趕irtuin活化化合物不存在時體重減少的程度。在某些具體實施方案中，高劑量sirtuin活化化合物可以針對特定的某 些組織(例如，肝)，而不是全身。組織特異性治療可以用于治療例如肥 胖和胰島素抵抗障礙。在某些具體實施方案中，該方法用于預(yù)防脂肪在具有脂肪生成能力 (lipogenic capacity )的細(xì)胞，例如肝、胰和肌肉細(xì)胞中聚集。在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供延長胰腺p-細(xì)胞壽命或預(yù)防該細(xì) 胞死亡的方法。該方法包括將胰腺J3-細(xì)胞與sirtuin活化化合物接觸。在其 它具體實施方案中，該方法包括向有此需要的受試者(例如，患有l(wèi)型糖 尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量低減等)給予治療有效量的sirtuin活化化 合物。對2型糖尿病的易感性(susceptibility )需要遺傳因素和后天性因素。 它的持續(xù)發(fā)病機制包括進行性細(xì)胞胰島素抵抗和胰腺P-細(xì)胞衰亡(failure ) 的相互作用。自由基產(chǎn)生和繼發(fā)于2型糖尿病的高血糖癥的被誘導(dǎo)的一氧 化氮合成酶(iNOS )的產(chǎn)生可以導(dǎo)致胰腺(3-細(xì)胞破壞，以及1型糖尿病的 特征性診斷酶指示劑的產(chǎn)生。在這種情況下，(3-細(xì)胞不僅被2型糖尿病的 胰島素抵抗的病理學(xué)進展而耗盡，而且可能經(jīng)受慢性高血糖癥誘導(dǎo)的損 壞。胰腺P-細(xì)胞凋亡是造成2型糖尿病中不可逆的發(fā)展為胰島素依賴的原 因。本發(fā)明記載的化合物可以被用于抑制或預(yù)防有此需要的受試者的2型 糖尿病的發(fā)展。例如，在某些具體實施方案中，本發(fā)明的目標(biāo)化合物抑制 或預(yù)防胰腺P-細(xì)胞死亡。如下所述，胰腺卩-細(xì)胞死亡或功能障礙的預(yù)防可 以通過提高線粒體活性和數(shù)量來實現(xiàn)。在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供的治療代謝障礙的方法包括 sirtuin活化化合物與sirtuin抑制劑聯(lián)合給藥。在一個示例性的具體實施方 案中，該方法包括將向患者的脂肪細(xì)胞給予sirtuin活化化合物和向有此需 要的受試者的肝臟給予sirtuin抑制劑組合起來。4'在謬擬賴#糾在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供的治療疾病或障礙的方法將受益于線粒體活性的提高。該方法包括向有此需要的受試者給予治療有效量的sirtuin活化化合物。提高的線粒體活性是指保持線粒體的總數(shù)(例如，線粒體質(zhì)量)而提高的線粒體活性，增加線粒體數(shù)目從而提高線粒體活性(例 如，通過刺激線粒體生物發(fā)生)，或者其組合。在一個示例性的具體實施方案中，該方法包括給予高劑量sirtuin活化化合物。在某些具體實施方案 中，受益于線粒體活性提高的疾病和障礙包括與線粒體功能障礙相關(guān)的疾 病或障礙。在某些具體實施方案中，治療受益于線粒體活性增加的疾病和障礙的 方法可以包括確認(rèn)受試者患有線粒體功能障礙。診斷線粒體功能障礙的方 法可以包括在Cohen和Gold, Cleveland Clinic Journal of Medicine, 68: 625-642 (2001)中總結(jié)的分子遺傳、病理和/或生化分析方法。用于診斷線 粒體功能障礙的方法為Thor-Byrne-ier測試(參見，例如Cohen和Gold, ra戶；Collin S.等，Eur Neurol. 36: 260-267 (1996))。線粒體對于幾乎所有類型的真核細(xì)胞的存活和正常功能至關(guān)重要。實 際上任何細(xì)胞類型中的線粒體都具有影響它們功能的先天或后天的缺陷。 因此，影響呼吸鏈功能的線粒體缺陷的臨床重要征兆和癥狀是不同種類 的，并且根據(jù)細(xì)胞中有缺陷的線粒體的分布和它們?nèi)毕莸膰?yán)重程度，以及 所影響細(xì)胞的生理需要而變化。具有高能量需要的不發(fā)生細(xì)胞分裂的組織 例如，神經(jīng)組織、骨骼肌和心肌對線粒體呼吸鏈功能障礙尤其敏感，但是 任何器官系統(tǒng)都可以受影響。這包括1) 一種或多種線粒體呼吸鏈成分的活性的先天性遺傳缺陷；以及 2) —種或多種線粒體呼吸鏈成分的活性的后天缺陷，其中這些缺陷是由 下列原因引起a)衰老過程中的氧化損傷b)增加的細(xì)胞內(nèi)鈣；c)受影 響的細(xì)胞暴露于一氧化氮；d)缺氧或缺血；e)線粒體軸突運輸中與微管 相關(guān)的缺陷，或f)線粒體解偶聯(lián)蛋白的表達。受益于提高的線粒體活性的疾病或障礙通常包括，例如其中自由基介 導(dǎo)的氧化損傷導(dǎo)致組織退化的疾病、其中細(xì)胞不適宜的進行凋亡的疾病和 其中細(xì)胞不能凋亡的疾病。示例性的受益于線粒體活性提高的疾病或障礙 包括例如，AD(阿爾茨海默病)、ADPD(阿爾茨海默病和帕金森病)、AMDF (共濟失調(diào)、肌陣攣和耳聾)、自身免疫性疾病、癌癥、CIPO(伴有肌病和眼肌麻痹的慢性假性腸梗阻)、先天性肌營養(yǎng)不良、CPEO(慢性進行性眼外肌麻痹)、DEAF(母系遺傳性耳聾或氨基糖苷誘發(fā)的耳聾)、DEMCHO (癡呆和舞蹈病)、糖尿病(I型或II型)、DIDMOAD(尿崩癥、糖尿病、 視神經(jīng)萎縮、耳聾)、DMDF (糖尿病和耳聾)、肌張力障礙、運動不耐受、 ESOC(癲癇癥、中風(fēng)、 一見神經(jīng)萎縮和認(rèn)知功能衰退)、FBSN (家族性雙 側(cè)紋狀體壞死)、FICP (致死性嬰兒心肌病(Fatal Infantile Cardiomy叩athy Plus)、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和中風(fēng)樣發(fā)作(MELAS)相關(guān)的心月幾 病)、GER (胃食管反流)、HD (亨廷頓病)、KSS ( Kearns Sayre綜合征)、 遲發(fā)性肌病、LDYT (Leber's遺傳性視神經(jīng)病變和肌張力障礙)、Leigh綜 合征、LHON (Leber遺傳性視神經(jīng)病變)、LIMM (致死性嬰兒線粒體肌 病(Lethal Infantile Mitochondrial Myopathy ))、 MDM (月幾病和4唐尿病)、 MELAS(線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和中風(fēng)樣發(fā)作)、MEPR (肌肉陣攣性 癲癇和精神運動性退行(Psychomotor Regression) )、 MERME ( MERRF (肌 陣攣性癲癇伴破碎紅纖維)/MELAS(線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和中風(fēng)樣 發(fā)作)的重疊疾病)、MERRF (肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維)、MHCM(母 系遺傳性肥厚型心肌病)、MICM (母系遺傳性心肌病)、MILS (母系遺傳 性Leigh綜合征)、線粒體心肌病(Encephalocardiomyopathy )、線粒體腦月幾 病、MM (線粒體肌病)、MMC (母系肌病(Maternal Myopathy)和心肌 病)、MNGIE (線粒體神經(jīng)消化道腦肌病)(肌病，眼外肌麻痹，神經(jīng)病， 胃腸，腦病)、多系統(tǒng)線粒體障礙(肌病、腦病、失明、聽力損傷、周圍神 經(jīng)病)、NARP(神經(jīng)性肌無力、共濟失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎；關(guān)于這一點， 另 一種表現(xiàn)型被報道為Leigh病)、PD(帕金森病)、Pearson's綜合征、PEM (進行性腦病)、PEO(進行性眼外肌麻痹)、PME(進行性肌陣攣性癲癇)、 PMPS ( Pearson Marrow-胰臟綜合征)、牛皮癬、RTT ( Rett綜合征)、精 神分裂癥、SIDS (嬰兒猝死綜合征)、SNHL (感音神經(jīng)性耳聾)、多種家 族性表現(xiàn)(Varied Familial Presentation,臨床表現(xiàn)為從痙攣性截癱到多系 統(tǒng)進行性障礙和致死性心肌病，至軀干共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、重度聽力損 傷、精神衰退、目艮瞼下垂(ptosis )、眼肌麻痹、末梢氣旋(distal cyclones) 和糖尿病)，或Wolfram綜合4正。受益于提高的線粒體活性的其它疾病或障礙包括，例如，F(xiàn)riedreich's 共濟失調(diào)和其它共濟失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和其它運動神經(jīng)元 疾病、黃斑變性、癲癇癥、Alpers綜合征、多發(fā)性線粒體DNA缺失綜合癥、線粒體DNA消耗綜合征、復(fù)合物(Complex ) I缺乏、復(fù)合物(Complex ) II (SDH)缺乏、復(fù)合物(Complex) III缺乏、細(xì)胞色素c氧化酶(COX， 復(fù)合物(Complex) IV)缺乏、復(fù)合物(Complex V )缺乏、腺普酸轉(zhuǎn)運體 (ANT)缺乏、丙酮酸脫氬酶(PDH)缺乏、伴有乳酸血癥的乙基丙二酸 尿癥、伴有乳酸血癥的3-曱基戊烯二酸尿癥、感染期間伴有衰退的難治性 癲癇癥、感染期間伴有衰退的Asperger綜合征、感染期間伴有衰退的孤獨 癥、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、感染期間伴有衰退的腦性癱瘓、感染 期間伴有衰退的閱讀障礙、母系遺傳性血小板減少癥和白血病綜合征、 MARIAHS綜合征(線粒體共濟失調(diào)、反復(fù)感染、失語癥、低尿酸血癥/ 髓鞘形成減少、癲癇發(fā)作和雙羧酸尿癥)、ND6肌張力障礙、感染期間伴 有衰退的周期性嘔吐綜合征、伴有乳酸血癥的3-羥基異丁酸尿癥、伴有乳 酸血癥的糖尿病、尿苦反應(yīng)性神經(jīng)綜合征(URNS ， Uridine responsive neurologic syndrome )、擴張型心肌病、脾臟淋巴瘤和腎小管酸中毒/糖尿病 /共濟失調(diào)綜合征。在其它具體實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療患有線粒體障礙的受后腦損傷(Posttraumatic head injury )和腦水肺、中風(fēng)(本發(fā)明的方法有效 用于預(yù)防或預(yù)防再灌注損傷)、路易(Lewy)體癡呆、肝腎綜合征、急性 肝衰竭、NASH (非酒精性脂肪性肝炎)、癌癥的抗轉(zhuǎn)移/促分化(prodifferentiation)治療、原發(fā)性充血性心力衰竭、房顫(非瓣膜性)、 Wolff-Parkinson-White綜合征、原發(fā)性心傳導(dǎo)阻滯、急性心肌梗塞中再灌 注損傷的預(yù)防、家族性偏頭疼、腸易激綜合征、非Q波心肌梗塞的二級預(yù) 防、經(jīng)前期綜合征、肝腎綜合征中腎衰竭的預(yù)防、抗磷脂抗體綜合征、子 癇/先兆子癇、Oopause不孕癥、缺血性心臟病/心絞痛，和Shy-Drager 和未分類的自主神經(jīng)功能異常綜合征。在另一個具體實施方案中，提供了用于治療與藥理學(xué)上藥物相關(guān)的副 作用有關(guān)的線粒體障礙的方法。與線粒體障礙相關(guān)的藥物類型包括逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、DHOD抑制劑等。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的例子包括 例如，疊氮胸苷(AZT)、司他夫定(D4T)、扎西他濱(ddC)、去羥肌苷(DDI)、氟碘阿糖尿嘧啶(FIAU)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋等。蛋白 酶抑制劑的例子包括例如，利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋、奈非那韋(Ndfmavir)等。二氫乳清酸脫氫酶(DHOD )抑制劑的例子包括例如，來氟米特、布喹那等。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不僅抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，還抑制線粒體功能所需的聚合酶 Y。因此，抑制聚合酶Y的活性(例如，使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)導(dǎo)致線粒體 功能障礙和/或線粒體質(zhì)量減少，這表明患者患有高乳酸癥。這種病癥可 能受益于線粒體數(shù)目的增加和/或線粒體功能的增強，例如通過給予sirtuin活化化合物。線粒體疾病的常見癥狀包括心肌病、肌無力和萎縮、發(fā)育遲緩(包括 運動、語言、認(rèn)知或執(zhí)行能力)、共濟失調(diào)、癲癇癥、腎小管酸中毒、周 圍神經(jīng)病、視神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、神經(jīng)源性腸道功能障礙、感覺神經(jīng)性 耳聾、神經(jīng)源性膀胱功能障礙、擴張型心肌病、偏頭疼、肝衰竭、乳酸血 癥和糖尿病。在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供用于治療受益于線粒體活性提高 的疾病或障礙的方法，其包括向有此需要的受試者給予一種或多種sirtuin 活化化合物與另 一種治療劑的組合，所述治療劑例如有效用于治療線粒體 功能障礙的藥物(如抗氧化劑、維生素或呼吸鏈輔助因子)、有效用于減 少與涉及線粒體功能障礙的疾病或障礙相關(guān)的癥狀的藥物(如抗癲癇藥、 有效用于減緩神經(jīng)病理性疼痛的藥物、用于治療心臟功能障礙的藥物)、 心血管藥(如以下的進一步說明)、化學(xué)治療劑(如以下的進一步說明) 或抗神經(jīng)退行性變性藥物(如以下的進一步說明)。在一個示例性的具體 實施方案中，本發(fā)明提供用于治療受益于線粒體活性提高的疾病或障礙的 方法，其包括向有此需要的受試者給予一種或多種sirtuin活化化合物與一 種或多種下列物質(zhì)的組合輔酶Qio、 L-肉毒堿、硫胺、核黃素、煙酰胺、 葉酸、維生素E、硒、硫辛酸或強的松。本發(fā)明還提供包含這些組合的組 合物。在示例性的具體實施方案中，本發(fā)明提供通過向受試者給予治療有效 量的sirtuin活化化合物來治療受益于線粒體活性提高的疾病或障礙的方 法。示例性的疾病或障礙包括例如，神經(jīng)肌肉障礙(例如Friedreich's共濟 失調(diào)、肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性硬化病等)、神經(jīng)元不穩(wěn)定障礙(例如癲癇、 偏頭痛等)、發(fā)育遲緩、神經(jīng)退行性障礙(例如，阿爾茨海默病、帕金森 病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等)、缺血、腎小管酸中毒、與年齡相關(guān)神經(jīng)退行 性變性和認(rèn)知功能衰退、化療后體虛(chemotherapy fatigue )、年齡相關(guān)或 化療誘導(dǎo)的絕經(jīng)或月經(jīng)周期或排卵不規(guī)律、線粒體肌病、線粒體損傷(例如，鈣積聚、興奮毒性、 一氧化氮暴露、缺氧等)和線粒體失調(diào)。最常見的遺傳性共濟失調(diào)一Friedreich's共濟失調(diào)(FA )的基因缺陷最 近得到確認(rèn)并被稱為"frataxin"。在FA中，經(jīng)過一段時間的正常發(fā)育，缺 陷與發(fā)育同樣得到發(fā)展，導(dǎo)致癱瘓和死亡，典型地在30和40歲之間。影 響最嚴(yán)重的組織為脊髓、外周神經(jīng)、心肌和胰臟。典型地，患者失去行動 控制并局限于輪椅中，通?；加行牧λソ吆吞悄虿?。FA的遺傳基礎(chǔ)包括 在編碼frataxin基因內(nèi)含子中的重復(fù)的GAA三核苷酸。這些重復(fù)的存在導(dǎo) 致基因的轉(zhuǎn)錄和表達減少。Frataxin與線粒體鐵含量的調(diào)節(jié)有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞 的frataxin含量低于正常值時，過量的鐵聚集在線粒體中，促進氧化損傷 并導(dǎo)致線粒體退化和功能障礙。當(dāng)frataxin基因內(nèi)含子中存在中等數(shù)量的 GAA重復(fù)時，可能不會發(fā)展為嚴(yán)重的共濟失調(diào)的臨床表現(xiàn)型。然而，在 25 % _ 30 %患有非胰島素依賴型糖尿病的患者中發(fā)現(xiàn)這樣的中等長度的 三核苷酸延伸，相比之下，未患糖尿病的人群僅為約5%。在某些具體實 施方案中，sirtuin活化化合物可用于治療患有與frataxin缺乏或缺陷有關(guān) 的障礙的患者，包括Friedreich's共濟失調(diào)、心肌功能障礙、糖尿病以及如 周圍神經(jīng)病的糖尿病并發(fā)癥。肌營養(yǎng)不良是指包括神經(jīng)肌結(jié)構(gòu)和功能的退化，通常導(dǎo)致骨骼肌萎縮 和線粒體功能障礙的一類疾病。就Duchenne肌營養(yǎng)不良而言， 一種特殊 蛋白質(zhì)，肌營養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)的突變或缺陷與其病因有關(guān)。肌營 養(yǎng)不良蛋白基因失活的小鼠表現(xiàn)出一些肌營養(yǎng)不良的特征，并且大約50 %有線粒體呼吸鏈活性缺陷。在大多數(shù)情況下，神經(jīng)肌退化的最終普通途 徑是鈣介導(dǎo)的線粒體功能損傷。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合 物可用于降低患有肌營養(yǎng)不良的患者，以減少肌肉功能容量(functional capacities )的下降速率并4是高肌肉的功能狀態(tài)。多發(fā)性硬化癥(MS)是一種以局部炎癥和腦白質(zhì)自身免疫退化為特 征的神經(jīng)肌肉疾病。周期性的惡化或發(fā)作與上呼吸道及其它感染密切相 關(guān)，包括細(xì)菌感染和病毒感染兩者，這表明線粒體功能障礙在MS中發(fā)揮 了作用。由一氧化氮(由與炎癥相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和其它細(xì)胞產(chǎn)生)引 起的神經(jīng)元線粒體呼吸鏈活性的降低，被認(rèn)為是促進MS的分子機制。在 某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可用于預(yù)防性地和疾病惡化過程 中的多發(fā)性硬化癥患者的治療。癲癇經(jīng)常出現(xiàn)在患有線粒體細(xì)胞病的患者中，其涉及一定范圍的發(fā)作強度和頻率，例如，失神、緊張、張力缺乏、肌肉陣攣以及癲癇持續(xù)狀態(tài)偶然發(fā)作或一天發(fā)作多次。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可用于治療患有繼發(fā)于線粒體功能障礙的癲癇的患者，包括降低癲癇發(fā)作的 頻率和強度。對復(fù)發(fā)性偏頭疼患者的代謝研究顯示，線粒體活性的缺陷通常與該障 礙有關(guān)，表現(xiàn)為氧化磷酸化受損和產(chǎn)生過剩乳酸。這種缺陷并非一定由線粒體DNA遺傳缺陷造成。偏頭疼患者對一氧化氮高度敏感，它是一種細(xì) 胞色素C氧化酶的內(nèi)源性抑制劑。此外，患有線粒體細(xì)胞病的患者，例如， MELAS,通?；加袕?fù)發(fā)性偏頭疼。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化 合物可用于治療復(fù)發(fā)性偏頭疼患者，包括對麥角類化合物和5-羥色胺受體 拮抗劑耐受的頭疼的治療。在患有線粒體疾病的兒童中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)神經(jīng)或神經(jīng)心理發(fā)育的遲滯。神 經(jīng)聯(lián)接的發(fā)育和重塑要求大量的生物合成活動，尤其涉及神經(jīng)元膜和髓磷 脂的合成，這兩者都需要嗜啶核苷酸作為輔助因子。尿嘧啶核苷酸參與了 滅活及將糖轉(zhuǎn)運到糖脂和糖蛋白上。胞嘧啶核苷酸是由尿嘧啶核苷轉(zhuǎn)化而 來的，其對象磷脂酰膽堿的膜磷脂主要成分的合成至關(guān)重要，這些成分從 胞苦二磷酸膽堿中接受膽堿部分。在線粒體功能障礙(由線粒體DNA缺 陷，或任何象興奮性中毒(exicitoxic)或一氧化氮介導(dǎo)的線粒體功能障礙 這樣的后天性或條件性的缺陷所引起)或其它能導(dǎo)致嘧啶合成受損的情形 中，細(xì)胞增殖和軸突延伸在神經(jīng)元相互聯(lián)接和回路發(fā)育的決定性階段被破 壞，導(dǎo)致如語言、運動、社交、執(zhí)行能力、認(rèn)知技能的神經(jīng)心理功能的發(fā) 育延緩或停滯。以自閉癥為例，對大腦磷酸化合物的磁共振波譜學(xué)測量顯 示膜或膜前體整體上合成不足，這是通過膜合成中涉及的尿苷二磷酸糖 (uridine diphospho-sugars )和胞嘧。定核苦酸衍生物的水平下降表現(xiàn)出來 的。以發(fā)育遲緩為特征的障礙包括雷特氏綜合征(Rett'sSyndrome)、廣泛 性發(fā)育遲緩(或POD-NOS"非另外指明的廣泛性發(fā)育遲緩"，區(qū)別于如自 閉癥的特定子分類)、自閉癥、亞斯伯格綜合癥(Asperger's Syndrome )、 注意力缺失/多動障礙(ADHD)，其被認(rèn)為是執(zhí)行功能的神經(jīng)元通路發(fā)育 的延緩或滯后造成的。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可用于 治療患有神經(jīng)發(fā)育遲緩(例如，涉及運動、語言、執(zhí)行能力和認(rèn)知技能)， 或者其它神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)和神經(jīng)心理發(fā)育以及在象肌肉和內(nèi)分泌腺的非 神經(jīng)組織的軀體發(fā)育延遲或停滯的患者。阿爾茨海默癥(AD)和帕金森病(PD是兩種最嚴(yán)重的與年齡有關(guān)的 神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病機理均與線粒體功能障礙有關(guān)。特別地，不僅在 帕金森病中退化的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元中，而且在帕金森病患者的象肌肉和 血小板這樣的周圍組織和細(xì)胞中也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)復(fù)合物I缺失。在阿爾茨海默癥中，線粒體呼吸鏈的活動經(jīng)常被抑制，尤其是復(fù)合物IV(細(xì)胞色素c氧化酶)。而且，作為年齡增加的后果，影響呼吸鏈功能的其它分子損害的有害后遺癥進一步放大，線粒體呼吸功能完全被抑制。在AD、 PD和相 關(guān)障礙中，除了原發(fā)性線粒體功能障礙外，其它因素也導(dǎo)致神經(jīng)退化。興 奮性中毒(exdtotoxic)刺激和一氧化氮與這兩種疾病都有關(guān)，這些因素加 劇線粒體呼吸鏈的缺陷，其損害作用在線粒體功能障礙的基礎(chǔ)上被擴大。 亨廷頓氏病(Huntington's Disease)中的大腦受損部位也存在著線粒體功 能障礙，且興奮性中毒刺激和線粒體功能障礙的協(xié)同作用導(dǎo)致了神經(jīng)元退 化。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可有效用于治療和緩解包 括AD和PD的與年齡相關(guān)神經(jīng)退化性疾病。肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS或Lou Gehrig病)患者主要的遺傳缺陷之一 是銅-鋅超氧化物歧化酶(SODl), —種抗氧化酶的基因突變或缺失。線粒 體能產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，同時又是活性氧物質(zhì)的主要靶點。在哺乳動物系統(tǒng) 中，線粒體內(nèi)電子不能有效傳遞給氧是自由基最重要的生理來源?？寡趸?劑或抗氧化酶的不足能導(dǎo)致或加劇線粒體退化。SOD1突變的轉(zhuǎn)基因小鼠 出現(xiàn)的癥狀和病理學(xué)與人類ALS的相似。這些動物的這些疾病的發(fā)展表明 其與線粒體的氧化破壞，隨后的運動神經(jīng)元的功能減退和臨床癥狀的發(fā)作 有關(guān)。ALS患者的骨骼肌的線粒體復(fù)合物I活性很低。在某些具體實施方 案中，sirtuin活化化合物可有效用于治療ALS，用于逆轉(zhuǎn)或延緩臨床癥狀 的進展。缺氧通過奪取細(xì)胞用于復(fù)合物IV中細(xì)胞色素C再氧化的末端電子受 體而直接抑制線粒體呼吸鏈活動，并且通過繼發(fā)于缺氧后興奮性中毒和一 氧化氮生成，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)中的，間接抑制線粒體呼吸鏈活動。在象 腦缺氧、心絞痛或鐮狀細(xì)胞性貧血危重的病癥中，組織相對缺氧。在這些 病例中，提高線粒體活性的化合物能保護受影響的組織免于低氧有害作用 的影響，并減輕續(xù)發(fā)的延遲的細(xì)胞死亡，加速^M氐氧組織應(yīng)激和損傷中復(fù) 原。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可有效用于在腦缺血或缺 氧損傷后預(yù)防延遲的細(xì)胞死亡(在腦缺血后約2-5天，象海馬或皮層的無論呼吸鏈功能障礙是先天性的，或是由缺血或象順鉑這樣細(xì)胞毒劑 引起的，在患有線粒體疾病的患者中經(jīng)常觀察到由腎功能不全導(dǎo)致的酸中 毒。腎小管酸中毒通常需要給予外源性碳酸氫鈉以維持血液和組織pH值。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可有效用于治療腎小管酸中毒 和其它由線粒體呼吸鏈不足引起的腎功能障礙。在正常衰老過程中，線粒體呼吸鏈功能逐步衰退。大約從40歲開始， 人類的線粒體DNA缺陷的累積呈現(xiàn)指數(shù)樣上升，線粒體呼吸活動的核調(diào) 節(jié)因子同時下降。在線粒體更替過程中，特別是在有絲分裂后的細(xì)胞中， 許多線粒體DNA損傷具有選擇優(yōu)勢。其推測的機制是，與具有完整的功 能性呼吸鏈的線粒體相比，具有受損呼吸鏈的線粒體對自身的氧化損傷較 小(機體內(nèi)線粒體呼吸作用是自由基的最主要來源)。因而，功能正常的 線粒體對膜脂質(zhì)氧化損傷的積累比有缺陷的線粒體快得多，由此被"標(biāo)記" 用于被溶酶體降解。因為細(xì)胞內(nèi)線粒體的半衰期是大約10天，選擇優(yōu)勢 可導(dǎo)致功能性線粒體被呼吸作用減弱的線粒體迅速替換，特別是在緩慢分 化的細(xì)胞中。最終結(jié)果就是一旦減小對線粒體的氧化損傷的線粒體蛋白的 基因發(fā)生突變，這種有缺陷的線粒體將會很快占據(jù)細(xì)胞，減弱或消除它的 呼吸能力。這種細(xì)胞的積累導(dǎo)致衰老或組織水平上的退行性疾病。這與肌 肉中缺乏電子傳遞活性的細(xì)胞中漸進的馬賽克現(xiàn)象(mosaic appearance ), 幾乎沒有細(xì)胞色素C氧化酶(COX)活性的細(xì)胞隨機分散在具有正?；钚缘?細(xì)胞中，以及老年受試者的活組織檢查更容易發(fā)現(xiàn)缺乏COX陰性細(xì)胞相 一致。在衰老或是患有各種線粒體疾病時，面對線粒體呼吸鏈功能必然的 逐步下降，因此機體面臨著必須保留不可替代的有絲分裂后細(xì)胞(例如， 神經(jīng)元、骨骼肌和心肌)，并將它們的功能保持在顯著的水平上的局面。 線粒體功能障礙的神經(jīng)元會對象興奮性中毒損害這樣的刺激逐漸變得更 敏感。線粒體衰竭與大多數(shù)的伴隨著衰老出現(xiàn)的退行性疾病(特別是神經(jīng) 退行性病變)都有關(guān)。先天性線粒體疾病往往涉及早發(fā)性神經(jīng)退行性病變， 其基本機制與生來具有正常線粒體的人在衰老中出現(xiàn)的障礙相似。在其它 具體實施方案中，sirtuin活化化合物可有效用于治療或減輕認(rèn)知能力下降 或是其它衰老的退行性后果。在遭遇氧化應(yīng)激或象順鉑這樣癌癥化療劑的細(xì)胞中，由于線粒體DNA 更容易受損并且修復(fù)效率低，線粒體DNA損傷比核DNA損傷的范圍更廣，持續(xù)時間更長。盡管線粒體DNA比核DNA對傷害敏感，但在有些情況下， 線粒體DNA對化學(xué)致癌物引起的突變具有相對的抗性。這是因為線粒體 通過破壞它們有缺陷的基因組而不是試圖修復(fù)它們來應(yīng)對某些類型的線 粒體DNA損傷。這導(dǎo)致在細(xì)胞毒化療后的時間里出現(xiàn)整體線粒體功能障 礙。如順鉑、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺的化療劑的臨床使用往往伴隨著使人衰 弱的"化療虛弱"，長時間的虛弱，運動不耐受，這可以甚至持續(xù)到患者 從這些藥物的血液學(xué)和胃腸道毒性中恢復(fù)以后。在某些具體實施方案中， sirtuin活化化合物可有效用于治療和預(yù)防與線粒體功能障礙有關(guān)的癌癥化 療的副作用。由于傳遞給胎兒的線粒體都來源于受孕時存在于卵母細(xì)胞中的線粒 體，所以卵巢的 一 項重要功能就是保持卵母細(xì)胞中線粒體基因組的完整 性。在大約絕經(jīng)的年齡可檢測到線粒體DNA缺失，并且這也與月經(jīng)周期 異常有關(guān)。盡管細(xì)胞不能直接檢測并對線粒體DNA缺失進行響應(yīng)，但能 夠只檢測到影響細(xì)胞質(zhì)的次級效應(yīng)，如呼吸受損，氧化還原狀況，嘧啶合 成不足，這些線粒體功能產(chǎn)物作為一個信號參與卵母細(xì)胞選擇和卵泡封 閉，最終在不再保證維持線粒體基因組的準(zhǔn)確性和功能活性時引發(fā)絕經(jīng)。 這與DNA受損的細(xì)胞中的凋亡相似，其中當(dāng)基因準(zhǔn)確性無法通過修復(fù)過 程實現(xiàn)時，細(xì)胞進行細(xì)胞自殺的活動進程?；加杏绊懶韵俚木€粒體細(xì)胞病 的婦女往往遭受過早絕經(jīng)或表現(xiàn)出主要循環(huán)異常。細(xì)胞毒性抗癌化療往往 誘發(fā)過早絕經(jīng)，其結(jié)果是增加患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險?；熞鸬拈]經(jīng)一般是 由原發(fā)性卵巢功能衰竭引起的。作為接受化療的絕經(jīng)前婦女的年齡的函 數(shù)，化療誘發(fā)的閉經(jīng)的發(fā)生率提高，這說明線粒體與此有關(guān)。線粒體呼吸 或蛋白質(zhì)合成的抑制劑抑制激素誘導(dǎo)的排卵，此外對垂體促性腺激素作出 反應(yīng)從而抑制卵巢甾體激素的產(chǎn)生。有代表性地，患有Downs綜合征 (Downs syndrome )的婦女會遭受過早絕經(jīng)，還會患上早發(fā)性阿爾茨海默 癥樣癡呆。在Downs綜合癥和晚發(fā)性阿爾茨海默癥患者的組織一直都能發(fā)現(xiàn)低活性的細(xì)胞色素氧化酶。因此，適當(dāng)支持線粒體功能或彌補線粒體功 能障礙可有效用于預(yù)防與年齡相關(guān)的或化療誘導(dǎo)的絕經(jīng)和月經(jīng)周期或排卵不規(guī)律。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可有效用于治療和 預(yù)防閉經(jīng)，不規(guī)則排卵，絕經(jīng)，或絕經(jīng)的繼發(fā)效應(yīng)。在某些具體實施方案中，sirtuin調(diào)節(jié)化合物可有效用于治療線粒體肌 病。線粒體肌病的范圍從輕微的、慢慢發(fā)展的眼外肌障礙到嚴(yán)重的、致命的嬰兒肌病和多系統(tǒng)腦肌病。某些綜合征已被定義，其彼此之間有些重疊。已明確的影響肌肉的綜合征包括進行性眼外肌麻痹、Keams-Sayre綜合征 (伴有眼肌麻痹、色素性視網(wǎng)膜病、心臟傳導(dǎo)缺陷、小腦性共濟失調(diào)和感 音神經(jīng)性耳聾)、MELAS綜合征(線粒體腦肌病、乳酸中毒、卒中樣發(fā)作)、 MERFF綜合征(肌陣攣型癲癇和蓬毛樣紅纖維)，肢帶型肌無力 (limb-girdle distribution weakness )和嬰兒肌病(良性的或嚴(yán)重且致命的)。 用改良的Gomori，s三色染色劑染色的肌肉活檢標(biāo)本顯示了由于線粒體過 量聚集造成的蓬毛樣紅色纖維?？梢詸z測到底物轉(zhuǎn)運和利用、三羧酸循環(huán)、 氧化磷酸化或呼吸鏈中的生物化學(xué)缺陷。大量的線粒體DNA點突變和缺 失已有記載，并被引入母系非孟德爾式的遺傳模型。在核編碼線粒體酶中 發(fā)生突變。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可有效用于治療線粒體受 到毒性損傷的患者，所述毒性損傷如鈣蓄積造成的毒性、興奮性中毒、一 氧化氮暴露、藥物誘發(fā)的毒性損傷和缺氧。細(xì)胞損傷的主要機制，特別是在可興奮組織中，是過量的鈣進入細(xì)胞， 這是通過細(xì)胞膜的泄漏或是細(xì)胞內(nèi)鉤處理機制缺陷的結(jié)果。線粒體是蓄存 《丐的主要部位，優(yōu)先利用呼吸鏈產(chǎn)生的能量來吸收鈣，而不是用于ATP合 成，由于鈣被吸收進入線粒體會導(dǎo)致能量轉(zhuǎn)換的能力下降，導(dǎo)致線粒體衰 竭中的螺旋式下降(downward spiral )。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，興奮性氨基酸對神經(jīng)元的過度刺激是細(xì)胞死亡或損 傷的普遍機制。在興奮性毒性刺激時，谷氨酸受體，特別是被稱為NMDA 受體的亞型的活化，會部分通過細(xì)胞內(nèi)鈣的增加而導(dǎo)致線粒體功能障礙。 相反的，當(dāng)細(xì)胞暴露于對正常細(xì)胞無害的興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)或毒素的水 平下，線粒體呼吸作用和氧化磷酸化不足會使細(xì)胞對興奮性毒性刺激敏 感，造成細(xì)胞死亡或損傷。一氧化氮(約1摩爾)抑制細(xì)胞色素氧化酶(復(fù)合物IV)并因此抑制 線粒體的呼吸；此外，長時間暴露于一氧化氮(NO)會使復(fù)合物I活性不 可逆地下降。因此，生理學(xué)上的或病理生理學(xué)濃度的NO會抑制嘧啶的生 合成。 一氧化氮與多種神經(jīng)退行性障礙有關(guān)，包括炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 自身免疫性疾病，并且與興奮性毒性的介導(dǎo)和缺氧后對神經(jīng)元的損傷有 關(guān)。氧是呼吸鏈的末端電子受體。氧不足會損害電子傳遞鏈的活性，導(dǎo)致嘧啶合成以及經(jīng)氧化磷酸的ATP合成減少。在實際缺氧條件下，如果提供尿嘧啶和丙酮酸鹽(或者類似的有效用于氧化NADH以優(yōu)化糖酵解ATP 生成的物質(zhì))，人類細(xì)胞能增殖和保持活力。在某些具體實施方案中，sirtuin活化化合物可有效用于治療與線粒體 異常有關(guān)的疾病或障礙。編碼呼吸鏈成分的線粒體DNA的轉(zhuǎn)錄需要核因子。在神經(jīng)元軸突中， 線粒體必須來回往返于細(xì)胞核，以維持呼吸鏈活性。如果低氧或像紫杉醇 這樣影響微管穩(wěn)定性的藥物損害了軸突轉(zhuǎn)運，線粒體會遠離細(xì)胞核，并喪 失細(xì)胞色素氧化酶活性。因而，用sirtuin活化化合物治療可有效用于促進 細(xì)胞核-線粒體的相互作用。線粒體是自由基和活性氧物質(zhì)的主要來源，這是因為自由基和活性氧 物質(zhì)從線粒體呼吸鏈溢出，特別是當(dāng) 一種或多種呼吸鏈成分的缺陷損害了 電子從代謝中間物向分子氧的有序轉(zhuǎn)移的時候。為了降低氧化損害，細(xì)胞 能通過表達幾種已被鑒定的線粒體解偶聯(lián)蛋白(UCP)進行補償。UCP-2 的轉(zhuǎn)錄是對氧化損傷、炎性細(xì)胞因子或過量脂質(zhì)負(fù)荷，例如脂肪肝和脂肪 性肝炎作出的反應(yīng)。UCP通過釋放跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子梯度來減少活性氧 物質(zhì)從線粒體溢出，有效地浪費了代謝作用產(chǎn)生的能量，并且為平衡降低 的氧化損傷的而使細(xì)胞易受能量應(yīng)激的影響。在其它具體實施方案中，本發(fā)明提供通過給予治療有效量的sirtuin活 化化合物來增強肌肉功能的方法。例如，sirtuin活化化合物可以有效用于 改善身體耐力(例如進行體力活動，如鍛煉，體力勞動，體育運動等的能 力)、抑制或延緩身體疲勞、提高血氧水平、增加健康個體的能量、增強 工作能力和耐受力、減輕肌肉疲勞、減小應(yīng)激、增強心臟和心血管功能、 提高性能力、提高肌肉ATP水平和/或降低血液中的乳酸。在某些具體實 施方案中，該方法包括給予一定量提高線粒體活性、增加線粒體生物發(fā)生、 提高線粒體質(zhì)量的sirtuin活化化合物或高劑量的sirtuin活化化合物。運動能力是指在參加體育活動時，運動員的肌肉表現(xiàn)出的能力。運動 能力、力量、速度和耐力的提高是通過肌肉收縮強度提高、收縮幅度的提 高，刺激與收縮之間肌肉反應(yīng)時間的縮短來測定。運動員是指參加任何水 平的體育運動，且在其運動中追求力量、速度和耐受力水平提高的個體，例如，健身者，騎腳踏車者，長跑者和短跑者等。運動員可能要經(jīng)過嚴(yán)格 訓(xùn)練，也就是說，每周超過三天進行激烈的體育活動或比賽。運動員也可 以是追求改善一般健康和幸福感、提高能量水平的健身愛好者，他們計劃 每周約運動三次，每次約1-2小時。運動能力的提高是通過克服肌肉疲 勞的能力、保持長時間運動的能力和更有效的練習(xí)來表明的。在運動員肌肉能力的竟技場上，人們期望創(chuàng)造出能夠長時間保持高水 平比賽或訓(xùn)練的條件。然而，骨骼肌急劇并強烈的無氧運動往往會損傷運 動能力，造成力量減弱、運動成績下降，以及肌肉疲勞、酸痛和功能障礙 的發(fā)作增加。人們現(xiàn)在認(rèn)識到，即使單次的力竭運動，或者就此而言，任 何對機體的急性創(chuàng)傷，如肌肉損傷、抗性或力竭肌肉運動、或是非急需外 科手術(shù)，都是以短期和長期均影響肌肉功能的代謝紊亂為特征。肌肉代謝 /酶活性和基因表達都受到影響。例如，在廣泛的肌肉運動中都出現(xiàn)骨骼肌 氮代謝遭破壞和代謝能量的來源耗盡。包括支鏈氨基酸的氨基酸從肌肉中 釋放出來后進行脫氨作用，增加了血氨和作為肌肉的能量來源的局部氧 化，這加劇了代謝性酸中毒。而且，肌肉收縮運動的催化效率降低，且氮 和能量代謝的酶活性變化。此外，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成速率降低且非收縮蛋白降 解增加時，蛋白質(zhì)的分解代謝就開始了。這些代謝過程還伴隨著自由基的 產(chǎn)生，進而損傷肌肉細(xì)胞。在劇烈和大量鍛煉過程中從疲勞中恢復(fù)過來需要代謝和非代謝疲勞 因素的逆轉(zhuǎn)。參與人類肌肉疲勞的已知因素，如乳酸、氨、氫離子等，只 能對疲勞/恢復(fù)過程提供不完整和無法令人滿意的解釋，很可能還有其它未知因素的參與(Baker等，J. Appl. Physiol. 74: 2294-2300， 1993; Bazzarre等， J Am. Coll. Nutr. 11: 505-511， 1992; Dohm等，F(xiàn)ed. Proc. 44: 348-352， 1985; Edwards In: Biochemistry of Exercise, Proceedings of the Fifth International Symposium on the Biochemistry of Exercise(Kutrgen, Vogel， Poormans， eds.), 1983; Mac Dougall等，Acta Physiol. Scand. 146: 403-404, 1992; Walser等, Kidney Int. 32: 123-128， 1987)。幾項研究還分析了營養(yǎng)添加劑和中藥添加 劑對增強肌肉功能的作用。在耐力鍛煉中，除肌肉功能外，在病理生理學(xué)狀態(tài)中，自由基和氧化 應(yīng)激參數(shù)也受到影響?，F(xiàn)在， 一份真實的數(shù)據(jù)顯示在病理生理狀態(tài)下，氧 化應(yīng);敫促進了月幾肉消庫毛和萎縮(在Clarkson, P.M. Antioxidants and physical performance. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 35: 31-41; 1995; Powers, S. K.;Lennon， S. L. Analysis of cellular responses to free radicals: Focuson exercise and skeletal muscle. Proc. Nutr. Soc. 58: 1025-1033; 1999中有綜述)。例如， 就肌肉耐受力和功能都得到補償?shù)募∪庹系K而言， 一氧化氮(NO)與之 有關(guān)。在肌營養(yǎng)不良，尤其是在由于組成肌營養(yǎng)不良蛋白-糖蛋白復(fù)合物 (DGC)的蛋白缺陷造成的肌營養(yǎng)不良中，合成NO的酶和一氧化氮合酶 (NOS)已經(jīng)被聯(lián)系起來。最近關(guān)于與DGC缺陷有關(guān)的營養(yǎng)不良的研究 顯示，細(xì)胞損傷的一種機制是與細(xì)胞NOS變化和正常的NO保護功能的 破壞有關(guān)的功能性缺血。在收縮誘發(fā)的交感神經(jīng)性血管收縮增加時，這種 保護性的作用是對局部缺血的預(yù)防。Rando( Microsc Res Tech 55(4》223-35, 2001 )指出，氧化損傷發(fā)生在病理學(xué)變化之前，而且DGC缺陷的肌肉細(xì) 胞對氧化刺激的敏感性提高。已經(jīng)表明自由基造成的過度脂質(zhì)過氧化也是 患如麥卡德爾病(McArdle's disease)的肌病的一種因素(Russo等，Med Hypotheses. 39(2): 147-51， 1992)。而且，盡管很少研究，但是已經(jīng)表明并 且熟知的，線粒體功能障礙將與年齡相關(guān)肌肉消耗(muscle wasting)(骨 骼肌減少癥)和自由基損傷相互聯(lián)系起來(Navarro,A.; Lopez-Cepero, J. M.; Sanchezdel Pino, M丄.Front. Biosci. 6: D26-44; 2001的綜述)。其它適應(yīng)癥 包括急性骨骼肌減少癥，例如肌肉萎縮和/或與燒傷相關(guān)惡病質(zhì)，臥床修養(yǎng)， 肢體制動(limb immobilization),或重大的胸部，腹部和/或整形外科手術(shù)。 預(yù)期本發(fā)明方法還可有效用于治療病理狀態(tài)的肌肉。在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供了新的包含sirtuin調(diào)節(jié)劑的飲食 組合物，其制備方法，以及使用該組合物用于增強肌肉功能的方法。因此， 本發(fā)明提供了具有提高身體耐受力和/或抑制身體疲勞作用的治療性組合 物、食物和飲料，它們是針對參與包括需要耐力的運動和需要重復(fù)肌肉動 作的勞動的泛指的鍛煉的人們。這種飲食組合物可以另外包含電解質(zhì)、咖啡因、維生素、碳水化合物等。在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供用于延長細(xì)胞壽命或阻止凋亡的 方法，其包括向受試者給予高劑量sirtuin活化化合物，受試者將受益于細(xì) 胞壽命的延長或凋亡的減少。例如，用高劑量的sirtuin活化化合物處理皮 膚或上皮細(xì)胞能夠?qū)蛊つw衰老(例如，出現(xiàn)皺紋，喪失彈性等)。在一 個示例性的具體實施方案中，將含有高劑量的sirtuin活化化合物的藥物或化妝組合物與皮膚接觸?？筛鶕?jù)本發(fā)明所述的方法處理的示例性皮膚問題 和皮膚病癥包括與炎癥、曬傷或自然衰老有關(guān)的或由炎癥、曬傷或自然衰 老引起的障礙或疾病。例如，該組合物能用于預(yù)防或治療接觸性皮炎(包 括刺激性接觸性皮炎和過敏性皮炎)、特應(yīng)性皮炎(又稱過敏性濕滲)、曰光角化病、角化障礙(包括濕滲)、大泡性表皮松懈癥(包括penfigus)、 剝脫性皮炎、脂溢性皮炎、紅斑(包括多形性紅斑和結(jié)節(jié)性紅斑)、陽光 或其它光源造成的損傷、盤狀紅斑狼瘡、皮肌炎、牛皮癬、皮膚癌和自然 衰老的影響。在另一個具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可用 于治療創(chuàng)傷和/或燒傷，促進其愈合，其包括例如一、二、或三級燒傷和/ 或熱灼傷、化學(xué)燒傷和電燒傷。如本發(fā)明的進一步描述，制劑可以以軟膏、 洗液、乳膏、微乳液、凝膠、溶液等形式向皮膚或粘膜組織局部地給予， 并且其劑量方案能有效地實現(xiàn)所需的結(jié)果。包含一種或多種高劑量sirtuin活化化合物的局部制劑也可用作預(yù)防， 例如化學(xué)預(yù)防的組合物。當(dāng)用于化學(xué)預(yù)防方法時，在特定個體出現(xiàn)任何病 癥前對敏感皮膚進行處理。sirtuin活化化合物可以向受試者局部或全身輸送。在一個具體實施方 案中，高劑量的sirtuin活化化合物是通過注射或局部制劑等形式向受試者 的組織或器官局部輸送的。在另一種具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以被用于治 療或預(yù)防由受試者細(xì)胞衰老誘發(fā)或加重的疾病或病癥；降低受試者衰老速 度方法，例如衰老出現(xiàn)后；延長受試者壽命的方法；治療或預(yù)防與壽命相 關(guān)的疾病或病癥的方法；治療或預(yù)防與細(xì)胞增殖能力相關(guān)的疾病或病癥的 方法；治療或預(yù)防由細(xì)胞損傷或死亡導(dǎo)致的疾病或病癥的方法。在某些具 體實施方案中，該方法不通過降低縮短受試者壽命的疾病的發(fā)生率而發(fā)揮 作用。在某些具體實施方案中，該方法不通過降低如癌癥的疾病引起的致 死性而發(fā)揮作用。在另一個具體實施方案中，通常可以向受試者給予高劑量的sirtuin活 化化合物用于延長其細(xì)胞的壽命和保護其細(xì)胞抵御應(yīng)激和/或凋亡。據(jù)信以 本發(fā)明所述的化合物治療受試者類似于使受試者接受刺激作用，即對機體 有利并可能延長其壽命的溫和應(yīng)激。可以向受試者給予高劑量的sirtuin活化化合物以預(yù)防衰老和與衰老相 關(guān)的后果或疾病，如中風(fēng)、心臟病、心力衰竭、關(guān)節(jié)炎、高血壓和阿爾茨海默癥?？梢员恢委煹钠渌“Y包括眼部障礙，例如與眼睛衰老相關(guān)的，如白內(nèi)障、青光眼和黃斑變性。還可以向受試者給予高劑量的sirtuin活化 化合物用來治療疾病，例如與細(xì)胞死亡相關(guān)的慢性疾病，以保護細(xì)胞免于 死亡。示例性的疾病包括與神經(jīng)細(xì)胞死亡、神經(jīng)元功能障礙或肌肉細(xì)胞死 亡或功能障礙有關(guān)的疾病，如帕金森病、阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化癥、 肌萎縮性側(cè)索硬化癥和肌營養(yǎng)不良；AIDS;重型肝炎(fulminant hepatitis ); 與腦退化有關(guān)的疾病，如Creutzfeld-Jakob病、色素性視網(wǎng)膜炎和小腦變 性；脊髓發(fā)育不良(myelodysplasis )，如再生障礙性貧血(aplastic anemia); 缺血疾病，如心肌梗塞和中風(fēng)；肝病，如酒精性肝炎、乙型肝炎和丙型肝 炎；關(guān)節(jié)疾病，如骨關(guān)節(jié)炎；動脈粥樣硬化；脫發(fā)(alopecia);紫外線對 皮膚的損害；扁平苔癬；皮膚萎縮；白內(nèi)障和移植排斥。外科手術(shù)、藥物 治療、化學(xué)暴露和輻射照射也可以造成細(xì)胞死亡。還可以向患有急性疾病，例如器官或組織損傷的受試者，例如患有中 風(fēng)或心肌梗塞的受試者或患有脊髓損傷的受試者給予高劑量的sirtuin活化 化合物。高劑量的sirtuin活化化合物還可以用于修復(fù)酒精中毒性肝臟。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供一種通過向有此需要的受試者 給予高劑量的sirtuin活化化合物來治療和/或預(yù)防心血管疾病的方法?？梢允褂酶邉┝康膕irtuin活化化合物來治療或預(yù)防的心血管疾病包括 心肌病或心肌炎，如原發(fā)性心肌病、代謝性心肌病、酒精性心肌病、藥物 誘導(dǎo)的心肌病、缺血性心肌病和高血壓性心肌病。使用本發(fā)明所述的化合 物和方法可以治療或預(yù)防的疾病還有主要血管，例如大動脈、冠狀動脈、 頸動脈、腦血管的動脈、腎動脈、髖動脈、股動脈和胭動脈的動脈粥樣硬 化障礙(大血管病變)。其它可治療或預(yù)防的血管疾病包括與血小板聚集、 視網(wǎng)膜微動脈、腎小球微動脈、神經(jīng)滋養(yǎng)血管、心臟微動脈有關(guān)的疾病， 以及與眼睛、腎、心臟、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管床相關(guān)的疾病。 高劑量的sirtuin活性化合物還可以用于提高個體血漿的HDL水平?？梢允褂酶邉┝康膕irtuin活化化合物治療的其它障礙包括再狹窄，例 如在冠狀動脈介入療法之后的，以及與高密度和低密度膽固醇水平異常相 關(guān)的障礙。在一個具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以作為與另一種心血管藥物的聯(lián)合治療的一部分被給予，所述心血管藥物包括，例如抗 心律失常藥、抗高血壓藥、鈣通道阻滯劑、心臟停博液、強心劑、纖維蛋白溶解劑、硬化性溶液(sclerosing solution )、血管收縮劑、血管擴張劑、 一氧化氮供體、鉀通道阻滯劑、鈉通道阻滯劑、他汀類、利尿鈉劑 (naturiuretic agent )。在一個具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以作為與抗心 律失常藥的聯(lián)合治療的 一部分來給予。根據(jù)作用機制通常將抗心律失常藥 分為四個主要類別I型，鈉通道阻滯；II型，(3-腎上腺素阻滯；III型， 延長復(fù)極化；IV型，鈣通道阻滯。I型抗心律失常藥包括利多卡因、莫雷 西嗪、美西律、妥卡尼、普魯卡因胺、恩卡胺、氟卡尼(flecanide )、妥卡 尼、苯妥英、普羅帕酮、奎寧丁、雙異丙吡胺和氟卡尼(flecainide)。 II 型抗心律失常藥包括普萘洛爾和艾司洛爾。III型包括通過延長動作電位持 續(xù)時間起作用的藥物，如胺碘酮、阿替利特(artilide)、溴千胺、氯非銨 (clofilium)、 isobutilide、索他洛爾、阿齊利特、多非利特、決奈達隆 (dronedarone )、艾生利特、伊布利特、替地沙米和曲西利特(trecetilide )。 IV抗心律失常藥包括維拉帕米、地爾硫罩(diltaizem)、洋地黃、腺苷、 氯化鎳和鎂離子。在另一個具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以作為與另 一種心血管藥的聯(lián)合治療的一部分來給予。心血管藥的例子包括血管擴張 劑，例如肼苯噠溱；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如卡托普利(captopril); 抗心絞痛藥，例如硝酸異山梨酯、硝酸甘油和季戊四醇四硝酸酯；抗心律 失常藥，如查尼丁、 procainaltide和利多卡因；強心苷，例如地高辛和洋 地黃毒苷；鈣拮抗劑，例如維拉帕米和硝苯地平；利尿劑，如噻嗪類和相 關(guān)化合物，例如卡氟噻。秦、氯噻嗪、氯噻酮、氫氯p塞嗪和其它利尿劑，例 如呋塞米和氨苯蝶啶，以及鎮(zhèn)靜劑，例如硝西泮、氟西泮和地西泮。其它示例性的心血管藥物包括，例如環(huán)氧合酶抑制劑，如阿司匹林或 吲哚美辛，血小板聚集抑制劑，如氯吡格雷，噻氯匹定(ticlopidene)或 阿司匹林，纖維蛋白原拮抗劑或利尿劑，如氯噻嗪、氫氯噻,、氟曱噻嗪、 氫氟曱噻嗪、芐氟p塞嗪、曱氯噻嗪(methylchlorthiazide)、三氯噻嗪、泊 利p塞。秦或千p塞漆以及利尿酸(ethacrynic acid)、帖克納芬(tricrynafen )、 氯p塞酮、p^塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯 以及這些化合物的鹽；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、如卡托普利、佐芬普利、依那普利、ceranopril、 西^立普利(cilazopril )、 地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利以及這些化合物的 鹽，血管緊張素II拮抗劑、如氯沙坦、依貝沙坦或纈沙坦；溶栓劑，如組 織型纖溶酶原激活劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和茴 酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC, Eminase, Beecham實驗室)； 或動物唾液腺纖溶酶原激活劑、4丐離子通道阻斷劑、如維拉帕米、硝苯地 平或地爾硫萆；血栓素受體拮抗劑、如伊非曲班、依前列醇類似物(prostacyclin mimetics );或磷酸二酯酶抑制劑。如果以固定劑量調(diào)劑，所 述組合產(chǎn)品中使用的本發(fā)明的化合物的劑量范圍同上所述，而其它藥物活 性藥物在批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)。其它的示例性的心血管藥物包括，例如血管擴張劑，例如千環(huán)烷、桂 利口秦、月包二石壽月旦石威、環(huán)扁斗兆酯、環(huán)煙酯(cyclonicate )、 ebumamonine、 phenoxezyl、氟才圭利口秦、異丁司特、艾芬J4爾、洛美利。秦、naphlole， nikamate、 nosergoline、 尼莫；也平、翼粟;威、己酉同可可石威(pentifylline )、 nofedoline、 長春胺、長春西汀、vichizyl、己酮可可石咸；前列環(huán)素衍生物(如前列腺素 El及前列腺素12)、內(nèi)皮素受體阻斷藥物(如波生坦)、地爾硫罩、尼可 地爾和硝酸甘油。腦保護藥物的例子包括自由基清除劑(如依達拉奉、維 生素E和維生素C ),谷氨酸拮抗劑，AMPA拮抗劑，紅藻氨酸(kainate ) 拮抗劑，NMDA拮抗劑，GABA激動劑、生長因子、阿片拮抗劑、磷脂酰 膽石威前體、血清素激動劑、Na+ZCa"通道抑制劑、K+通道開放劑。大腦代 謝興奮劑的例子包括金剛烷胺、泰必利和，氨基丁酸。抗凝血劑的例子包 括肝素(如肝素鈉、肝素鉀、達肝素鈉(dalteparin sodium )、達肝素鈣(dalteparin calcium )、肝素釣、帕肝素鈉、瑞肝素鈉和達那肝素鈉)、華法 林、依諾肝素、阿加曲班、巴曲酶和檸檬酸鈉?？寡“逅幬锏睦影?鹽酸p塞氯匹定、潘生丁、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、鹽酸沙格雷酯、 鹽酸地拉齊普、曲匹地爾，非甾體抗炎藥(如阿斯匹林)、貝前列素鈉(beraprostsodium )、 4尹洛前列素和indobufene?！等較全藥物的例子包括尿激 酶、組織型纖溶酶原激活劑(如阿替普酶、tisokinase、那替普酶、帕米普 酶、孟替普酶、瑞替普酶(mteplase)和那沙普酶?？垢哐獕核幬锏睦影?括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如卡托普利、阿拉普利、賴諾普利、咪達普 利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、苯那普利、西拉普利、群多普利、 依那普利、西羅普利、福辛普利、imadapril、 mobertpril、培咮普利、雷米普利、螺普利和mndolapril),血管緊張素II拮抗劑(如氯沙坦、坎地沙坦、 纈沙坦、依普羅沙坦、伊貝沙坦)，4丐通道阻滯劑(如阿雷地平、依福地 平、尼卡地平、bamidipine、貝尼地平、馬尼地平、西尼地平、尼索地平、 尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平、地爾硫罩、芐普 地爾、克侖硫罩、phendilin、戈洛帕米(gal叩amil )、米貝拉地爾、普尼 拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、西尼地平、依高地平、伊拉地平、 拉西地平、樂卡地平、尼莫地平、桂利。秦、氟桂利嗪、利多氟。秦、洛美利 。秦、千環(huán)烷、依他苯酮和哌克昔林)，P-腎上腺素受體阻斷藥物(普萘洛爾、 吲哚洛爾、茚諾洛爾、卡替洛爾、布尼洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美托 洛爾、噻嗎洛爾、尼普地洛、噴布洛爾、納多洛爾、替利洛爾、卡維地洛、 比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、波吲洛爾、貝凡洛爾、拉貝洛爾、烯丙 洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、苯呋洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾 (buferalol)、布拉洛爾(buprandolol )、 butylidine、 丁非洛爾、卡拉洛爾、 塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美 替洛爾、莫普洛爾、萘肟洛爾、nevibolol、氧烯洛爾、practol、丙萘洛爾、 索他洛爾、sufmalol、他林洛爾(talindolol )、特他洛爾(tertalol )、托利洛 爾、希苯洛爾(xybenolol)和艾司洛爾)，a-受體阻斷藥物(如氨磺洛爾、 哌唑嗪、特拉唑。秦、多沙唑嗪、布那唑嗪、烏拉地爾、酚妥拉明、阿羅洛 爾、達哌唑、芬司匹利、吲咮拉明、拉貝洛爾、萘哌地爾、尼麥角林、坦 索羅辛、妥拉唑林、曲馬唑嗪和育亨賓)，交感神經(jīng)抑制劑(如可樂定、 胍法辛、胍那千、曱基多巴和利血平)、肼苯噠嗪、托屈嗪、布酞嗪和卡 屈溱?？剐慕g痛藥物的例子包括硝酸酯類藥物(如亞硝酸戊酯、硝酸甘油 和異山梨醇(is匿bide))、 (3-腎上腺素受體阻斷藥物(如普萘洛爾、吲哚 洛爾、茚諾洛爾、卡替洛爾、布尼洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美托洛爾、 噻嗎洛爾、尼普洛爾、噴布洛爾、納多洛爾、替利洛爾、卡維地洛、比索 洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、波吲洛爾、貝凡洛爾、拉貝洛爾、烯丙洛爾、 氨磺洛爾、阿羅洛爾、苯呋洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾(buferalol )、 布拉洛爾(buprandolol )、 butylidine、 丁非洛爾、卡拉洛爾、塞他洛爾、 氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、左布諾洛爾、曱吲洛爾、美替洛爾、莫 普洛爾、萘肟洛爾、nevibolol、氧烯洛爾、practol、丙萘洛爾、索他洛爾、 sufmalol 、他林洛爾(talindolol )、特他洛爾(tertalol )、托利洛爾、 andxybenolol)，鈣通道阻斷藥物(如阿雷地平、依福地平、尼卡地平、bamidipine、貝尼地平、馬尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝 苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平、地爾硫萆、千普地爾、克侖硫 罩、芬i也4木(phendiline )、力口〉各巾白米(galopamil )、米貝^立i也爾(mibefradil )、 普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、西尼地平、依高地平、伊拉 地平、拉西地平、樂卡地平、尼莫地平、桂利。秦(cinnarizine)、氟桂利嗪、 利多氟溱、洛美利。秦、千環(huán)烷、依他苯酮和哌克昔林)，曲美他溱、潘生 丁、依他苯酮、地拉齊普、曲匹地爾、尼可地爾、依諾肝素和阿司匹林。 利尿劑的例子包括噻溱類利尿劑(如氬氯噻。秦、曱氯噻溱、三氯噻。秦、千 氬氯噻溱和戊氟噻嗪)、髓袢利尿劑(如呋塞米、依他尼酸、布美他尼、 吡咯他尼、阿佐塞米和托拉塞米)、保鉀利尿劑(螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶和坎 利酸鐘(potassium canrenoate ))、滲透性利尿劑(如異山梨醇(isosorbide )、 D-甘露醇和甘油)、非瘞溱類(nonthiazide )利尿劑(如美替克侖、曲帕胺、 氯遂酮和美夫西特)及乙酰唑胺。強心劑的例子包括洋地黃制劑(如洋地 黃毒苷、地高辛、曱基地高辛、去乙酰毛花苷、維司力農(nóng)、毛花戒C( lanatoside C)和海蔥次苷)、黃噤呤制劑(如氨茶堿、膽茶堿、二輕丙茶堿和丙羥茶 堿(proxyphylline ))、兒茶酚胺制劑(如多巴胺、多巴酚丁胺和多卡巴胺)、 PDEIII抑制劑(如氨力農(nóng)、奧普力農(nóng)和米力農(nóng))、地諾帕明、泛癸利酮、 匹莫苯、左西孟旦、氨基乙磺酸、維司力農(nóng)、卡培立肽和考福新達普酸鹽 (colforsin daropate )?？剐穆墒СＫ幬锏睦影ò⒘x馬林、他美諾、普 魯卡因胺、西苯唑啉、丙吡胺、奎尼丁、安博律定、美西律、利多卡因、 苯妥英(phenyloin)、匹西卡尼、普羅帕酮、氟卡胺(flecainide )、阿替洛 爾、醋丁洛爾、索他洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、吲咮洛爾、胺碘酮、尼 非卡蘭、地爾硫萆、千普地爾和維拉帕米?？垢哐幬锏睦影ò⒎?他汀、辛伐他汀、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、克利貝特、氯貝丁酯、雙貝 特、非諾貝特、苯扎貝特、colestimide和考來烯胺。免疫抑制劑的例子包 括硫唑。票呤、咪唑立賓、環(huán)孢菌素、他克莫司、胍立莫司和曱氨蝶呤。勿應(yīng)>€亡/#癥可以向最近接觸或是可能接觸一定劑量的輻射或毒素的受試者給予 高劑量的sirtuin活化化合物。在一個具體實施方案中，接觸一定劑量輻射 或毒素與工作或醫(yī)療過程有關(guān)，例如，在核電廠工作，在飛機上飛行，X 射線，計算機軸向體層攝影術(shù)(CAT scan),或者醫(yī)學(xué)成像中給予放射性染料；在這樣的具體實施方案中，給予高劑量的sirtuin活化化合物作為預(yù) 防性措施。在另一個具體實施方案中，輻射或毒素是無意中接觸到的，例 如，作為工業(yè)事故、居住于有自然輻射地區(qū)、恐怖活動或涉及到放射性或 毒性物質(zhì)的戰(zhàn)爭行為的后果。在這種情況下，優(yōu)選在接觸之后應(yīng)盡快給予 高劑量的sirtuin活化化合物以抑制細(xì)胞凋亡和隨后出現(xiàn)的急性放射綜合 征。
#經(jīng)^疾4/擘礙
在某些方面，高劑量的sirtuin活化化合物可用于治療患有神經(jīng)退行性 疾病、以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、脊髓或周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)外傷或機 械性損傷的患者。有代表性地，神經(jīng)退行性疾病涉及人腦質(zhì)量和容量的減 小，這可能是由腦細(xì)胞萎縮和/或死亡造成的，并且比健康人因衰老造成的 腦質(zhì)量和容量的減小更嚴(yán)重。由于腦特定區(qū)域的逐步退化(例如神經(jīng)細(xì)胞 功能障礙及死亡)，神經(jīng)退行性疾病在腦長期正常工作后逐漸發(fā)展?；蛘?， 神經(jīng)退行性疾病可能是急性發(fā)作，如與創(chuàng)傷或毒素相關(guān)的發(fā)作。腦退化的 實際發(fā)作可能先于臨床表現(xiàn)多年。神經(jīng)退行性疾病的例子包括但不限于阿 爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮性側(cè)索硬 化癥(ALS; Lou Gehrig's病)、彌漫性路易體病、舞蹈病-棘狀紅細(xì)胞增多 癥、原發(fā)性側(cè)索^^化、眼睛疾病(眼部神經(jīng)炎)、化療誘發(fā)的神經(jīng)病(例 如由長春新堿、紫杉醇、硼替佐米誘發(fā)的)、糖尿病誘發(fā)的神經(jīng)病和 Friedreich's共濟失調(diào)。提高sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin調(diào)節(jié)化 合物可以用來治療這些障礙和下面提到的其它疾病。
AD是一種逐漸發(fā)生的慢性、不能治愈的且無法阻止的中樞神經(jīng)系統(tǒng) 障礙，其導(dǎo)致記憶喪失、行為異常、性格改變和思維能力下降。這些損失 涉及到特殊類型腦細(xì)胞的死亡，以及它們之間的聯(lián)接和支持網(wǎng)絡(luò)(例如神 經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)的破壞。AD被描述為逆轉(zhuǎn)的兒童發(fā)育。大多數(shù)患有AD的 人的癥狀是在60歲后出現(xiàn)的。最早的癥狀包括近期記憶喪失、判斷錯誤 和性才各改變。在疾病的后期，患有的患者可能忘 記如何做簡單動作， 如洗手。最后，患有AD的人會完全失去推理能力，依賴其他人照顧曰常 生活。最后，該疾病使患者很虛弱而臥床不起，而且通常伴隨并發(fā)癥。
PD是一種逐漸發(fā)生的慢性、不能治愈的，且無法阻止的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)障礙，其導(dǎo)致身體動作不受控制、僵硬、顫抖和運動障礙。這些運動系統(tǒng)問題與腦產(chǎn)生多巴胺的區(qū)域的腦細(xì)胞的死亡有關(guān)，而多巴胺是一種幫助 控制肌肉活動的化學(xué)物質(zhì)。大多數(shù)患有PD的人的癥狀在50歲后出現(xiàn)。PD
的最初癥狀是影響四肢的明顯震顫，尤其是在手或嘴唇。隨后的PD的特 征癥狀是僵硬或運動緩慢、走路拖著腳(shuffling walk )、駝背姿勢(stooped posture)和平衡能力受損。還有大量的次級癥狀，如記憶喪失、癡呆、抑 郁、情緒變化、吞咽困難、言語異常、性功能障礙、膀胱和腸道問題。這 些癥狀會開始干擾日常生活，如持餐叉或閱讀報紙。最后，患有PD的人 嚴(yán)重喪失能力而臥床不起。
ALS (運動神經(jīng)元疾病)是一種慢性的、不能治愈的且無法阻止的中 樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，其攻擊運動神經(jīng)元，及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中連接大腦和骨骼 肌的成分。在ALS中，運動神經(jīng)元惡化并最終死亡，盡管患者的大腦保持 正常的全部功能和靈敏性，但運動指令不能到達肌肉。大多數(shù)患ALS的人 是在40至70歲之間。最先衰退的運動神經(jīng)元是控制胳膊和腿的運動神經(jīng) 元?；加蠥LS的患者步行困難，他們可能掉東西、跌倒、言語模糊、不能 控制地哭或笑。最終，肢體的肌肉因不用而開始萎縮。這種肌肉無力會使 得患者虛弱并需要輪椅，或無法離開床活動。
這些神經(jīng)疾病的病因大多數(shù)還是未知的。盡管這些疾病在基本發(fā)病過 程方面清楚地顯示出高度的相似性，并且普遍地證明它們在癥狀上的重疊 程度遠遠超過了僅根據(jù)偶然因素所預(yù)期的程度，但人們?nèi)匀涣?xí)慣地認(rèn)為它 們是不同的疾病。目前的疾病定義不能恰當(dāng)?shù)亟鉀Q重疊的問題，需要一種 新的神經(jīng)退行性疾病的分類方法。
HD是另 一種由大腦特定區(qū)域的神經(jīng)元的遺傳性程序性退化造成的神 經(jīng)退行性疾病。這種退化導(dǎo)致運動不受控制，智力喪失和情感障礙。HD 是一種家族性疾病，是通過野生型基因的一個顯性突變由父母傳給孩子 的。 一些HD的早期癥狀是情緒波動、抑郁、易怒，或駕馭、學(xué)習(xí)新事物、 記憶事實和做決定有困難。隨著病情的發(fā)展，專注于智力活動變得越來越 困難，而且患者可能在自己吃飯和吞咽方面都有困難。
泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease )和桑德霍夫病(Sandhoff disease ) 是由于缺乏溶酶體p-己糖胺酶導(dǎo)致的糖脂儲存疾病(Gravel等，in The Metabolic Basis of Inherited Disease, eds. Scriver等,Mc Graw-Hill， NewYork: pp.2839-2879, 1995 )。在這兩種障礙中，GM2神經(jīng)節(jié)苷脂和相關(guān)的(3 -己 糖胺酶的糖脂底物聚集在神經(jīng)系統(tǒng)并引發(fā)急性神經(jīng)退化。在最嚴(yán)重的情況下，其癥狀的發(fā)作是從嬰兒早期開始。然后，急速的神經(jīng)退行性過程隨之 發(fā)生，患病嬰兒表現(xiàn)出運動功能障礙、癲癇、視力喪失和耳聾。通常在2
-5歲時發(fā)生死亡。已證明神經(jīng)元損失是通過凋亡機制導(dǎo)致的(Huang等， Hum. Mol. Genet.6: 1879-1885, 1997)。
眾所周知，凋亡在免疫系統(tǒng)的AIDS發(fā)病機理中發(fā)揮作用。然而，HIV-I 也誘發(fā)神經(jīng)疾病。Shi等(J. Clin. Invest. 98: 1979-1990， 1996 )研究了體外 模型和AIDS患者腦組織中由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中HIV-1感染導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡， 發(fā)現(xiàn)HIV-1感染腦原代培養(yǎng)物誘導(dǎo)了體外神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。11 名AIDS患者中有IO名的腦組織中還檢測到神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡， 其中包括5名患有HIV-1癡呆的患者中的全部，5名未患癡呆的患者中的 4名。
主要的與HIV相關(guān)的周圍神經(jīng)病有四種，即感覺神經(jīng)病、急性/慢性 炎性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(AIDP/CIPD)、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病和與巨細(xì) 胞病毒(CMV)有關(guān)的神經(jīng)病。
與AIDS相關(guān)的最常見的神經(jīng)病類型是末梢對稱多發(fā)性神經(jīng)(DSPN )。 這種綜合征是神經(jīng)退化的結(jié)果，其特征是麻木和刺痛感。DSPN很少導(dǎo)致
常伴隨著更嚴(yán)重的免疫抑制發(fā)生并且是穩(wěn)定發(fā)展的。用三環(huán)類抗抑郁藥治 療只能緩解癥狀但并不能影響根本的神經(jīng)損傷。
一種較少見，但更嚴(yán)重類型的神經(jīng)病是急性/慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng) 根神經(jīng)病(AIDP/CIPD )。在AIDP/CIDP中，覆蓋神經(jīng)沖動的脂肪膜出現(xiàn) 損害。這種神經(jīng)病與炎癥有關(guān)，類似于因長期使用疊氮胸苷而經(jīng)常出現(xiàn)的 肌肉惡化。這是HIV感染的最初癥狀，此時患者可能不會抱怨疼痛，但不 能通過標(biāo)準(zhǔn)反射測試。這類神經(jīng)病可能與血清轉(zhuǎn)換有關(guān)，這種情況下它有 時能自動地減退。這種疾病可以作為HIV感染的標(biāo)志并且表明是時候進行 抗病毒治療了 。 AIDP/CIDP的根源可能是自身免疫。
藥物誘導(dǎo)的或中毒性神經(jīng)病可能是非常疼痛的。與其它藥物，例如長 春新堿、苯妥英鈉(一種抗癲癇藥物)、高劑量維生素、異煙肼和葉酸拮 抗劑一樣，抗病毒藥物普遍導(dǎo)致周圍神經(jīng)病。在抗病毒藥物的臨床實驗中， 周圍神經(jīng)病經(jīng)常用作限制劑量的副反應(yīng)，其意味著不應(yīng)給予更多的藥物。 此外，這種藥物的使用會加重其它小神經(jīng)病。通常，這些藥物誘導(dǎo)的神經(jīng) 病在停藥后是可以逆轉(zhuǎn)的。CMV能導(dǎo)致AIDS中的幾種神經(jīng)綜合征，包括腦炎，脊髓炎和多發(fā)性
神經(jīng)病。
神經(jīng)元損失也是朊病毒疾病的一個顯著特點，所述朊病毒疾病如人類
克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease),牛的牛海綿樣腦病(瘋牛病)、綿 羊和山羊的羊癢癢病(Scrapie Disease)以及貓的貓海綿狀腦病(feline spongiform encephalopathy (FSE))。高劑量的sirtuin活化化合物可用于有
在另一個具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可以用于治療 或預(yù)防任何與軸索病相關(guān)的疾病或障礙。末梢軸索病是一種由周圍神經(jīng)系 統(tǒng)(PNS)神經(jīng)元的某些代謝或中毒性紊亂引起的周圍神經(jīng)病。這是神經(jīng) 對代謝或中毒性干擾最常見的反應(yīng)，因而可能由代謝疾病引起，如糖尿病、 腎衰竭、缺失綜合征(deficiency syndromes)如營養(yǎng)不良和酒精中毒或毒 素或藥物的影響。引起末梢軸索病最常見的原因是糖尿病，并且最常見的 末梢軸索病是糖尿病性神經(jīng)病。通常軸突的最末梢部分首先退化，軸突萎 縮向神經(jīng)細(xì)胞體緩慢發(fā)展。雖然預(yù)后降低取決于刺激的時間長短和嚴(yán)重程 度，但如果除去有害刺激，再生是有可能的。末梢軸索病患者通常表現(xiàn)出 只十稱的手套和長#未才羊感覺運動障石尋 (symmetrical glove-stocking sensori-motor disturbances )。在受影響區(qū)域，深部腱反射和自主神經(jīng)系統(tǒng) (ANS)的功能也喪失或削弱。
糖尿病性神經(jīng)病是與糖尿病有關(guān)的神經(jīng)障礙。這些病癥通常是由涉及 到滋養(yǎng)神經(jīng)的小血管(神經(jīng)滋養(yǎng)血管)的糖尿病性微血管損傷造成的。與 糖尿病性神經(jīng)病相關(guān)的比較普遍的病癥包括動眼神經(jīng)麻痹、單神經(jīng)病、多 發(fā)性單神經(jīng)炎、糖尿病性肌萎縮、疼痛的多發(fā)性神經(jīng)病、自主神經(jīng)病變和 胸腹神經(jīng)病。糖尿病性神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)包括，例如，感覺運動多發(fā)性神 經(jīng)病，如麻木、感覺喪失、感覺遲鈍和夜間疼痛(nighttime pain );自主神 經(jīng)病如胃排空延遲或胃輕癱；以及顱神經(jīng)病，如動眼(第3)神經(jīng)病 (oculomotor neuropathies )或胸部或腰推脊髓神經(jīng)的單神經(jīng)病。
周圍神經(jīng)病是表示外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)損傷的醫(yī)學(xué)術(shù)語，其既可能由 神經(jīng)疾病引起，也可能由全身疾病的副作用引起。外周神經(jīng)病在表象和病 因方面各不相同，并且可能影響神經(jīng)或神經(jīng)肌肉接頭。周圍神經(jīng)病的主要 病因包括癲癇、營養(yǎng)不足以及艾滋病毒，而糖尿病是最可能的病因。長時 間保持同一姿勢造成的機械壓迫、腫瘤、神經(jīng)內(nèi)出血、身體暴露于極端條件如輻射、低溫或有毒物質(zhì)也可能造成外周神經(jīng)病。
在一個示例性的具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可用于 治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥(MS)，包括復(fù)發(fā)的MS和單癥狀的MS、以及 其它脫髓鞘病癥，例如鉻炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(CIDP)，或與其相關(guān)癥 狀。
MS是一種慢性的、常見的致殘的中樞神經(jīng)疾病。盡管這種障礙的病 因尚未確定，但不同的證據(jù)集中表明這種疾病可能是由免疫功能障礙引起 的。這種障礙使得免疫系統(tǒng)的細(xì)胞"攻擊"髓鞘，而髓鞘是位于中樞神經(jīng)系 統(tǒng)(CNS)中圍繞神經(jīng)軸突的含有脂肪的絕緣護套。當(dāng)髓鞘被破壞，腦和 脊髓中的電脈沖不能沿著神經(jīng)纖維通路快速地或正常地傳遞。這導(dǎo)致了軸 突間正常的電傳導(dǎo)中斷、疲勞和視力、力量、協(xié)調(diào)、平衡、感覺和膀胱和 腸道功能的障礙。
同樣地，MS現(xiàn)在是一種常見和熟知的神經(jīng)障礙，其特征是炎癥造成 的不連續(xù)斑塊和可能發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位的脫髓鞘作用。然而， 幾乎一直沒有任何與之相關(guān)的外周神經(jīng)參與。脫髓鞘造成了類似于包圍電 線的絕緣體破裂或撕裂所產(chǎn)生的情形。即，當(dāng)絕緣護套被破壞，電路會"短 路"，與之相關(guān)的電氣設(shè)備將間歇性工作或完全不工作。這種包圍神經(jīng)纖 維的髓鞘缺失導(dǎo)致腦和脊髓神經(jīng)傳導(dǎo)出現(xiàn)短路，從而產(chǎn)生MS癥狀。人們 進一步發(fā)現(xiàn)，這種脫髓鞘作用是以斑塊的形式出現(xiàn)，而不是沿著整個CNS 發(fā)生。此外，這種脫髓鞘作用可能是間歇性的。因此這種斑塊的擴散既有 時間性又有空間性。
人們相信其致病機理與血腦屏障的局部破損有關(guān)，這導(dǎo)致局部的免疫 和炎癥反應(yīng)，其結(jié)果是損害髓鞘并因此損害神經(jīng)元。
臨床上，男性和女性都可能患MS，并且可發(fā)生在任何年齡。然而， 最常發(fā)生在相對年輕的成年人身上，且往往伴隨單一病灶，如視神經(jīng)損傷、 局部感覺缺失(感覺喪失)、或感覺異常(局部失去感覺)、或肌肉無力。 此外，頸部彎曲時可能發(fā)生眩暈、復(fù)視、局部疼痛、失禁、胳膊和腿疼痛， 還有多種不太常見的癥狀。
MS的首次發(fā)作常常是暫時的，下次發(fā)作可能是在數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年 后。 一些個體的相對情況可能是穩(wěn)定的，許多年無病癥，而其他較不幸的 個體可能經(jīng)歷持續(xù)的惡化過程，最終完全癱瘓。最常見的是出現(xiàn)一連串的 緩解及復(fù)發(fā)，其中每次復(fù)發(fā)都使患者比之前嚴(yán)重一些。復(fù)發(fā)可能是由應(yīng)激事件、病毒感染或毒素誘發(fā)的。其中，體溫升高即發(fā)燒可以使病情惡化， 而體溫降低，例如冷水浴可使病情好轉(zhuǎn)。
在另一個具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可用于治療神
經(jīng)損傷，包括由疾病造成的損傷、外傷(包括外科手術(shù))、或環(huán)境損傷(例 如，神經(jīng)毒素、酒精中毒等)。
高劑量的sirtuin活化化合物還可以用于預(yù)防、治療和緩解各種外周神 經(jīng)系統(tǒng)障礙的癥狀。PNS是由脊髓和CNS的傳入和傳出神經(jīng)組成的。外 周神經(jīng)處理一系列的機體功能，包括感覺、運動和自律功能。當(dāng)個體患有 外周神經(jīng)病時，外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)受到損傷。神經(jīng)損傷由多種原因造成， 如疾病、運動損傷、中毒或營養(yǎng)不良。這些因素可以影響傳入神經(jīng)，也可 以影響傳出神經(jīng)。根據(jù)損傷的原因，神經(jīng)細(xì)胞軸突、其保護性的髓鞘或兩 者都被損壞或毀掉。
術(shù)語"外周神經(jīng)病"涵蓋許多種障礙，其中腦和脊髓外部的神經(jīng)-外周 神經(jīng)遭到破壞。外周神經(jīng)病也可被稱為周圍神經(jīng)炎，如果涉及到很多神經(jīng)， 也可使用術(shù)語"多發(fā)性神經(jīng)病或多發(fā)性神經(jīng)炎"。
外周神經(jīng)病普遍存在的障礙，并且存在許多病因。這些病因中某些是 常見的，如糖尿病，而其它則是非常少見的，如丙烯酰胺中毒和某些遺傳 性障礙。在世界范圍內(nèi)，外周神經(jīng)病最常見的病因是麻風(fēng)病。麻風(fēng)病是由 攻擊被感染人群的外周神經(jīng)的麻風(fēng)分枝桿菌引起的。
在美國，麻風(fēng)病非常少見，而糖尿病是最普遍知道的外周神經(jīng)病的病 因。據(jù)估計，在美國和歐洲有超過1700萬人患有與糖尿病有關(guān)的多發(fā)性 神經(jīng)病。許多神經(jīng)病是原發(fā)性的，尚未發(fā)現(xiàn)病因。在美國最常見的遺傳性 外周神經(jīng)病是夏科_馬里-圖思病(Charcot-Marie-Tooth disease ),大約 125,000人患有這種疾病。
另 一 種較熟知的外周神經(jīng)病是格林-巴利綜合征(Guillain-Ban^ syndrome), 它是由與病毒性疾病，如巨纟田月包病毒、Epstein-Barr病毒和人 免疫缺陷病毒(HIV),或細(xì)菌感染，包括空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)和萊姆病(Lyme disease)相關(guān)的并發(fā)癥引起的。世界范圍內(nèi)的發(fā) 病率大約是每年每100,000人中1.7例。其它熟知的外周神經(jīng)病的病因包 括慢性酒精中毒、水痘-帶狀皰滲病毒感染、肉毒桿菌中毒和脊髓灰質(zhì)炎。 外周神經(jīng)病可能作為原發(fā)性癥狀發(fā)展，也可能是由另一種疾病引起的。例 如，外周神經(jīng)病只是某些疾病的一種癥狀，如淀粉樣神經(jīng)病、某些癌癥或遺傳性神經(jīng)障礙。這些疾病可能影響外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及 其它纟幾體纟且織。
Sirtuin調(diào)節(jié)化合物能提高sirtuin蛋白的水平和/或活性，其它可用 sirtuin調(diào)節(jié)化合物治療的外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括臂從神經(jīng)病(頸推和第 一胸推神經(jīng)后根(first thoracic roots )、神經(jīng)千、神經(jīng)束(cords)和臂神經(jīng) 從的外周神經(jīng)部分的疾病)。臨床表現(xiàn)包括區(qū)域性疼痛、感覺異常、肌無 力和上肢感覺減退。這些障礙可能與外傷有關(guān)，包括產(chǎn)傷(birth injuries), 胸廓出口綜合征、腫瘤、神經(jīng)炎、放射療法和其它情況。參見Adams等, Principles of Neurology,6th ed, pp 1351-2 )。糖尿病性神經(jīng)病(與糖尿病有 關(guān)的周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)、顱神經(jīng)障礙)。這些病癥通常是由涉及滋養(yǎng)神 經(jīng)的小血管(神經(jīng)滋養(yǎng)血管)的糖尿病性微血管損傷引起的?？赡芘c糖尿 病性神經(jīng)病有關(guān)的比較普遍的病癥包括動眼神經(jīng)麻痹；單神經(jīng)?。欢喟l(fā)性 單神經(jīng)炎；糖尿病性肌萎縮；疼痛性多發(fā)性神經(jīng)?。蛔园l(fā)性神經(jīng)?。缓托?腹神經(jīng)病(參見Adams等，Principles of Neurology, 6th ed， p 1325 );單神經(jīng) 病(與獨立的單一外周神經(jīng)相關(guān)的，或不符合彌漫性周圍神經(jīng)功能障礙的 特征的疾病或外傷)。多發(fā)性單神經(jīng)炎是指其特征為多個獨立的神經(jīng)損傷 的病癥。單神經(jīng)病可能由多種原因造成，包括缺血、創(chuàng)傷、壓迫、連接組 織疾病、累積損傷、以及其它病癥。神經(jīng)痛(按照外周神經(jīng)或顱神經(jīng)的分 布情況發(fā)生的劇痛或酸痛)。外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(起源于外周神經(jīng)組織的 腫瘤)。其包括神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤、顆粒細(xì)胞瘤和惡性外周神經(jīng)鞘膜 瘤。參見DeVita Jr等，Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed, pp 1750-1);神經(jīng)壓迫綜合癥(內(nèi)因或外因造成的對神經(jīng)或神經(jīng)根的機械壓 迫)。這些可能導(dǎo)致神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)阻滯，其原因在于例如髓鞘功能障礙 或軸突缺失。神經(jīng)和神經(jīng)鞘損傷可能由缺血、炎癥或直接的機械作用、神 經(jīng)炎(表示外周或顱神經(jīng)炎癥的通用術(shù)語)造成。臨床表現(xiàn)可能包括疼痛、 感覺異常、輕癱或感覺過敏、多發(fā)性神經(jīng)病(多個周圍神經(jīng)的疾病)。根 據(jù)受影響的神經(jīng)的種類(例如感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)或自主神經(jīng))，根據(jù)神 經(jīng)損傷的分布(例如末梢的相對于近側(cè)的)，根據(jù)受影響的主要神經(jīng)成分 (例如脫髓鞘相對于軸突的)，根據(jù)病因?qū)W，或根據(jù)遺傳方式對各種形式 進行分類。
在另一個具體實施方案中，高劑量的sirtuin活化化合物可用于治療或 預(yù)防化療誘發(fā)的神經(jīng)病。高劑量的sirtuin活化化合物可在給予化療藥物之前，給予化療藥物的同時，和/或開始給予化療藥物后給予。如果在開始給
予化療藥物后給予高劑量的sirtuin活化化合物，理想的是在化療誘導(dǎo)的神 經(jīng)病發(fā)生前，或出現(xiàn)最初癥狀時給予高劑量的sirtuin活化化合物。
化療藥物可以損傷神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分。幸運的是，腦病和脊髓病很 少見。對外周神經(jīng)的損傷更為普遍并且可以是患有癌癥如淋巴瘤的患者治 療時的副作用。大多數(shù)神經(jīng)病影響感覺神經(jīng)而不是運動神經(jīng)。因此，常見 的癥狀為刺痛感、麻木或喪失平衡。體內(nèi)最長的神經(jīng)似乎最敏感，因此據(jù) 報道大多數(shù)患者的情況是他們的手和腳麻木或刺痛。
與神經(jīng)病相關(guān)的最普遍化療藥為長春花生物堿(源自一種長春花屬植 物長春花的抗癌藥)和稱為順鉑的含鉑藥物。長春花生物堿類包括藥物長 春堿、長春新堿和長春地辛。許多用于治療淋巴瘤的組合化療，例如CHOP 和CVP含有長春新堿，已知該藥物最頻繁引起這個問題。事實上，正是 神經(jīng)病的風(fēng)險限制了長春新堿的可能的給予劑量。
已進行的研究顯示，使用長春新堿治療將導(dǎo)致大多數(shù)患者的腿部失去 一些反射并且許多患者的手指和腳趾會經(jīng)歷某種程度的刺痛(感覺異常)。 通常，神經(jīng)病在治療剛開始時不會表現(xiàn)出來，而通常是經(jīng)過數(shù)星期時間才 出現(xiàn)。在癥狀第一次發(fā)作時不必停藥，但是如果神經(jīng)病發(fā)展則可能必須停 藥。患者向他們的醫(yī)生報告這些癥狀是很重要的，因為如果停藥，神經(jīng)損 傷很大程度上是可逆的。如果癥狀輕微，大多數(shù)醫(yī)生通常會減少長春新堿 的劑量或換為另外的長春堿類藥物如長春堿或長春地辛。偶爾地，支配腸 的神經(jīng)受影響而引起腹痛和便秘。
在另 一個具體實施方案中，高劑量sirtuin活化化合物可以用于治療或 預(yù)防聚谷氨酰胺病。亨廷頓病(HD)和I型脊推小腦共濟失調(diào)(SCA1) 僅是由涉及三連體重復(fù)序列擴張的動態(tài)突變引起的一類遺傳性疾病的兩 個例子。就其通常的機制而言，這些障礙被稱為三核苷酸重復(fù)疾病。已知 至少14種這類疾病會影響人類。其中九個包括SCA1和亨廷頓病，具有 重復(fù)序列CAG (參見以下表A)。由于CAG編碼的氨基酸稱為谷氨酰胺， 這九種三核苷酸重復(fù)疾病通稱為聚谷氨酰胺病。
盡管不同的聚谷氨酰胺病涉及的基因并不相同，但它們引起的障礙經(jīng) 歷十分相似的過程。每種疾病是以 一組不同神經(jīng)細(xì)胞的漸進性退化為特征 的。盡管不一致，這些疾病的主要癥狀是相似的，并且通常影響中年人。 基于癥狀上的相似性，聚谷氨酰胺病被假設(shè)為經(jīng)過相同的細(xì)胞機理而發(fā)展。近年來，科學(xué)家已在揭示其機理方面取得重大進展。高于一定的閾值，蛋白質(zhì)中谷氨酰胺重復(fù)的數(shù)目越多，疾病發(fā)作越早 并且癥狀越嚴(yán)重。這表明異常的長谷氨酰胺區(qū)導(dǎo)致了它們的宿主蛋白對神 經(jīng)細(xì)胞的毒性。為了驗證這種假設(shè)，科學(xué)家已設(shè)計出表達具有長聚谷氨酰胺區(qū)的蛋白 的基因工程小鼠。不管小鼠是否表達全長的蛋白或者僅是含有聚谷氨酰胺 區(qū)的蛋白的那些部分，它們均產(chǎn)生聚谷氨酰胺病的癥狀。這表明長聚谷氨 酰胺區(qū)本身損壞細(xì)胞，并非 一定是造成損壞的功能蛋白的 一部分。例如，據(jù)認(rèn)為SCA1的癥狀不是由正常ataxin-l功能的缺失直接引起 而是通過ataxin-l和另一種稱為LANP的蛋白之間的相互作用所引起。 LANP對神經(jīng)細(xì)胞相互間信息交換及它們的存活是必需的。當(dāng)突變的 ataxin-l蛋白聚積于神經(jīng)細(xì)胞中時，它"捕獲"LANP蛋白，干擾其正常 功能。不久，出現(xiàn)LANP功能缺失從而引起神經(jīng)功能失常。表A.聚谷氨酰胺病的總結(jié)疾病脊髓延髓基因名 稱肌萎縮 (Kennedy病) 亨廷頓病齒狀核紅 核蒼白3求 路易體萎縮癥(HRS 綜合征)脊髓小腦 型共濟失 調(diào)1型染色體 定位Xql3-214pl6.3 12pl3.31遺傳模式 蛋白質(zhì) 正常重疾^重復(fù)長度復(fù)長產(chǎn)9-36與X染色體相連 隱性的常染色體顯性 常染色體顯性6p23 常染色體 顯性雄性激素受體 (AR)亨廷頓蛋 白atrophin-1ataxin-16-356-35 養(yǎng)SS6-44養(yǎng)S2脊髓小腦 型共濟失調(diào)2型 脊髓小腦 型共濟失調(diào)3型(馬查多-約瑟夫病)脊髓小腦 型共濟失 調(diào)6型脊髓小腦 6*C47 型共濟失調(diào)7型 脊髓小腦 型共濟失 調(diào)17型可能這些轉(zhuǎn)錄因子與含聚谷氨酰胺的蛋白相互作用，然后被捕獲至神經(jīng)元 包涵體中。這樣反過來可以根據(jù)細(xì)胞的需要阻止轉(zhuǎn)錄因子開啟和關(guān)閉基 因。另一個觀察結(jié)果是受影響細(xì)胞中的組蛋白的低乙?；＿@樣就形成假 想，已知能增加組蛋白乙?；腎/II型組蛋白去乙?；敢种苿?HDAC I/II)可能成為聚谷氨酰胺病的新療法(美國專利申請10/476， 627;"用脫 乙酰酶抑制劑治療神經(jīng)退行性、精神和其它障礙的方法")。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防與缺血損傷或疾病相關(guān)的神經(jīng)病的方法，例如，冠心病(包括充血性心力衰竭和心肌梗 死)、中風(fēng)、肺氣肺、出血性休克、外周血管疾病(上肢和下肢)以及與 移植相關(guān)的損傷。在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞來預(yù) 防為適應(yīng)進入細(xì)胞的血流減少引起的損傷?？梢灶A(yù)防的損傷的嚴(yán)重性通常16812q24.1常染色體 ataxin-2 顯性15-3114q32.1常染色體 ataxin-3 顯性12-4019pl33pl2-13常染色體 顯性常染色體 顯性alA-電壓 依賴性鈣 通道亞單位 ataxin-74-184-35 37-，6q27 常染色體TATA結(jié) 25-42 45-63 顯性 合蛋白在很大程度上取決于進入細(xì)胞血流的減少程度和減少的持續(xù)時間。例如，人類腦灰質(zhì)的正常灌注量約為60至70 mL/100 g腦組織/分鐘。當(dāng)血流降 至約8-10mL/100 g腦組織/分鐘時，通常出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞死亡，當(dāng) 處于略微較高的水平時(即20-35mL/100 g腦組織/分鐘)，該組織保持存 活但是不起作用。在一個具體實施方案中，可以預(yù)防凋亡或壞死細(xì)胞的死 亡。在更具體的實施方案中，缺血介導(dǎo)的損傷如細(xì)胞毒性水腫(cytoxic edema)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織低氧血癥可以預(yù)防。在每個具體實施方案中， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞可以為脊髓細(xì)胞或腦細(xì)胞。另 一方面包括向受試者給予高劑量的sirtuin活化化合物以治療中樞神 經(jīng)系統(tǒng)缺血病癥。許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血病癥可以由本發(fā)明所述的sirtuin 活化化合物來治療。在一個具體實施方案中，缺血病癥為中風(fēng)，其導(dǎo)致任 何類型的缺血性中風(fēng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如凋亡或壞死細(xì)胞死亡、細(xì)胞毒性水 肺或中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織缺氧。中風(fēng)可以影響大腦的任意區(qū)域或由任意通常 已知的導(dǎo)致中風(fēng)發(fā)生的病因引起。在該具體實施方案的一個備選方案中， 中風(fēng)為腦干中風(fēng)。 一般而言，腦干中風(fēng)損傷控制無意識的維持生命的功能， 如呼吸、血壓和心跳的腦干。在該具體實施方案的另一個備選方案中，中 風(fēng)為小腦中風(fēng)。有代表性地，小腦中風(fēng)影響控制平衡和協(xié)調(diào)的小腦區(qū)域。 在另一個具體實施方案中，中風(fēng)為栓塞性中風(fēng)。概括地，栓塞性中風(fēng)可以 影響腦的任意區(qū)域并且通常因血管閉塞造成的動脈堵塞而引起。在另一個 具體實施方案中，中風(fēng)可以為出血性中風(fēng)。和缺血性中風(fēng)相似，出血性中 風(fēng)可以影響腦的任意區(qū)域并且通常是由以腦內(nèi)或周圍出血(流血)為特征 的血管破裂引起。在一個更具體的實施方案中，中風(fēng)為血栓性中風(fēng)。通常， 血栓性中風(fēng)是由積聚沉積物導(dǎo)致的血管阻塞引起。在另一個具體實施方案中，缺血性病癥可能由發(fā)生在患者體內(nèi)中樞神 經(jīng)系統(tǒng)以外的部分，但是也引起流入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血流減少的障礙引 起。這些障礙可以包括，但不局限于外周血管障礙、靜脈血栓、肺栓塞、 心律失常(例如，心房顫動)、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、不穩(wěn)定性心 絞痛或鐮狀細(xì)胞貧血癥。并且，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血性病癥可能因受試者進 行外科手術(shù)而引起。例如，該受試者可能進行心臟手術(shù)、肺部手術(shù)、脊髓 手術(shù)、腦部手術(shù)、血管手術(shù)、腹部手術(shù)或器官移植手術(shù)。器官移植手術(shù)可 包括心臟、肺、胰臟、腎或肝臟移植手術(shù)。并且，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血性病 癥可能因患者體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的部分的外傷或損傷而引起。例如，外傷或損傷可能引起一定程度的出血，其可顯著減少受試者體內(nèi)血液總 量。因為這樣的血液總量減少，流向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血流量隨之減少。例 如，該外傷或損傷也可以導(dǎo)致形成限制血流流入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管閉塞。當(dāng)然，預(yù)期高劑量的sirtuin活化化合物可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺 血性病癥，而不考慮病癥的起因。在一個具體實施方案中，缺血性病癥是 由血管閉塞引起的。血管閉塞可以是任意類型的閉塞，但是通常為腦血栓 或栓塞。在一個更具體的實施方案中，缺血性病癥可能由出血引起。出血可以是任意類型的出血，但是通常為腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔(subararachnoid hemorrhage)出血。在另一個具體實施方案中，缺血性病癥可以由血管狹 窄引起。 一般而言，血管因血管收縮而狹窄，如在血管痙攣期間或由于動 脈硬化而發(fā)生。在另一個具體實施方案中，缺血性病癥由腦或脊髓損傷引 起。另 一方面，可以給予高劑量sirtuin活化化合物以減小患中樞神經(jīng)系統(tǒng) 缺血性病癥后的缺血中心的梗塞尺寸。此外，也可以給予高劑量的sirtuin 活化化合物以有效地減小患中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血性病癥后的缺血半暗帶或 過渡帶的尺寸。在一個具體實施方案中，組合給藥方案可以包括用于治療或預(yù)防神經(jīng) 退行性障礙或與這些病癥相關(guān)的繼發(fā)病癥的藥物或化合物。因此，組合給藥方案包括 一種或多種高劑量的sirtuin活化劑以及一種或多種抗神經(jīng)退行 性藥物。例如， 一種或多種sirtuin活化化合物可以一種或多種有效量的藥 物組合，所述藥物為L-DOPA;多巴胺激動劑；腺苷A2A受體拮抗劑；COMT 抑制劑；MAO抑制劑；N-NOS抑制劑；鈉通道拮抗劑；選擇性N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA )受體拮抗劑；AMPA /紅藻氨酸受體拮抗劑；鈣通道 拮抗劑；GABA-A受體激動劑；乙酰膽堿酯酶抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑 制劑；PARP抑制劑；p38MAP激酶抑制劑或c-jun-N-氨基末端激酶；TPA; NDA拮抗劑；(3-干擾素；生長因子；谷氨酸抑制劑和/或作為細(xì)胞治療的 部分。示例性N-NOS抑制劑包括4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-曱氧基笨酚 6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2，3-二曱基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2,3-二 曱基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(4-(n-曱基)哌啶基氧代)-2，3-二曱基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-3-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺， 6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-{4-[2-(6,7-二曱 氧基-3,4-二氫-lh-異喹啉-2-基)-乙氧基]-3-曱氧基-苯基p比啶-2-基-胺， 6-{3-曱氧基-4-[2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基-胺，6-(3-曱氧基-4-[2-(4-曱基-哌嗓-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基-胺，6-{4-[2-(4-二曱氨基-o-哌啶-l-基)-乙氧基]-3-曱氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二 曱氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧 基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯 基]-吡啶-2-基-胺，4-(6-氨基-他啶-基)-3-環(huán)丙基-苯酚6-[2-環(huán)丙基-4-(2-二 曱氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-環(huán)丙基-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧 基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-環(huán)丙基-苯氧基]-吡咯烷 -l-羧酸叔丁酯6-[2-環(huán)丙基-4-(1-曱基-他咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)丁基-苯酚6-[2-環(huán)丁基-4-(2-二曱氨基-乙氧 基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-環(huán)丁基-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-吡啶 -2-基-胺，6-[2-環(huán)丁基-4-(l-曱基-吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺， 4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基-苯酚6-[2-環(huán)戊基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-環(huán)戊基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基_胺，3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-曱氧基-苯氧基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯 6-[4-(l-曱基-吡咯烷-3-基-氧代)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，4-[4-(6-氨基 -吡啶-2-基)-3-曱氧基-苯氧基-]-哌啶-1-羧酸叔丁酯6-[2-甲氧基-4-(1-曱基-哌啶_4-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(烯丙氧基)-2-曱氧基-苯基]-吡啶 -2-基-胺，4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-曱氧基-6-烯丙基-苯酚12和4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-曱氧基-2-烯丙基-苯酚13 4-(6-氨基」比啶-2-基)-3-曱氧基-6-丙基-苯酚6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-曱氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-基-胺， 6-[2-異丙基-4-(吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-異丙基-4-(哌 啶-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-異丙基-4-(l-曱基-吖丁啶-3-基-氧 代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-異丙基-4-(l-甲基-哌啶-4-基-氧代)-苯基]-吡 啶-2-基-胺，6-[2-異丙基-4-(l-曱基-吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺， 6-[2-異丙基-4-(l-曱基-p比咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-異丙基 _4-(2-曱基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-{4-[2-(芐基-曱基-氨 基)-乙氧基]-2-曱氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，2-(6-氨基-外匕啶-2-基)-5-(2-二曱氨基-乙氧基)-苯酚2-[4-(6-氨基-p比啶-2-基)-3-曱氧基-苯氧基]-乙酰胺6-[4-(2-氨基-乙氧 基)-2-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6"4-[2-(3,4-二氫-lh-異喹啉-2-基)-乙氧 基]-2-曱氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺，2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-曱氧基-苯氧 基]-乙醇6-{2-曱氧基-4-[2-(2，2,6，6-四曱基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶 -2-基-胺，6-{4-[2-(2,5-二甲基-敗咯烷-1-基)-乙氧基]-2-曱氧基-苯基}-吡啶 -2-基-胺，6-{4-[2-(2，5-二曱基-他咯烷-1-基)-乙氧基]-2-曱氧基-苯基}-吡啶 -2-基-胺，2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-曱氧基-苯氧基]-1-(2,2，6,6-四曱基-哌啶 -l-基)-乙酮6-[2-甲氧基-4-(1-曱基-吡咯烷-2-基-曱氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-丙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-{4-[2-(芐基-曱基-氨基)-乙氧基]-2-丙氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺6-[4-(2-乙氧基-乙氧 基)_2-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(3-曱基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-{4-[2-(芐基-曱基-氨基)-乙氧 基]-2-乙氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺，6-[2-乙氧基-4-(3-曱基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，1-(6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-3-基)-2-[4-(6-氨基-他啶-2-基)_3_乙氧基_苯氧基]_乙酮6-[2-乙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺， 3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜 雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基-胺，1-(6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-曱氧基-苯氧基]-乙酮3-{2-[4-(6-氨基-他啶-2-基)-3-曱 氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基-胺，6-[2-異丙氧基-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-{4-[2-(芐基-曱基-氨基)-乙氧 基]-2-異丙氧基-苯基+吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-曱氧基 -5-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[5-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-曱氧基 -苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[5-烯丙基-2-曱氧基-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯 基]-吡啶-2-基-胺，6-[3-烯丙基-4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-曱氧基-苯基]-吡 啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(1-曱基-吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-乙氧基 -4-(吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(哌啶-4-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(2,2,6,6-四曱基-哌啶-4-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，3-[4-(6-氨基-吡 啶-2-基)-3-曱氧基-苯氧基]-吖丁啶-l-羧酸叔丁酯6-[4-(吖丁啶-3-基-氧 代)-2-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(1-曱基-吖丁啶-3-基-氧 代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶 -2-基-胺，6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(1-曱基-吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(l-曱基-p比咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(2-曱基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚 烷-5-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-曱氧基-4-(1-曱基-哌啶-4-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(1-乙基-哌啶-4-基-氧代)-2-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[5-烯丙基-2-曱氧基-4-(1-曱基-吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基_胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2,6-二曱基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2,6-二曱基-4-(3-哌。定-1 -基-丙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2,6-二曱基-4-(2-口比 咯烷-1 -基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6- {2,6-二曱基-4-[3-(4-曱基-哌嗪-1 -基)-丙氧基]-苯基}-吡啶-2-基-胺，6-[2,6-二曱基-4-(2-嗎啉基-4-基-乙氧基)-苯基]-p比啶-2-基-胺，6-{4-[2-(千基-曱基-氨基)-乙氧基]-2,6-二曱基-苯基}-吡啶-2-基-胺，2-[4-(6-氨基-p比啶-2-基)-3,5-二曱基-苯氧基]-乙酰胺6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2，6-二曱基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺， 2-(2,5-二曱基-吡咯烷-l-基)-6-[2-異丙基 -4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶6-{4-[2-(3,5-二曱基-哌啶-1-基)-乙 氧基]-2-異丙基-苯基}-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-叔丁基-4-(2-二曱氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-叔丁基-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基-]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-吡咯烷-乙氧基)-2,5-二曱基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧 基)-2,5-二曱基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-(4-苯乙基哌喚-l-基)-乙氧 基)-2,5-二曱基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-環(huán)丙基-4-(2-二曱氨基-1-曱基-乙 氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[環(huán)丁基-4-(2-二曱氨基-1 -曱基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(烯丙氧基)-2-環(huán)丁基-苯基]-吡啶-2-基-胺，2-烯丙基 -4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)丁基-苯酚和2-烯丙基-4-(6-氨基』比啶-2-基)-5-環(huán)丁基-苯酚4-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-環(huán)丁基-2-丙基-苯酚4-(6-氨基-口比啶 -2-基)-3-環(huán)丁基-2-丙基-苯酚6-[2-環(huán)丁基-4-(2-二曱氨基-l-曱基-乙氧 基)_5_丙基-苯基]_吡啶_2—基_胺，6-[2-環(huán)丁基-4-(2-二曱氨基-l-曱基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-環(huán)丁基-4-(2-二曱氨基-乙氧基)-5-丙基 -苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2-環(huán)丁基-4-(2-二曱氨基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-吡 啶-2-基-胺，6-[2-環(huán)丁基-4-(1-曱基-吡咯烷-3-基-氧代)-5-丙基-苯基]-吡啶 -2-基-胺，6-[環(huán)丁基-4-( 1 -曱基-吡咯烷-3-基-氧代)-3-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺，2-(4-千基氧代-5-羥基-2-曱氧基-苯基)-6-(2,5-二曱基-吡咯-l-基)-吡啶 6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-5-乙氧基-2-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[5-乙 基—2-曱氧基-4-(1-曱基-哌啶-4-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[5-乙基-2-曱氧基-4-(哌啶-4-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[2,5-二曱氧基-4-(l-曱基 -吡咯烷-3-基-氧代)-苯基]-吡啶-2-基-胺，6-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-5-乙基 -2-曱氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺。示例性的NMDA受體拮抗劑包括(+)-(lS，2S)-l-(4-羥基-苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶)-l-丙醇，(1S， 28)-1-(4-羥基-3-曱氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶基)-1 -丙醇，(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1 -基-)-苯并二氫 吡喃-4，7-二醇，(1R*, 2R"-l-(4-鞋基-3-曱基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-輕基 哌啶-l-基)-丙烷-l-醇-曱磺酸酯或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。示例性的多巴胺激動劑包括羅匹尼羅(ropininole ); L-多巴脫羧酶抑 制劑，如卡比多巴或芐絲肼、溴隱亭、二氫麥角隱亭、乙舒麥角、AF-14、 alaptide、培高利特、吡貝地爾；多巴胺D1受體激動劑，如A-68939、 A-77636、 dihydrexine和SKF-38393;多巴胺D2受體激動劑，如卡麥角林、利舒脲、 N-0434、那高利特、PD-118440、普拉克索、喹吡羅和羅匹尼羅；多巴胺 /卩-腎上腺素受體激動劑，如DPDMS和多培沙明；多巴胺/5-HT攝取 抑制劑/ 5-HT-1A激動劑，如羅克吲哚；多巴胺/阿片受體激動劑，如 NIH-10494; cc2-腎上腺素拮抗劑/多巴胺激動劑，如特麥角脲；a2-腎上腺 素拮抗劑/多巴胺D2激動劑，如麥角堿類(ergolines )和他利克索；多巴 胺攝取抑制劑，如GBR-12909、 GBR-13069、 GYKI-52895和NS-2141; 單胺氧化酶-B抑制劑，如司來吉蘭、N-(2-丁基)-N-曱基炔丙基胺、N-曱基 陽N-(2-戊基)炔丙基胺、AGN-1133、麥角堿衍生物、拉扎貝胺、LU-53439、 MD-280040和莫非吉蘭；和COMT抑制劑，如CGP-28014。示例性的乙酰膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊、l-(2-曱基-lH-苯并咪唑 -5-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；1-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；1-(1-乙基-2-曱基-1^1-苯并咪唑-5-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(2-曱基-6-苯并噻唑基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(2-曱基-6-苯并噻唑基)-3-[l-[(2-曱基-4-噻唑基)曱 基]-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(5-曱基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯曱基)4-哌啶 基]-l-丙酮；l-(6-曱基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮； l-(3，5-二曱基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶-基]-l-丙酮；l-(苯并 [b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(苯并呋喃-2-基)-3-[l-(苯 曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；1-(1-苯磺酰基-6-曱基-口引咮-2-基)-3-[1-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；1-(6-曱基-"l哚-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-1-丙酮； l-(l-苯磺?；?5-氨基-。引哚-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(5-氨 基-P引咪-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；以及1-(5-乙酰氨基-吲哚-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-1-丙酮。l-(6-喹啉基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶 基]-l-丙酮;l-(5-吲哚基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(5-苯并噻 吩)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(6-喹唑啉基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶 基]-l-丙酮；l-(6-苯并噁唑基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(5-苯并 呋喃基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-甲基-苯并咪唑-2-基)-3-[l-(苯 曱基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-曱基-苯并咪唑-2-基)-3-[l-(苯甲 基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶-基]-l-丙酮；l-(5-氮雜吲哚-2-基)-3-[l-(苯曱基)4-哌啶基]-l-丙酮；l-(6-氮 雜苯并[b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯甲基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(lH-2-氧代-吡咯 [2'，3'，5，6]苯并[b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮；l-(6-曱基-苯 并噻唑-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-曱氧基-吲咮-2-基)-3-[1-(苯曱基M-哌啶基]-l-丙酮；1-(6_曱氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[ 1 -(苯甲基)-4-哌啶基]-1 -丙酮；1 -(6-乙酰氨基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-l-丙酮;1-(5-乙酰氨基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-[l-(苯曱基-)-4-哌啶基]-l-丙酮; 6-羥基-3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶-基] 乙基]-l,2-苯并異噁唑；5-曱基-3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶基-]乙基H,2-苯并 異噁唑；6-曱氧基-3[2-[l-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-l,2-苯并異噁唑；6-乙酰 胺基3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]-乙基]-l,2-苯并異噁唑；6-氨基-3-[2-[l-(苯 曱基)-4-哌啶基]乙基]-l,2-苯并異噁唑；6-(4-嗎啉基)-3-[2-[1-(苯曱基)-4-哌 啶-基]乙基]-l,2-苯并異噁唑;5,7-二氫-3-[2-[1-(笨曱基)-4-哌啶基]乙 基]-6H-吡咯[4,5-f]-l，2-苯并異噁唑-6-酮；3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]乙 基]-l,2-苯并異噻唑；3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]乙烯基]-l,2-苯并異噁唑； 6-苯基氨基-3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]乙基]-l，2-苯并異噁唑；6-(2-噻唑基)-3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]乙基]-1,2-苯并異噁唑；6-(2-噁唑 基)-3-[2陽[l-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1,2-苯并異噁唑;6-吡咯烷基 -3-[2-[1-(苯曱基)-4-哌啶基]乙基]-1，-2-苯并異噁唑；5,7-二氫-5,5-二甲基 -3-[2-[1-(苯曱基)-4-哌啶基]乙基]-611-吡咯[4,5-1]-1，2-苯并異噁唑-6-酮；6,8-二氫-3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶]乙基]-7H-吡咯[5,4-g]-l,2-苯并異噁唑-7-酮； 3-[2-[l-(苯曱基)-4-哌啶基]乙基]-5，6，-8-三氫-7H-異噁唑[4，5-g]-喹啉-7-酮； 1_千基_4-((5，6_二甲氧基-l-吲滿酮)-2-基)曱基哌啶；1-千基-4-((5,6-二曱氧 基-1 -吲滿酮)-2-ylidenyl)甲基哌啶，1 -千基-4-((5-曱氧基-1 -。引滿酮)-2-基)甲 基哌啶，l-千基-4-((5，6-二乙氧基-l-吲滿酮)-2-基)曱基哌啶，1-千基-4-((5,6-亞曱二氧基-1 -吲滿酮)-2-基)甲基哌啶，1 -(間硝基芐基)-4-((5,6-二曱氧基-1 -吲滿酮)-2-基)曱基哌啶，1-環(huán)己基曱基-4-((5,6-二曱氧基-l-吲滿酮)-2-基) 甲基哌啶，l-(間氟千基)-4-((5，6-二曱氧基-l-吲滿酮)-2-基)曱基哌啶，1-千 基-4-((5,6-二曱氧基-1-吲滿酮)-2_基)丙基哌啶和1-千基-4-((5-異丙氧基-6-曱氧基-l-吲滿酮)-2-基)曱基哌啶。示例性的鈣通道拮抗劑包括地爾硫罩、co-芋螺毒素GVIA、曱氧基維 拉帕米、氨氯地平、非洛地平、拉西地平和米貝地爾。示例性的GABA-A受體調(diào)節(jié)劑包括氯美"塞唑；IDDB;加波沙朵 (4，5，6，7-四氫異噁唑[5，4-c]吡啶-3-醇)；加奈索酮(3(1-羥基-3(3-曱基-5a-孕 (甾)烷-20-酮)；酚加賓(2-[(丁基亞氨)-(2-氯苯基)曱基]-4-氯苯酚)；2-(4-曱氧基苯基)-2，5,6，7,8，9-六氫-吡唑[4,3-c]噌啉-3-酮；7-環(huán)丁基-6-(2-曱基 -2&1,2，4-三唑-3-基曱氧基)-3-苯基-1,2,4-三唑[4，34]噠11秦；(3-氟-4-曱基苯 基)-^({-1-[(2-甲基苯基)曱基]-苯并咪唑-2-基}曱基)-N-戊基曱酰胺；和 3-(氨基甲基)-5-曱基己酸。示例性的鉀通道開放劑包括二氮口秦、氟吡啶、吡那地爾、左旋克羅 卡林、利馬卡林、克洛卡林(chromakalim )、PCO-400和SKP-450(2-[2"(l",3"-二氧雜環(huán)戊二烯酮)-2-甲基]-4-(2'-氧代-l'-吡咯烷基)-6-硝基-2H-l-苯并吡 喃)。示例性的AMPA/紅藻氨酸受體拮抗劑包括6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二-酮(CNQX); 6-硝基-7-氨磺酰基苯并[f]喹喔啉-2，3-二酮(NBQX); 6,7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮(DNQX); l-(4-氨基苯基)-4-曱基-7，8-亞曱基二氧 -5H-2，3-苯并二氮簞鹽酸鹽；和2,3-二羥基-6-灘基-7-氨磺?；讲?[f]喹喔淋。示例性的鈉通道拮抗劑包括阿義馬林、普魯卡因胺、氟卡尼(flecainide )和利魯峻。示例性的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑包括4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；被鵠 四氫吡喃-4-羧酸羥胺；5-曱基-5-(4-(4'-氟苯氧基)-苯氧基)-嘧啶-2，4,6-三酮； 5-正丁基-5-(4-(4'-氟苯氧基)-苯氧基)-嘧啶-2，4，6-三酮和普利司他。聚ADP核糖聚合酶(PARP )是一種含量豐富的核酶，其通過單鏈DNA 斷裂來激活，并由NAD合成的聚ADP核糖。在正常情況下，通過核內(nèi) DNA修復(fù)酶的活化和募集，PARP參與由氧化應(yīng)激引起的堿基切除修復(fù)。 因此，PARP在細(xì)胞壞死和DNA修復(fù)中起著重要作用。PARP還參與介導(dǎo) 炎癥的細(xì)胞因子表達的調(diào)節(jié)。在DNA過度損傷的情況下(如急性的且過 多暴露于病理損傷之下)，PARP被過度激活，引起以NAD損耗為特征的 基于細(xì)胞的能量衰竭并導(dǎo)致ATP消耗、細(xì)胞壞死、組織損傷和器官損傷/ 衰竭。PARP被認(rèn)為能促進神經(jīng)退行，這是通過消耗煙酰胺腺。票呤二核苷 酸(NAD+ )，進而減少三石舞酸A,普(ATP; Cosi和Marien， Ann. N. Y. Acad. Sci， 890:227, 1999 )引起細(xì)胞死亡，這一過程可以通過PARP抑制劑而預(yù) 防。示例性的PARP抑制劑可在Southan和Szabo, Current Medicinal Chemistry, 10:321,2003中找到。示例性的p38 MAP激酶和 c-jun-氛末端:^敫酵才卬制劑包4舌口比咬基口米p坐， 如PD 169316、PD 169316的同分異構(gòu)體、SB 203580、 SB 202190、 SB 220026 和RWJ 67657。其它的在美國專利6,288,089中記載且引入本發(fā)明作為參 考。在一個示例性的具體實施方案中，用于治療或預(yù)防MS的組合治療包 括一種或多種高劑量sirtuin活化化合物和一種或多種Avonex (干擾素 卩-la)、 Tysabri (那他珠單抗)或Fumaderm (BG-12/ 口服富馬酸鹽)。在另一個具體實施方案中，用于治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)病或與之相 關(guān)的病癥的組合治療包括一種或多種高劑量sirtuin活化化合物和一種或多 種三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)(包括，例如，丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明 和去曱替林)、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)(包括，例如氟西汀、帕羅 西汀、舍曲林(sertralene)和西酞普蘭)和抗癲癇藥(AEDs )(包括例如， 加巴噴丁、卡馬西平和托吡酯。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供一種使用一種或多種高劑量 sirtuin活化化合物和至少一種HDAC I/II抑制劑的組合用來治療或預(yù)防多聚谷氨酰胺病的方法。HDACI/II抑制劑的例子包括異羥將酸、環(huán)肽、苯 曱酰胺、短鏈脂肪酸和depudecin。異羥肟酸和異羥肝酸衍生物的例子包括但不局限于，曲古霉素A (TSA)、辛二酰苯胺異羥厲酸(suberoylanilidehydroxamicacid， SAHA)、 oxamflatin、 辛二基二異#5月虧酉吏(suberic bishydroxamic acid ， SBHA)、 間-羧基-肉桂酸二異羥肟酸(CBHA )、丙戊酸和pyroxamide。 TSA被作為一 種抗真菌抗生素分離得到(Tsuji等(1976) J. Antibiot (Tokyo) 29:1-6 )并被 發(fā)現(xiàn)是一種有效的哺乳動物HDAC抑制劑(Yoshida等.(1990) J. Biol. Chem. 265: 17174-17179 )?？筎SA細(xì)胞系的發(fā)現(xiàn)改變了對HDAC的認(rèn)識，即該 酶是TSA的重要靶點。其它的基于異羥肟酸的HDAC抑制劑，SAHA、 SBHA和CBHA是能夠在體外或體內(nèi)以微摩爾或更低濃度抑制HDAC的 合成化合物。Glick等(1999) Cancer Res. 59:4392-4399。這些基于異羥肝酸 的HDAC抑制劑都具有基本的結(jié)構(gòu)特征極性羥肟末端通過疏水性亞曱基 間隔(例如，長度為6個碳)連接到另一個極性位點，該極性位點與末端 疏水部分(例如，苯環(huán))相連。已開發(fā)的具有這些基本特征的化合物也屬 于可用作HDAC抑制劑的異羥將酸的范圍。用作HDAC抑制劑的環(huán)肽主要為環(huán)狀四肽。環(huán)肽的例子包括，但不局 限于，trapoxinA、 apicidin和酯肽。Trapoxin A是含有2-氨基-8-氧代-9,10-環(huán)氧-癸?；?(AOE )片段的環(huán)狀四肽。Kijima等.(1993) J. Biol. Chem. 268: 22429-22435。 Apicidin為顯示出強效、寬語抗原生動物活性并在納摩爾濃 度下抑制HDAC活性的真菌代謝物。Darkin-Rattray等.(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93;13143-13147。酯肽是從青紫色素桿菌中分離的并已在 微摩爾濃度下顯示出抑制HDAC的活性。苯曱酰胺的例子包括但不局限于MS-27-275。 Saito等，(1990) Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 96:4592-4597。短鏈脂肪酸的例子包括，但不局限于 丁酸鹽類(例如丁酸、精氨酸丁酸鹽和苯基丁酸鹽(PB))。 Newmark等， (1994) Cancer Lett. 78:1-5;和Carducci等.(1997) Anticancer Res. 17:3972-3973。另外，已顯示出在微摩爾濃度下抑制HDAC的depudecin (Kwon等.(1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95: 3356-3361 )也屬于本發(fā) 明所述的組蛋白去乙?；敢种苿┑姆秶?。在其它方面，高劑量sirtuin活化化合物可以用于治療或預(yù)防凝血障礙 (或止血障礙)。本發(fā)明可互換使用的術(shù)語"止血"、"凝血"和"血液凝 固"是指控制流血，包括血管收縮和凝固的生理學(xué)特征。凝血幫助哺乳動 物在外傷、炎癥、疾病、先天性缺陷、機能障礙或其它破壞后保持血液循 環(huán)的完整性。開始凝血后，凝血是通過某些血漿酶原被連續(xù)活化成它們的 酶的形式來進4亍的(參見例如，Coleman, R. W.等(eds.) //ewo^os^ awJ 77zraw6a^, Seccmd五&^", (1987))。這些包括因子XII、因子XI、因子IX、 因子X、因子VII的血漿糖蛋白和凝血酶原是絲氨酸蛋白酶的酶原。絕大 多數(shù)這些凝血酶僅在以生理學(xué)上的比例與蛋白輔助因子如因子VIII和因子v在膜表面組裝成復(fù)合物時才是有效的。其它血液因子調(diào)節(jié)和定位血液 凝塊的形成或溶解血液凝塊?；罨腸蛋白是一種滅活促凝血成分的特殊 的酶。鈣離子參與與許多成分的反應(yīng)。血液凝固遵循內(nèi)源性途徑，其中所 有的蛋白成分存在于血液中，或者外源性途徑，其中細(xì)胞膜蛋白組織因子 具有重要作用。當(dāng)纖維蛋白原被凝血酶裂解形成纖維蛋白時出現(xiàn)血液凝 塊。更進一步地，血液凝塊的形成不僅限制外傷情況下的出血(止血)， 而且可能導(dǎo)致在患有由重要的動脈或靜脈閉塞導(dǎo)致動脈粥樣硬化病時嚴(yán) 重的器官損傷和死亡。因此血栓癥是在錯誤的時間和地點形成了血液凝 塊。它包括一連串循環(huán)血蛋白(凝血因子)、血細(xì)胞(尤其是血小板)和 受損的血管壁之間的復(fù)雜并且被調(diào)節(jié)的生化反應(yīng)。因此，本發(fā)明提供旨在抑制血液凝塊形成的抗凝血和抗血栓性治療以 預(yù)防或治療凝血障礙，如心肌梗塞、中風(fēng)、由外周動脈疾病或肺栓塞引起 的肢體損傷。在本發(fā)明可以互換應(yīng)用的"止血調(diào)整(modulating或modulation)" 和"止血的調(diào)節(jié)(regulating或regulation )"包括止血的誘導(dǎo)(例如刺激或 增加)，以及止血的抑制(例如，減少或降低)。一方面，本發(fā)明提供一種通過向受試者給予高劑量sirtuin活化化合物 減少或抑制止血的方法。本發(fā)明描述的組合物和方法有效用于治療或預(yù)防 血栓性障礙。本發(fā)明應(yīng)用的術(shù)語"血栓性障礙"包括任何以過多或不需要 的凝固或止血活性，或高凝狀態(tài)為特征的障礙或病癥。血栓性障礙包括涉 及血d、板粘附和血栓形成的疾病或障礙，并且可以表現(xiàn)為形成血栓的傾向 升高，例如血栓數(shù)量增加、早期血栓癥、形成血栓的家族傾向和異常位點的血栓癥。血栓性障礙的例子包括，但不局限于血栓栓塞、深靜脈血栓、 肺栓塞、中風(fēng)、心肌梗塞、流產(chǎn)、與抗凝血酶III缺乏相關(guān)的血栓形成傾 向、C蛋白缺乏、S蛋白缺乏、抵抗活化的C蛋白、血纖維蛋白原異常、 纖維蛋白溶解障礙、高胱氨酸尿癥、妊娠、炎癥障礙、骨髓增生性障礙、 動脈硬化、心絞痛，例如不穩(wěn)定性心絞痛、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血 小板減少性紫癜、癌癥轉(zhuǎn)移、鐮狀細(xì)胞病、腎小球腎炎和藥物誘導(dǎo)的血小 板減少癥(包括，例如肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥)。另外，可以給予高劑量sirtuin活化化合物以防止血栓問題或防止治療性血塊溶解或如血管成型 術(shù)或外科手術(shù)過程中或之后再閉合。在另一個具體實施方案中，組合給藥方案可以包括用于治療或預(yù)防凝 血障礙或與這些病癥相關(guān)的次級病癥的藥物或化合物。因此，組合給藥方 案可以包括一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物和一種或多種抗凝血或 抗血栓藥物。例如， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以與一種或 多種有效量的下列藥物組合阿司匹林、肝素和抑制維生素K依賴因子的 口服華法林、抑制因子X和II的低分子量肝素、凝血酶抑制劑、血小板 GP IIbIIIa受體抑制劑、組織因子(TF)抑制劑、人血管性血友病因子抑 制劑、有關(guān)止血的一個或多個因子的抑制劑(特別在凝血級聯(lián)中)。另夕卜， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以與溶解血栓藥組合，如t-PA、 鏈激酶、立止血、TNK-t-PA和葡激酶。在其它方面， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可用于治療或預(yù) 防與炎癥有關(guān)的疾病和障礙。 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可在 炎癥發(fā)作之前、之時或者開始之后給予。當(dāng)預(yù)防性使用時，優(yōu)選在任何炎 性反應(yīng)或癥狀之前提供化合物。給予高劑量的sirtuin活化化合物可以預(yù)防 或消弱炎性反應(yīng)或癥狀。示例性的炎性病癥包括例如多發(fā)性硬化病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān) 節(jié)炎、退化性關(guān)節(jié)病、脊柱關(guān)節(jié)病(spondouloarthropathies )、痛風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年型關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏 松癥、糖尿病(例如，胰島素依賴性或幼發(fā)型糖尿病)、痛經(jīng)、嚢肺性纖 維化、炎癥性腸病、腸易激綜合征、克羅恩病(Crohn's disease )、粘液性 結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、胃炎、食道炎、胰腺炎、腹膜炎、阿爾茨海默氏病、休克、僵直性脊推炎、胃炎、結(jié)膜炎、胰腺炎(pancreatis)(急性或 慢性)、多器官損傷綜合征(例如，續(xù)發(fā)于敗血癥或外傷)、心肌梗塞、動 脈硬化癥、中風(fēng)、再灌注損傷(例如由于體外循環(huán)或腎臟透析)、急性腎 小球腎炎、脈管炎、熱損傷(即曬傷)、壞死性小腸結(jié)腸炎、粒細(xì)胞輸血 相關(guān)綜合征(granulocyte transfusion associated syndrome )和/或干燥纟宗合 征(Sjogren's syndrome )。示例性的皮膚炎性病癥包括例如濕滲、特應(yīng)性 皮炎、接觸性皮炎、蕁麻滲、硬皮病、銀屑病以及與急性炎性成分有關(guān)的 皮膚病。在另一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可 用于治療或預(yù)防過敏和呼吸病癥，包括哞喘、支氣管炎、肺纖維化、過敏 性鼻炎、氧中毒、肺氣腫、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合征以及任何 慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可 用于治療慢性肝炎感染，包括乙肝和丙肝。此外， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可用于治療自身免疫性 疾病和/或與自身免疫相關(guān)的炎癥，如器官-組織自身免疫疾病(例如， 雷諾氏綜合征(Raynaud's syndrome ))、硬皮病、重癥肌無力、移植排斥、 內(nèi)毒素休克、敗血癥、銀屑病、濕疹、皮炎、多發(fā)性硬化病、自身免疫性 曱狀腺炎、葡萄膜炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿狄森氏病、自身免疫性多腺體 病(還已知為自身免疫性多腺體綜合征)以及Grave氏病。在某些具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以 單獨服用或者與其它有效用于治療或預(yù)防炎癥的化合物組合服用。示例性 的抗炎藥物包括，例如甾體(例如，氫化可的松、可的松、氟氫可的松、 強的松、6a-曱基強的松、去炎松、倍他米松或地塞米松)和非甾體抗炎藥 (NSAIDS)(例如阿斯匹林、對乙酰氨基酚、痛滅定、布洛芬、曱芬那酸、 吡羅昔康、萘丁美酮、羅非昔布、塞來昔布、依托度酸或尼美舒利)。在 另一個具體實施方案中，其它治療劑為抗生素(例如萬古霉素、青霉素、阿莫西林、氨芐青霉素、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢克肟、 rifampinmetronidazole、強力霉素或鏈霉素)。在另一個具體實施方案中， 其它治療劑為PDE4抑制劑(例如羅氟司特或洛利普南(rolipram))。在另 一個具體實施方案中，其它治療劑為抗組胺劑(例如，苯曱。秦、羥嗪、異 丙。秦或苯海拉明)。在另一個具體實施方案中，其它治療劑為抗癡藥(例 如青蒿素、蒿曱醚、青蒿琥酯(artsimate)、磷酸氯喹、鹽酸甲氟喹、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸氯胍、阿托伐醌(atovaquone )或卣泛群)。在一個具體實 施方案中，其它治療劑為drotrecogin alfa?？寡讋┑钠渌影ɡ绱茁确宜?、阿西美辛、e-乙酰胺基己酸(e-acetamidocaproic acid )、對乙酰氨基酚、醋胺沙羅、乙酰苯胺、乙酰水 楊酸、S-腺甘甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿爾孕酮、烯 丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙酰水楊酸)鋁、安西奈 德、氨芬酸、aminochlorthenoxazin、 3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-皮考啉、 aminopr叩ylon、氨基比林、阿米曲林、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、 氨芐哌替啶、安替比林、安拉非寧、阿扎丙宗、倍氯米松、芐達酸、樸炎 痛、笨噁洛芬、benzpiperylon、千達明、千嗎啡、柏莫洛芬、倍他米松、 倍他米松-17-戊酸酯、苯腈米特、a-沒藥醇、溴芬酸、對-溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酯、溴水楊醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羥 酸、丁丙二苯肼、丁丙諾啡、布他西丁、布替布芬、布托啡諾、卡馬西平、 卡比芬、卡洛芬、卡沙蘭、氯丁醇、氯潑尼^K chlorthenoxazin、水楊酸 膽堿、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環(huán)氯茚酸、氯倍他索、氯可托龍、氯 美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯潑尼醇、丁香(clove)、可待因、 曱基溴可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松、可的伐唑、克羅丙胺、 克羅乙胺、環(huán)唑辛、地夫可特、去氫睪酮、地索嗎啡、地索奈德、去羥米 松、地塞米松、地塞米松-21-異煙酸酯、右奧沙屈(dexoxadrol )、右嗎拉 胺、右丙氧芬、脫氧皮質(zhì)酮、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、雙氯芬酸、 二苯咪唑、聯(lián)苯吡胺、雙氟拉松、雙氟可龍、二氟尼柳、二氟孕甾丁酯、 雙氫可待因、二氫可4寺因酮烯醇乙酯(dihydrocodeinone enol acetate )、雙 氫嗎啡、二羥基乙酰水楊酸鋁、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁 酉旨、i也匹口底酉同、i也匹乙西旨(diprocetyl )、安乃近(dipyrone )、 i也4也口坐(ditazol )、 屈噁昔康、依莫法宗、恩芬那酸(enfenamic acid)、甘草次酸、依匹唑、 依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚溱、依托沙秦、乙曱噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啉、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、 丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬 替酸、非普地醇、非普拉宗(feprazone)、夫洛非寧、氟扎可特、氟氯奈 德、氟芬那酸(flufenamicacid)、氟美松、氟尼縮松、氟尼辛、氟諾洛芬、 醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide )、醋酸氟輕松(fluocinonide )、醋酸氟 輕松(fluocinolone acetonide )、 氟可丁 ( fluocortin butyl )、 氟可龍、氟苯乙石風(fēng)、氟米龍、氟培龍、氟吡啶、氟潑尼定、氟潑尼龍、氟丙喹宗、氟氫 縮松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他、膦柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡 美辛、水楊酸乙二醇酯、愈創(chuàng)藍油烴、哈西奈德、卣倍他索、囟米松、卣 潑尼松、海洛因、氫可酮、氬可他酯、氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫 化可的松琥珀酸酯、氫化可的松半琥珀酸酯、氫化可的松21-賴氨酸酯、氫化可的木>環(huán)戊丙酸酯(hydrocortisone cypionate )、氫化嗎啡酮、羥基哌 替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、 三苯唑酸、異氟潑尼松、醋酸異氟潑尼松、isoladol、異美沙酮、異尼辛、 伊索克酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、乳酰氨基苯(-P-)乙醚 (p-lactophenetide )、利非他明、左洛啡烷、左啡諾、左旋吩納西嗎泛 (levophenacyl-morphan)、洛芬太尼、氯那峻酸、氯諾昔康、洛索洛芬、 賴氨匹林(lysine acetylsalicylate)、馬潑尼酮、曱氯芬那酸、甲羥松、曱滅 酸、美洛昔康、哌替啶、曱潑尼松、美普他酚、美沙拉嗪、美他佐辛、美 沙酮、左美丙,、曱基潑尼松龍、醋酸甲基潑尼松龍、曱潑尼龍琥珀酸鈉、 磺庚曱潑尼龍、曱嗪酸、曱氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米 松、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、嗎啡硫酸酯、嗎啉水楊酸酯、麥羅啡、萘 丁美酮、納布啡、丙烯嗎啡、1-萘基水楊酸酯、奈普生、那碎因、奈福泮、 尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟滅酸(niflumic acid)、尼美舒利、5'-硝基-2'-丙氧基乙酰苯胺、去曱左啡諾、去曱美沙酮、去曱嗎啡、諾匹哌酮、奧沙 拉嗪、阿片、奧沙西羅、奧沙美辛、奧沙普秦、羥考酮、羥嗎啡酮 (oxymorphone )、羥布宗、阿片全i威、帕拉米+>、瑞尼托林、帕沙米特、 噴他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、 非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、非諾啡烷、乙酰水楊酸苯酯、保泰松、水 楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、 哌腈米特、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、潑尼卡酯、強的松龍、強的松、 prednival、潑尼立定、丙谷美辛、普羅庚。秦、三甲利定、丙帕他莫、丙哌 利定、丙吡蘭、右丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、普羅沙 唑、雷米那酮、瑞芬太尼、曱硫利馬唑、醋水楊胺、水楊苷(salicin)、水 楊酰胺、水楊酰胺O-乙酸、水楊酸、水楊酸硫酸酯(salicylsulfuric acid)、 雙水楊酯、沙維林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺嘧啶、舒林酸、超氧化 物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達普、替諾昔康、特羅芬那 酯、粉防己堿、thiazolinobutazone、 p塞洛芬酸、p塞拉米特、替利定、替諾立定、替可的松、托芬那酸、痛滅定、曲馬多、曲安西龍(triamcinolone )、 曲安奈德(triamcinolone acetonide )、 tropesin、 維米醇、聯(lián)苯丁酸、希莫 洛芬、扎托洛芬和佐美酸。在一個示例性的具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化 合物可以與選擇性的COX-2抑制劑一起給予用于治療或預(yù)防炎癥。示例 性的選擇性COX-2抑制劑包括，例如德拉昔布、帕瑞昔布、塞來昔布、 戊地昔布、羅非昔布、依他昔布、氯美昔布、2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基 磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-l-酮、(8)-6，8-二氯-2-(三氟曱基)-211-1-苯并吡喃-3-曱酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-曱基-l-丁氧基)-5-[4-(曱基磺酰基)苯 基]-3-(2H)-噠溱酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟曱基)-111-吡唑-1-基]苯磺酰胺、 1 -苯曱基-4-[(4-氧代哌啶-1-基}磺酰基]哌啶-4-曱酸叔丁酯、4-[5-(苯 基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基]苯磺酰胺、其鹽和前藥。源ir在另一方面， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以用于降低作 為障礙的癥狀的潮紅和/或潮熱的發(fā)病率或嚴(yán)重程度。例如，該方法包括 單獨或與其它藥物組合使用 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物，用于 降低癌癥患者的潮紅和/或潮熱的發(fā)病率或嚴(yán)重程度。在其它具體實施方 案中，該方法提供了一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物用于降低絕經(jīng) 期和絕經(jīng)后婦女的潮紅和/或潮熱的發(fā)病率或嚴(yán)重程度的用途。在另一方面， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以用于降低潮 紅和/或潮熱的發(fā)病率或嚴(yán)重程度的治療，所述潮紅和/或潮熱是另 一種 藥物治療的副作用，例如藥物誘導(dǎo)的潮紅。在某些具體實施方案中，用于 治療和/或預(yù)防藥物誘導(dǎo)的潮紅的方法包括向有此需要的患者給予包含 至少一種誘發(fā)潮紅的化合物和至少一種高劑量的sirtuin活化化合物的制 劑。在其它具體實施方案中，用于治療藥物誘導(dǎo)的潮紅的方法包括分別給 予一種或多種誘導(dǎo)潮紅的化合物以及一種或多種高劑量的sirtuin活化化合 物，例如其中sirtuin調(diào)節(jié)化合物和誘導(dǎo)潮紅的藥物未被配制在同 一組合物 中。當(dāng)使用分開的制劑時，sirtuin調(diào)節(jié)化合物可以(1)在給予誘導(dǎo)潮紅的 藥物的同時給予，(2)與誘導(dǎo)潮紅的藥物間歇地給予，(3)相對于給予誘導(dǎo)潮 紅的藥物交叉給予，(4)在給予誘導(dǎo)潮紅的藥物之前給予，(5)在給予誘導(dǎo) 潮紅的藥物之后給予，以及(6)其各種組合。示例性的誘導(dǎo)潮紅的藥物包括例如，煙石威酸、faloxifene,抗抑郁藥、抗精神病藥、化療藥、4丐通道阻滯 劑和抗生素。在一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以 用于減少擴張血管或降血脂藥物(包括抗膽固醇藥和抗脂肪肝藥)的潮紅 副作用。在一個示例性的具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活 化化合物可用于減少與給予煙堿酸有關(guān)的潮紅。煙酸、3-吡咬曱酸或煙堿酸(niacin)是一種以例如商品名Nicolar 、 SloNiacin 、 Nicobid⑧和Time Release Niacin⑧銷售的降血脂藥物。煙酸在治 療血脂障礙如高脂血癥、高膽固醇血癥以及動脈硬化癥中已使用了很多 年。長期以來就知道，該化合物具有降低人體中的總膽固醇、低密度脂蛋 白或"LDL膽固醇"、甘油三酯和載脂蛋白a (Lp(a)),而增加所需的高密 度脂蛋白或"HDL膽固醇的有益作用。典型的劑量范圍為每天大約l克到大約3克。根據(jù)選擇的劑型，煙酸 通常每天飯后給予2至4次。目前，煙酸有兩種市售的劑型。 一種劑型是 應(yīng)該每天給予3或4次的立即釋放或快速釋放的片劑。立即釋放("IR") 煙酸制劑通常在攝入之后約30至60分鐘內(nèi)釋放幾乎所有的煙酸。另一種 劑型是適于每天給藥2至4次的緩釋形式。與IR制劑相比，緩釋("SR") 煙酸制劑被設(shè)計為在特定的時間間隔內(nèi)釋放大量的藥物以吸收進入血流， 使之在長期如攝入后12或24小時內(nèi)維持煙酸的治療水平。本發(fā)明所用的術(shù)語"煙酸"是指包括煙酸或體內(nèi)代謝成煙酸從而產(chǎn)生 本質(zhì)上與煙酸相同的效果的不同于煙酸本身的化合物。產(chǎn)生與煙酸相似作 用的示例性化合物包括，例如酒石酸煙醇酯、d-山梨醇六煙酸酯(d-glucitol hexanicotinate )、煙酸鋁、戊四煙酯(niceritrol)和d，l-a-生育酚煙酸酯。 各個這類化合物在本發(fā)明中統(tǒng)稱為"煙酸"。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療和/或預(yù)防高血 脂且減少潮紅副作用的方法。該方法包括向有此需要的受試者給予治療有 效量的煙酸和一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物的步驟。在一個示例 性的具體實施方案中，煙酸和/或sirtuin調(diào)節(jié)化合物可以在夜間給予。在另 一 個代表性的具體實施方案中，該方法包括使用 一種或多種高劑 量的sirtuin活化化合物以減少雷洛昔芬的潮紅副作用。雷洛昔芬在身體某 些部位的作用類似于雌激素，但不是激素。它有助于已經(jīng)進入絕經(jīng)期的婦 女預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致骨骼逐漸變細(xì)、變脆并更加容易骨折。雷洛昔芬(Evista)減緩絕經(jīng)期出現(xiàn)的骨量丟失，降低因骨質(zhì)疏松癥引起 的脊推骨折的危險性。雷洛昔芬的一種常見副作用是潮熱(發(fā)汗和潮紅)。 這會使因絕經(jīng)期而已經(jīng)產(chǎn)生潮熱的婦女不舒服。在另 一個代表性的具體實施方案中，該方法包括使用 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物以減少抗抑郁藥或抗精神病藥的潮紅副作用。例如， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物與5-羥色胺再攝取抑制劑、5HT2 受體拮抗劑、抗驚厥藥、去曱腎上腺素再攝取抑制劑、a-腎上腺受體拮抗 劑、NK-3拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、PDE4抑制劑、神經(jīng)肽Y5受體拮抗 劑、D4受體拮抗劑、5HT1A受體拮抗劑、5HT 1D受體拮抗劑、CRP拮 抗劑、單胺氧化酶抑制劑或鎮(zhèn)靜催眠藥聯(lián)合使用(分開給予或一起給予)。 在某些具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可與 5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)用作治療的部分以減少潮紅。在某些優(yōu)選 的具體實施方案中，該SRI是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，如 fluoxetinoid (氟西汀、去甲氟西汀)或nefazodonoid (奈法峻酮、羥基奈 法口坐酉同(hydroxynefazodone )、 oxonefazodone )。 其它示例'l"生的SSRT包4舌 度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲 林。 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物還可以與鎮(zhèn)靜催眠藥用作治療的部分，所述鎮(zhèn)靜催眠藥如選自苯并二氮萆類(如阿普唑侖、氯氮罩、氯 硝西泮、二鉀氯氮罩、氯巴占、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮 和普拉西泮)、唑吡坦和巴比妥類。在其它具體實施方案中， 一種或多種 高劑量的sirtuin活化化合物可以與5-HT1A受體部分激動劑作為治療的部 分，所述5-HT1A受體部分激動劑如選自丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆 (gepirone )和伊沙匹隆。 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物還可以 與如選自三環(huán)叔胺和三環(huán)仲胺的去曱腎上腺素再攝取抑制劑用作治療的 部分。示例性的三環(huán)叔胺包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪和曲 米帕明。示例性的三環(huán)仲胺包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替 林和普羅替林。在某些具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化 化合物可以與如選自異卡波肼、苯乙肼、苯環(huán)丙胺、司立吉林和嗎氯貝胺 的單胺氧化酶抑制劑 一 起用作治療的部分。在另一個代表性的具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化 化合物可用于減少化療藥物如環(huán)磷酰胺、他莫昔芬的潮紅副作用。在另一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活性化合物可用于減少鈣通道阻滯劑如氨氯地平(amlodipine)的潮紅副作用。在另一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可 用于減少抗生素的潮紅副作用。例如， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化 合物可與左氧氟沙星組合使用。左氧氟沙星用于治療由易感菌引起的鼻竇 (sinuses )、皮膚、肺、耳朵、氣道、骨骼和關(guān)節(jié)感染。左氧氟沙星還經(jīng) 常用于治療泌尿系感染，包括對其它抗生素有抗性的感染以及前列腺炎。 左氧氟沙星可有效治療由大腸桿菌、空腸彎曲桿菌和痢疾菌引起的感染性 腹瀉。左氧氟沙星還可以用于治療各種產(chǎn)褥期感染，包括乳腺炎。媒命擘礙本發(fā)明 一方面是通過給予患者一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物 用于抑制、減少或治療視覺損傷(vision impairment)的方法。在本發(fā)明的某些方面，視覺損傷是由視神經(jīng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起 的。在特定的具體實施方案中，視神經(jīng)損傷是由如青光眼導(dǎo)致的高眼壓引 起的。在其它特定的具體實施方案中，視神經(jīng)損傷是由通常與感染或如視 神經(jīng)炎中的免疫(例如自身免疫)反應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)腫脹引起的。青光眼描述的是與視野缺損、杯狀(cupping)視盤和視神經(jīng)損傷有關(guān) 的一組障礙。這些通常被稱為青光眼視神經(jīng)病變。大多數(shù)青光眼通常但不 總是與眼內(nèi)壓風(fēng)險有關(guān)。示例性的青光眼形式包括青光眼和穿透性角膜移 植、急性閉角型、慢性閉角型、慢性開角型、房角后退、無晶狀體(Aphakic ) 和人工晶體、藥物誘導(dǎo)的、前房積血、眼內(nèi)腫瘤(Intraocular Tumors )、青 少年型、晶狀體皮質(zhì)殘留(Lens-Particle )、低壓(Low Tension )、惡性、 新生血管、晶狀體溶解性、Phacomorphic、色素性、高褶型虹膜(Plateau Iris )、 原發(fā)性先天性(Primary Congenital )、原發(fā)性開角型、^^性剝脫性、繼發(fā) 性先天性(Secondary Congenital), Adult Suspect、單側(cè)的、葡萄膜炎 (Uveitic )、高眼壓、低眼壓、青光眼睫狀體炎綜合征(Posner-Schlossman Syndrome)以及高眼壓和原發(fā)性開角型青光眼中的鞏膜擴張術(shù)(Scleral Expansion Procedure )。眼內(nèi)壓還可以因各種外科手術(shù)，如超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)(即白內(nèi)障 手術(shù))以及如人工晶狀體結(jié)構(gòu)的植入而增加。此外，特殊的脊推手術(shù)或患 者長時間俯臥的任何手術(shù)都會導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。硬化病(MS) 4艮相關(guān)，因為15-25 %的MS患者起初患有ON,且50-75 %的ON患者被診斷患有MS。 ON還與感染(例如病毒感染、腦膜炎、梅 毒)、炎癥(例如來自疫苗)、浸潤和缺血有關(guān)。引起失神經(jīng)損傷的另一病癥是前部缺血性視神經(jīng)病變(AION)。有兩 這種類型的AION。動脈炎性AION是由于巨細(xì)胞性動脈炎(血管炎)引 起并導(dǎo)致急性視力喪失。非動脈炎性AION包括除了由于巨細(xì)胞性動脈炎 引起的病例外所有的缺血性視神經(jīng)病變的病例。盡管似乎包含炎癥和缺血 機制兩者，AION的病理生理學(xué)仍不清楚。對視神經(jīng)的其它損傷通常與脫髓鞘、炎癥、缺血、毒素或?qū)σ暽窠?jīng)外 傷有關(guān)。視神經(jīng)損傷的示例性病癥包括脫髓鞘視神經(jīng)病變(視神經(jīng)炎、球 后視神經(jīng)炎)、視神經(jīng)鞘腦膜瘤、成人視神經(jīng)炎、兒童視神經(jīng)炎、前部缺 血性視神經(jīng)病變、后部缺血性視神經(jīng)病變、壓迫性一見神經(jīng)病變、視乳頭水 肺、假性視乳頭水肺和中毒性/營養(yǎng)性視神經(jīng)病變。其它雖然不直接與視神經(jīng)損傷有關(guān)，但與視力喪失有關(guān)的神經(jīng)性病癥 包括弱視、貝爾氏麻痹、慢性進行性眼外肌麻痹、多發(fā)性硬化病、假性腦 瘤和三叉神經(jīng)痛。在本發(fā)明的某些方面，視力損傷是由視網(wǎng)膜損傷引起的。在特定的具 體實施方案中，視網(wǎng)膜損傷是由血流流向眼睛的被干擾(例如動脈硬化、 血管炎)引起的。在特定的具體實施方案中，視網(wǎng)膜損傷是由黃斑破壞(例 如，滲出性或非滲出性黃斑變性)引起的。年齡相關(guān)的黃斑變性、人工電子視網(wǎng)膜(Retinal Electronic Prosthesis )和 RPE移植年齡相關(guān)的黃斑變性、急性多灶性鱗狀色素上皮病變、急性視網(wǎng) 膜壞死、Best病、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、癌癥相關(guān) 和有關(guān)的自身免疫性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈 栓塞、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、Eales病、黃斑表面膜、格子樣 變性、大動脈瘤、糖尿病黃斑水肺、Irvine-Gass黃斑水腫(Irvine-Gass Macular Edema )、黃斑裂孔、視網(wǎng)膜下新生血管膜、彌散性單側(cè)亞急性視 神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、非人工晶狀體性黃斑嚢樣水腫(Nonpseudophakic Cystoid Macular Edema )、 擬目艮組織胞漿菌病綜合征(Presumed Ocular Histoplasmosis Syndrome )、滲出性視網(wǎng)膜脫離、術(shù)后視網(wǎng)膜脫離、增生性 視網(wǎng)膜脫離(Proliferative Retinal Detachment )、孑L源性視網(wǎng)膜脫離、牽引性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜色素變性、CMV視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、散彈狀視網(wǎng)膜病變(Birdshot Retinopathy )、背景型糖尿 病性視網(wǎng)膜病變、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、血紅蛋白病視網(wǎng)膜病變 (Hemoglobinopathies Retinopathy )、 Purtscher視網(wǎng)月莫病變、Valsalva視網(wǎng) 膜病變、青少年型視網(wǎng)膜劈裂癥、老年型視網(wǎng)膜劈裂癥、Terson綜合征和 白點綜合征。其它示例性疾病包括眼部細(xì)菌感染(例如，結(jié)膜炎、角膜炎、肺結(jié)核、 梅毒、淋病)、病毒感染(例如眼部單純皰滲病毒、水痘-帶狀皰滲病毒、 巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎、人類免疫缺陷病毒(HIV))以及繼發(fā)于HIV或 其它HIV-相關(guān)和其它免疫缺陷相關(guān)的眼部疾病的進行性外視網(wǎng)膜壞死 (progressive outer retinal necrosis )。 jt匕夕卜，目艮4卩疾病包4舌真菌感染(i"列^口， 念珠菌脈絡(luò)膜炎(Candida choroiditis )、組織胞漿菌病)、原生動物感染(例 如弓形體病)以及其它如眼弓蛔蟲病和結(jié)節(jié)病。本發(fā)明一方面是用于在經(jīng)歷化療藥物(例如，神經(jīng)毒藥物，提高眼內(nèi) 壓的藥物如甾體)治療的受試者中，通過向有此治療需要的受試者給予一 種或多種高劑量的sirtuin活化化合物來抑制、減少或治療視力損傷的方法。本發(fā)明另一方面是用于在進行外科手術(shù)包括眼部手術(shù)或其它以臥姿 進行的手術(shù)如脊髓手術(shù)的受試者中，通過向有此治療需要的受試者給予一 種或多種高劑量的sirtuin活化化合物來抑制、減少或治療視力損傷的方法。 眼部手術(shù)包括白內(nèi)障、紅膜切開術(shù)和晶狀體置換術(shù)。本發(fā)明另一方面是通過向有此治療需要的受試者給予一種或多種高 劑量的sirtuin活化化合物來治療，包括抑制性和預(yù)防性治療，與年齡相關(guān) 的眼部疾病，包括白內(nèi)障、干眼病、視網(wǎng)膜損傷等。白內(nèi)障的形成與眼睛晶狀體的若干生化變化，如抗氧化劑抗壞血酸和 谷胱甘肽的水平降低，脂質(zhì)、氨基酸和蛋白質(zhì)氧化增加，鈉和鈣增加，氨 基酸流失以及晶狀體代謝降低有關(guān)。缺少血管的晶狀體懸浮在眼睛前面部 分的細(xì)胞外液中。需要營養(yǎng)物如抗壞血酸、谷胱甘肽、維生素E、硒、生 物類黃酮以及類胡蘿卜素來維持晶狀體的透明。低水平的硒導(dǎo)致誘發(fā)自由 基的過氧化氬增加，它是被硒依賴性抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶所中和 的。晶狀體保護性谷胱甘肽過氧化物酶還依賴于氨基酸蛋氨酸、半胱氨酸、 甘氨酸和谷氨酸。白內(nèi)障還可能因沒能力適當(dāng)?shù)卮x含有乳糖， 一種由單糖半乳糖和葡萄糖組成的二糖的乳制品中存在的半乳糖而引起。如果及早發(fā)現(xiàn)并經(jīng)代謝 矯正，白內(nèi)障可以被預(yù)防、延遲、減緩并甚至可能逆轉(zhuǎn)。視網(wǎng)膜損傷的其它因素歸因于在青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及年 齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)中的自由基引發(fā)的反應(yīng)。眼睛是中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的一部分并且具有有限的再生能力。視網(wǎng)膜是由眾多包含高濃度的多不飽和脂肪酸(PFA)并經(jīng)歷氧化的神經(jīng)細(xì)胞所組成。自由基是通過紫外線進 入眼睛以及視桿和視錐的線粒體中而產(chǎn)生的，它們產(chǎn)生將光轉(zhuǎn)換為視覺刺 激所必需的能量。自由基通過羥基或過氧化物基引起PFA的過氧化反應(yīng)， 所述羥基或過氧化物基依次向其它的自由基傳遞。自由基導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織 暫時性或永久性損傷。青光眼通常被認(rèn)為是一種引起眼內(nèi)壓(IOP)增高，導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng) 纖維永久性損傷的障礙，然而所有青光眼病例中六分之一并不發(fā)展成增高 的IOP。如今已認(rèn)識到該障礙是一種血管灌注減少以及神經(jīng)毒性因子增加 的病癥。最近研究已表明眼中的谷氨酸鹽、 一氧化氮和過氧亞硝酸鹽的水 平提高是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡的原因。神經(jīng)保護劑可能成為青光眼護理 的希望。例如， 一氧化氮合酶抑制劑阻礙由一氧化氮和過氧化物生成過氧 亞硝酸鹽。在最近的研究中，用氨基胍、 一氧化氮合酶抑制劑處理的動物 中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損失減少。推斷眼中的 一 氧化氮在許多組織中引起細(xì) 胞毒性并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中引起神經(jīng)毒性。當(dāng)血管發(fā)展為微血管異常時出現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，所述微血管異 常主要包括^:動脈瘤和視網(wǎng)膜內(nèi)出血。氧化代謝直接涉及到糖尿病性視網(wǎng) 膜病變的發(fā)病機理，而自由基增加了導(dǎo)致增殖活性增強的生長因子的產(chǎn) 生。血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮也可能引起平滑肌細(xì)胞松弛并導(dǎo)致血管 區(qū)段擴張。在動脈基底膜增厚、內(nèi)皮增殖以及周細(xì)胞(pericytes)損失后， 視網(wǎng)膜出現(xiàn)缺血和缺氧。這種充氧不充分導(dǎo)致毛細(xì)管閉塞(capillary obliteration)或無灌注、小動脈-小靜脈分流(arteriolar-venular shunts )、血 流緩慢以及紅細(xì)胞釋放氧的能力受損。自由基損傷還會導(dǎo)致出現(xiàn)視網(wǎng)膜組 織的脂質(zhì)過氧化。黃斑的作用是形成我們的敏銳的中樞視覺，其由光敏感細(xì)胞(圓錐細(xì) 胞)組成，而基本的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)和脈絡(luò)膜滋養(yǎng)并幫助除 去廢料。RPE以維生素A作為光敏性色素的底物滋養(yǎng)圓錐細(xì)胞并消化包圍 圓4偉細(xì)月包的夕卜部尖端(cones shed outer tips )。 RPE暴露在高水平的UV輻射下，分泌抑制血管生成的因子。脈絡(luò)膜包含提供營養(yǎng)并除去廢料的密集 血管網(wǎng)。在AMD中，包圍圓錐細(xì)胞的尖端(shed cone tip )不能被RPE吸收， 其中該細(xì)胞在聚集太多未消化的原料后膨脹并死亡。未消化的廢料在RPE 下形成聚集，稱之為玻璃疣(dmsen)。光毒性(Photoxic )損傷也導(dǎo)致RPE 細(xì)胞中脂褐質(zhì)的聚集。細(xì)胞內(nèi)的脂褐質(zhì)和Bruch膜的玻璃疣聚集干擾了氧 和營養(yǎng)物轉(zhuǎn)運至視網(wǎng)膜組織，并最終導(dǎo)致RPE和光感受器功能障礙。在滲 出性AMD中，血管通過Bruch膜的缺陷從脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中生長，并可 以在RPE下生長，乂人脈絡(luò)膜中分離并滲漏液體或出血。黃斑色素是防止陽光損傷視網(wǎng)膜的保護因子之一，它通過聚集來源于 營養(yǎng)物的類胡蘿卜素，如葉黃素而形成，類胡蘿卜素是作為其它重要營養(yǎng) 物和玉米黃素的轉(zhuǎn)運載體的脂肪性黃色素)?？寡趸瘎┤缇S生素C和E、卩-胡蘿卜素和葉黃素以及鋅、硒和銅都在健康黃斑中發(fā)現(xiàn)。除了提供營養(yǎng)以外，這些抗氧化劑對引發(fā)黃斑變性的自由基損傷有保護作用。本發(fā)明的另一方面是通過向有此治療需要的受試者給予一種或多種 高劑量的sirtuin活化化合物來預(yù)防或治療因應(yīng)激、化學(xué)損傷或輻射引起的 對眼睛的傷害。輻射或電^F茲對眼睛的傷害可包括由CRT's或暴露于日光和 紫外線引起的損傷。在一個具體實施方案中， 一種組合藥物方案可以包括用于治療或預(yù)防 眼部障礙或者與這些病癥有關(guān)的繼發(fā)性病癥的藥物或化合物。因此，組合 藥物方案可包括一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物以及一種或多種用 于治療眼部障礙的治療劑。例如， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物 可以與一種或多種有效劑量的降低眼內(nèi)壓的藥物、治療青光眼的藥物、治 療視神經(jīng)炎的藥物、治療CMV視網(wǎng)膜病變的藥物、治療多發(fā)性硬化病的 藥物和/或抗生素等組合。在一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活性化合物可以 與降低眼內(nèi)壓的療法聯(lián)合給予。 一組療法包括阻斷水生成。例如，局部(3-腎上腺素拮抗劑(噻嗎洛爾和倍他洛爾)減少水的生成。局部噻嗎洛爾導(dǎo) 致IOP在30分鐘內(nèi)下降，l-2小時達峰值。 一種合理的方案為噻嗎洛爾 (Timoptic ) 0.5 % ， 2個劑量為每30分鐘1滴。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺 也減少水的生成并且應(yīng)該與局部(3-拮抗劑聯(lián)合給藥。初始的給予劑量為 500 mg,之后每6小時250 mg。這種藥物可以口服、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給予。此外，a2-激動劑(例如安普樂定)通過減少水的生成而起作用。這些作用 是局部給予(3-阻滯劑的附加作用。它們已被批準(zhǔn)用于控制前房激光手術(shù) (anterior chamber laser procedures )后急性壓力升高，葉旦已尋皮才艮道可以有 效用于治療急性閉角型青光眼。合理的方案是2個劑量為每30分鐘1滴。 減少眼內(nèi)壓的第二組療法包括降低玻璃體(vitreous)體積。高滲劑可 用于治療急性發(fā)作。這些藥物通過使血液保持高滲透壓而將水抽出眼球。 經(jīng)常使用的是劑量為1 mL/kg的冷的50% 口服甘油溶液(與檸檬汁混合使 之更可口 )。甘油在肝臟中被轉(zhuǎn)化為葡萄糖；患有糖尿病的人如果在服用 甘油之后血糖過高可能需要另外的胰島素?？诜漠惿嚼娲际谴x惰性的 醇，它也可以作為滲透劑用于患有急性閉角型青光眼的患者。通常的劑量 為口服100g (220 cc的45%溶液)。這種惰性醇不應(yīng)該與硝酸異山梨酯， 一種用于心絞痛和充血性心力衰竭的基于硝酸酯的心臟用藥相混淆。以 1.0-1.5 mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給予甘露醇也是有效的，并且患有惡心和嘔吐 的患者很容易耐受。這些高滲劑在任何具有充血性心力衰竭病史的患者中 應(yīng)小心使用。第三組療法包括促進水從眼中流出?？s瞳劑從虹膜角牽拉虹膜，并可 以通過外周虹膜幫助減輕小梁網(wǎng)的阻塞。2% (藍眼睛)-4% (棕色眼睛) 毛果蕓香堿可以在第一個l-2小時內(nèi)每隔15分鐘給予。更頻繁的給予或 者更高劑量可能導(dǎo)致全身性膽堿能危象。NSAIDS有時被用于減少炎癥。用于降^J艮內(nèi)壓的示例性治療藥物包括ALPHAGAN P (Allergan) (酒石酸溴莫尼定滴眼液)、AZOPT (Alcon)(布林佐胺(brinzolamide ) 眼用混懸劑)、BETAGAN (Allergan)(鹽酸左布諾洛爾滴眼液，USP )、 BETIMOL (Vistakon)(噻嗎洛爾滴眼液)、BETOPTIC S (Alcon)(鹽酸 倍他索洛爾)、BRIMONIDINE TARTRATE (Bausch & Lomb)、 CARTEOLOL HYDROCHLORIDE (Bausch & Lomb)、 COSOPT (Merck)(鹽酸杜塞酰胺 -馬來酸p塞嗎洛爾滴眼液)、LUMIGAN (Allergan)(比馬前列素滴眼液)、 OPTIPRANOLOL (Bausch & Lomb)(美替洛爾滴眼液)、TIMOLOL GFS (Falcon)(馬來酸噻嗎洛爾眼用凝膠形成溶液)、TIMOPTIC (Merck)(馬 來酸蓬嗎洛爾滴眼液)、TRAVATAN (Alcon)(曲伏前列素滴眼液)、 TRUSOPT (Merck)(鹽酸杜塞酰胺滴眼液)以及XALATAN (Pharmacia & Upjohn)(拉坦前列素滴眼液)。在一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以與用于治療和/或預(yù)防青光眼的療法聯(lián)合給予。青光眼藥物的例子為DARANIDE Tablets (Merck) ( 二氯磺胺)。在一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以 與用于治療和/或預(yù)防視神經(jīng)炎的療法聯(lián)合給予。用于視神經(jīng)炎的藥物的 例子包括DECADRON Phosphate Injection (Merck)(地塞米*〉石舞酸鈉)、 DEPO-MEDROL (Pharmacia & Upjohn)(醋酸曱基強的松龍)、 HYDROCORTONE Tablets (Merck)( lU匕可的木〉)、ORAPRED (Biomarin) (強的松龍磷酸鈉口服液)以及PEDIAPRED (Cdltech)(強的松龍磷酸 鈉，USP)。在一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以 與用于治療和/或預(yù)防CMV視網(wǎng)膜病變的療法聯(lián)合給予。CMV視網(wǎng)膜 病變的治療包括CYTOVENE (更昔洛韋膠嚢)和VALCYTE (Roche Laboratories)(鹽酸纈更昔洛韋片劑)。在一個具體實施方案中， 一種或多種高劑量的sirtuin活化化合物可以 與用于治療和/或預(yù)防多發(fā)性硬化病的療法聯(lián)合給予。這種藥物的例子包 括DANTRIUM (Procter & Gamble Pharmaceuticals)(丹曲》木鈉)、 NOVANTRONE (Serono)(米托蒽醌)、AVONEX (Biogen Idee)(千擾 素卩-Ia)、 BETASERON (Berlex)(干擾素卩-lb )、 COPAXONE (Teva Neuroscience)(醋酸才各拉一,雷(glatiramer acetate )注射劑)和REBIF (Pfizer) (千擾素卩-Ia)。此外，具有多種活性的大環(huán)內(nèi)酯和/或麥考酚酸可以與 一種或多種高 劑量的sirtuin活化化合物共同給予。大環(huán)內(nèi)酯抗生素包括他克莫司、環(huán)孢 霉素、西羅莫司、依維莫司、子嚢霉素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、 克林霉素、林可霉素、地紅霉素、交沙霉素、螺旋霉素、二乙酰麥迪霉素、 泰樂菌素、羅紅霉素、ABT-773、替利霉素、柱晶白霉素和林可酰胺。III.示例性試驗在某些方面，本發(fā)明提供用于鑒定用于治療或預(yù)防代謝障礙的化合物 (藥物)的篩選方法。由該篩選方法鑒定的侯選化合物可以給予受試者， 如有此需要的受試者。有此治療需要的受試者可以是患有、曾經(jīng)患有肥胖 或糖尿病，或者根據(jù)預(yù)期，例如根據(jù)家族史很可能患有這些障礙的受試者。示例性的藥物為本發(fā)明所述的藥物。化合物對sirtuin活性，如SIRT1的作用可以才艮據(jù)例如Howitz等在上 文或下文的描述來確定。例如，sirtuin蛋白可以在體外，例如溶液中或細(xì) 胞中與化合物相接觸。在一個具體實施方案中，sirtuin蛋白與溶液中的化 合物接觸并測定sirtuin的活性，例如使蛋白質(zhì)，如組蛋白、p53或其一部 分脫乙?；哪芰?。通常，當(dāng)其至少一種生物活性，例如脫乙?；钚栽?化合物存在時比不存在時分別更高或更低時，sirtuin被化合物活化或抑制。 活化或抑制可以由至少大約10%、 30%、 50%、 100% (即二因素之一)、 3、 10、 30或100中的一個因素表示。sirtuin是^皮活化還是被抑制可以通過例如用脫乙?；悬c，如組蛋白、 p53蛋白或其一部分接觸sirtuin或包含 sirtuin的纟田月包或纟田月包^是耳又物,并確 定脫乙?；尹c的乙?；絹泶_定。與待測sirtuin —起孵育的靶點的乙 ?；较鄬τ趯φ誷irtuin的乙?；礁弑砻鞔郎y的sirtuin被活化。 相反，與待測sirtuin —起孵育的靶點的乙?；较鄬τ趯φ誷irtuin的乙 酰化水平更低表明待測的sirtuin被抑制。對照sirtuin可以是從未接觸sirtuin 活化或抑制化合物的經(jīng)重組制備的sirtuin。本發(fā)明還提供了確定受試者已經(jīng)或?qū)⒁l(fā)展為體重增加、肥胖、胰島 素抵抗、糖尿病或因其引起的先兆癥狀或病癥的可能性的試驗方法。這種 試驗可包括確定受試者的sirtuin,如SIRT1或AMPK的活性或表達(例如 mRNA、 mRNA前體或蛋白)水平。受試者中低水平的sirtuin活性或表達 很可能預(yù)示著受試者已經(jīng)或者很可能發(fā)展為體重增加、肥胖、胰島素抵抗、 糖尿或其先兆癥狀或其繼發(fā)病癥?；蛘?，受試者中較高水平的sirtuin活性 或表達很可能預(yù)示著受試者已經(jīng)或者很可能發(fā)展為體重減輕以及受到保 護而不發(fā)展為與過高體重相關(guān)的疾病，如胰島素抵抗和糖尿病。其它試驗 包括確定sirtuin和AMPK的活性或表達水平。本發(fā)明還提供了鑒定調(diào)節(jié)體重增加和/或治療或預(yù)防胰島素抵抗(或敏 感性)或糖尿病的化合物的方法。 一種方法可包括鑒定調(diào)節(jié)sirtuin的活性 或蛋白水平的藥物，并測試待測藥物是否調(diào)節(jié)體重增加和/或能被用于治 療或預(yù)防胰島素抵抗或糖尿病。該方法的第一步可以包括用待測藥物接觸 sirtuin，并根據(jù)例如上述Howitz等的描述確定待測藥物對sirtuin，例如 SIRT1的活性的作用。該方法的第一步還可以包括用待測藥物接觸包含 sirtuin的細(xì)胞，并確定待測藥物對sirtuin活性或表達水平的作用。sirtuin194的表達水平可以通過測定sirtuin的mRNA、 mRNA前體或蛋白水平來確定。 其它步驟可以包括在用于肥胖，胰島素抵抗和/或糖尿病的動物模型中測 試藥物。這些動物模型是本領(lǐng)域所熟知的。篩選方法還可以包括確定藥物 的毒性或不良反應(yīng)的步驟。其它篩選方法包括鑒定調(diào)節(jié)AMPK活性或蛋白水平的藥物。對活化 AMPK但不具有已知的AMPK活化劑如曱福明二曱雙胍/苯乙雙胍的毒 性或不良反應(yīng)的化合物是有需求的。在其它具體實施方案中，本發(fā)明提供用于確定和/或監(jiān)測受試者對 sirtuin調(diào)節(jié)化合物的攝取的方法。該方法可有效用于在給予sirtuin調(diào)節(jié) 劑治療過程中監(jiān)測病程。這種試驗還用于鑒定已給予sirtuin調(diào)節(jié)劑的個體。 例如，這種試驗可用于鑒定已服用sirtuin調(diào)節(jié)劑以增強其運動能力和/或 耐力的個體，如學(xué)生運動員、專業(yè)運動員、奧林匹克運動員等。該方法可 包括檢測個體的血和/或尿中sirtuin調(diào)節(jié)劑或其代謝物的量。示例性的白 藜蘆醇代謝物包括，例如白藜蘆醇葡萄糖醛酸苷和白藜蘆醇硫酸酯，如白 藜蘆醇單葡萄糖醛酸苷、二氫白藜蘆醇單硫酸酯、白藜蘆醇單硫酸酯、二 氫白藜蘆醇、反式-白藜蘆醇-3-0-葡萄糖醛酸苷、順式-白藜蘆醇-3-0-葡萄 糖醛酸苷、順式-白藜，醇-3-0-葡萄糖苷、反式-白藜,醇-4'-硫酸酯、反式 -白藜蘆醇-3,5-二硫酸酯、反式-白藜蘆醇-3,4'-二硫酸酯、反式-白藜蘆醇 -3,4'，5-三硫酸酯和反式-白藜,醇-3-0^-0-葡萄糖醛酸苷以及白藜蘆醇苷 元和游離的反式-白藜蘆醇。該方法可以包括從個體中獲取生物樣品，如尿、 血、唾液、組織、糞便、頭發(fā)、皮膚等，并分析樣品以鑒定sirtuin調(diào)節(jié)化 合物或其代謝物的存在、sirtuin調(diào)節(jié)化合物或其代謝物的量和/或sirtuin 調(diào)節(jié)化合物或其代謝物的類型。來自生物樣品中的sirtuin調(diào)節(jié)化合物或其 代謝物的鑒定、定量和定性可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法來實 現(xiàn)，例如，免疫分析、色譜法、質(zhì)譜法(MS)，包括液相色譜(LC)-MS/MS、 LC-ESI-MS/MS (電噴霧電離，ESI)，高效液相色譜-二極管陣列檢測器 (HPLC-DAD )或在線紫外光電二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測(LC-DAD-MS 和LC-UV-MS-MS )(參見例如Wang等，J. Chromatrogr B analyt Technol Biomed Life Sci 829: 97-106 (2005); Urpi-sarda等，Anal Chem 77: 3149-55 (2005); Wenzel等，Mol Nutr Food Res 49: 472-81 (2005); Wenzel等，Mol Nutr Food Res 49: 482-94 (2005); Wang等，J Pharm Sci 93: 2448-57 (2004); Meng等，J Agric Food Chem 52: 935-42 (2004);和Yu等，Pharm Res 19:1907-14 (2002))。在某些具體實施方案中，該方法可以包括在分析之前/人 生物樣品中提取、純化或部分純化sirtuin調(diào)節(jié)劑或其代謝物。在其它具體 實施方案中，可能需要將結(jié)果與一種或多種已知的sirtui調(diào)節(jié)劑或其代謝 物的標(biāo)準(zhǔn)品作比較。在其它具體實施方案中，本發(fā)明提供用于鑒定有效用于調(diào)節(jié)動物或人 類受試者的細(xì)胞中線粒體質(zhì)量和/或線粒體功能的藥物，如sirtuin調(diào)節(jié)化 合物的方法(例如試驗，如篩選試驗或高通量篩選)。在某些具體實施方 案中，對侯選藥物增加線粒體質(zhì)量和/或改善線粒體功能的能力進行篩 選。在一個示例性的具體實施方案中，本發(fā)明所述的方法可用于鑒定增加 細(xì)胞中線粒體質(zhì)量和/或改善線粒體功能的藥物，例如sirtuin活化化合物。在一個具體實施方案中，用于鑒定調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量和/或功能的藥物的方法包括將含有線粒體的細(xì)胞的樣品與侯選藥物相接觸，并確定至少一 種線粒體功能指標(biāo)的水平，其中相對于不存在該藥物時所述指標(biāo)的水平來 說，候選藥物改變了線粒體功能指標(biāo)的水平表明它是改變線粒體功能的藥 物。在另 一個具體實施方案中，用于鑒定調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量和/或功能的藥 物的方法包括鑒定線粒體生合成調(diào)節(jié)劑。該方法可以包括在足以誘導(dǎo)線粒 體生合成的條件和時間內(nèi)，用包含線粒體的細(xì)胞與刺激相接觸；并檢測侯 選信號分子被改變的水平，其中相對于未與刺激相接觸的細(xì)胞中的侯選信 號分子的水平來說，已與誘導(dǎo)線粒體生合成的刺激相接觸的細(xì)胞中的侯選 信號分子的水平發(fā)生改變表明該候選信號分子是線粒體生合成的調(diào)節(jié)劑。 在一個更具體實施方案中，該刺激是選自冷應(yīng)激、電刺激或腎上腺素刺激。 在某些其它具體實施方案中，線粒體生合成是通過測定線粒體功能指標(biāo)來 檢測的，所述線粒體功能指標(biāo)是氧消耗、線粒體DNA的量、線粒體質(zhì)量 或ATP生物合成因子。在某些其它具體實施方案中，該候選信號分子調(diào)節(jié) PGC基因或NRF基因的活性。在某些其它具體實施方案中，侯選信號分 子是通過PGC基因或NRF基因來調(diào)節(jié)的。在某些其它具體實施方案中， 發(fā)生改變的侯選信號分子水平是核酸水平、多肽水平和蛋白質(zhì)磷酸化水 平。在某些具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)可以是線粒體電子傳遞鏈 酶。該方法可以包括檢測電子傳遞鏈酶的催化活性、測定樣品中每一線粒 體的酶活性、測定樣品中每單位蛋白質(zhì)的酶活性、檢測電子傳遞鏈酶的量、測定樣品中每 一 線粒體的酶的量和/或測定樣品中每單位蛋白質(zhì)的酶的 量。在某些具體實施方案中，線粒體電子傳遞鏈酶包括至少一種線粒體復(fù)合體i、線粒體復(fù)合體n、線粒體復(fù)合體III、線粒體復(fù)合體IV和/或線 粒體復(fù)合體V的亞單位。線粒體復(fù)合體IV亞單位可以是C0X1、 COX2 或COX4,線粒體復(fù)合體V亞單位可以是ATP合成酶亞單位8或ATP合 成酶亞單位6。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)可以是線粒體基質(zhì)成分、線 粒體膜成分和/或線粒體內(nèi)膜成分。線粒體膜成分可以是腺噤呤核苦酸轉(zhuǎn) 運體(ANT)、電壓依賴性陰離子通道(VDAC)、蘋果酸-天冬氨酸穿梭 途徑、4丐單向轉(zhuǎn)運體、UCP-1、 UCP-2、 UCP扁3 (例如Boss等，2000 Diabetes 49:143; Klingenberg 1999 J. Bioenergetics Biomembranes 31:419 )、 已#唐;敫 酶、外周苯并二氮罩受體、線粒體間膜肌酸激酶、親環(huán)素D( cyclophilin D )、 編碼多肽的Bcl-2基因家族、三羧酸酯載體(tricarboxylate carrier)或二羧 酸酉旨載體(dicarboxylate carrier )。在某些具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)為三羧酸循環(huán)酶。該方法可 以包括測量三羧酸循環(huán)酶的催化活性、測定樣品中每一線粒體的酶活性、 測定樣品中每單位蛋白質(zhì)的酶活性、測量三羧酸循環(huán)酶的量、測定樣品中 每一線粒體的酶量和/或測定樣品中每單位蛋白質(zhì)的酶量。三羧酸循環(huán)酶 可以是檸檬酸合成酶、順烏頭酸酶、異檸檬酸脫氫酶、a-酮戊二酸脫氬酶、 琥珀酰輔酶A合成酶、琥珀酸脫氳酶、延胡索酸酶或蘋果酸脫氫酶。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)可以是樣品中每一細(xì)胞中的 線粒體質(zhì)量。線粒體質(zhì)量可以利用線粒體選擇性試劑(如壬基吖啶橙)或 通過形態(tài)測量分析法來測定。在某些具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)可 以是樣品的每一細(xì)胞中線粒體的數(shù)量，它可以利用線粒體選擇性試劑如熒 光試劑來測定。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)可以是樣品的每一細(xì)胞中線 粒體DNA( "mtDNA，，)的量。每一 細(xì)胞中線粒體DNA的量可以用絕對(例 如每一細(xì)胞中mtDNA的量)或相對(例如，相對核DNA的mtDNA的比 例)的術(shù)語來測量和/或表示。在某些具體實施方案中，線粒體DNA是 通過用寡聚核苷酸引物在足以讓引物與線粒體DNA雜交的條件和時間內(nèi) 接觸包含線粒體DNA的生物樣品，所述寡聚核苷酸引物具有與存在于線 粒體DNA中的序列的互補的核苦酸序列；并檢測引物與線粒體DNA的雜交，并對線粒體DNA進行定量來測量的。在某些具體實施方案中，檢測 步驟包括的技術(shù)可以是聚合酶鏈反應(yīng)、寡聚核香酸引物延伸試驗、連接酶鏈反應(yīng)或限制片段長度多態(tài)性分析。在某些具體實施方案中，線粒體DNA 是通過用寡聚核苷酸引物在足以讓引物與線粒體DNA雜交的條件和時間 內(nèi)，接觸包含擴增的線粒體DNA的樣品，所述寡聚核苷酸引物具有與存 在于擴增的線粒體DNA中的序列互補的核苷酸序列；并檢測引物與線粒 體DNA的雜交，并對線粒體DNA進行定量來測量的。在某些具體實施方 案中，檢測步驟包括的技術(shù)可以是聚合酶鏈反應(yīng)、寡聚核苷酸引物延伸試 驗、連接酶鏈反應(yīng)或限制片段長度多態(tài)性分析。在某些具體實施方案中， 使用的擴增線粒體DNA的技術(shù)可以是聚合酶鏈反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄擴增系統(tǒng)或自 主序列復(fù)制。在某些具體實施方案中，線粒體DNA是通過用寡聚核苷酸 引物在足以讓引物與線粒體DNA雜交的條件和時間內(nèi)，接觸包含線粒體 DNA的生物樣品，所述寡聚核苷酸引物具有與存在于線粒體DNA中的序 列互補的核苷酸序列；并4全測引物與線粒體DNA的雜交和延伸以制備產(chǎn) 物，并對線粒體DNA進行定量來測量的。在某些具體實施方案中，對比 步驟包括通過用寡聚核苷酸引物在足以讓引物與線粒體DNA雜交的條件 和時間內(nèi)，接觸包含擴增的線粒體DNA的樣品，所述寡聚核苷酸引物具 有與存在于擴增的線粒體DNA中的序列互補的核苷酸序列，并檢測引物 與線粒體DNA的雜交和延伸以制備產(chǎn)物，并對線粒體DNA進行定量來測 量線粒體DNA。在某些具體實施方案中，所使用的擴增線粒體DNA的技 術(shù)可以是聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、包括定量和竟?fàn)幮訮CR (Ahmed等， BioTechniques 26: 2卯-300， 1999 )、轉(zhuǎn)錄擴增系統(tǒng)或自主序歹'J復(fù)制。在某些 具體實施方案中，樣品中線粒體DNA的量是利用寡聚核苷酸引物延伸試 驗來測定的。在其它具體實施方案中，線粒體DNA的量是通過在結(jié)合到 雙鏈核酸上的可測定的標(biāo)記化合物(例如溴化乙啶)的存在下，將樣品利 用氯化鈀梯度從核DNA中分離出來(參見例如，Welter等，Mol. Biol. Rep. 13: 17-120, 1988 )，并對應(yīng)于線粒體和核DNA的相對和/或絕對信號進4亍 比較來測定的。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)是樣品中每個細(xì)胞的ATP 量。該方法可以包括測量樣品中每一線粒體的ATP量，測量樣品中每單位 蛋白質(zhì)的ATP量，測標(biāo)是樣品中ATP的合成速率或ATP生物合成因子。該方法可以包括測量 ATP生物合成因子的催化活性，測定樣品中每一線粒體的ATP生物合成因 子活性，測定樣品的每單位線粒體質(zhì)量的ATP生物合成因子活性，測定樣 品的每單位蛋白質(zhì)的ATP生物合成因子活性，測量ATP生物合成因子的 數(shù)量，測定樣品的每一線粒體的ATP生物合成因子數(shù)量和/或測定樣品的 每單位蛋白質(zhì)的ATP生物合成因子數(shù)量。在其它具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)可以是以下的一種或多種 自由基產(chǎn)生、活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species )、蛋白質(zhì)的亞硝基化、 蛋白質(zhì)的羰基改性、DNA氧化、mtDNA氧化、蛋白質(zhì)氧化、蛋白質(zhì)羰基 改性、蛋白質(zhì)的丙二醛加合物(adducts )、糖化氧化(glycoxidation product) 產(chǎn)物、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、8'-OH-鳥苷加合物、BARS、對細(xì)胞內(nèi)鉤增高的 細(xì)胞反應(yīng)和/或?qū)χ辽僖环N凋亡因子的細(xì)胞反應(yīng)。在某些具體實施方案 中，線粒體功能指標(biāo)是氧消耗，它可以根據(jù)任何多種已知的方法來確定(例 如，Wu等，1999 Cell 98: 115; Li等.1999 J. Biol. Chem. 274: 17534 )。功能性線粒體包含由位于線粒體DNA (mtDNA)中的線粒體基因編 碼和由不位于環(huán)狀線粒體基因組的線粒體外基因(例如核基因)編碼的基因產(chǎn)物。16.5 kb的mtDNA編碼22個tRNA、兩種核糖體RNA ( rRNA ) 和13種電子傳遞鏈(ETC)的酶，所述電子傳遞鏈為精細(xì)多復(fù)合體線粒體 組件(assembly),例如呼吸氧化磷酸化發(fā)生在這里。絕大多數(shù)線粒體的結(jié) 構(gòu)和功能蛋白質(zhì)是由線粒體外的，并且可能絕大多數(shù)情況下是核、基因所 編碼的。因此，線粒體和線粒體外基因可以通過基因產(chǎn)物及其下游中間體， 包括代謝物、分解產(chǎn)物、底物、前體、輔助因子等直接或間接地相互作用。 由于mtDNA缺陷、線粒體外DNA缺陷、線粒體或線粒體外基因產(chǎn)物缺陷、 下游中間體缺陷或這些和其它因素的組合可以導(dǎo)致線粒體功能的改變，例 如電子傳遞活性損害，氧化磷酸化缺陷或自由基生成增多。在某些具體實施方案中，本發(fā)明提供的一種酶是線粒體功能指標(biāo)。該 酶可以是線粒體酶，它還可以是ETC酶或三羧酸循環(huán)酶。該酶還可以是 ATP生物合成因子，它可以包括如本發(fā)明提供的ETC酶和/或三羧酸循 環(huán)酶或其它酶或與產(chǎn)生ATP有關(guān)的細(xì)胞成分。"非酶"是指不是酶的線粒 體功能指標(biāo)(即，它不是本發(fā)明提供的線粒體酶或ATP生物合成因子)。 在某些其它具體實施方案中，酶是線粒體功能的共同指標(biāo)(co-indicator )。 下列酶可能不是本發(fā)明的線粒體功能指標(biāo)，但可能是本發(fā)明提供的線粒體功能共同指標(biāo)檸檬酸合成酶(EC 4.1.3.7)、己糖激酶II ( EC 2.7丄1 )、 細(xì)胞色素C氧化酶(EC 1.9.3.1 )、磷酸果糖激酶(EC 2.7.1.11)、磷酸甘油 醛脫氫酶(EC 1.2.1.12 )、糖原磷酸化酶(EC 2.4.1.1 )、肌酸激酶(EC 2.7.3.2 )、 NADH脫氪酶(EC 1.6.5.3)、甘油3-磷酸脫氫酶(EC 1.1.1.8)、磷酸丙糖 脫氫酶(EC 1.2.1.12)、和蘋果酸脫氬酶(EC 1.1.1.37)。在其它具體實施方案中，線粒體功能指示劑是任何ATP生物合成因 子、ATP的產(chǎn)生、線粒體質(zhì)量或線粒體數(shù)量、自由基的產(chǎn)生、對細(xì)胞內(nèi)鈣 增加的細(xì)胞反應(yīng)和/或?qū)Φ蛲鲆蜃拥募?xì)胞反應(yīng)。在某些具體實施方案中， 線粒體DNA含量可能不是線粒體功能的指示劑，但可能是本發(fā)明提供的 線粒體功能的共預(yù)報劑(predictor)或線粒體功能的共指示劑。/.躇錄在沐《雜措標(biāo)在某些具體實施方案中，用于鑒定調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量和/或功能的藥物 的方法包括檢測和/或絕對或相對地測量生物待測樣品中至少一種線粒 體功能指標(biāo)，其中線粒體功能指標(biāo)是酶。本發(fā)明提供的這種酶可以是線粒 體酶或作為酶的ATP生物合成因子，例如ETC酶或三羧酸循環(huán)酶。在有關(guān)用于鑒定調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量和/或功能的藥物的方法的上下文 中涉及的"酶量"、"酶催化活性"或"酶表達水平"是指包括有關(guān)任何線 粒體酶的量、活性或表達水平或ATP生物合成因子的量、活性或表達水 平；它們各自還可以包括，例如ETC酶的量、活性或表達水平或三羧酸循 環(huán)酶的量、活性或表達水平。在本發(fā)明最優(yōu)選的具體實施方案中，酶是本 發(fā)明提供的具有酶催化活性的天然或重組的蛋白或多肽。作為非限定性的 例子，這種酶可以是酶、全酶、酶復(fù)合物、酶亞單位、酶片段、衍生物或 類似物或等等，包括截短的、處理的或裂解的酶。本發(fā)明提供的可以作為線粒體功能指標(biāo)的線粒體酶是指具有酶催化 活性和/或功能的線粒體分子成分，其作為酶輔助因子能夠影響酶的催化 活性。本發(fā)明所使用的線粒體是由"線粒體分子成分"組成，其可以是蛋 白質(zhì)、多肽、肽、氨基酸或其衍生物；脂質(zhì)、脂肪酸或等等、或其衍生物； 碳水化合物、糖或等等或其衍生物，核酸、核苷酸(nucleotide )、核苷 (nucleoside),。票呤、嘧啶或相關(guān)分子、或其衍生物，或等等；或任何這 些成分的共價或非共價復(fù)合的組合、或任何其它穩(wěn)定的生物分子或線粒體 的臨時成分。可以作為本發(fā)明提供的線粒體功能指標(biāo)或線粒體功能共同指標(biāo)的線 粒體酶，或可以作為本發(fā)明提供的線粒體功能指標(biāo)的ATP生物合成因子可 以包括ETC酶，其是指任何線粒體分子成分，它是與線粒體內(nèi)膜和線粒體基質(zhì)有關(guān)的線粒體電子傳遞鏈(ETC)復(fù)合體的線粒體酶成分。ETC酶可以 包括由線粒體和核基因編碼的任何多ETC亞單位多肽。ETC通常被描述 為包含復(fù)合體I ( NADH:輔酶Q還原酶)、復(fù)合體II (琥珀酸脫氫酶)、 復(fù)合體III (輔酶Q:細(xì)胞色素C氧化還原酶)、復(fù)合體IV (細(xì)胞色素C 氧化酶)和復(fù)合體V (線粒體ATP合成酶)，其中各個復(fù)合體包括多種多 肽和輔助因子(對于綜述，參見例如Walker等，1995 Meths. Enzymol. 260: 14; Emster等，1981 J. CellBiol. 91:227s-255s,及其引用的參考文獻)?？梢宰鳛楸景l(fā)明提供的線粒體功能指標(biāo)的線粒體酶，或者可以作為本 發(fā)明提供的線粒體功能指標(biāo)的ATP生物合成因子還可以包括三羧酸循環(huán) 酶，其包括調(diào)節(jié)還已知為檸檬酸循環(huán)或三羧酸循環(huán)的系列生物化學(xué)/生物 能反應(yīng)的線粒體分子成分(參見例如，Lehninger， Biochemistry, 1975 Worth Publishers, New York; Voet禾口 Voet， Biochemistry, 1990 John Wiley & Sons, New York; Mathews和van Holde, Biochemistry, 1990 Benjamin Cummings， Menlo Park, Calif.)。三羧酸循環(huán)酶包括檸檬酸合酶、順烏頭酸酶、異檸檬 酸脫氫酶、a-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體、琥珀酰輔酶A合成酶、琥珀酸脫氫 酶、延胡索酸酶和蘋果酸脫氫酶的亞單位和輔助因子。三羧酸循環(huán)酶還包 括功能上與三羧酸循環(huán)的反應(yīng)相聯(lián)系的酶和輔助因子，例如煙酰胺腺噤呤 二核苷酸、輔酶A、焦磷酸硫胺素、硫辛酰胺、二磷酸鳥苷、黃素腺嘌呤 二核香酸和二磷酸核苦激酶。本發(fā)明所述的方法還部分涉及2型糖尿病與線粒體功能指標(biāo)的相關(guān) 性，所述線粒體功能指標(biāo)可以是ATP生物合成因子、變化的ATP量或變 化的ATP產(chǎn)量。例如，線粒體ATP生物合成降低可能是從中可以確定患2 型糖尿病的危險的線粒體功能指標(biāo)。"ATP生物合成因子"是指任何天然生成的提高線粒體中ATP產(chǎn)生 效率的細(xì)胞成分。這樣的細(xì)胞成分可以是蛋白質(zhì)、多肽、肽，氨基酸、或 其衍生物、脂質(zhì)、脂肪酸或等等、或其衍生物；碳水化合物、糖或等等或 其衍生物、核酸、核苷酸(nucleotide )、核苷(nucleoside )、嘌呤、嘧啶 或相關(guān)分子、或其衍生物，或等等。無論這種ATP生物合成因子是否是 核基因或核外基因(例如線粒體基因)的產(chǎn)物，ATP生物合成因子至少包括ETC和三羧酸循環(huán)的成分(參見例如，Lehninger, Biochemistry, 1975 Worth Publishers, New York; Voet禾口 Voet, Biochemistry, 1990 John Wiley & Sons, New York; Mathews 和 van Holde, Biochemistry, 1990 Benjamin Cummings, Menlo Park, Calif.)以及任何參與ATP合成的蛋白質(zhì)、酶或其 它細(xì)胞成分。參與ATP合成可以包括但無需限于催化與ATP合成有關(guān) 的任何反應(yīng)、ATP或酶輔助因子的橫跨膜輸入和/或輸出、編碼線粒體酶 的基因的轉(zhuǎn)錄和/或這種基因轉(zhuǎn)錄的翻譯。確定細(xì)胞成分是否為ATP生物合成因子的組合物和方法為本領(lǐng)域所 熟知，并且包括確定ATP生成的方法(包括確定樣品中的ATP生成速率) 和ATP自身定量的方法。ATP生物合成因子對ATP生成的貢獻可以利用 例如向細(xì)胞或無細(xì)胞體系加入的分離的ATP生物合成因子來確定。ATP生 物合成因子可以直接地或間接地調(diào)節(jié)影響ATP生成的生物合成途徑中的 一步或多步。例如，ATP生物合成因子可以是催化導(dǎo)致ATP生成的特定化 學(xué)反應(yīng)的酶。在另一個例子中，ATP生物合成因子可以是提高這種酶的效 率的輔助因子。在另一個例子中，ATP生物合成因子可以是直接或間接影 響ATP生物合成途徑的被引入細(xì)胞或無細(xì)胞體系的外源性遺傳因子。本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員能夠很容易比較在侯選的ATP生物合成因子存在和不存 在時，ATP生物合成途徑產(chǎn)生的ATP。 ATP生成的常規(guī)測定可以利用用于 ATP定量檢測的任何已知方法來完成，例如通過列舉說明而不限于通過 任選地包括色譜分離的方法從樣品中微分萃?。环止夤舛葴y定法；從接觸 過適當(dāng)形式可檢測的標(biāo)記的ATP前體分子，例如32P的樣品中回收的標(biāo)記 的ATP并定量；對與ATP合成或降解有關(guān)的酶活性定量；或本領(lǐng)域已知 的其它技術(shù)。因此，在本發(fā)明的某些具體實施方案中，生物樣品中的ATP 的量或生物樣品中ATP的生成(包括ATP生成速率)可以是線粒體功能 指標(biāo)。在一個具體實施方案中，例如，可以通過測量催化D-焚光素氧化的 焚光素酶的熒光來對ATP進行定量，這是一種ATP依賴性方法。"酶催化活性"是指通過針對 一種或多種特定的細(xì)胞功能的特定酶或 一類酶所實現(xiàn)的任何功能。例如，"ATP生物合成因子催化活性"是指通通常，酶催化活性表現(xiàn)為通過特定的酶，例如作為ATP生物合成因子的酶 來促進化學(xué)反應(yīng)，其中至少 一種酶底物或反應(yīng)物:故共價》務(wù)飾以形成產(chǎn)物。 例如，酶催化活性可以導(dǎo)致底物或反應(yīng)物因共價化學(xué)鍵的形成或斷裂而被修飾，但本發(fā)明無需受到這種限制。測量酶催化活性的各種方法為本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員已知并取決于被測的特定活性。對于許多酶，包括本發(fā)明提供的線粒體酶或作為ATP生物合成因子的 酶，酶催化活性的定量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)很好地建立起來。這些標(biāo)準(zhǔn)包括例如可以由國際單位(IU)、酶周轉(zhuǎn)率、催化速率常數(shù)(Kcat)、 Michaelis-Menten常 數(shù)(Km)、特定活性、用于測量至少一種酶催化活性水平的本領(lǐng)域已知的 任何其它酶學(xué)方法所定義的活性。線粒體酶，例如ATP生物合成因子的 特定活性可以以每單位時間并進一步地任選為每單位樣品質(zhì)量(例如每單 位蛋白質(zhì)或每單位線粒體質(zhì)量)中可檢測的轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的底物的單位來表 示。在某些具體實施方案中，酶催化活性可以以樣品中每單位總蛋白每單 位時間可檢測的^皮酶轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的底物的單位，樣品中每單位線粒體質(zhì)量 每單位時間可檢測的被酶轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的底物的單位，或者樣品中每單位線 粒體蛋白質(zhì)量每單位時間可檢測的被酶轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的底物的單位來表示。 酶催化活性的產(chǎn)物可以通過取決于特定產(chǎn)物的量和理化性質(zhì)的適當(dāng)方法 來檢測。因此，可以通過例如舉例說明而不限制于輻射測量法、比色法、 分光光度法、熒光測定法、免疫測定法或質(zhì)語分析方法或本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員容易明白的其它適當(dāng)方法來^r測。在某些具體實施方案中，酶催化活性的產(chǎn)物的檢測可以直接完成，而 在某些其它具體實施方案中，產(chǎn)物的檢測可以通過向底物或反應(yīng)物引入可 檢測的指示部分或標(biāo)記來完成，例如標(biāo)記酶、染料、放射性核素、發(fā)光基 團、熒光基團或生物素等。在分析酶催化活性的反應(yīng)之后，未反應(yīng)的底物 和/或反應(yīng)產(chǎn)物中存在的所述標(biāo)記的量是利用適用于特定的可檢測指示 部分或標(biāo)記的方法來確定的。對于放射性基團，放射性核衰減監(jiān)測、閃爍 計數(shù)、親近閃爍分析(SPA)或放射自顯影方法通常是適用的。對于免疫 測量，可以制備適當(dāng)標(biāo)記的抗體包括例如具有放射性核素、熒光基團、親 和標(biāo)記、生物素或生物素才莫擬序歹ll ( biotin mimetic sequences )的抗體或制 備成抗體-酶偶聯(lián)物的抗體(參見，例如Weir, D. M.， Handbook of Experimental Immunology, 1986， Blackwell Scientific, Boston; Scouten， W. H.， Methods in Enzymology 135:30-65， 1987; Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals-Sixth Ed.,Molecular Probes, Eugene, Oreg.; Scopes, R. K., Protein Purification: Principles and Practice, 1987, Springer-Verlag， New York; Hermanson, G. T.等: Immobilized Affinity Ligand Techniques, 1992, Academic Press, Inc., New York; Luo等，1998 J. Biotechnol. 65:225及其引用的參考文獻)。光譜方法 可用于檢測染色(包括，例如酶反應(yīng)的比色分析產(chǎn)物)、發(fā)光基團和熒光 基團。生物素可以利用偶聯(lián)到不同指示基團(通常是放射性或熒光基團或 酶)上的親和素或鏈霉親和素來檢測。酶指示基團通常可以通過加入底物 (通常經(jīng)過一段特定時間)，然后通過光譜法、分光光度法或?qū)Ψ磻?yīng)產(chǎn)物 的其它分析方法來^r測。利用熟知的技術(shù)，標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)準(zhǔn)添加物可用于確 定樣品中的酶催化活性水平。如上所述，ATP生物合成因子的酶催化活性還可以包括導(dǎo)致ATP生成 的其它功能性活性，不只涉及底物或反應(yīng)物的共價變化的活性。例如舉例 說明而不作為限制，作為酶的ATP生物合成因子可以是橫跨膜轉(zhuǎn)運分子， 它通過酶催化活性促進代謝物在細(xì)胞間隔之間運動。這種代謝物可以是 ATP或涉及ATP合成的其它細(xì)胞成分，如基因產(chǎn)物及其下游中間體，包括 代謝物、分解產(chǎn)物、底物、前體、輔助因子等。作為另一個非限定性的例 子，無論其酶催化活性，作為酶的ATP生物合成因子瞬時以促進ATP合 成的方式結(jié)合到涉及ATP合成的細(xì)胞成分上。這種結(jié)合可以例如將細(xì)胞成 分傳遞至另一種涉及ATP合成的酶和/或以促進ATP合成的方式改變細(xì) 胞成分的構(gòu)象。此外，對于這個例子，這種構(gòu)象的改變可能是信號傳導(dǎo)途 徑、變構(gòu)活化途徑、轉(zhuǎn)錄激活途徑或等等的一部分，其中細(xì)胞成分間的相 互作用導(dǎo)致ATP生成。因此，ATP生物合成因子可包括例如線粒體膜蛋白。適合的線粒體膜 蛋白包括諸如腺噤呤核苷酸轉(zhuǎn)運體(ANT;例如Fiore等，1998 Biochimie 80:137; Klingenberg 1985 Ann. New York Acad. Sci. 456: 279 )、電壓依賴性 陰離子通道(VDAC，也稱之為膜孔蛋白；例如Manella, 1997 J. Bioenergetics Biomembr. 29: 525 )、蘋果酸天冬氨酸穿梭、線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體(例如， Litsky等，1997 Biochem. 36: 7071 )、解偶聯(lián)蛋白(UCP-1, -2, -3;參見例如， Jezek等，1998 Int. J. Biochem. CellBiol. 30: 1163 )、己糖激酶、外周苯二氮 萆受體、線粒體間膜肌酸激酶，親環(huán)蛋白D、編碼多肽的Bcl-2基因家族、 三羧酉羑酉旨載體(tricarboxylate carrier) (1列A口, Iocobazzi等,1996 Biochim. Biophys. Acta 1284: 9; Bisaccia等，1990 Biochim. Biophys. Acta 1019: 250 )禾口二羧酉吏酉旨載體(dicarboxylate carrier ) (1"列長口, Fiermonte等，1998 J. Biol. Chem. 273:24754; Indiveri等，1993 Biochim. Biophys. Acta 1143:310;對于 線粒體膜轉(zhuǎn)運體的全面綜述參見例如，Zonatti等，1994 J. Bioenergetics Biomembr. 26: 543及其引用的參考文獻)的線粒體成分。在本發(fā)明使用的關(guān)于鑒定線粒體質(zhì)量和/或功能調(diào)節(jié)劑的方法中，酶 量是指包括線粒體酶或本發(fā)明提供的作為ATP生物合成因子的酶的酶量， 或者另一種存在的ATP生物合成因子，即被選擇作為線粒體功能指標(biāo)，而 不考慮酶催化活性的酶或ATP生物合成因子的有形存在的量。根據(jù)特定酶 或ATP生物合成因子的理化性質(zhì)來變化確定酶量的優(yōu)選方法。在本發(fā)明最 優(yōu)選的具體實施方案中，酶量的確定可以使用蛋白質(zhì)化學(xué)中本領(lǐng)域技術(shù)人 員很容易熟悉的常規(guī)方法，例如舉例說明而不限于以下更詳細(xì)記載的方 法，來定量測定蛋白質(zhì)或多肽的水平。因此，酶量的確定可以釆用本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)方法，其用于對作 為本發(fā)明提供的酶或ATP生物合成因子的特定細(xì)胞成分定量，在優(yōu)選的具 體實施方案中，所述特定細(xì)胞成分為蛋白質(zhì)或多肽。根據(jù)酶或ATP生物合 成因子的種類和理化性質(zhì)，酶量的確定可以通過光密度測量法、質(zhì)譜法、 分光光度法、熒光測定法、免疫測定法、色譜法、電化學(xué)或定量檢測特定 細(xì)胞成分的任何其它方法進行。確定酶量的方法還包括有效用于檢測酶催 化活性的產(chǎn)物的上述方法，包括直接測量酶量的方法和測量可檢測的標(biāo)記 或指示部分的方法。在某些優(yōu)選的具體實施方案中，酶量是通過免疫測定 分離的酶或ATP生物合成因子來確定的。在本發(fā)明某些優(yōu)選的具體實施方 案中，用于定量測定生物分子如酶或ATP生物合成因子的這些和其它免疫 和免疫化學(xué)技術(shù)可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的多種分析方法，包括 但不限于酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)、放射性免疫測定法(RIA)、熒 光免疫法、免疫沉淀反應(yīng)、平衡透析、免疫擴散和其它技術(shù)來實施。(參 見例如,Harlow和Lane， Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; Weir, D. M.， Handbook of Experimental Immunology, 1986, Blackwell Scientific, Boston.)。例長口， 該分斗斤可以以 Western印跡(blot)的形式來實施，其中來自生物樣品的包含蛋白質(zhì)的制 品經(jīng)凝膠電泳、轉(zhuǎn)移至適當(dāng)?shù)哪げ⑹怪c對酶或作為蛋白或多肽的ATP生 物合成因子具有特異性的抗體反應(yīng)。之后利用本領(lǐng)域熟知的以及以上所述 的適當(dāng)?shù)臋z測試劑來檢測膜上抗體的存在。在某些具體實施方案中，包括例如本發(fā)明提供的酶的線粒體功能的指 標(biāo)(或共同指標(biāo))可以以分離的形式存在，例如從原始環(huán)境(例如，如果 是天然存在時的天然環(huán)境)中分離出來。例如，活體動物中存在的天然生 成的多肽不是分離的，但是從天然系統(tǒng)中的某些或所有共存原料中分離得 到的相同多肽是分離的。這種多肽可以是組合物的一部分，并且由于這種 組合物不是其天然環(huán)境的一部分，多肽仍然是分離的。針對根據(jù)本發(fā)明的方法的用途，親和技術(shù)在上下文提及的分離酶或ATP生物合成因子蛋白或多肽中是有效的，親和技術(shù)可以包括利用涉及酶 或ATP生物合成因子的特異性結(jié)合作用來實現(xiàn)分離的任何方法。例如，因 為酶或ATP生物合成因子蛋白或多肽可以包含共價連接的寡糖片段，如在 允許糖與凝集素結(jié)合的條件下，將酶(或ATP生物合成因子)結(jié)合到適 當(dāng)?shù)墓潭ɑ哪厣系挠H和技術(shù)是一種特別有效的親和技術(shù)。其它有效的親和技術(shù)包括用于分離和/或檢測特定蛋白或多肽抗原 (例如，酶或ATP生物合成因子)的免疫學(xué)技術(shù)，該技術(shù)依賴于存在于因 子上的抗原決定簇和抗原的抗體結(jié)合位點之間的特異性結(jié)合作用。抗體或 其它親和試劑與抗原的結(jié)合是"特異性的"，其中這種結(jié)合作用涉及的Ka 大于或等于大約104M"，優(yōu)選為大于或等于大約105M",更優(yōu)選為大于或 等于大約106M"，并且還更優(yōu)選為大于或等于大約1(^Nf1。結(jié)合搭檔或抗 體的親合力可以很容易地利用常規(guī)技術(shù)，例如Scatchard等，Ann. New York Acad. Sci. 51: 660 (1949)中所述的方法來確定。免疫學(xué)技術(shù)包括但不限于免疫親和層析、免疫沉淀反應(yīng)、固相免疫吸 附或其它免疫親和方法。對于這些和其它有效的親和技術(shù)，參見例如， Scopes, R. K., Protein Purification: Principles and Practice, 1987, Springer-Verlag, New York; Weir， D. M.， Handbook of Experimental Immunology, 1986， Blackwell Scientific, Boston; 和Hermanson, G. T.等, Immobilized Affinity Ligand Techniques, 1992， Academic Press, Inc., California;其全部并入本發(fā)明作為參考，并作為分離和表征復(fù)合物的相關(guān) 技術(shù)，包括親和技術(shù)的詳細(xì)資料。如上所述，線粒體功能指標(biāo)可以是蛋白質(zhì)或多肽、例如酶或ATP生物 合成因子。蛋白質(zhì)或多肽可以是未修飾的多肽或者可以是經(jīng)翻譯后修飾的 多肽，例如通過糖基化、磷酸化、脂肪?；ㄌ腔字＜〈脊潭?(anchor)修飾或等等、磷酯酶裂解如磷脂酰肌醇-特異性磷酯酶c介導(dǎo)的水解或等等、蛋白酶裂解、脫磷酸化作用或任何其它類型的蛋白翻譯后 修飾，如涉及共價化學(xué)鍵的形成或斷裂的修飾。#為游在謬#雜措標(biāo)^錄在朱資量、4'在傳傳歡4錄在謬炎量在某些具體實施方案中，調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量和/或功能的藥物的鑒定方 法包括檢測和/或測量生物測試樣品中的至少一種線粒體功能指標(biāo)，其中 該線粒體功能指標(biāo)是絕對或相對的線粒體質(zhì)量、線粒體體積或線粒體數(shù)量。線粒體質(zhì)量、體積和/或線粒體數(shù)量的定量方法為本領(lǐng)域已知的，并 且可以包括例如有代表性的生物樣品的定量染色。典型地，線粒體的定量 染色可以使用細(xì)胞器選擇性探針或染料，包括但不限于線粒體選擇性試劑，如結(jié)合到線粒體分子成分的熒光染料(例如壬基吖啶橙、MitoTrackers ) 或聚集在線粒體中作為線粒體內(nèi)膜電化學(xué)電位的函數(shù)的電位測定染料(參 見例fe口， Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Sixth Ed.， Molecular Probes, Eugene, Oreg.)來進4亍。4乍為另一 個例子，線粒體質(zhì)量、體積和/或數(shù)量可以通過形態(tài)學(xué)分析定量(例如， Cruz-Orive等，1990 Am. J. Physiol. 258: L148; Schwerzmann等，1986 J. Cell Biol. 102: 97 )。這些或本領(lǐng)域已知的用于樣品中的線粒體質(zhì)量、體積和/ 或線粒體數(shù)量定量的任何其它方法都處于本發(fā)明的考慮的范圍內(nèi)。例如， 這種用于計算線粒體密度的定量測定法是被考慮的，但并不有意作為限 制。在某些具體實施方案中，樣品中線粒體蛋白質(zhì)量是使用熟知的方法來 測定的。例如，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易使用已建立的細(xì)胞分離技 術(shù)從生物樣品中制備分離的線粒體組分，從而使用任何本領(lǐng)域熟知的多種 蛋白質(zhì)定量方法來確定蛋白質(zhì)含量。逸括4'在謬"A^含#^4'在#《雜措^^在其它具體實施方案中，鑒定線粒體質(zhì)量和/或功能的調(diào)節(jié)劑的方法 包括檢測和/或測量生物測試樣品中至少 一種線粒體功能指標(biāo)，其中該線粒體功能指標(biāo)是線粒體DNA的絕對或相對的量。線粒體DNA (mtDNA) 含量的定量可以通過任何有效用于該目的的多種已知的技術(shù)來完成，包括 但不限于寡聚核苷酸探針雜交或使用具有線粒體DNA序列特異性的寡聚 核苷酸引物的聚合酶鏈反應(yīng)(PCR X參見例如Miller等，1996 J. Neurochem.67: 1897; Fahy等，1997 Nucl. Ac. Res. 25: 3102;美國專利申請No. 09/098,079; Lee等，1998 Diabetes Res. Clin. Practice 42: 161; Lee等，1997 Diabetes 46(suppl. 1): 175A )。 一種特別有效的方法是Fahy等(Nucl. Acids Res, 25:3102， 1997 )以及Ghosh等公開(Am. J. Hum. Genet. 58:325, 1996 ) 的引物延伸試驗。適當(dāng)?shù)碾s交條件可以在引用的參考文獻中找到或者使用 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法，根據(jù)特定的核酸靶點和選擇的寡聚核苷 酸探針來作出變化(參見例如，Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing, 1987; Sambrook等，Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, 1989 )。基于引物與靶序列的特異性雜交來測定樣品中存在的特異性核酸靶 序列(例如mtDNA)的量的其它有效技術(shù)的例子包括靶核酸序列的特 異性擴增以及擴增產(chǎn)物的定量，包括但不限于聚合酶鏈反應(yīng)(PCR，Gibbs 等，Nucl. Ac. Res. 17:2437， 1989 )、轉(zhuǎn)錄擴增系統(tǒng)(例如，Kwoh等，1989 Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 1173 )、鏈置換擴增(例如，Walker等，Nucl. Ac. Res. 20: 1691， 1992; Walker等，Proc. Nat. Acad. Sci. 89: 392， 1992 )以及自主序列復(fù) 制系統(tǒng)(3SR，參見例如，Ghosh等，in Molecular Methods for Vims Detection, 1995 Academic Press, New York, pp. 287-314; Guatelli等，Proc. Nat. Acad. Sci. 87:1874,1990 )，其引用的參考文獻被全部引入本發(fā)明作為參考。其它 有效的擴增技術(shù)包括例如連接酶鏈反應(yīng)(例如，Barany， Proc. Nat. Acad. Sci. 88: 189， 1991)、 Q-卩復(fù)制酶試驗(Cahill等，Clin. Chem. 37: 1482， 1991; Lizardi等，Biotechnol. 6:1197, 1988; Fox等,J. Clin. Lab. Analysis 3: 378, 1989 )和環(huán)狀探針技術(shù)(例如，Cloney等，CHn. Chem. 40:656, 1994 )，以 及熟悉本領(lǐng)域的人員已知的其他適合的方法。虧1物延伸試驗產(chǎn)物的序列長度或分子量可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟 悉的用于表征核酸序列大小的任何已知方法來測定。在一個具體實施方案 中，引物延伸產(chǎn)物是通過凝膠電泳來表征的。在另一個具體實施方案中， 引物延伸產(chǎn)物是通過質(zhì)譜(MS)來表征的，其還可以包括基質(zhì)輔助激光 解吸電離/飛行時間(MALDI-TOF )分析或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它 MS方法。參見例如，美國專利Nos. 5,622,824、 5,605,798和5,547,835。 在另一個具體實施方案中，引物延伸產(chǎn)物是通過液相或氣相色譜來表征的，其還可以包括高效液相色譜(HPLC )、氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS )或 其它熟知的色譜方法。/V. ^^戲在##雜措標(biāo)^^勿應(yīng)力與增>時勿應(yīng)義#由于與檢測和/或測量線粒體功能指標(biāo)有關(guān)，本發(fā)明的某些方面涉及 監(jiān)測細(xì)胞內(nèi)鈣的動態(tài)平衡和/或?qū)Ω蓴_這種動態(tài)平衡的細(xì)胞反應(yīng)，包括生理性和病理生理性的4丐調(diào)節(jié)。對增加的細(xì)胞內(nèi)4丐的細(xì)胞反應(yīng)范圍廣泛，正 如用于檢測這種反應(yīng)的方法和試劑的范圍一樣。許多特異性細(xì)胞反應(yīng)為本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的；這些反應(yīng)取決于選擇的生物樣品中存在的特定 細(xì)胞類型。作為非限定性的例子，對增加的細(xì)胞內(nèi)鈣的細(xì)胞反應(yīng)包括特定 的分泌產(chǎn)物的分泌、特定的預(yù)先形成的成分的胞吐作用、糖原代謝和細(xì)胞 增殖增力口 (參見例如，Clapham， 1995 Cell 80: 259; Cooper, The Cell陽A Molecular Approach, 1997 ASM Press, Washington, D.C.; Alberts, B., Bray, D.，等，Molecular Biology of the Cell, 1995 Garland Publishing, New York )。作為筒要的背景，線粒體內(nèi)鈣的正常變化是與正常代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的 (Dykens， 1998 in Mitochondria & Free Radicals in Neurodegenerative Diseases, Beal, Howell禾口 Bodis-Wollner， Eds" Wiley-Liss, New York, pp. 29-55; Radi等，1998 in Mitochondria & Free Radicals in Neurodegenerative Diseases, Beal, Howell和Bodis-Wollner, Eds" Wiley-Liss, New York, pp. 57-89; Gunter和Pfeiffer, 1991， Am. J. Physio. 27: C755; Gunter等,1994, Am. J. Physiol. 267:313 )。例如，線粒體游離鈣的水平波動可能是針對ATP利 用增加而調(diào)節(jié)氧化代謝的原因，這是通過酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)(由Crompton等， 1993 Basic Res. Cardiol. 88: 513-523綜述)和磷酸甘油穿梭(Gunter等，1994 J. Bioenerg. Biomembr. 26: 471 )實J見的。正常線粒體功能包括通過截留(s叫uestration)線粒體基質(zhì)中的過量鈣 來調(diào)節(jié)細(xì)胞液內(nèi)游離4丐的水平。根據(jù)細(xì)胞類型，細(xì)胞液內(nèi)鈣濃度通常為 50-100 nM。在功能正常的細(xì)胞中，當(dāng)鈣水平達到200-300 nM，線粒體開 始聚集，發(fā)揮平衡通過線粒體內(nèi)膜中的鈣單向轉(zhuǎn)運體的鈣流入和通過鈉依 賴性和鈉非依賴性4丐載體的鈣流出的功能。在某些實例中，無論鈣調(diào)節(jié)功 能障礙是否是線粒體功能的原因或結(jié)果，這種細(xì)胞內(nèi)鈣動態(tài)平衡的破壞是 與線粒體功能有關(guān)的疾病(如2型糖尿病)的特征。因此，如上所述，增高的線粒體鈣水平可以因細(xì)胞液內(nèi)游離鈣開始升 高而聚集。這種增高的線粒體鈣濃度結(jié)合ATP減少或與線粒體病理有—的 其它病癥可導(dǎo)致: 5; Rottenberg禾口 Marbach， 1990, Biochim. Biophys. Acta 1016:87)。生物樣品中線粒體外(細(xì)胞液)4丐水平比線粒體中存在的水平 要高可以作為個體患2型糖尿病的風(fēng)險因素。就2型糖尿病而言，線粒體 或細(xì)胞液4丐水平可以從上述范圍變動，并且其范圍可以是例如大約1 nM 到大約500 mM，更典型為大約10nM到大約100 mM，并通常為大約20 nM 到大約lmM，其中"大約"表示+/-10%。已知本領(lǐng)域中有多種鈣指標(biāo)， 包括但不P艮于，例如fura-2( McCormack等，1989 Biochim. Biophys. Acta 973: 420 ); mag-fura陽2; BTC(美國專利No. 5,501,980 ); fluo-3、 fluo-4和fluo陽5N (美國專利No. 5,049， 673 ); rhod-2; be腦thiaza-l;和b匿othiaza-2 (所 有這些都可以從Molecular Probes, Eugene, Oreg購得)。根據(jù)用于鑒定2型 糖尿病風(fēng)險性的本發(fā)明的方法，監(jiān)測細(xì)胞內(nèi)鉤的這些或任何其它方法是要 考慮的。為了監(jiān)測作為對增加的細(xì)胞內(nèi)鉤的細(xì)胞反應(yīng)的線粒體功能指標(biāo)，誘導(dǎo) 增加細(xì)胞質(zhì)和線粒體的釣，包括釣離子載體濃度的化合物為本領(lǐng)域普通技 術(shù)人員所熟知，測量細(xì)胞內(nèi)鉤和線粒體內(nèi)4丐的方法也是如此(參見例如， Gunter和Gunter, 1994 J. Bioenerg. Biomembr. 26: 471; Gunter等，1998 Biochim. Biophys. Acta 1366: 5; McCormack等,1989 Biochim. Biophys. Acta 973: 420; Orrenius和Nicotera, 1994 J. Neural. Transm. Suppl. 43: 1; Leist禾口 Nicotera， 1998 Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 132:79; 以及 Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Sixth Ed., Molecular Probes， Eugene, Oreg.)。因此，才艮據(jù)即刻公開的內(nèi)容和 熟知的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地選擇用于本方面的合適的離子載 體(或?qū)е录?xì)胞質(zhì)和/或線粒體的4丐離子濃度升高的另一種化合物)以及 檢測細(xì)胞內(nèi)和/或線粒體內(nèi)4丐的適當(dāng)方法。4丐離子流入線粒體似乎主要取決于，并可能完全取決于在線粒體內(nèi)膜 通過電子傳遞建立的跨膜電化學(xué)負(fù)電位(DY),并且在缺乏DY時甚至施 加8倍量的4丐濃度梯度都無法產(chǎn)生這種流入(Kapus等，1991 FEBS Lett. 282:61 )。因此，當(dāng)膜電位耗盡時，正如出現(xiàn)解偶聯(lián)劑如2,4-二硝基苯酚和 羰基氰化物對-三氟-曱氧基苯腙(FCCP)時，線粒體可以釋放鈣。因此， 根據(jù)本發(fā)明的某些具體實施方案，DY的破壞可能因細(xì)胞液游離鈣流入線 粒體而被強化，如同可能在某些包括患有2型DM的受試者的細(xì)胞所遭遇 的生理狀況下出現(xiàn)的情況。對這種破壞的檢測可以通過本發(fā)明提供的多種方法來實現(xiàn)。典型地，線粒體膜電位可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員容易熟悉的方法來確 定，包括但不限于檢測和/或測量可檢測的化合物，如熒光指示劑、光探針和/或靈敏性pH和離子選擇性電極(參見例如，Ernster等，1981 J. Cell Biol. 91: 227s及其引用的參考文獻；還參見Haugland， 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Sixth Ed., Molecular Probes, Eugene, Oreg., pp. 266-274和589-594 )。例如，通過舉例說明^旦不作為限 制的，熒光探針2-，4-二曱基氨基苯乙烯基-N-曱基吡啶鹽(DASPMI)和四 曱基羅丹明酯(tetrame勿lrhodamine esters )(例如，四甲基羅丹明曱酯 TMRM;四曱基羅丹明乙酯(TMRE )或相關(guān)化合物(參見，例如Haugland, 1996,同上)可以在線粒體中聚集后被定量，這是一種依賴于線粒體膜電位 并與線粒體膜電位成比例的方法(參見例如，Murphy等，1998 in Mitochondria & Free Radicals in Neurodegenerative Diseases, Beal， Howell和 Bodis隱Wollner, Eds., Wiley陽Liss, New York, pp. 159-186及其引用的參考文 獻；以及環(huán)&JM言息網(wǎng)probes.com/handbook/toc,html上的Molecular Probes On-line Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals )。其它可使 用的熒光可檢測化合物包括但不限于羅丹明123、羅丹明B己酯、 DiOC6(3)、 JC-1 [5，5',6，6'-四氯-1，1',3，3'-四乙基苯咪唑羰花青碘化物(參見 Cossarizza等，1993 Biochem. Biophys. Res. Comm. 197: 40; Reers等，1995 Meth. Enzymol. 260: 406)、 rhod-2 (參見美國專利No. 5,049,673;所有前 述化合物都可以從Molecular Probes, Eugene, Oreg購得)以及羅丹明800 (Lambda Physik， GmbH， Gottingen, Germany; 參見Sakanoue等，1997 J. Biochem. 121: 29)。用于監(jiān)測線粒體膜電位的方法還在美國專利申請No. 09/161,172中公開。線粒體膜電位還可以通過非熒光方法，例如通過使用TTP (四苯基膦 離子)和TTP誦敏感電極(Kamo等，1979 J. Membrane Biol. 49:105; Porter 和Brand, 1995 Am. J. Physiol. 269: RI213 )來測量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠明而非限制的，TMRM稍微優(yōu)于TMRE，因為在從線粒體流出后，TMRE 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulicum )和細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生的殘留信號比TMRM稍微多一些。作為另 一 個非限制性的例子，膜電位可以利用基質(zhì)體積和/或吡啶核苷氧化還原測定法結(jié)合分光光度法或熒光定量法，由間接測量的線粒體對 可檢測的荷電溶質(zhì)的滲透性來另外計算或選擇性計算。膜電位依賴性的跨 線粒體內(nèi)膜的基質(zhì)交換擴散還可以提供膜電位的間接測量。(參見例如，Quinn， 1976, The Molecular Biology of Cell Membranes, University Park Press, Baltimore, Md., pp. 200-217及其引用的參考文獻)。如上所述，因細(xì)胞內(nèi)鈣增加引起鈣在線粒體的異常聚集的高度敏感性 也可以表征2型糖尿病。根據(jù)本發(fā)明，這種線粒體敏感性可提供線粒體功 能指標(biāo)。此外，多種生理上相關(guān)的試劑，包括過氧化氫和自由基可以與鈣 起到協(xié)同作用以誘導(dǎo)DY的破壞(Novgorodov等，1991 Biochem. Biophys. Acta 1058: 242; Takeyama等，1993 Biochem. J. 294: 719; Guidox等，1993 Arch. Biochem. Biophys. 306: 139 )。仏逸括^"勿^源zh^遂^^^^4'在傳^教措標(biāo)在另一個具體實施方案中，鑒定線粒體質(zhì)量和/或功能調(diào)節(jié)劑的方法 可以包括檢測和/或測量線粒體功能指標(biāo)，其中線粒體功能包括細(xì)胞程序 性死亡或凋亡。對各種已知的致凋亡刺激的反應(yīng)的范圍廣泛，正如用于檢 測這種反應(yīng)的方法和試劑的范圍 一樣。在導(dǎo)致多種細(xì)胞類型的凋亡的系列事件中，線粒體功能障礙被認(rèn)為很 關(guān)鍵的。(Kroemer等，F(xiàn)ASEBJ 9: 1277-87， 1995 )。線粒體生理可以處于細(xì) 胞程序性死亡的初期事件中(Zamzami等,J. Exp. Med. 182:367-77, 1995; Zamzami等，J. Exp. Med. 181: 1661-72， 1995 )，并且由這種線粒體功能引起 的活性氧物質(zhì)(ROS )水平的提高可能引起凋亡級聯(lián)反應(yīng)(Ausserer等，Mol Cell Biol 14: 5032-42, 1994 )。在某些細(xì)胞類型中，線粒體膜電位(DYm) 的降低是在伴隨凋亡的核DNA降解之前發(fā)生的。在無細(xì)胞系統(tǒng)中，富含 線粒體而非核的組分能夠誘導(dǎo)核凋亡(Newmeyer等，Cell 70: 353-64, 1994 )。導(dǎo)致細(xì)胞代謝狀態(tài)改變?nèi)缣岣呒?xì)胞內(nèi)ROS的線粒體呼吸活性的混 亂可能發(fā)生于2型糖尿病中，并可能通過凋亡機制進一步誘導(dǎo)致病事件。氧化應(yīng)激的線粒體可以釋放能誘導(dǎo)染色體凝縮，即一種凋亡前的事件 的預(yù)先形成的可溶性因子(Marchetti等，Cancer Res. 56: 2033-38， 1996 )。 此外，抗凋亡基因產(chǎn)物Bcl-2家族的成員是位于線粒體外膜中的(Monaghan 等，J. Histochem. Cytochem. 40: 1819-25, 1992 )，并且這些蛋白似乎保護膜 免受氧化應(yīng)激(Korsmeyer等，Biochim. Biophys. Act. 1271: 63, 1995 )。 Bcl-2在這種膜上的定位似乎對調(diào)節(jié)凋亡是非常必需的(Nguyen等，J. Biol. Chem. 269:16521-24,1994)。因此，線粒體生理上的改變可能是凋亡的重要調(diào)節(jié) 劑。因此，線粒體功能受損可以表現(xiàn)為 一種或多種凋亡因子誘導(dǎo)凋亡的閾 值較低。很多凋亡因子是熟悉本領(lǐng)域的人員已知的(參見例如，Green等， 1998 Science 281: 1309及其引用的參考文獻)，可以包括舉例說明但不受 限制的是腫瘤壞死因子-a (TNF-a); Fas配體；谷氨酸；N-曱基-D-天冬 氨酸(NMDA);白介素-3(IL-3);除莠霉素A ( Mancinit等，1997 J. Cell. Biol. 138:449-469 );百草枯(Costantini等，1995 Toxicology 99: 1-2 );乙二醇； 蛋白激酶抑制劑，例如，星孢菌素(staurosporine ) 、 calphostin C 、咖啡酸 苯乙酯、氯化白屈菜紅堿、染料木黃酮；l-(5-異喹啉磺?；?-2-曱基哌嗪； KN-93; N-[2-((對-溴肉桂酰)氨基)乙基]-5-5-異喹啉磺胺；d-赤式神經(jīng)鞘鞍 醇衍生物；紫外輻射；離子載體，例如離子霉素和纈氨霉素；MAP激酶 誘導(dǎo)劑，例如茴香霉素、N-花生四烯酸氨基乙醇；細(xì)胞周期阻斷劑，例如 阿非迪霉素(aphidicolin)、秋水仙酰胺、5-氟尿嘧啶，高三尖杉酯堿；乙 酰膽堿酯酶抑制劑，例如小檗堿；抗雌激素類，例如他莫昔芬；促氧化劑， 例如叔丁基過氧化物、過氧化氫；自由基，例如一氧化氮；無機金屬離子， 例如鎘；DNA合成抑制劑，例如放線菌素D; DNA嵌入劑，例如阿霉素、 硫酸博來霉素、輕基脲、曱氨蝶呤、絲裂霉素C、喜樹堿、柔紅霉素；蛋 白質(zhì)合成抑制劑，例如放線菌酮、嘌呤霉素、雷帕霉素；影響微管蛋白形 成或穩(wěn)定性的藥物，例如長春堿、長春新堿、秋水仙堿、4-羥基苯基維曱 胺(4-hydroxyphenylretinamide )、 紫杉醇(paclitaxel); Bad蛋白、Bid蛋 白和Bax蛋白(參見，例如Jurgenmeier等，1998 Pro" Nat. Acad. Sci. USA 95: 4997-5002及其引用的參考文獻)；釣和無機磷酸鹽(Kroemer等，1998 Ann. Rev. Physiol 60: 619 )。在一個具體實施方案中，其中線粒體功能指標(biāo)是細(xì)胞對凋亡因子的反應(yīng)，可以對生物樣品中被懷疑正在凋亡的細(xì)胞進行關(guān)于形態(tài)學(xué)、滲透性以 及其它可以表征凋亡狀態(tài)的變化的檢測。例如，舉例說明但不限于，許多 類型的細(xì)胞的凋亡會改變形態(tài)學(xué)上的外觀，如質(zhì)膜起泡、細(xì)胞形狀變化、 基體粘附能力喪失以及其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員例如通過光學(xué)顯微鏡可 以很容易檢測到的形態(tài)變化。作為另一個例子，正在凋亡的細(xì)胞染色體會 出現(xiàn)斷裂和分解，這些現(xiàn)象通過顯微鏡和/或者通過使用本領(lǐng)域已知的包括熒光染料的DNA特異性或染色質(zhì)特異性的染料觀察很明顯。這些細(xì)胞還 會表現(xiàn)出質(zhì)膜通透性的變化，這可以通過采用活體染料(例如碘化丙啶、 臺盼藍)或者檢測乳酸脫氫酶向細(xì)胞外環(huán)境滲漏來檢測。對于熟悉本領(lǐng)域 的人員來說，這些以及其它通過形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、細(xì)胞膜通透性改變及相關(guān)變 化來檢測細(xì)胞凋亡的方法是顯而易見的。在另一個具體實施方案中，其中線粒體功能指標(biāo)是細(xì)胞對凋亡因子的 反應(yīng)，可以對生物樣品的細(xì)胞中的細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸(PS)從質(zhì)膜的內(nèi) 層向外層的轉(zhuǎn)位作用進行分析，這種轉(zhuǎn)位作用可以通過例如測量磷脂酰絲氨酸特異性蛋白膜聯(lián)蛋白與細(xì)胞膜外層的結(jié)合來檢測(Martin等，J. Exp. Med. 182: 1545, 1995; Fadok等，J. Immunol. 148: 2207, 1992.)。在另 一個 具體實施方案中，對凋亡因子的細(xì)胞/生化反應(yīng)是通過分析被稱為半胱氨酸 天冬氨酸蛋白酶的凋亡活化蛋白酶家族的任何成員的特異性蛋白酶的活 性誘導(dǎo)來確定的(參見，例如，Green等，1998 Science 281: 1309)。本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員應(yīng)該很容易熟悉半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性的測定方法， 例如通過測定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介導(dǎo)的對特異性識別的蛋白底物 的裂解作用。這些底物可以包括，例如聚-(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP ) 及其它被本領(lǐng)域已知的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶裂解的天然存在的或合 成的多肽和蛋白質(zhì)(參見，例如，Ellerby等，1997 J. Neurosci. 17:6165 )。 已經(jīng)定義了合成的肽底物(Kluck等,1997 Science 275: 1132; Nicholson等, 1995 Nature 376: 37 )。底物的其它非限定性的例子包括核蛋白，如 Ul-70kDa和DNA-PKcs( Rosen和Casciola國Rosen， 1997 J. Cell. Biochem. 64: 50; Cohen, 1997 Biochem. J. 326: 1 )。如上所述，線粒體內(nèi)膜可以表現(xiàn)出高度的選擇性和對許多小分子溶質(zhì) 的通透性的調(diào)節(jié)，但大分子(小于大約10kDa)不能通過。(參見，例如， Quinn, 1976 The Molecular Biology of Cell Membranes, University Park Press, Baltimore, Md.)。然而，在進行凋亡的細(xì)胞中，線粒體膜電位的破壞可能 會伴隨著通透性的提高，使得大分子經(jīng)擴散作用通過線粒體膜。因此，在 本發(fā)明方法的另一個具體實施方案中，其中線粒體功能指標(biāo)是細(xì)胞對凋亡 因子的反應(yīng)，4全測線粒體蛋白，例如從凋亡細(xì)胞的線粒體中泄露的細(xì)胞色 素C可以為對凋亡因子的反應(yīng)提供依據(jù)，這是很容易確定的。(Liu等，Cell 86: 147, 1996)。這種對細(xì)胞色素C的檢測可以采用分光光度法、免疫化學(xué) 的方法及其它已經(jīng)建立的測定特定蛋白存在的方法。例如，可以采用多種免疫學(xué)方法對細(xì)胞色素C從受到凋亡刺激(例如， 離子霉素， 一種熟知的鈣離子載體)刺激的細(xì)胞中的釋放進行追蹤。因為 可以根據(jù)脫輔基-細(xì)胞色素C和完整-細(xì)胞色素C的獨特的分子量來區(qū)分兩者，所以基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間(MALDI-TOF)質(zhì)譜與親和捕 獲相結(jié)合非常適合于進行這種分析。例如，表面增強激光解析/離子化 (SELDI)系統(tǒng)(Ciphergen， Palo Alto, Calif.)可以用來檢測細(xì)胞色素c從 凋亡因子處理的細(xì)胞的線粒體中釋放。在這種方法中，細(xì)胞色素c特異性的細(xì)胞色素c。然后在能量吸收分子(EAM)的基質(zhì)中包被被捕獲的蛋白， 采用脈沖激光激發(fā)將被捕獲的蛋白從固體支持物表面解吸下來。蛋白的分 子量可以通過其飛到SELDI質(zhì)譜儀的檢測器的飛行時間來確定。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易意識到還可以有其它適合于凋亡定量的 技術(shù)，這些用于測定以細(xì)胞對促凋亡刺激的反應(yīng)作為線粒體功能指標(biāo)的技 術(shù)也在本發(fā)明所提供的方法的范圍之內(nèi)。W.以《由差^,j謬為錄在傳^教措^^在某些具體實施方案中，用于鑒定線粒體質(zhì)量和/或功能的調(diào)節(jié)劑的方 法包括檢測生物樣品中作為線粒體功能指標(biāo)的自由基的產(chǎn)生。盡管線粒體 是生物系統(tǒng)中自由基的主要來源(參見，例如Murphy等，1998 in Mitochondria and Free Radicals in Neurodegenerative Diseases, Beal， Howell 和Bodis-Wollner， Eds., Wiley-Liss, New York, pp. 159-186及其引用的參考 文獻)，本發(fā)明所述的方法也不應(yīng)該受到限制，無論是來源于特殊的亞細(xì) 胞位置，自由基的產(chǎn)生仍可以作為線粒體功能的指標(biāo)。例如，本領(lǐng)域已經(jīng) 知道很多導(dǎo)致自由基形成的細(xì)胞內(nèi)生化途徑，它們是通過由如黃素連接的 氧化酶、超氧化物歧化酶或一氧化氮合成酶的酶催化的反應(yīng)生成代謝物， 如過氧化氫、 一氧化氮或超氧自由基，檢測這些自由基的方法也是本領(lǐng)域 已知的(參見，例如Kelver， 1993 Crit. Rev, Toxicol. 23: 21; Halliwell B.和J. M. C. Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine, 1989 Clarendon Press, Oxford, UK; Davies， K. J. A.和F. Ursini， The Oxygen Paradox, Cleup Univ. Press, Padova, IT )。線粒體功能，如電子傳遞鏈中的任何步驟出現(xiàn)差 錯，都可能導(dǎo)致高活性的自由基的生成。如上所述，由于線粒體功能而產(chǎn) 生的自由基包括活性氧物質(zhì)(ROS),例如，超氧化物、過氧化亞硝酸鹽和羥基自由基，及其它可能對細(xì)胞產(chǎn)生毒性的潛在的活性物質(zhì)。因此，在 某些具體實施方案中，線粒體功能指標(biāo)可以是存在于生物樣品中的可檢測 的自由基物質(zhì)。在某些具體實施方案中，可檢測的自由基是ROS?？捎行в米骶€粒體功能指標(biāo)的自由基的檢測方法為本領(lǐng)域已知，并取 決于具體的自由基。通常，生物樣品中自由基產(chǎn)生的水平可以根據(jù)本領(lǐng)域 技術(shù)人員容易熟悉的方法進行測定，包括但不限于檢測和/或測量包括戊糖素(pentosidine )、羧曱基賴氨酸和吡咯啉的糖基化氧化產(chǎn)物；包括乙二 醛、丙二醛和4-羥基壬烯醛的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物；硫代巴比妥酸活性物質(zhì) (TBARS;參見，例如Steinbrecher等，1984 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 81:3883; Wolff, 1993 Br. Med. Bull. 49: 642 )和/或者根據(jù)其它化學(xué)檢測方法 進行測定，如水楊酸鹽對羥基自由基的捕獲(例如，Ghiselli等，1998 Meths. Mol. Biol. 108: 89; Halliwell等，1997 Free Radic, Res. 27: 239 )或特異性加 合物的形成(參見例如Mecocci等，1993 Ann. Neurol. 34: 609; Giulivi等,1994 Meths. Enzymol. 233: 363 ),包括丙二醛的生成、蛋白質(zhì)亞硝基化、 包括線粒體DNA氧化的DNA氧化作用、8-羥基鳥香加合物(例如Beckman 等，1999 Mutat. Res. 424: 51 )、蛋白質(zhì)氧化、蛋白質(zhì)羰基化修飾(例如Baynes 等，1991 Diabetes 40: 405; Baynes等，1999 Diabetes 48: 1 );電子自旋共振(ESR M笨針；循環(huán)伏安法；焚光或化學(xué)發(fā)光指示劑(還參見，例如Greenwald: R. A. (ed.), Handbook of Methods for Oxygen Radical Research, 1985 CRC Press, Boca Raton, Fla.; Acworth和Bailey， (eds.)， Handbook of Oxidative Metabolism, 1995 ESA, Inc., Chelmsford, Mass.; Yla-Herttuala等，1989 J. Clin. Invest. 84: 1086; Velazques等，1991 Diabetic Medicine 8:752; Belch等，1995 Int. Angiol. 14: 385; Sato等，1979 Biochem. Med. 21: 104; Traverso等, 1998 Diabetologia 41: 265; Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals-Sixth Ed" Molecular Probes, Eugene, Oreg., pp. 483-502,及其引用的參考文獻)。例如，舉例說明但不限于，熒光探針二 氯二氫熒光素雙醋酸鹽及其羧酸衍生物羧基二氯二氫熒光素雙醋酸鹽(參 見，例如Haugland, 1996，同上)的氧化產(chǎn)物在細(xì)胞中聚集后定量，該過程 依賴于活性氧物質(zhì)的存在，并與存在的活性氧物質(zhì)成比例(還參見，例如 Molecular Probes On-line Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals,環(huán)^M言息網(wǎng)probes.com/handbook/toc.html)。其它可以用于本二氫羅丹明衍生物、順式-十八烷四烯酸，試卣靈衍生物、光澤精及其它熟 悉本領(lǐng)域的人員已知的適合的化合物。因此，也如上所述，自由基介導(dǎo)的損傷可能使電子傳遞鏈無數(shù)的蛋白 質(zhì)中的 一種或多種失活，這樣可能揭示線粒體負(fù)責(zé)氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生的化學(xué)滲透機制。作為ATP生物合成因子的線粒體功能功能指標(biāo)，包括測 定ATP生成在本發(fā)明有更詳細(xì)的闡述。自由基介導(dǎo)的對線粒體功能完整性 的破壞只是與線粒體功能相關(guān)的多種機制的一個例子，所述線粒體功能可 能導(dǎo)致由線粒體內(nèi)膜維持的電化學(xué)電位被破壞。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了治療可能受益于線粒體質(zhì)量 增加和/或功能增強的個體的方法。該方法可以包括首先確定患有線粒體功 能障礙的病人。上述用于鑒定調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量和/或功能的藥物的方法還用 于確認(rèn)會受益于線粒體質(zhì)量增加和/或活性增強的個體。例如，上述方法可 以用于測量來自 一 個個體的生物樣品的線粒體質(zhì)量和/或功能，并與另 一 個 體(例如，具有正常線粒體質(zhì)量和/或功能的個體)、 一個對照群體或線粒 體質(zhì)量和/或功能的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)定值進行比較。IV.藥物制劑及給予方式根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物組合物可以采用一種或多種生理上可接受 的載體或賦形劑，以任何常規(guī)方法來配制。因此，sirtuin活化和抑制化合 物及它們生理上可以接受的鹽及溶劑化物可以配制成通過以下途徑給予 例如注射(例如皮下注射、月幾肉注射、腹腔注射)、吸入或吹入(通過口 或鼻)、口服、含服、胃腸道外、舌下或直腸給予。在一種具體實施方案 中，化合物是局部給藥的，即靶細(xì)胞例如脂肪細(xì)胞所在部位?；衔锟梢耘渲瞥蛇m于多種給予量的需要，包括全身給予和局部或區(qū) i或纟合予。4支術(shù)禾口酉己方通?？梢栽赗emmington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA中找到。對于全身給予，優(yōu)選為注射，包 括肌肉注射、靜脈注射、腹腔注射、皮下注射。就注射而言，化合物可以 配制成液體溶液，優(yōu)選為生理上相容的緩沖液如Hank's溶液或Ringer's溶 液。另外，化合物也可以配制成固體形式，并在使用前即刻再溶解或懸浮。 凍干形式也包括在內(nèi)。就口服給予而言，藥物組合物可以采用例如片劑、錠劑(lozanges) 或膠嚢的形式，用藥學(xué)上可接受的賦形劑，如粘合劑(例如，預(yù)膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯酮、羥丙基曱基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鉤)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅)； 崩解劑(例如，土豆淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)通過常規(guī)方法制備。片劑可以釆用本領(lǐng)域已知的方法進行包衣。 用于口服給予的液體制劑可以采用，例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或 者它們可以作為干燥產(chǎn)品出現(xiàn)，使用前與水或其它適合的載體配制。這些 液體制劑可以用藥學(xué)上可接受的添加劑，例如懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氬化食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非 水載體(例如，ationd油，油酯，乙醇或分餾的植物油)；以及防腐劑(例 如，曱基或丙基-對-羥基苯曱酸酯或山梨酸)以常規(guī)方法制備。如果需要， 制劑還可以包含緩沖鹽、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。用于口服給予的制劑 還可以適當(dāng)?shù)嘏渲瞥蓪钚曰衔锟煽氐蒯尫拧６喾宇惾绨邹继J醇，可以氧化并失去刺激sirtuin的活性，尤其是以液 體或半固體形式存在時。為了防止氧化并保留含多酚的化合物刺激sirtuin 的活性，可以將該化合物儲存在氮氣中或者密封于一類膠嚢和/或隔絕氧的 箔材包裝(例如Capsugel )中。就吸入給予而言，采用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟曱 烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體，化合物可以以氣霧劑噴 霧送出的形式方便地從加壓包裝或霧化器中輸出。就加壓氣霧劑而言，劑 量單位可以通過提供輸送一定量的閥門來確定。在使用吸入器或吹入器 時，膠嚢和例如明膠的藥包可以被配制成包含化合物和適合的基質(zhì)粉末如 乳糖或淀粉的粉末混合物?；衔锟梢?故配制成通過注射，例如推注或持續(xù)輸注來進行非胃腸道 給予。注射用制劑可以制成加入防腐劑的單位劑量的形式，例如在安瓿中 或者在多劑量的容器中。組合物可以采用如混懸液、溶液或者以油或水為 載體的乳液的形式，也可以包含如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的調(diào)節(jié)劑。 或者，活性成分可以采用粉末形式，在使用前用合適的載體，例如無熱原 的無菌水配制?；衔镞€可以配制成直腸組合物，如栓劑或例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如 可可脂或其它甘油酯的保留灌腸劑。除上述制劑外，化合物還可以被配制成儲存制劑(depot preparation )。 這種長效制劑可以采用植入(例如，皮下或肌肉內(nèi))或肌肉注射的方式給予。因此，例如，化合物可以與適當(dāng)?shù)木酆系幕蚴杷圆牧?例如作為可 接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起來配制，或制成微溶性衍生物， 例如制成微溶性鹽?？蒯寗┬瓦€包括貼劑。在某些具體實施方案中，藥物組合物可以采用本領(lǐng)域已知的醫(yī)療裝置 給予。例如，本發(fā)明所述的藥物組合物可以采用一種無針頭的皮下注射裝置給予，如美國專利Nos. 5,399,163、 5，383，851、 5,312,335、 5,064,413、 4,941,880、 4,790,824或4,596,556所公開的裝置。有效用于本發(fā)明的熟知 的植入物和模塊的例子包括美國專利No. 4,487,603公開的用于以可控速 率分配藥物的可植入的孩i灌注泵；美國專利No. 4.,486,194公開的用于透 皮給藥的治療裝置；美國專利No. 4,447,233公開的以精確輸注速率輸送藥 物的藥物灌注泵；美國專利No. 4,447,224 ^^開的持續(xù)性輸送藥物的變流可 植入灌注裝置；美國專利No. 4,439,1%公開的具有多室間隔的滲透性藥物 輸送系統(tǒng)；以及美國專利No. 4,475,196公開的滲透性藥物輸送系統(tǒng)。當(dāng)然， 還已知許多其它這樣植入物、輸送系統(tǒng)和模塊。在某些具體實施方案中，本發(fā)明所述的化合物可以配制成用于向中樞 神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)輸送(Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)中進行了綜述)。用于將藥物輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常規(guī)方法包括 神經(jīng)外科方法(例如，腦內(nèi)注射或腦室灌注)；為探討血腦屏障的內(nèi)源性 運輸通路而對藥物進行的分子操作(例如構(gòu)建包含具有對上皮細(xì)胞表面分 子的親和力的運輸肽，以及本身無法透過血腦屏障(BBB)的藥物的嵌合 蛋白)；用于提高藥物的脂溶性的藥理學(xué)方法(例如將水溶性藥物偶聯(lián)到 脂質(zhì)或膽固醇載體上)；利用高滲破壞作用(hyperosmotic disruption )瞬時 破壞血腦屏障的完整性(由向頸動脈注入甘露醇溶液或者應(yīng)用如血管緊張 素肽的生物活性物質(zhì)導(dǎo)致)。一種達到持續(xù)釋放動力學(xué)的可能的方法是將活性化合物包埋或包封 入納米顆粒中。納米顆?？梢砸苑勰⒓尤胭x形劑的粉末混合物或懸浮液 的形式給予。納米顆粒的膠體懸浮液可以很容易地通過小直徑的插管給 予。納米顆粒是直徑為從大約5 nm到高達大約1000 nm的顆粒。下文中 所用的術(shù)語"納米顆粒"是指活性化合物分散于聚合物基質(zhì)中而形成的顆 粒，又稱之為"納米微球"，而且還是指由含有活性化合物的核組成的納米 顆粒，所述活性化合物被聚合物膜包圍，又稱之為"納米微嚢"。在某些具體實施方案中，優(yōu)選的納米顆粒的直徑為大約50nm到大約500 nm，尤其 是大約100 nm到200 nm。納米顆?？梢酝ㄟ^分散的單體原位聚合或使用預(yù)制的聚合物來制備。 因為原位制備的聚合物經(jīng)常不是生物可降解的和/或含有強毒性的副產(chǎn)物， 因此優(yōu)選由預(yù)制的聚合物制備納米顆粒。由預(yù)制的聚合物制備的納米顆粒 可以通過不同的技術(shù)來制備，例如乳化蒸發(fā)、溶劑置換、鹽析、機械研磨、 微量沉淀以及乳化擴散。基于上述方法，納米顆粒可以由多種類型的聚合物制得。就本發(fā)明方 法的應(yīng)用而言，納米顆粒優(yōu)選由生物相容的聚合物來制備。術(shù)語"生物相 容的"是指引入生物環(huán)境后材料對生物環(huán)境無嚴(yán)重影響。由生物相容的聚 合物得到的那些聚合物特別優(yōu)選還是生物可降解的。術(shù)語"生物可降解的" 是指引入生物環(huán)境后材料被酶解或化學(xué)降解為可以隨后被清除的小分子。 例子為由如聚乳酸(PLA)、聚鞋乙酸(PGA)的羥基羧酸形成的聚酯類， 聚己內(nèi)酯(PCL)，乳酸和羥乙酸的共聚物(PLGA)，乳酸和己內(nèi)酯的共 聚物，聚s-己內(nèi)酯，聚羥基丁酸和聚原酸酯，聚氨酯，聚酸酐，聚縮醛， 聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯，天然聚合物，如藻酸鹽和其它包括右旋糖 酐和纖維素的多糖，膠原和白蛋白。合適的表面改性劑優(yōu)選選自已知的有機和無機藥物賦形劑。這種賦形 劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表 面改性劑包括非離子型和離子型表面活性劑。表面改性劑有代表性的例子 包括明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂類)、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、 硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸4丐、單硬脂酸甘油酯、十八十六醇、聚西托醇 乳化蠟、山梨聚糖酯、聚氧乙烯烷基醚，例如聚乙二醇醚，如聚西托醇1000 (cetomacrogol 1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪 酸酯，例如市售的吐溫類、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、 磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、非 晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯酮(PVP)。大部 分這些表面改性劑都是已知的藥物賦形劑，并在由美國藥學(xué)會(American Pharmaceutical Association)'和英國藥學(xué)會(The Pharmaceutical Society of Great Britain )、英國醫(yī)藥出版社(Pharmaceutical Press )于1986年聯(lián)合出 版的藥物賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients )中有詳細(xì)描述。有關(guān)納米顆粒制備的詳細(xì)記載可以在美國專利No. 6，264，922中找到， 其內(nèi)容引入本發(fā)明作為參考。脂質(zhì)體是另一種易于注射的藥物輸送系統(tǒng)。因此，在本發(fā)明的方法中， 活性化合物也可以以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的形式給予。脂質(zhì)體為本領(lǐng)域技術(shù)人 員所熟知。脂質(zhì)體可以由多種磷脂來制備，如膽固醇、磷脂酰膽堿的硬脂 酰胺?？捎糜诒景l(fā)明方法的脂質(zhì)體包括所有類型的脂質(zhì)體，包括但不限于， 小的單層嚢泡、大的單層嚢泡和多層嚢泡。脂質(zhì)體可用于多種治療目的，特別是用于攜帶治療藥物到達靶細(xì)胞。 脂質(zhì)體藥物制劑的優(yōu)點在于提供了改善藥物輸送性能的潛力，其包括例 如，藥物的控制釋放。脂質(zhì)體到達靶點區(qū)域、靶細(xì)胞或靶位點常常需要更 長的循環(huán)時間。尤其是當(dāng)耙點區(qū)域、耙細(xì)胞或耙位點不在給予部位附近時， 這是非常必要的。例如，當(dāng)脂質(zhì)體是全身給予時，最好用親水性物質(zhì)包被 脂質(zhì)體，例如包被如聚乙二醇的親水性聚合物鏈以延長脂質(zhì)體的血液循環(huán) 時間。這種表面修飾的脂質(zhì)體通常被稱為"長循環(huán)"或"空間穩(wěn)定"的脂質(zhì)體。一種對脂質(zhì)體的表面修飾為連接聚乙二醇(PEG)鏈，作為特點其具 有從大約1000道爾頓(Da)到大約5000道爾頓(Da)的分子量，以及 摩爾百分比為大約5%的脂質(zhì)組成脂質(zhì)體(參見，例如，Stealth Liposomes, CRC Press, Lasic, D.和Martin, F., eds., Boca Raton, FIa., (1995)及其引用的 參考文獻)。與非表面改性的脂質(zhì)體相比，這種脂質(zhì)體表現(xiàn)出的藥物代謝 動力學(xué)性質(zhì)特征在于肝臟和脾臟通過單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)對脂質(zhì)體 的攝取呈非劑量依賴性下降，以及血液循環(huán)時間顯著延長，而非表面改性 的脂質(zhì)體則會很快地被從血液中清除并且在肝臟和脾臟聚積。在某些具體實施方案中，將復(fù)合物進行屏蔽以提高其循環(huán)半衰期或者 提高核酸對降解，例如核酸酶的降解的抗性。本發(fā)明使用的術(shù)語"屏蔽的(shielding)"及其同源詞"被屏蔽的 (shielded)"是指"屏蔽部分"在體內(nèi)或體外減少本發(fā)明所述的復(fù)合物與 血清補體或存在于血清中的其它物質(zhì)的非特異性相互作用的能力。屏蔽部 分可以通過一種或多種機制來減少復(fù)合物與這些物質(zhì)的相互作用或與這 些物質(zhì)的結(jié)合，包括例如非特異性空間或非特異性電子相互作用。這種相 互作用的例子包括非特異性靜電相互作用、電荷相互作用、范德華力、空 間位阻等。對于作為屏蔽部分起作用的部分，其可以減少與血清補體或其它物質(zhì)的相互作用，聯(lián)系或結(jié)合的機理不一定要明確。人們能夠通過確定 復(fù)合物能否與血清物質(zhì)結(jié)合以及結(jié)合的程度來確定一個部分能否作為屏 蔽部分。應(yīng)注意的是"屏蔽部分"可以是多功能的。例如，屏蔽部分還可以用 作例如靶向因子。相對于屏蔽部分屏蔽復(fù)合物的機理，屏蔽部分也可以被 稱為多功能的。不希望受已提出的機理或理論的局限，這種多功能屏蔽部分的例子為pH敏感性的內(nèi)體膜破裂性合成聚合物(pH sensitive endosomal membrane-disruptive synthetic polymers )， 如PPAA或PEAA。 某些聚坑基 丙烯酸已顯示出能破壞內(nèi)體膜而使外表面的細(xì)胞膜保持完整(Stayton等 (2000) J. Controll. Release 65:203-220; Murthy等(1999) J. Contrail. Release 61: 137-143; WO 99/34831 )，從而提高細(xì)胞生物利用度并發(fā)揮靶向因子的 功能。然而，PPAA減少被引入的復(fù)合物與血清補體的結(jié)合，從而發(fā)揮作 為屏蔽部分的功能。另一種生產(chǎn)sirtuin調(diào)節(jié)劑，如白藜,醇及其衍生物的制劑，尤其是溶 液的方法是利用環(huán)糊精。環(huán)糊精是指a-， P-或y-環(huán)糊精。Pitha等在美國專 利No. 4,727,064中對環(huán)糊精有詳細(xì)描述，其引入本發(fā)明作為參考。環(huán)糊精 是葡萄糖的環(huán)狀寡聚體；這些化合物與任何其分子適合進入環(huán)糊精分子的 親脂性空腔的藥物形成包合物。本發(fā)明的組合物中的環(huán)糊精可以是a-, (3-或y-環(huán)糊精。a-環(huán)糊精包含 六個吡喃型葡萄糖單位；p-環(huán)糊精包含七個吡喃型葡萄糖單位；y-環(huán)糊精 包含八個吡喃型葡萄糖單位。 一般認(rèn)為這些分子形成截錐形，a-， (3-, y-環(huán)糊精分別具有4.7-5.3埃，6.0-6.5埃和7.5-8.3埃的核心開口。本發(fā)明的 組合物可以包含兩種或多種a-, P-或，環(huán)糊精的混合物。然而，有代表性 地，本發(fā)明的組合物僅包含a-， P-或y-環(huán)糊精中的一種。本發(fā)明的組合物中最優(yōu)選的環(huán)糊精是無定形環(huán)糊精化合物。無定形環(huán) 糊精是指環(huán)糊精的非結(jié)晶混合物，其中混合物是由a-, P-或y-環(huán)糊精制得 的。通常，無定形環(huán)糊精是由所需種類的環(huán)糊精經(jīng)過非選擇性烷基化反應(yīng) 制得的。用于該目的的適合的烷基化試劑包括但不限于環(huán)氧丙烷、縮水 甘油、iodoacetarnide、氯乙酸鹽和2-二乙氨基氯乙烷。進行反應(yīng)會產(chǎn)生含 有多種成分的混合物，從而阻止環(huán)糊精結(jié)晶化。根據(jù)所用的起始環(huán)糊精的 種類及烷化劑，可以制得各種各樣的烷基化環(huán)糊精，它們理所當(dāng)然有不同。 適用于本發(fā)明的組合物的無定形環(huán)糊精為(3-環(huán)糊精的羥丙基、羥乙基、葡萄糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物、羧基酰胺曱基-P-環(huán)糊精、羧曱基 -卩-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精和二乙基氨基-P-環(huán)糊精。Marier等，/尸/wm^co/.77zera; . 302:369-373 (2002)中提供了 一個 在環(huán)糊精存在時溶解白藜蘆醇例子，其內(nèi)容引入本發(fā)明作為參考，其中用 含有20 %羥丙基-P-環(huán)糊精的0.9 %的鹽水配制6 mg/mL的白藜蘆醇溶液。如上所述，本發(fā)明的物質(zhì)的組合物包含優(yōu)選取代的無定形環(huán)糊精和一 種或多種sirtuin調(diào)節(jié)劑的含水制劑。sirtuin調(diào)節(jié)劑和環(huán)糊精的相對用量根 據(jù)各種sirtuin調(diào)節(jié)劑的相對量及環(huán)糊精對化合物的作用而變化。通常，作 為sirtuin調(diào)節(jié)劑的化合物的重量與環(huán)糊精的重量的比例為在1: 1到1: 100 的范圍內(nèi)。選自sirtuin調(diào)節(jié)劑的化合物和環(huán)糊精的重量比的范圍為1: 5 到1: 50,更優(yōu)選的范圍為1: 10到1: 20，據(jù)認(rèn)為所述比例能最有效用 于提高sirtuin調(diào)節(jié)劑的循環(huán)利用率。重要的是，如果包含sirtuin調(diào)節(jié)劑和環(huán)糊精的水溶液采用非胃腸道給 予，尤其是通過靜脈途徑，環(huán)糊精中基本無熱原污染物。各種形式的環(huán)糊 精，如無定形環(huán)糊精，可以從包括Sigma- Aldrich, Inc. (St. Louis， Mo.， USA) 的多個銷售商購得。羥丙基-P-環(huán)糊精的生產(chǎn)方法在Pitha等的美國專利No. 4,727,064中公開，其引入本發(fā)明作為參考。關(guān)于環(huán)糊精作為增溶化合物的應(yīng)用的其它記載可以在US 2005/0026849中找到，其內(nèi)容引入本發(fā)明作為參考。迅速崩解或溶解的劑型可有效用于藥物活性物質(zhì)的快速吸收，尤其口 腔和舌下吸收。對于吞咽經(jīng)典固體劑型，如嚢片和片劑有困難的老年和兒 科病人來說，快速溶解的劑型是有利的。此外，快速溶解的劑型避開了與 例如可咀嚼劑型有關(guān)的缺點，其中活性物質(zhì)在病人口中的存留時間對確定 掩味劑的量及病人可以忍受的活性藥物的喉部異物感(grittiness)的程度 中發(fā)揮重要作用。為克服這些問題，制造商已經(jīng)開發(fā)出了多種快速溶解的固體口服制 齊寸。這些制劑可以乂人包4舌Cima Labs、 Fuisz Technologies Ltd.、 Prographarm、 R. P. Scherer、 Yamanouchi-Shaklee和McNeil-PPC, Inc的生產(chǎn)商處購得。 所有這些制造商出售不同類型的快速溶解固體口服制劑。參見，例如Cima Labs的專利和出版物，如美國專利No. 5,607,697、 5,503,846、 5,223,264、 5,401,513、 5，219，574和5,178,878、 WO 98/46215、 WO 98/14179; Fuisz Technologies(現(xiàn)在是BioVail的一部分)的專利，如美國專利No. 5,871,781、5，869，098、 5,866,163、 5,851,553、 5,622,719、 5,567,439和5,587,172; Prographarm的美國專利No. 5，464，632; R. P. Scherer的專利，如美國專利 No. 4,642,903、 5,188,825、 5，631，023和5，827，541; Yamanouchi-Shaklee的 專利，如美國專利No. 5,576,014和5，446，464; Janssen的專利，如美國專 利No. 5,807,576、 5,635,210、 5,595,761、 5,587,180和5,776,491; Eurand America, Inc的美國專利Nos. 5,639,475和5,709,886; L.A.B. Pharmaceutical Research的美國專利Nos. 5,807,578和5,807,577; Schering Corporation的 專利，如美國專利Nos. 5,112,616和5,073,374; Laboratoire L. LaFon的美 國專利No. 4,616,047 ; Takeda Chemicals Inc., Ltd.的美國專利No. 5，501，861; Elan的美國專利No. 6,316,029。在一個制備快速溶解片劑的例子中，采用噴霧干燥法或預(yù)壓法制備的 用于快速溶解片劑的顆粒與賦形劑混合，并利用常規(guī)生產(chǎn)片劑的機器壓成 片劑。這些顆?？梢耘c多種載體，包括低密度、高成型性糖類、低成型性 糖類、多元醇組合相組合，然后直接壓成表現(xiàn)出改善的溶出度及崩解性的 片劑。有代表性地，本發(fā)明的片劑具有約2到約6 Strong-Cobb單位(scu ) 的硬度。硬度在此范圍內(nèi)的片劑在咀嚼時可以快速崩解或溶解。另外，片 劑在水中快速崩解。在不攪拌時， 一個典型的1.1到1.5克的片劑可以在 平均l-3分鐘內(nèi)崩解。這樣快的崩解促進了活性物質(zhì)的輸送。用于制備片劑的顆?？梢允抢绲兔芏葔A土金屬鹽或碳水化合物的 混合物。例如，堿土金屬鹽混合物包括碳酸鈣和氫氧化鎂的組合。類似地， 快速溶解片劑可以根據(jù)本發(fā)明的方法制得，所述方法包括使用A)噴霧干 燥的超輕碳酸鈣/麥芽糖糊精，B)氫氧化鎂；和C)包含速溶山梨醇、木 糖醇、甘露醇的低共熔多元醇組合。這些材料經(jīng)組合來制備非常容易溶解， 并促進活性組分的快速崩解的低密度片劑。另外，預(yù)先壓制的顆?？梢耘c 噴霧干燥的顆粒在同 一片劑中組合使用。對于快速溶解的片劑，本發(fā)明中有效的sirtuin調(diào)節(jié)劑可以是如固體、 微粒、顆粒、晶體、油或溶液的形式。用于本發(fā)明的sirtuin調(diào)節(jié)劑可以是 噴霧干燥的產(chǎn)品或已經(jīng)被預(yù)先壓入可以減少藥味的更硬的顆粒形式中的 被吸附物。用于本發(fā)明的藥用活性成分可以與防止活性成分在片劑被咀嚼 時輕易析出的載體一起噴霧干燥。除了被直接加入到本發(fā)明的片劑之外，藥物本身可以在制成制劑之前通過用于提高密度的預(yù)壓制工藝進行處理。用于本發(fā)明的預(yù)壓制工藝可以用來輸送難溶的藥物原料，以便相對于 傳統(tǒng)劑型改善該藥物原料的釋放。這可以實現(xiàn)采用較低的劑量水平來輸送 等量的生物可利用的藥物，從而實現(xiàn)目前市售的藥物及新化學(xué)實體的較低式。 ' 、 、口 、'''"、'''"、除了活性成分和由低密度堿土金屬鹽類和/或水溶性碳水化合物制成 的顆粒之外，快速溶解片劑可以采用常規(guī)的載體或賦形劑以及已熟知的制藥技術(shù)來配制。常規(guī)的載體或賦形劑包括但不限于稀釋劑、粘合劑、膠 粘劑(即纖維素衍生物和丙烯酸衍生物)、潤滑劑(即硬脂酸鎂或硬脂酸 鉤、植物油、聚乙二醇、滑石粉、月桂硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯)、 崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、甜味劑以及如緩沖液、吸附劑的各種 原料。關(guān)于制備快速溶解片劑的其它記載見于例如美國專利No. 5,939,091， 其內(nèi)容引入本發(fā)明作為參考。藥物組合物(包括化妝品制劑)可以包含重量百分比從約0.00001到 100%,如從O.OOl到10%,或者從0.1°/0到5%的一種或多種本發(fā)明所 述的化合物。在一個具體實施方案中，本發(fā)明所述的化合物被加入到含有通常適于 局部給藥的局部載體以及包含本領(lǐng)域已知的任何這樣的材料的局部給藥 制劑中?？梢赃x擇局部載體來提供所需形式的組合物，例如軟膏劑、洗劑、 乳膏、微乳、凝膠、油、溶液或等等，局部載體可以由天然存在或來源于影響。用于本發(fā)明的合適的局部載體的例子包括水、醇和其它無毒有機溶 劑、甘油、礦物油、硅酮、凡士林、羊毛脂、脂肪酸、植物油、對羥基苯 曱酸酯、蠟類等等。制劑可以是無色、無味的軟膏劑、洗劑、乳膏、微乳和凝膠。 化合物可以加入到通常是以凡士林或其它石油衍生物為基質(zhì)的通常 為半固體制劑的軟膏劑中。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的那樣，所使用的特 殊軟膏劑基質(zhì)將提供最佳藥物輸送，并優(yōu)選還提供其它理想的特性，例如 軟化性等等。與其它載體(carriers)或載體(vehicles) —樣，軟膏劑基質(zhì) 應(yīng)該是惰性的、穩(wěn)定的、非刺激性和非致敏的。如前面部分所引用的Remington's所述，軟膏劑基質(zhì)可以分為以下四類油脂性基質(zhì)、可乳化基 質(zhì)、乳劑基質(zhì)和水溶性基質(zhì)。油脂性基質(zhì)包括，例如植物油、動物來源的 脂肪、石油來源的半固體碳?xì)浠衔铩？扇榛浉鄤┗|(zhì)，又被稱為吸收 性軟膏劑基質(zhì)，含有很少或不含水分并且包括，例如硫酸羥基硬脂酸甘油 酯、脫水羊毛脂、親水性凡士林。乳劑軟膏劑基質(zhì)是油包水(W/0)或水 包油(0/W)乳劑，并且包括例如十六醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬 脂酸。示例性的水溶性軟膏劑基質(zhì)是由不同分子量的聚乙二醇(PEGs)制 備的。另外，更多信息可以參考上文提到過的Remington's?；衔锟梢约尤氲较磩┲校渫ǔ椴唤?jīng)摩擦施用到皮膚表面的制 劑，并且通常是液體或半固體制劑，其中包括活性成分的固體顆粒存在于 水或醇類基質(zhì)中。洗劑通常是固體的懸浮液，并且可以包含水包油型的液 體油性乳劑。由于施用較多的液體組合物更容易，洗劑成為處理大體表面 積時優(yōu)選的制劑。通常需要對洗劑中的不溶物進行精細(xì)地破碎。洗劑中通 常含有助懸劑以獲得較好的分散性，以及有效用于活性成分定位并保持其 與皮膚接觸的化合物，例如曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉或等等。用于與 本發(fā)明方法一起使用的示例性的洗劑包含與親水性凡士林混合的丙二醇， 例如可以從Beiersdorf， Inc.(Norwalk, Conn.)購得的，商標(biāo)為AquaphorRTM?；衔锟梢约尤氲酵ǔＪ钦吵淼囊后w或半固體乳劑，要么是水包油型 要么是油包水型的乳膏中。乳膏基質(zhì)是可水洗的，并且包含油相、乳化劑 和水相。油相通常由凡士林和如十六醇或十八醇的脂肪醇組成。盡管不是 必要地，水相的體積通常會超過油相，而且通常含有潤濕劑。如前面提到 的Remington's中所述，乳膏劑中的乳化劑通常是非離子型、陰離子型、 陽離子型或兩性表面活性劑?；衔锟梢约尤氲酵ǔＪ怯蓛煞N不混溶的液體，如油和水組成的熱力 學(xué)上穩(wěn)定的、各向同性的透明分散體的微乳劑中，其通過表面活性劑分子 的界面月莫而牙急定(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker， 1992)， volume 9)。對于孩i乳劑的制備，表面活性劑(乳化 劑)、助表面活性劑(助乳化劑)、油相、水相都是必要的。合適的表面活 性劑包括任何有效用于制備乳劑的表面活性劑，例如通常用于制備乳膏的 乳化劑。助表面活性劑(或"助乳化劑")通常是選自聚甘油衍生物、甘 油衍生物和脂肪醇。盡管不是必要的，優(yōu)選的乳化劑/助乳化劑的組合通常 選自單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇和棕櫚酸硬脂酸乙二醇酯、辛酸和癸酸甘油三酯、油酰聚乙二醇甘油酯。水相不僅包括水通 常還包括緩沖液、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，優(yōu)選低分子量聚乙二醇(例如PEG300和PEG400 )和/或甘油等，而油相一般包括，例如脂肪酸 酯、改性植物油、珪酮油、單、雙和三甘油酯的混合物、PEG的單酯和雙 酯(例如油酰聚乙二醇甘油酯)等。化合物可以加入到通常為包括由小的無機粒子制成的懸浮液(雙相系 統(tǒng))或完全均勻分散于液體載體的大有機分子(單相凝膠)的半固體系統(tǒng) 的凝膠制劑中。制備單相凝膠可以例如通過將活性成分、液體載體和合適 的膠凝劑，如西黃蓍膠(2-5% )、藻酸鈉(2-10% )、明膠(2-15% )、甲 基纖維素(3-5% )、羧曱基纖維素鈉(2-5% )、卡波姆(0.3-5% )或聚乙 烯醇(10-20% )組合在一起，并攪拌直至生成有特征的半固體產(chǎn)物。其它 合適的膠凝劑包括曱基羥基纖維素、聚氧乙烯-聚氧丙烯、羥乙基纖維素和 明膠。雖然凝膠劑通常釆用含水的液體載體，醇類和油類也可以用作液體 載體。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種添加劑也可以包含在制劑中，例如局部制 劑中。添加劑的例子包括但不限于，增溶劑、皮膚滲透促進劑、遮光劑、 防腐劑(例如抗氧化劑)、膠凝劑、緩沖劑、表面活性劑(尤其是非離子 型和兩性表面活性劑)、乳化劑、軟化劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、著 色劑、芳香劑等。包含增溶劑和/或皮膚滲透促進劑，以及乳化劑、軟化劑 和防腐劑是特別優(yōu)選的。最佳的局部制劑包括大約2重量％至60重量％ , 優(yōu)選為2重量％至50重量％的增溶劑和/或皮膚滲透促進劑；2重量％至 50重量％ ，優(yōu)選為2重量％至20重量％的乳化劑；2重量％至20重量％ 的軟化劑；以及O.Ol重量％至0.2重量％的防腐劑，制劑的其余部分由為 活性物質(zhì)和載體(例如水)組成。皮膚滲透促進劑的作用在于促進透過適當(dāng)面積的未破損皮膚區(qū)域的 活性物質(zhì)的顯示治療水平。合適的促進劑為本領(lǐng)域所熟知并且包括，例如 低級烷醇，如曱醇、乙醇和2-丙醇；烷基曱基亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)、 癸基曱基亞石風(fēng)(Ck)MSO)和十四烷基曱基亞石風(fēng)；吡咯烷酮，如2-吡咯烷 酮、N-曱基-2-p比咯烷酮和N-(羥乙基)吡咯烷酮；尿素；N，N-二乙基-間-曱 苯酰胺；CVC6烷二醇；各種各樣的溶劑，如二曱基曱酰胺(DMF)、 N,N-二曱基乙酰胺(DMA)、四氬糠醇；以及l(fā)-取代氮雜環(huán)庚烷-2-酮，特別是 l-正-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酉同(月桂氮萆酮，從Whitby ResearchIncorporated, Richmond, Va.購得，商標(biāo)為AzoneRTM )。增溶劑的例子包括但不限于以下親水性醚類，如二乙二醇單乙醚(乙 氧基乙二醇，以TranscutolRTM出售)和二乙二醇單乙醚油酸酯(以 SoftcutolRTM出售)；聚乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧35蓖麻油、聚氧40氫 化蓖麻油等；聚乙二醇，尤其是低分子量聚乙二醇，如PEG 300、 PEG 400, 以及聚乙二醇衍生物，如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(以LabrasolRTM出售)； 烷基甲基亞砜，如DMSO;吡咯烷酮，如2-吡咯烷酮和N-甲基-2』比咯烷 酮；和DMA。許多增溶劑也可以作為吸收促進劑?？梢詫我坏脑鋈軇?加入制劑中，或者可以將增溶劑的混合物加入其中。合適的乳化劑和助乳化劑包括但不限于有關(guān)微乳劑的描述中提到的 那些乳化劑和助乳化劑。軟化劑包括，例如丙二醇、甘油、肉豆蔻酸異丙 酯、聚丙二醇-2 (PPG-2)十四烷基醚丙酸酯等。其它活性物質(zhì)也可以包含在制劑中，例如抗炎劑、止痛劑、抗微生物 劑、抗真菌劑、抗生素、維生素、抗氧化劑以及通常在防曬制劑中存在的 防曬劑，其包括但不限于鄰氨基苯曱酸類、二苯曱酮類(尤其是二苯曱 酮-3)、卡波姆衍生物、肉桂酸酯(例如曱氧基肉桂酸辛酯)、二苯酰曱烷 類(例如丁基曱氧基二苯酰曱烷)、對氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物、 水楊酸酯(例如水楊酸辛酯)。在某些局部制劑中，活性成分存在的量的范圍為制劑的大約0.25重量 %至75重量％，優(yōu)選的范圍為制劑的大約0.25重量％至30重量％，更優(yōu) 選的范圍為制劑的大約0.5重量％至15重量％ ，最優(yōu)選的范圍為制劑的大 約1.0重量％至10重量％。消費者的使用目的。例如，可以將洗劑或乳膏用瓶子或者滾珠型涂布器或 者推進劑驅(qū)動的氣溶膠裝置或者配備適合手指操作的泵的容器進行包裝。 當(dāng)該組合物是乳膏時，可以簡便地將其儲存在不會變形的瓶子或擠壓容器 中，如管或帶蓋的罐。組合物也包含在膠嚢中，如美國專利No. 5,063,507 中所描述的。因此，本發(fā)明還提供包含本發(fā)明定義的化妝品可接受的組合 物的密閉容器。在另一個可選擇的具體實施方案中，提供的藥物制劑是用于口服或非 包含可選^的藥;上可接口受的，尤其適合于口服或非胃腸道給藥的載體(carriers )、載體(vehicles )、添加劑等?；蛘撸罨衔锏奈⑷閯┛?以完全如上所述而不經(jīng)修飾進行口服或非胃腸道給予。sirtuin活化劑或抑制劑給予之后，可以測量受試者的某個因素，如測 量sirtuin的活性。在一個示范性的具體實施方案中，給予受試者活化或抑 制化合物后，從受試者中得到細(xì)胞，如通過活組織檢查獲得，在活組織檢 查中確定sirtuin的活性或sirtuin表達水平?；蛘撸梢愿櫃z測生物標(biāo)記 物，如血漿生物標(biāo)記物。細(xì)胞可以是受試者的任何細(xì)胞，但是如果活化化 合物是局部給予的，則優(yōu)選的細(xì)胞為位于給予部位附近的細(xì)胞。例如，細(xì) 胞可以是脂肪細(xì)胞。V.示例性的試劑盒本發(fā)明還提供試劑盒，例如治療用試劑盒，包括治療或預(yù)防代謝障礙， 如肥胖或糖尿病，或其繼發(fā)病癥的試劑盒。試劑盒可包含一種或多種高劑 量的sirtuin活化劑的制劑，sirtuin活化劑如本發(fā)明所述，以及任選的用于 藥物與細(xì)胞相接觸的裝置。裝置包括注射器、支架和其它用于將化合物引 入受試者或施用于受試者的皮膚的裝置。另外，試劑盒還可以包含用于測量例如上述因子的部件，所述因子如 例如組織樣品中的sirtuin蛋白的活性。其它試劑盒包括用于診斷患有或發(fā)展成代謝障礙，如肥胖或糖尿病或 其繼發(fā)病癥的可能性的試劑盒。試劑盒可以包含用于測量sirtuin活性和/ 或表達水平的試劑。本發(fā)明還提供了用于篩選分析的試劑盒。示例性的試劑盒包含一種或 多種用于進行篩選分析的試劑，例如sirtuin或其生物活性蛋白部分，或細(xì) 胞或包含它們的細(xì)胞提取物。任何試劑盒還可以包含使用說明。本發(fā)明說明書通過以下實施例進行進一步闡述，其不應(yīng)解釋為任何方 式的限制。所有引用的參考文獻(包括參考文獻、出版的專利、公開的專 利申請以及本申請通篇引用的GenBank登記號)的內(nèi)容都明確地引入本 發(fā)明作為參考。除非另外指明，本發(fā)明方法的操作中均采用本領(lǐng)域技術(shù)中細(xì)胞生物 學(xué)、細(xì)胞培養(yǎng)、分子生物學(xué)、轉(zhuǎn)基因生物學(xué)、微生物學(xué)、重組DNA、免 疫學(xué)的常規(guī)技術(shù)。這些技術(shù)在文獻中有詳細(xì)解釋。參見，例如Sambrook, Fritsch和Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)編4卑的A Laboratory Manual, 2n Ed.; DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover編，1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait編， 1984); Mullis等美國專利No: 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins編.1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins編.1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984);論文，Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller和M. P. Calos編，1987， Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu等編)； Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer和Walker 編，Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir和C C. Blackwell編,1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y" 1986)。實施例現(xiàn)在已對本發(fā)明做了概括描述，參考下面的實施例將更容易理解本發(fā) 明，本發(fā)明包含實施例的目的僅在于說明本發(fā)明的某些方面及具體實施方 式，并非有意以任何方式限制本發(fā)明。歡#謬尋應(yīng)岸j小處模費哞wW"/"話必^WW謝活為了確定SIRT-1活化劑是否防止肥胖及相關(guān)的胰島素抵抗的發(fā)展， 向16周內(nèi)長期接受高脂肪飲食的雄性C57BL6J小鼠給予白藜蘆醇(通過 食物混入)。對小鼠進行大范圍的表型和分子分析以確定受Sirt-1活化影響 的調(diào)節(jié)途徑。參見，例如圖17-21所示的結(jié)果。結(jié)果表明，小鼠對作為食品添加劑白藜蘆醇有良好的耐受性，且并未 引起厭食。在這項長期研究中，對50只雄性C57BL6J小鼠(年齡為5周) 進行了為期18周的分析。10只動物為一組，分為如下5組1:正常飲食2:正常飲食+白藜,醇(200mg/kg/天)3:高脂肪飲食4:高脂肪飲食+白藜聲醇(200 mg/kg/天) 5:高脂肪飲食+白藜，醇(400mg/kg/天) 在整個研究中，每兩周監(jiān)測體重及食物攝入量。在第1周中，采用雙能量X射線吸收掃描法(dexascan )對所有組的 身體組成進行分析。在第2周中，將所有組禁食12小時后測量血清葡萄糖、甘油三酯、 膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和胰島素水平，然后 將小鼠以所示飲食處置(第O天)。在第IO周中，通過讓所有動物接受腹腔葡萄糖耐量試驗(IPGTT)來 確定葡萄糖耐受性。進行該項實驗之前，動物禁食12小時。通過間接量熱法測量l、 3、 5組(正常飲食、高脂肪飲食、高脂肪飲 食400mg)的夜間能量能耗。在第12周中，再次對所有組的體重組成采用雙能量X射線吸收掃描 法(dexascan)進行分析。在第13周中，對3、 4、 5組(高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠)的30小時內(nèi) 的晝夜節(jié)律活動進行研究。在第14周中，對3、 4和5組的血壓和心率進行測量。在第15周中，在上午10:00室溫下測量所有動物的直腸溫度。對l、 2、 3組的晝夜節(jié)律活動的進行測量。在第16周中，對3、 4、 5組動物的一部分(n=5)進行口服葡萄糖耐 量試驗(OGTT),對另一部分動物(n=5)進行腹腔胰島素敏感性試驗 (IPIST)以分析葡萄糖的耐受性。在這些實驗中，還要收集血液分析胰 島素水平。這些實驗前，動物禁食12小時。收集所有組的24小時內(nèi)的糞便，測量糞便脂質(zhì)的含量。在第17周中，在對應(yīng)于光照周期開始的早上7點，測量一部分小鼠 (n=5)的血清白藜蘆醇水平，三小時之后(上午IO點)測量另一部分小 鼠(『5)。另外，測量早上7點收集的血液中曱狀腺激素T3的水平及上 午IO點收集的血液中脂蛋白的水平。在第18周中，對所有動物進行寒冷實驗，即暴露于4'C下測量動物體溫。三天后，處死動物。處死時，收集血液并分析血漿脂質(zhì)(總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、游離脂肪酸(FFAs));肝功能(丙氨酸 轉(zhuǎn)氨酶(ALAT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ASAT)、 44性磷酸酶、y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽 酶(Y-GT));以及所選組的血漿葡萄糖和胰島素脂蛋白情況(尺寸排阻色 語size-exclusion chomatogra:phy )。收集肝臟、小腸、脂肪組織(白色脂肪組織WAT和褐色脂肪組織BAT)、 胰臟、心臟和肌肉并稱重。可采用標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)方法(HE染色、琥珀酸 脫氫酶染色、油紅O染色和細(xì)胞形態(tài)學(xué))分析這些組織的脂質(zhì)含量；通過 電鏡分析褐色脂肪組織(BAT)和肌肉中的線粒體。分離RNA，用于釆用 定量RT-PCR進行的對所選基因的表達研究，所選基因涉及代謝及能量平 衡。也可以對所選組織進行微陣列實驗。另外，可以提取蛋白質(zhì)以研究蛋 白質(zhì)水平以及翻譯后修飾，如目的蛋白的乙?；?例如PGC-la)的變化。才法動參資#及處理。依據(jù)歐盟制定的規(guī)范，在控制溫度(20-22°C )和濕 度的動物園中，在具有12小時12小時(在7:00)的晝夜周期且無特殊 病原體的條件下，將小鼠分組祠養(yǎng)(5只動物/籠)。動物可以自由地飲水 和進食。^^/A。對自來水的化學(xué)組成進行定期分析，以證明不存在Institut d' Hydrologie, ULP， Strasbourg中潛在的毒性物質(zhì)。采用氯化氫和高氯酸對飲 用水進行處理，使其pH值維持在5到5.5,氯濃度為5到6 ppm。歡#。標(biāo)準(zhǔn)的嚙鼠動物正常飲食從UAR獲得，高脂肪飲食從Research Diet獲得。用正常飲食(蛋白質(zhì)16%，脂肪3%，纖維5%，灰分5%) 或高脂肪飲食(蛋白質(zhì)26.2% ,碳水化合物26.3%,脂肪34.9%)喂養(yǎng)小 鼠。將白藜,醇與粉末狀正常飲食或粉末狀高脂肪飲食混合，重新制成球 團。對照組接受公司提供的球團。由于高脂肪飲食是粘稠的，沒必要加水 使其與白藜蘆醇混合。對于正常飲食較難重新制備，向粉末中加入少量水 來重新制備球團然后進行空氣干燥。每周制備新批次的食物。采A。 /人眼眶后竇或/人尾靜脈采血。y^辨。對于雙能量X射線吸收掃描實驗，通過腹腔注射給予氯胺酮 (200 mg/kg ) / Xylasine ( 10 mg/kg )的混合物對動物進行麻醉。采用商業(yè)試劑(Olympus )在Olympus AU-400自動化實驗室工作站上 進行實驗。腐者和腐蛋^的為V《血清甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固 醇是采用酶學(xué)分析測定的。將含有apo B的脂蛋白與磷鴿酸/鎂(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany ) —起沉淀之后測定血清高密度脂蛋白膽 固醇的含量。游離脂肪酸水平的測定是利用Wako的試劑盒并根據(jù)廠家的 說明進行的。/七謝#口力為、必才面的#《。采用Medisense Precis電極(Abbot Laboratories, Medisense products, Bedford, USA )，通過Precision Q丄D分析 儀(Medisense系統(tǒng))分析血液葡萄糖濃度。通過Precision Q丄D分析儀的 數(shù)值和經(jīng)典葡萄糖測量值的比較已經(jīng)證明該方法是有效的。Precision Q丄D 方法由于需要少量的血液而被選擇，因此可以被用于如在腹腔葡萄糖耐量 試驗中進行多次測量。血漿胰島素(Crystal Chem, Chicago, IL)是根據(jù)制 造商的說明采用ELISA方法測定的。T3的血漿水平是根據(jù)制造商提供的 方案采用標(biāo)準(zhǔn)的放射性免疫分析法(RIA)測定的。僻試發(fā)^蛋^/#況。通過快速蛋白質(zhì)液相色譜獲得脂蛋白的情況，其中將三 種主要類別的脂蛋白，極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白分 開。應(yīng)/《薪萄潛耐量^-繪-口嚴(yán)^萄一,耐量JT-發(fā)。IPGTT和OGTT是在過 夜(12小時)禁食的小鼠上進行的。采用20%的葡萄糖無菌鹽水(0.9% NaCl)溶液，以2g葡萄糖/kg體重的劑量對小鼠進行腹腔注射(IPGTT) 或口服灌注(OGTT)。為監(jiān)測葡萄糖和胰島素，在給予葡萄糖溶液之前及 之后的15、 30、 45、 75、 90、 120、 150、 180分鐘，從尾靜脈采血。計算 的葡萄糖曲線的增量區(qū)域可以作為胰島素敏感性的測量值，而相應(yīng)的胰島 素水平則表示胰島素分泌的儲量。篪度腐^#敏^#^驗。向禁食動物腹腔注射常規(guī)的豬胰島素(0.5-1.0 IU/kg; Lilly, Indianapolis, IN )。注射后0、 15、 30、 45、 60、 90分鐘后采血,用上述方法分析葡萄糖。注射胰島素后，以葡萄糖隨時間下降的斜率作為 胰島素敏感性的測量值。處量' 《。利用Oxymax i殳備(Columbus Instruments, Columbus, OH ) 測量12小時內(nèi)的氧消耗，即通過間接量熱法來評價能量消耗。該系統(tǒng)由 帶有空氣能進出的塑料籠子(每個籠子一只小鼠)的開放回路組成。動物 可以自由地進食和飲水。如果進入籠子中的空氣流量恒定，則利用一個非 常精確的二氧化碳和氧氣傳感器測量空氣容積中氧氣和二氧化碳濃度的 差別，即得到一定時間內(nèi)的耗氧量。從該設(shè)備得到的數(shù)據(jù)經(jīng)過與其相連的 計算機處理、分析并以可輸出的Excel文檔的形式顯示出來。數(shù)值以ml kg" h"表示，即通常已知的V02。雙茲量X射戲效^t^;t法都定批沐/^嚴(yán)舍量。Dexa分析采用超高分 辨率PIXIMUS Series Densitometer (0.18 x 0.18 mm像素，GE Medical Systems, Madison, WI， USA)來進行。利用PIXIMUS軟件(version 1.4x, GE Medical Systems )測定骨骼礦物密度(BMD以g/cm2表示)和身體組成。#侵入遂j&在和心,承y量Visitech BP-2000血壓分析系統(tǒng)是計算機自動控制的尾套(tail cuff) 系統(tǒng)，該系統(tǒng)用于在無操作人員干預(yù)的情況下對4只清醒的小鼠同時進行 多次測量。將小鼠的尾巴穿入尾套，放入加熱的平臺上的獨立的暗室中。 該系統(tǒng)通過測定套壓力來測定血壓，這里的進入尾部的血流已被清除。光 電傳感器檢測受試動物的脈搏。系統(tǒng)產(chǎn)生的結(jié)果表明申請人(Applicant) 已經(jīng)表現(xiàn)出與同時在頸動脈測量的動脈內(nèi)平均壓力有密切關(guān)系。這樣可以 獲得可重復(fù)的收縮壓和心率值。這需要在該系統(tǒng)中對動物訓(xùn)練一個星期。晝在，舉絲自發(fā)的自主活動的測定要采用獨立的箱子(boxes),每個箱子由滑動 底板、可拆卸的籠子組成，并配備紅外捕獲器用來測量走動的活動和后腿 站立(rears )。利用電子界面(Imetronic, Pessac, France )將箱子與計算機相連。對小鼠進行32小時的實驗，以測量小鼠對該設(shè)備的習(xí)慣性及夜間和白晝的活動。實驗期間使用自動lickometer測量消耗的水量。其滋辨2; Z"c/^"潛尿病義處^^費詐wW"/"承必浙^/七'謝活'/^給Zucker脂肪性糖尿病大鼠(ZOF/Gmicrl-/o^ )每天2次(總劑量 400mg/kg/天)口服白藜蘆醇(200 mg/kg )、 二甲雙胍(200mg/kg)、兩者 的組合(各200 mg/kg )或載體(2 %吐溫80， 10 ml/kg )長達42天。每 組使用8只大鼠(六周齡，190+10g)。動物在第43天進行口服葡萄糖耐 量實驗(葡萄糖劑量為2g/kg，PO )之前禁食24小時。在葡萄糖負(fù)載(glucose load )(空腹血糖)之前35分鐘和口服葡萄糖負(fù)載(oral glucose load )之 后的90分鐘從后眼眶竇收集血液樣品。通過Hitachi Model 750自動分析 儀測定血清葡萄糖水平。該實驗的結(jié)果見圖23。同樣經(jīng)過43天的每曰的 體重和食物攝取證明4組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。另外，四組的空腹血糖水平 (第8、 15、 22、 29、 36、 43天)之間也無差別。^滋斧0:歡#謬#^應(yīng)岸0)/C^小葳模^^j^和逸織夢^浙根據(jù)上述實施例1的描述在小鼠中造成飲食誘導(dǎo)的肥胖。對用對照飲 食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400mg/kg/天白藜蘆醇 (HF+R400)飼養(yǎng)的小鼠進行生化和組織學(xué)分析(參見實施例1)。圖24表示如上述實施例1的描述進行的體重變化實驗、攝食量實驗 和機體脂肪含量實驗的結(jié)果。采用對照飲食(C)、對照飲食加400mg/kg/ 天白藜蘆醇(C+R400 )、高脂肪飲食(HF )或高脂肪飲食加400 mg/kg/天 白藜,醇(HF+R400)喂養(yǎng)小鼠9周。左上方顯示經(jīng)9周時間四個飲食組 的小鼠的體重變化曲線圖。右上方顯示四個飲食組以kcal/24小時表示的 小鼠攝食量的曲線圖。下方顯示了在治療的第9周利用雙能量X射線吸收 掃描法分析的四個飲食組的d、鼠機體脂肪含量的比較。數(shù)值以平均值±平 均標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEMn40)表示。BAT是褐色脂肪組織(右下方)；Inguinal WAT是腹股溝白色脂肪組織(左下方)；235色脂肪組織(中下方)；結(jié)果顯示出顯著性差異(p值)。圖25表示用對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400 mg/kg/天白藜聲醇(HF+R400)喂養(yǎng)16周后動物的血清生化分析結(jié)果。顯 示的數(shù)值是基于每個飲食組中10只動物的平均測量值?？偰懝檀肌⒏呙?度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸、天冬氨 酸轉(zhuǎn)氨酶(ASAT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALAT)和堿性磷酸鹽(ALP )的水 平均采用標(biāo)準(zhǔn)方法測定。ASAT、 ALP和ALAT是通過動態(tài)紫外線和顏色 實驗測量的，上述實驗使用了基于國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(IFCC)對Olympus AU-400自動化實-險室工作站的推薦的方法。利用OSR6109試劑系統(tǒng)對 AST定量，該系統(tǒng)是基于AST催化天冬氨酸和2-酮戊二酸的轉(zhuǎn)氨基作用 生成L-谷氨酸和草酰乙酸的活性。草酰乙酸隨后被蘋果酸脫氫酶還原為 L-蘋果酸，導(dǎo)致NADH轉(zhuǎn)化為NAD。由于NADH的消耗，340nM下測量 的吸收值下降并與樣品中的AST活性成比例。利用OSR6107試劑系統(tǒng)對 ALT定量，該系統(tǒng)是基于ALT將丙氨酸的氨基轉(zhuǎn)移到2-酮戊二酸，生成 丙酮酸和谷氨酸的活性。丙酮酸然后由乳酸脫氳酶催化發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致 NADH轉(zhuǎn)化為NAD。與測量AST —樣，在340nm處測量NADH的消耗， 其與樣品中ALT活性的量成比例。通過測定對硝基苯基磷酸鹽向?qū)ο趸?酚(pNP )的轉(zhuǎn)化率來測定ALP。由于pNP的生成，在410/480nM處對吸 收變化率進行雙色性測量，該變化率與樣品中ALP活性直接成比例。每個 飲食組的所有血清生化標(biāo)記物的值均在正常值范圍內(nèi)。圖26和27顯示對用對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲 食加400 mg/kg/天白藜,醇(HF+R400 )喂養(yǎng)16周的動物的肝臟、附睪白 色脂肪組織(WAT)、褐色脂肪組織(BAT)和腓腸肌部分的蘇木精和伊 紅染色。組織經(jīng)收集后，用4%多聚曱醛固定，在切片(IO微米)和染色 之前進行處理和石蠟包埋。組織處理、石蠟包埋、組織切片和組織切片的 蘇木精和伊紅染色均采用標(biāo)準(zhǔn)的程序和商購試劑進行(參見，例如 McManus J.F.A.和 Mowry, R.W" 5Vm'm'wg Mef/zo血 歷加/ogz'c //"/加c/ze膨/a/, Harper和Row, New York 1960; Luna L.G.，歷鄉(xiāng)af/zo/og7'ca/Me /zo<iyCo/or A/os S/ e"W T^we /4r"y^c&， JohnsonPrinters, Downers Grove， IL 1992; Gabe M., rec/m—es /n'加/og— Masson, Paris 1968;以及環(huán)球信息網(wǎng)的statlab.com)。如圖所示，在不同々大 食組的任何組織中未觀察到組織學(xué)變化。圖28顯示了對用高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400 mg/kg/天白 暴蘆醇(HF+R400)喂養(yǎng)16周后的小鼠的褐色脂肪組織和肌肉組織(比 目魚肌和腓腸肌)進行琥珀酸脫氬酶染色的結(jié)果。琥珀酸脫氬酶是線粒體 活性的標(biāo)記物，在照片中產(chǎn)生黑色染色。收集組織，立即在曱基丁烷中冷 凍，然后在切片和染色之前在-80'C保存。琥珀酸脫氫酶染色是采用標(biāo)準(zhǔn)方 法和商購試劑進行的(參見，例如Reichmann H和Wildenauer D, Histochemistry, 96: 251-3 (1991))。如圖28所示，接受高脂肪4t食加 400mg/kg/天白藜,醇(HF+R400 )的小鼠的褐色脂肪組織和朋夂腸肌組織的 琥珀酸脫氫酶染色明顯更深，說明在給予白藜蘆醇之后，這些組織中線粒 體活性更強。相反地，接受高脂肪飲食(HF)和高脂肪飲食加400mg/kg/ 天白藜,醇(HF+R400)的小鼠的比目魚肌組織的琥珀酸脫氫酶染色中未 觀察到變化。圖29顯示了用對照飲食(C )、高脂肪飲食(HF )或高脂肪加400 mg/kg/ 天白藜聲醇(HF+R400)飲食喂養(yǎng)16周的小鼠的腓腸肌經(jīng)透射電子纖維 鏡放大10,000和20,000倍的結(jié)果。透射電子顯微鏡釆用下面描述的標(biāo)準(zhǔn) 方法操作?？梢钥吹降目缭絀形線的較暗的長方形Z形線是線粒體。如圖 所示，用高脂肪飲食加400 mg/kg/天白藜蘆醇(HF+R400)喂養(yǎng)的小鼠比 對照飲食或高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠含有更多的線粒體。圖30顯示用對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400 mg/kg/天白藜蘆醇(HF+R400 )喂養(yǎng)16周的小鼠褐色脂肪組織經(jīng)透射電子 顯微鏡放大4,000和20,000倍的結(jié)果。透射電子顯微鏡采用下面描述的標(biāo) 準(zhǔn)方法操作。在兩種放大倍數(shù)下都可以觀察到呈現(xiàn)白色或淺灰色顆粒的脂 肪顆粒，更高放大倍數(shù)下可以觀察到呈現(xiàn)圓的條紋結(jié)構(gòu)的線粒體。高脂肪 飲食加白藜蘆醇飼養(yǎng)的動物含有較小的脂肪顆粒(上圖)和較多的線粒體(下圖)。邊# ^裙i品的對務(wù)腓腸肌和褐色脂肪組織的活組織檢查中，切片厚度lmm,采樣后立即用Karnovsky固定劑(戊二醛溶于二曱胂 酸鹽緩沖液)固定，4。C保存，無時間限制。第二步是在4。C下用1%的溶 于0.1M 二曱胂酸鹽緩沖液的四氧化鋨進行后固定1小時。然后將組織通 過連續(xù)的梯度乙醇(graded alcohol)浴以及之后的環(huán)氧丙烷浴進行脫水， 然后用環(huán)氧丙烷和樹脂的混合物進行處理，再將其包埋在6(TC下經(jīng)48小 時后轉(zhuǎn)化成固體的純環(huán)氧樹脂(環(huán)氧樹脂，Epon812)中。切成2[im厚的 半薄切片用甲苯胺藍染色，利用光學(xué)顯微鏡進行組織學(xué)分析。切成70nm 厚的超薄切片用乙酸雙氧鈾和檸檬酸鉛形成對比，用Philips 208電子顯孩i 鏡檢驗。圖31顯示用對照飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400 mg/kg/天白藜蘆醇(HF + R400 )喂養(yǎng)的小鼠褐色脂肪組織、肝臟和肌肉中 測量到的Sirtl mRNA的水平。所示數(shù)值是基于每個飲食組中6只動物的平 均值。數(shù)值是以相對于看家基因18s以及相對于正常飲食(自定義為1) 形式表示的?；虻南鄬Ρ磉_是利用Sybrgreen incorporation (Lightcycler , Roche Applied Science, Indianapolis, IN)通過實時定量PCR進行的。還測定 了蛋白質(zhì)的表達水平及蛋白質(zhì)活性。通過SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離 肝臟核提取物，然后利用Sirtl的特異性一抗(兔IgG抗Sir2, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY)進行免疫印跡以確定蛋白質(zhì)表達水平。將 肝臟核提取物與抗-PGCla抗體(PGC1 H300:sc-13063， Santa Cruz Biotecnology, Inc., Santa Cruz, CA )進行免疫共沉淀，之后用SDS-PAGE 分離，用抗-乙?；嚢彼峥贵w(Cell Signaling Technology, Inc., Beverly, MA)進行免疫印跡，,人而確定Sirtl的活性。圖32顯示肝臟中的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)、 Foxol、 PGC1 -a (過氧化物酶體增殖活化受體，共 激活因子1， a)、 Sirtl ，褐色脂肪組織中的解偶聯(lián)蛋白1 (UCP1)、?；?輔酶A氧化酶(ACO)、 Foxol、 PGCl-a、 Sirtl,以及肌肉中的解偶聯(lián)蛋白3 (UCP3)、肌肉型肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(mCPT)、 Foxol、 PGCl-a、 Sirtl 的相對基因表達?；虻南鄬Ρ磉_是利用 Sybrgreen incorporation (Lightcycler , Roche Applied Science, Indianapolis, IN)通過實時定量PCR進 行的。圖33顯示免疫印跡的結(jié)果，其表明白藜聲醇提高了 PGCla的去乙酰 化。由用高脂肪飲食(HF )或高脂肪飲食加400mg/kg白藜蘆醇(HF+R400 ) 喂養(yǎng)15周的小鼠個體的腓腸肌制備核提取物。與PGCla抗體(Santa Cruz Biotechnology,貓弁SC-13067 )—起共沉淀，用乙?；嚢彼崽禺愋詥慰寺?Cell Signaling Technology,貓#9441;左上方)或PGCla抗體(Santa Cruz Biotechnology,貓存SC-13067;左下方)為探針進行二級western印跡。對曝 光進行掃描，與高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400mg/kg白藜,醇(HF+R400)飼養(yǎng)的動物的總PGCla相比較的PGCla乙?；斤@示在 右邊部分。歡#資導(dǎo)應(yīng)岸a)&j小篇模型*腐嚴(yán)戎炎##浙為研究不同飲食方法飼養(yǎng)的小鼠的脂肪吸收，如上所述，測定正常飲食(C)、高脂肪飲食(HF)或高脂肪飲食加400mg/kg/天白藜，醇(HF + R400 )喂養(yǎng)的小鼠糞便中的脂質(zhì)含量。為了進行糞便脂質(zhì)含量的分析，將 小鼠置于代謝籠中，該籠子包括取代了小鼠寢具的金屬格網(wǎng)底板。監(jiān)測24 小時內(nèi)的攝食量，在確定脂肪平衡的同時收集糞便。將糞便置于真空干燥 箱中70。C下干燥，然后小心去除小鼠寢具和/或食物殘渣的污染物。從等 分的100mg糞便中用氯仿/曱醇(2:l,v/v)在60。C下，連續(xù)攪拌30分鐘萃 取脂質(zhì)。冷卻樣品，然后用Whatman No. 1濾紙過濾到玻璃試管中。再加 入一定量氯仿/曱醇，加水反萃取樣品，劇烈振蕩混勻。低速離心使相分離， 然后將下層的氯仿相轉(zhuǎn)移到新試管中。然后蒸干樣品，先用氯仿/triton重 懸，最后用水重懸。利用酶學(xué)檢測試劑盒和生產(chǎn)商提供的方法按照總膽固 醇(Biomerieux, enzymatic colour test CHOD-PAP )及甘油三酉旨(Biomerieux, enzymatic colour test, GPO-PAP )含量對脂肪提取物進行區(qū)分。數(shù)據(jù)表示每一糞便重總量中脂質(zhì)的量。糞便脂質(zhì)含量分析的結(jié)果見于圖34。^滋夢/5.'歡#謬#應(yīng)岸'/、薦模型尹#兩^和腐嚴(yán)戎炎^#浙按上述實施例1中所述，對第二組動物進行包括了 16周高脂肪飲食 的飲食誘導(dǎo)肥胖的研究。該研究中的動物被分為以下四個飲食組 1:正常飲食2:正常飲食加白藜蘆醇(400mg/kg/天) 3:高脂肪飲食4:高脂肪飲食加白藜蘆醇(400mg/kg/天) 對經(jīng)過16周的所有四個飲食組中的小鼠的體重分析見于圖35。 按所示飲食喂養(yǎng)14-15周后，對小鼠進行耐力研究。評價運動能力的 標(biāo)準(zhǔn)檢測方法是利用跑臺(treadmill),即一種由密封于有機玻璃室中的變 速皮帶組成的系統(tǒng)，其還具有位于皮帶后部的包括金屬電擊網(wǎng)的刺激裝 置。在跑步實驗的前一天，開始利用馴化方法使小鼠適應(yīng)跑臺。依據(jù)該方 法，小鼠被置于室中，以5。傾斜角27cm/s的速度跑步IO分鐘。對于真正 的跑步實驗，使用兩種增加運動的方法， 一種用于高脂肪飲食飼養(yǎng)的動物， 一種用于正常飲食飼養(yǎng)的動物。對正常飲食的動物，實驗開始時速度為 25cm/s，傾斜角為5。，然后增加速度，根據(jù)圖36所示的方式調(diào)整傾斜角。 通常，對于體重較大且不易運動的高脂肪飲食飼養(yǎng)的動物，起始速度為18 cm/s,傾斜角為0。，然后根據(jù)圖36增加。記錄5分鐘間隔內(nèi)的跑步距離 及受電擊的次數(shù)。當(dāng)小鼠在5分鐘內(nèi)遭受大約100次電擊(每次電擊2mA)， 則認(rèn)為小鼠已經(jīng)筋疲力盡，將其從實驗中去除。以跑步的持續(xù)時間及涉及 總距離評價代表小鼠的表現(xiàn)(圖37)。跑步前所有小鼠禁食2小時；馴化 方案在下午進行，次日早上進行跑步實驗。^滋斧/6:冷參,莽;^腐^,戎戎時斧^目前，測量胰島素抵抗的黃金標(biāo)準(zhǔn)方法是正常血糖鉗技術(shù)。在該方法 中，通過針對固定灌注速率的胰島素以可變速率滴定葡萄糖(葡萄糖灌注速度GIR)使葡萄糖被"鉗，，在預(yù)定值(正常血糖值5mmol/L)。研究前兩 到三天，在麻醉(氯胺酮和曱苯p塞。秦)下，在股靜脈處插管，該導(dǎo)管附著 在小鼠頭部后面，在小鼠皮下供給。手術(shù)后，將小鼠單獨喂養(yǎng)，使其恢復(fù) 至少48小時，這是優(yōu)選的足以使它們恢復(fù)體重的時間。血糖鉗方法是在 清醒的、不受束縛的、無應(yīng)激的、光周期顛倒的、禁食5小時的小鼠上進 行的。小鼠經(jīng)馴化(1小時)適應(yīng)籠子的頂部，它們身上的導(dǎo)管與注射器-灌注泵相連。將小鼠身上的導(dǎo)管分成兩個分支，用來分別同時恒速和變速 注射胰島素和葡萄糖。在注射胰島素之前，從尾靜脈取樣檢測葡萄糖基線 值。在以相當(dāng)于18mU的胰島素/kg/分鐘的2 pl/min的流速持續(xù)灌注胰島 素之前，以短時間激發(fā)劑量(6 (il/分鐘，1 min)對插管進行評價。在整個 實驗中，每五分鐘對血糖值進行監(jiān)測，15分鐘內(nèi)血糖降低，開始灌注葡萄 糖(20%的鹽水溶液)。改變葡萄糖的灌注速率直到達到并保持正常血糖 水平(±15%)。此時，動物被"鉗，，住了，胰島素抵抗的程度與維持所需血 糖濃度必需的葡萄糖的量呈反向相關(guān)。GIR(mg葡萄糖/kg動物傘分鐘)是 以鉗住的最后60分鐘內(nèi)的平均值來計算的。當(dāng)一只動物的平均GIR高于 另一只動物時，表明了較好的胰島素敏感性或者葡萄糖從血漿中清除更 快。圖38顯示利用高胰島素(18mU/kg/分鐘)正常血糖鉗(5.5 mmo1/1) 技術(shù)測量的白藜,醇對胰島素敏感性的作用。左邊部分顯示用對照飲食 (C )、對照々大食加400 mg/kg白藜蘆醇(C+R400 )、高脂肪飲食(HF )或 高脂肪飲食加400 mg/kg白藜蘆醇(HF+R400 )喂養(yǎng)14周的動物組的葡萄 糖灌注速率(GIR)。右邊部分顯示達到血糖鉗穩(wěn)態(tài)時的平均GIR。等價物本發(fā)明特別提供sirtuin活化化合物及其使用方法。本發(fā)明的特定具體 實施方案已經(jīng)過討論，上述說明書用于舉例說明而非限制性的。本領(lǐng)域技 術(shù)人員在閱讀本說明書后，本發(fā)明的多種變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而 易見的。本發(fā)明的全部范圍應(yīng)通過參考權(quán)利要求及其全部等價物，以及說明書和這些變化來確定。 參考文獻的引用本發(fā)明中提及的所用出版物及專利，包括下面列出的那些條目都全部 《1入本發(fā)明作為參考，并視為每個單獨的出版物或?qū)＠幻鞔_且單獨地可1 入作為參考。如有沖突，本申請，包括本發(fā)明的任何定義將受到限制。全部引入本發(fā)明作為參考的還包括任何多核苷酸和多肽序列，它們具有有關(guān)進入公共數(shù)據(jù)庫，例如由基因組研究所(The Institute for Genomic Research, TIGR) (www.tigr.org )和美國國立生物技術(shù)信息中心(the National Center for Biotechnology Information, NCBI) (www.ncbi.nlm.nih.gov)維護的 數(shù)據(jù)庫的登錄號。引入本發(fā)明作為參考的還包括以下PCT公開WO2005/002672、 2005/002555和2004/016726。
權(quán)利要求
1.一種藥物劑型，其包含一定量的具有等于或大于200mg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型包含一定量的 具有等于或大于500mg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型包含一定量的 具有等于或大于lg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型包含一定量的 具有等于或大于2g白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，所述sirtuin活化化合物是天然存 在的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物劑型，其中所述sirtuin活化化合物為白 藜，醇或煙酰胺核苷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述sirtuin活化化合物是非 天然存在的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述sirtuin活化化合物由通 式1-25、 30、 32-65和69-88之一代表。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，還包含降脂、抗肥胖或抗糖尿病 藥物或其組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物劑型，其中所述抗肥胖或抗糖尿病藥 物選自鉻、脂肪結(jié)合聚合物、糖類結(jié)合聚合物、脂酶抑制劑、生熱劑、兒 茶酚胺再攝取抑制劑、曱狀腺激素、他汀類、煙酸、大麻素受體調(diào)節(jié)劑、 抗驚厥藥及其組合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物劑型，其中所述抗肥胖或抗糖尿病藥 物提高血壓、心率或其兩者。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型適于口服給藥。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型為緩釋劑型。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型為速溶片。
15. —種對有治療肥胖需要的受試者進行肥胖治療的方法，其包括每 天給予受試者一定量的具有等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活^M匕合物。
16. —種對有治療胰島素抵抗障礙需要的受試者進行胰島素抵抗障礙 治療的方法，其包括每天給予受試者一定量的具有等于或大于18mg/kg白 藜，醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
17. —種對有治療肥胖需要并消耗高脂肪飲食的受試者進行肥胖治療 的方法，其包括給予受試者一定量的sirtuin活化化合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中受試者每天平均消耗的卡路里 的至少30%為脂質(zhì)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中受試者每天平均消耗的卡路里 的至少40%為脂質(zhì)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中受試者每天平均消耗的卡路里 的至少50%為脂質(zhì)。
21. —種用于減輕有減輕體重需要的受試者的體重或者預(yù)防有預(yù)防體 重增加需要的受試者的體重增加的方法，其包括每天給予受試者一定量的 具有等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合 物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述受試者正因藥物而體重增加。
23. —種對有治療肥胖需要的受試者的進行肥胖治療的方法，其包括 給予受試者有效量的sirtuin活化化合物，其中所述受試者在sirtuin活化化 合物不存在的情況下，不能使卡路里消耗的減少、活動的增加或者其組合 達到足以導(dǎo)致體重降低的程度。
24. —種對有治療體溫降低需要的受試者進行體溫降低治療的方法， 其包括給予受試者有效量的sirtuin活化化合物。
25. —種保護有保護胰腺P細(xì)胞需要的受試者的胰腺P細(xì)胞的方法， 其包括給予受試者有效量的sirtuin活化化合物。
26. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其中所述sirtuin活化 化合物是天然存在的。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物為白藜 ,醇或煙酰胺核苷。
28. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其中所述sirtuin活化 化合物是非天然存在的。
29. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其中所述sirtuin活化 化合物由通式1-25、 30、 32-65和69-88中之一代表。
30. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其還包括給予受試者 降脂、抗肥胖或抗糖尿病藥物或其組合。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述抗肥胖或抗糖尿病藥物選 自鉻、脂肪結(jié)合聚合物、糖類結(jié)合聚合物、脂酶抑制劑、生熱劑、兒茶酚 胺再攝取抑制劑、曱狀腺激素、他汀類、煙酸、大麻素受體調(diào)節(jié)劑、抗驚 厥藥及其組合。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述抗肥胖或抗糖尿病藥物提 高血壓、心率或其兩者。
33. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其中所述受試者是人。
34. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其中所述受試者是農(nóng) 畜或伴侶動物。
35. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其中所述sirtuin活化 化合物每天給藥一次。
36. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其中所述sirtuin活化 化合物每天給藥兩次或三次。
37. 根據(jù)權(quán)利要求15-25中任一項所述的方法，其中所述sirtuin活化 化合物以緩釋形式給藥。
38. —種適用于哺乳動物消耗的食物或飲料，其中所述食物或飲料包 含一種或多種sirtuin活化化合物的添加劑，并且其中所述食物或飲料中的 一種或多種sirtuin活化化合物的濃度具有等于或大于11 mg/g白藜蘆醇的 sirtuin活化作用。
39. —種適用于哺乳動物消耗的食物或飲料，其中所述食物或飲料包 含一種或多種sirtuin活化化合物的添加劑，并且其中所述食物或飲料不包 括葡萄、桑椹、藍莓、樹莓、花生、牛奶、酵母或其提取物。
40. —種適用于哺乳動物消耗的飲料，其中一份8液量盎司的飲料包 含一定量的具有sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物，所述sirtuin活化作 用等于或大于25mg白藜蘆醇的sirtuin活化作用。
41. 一種適用于哺乳動物消耗的食物，其中單獨一份食物包含一定量 的具有sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物，所述sirtuin活化作用等于或 大于lOOmg白藜蘆醇的sirtuin活化作用。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的食物，其中所述每份食物提供100至500 kcal熱量。
43. 根據(jù)權(quán)利要求32-36中任一項所述的食物或飲料，其中所述sirtuin 活化化合物是天然存在的。
44. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的食物或^:料，其中所述sirtuin活化化合物 為白藜蘆醇或煙酰胺核苷。
45. 才艮據(jù)權(quán)利要求38-42中任一項所述的食物或飲料，其中所述sirtuin 活化化合物是非天然存在的。
46. 根據(jù)權(quán)利要求38-42中任一項所述的食物或飲料，其中所述sirtuin 活化化合物由通式1-25、 30、 32-65和69-88中之一代表。
47. —種適用于哺乳動物消耗的食物或飲料，其中所述食物或飲料包 含一種或多種穩(wěn)定的sirtuin活化化合物的添加劑。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的食物或飲料，其中所述穩(wěn)定的sirtuin活化 化合物是經(jīng)物理保護而不接觸光、氧或兩者的sirtuin活化化合物。
49. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的食物或飲料，其中所述穩(wěn)定的sirtuin活化 化合物包含一種或多種sirtuin活化化合物與一種或多種抗氧化劑的混合 物。
50. 根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的食物或飲料，其中所述sirtuin活化 化合物是天然存在的。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的食物或飲料，其中所述sirtuin活化化合物 為白藜蘆醇或煙酰胺核苷。
52. 根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的食物或飲料，其中所述sirtuin活化 化合物是非天然存在的。
53. 根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的食物或飲料，其中所述sirtuin活化 化合物由通式1-25、 30、 32-65和69-88中之一代表。
54. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的食物或飲料，其中所述穩(wěn)定的sirtuin活化 化合物包含結(jié)合到一種或多種氧或光敏感性部分上的化學(xué)保護基團。
55. 根據(jù)權(quán)利要求38、 39、 40、 41和47中任一項所述的食物或飲料， 其還包含一種或多種降脂、抗肥胖或抗糖尿病藥物或其組合。
56. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的食物或飲料，其中所述抗肥胖或抗糖尿病 藥物選自鉻、脂肪結(jié)合聚合物、糖類結(jié)合聚合物、脂酶抑制劑、生熱劑、 兒茶酚胺再攝取抑制劑、曱狀腺激素、他汀類、煙酸、大麻素受體調(diào)節(jié)劑、抗驚厥藥及其組合。
57. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的食物或飲料，其中所述抗肥胖或抗糖尿病 藥物提高血壓、心率或其兩者。
58. —種用于治療受益于線粒體活性增加的受試者的疾病或障礙的方 法，其包括每天給予有此治療需要的受試者一定量的具有等于或大于18 mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
59. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述sirtuin調(diào)節(jié)化合物提高線 粒體活性而不增加線粒體質(zhì)量。
60. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述sirtuin調(diào)節(jié)化合物增加線 粒體質(zhì)量。
61. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述sirtuin調(diào)節(jié)化合物提高 sirtuin蛋白的脫乙酰酶活性。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物增加 PGC-1 a的脫乙酰化作用。
63. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述sirtuin調(diào)節(jié)化合物是天然 存在的。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物為白藜 ,醇或煙酰胺核香。
65. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物是非天 然存在的。
66. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物由通式 1-25、 30、 32-65和69-88中之一代表。
67. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其還包括給予受試者一種或多種下 列物質(zhì)維生素、輔助因子或抗氧化劑。
68. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其還包括給予受試者一種或多種下 列物質(zhì)輔酶Qn)、 L-肉毒堿、硫胺、核黃素、煙酰胺、葉酸、維生素E、 灑、硫辛酸或強的松。
69. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其還包括給予受試者一種或多種減 輕疾病或障礙的癥狀的藥物。
70. 根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述藥物減輕癲癇發(fā)作、神經(jīng) 性疼痛或心臟功能障礙。
71. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述障礙與給予降低線粒體活
72. 根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述藥物是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、 蛋白酶抑制劑或二氫乳清酸脫氫酶(DHOD)抑制劑。
73. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述受試者是人。
74. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物每天給 藥一次。
75. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物每天給 藥兩次或三次。
76. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物以緩釋 形式給藥。
77. —種用于增強運動能力或肌肉耐力、減少疲勞或加快從疲勞中恢 復(fù)的方法，其包括給予受試者至少一種治療有效量的sirtuin活化化合物。
78. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述sirtuin調(diào)節(jié)化合物提高線 粒體活性。
79. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述sirtuin調(diào)節(jié)化合物增加線 粒體質(zhì)量。
80. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物提高 sirtuin蛋白的脫乙酰酶活性。
81. 根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物增加 PGC-1 a的脫乙?；饔谩?br> 82. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述sirtuin調(diào)節(jié)化合物是天然 存在的。
83. 根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物為白藜 蘆醇或煙酰胺核香。
84. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物是非天 然存在的。
85. 根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物由通式 1-25、 30、 32-65和69-88中之一代表。
86. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述受試者是人。
87. 根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述人是運動員。
88. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述治療有效量是指具有等于 或大于18 mg/kg白藜聲醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物的量。
89. 根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物每天給 藥一次。
90. 根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物每天給 藥兩次或三次。
91. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述sirtuin活化化合物以緩釋 的形式給藥。
92. 根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中所述疲勞與給予化療藥有關(guān)。
93. —種用于治療或預(yù)防運動能力或肌肉耐力降低的病癥的方法，其 包括每天給予有此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等于或大于18 mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
94. 根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述病癥為肌肉營養(yǎng)不良、神 經(jīng)肌肉障礙、麥卡德爾氏病(McArdle's disease )、重癥月幾無力、肌肉損傷、 多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥或與年齡相關(guān)的骨骼肌減少癥。
95. —種用于治療或預(yù)防與缺氧或缺血有關(guān)的肌肉組織損傷的方法， 其包括每天給予有此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等于或大于 18 mg/kg白藜聲醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
96. —種用于增加受試者的肌肉ATP水平的方法，其包括給予受試者 治療有效量的sirtuin活化化合物。
97. 根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述治療有效量是指具有等于 或大于18mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物的量。
98. —種用于治療或預(yù)防受試者中與細(xì)胞死亡或衰老有關(guān)的疾病或障 礙的方法，其包括每天給予有此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等 于或大于18 mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
99. 根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中所述與衰老有關(guān)的疾病為中 風(fēng)、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、高血壓或阿爾茨海默癥。
100. —種用于延長受試者壽命的方法，其包括每天給予受試者一定量 的具有等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合 物。
101. —種用于治療或預(yù)防受試者的神經(jīng)退行性障礙的方法，其包括每 天給予有此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等于或大于18mg/kg 白藜,醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
102. 根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自阿爾茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮性側(cè) 索硬化癥(ALS; LouGehrig's病)、彌漫性路易體病、舞蹈病-棘狀紅細(xì)胞 增多癥、原發(fā)性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化癥(MS)和弗里德賴希氏共濟失 調(diào)癥。
103. —種用于治療或預(yù)防受試者的凝血障礙的方法，其包括每天給予 有此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等于或大于18mg/kg白藜,醇 的sirtuin活4匕4乍用的sirtuin活4K匕合物。
104. 根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中所述凝血障礙選自血栓栓 塞、深靜脈血栓、肺栓塞、中風(fēng)、心肌梗塞、流產(chǎn)、與抗凝血酶III缺乏 相關(guān)的血栓形成、C蛋白缺乏、S蛋白缺乏、對活化的C蛋白的抗性、異 常纖維蛋白原血癥、纖維蛋白溶解障礙、高胱氨酸尿癥、妊娠、炎癥障礙、 骨髓增生性障礙、動脈硬化、心絞痛、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板 減少性紫瘋、癌癥轉(zhuǎn)移、鐮狀細(xì)胞病、腎小球腎炎、藥物誘導(dǎo)的血小板減 少癥以及治療性血塊溶解或如血管成型術(shù)或手術(shù)操作期間或之后再閉合。
105. —種用于治療或預(yù)防眼部疾病或障礙的方法，其包括每天給予有 此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的 sirtuin 活化作用的sirtuin活化化合物。
106. 根據(jù)權(quán)利要求105所述的方法，其中所述眼部疾病或障礙選自 視覺障礙、青光眼、 一見神經(jīng)炎、黃斑變性或前部缺血性一見神經(jīng)病變。
107. 根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述視覺障礙是由視神經(jīng)或 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的。
108. 根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述損傷是由高眼壓、視神 經(jīng)肺脹或缺血引起的。
109. 根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述視覺障礙是由視網(wǎng)膜損 傷引起的。
110. 根據(jù)權(quán)利要求109所述的方法，其中所述損傷是由血流進入視網(wǎng) 膜被干擾或黃斑破壞引起的。
111. 一種用于治療或預(yù)防化療藥誘導(dǎo)的神經(jīng)疾病的方法，其包括每天 給予有此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等于或大于18mg/kg白藜 蘆醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
112. 根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中所述化療藥包括vinka生物 堿或順賴。
113. —種用于治療或預(yù)防與缺血事件或疾病有關(guān)的神經(jīng)疾病的方法， 其包括每天給予有此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等于或大于18 mg/kg白藜,醇的sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
114. 根據(jù)權(quán)利要求113所述的方法，其中所述缺血事件為中風(fēng)、冠心 病(包括充血性心力衰竭或心肌梗死)、中風(fēng)、肺氣腫、出血性休克、心 律失常(例如心房顫動)，外周血管疾病或與移植相關(guān)的損傷。
115. —種用于治療或預(yù)防聚谷氨酰胺疾病的方法，其包括每天給予有 此治療或預(yù)防需要的受試者一定量的具有等于或大于18mg/kg白藜蘆醇的 sirtuin活化作用的sirtuin活化化合物。
116. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中所述聚谷氨酰胺疾病為脊 髓延髓肌萎縮(Kennedy病)、亨廷頓病、齒狀核紅核蒼白球;洛易氏體萎縮 癥(dentatorubralpallidoluysian atrophy, Haw River綜合征)、脊骨it小腦型 共濟失調(diào)1型、脊髓小腦型共濟失調(diào)2型、脊髓小腦型共濟失調(diào)3型(馬 查多-約瑟夫病)、脊髓小腦型共濟失調(diào)6型、脊髓小腦型共濟失調(diào)7型或 脊髓小腦型共濟失調(diào)17型。
117. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的方法，其中所述方法還包括給予治療有 效量的HDAC I/II抑制劑。
118. 根據(jù)權(quán)利要求98-117中任一項所述的方法，其中所述化合物至 少提高一種sirtuin蛋白的水平或活性。
119. 根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述化合物提高sirtuin蛋白 的脫乙酰酶活性。
120. 根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述sirtuin蛋白為哺乳動物 蛋白。
121. 根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述sirtuin蛋白為人類 SIRT1。
122. 根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述sirtuin蛋白為人類 SIRT3。
123. 根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述化合物在有效提高 SIRT1和/或SIRT3蛋白的脫乙?；钚缘幕衔餄舛认拢旧喜痪哂?以下一種或多種活性抑制PI3-激酶、抑制醛糖還原酶(aldoreductase)、 抑制酪氨酸激酶、反式激活EGFR酪氨酸激酶、冠脈擴張、解痙活性。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防代謝性障礙，如肥胖和糖尿病的方法和組合物。該方法可以包括調(diào)節(jié)sirtuin，如SIRT1或Sir2的活性或水平。示例性的方法包括用sirtuin活化化合物，如黃酮、二苯乙烯、黃烷酮、異黃酮、兒茶素、查爾酮、單寧或花色素，或抑制性化合物，如煙酰胺與細(xì)胞接觸。
文檔編號A61K31/045GK101257897SQ200680033014
公開日2008年9月3日 申請日期2006年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者C·阿吉曼, J·奧威爾斯, J·米爾恩, M·拉戈奇, M·米爾本, M·迪波 申請人:西特里斯藥業(yè)公司