專利名稱：作為5-ht6、5-ht24的苯并咪唑衍生物的制作方法
專利說明作為5-HT6、5-HT24的苯并咪唑衍生物 本發(fā)明涉及取代的苯并咪唑酮和二氫吲哚酮化合物和相關(guān)的組合物、用作治療劑的方法及其制備方法。
本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽
其中 m是0至3； n是1或2； X是 -NRa-； -O-； -S-； -CRbRc-；或 -C(O)-； 其中 Ra是氫或烷基； Rb是氫、氟或烷基； Rc是氫、氟、烷基、羥基或烷氧基；或 Rb和Rc一起形成氧代基；或 Rb和Rc與它們所連接的原子一起可以形成3至6元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括選自O(shè)、N和S的雜原子； Ar是 任選被取代的芳基；或 任選被取代的雜芳基； R1是式

基團(tuán)； p是1至4； Y是 -O-； -NRd-；或 -CReRf-； 其中Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地是氫或烷基； R2各自獨(dú)立地是 鹵代基； 烷基； 鹵代烷基； 鹵代烷氧基； 烷氧基； 雜烷基； 氰基； -(CH2)q-S(O)r-Rg； -(CH2)q-C(＝O)-NRhRi； -(CH2)q-SO2-NRhRi； -(CH2)q-N(Rj)-C(＝O)-Rk，或 -(CH2)q-C(＝O)-Rk； 其中 q是0或1； r是0至2；且 Rg、Rh、Ri和Rj各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rk是氫、烷基、烷氧基或羥基； R3和R4各自獨(dú)立地是氫或烷基； R5和R6各自獨(dú)立地是氫或烷基；且 R7和R8各自獨(dú)立地是氫或烷基；或 R7和R8與它們所連接的氮一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或 R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或 R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或 R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起可以形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子。
本發(fā)明還提供了包含上述化合物的組合物、使用上述化合物的方法和制備上述化合物的方法。
5-羥色胺(5-HT)作為腦內(nèi)的主要調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)的作用通過稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多種受體家族來介導(dǎo)。根據(jù)腦內(nèi)高水平的5-HT6受體mRNA，已經(jīng)敘述了5-HT6受體可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的病理學(xué)和治療中發(fā)揮作用。特別是5-HT2選擇性和5-HT6選擇性配體已經(jīng)被確定可能可用于治療某些CNS紊亂，例如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁(manic depression)、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認(rèn)知記憶提高)、睡眠障礙、飲食障礙如厭食、貪食癥和肥胖癥、恐慌發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意缺陷障礙(ADD)、從藥物濫用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜

中戒斷、精神分裂癥以及與脊髓創(chuàng)傷和/或顱腦損傷有關(guān)的紊亂如腦積水。這類化合物還期望用于治療某些胃腸道(GI)紊亂如功能性腸病。例如參見B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120頁；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5；以及A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
雖然已經(jīng)公開了一些5-HT6和5-HT2A調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要可用于調(diào)節(jié)5-HT6受體、5-HT2A受體或二者的化合物。
本發(fā)明提供了苯并咪唑酮和二氫吲哚酮化合物、相關(guān)的組合物、用作治療劑的方法及其制備方法。
本公開內(nèi)容中引用的所有出版物整體引入本文作為參考。
除非另有說明，包括說明書和權(quán)利要求書在內(nèi)的本申請中所用的以下術(shù)語具有以下給出的定義。必須指出，如在說明書和所附的權(quán)利要求書中所用的那樣，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”等包括復(fù)數(shù)的所指對象，上下文另有清楚指示除外。
“激動(dòng)劑”指提高其它化合物或受體部位的活性的化合物。
“烷基”表示僅包括碳和氫原子且具有1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴部分。“低級烷基”指1至6個(gè)碳原子的烷基(即“C1-C6烷基”)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”表示1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基團(tuán)或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“亞烯基”表示2至6個(gè)碳原子的直鏈不飽和二價(jià)烴基團(tuán)或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基團(tuán)，例如亞乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
“烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文定義的烷基部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“氨基烷氧基”表示基團(tuán)-ORR′，其中R′是氨基且R是亞烷基。示例性氨基烷氧基包括氨基乙氧基、2-氨基丙基氧基、3-氨基丙基氧基等?！鞍被檠趸钡陌被糠挚梢员煌榛〈淮位騼纱味謩e提供“烷基氨基烷氧基”和“二烷基氨基烷氧基”?！巴榛被檠趸卑谆被已趸?、甲基氨基丙基氧基、乙基氨基乙氧基等?！岸榛被檠趸卑ǘ谆被已趸?、二甲基氨基丙基氧基、N-甲基-N-乙基氨基乙氧基等。
“拮抗劑”指減少或阻止其它化合物或受體部位的作用的化合物。
“芳基”表示包括單、二或三環(huán)芳香族環(huán)的單價(jià)環(huán)芳香族烴部分。芳基可以如本文所定義的那樣任選被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于苯基、萘、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫醚基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺?；?、二苯基異亞丙基、苯并二氧雜環(huán)己基、苯并呋喃基、benzodioxylyl(苯并二氧基)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、亞乙基二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
“亞芳基”表示二價(jià)芳基，其中芳基如本文所定義。“亞芳基”例如包括鄰-、間-和對-亞苯基(分別為1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，它們可以如本文所定義的那樣任選被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互用，表示基團(tuán)-RaRb，其中Ra是如本文定義的亞烷基且Rb是如本文定義的芳基；芳基烷基的實(shí)例例如有芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“環(huán)烷基”表示包括單或二環(huán)的飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基各自獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基，另有特別說明除外。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物，例如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基等。
“環(huán)烷基烷基”表示式-R’-R”部分，其中R’是亞烷基且R”是如本文定義的環(huán)烷基。
“雜烷基”表示其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已經(jīng)被取代基替換的如本文定義的烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整數(shù)0至2)，可以理解，雜烷基的連接點(diǎn)是通過碳原子的，其中Ra是氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc相互獨(dú)立地是氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當(dāng)n是0時(shí)，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，當(dāng)n是1或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺酰基甲基、氨基磺?；一?、氨基磺?；⒓谆被酋；谆?、甲基氨基磺?；一⒓谆被酋；?。
“雜芳基”表示具有至少一個(gè)芳香族環(huán)的5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)單價(jià)基團(tuán)，所述的芳香族環(huán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，可以理解，雜芳基的連接點(diǎn)將在芳香族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以如本文所定義的那樣任選被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡啶基、pyridazyl(二氫噠嗪)、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、氮雜

基、二氮雜

基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
“亞雜芳基”表示二價(jià)雜芳基，其中雜芳基如本文所定義。“亞雜芳基”可以如本文所定義的那樣任選被取代?！皝嗠s芳基”例如包括亞吲哚基、亞嘧啶基等。
術(shù)語“鹵代基”和“鹵素”可以互用，指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”表示其中一個(gè)或多個(gè)氫已經(jīng)被相同或不同的鹵素替換的如本文定義的烷基。示例性鹵代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“雜環(huán)氨基”表示其中至少一個(gè)環(huán)原子是N、NH或N-烷基且其余環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。
“雜環(huán)基”表示包括1至3個(gè)摻入有一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)或四個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的環(huán)的單價(jià)飽和部分。雜環(huán)基環(huán)可以如本文所定義的那樣任選被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并二氫吡咯基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，包括其部分不飽和的衍生物。
“雜環(huán)基氧基”表示基團(tuán)-OR，其中R是雜環(huán)基?！半s環(huán)基氧基”例如包括氮雜環(huán)丁基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮雜

基氧基等。
“雜環(huán)基烷氧基”表示基團(tuán)-ORR′，其中R′是雜環(huán)基且R是亞烷基。示例性雜環(huán)基烷氧基包括氮雜環(huán)丁烯基(＝azetinyl)甲氧基、吡咯烷基甲氧基、哌啶基甲氧基、氮雜環(huán)丁烯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氧基等。
當(dāng)“任選被取代”與“芳基”、“亞芳基”、“苯基”、“亞苯基”、“雜芳基”、“亞雜芳基“或”雜環(huán)基”聯(lián)合使用時(shí)，其表示任選獨(dú)立地被1至4個(gè)取代基、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代的芳基、亞芳基、苯基、亞苯基、雜芳基、亞雜芳基或雜環(huán)基，所述的取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、雜烷基氨基、雜烷氧基、鹵代基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是整數(shù)0至5，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是整數(shù)0至5，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，且Ra和Rb相互獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“離去基團(tuán)”表示具有在合成有機(jī)化學(xué)中通常與之有關(guān)的含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可替換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、烷烴-或亞芳基磺酰基氧基如甲磺?；趸⒁一酋；趸?、硫甲基(thiomethyl)、苯磺?；趸⒓妆交酋；趸袜绶曰趸?、二鹵代氧膦基氧基、任選被取代的芐基氧基、異丙基氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”表示與靶標(biāo)相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“任選”表示隨后描述的事件或事項(xiàng)可以但不必發(fā)生，且該描述包括其中事件或事項(xiàng)發(fā)生的情況和其中事件或事項(xiàng)不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”表示任意疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”表示溶劑在與其一起被描述的反應(yīng)條件下為惰性，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反說明，本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑是惰性溶劑。
“可藥用”表示可用于制備通常是安全無毒的、既非生物學(xué)也非其它方面所不希望的藥物組合物，包括對獸醫(yī)學(xué)以及人藥用是可接受的那些。
化合物的“可藥用鹽”表示是可藥用(如本文定義)的并且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。這類鹽包括與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸例如有乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位時(shí)所形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用鹽是由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、枸櫞酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，對可藥用鹽的所有稱謂包括相同酸加成鹽的如本文定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶形(多晶型物)。
“保護(hù)基團(tuán)”表示在合成化學(xué)中通常與之有關(guān)的含義中，選擇性地阻斷多官能團(tuán)化合物中的一個(gè)反應(yīng)活性位點(diǎn)而使化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在其它未被保護(hù)的反應(yīng)活性位點(diǎn)進(jìn)行的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法依賴于保護(hù)基團(tuán)來阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”和“氮保護(hù)基團(tuán)”在本文中可互用，指用于保護(hù)氮原子以避免在合成過程中發(fā)生不希望的反應(yīng)的那些有機(jī)基團(tuán)。示例性氮保護(hù)基團(tuán)包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧羰基(芐氧基羰基，CBZ)、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何選擇易于除去并能夠經(jīng)受住隨后反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑化物”表示含有化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量溶劑的溶劑加成形式。一些化合物趨向于在結(jié)晶固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子，由此形成溶劑化物。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，形成的溶劑化物是醇化物。通過將一個(gè)或多個(gè)水分子與一個(gè)物質(zhì)組合而形成水合物(其中水保持其分子態(tài)H2O)，該組合能夠形成一種或多種水合物。
“受治療者”表示哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物表示哺乳類的任意成員，包括但不限于人；非人靈長類，例如猩猩以及其它猿和猴類；飼養(yǎng)動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、包括嚙齒類，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥等。術(shù)語“受治療者”不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”表示當(dāng)施用于受治療者來治療疾病狀態(tài)時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對疾病狀態(tài)的治療的化合物的量。“治療有效量”將根據(jù)化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重性、受治療者的年齡和相對健康、施用的途徑和形式、主治醫(yī)生或獸醫(yī)醫(yī)師的判斷以及其它因素而改變。
當(dāng)術(shù)語“以上定義的那些”和“本文定義的那些”涉及變量時(shí)，其引入該變量的廣泛定義以及優(yōu)選、更優(yōu)選和最優(yōu)選的定義(如果有的話)作為參考。
疾病狀態(tài)的“治療”包括 (i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即在可能遭受或易于遭受疾病狀態(tài)但是還沒有經(jīng)歷或顯示出疾病狀態(tài)的癥狀的受治療者中使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不發(fā)展。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或者 (iii)減輕疾病狀態(tài)，即使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)性或永久性消退。
當(dāng)術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，它們表示在適宜的條件下將兩種或多種試劑添加或混合，產(chǎn)生所示和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解，產(chǎn)生所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)不一定直接由開始添加的兩種試劑的合并所引起，即，可以有一種或多種在混合物中產(chǎn)生的中間體，其最終形成所示和/或所需的產(chǎn)物。
通常，本申請中所用的命名以AUTONOMTM 4.0版為基礎(chǔ)，這是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的貝爾斯坦(Beilstein)研究所計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。為方便起見，本文所述的代表性苯并咪唑酮和二氫吲哚酮化合物位置的IUPAC編號如下式所示
其中1-位被如下所述的芳基烷基或雜芳基烷基取代。
本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)利用

第2.2版產(chǎn)生。出現(xiàn)在本文結(jié)構(gòu)中碳、氧或氮原子上的任意開放價(jià)鍵指示氫的存在。當(dāng)在結(jié)構(gòu)中存在手性中心但沒有顯示具體的對映異構(gòu)體時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解該結(jié)構(gòu)囊括了與手性中心相關(guān)的兩種對映異構(gòu)體。
本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽
其中 m是0至3； n是1或2； X是 -NRa-； -O-； -S-； -CRbRc-；或 -C(O)-； 其中 Ra是氫或烷基； Rb是氫、氟或烷基； Rc是氫、氟、烷基、羥基或烷氧基；或 Rb和Rc一起形成氧代基；或 Rb和Rc與它們所連接的原子一起可以形成3至6元環(huán)，所述的環(huán)任選包括選自O(shè)、N和S的雜原子； Ar是 任選被取代的芳基；或 任選被取代的雜芳基； R1是式

基團(tuán)； p是1至4； Y是 -O-； -NRd-；或 -CReRf-； 其中Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地是氫或烷基； R2各自獨(dú)立地是 鹵代基； 烷基； 鹵代烷基； 鹵代烷氧基； 烷氧基； 雜烷基； 氰基； -(CH2)q-S(O)r-Rg； -(CH2)q-C(＝O)-NRhRi； -(CH2)q-SO2-NRhRi； -(CH2)q-N(Rj)-C(＝O)-Rk，或 -(CH2)q-C(＝O)-Rk； 其中 q是0或1； r是0至2；且 Rg、Rh、Ri和Rj各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rk是氫、烷基、烷氧基或羥基； R3和R4各自獨(dú)立地是氫或烷基； R5和R6各自獨(dú)立地是氫或烷基；且 R7和R8各自獨(dú)立地是氫或烷基；或 R7和R8與它們所連接的氮一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或 R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起可以形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或 R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或 R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不僅囊括了可以存在的多種異構(gòu)體，而且還囊括了可以形成的異構(gòu)體的多種混合物。此外，本發(fā)明的范圍還囊括了式I化合物的溶劑化物和鹽。
在式I的多項(xiàng)實(shí)施方案中，n是1。
在式I的多項(xiàng)實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式I的多項(xiàng)實(shí)施方案中，p是2或3。
在式I的某些實(shí)施方案中，Ar是任選被取代的芳基，例如任選被取代的苯基或任選被取代的萘基，例如任選被如下基團(tuán)獨(dú)立地取代一次、兩次、三次或四次的苯基或萘基鹵代基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、氰基、硝基、氨基(包括烷基氨基和二烷基氨基)、-(CH2)q-S(O)r-Rg、-(CH2)q-C(＝O)-NRhRi、-(CH2)q-SO2-NRhRi、-(CH2)q-N(Rj)-C(＝O)-Rk或-(CH2)q-C(＝O)-Rk；其中q是0或1，r是0至2，Rg、Rh、Ri和Rj各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rk是氫、烷基、烷氧基或羥基。更優(yōu)選Ar是任選被取代的苯基。
在式I的其它實(shí)施方案中，Ar是任選被取代的雜芳基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrolyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、喹啉和異喹啉，更優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。
在式I的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式I的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式I的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式I的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在多項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式II表示
其中 s是1至4； R9各自獨(dú)立地是 鹵代基； 烷基； 鹵代烷基； 鹵代烷氧基； 烷氧基； 雜烷基； 氰基； -(CH2)q-S(O)r-Rg； -(CH2)q-C(＝O)-NRhRi； -(CH2)q-SO2-NRhRi； -(CH2)q-N(Rj)-C(＝O)-Rk，或 -(CH2)q-C(＝O)-Rk； 其中 q是0或1； r是0至2；且 Rg、Rh、Ri和Rj各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rk是氫、烷基、烷氧基或羥基；且 m、p、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，X是-NRa-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，X是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，X是-CRbRc-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，X是-C(O)-； 在式I或式II的某些實(shí)施方案中，Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在其中X是-NRa-的式I或式II的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。在其中X是-NRa-的式I或式II的其它實(shí)施方案中，Ra是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式I或式II的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在其中X是-CRbRc-的式I或式II的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式I或式II的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式I或式II的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是烷基、優(yōu)選甲基且另一個(gè)是羥基。
在其中X是-CRbRc-的式I或式II的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3至6元環(huán)，所述的環(huán)任選包括選自O(shè)、N和S的雜原子并且可以任選被烷基取代。優(yōu)選在這類實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3或4元碳環(huán)，所述的碳環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，且R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4是氫，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4是氫，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4是氫，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4是氫，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，且R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且X是-NRa-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4是氫，X是-NRa-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且X是-NRa-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-CReRf-，且R5，R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-NRa-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且X是-CRbRc-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一(可以任選被烷基取代)與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且X是-CRbRc-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-NRa-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1(可以任選被烷基取代)，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-CRbRc-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且X是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基氫，X是-O-，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且X是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-NRa-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-O-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且X是-C(O)-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是2，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，且X是-C(O)-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，且Y是-O-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-O-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-O-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，且Y是-NRd-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-NRd-，且R5和R6是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-NRa-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-NRd-，且R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，且Y是-CReRf-。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-CReRf-，且R5、R6、Re和Rf是氫。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I或式II的某些實(shí)施方案中，n是1，p是3，R3和R4各自獨(dú)立地是氫或甲基，X是-C(O)-，Y是-CReRf-，且R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)可以任選被烷基取代。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜

基、二氮雜環(huán)丁基、二氮雜

基、氨基烷氧基、氮雜環(huán)丁基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮雜

基氧基、氮雜環(huán)丁基甲氧基、吡咯烷基甲氧基、哌啶基甲氧基、氮雜

基甲氧基或氨基烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1是哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。
在式I的某些實(shí)施方案中，R1是下式基團(tuán)

其中R7、R8、R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立地是氫或烷基。在這類實(shí)施方案中，優(yōu)選R10、R11、R12和R13是氫。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式III表示
其中 Y是N或CH； t是1或2； u是1至3； R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立地是氫或烷基；且 m、s、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定義。
在式III的某些實(shí)施方案中，X是-NRa-。
在式III的某些實(shí)施方案中，X是-O-。
在式III的某些實(shí)施方案中，X是-CRbRc-。
在式III的某些實(shí)施方案中，X是-C(O)-； 在式III的某些實(shí)施方案中，Y是-NRd-。
在式III的某些實(shí)施方案中，Y是-CRf-。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式III的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式III的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式III的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式III的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-NRa-的式III的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。在其中X是-NRa-的式III的其它實(shí)施方案中，Ra是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式III的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在其中X是-CRbRc-的式III的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式III的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式III的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是烷基、優(yōu)選甲基且另一個(gè)是羥基。
在其中X是-CRbRc-的式III的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3至6元環(huán)，所述的環(huán)任選包括選自O(shè)、N和S的雜原子。優(yōu)選在這類實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3或4元碳環(huán)。
在式III的某些實(shí)施方案中，Y是-CH-。
在式III的某些實(shí)施方案中，Y是-N-。
在式III的某些實(shí)施方案中，Y是-CH-，u是2并且t是2。
在式III的某些實(shí)施方案中，Y是-CH-，u是1并且t是2。
在式III的某些實(shí)施方案中，Y是-N-，u是2并且t是2。
在式III的某些實(shí)施方案中，Y是-N-，u是2并且t是3。
在式III的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式III的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式III的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以由式IIIa表示
其中Y是N或CH且m、s、t、u、Y、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R13和Ra如本文所定義。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，Y是-CH-。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，Y是-N-。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是2。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是2。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是3。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IIIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式III的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式IIIb表示
其中Y是N或CH且m、s、t、u、Y、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Rb和Rc如本文所定義。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是氫或烷基且另一個(gè)是羥基。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc一起形成氧代基。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，Y是-CH-。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，Y是-N-。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是2。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是2。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是3。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IIIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式IV表示
其中 p是2或3；且 m、s、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定義。
在式IV的某些實(shí)施方案中，X是-NRa。
在式IV的某些實(shí)施方案中，X是-O-。
在式IV的某些實(shí)施方案中，X是-CRbRc-。
在式IV的某些實(shí)施方案中，X是-C(O)-； 在式IV的某些實(shí)施方案中，Y是-NRd-。
在式IV的某些實(shí)施方案中，Y是-CReRf-。
在式IV的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在其中X是-NRa-的式IV的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。在其中X是-NRa-的式III的其它實(shí)施方案中，Ra是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式IV的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在其中X是-CRbRc-的式IV的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式IV的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式IV的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是烷基、優(yōu)選甲基且另一個(gè)是羥基。
在其中X是-CRbRc-的式IV的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3至6元環(huán)，所述的環(huán)任選包括選自O(shè)、N和S的雜原子。優(yōu)選在這類實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3或4元碳環(huán)。
在式IV的某些實(shí)施方案中，Y是-CH2-。
在式IV的某些實(shí)施方案中，Y是-NH-。
在式IV的某些實(shí)施方案中，Y是-O-。
在式IV的某些實(shí)施方案中，p是2。
在式IV的某些實(shí)施方案中，p是3。
在式IV的某些實(shí)施方案中，Y是O，p是2，且R7和R8之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IV的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式IV的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式IV的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式IV的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式IV的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式IV的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IV的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IV的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以由式IVa表示
其中p是2或3且m、s、p、R2、R3、R4、R7、R8、R9和Ra如本文所定義。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，R7和R8之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IVa的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IV的其它實(shí)施方案中，主題化合物可以由式IVb表示
其中p是2或3且m、s、p、R2、R3、R4、R7、R8、R9和Ra如本文所定義。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc一起形成氧代基。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，R7和R8之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式IVb的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式V表示
其中m、s、t、u、X、Y、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12和R13如本文所定義。
在式V的某些實(shí)施方案中，X是-NRa-。
在式V的某些實(shí)施方案中，X是-O-。
在式V的某些實(shí)施方案中，X是-CRbRc-。
在式V的某些實(shí)施方案中，X是-C(O)-； 在式V的某些實(shí)施方案中，Y是-NRd-。
在式V的某些實(shí)施方案中，Y是-CReRf-。
在式V的某些實(shí)施方案中，Y是-O-。
在式V的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式V的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式V的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式V的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-NRa-的式V的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。在其中X是-NRa-的式III的其它實(shí)施方案中，Ra是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式V的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在其中X是-CRbRc-的式V的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式V的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式V的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是烷基、優(yōu)選甲基且另一個(gè)是羥基。
在其中X是-CRbRc-的式V的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3至6元環(huán)，所述的環(huán)任選包括選自O(shè)、N和S的雜原子。優(yōu)選在這類實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3或4元碳環(huán)。
在式V的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式V的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是2并且tu是2。
在式V的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是1并且u是2。
在式V的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是1并且u是1。
在式V的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是2并且u是3。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式V的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式Va表示
其中m、s、t、u、X、

、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R13和Ra如本文所定義。
在式Va的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。
在式Va的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式Va的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式Va的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式Va的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是1。
在式Va的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是2。
在式Va的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是2。
在式Va的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是3。
在式Va的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式Va的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式Va的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式Va的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式Va的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式Va的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式Va的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式V的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式Vb表示
其中m、s、t、u、X、

、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Rb和Rc如本文所定義。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc一起形成氧代基。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是1。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是2。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是2。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是3。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式VI表示
其中 t是1至3； u是0至3；且 m、s、X、Y、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12和R13如本文所定義。
在式VI的某些實(shí)施方案中，X是-NRa-。
在式VI的某些實(shí)施方案中，X是-O-。
在式VI的某些實(shí)施方案中，X是-CRbRc-。
在式VI的某些實(shí)施方案中，X是-C(O)-； 在式VI的某些實(shí)施方案中，Y是-NRd-。
在式VI的某些實(shí)施方案中，Y是-CReRf-。
在式VI的某些實(shí)施方案中，Y是-O-。
在式VI的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式VI的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式VI的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式VI的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VI的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-NRa-的式VI的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。在其中X是-NRa-的式III的其它實(shí)施方案中，Ra是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式VI的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在其中X是-CRbRc-的式VI的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式VI的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在其中X是-CRbRc-的式VI的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc之一是烷基、優(yōu)選甲基且另一個(gè)是羥基。
在其中X是-CRbRc-的式VI的其它實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3至6元環(huán)，所述的環(huán)任選包括選自O(shè)、N和S的雜原子。優(yōu)選在這類實(shí)施方案中，Rb和Rc與它們所連接的原子一起形成3或4元碳環(huán)。
在式VI的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式VI的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是2并且tu是2。
在式VI的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是1并且u是2。
在式VI的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是1并且u是1。
在式VI的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是2并且u是3。
在式VI的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，t是2并且u是0。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式V的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式VI的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式VIa表示
其中m、s、t、u、X、

、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R13和Ra如本文所定義。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，Ra是氫。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是1。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是2。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是2。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是3。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VI的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式VIb表示
其中m、s、t、u、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Rb和Rc如本文所定義。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc是氫。
在式Vb的某些實(shí)施方案中，Rb和Rc一起形成氧代基。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，R10、R11、R12和R13是氫。
在式VIa的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是1。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，t是1并且u是2。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是2。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，t是2并且u是3。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以由式VII表示
其中 Y是-N-或-CH-；且 m、s、X、R2、R3、R4、R8和R9如本文所定義。
在式VII的某些實(shí)施方案中，X是NH。
在式VII的某些實(shí)施方案中，X是CH2。
在式VII的某些實(shí)施方案中，X是C＝O。
在式VII的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式VII的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式VII的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式VII的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式VII的某些實(shí)施方案中，s是0、1或2且R9是鹵代基。
在式VII的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式VII的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VII的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VII的某些實(shí)施方案中，Y是-N-。
在式VII的某些實(shí)施方案中，Y是-CH-。
在式VII的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以由式VIIa表示
其中 Y是-N-或-CH-并且； m、s、R2、R3、R4、R8和R9如本文所定義。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，s是0、1或2且R9是鹵代基。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，R8是甲基。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VIIa的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VII的某些實(shí)施方案中，Y是-N-。
在式VII的某些實(shí)施方案中，Y是-CH-。
在式VII的某些實(shí)施方案中，主題化合物可以由式VIIb表示
其中 Y是-N-或-CH-；且 m、s、R2、R3、R4、R8和R9如本文所定義。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，m是0或1且R2是鹵代基、優(yōu)選氟或氯。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，m是1且R2是氟或氯。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，m是2且R2在苯并咪唑酮或二氫吲哚酮環(huán)系的5和6位各自獨(dú)立地是氟或氯。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，s是0、1或2且R9是鹵代基。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，R8是氫。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，R8是甲基。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是氫。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VIIb的某些實(shí)施方案中，R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷基、優(yōu)選甲基。
在式VII的某些實(shí)施方案中，Y是-N-。
在式VII的某些實(shí)施方案中，Y是-CH-。
當(dāng)本文中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk任一個(gè)是烷基或者含有烷基部分時(shí)，該烷基優(yōu)選是低級烷基、即C1-C6烷基，更優(yōu)選是C1-C4烷基。
本發(fā)明的代表性化合物以及熔點(diǎn)或質(zhì)譜M+H和與各化合物有關(guān)的實(shí)驗(yàn)性實(shí)施例(在下文有描述)顯示在表1中。所示的熔點(diǎn)是相應(yīng)的鹽酸鹽的熔點(diǎn)，另有說明除外。
表1














本發(fā)明的另一方面提供了包含治療有效量的至少一種式I化合物和可藥用載體的組合物。
本發(fā)明的另一方面提供了在受治療者中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病狀態(tài)的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的式I化合物。疾病狀態(tài)可以例如包括精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁、神經(jīng)障礙、記憶障礙、注意缺陷障礙、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病或亨廷頓氏病。
本發(fā)明的另一方面提供了在受治療者中治療胃腸道紊亂的方法，該方法包括給受治療者施用治療有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了制備式(I)化合物的方法。
合成 本發(fā)明的化合物可以通過在以下所示和所述的說明性合成反應(yīng)流程圖中描述的多種方法來制備。
在制備這些化合物中所用的原料和試劑通常可由供應(yīng)商如奧爾德里奇(Aldrich)化學(xué)公司得到，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法、按照在例如以下參考文獻(xiàn)中提出的方法來制備“用于有機(jī)合成的Fieser及Fieser試劑”(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)；約翰·威利公司(Wiley&Sons)紐約，1991，第1-15卷；“碳化合物的Rodd化學(xué)”(Rodd’sChemistry of Carbon Compounds)，愛思唯爾(Elsevier)科學(xué)出版商，1989，第1-5卷和增補(bǔ)本；以及“有機(jī)反應(yīng)”(Organic Reactions)，約翰·威利公司(Wiley&Sons)紐約，1991，第1-40卷。以下合成反應(yīng)流程圖對于由此可以合成本發(fā)明的化合物的一些方法而言僅是說明性的，可以進(jìn)行這些合成反應(yīng)流程圖的各種變通方式，且將提示給已經(jīng)查閱了本申請中含有的公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員。
如果需要的話，可以使用常規(guī)技術(shù)、包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等來分離和純化合成反應(yīng)流程圖的原料和中間體。可以使用常規(guī)方法、包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來表征這類原料。
除非有相反說明，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在如下條件下進(jìn)行在惰性氣氛下，在大氣壓下，在約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃的反應(yīng)溫度范圍，且最優(yōu)選和方便地于約室溫(或環(huán)境溫度)如約20℃。
以下流程圖A說明了可用于制備本發(fā)明的化合物的一種合成方法，其中m、n、p、Y、R2、R3、R4、R6、R7和R8如本文所定義。苯并咪唑酮的多種合成途徑是已知的并且可以用于制備主題化合物，流程圖A的方法僅是示例性的。流程圖A的方法的具體實(shí)施例在以下實(shí)驗(yàn)部分中提供。

流程圖A 在流程圖A的步驟1中，將二氟硝基化合物a用胺化合物b處理，得到化合物c。在該反應(yīng)中，Y可以是O或NRd。步驟1的反應(yīng)可以在碳酸鉀或其它弱堿的存在下、在極性溶劑條件下進(jìn)行。當(dāng)R7和R8之一或二者是氫時(shí)，可以使用適宜的胺保護(hù)/脫保護(hù)策略，然后在以下步驟4后進(jìn)行脫保護(hù)。在某些實(shí)施方案中，可以將化合物a的氟基團(tuán)用其它離去基團(tuán)替換。
在步驟2中，通過用芳烷基胺d處理化合物c而進(jìn)行芳烷基化反應(yīng)，得到芳烷基氨基化合物e。Ar可以是如上提到的芳基或雜芳基。在多項(xiàng)實(shí)施方案中，化合物d可以是芐胺。該反應(yīng)還可以在碳酸鉀或類似弱堿的存在下、在極性溶劑條件下進(jìn)行。
在步驟3中，進(jìn)行還原反應(yīng)以將化合物e的硝基還原并得到苯胺化合物f。在該步驟中，可以使用弱還原劑，例如連二亞硫酸鈉，其在極性質(zhì)子溶劑中。
在步驟4中，通過將苯胺化合物f用光氣或光氣等效物處理而進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，形成苯并咪唑酮化合物g。苯并咪唑酮化合物g是本發(fā)明的式I化合物。
對流程圖A的方法進(jìn)行多種變通是可能的，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。在一種這類變通方法中，可以用式HY-PG(其中PG是保護(hù)基團(tuán))化合物更簡單地將化合物b替換。在步驟4完成后，然后可以除去保護(hù)基團(tuán)并通過烷基化引入基團(tuán)

在另一種這類變通方法中，可以進(jìn)行另外的烷基化步驟以在化合物g的3-位引入烷基。當(dāng)R7和R8中任一個(gè)是氫時(shí)，隨后還可以進(jìn)行烷基化步驟，從而為這些變量引入烷基。
以下流程圖B提供了本發(fā)明的化合物的另一種合成途徑，其中m、n、p、Y、R2、R3、R4、R6、R7和R8如本文所定義。

流程圖B 在流程圖B的步驟1中，通過與烷基化劑i反應(yīng)使吲哚化合物h經(jīng)過N-烷基化，形成1-取代的吲哚化合物i。在步驟2中，將化合物i用胺化合物b處理，得到化合物c?；鶊F(tuán)X可以是如上提到的O或NRd。在極性溶劑條件下碳酸鉀或其它弱堿的存在可以促進(jìn)步驟2的反應(yīng)。當(dāng)R7和R8之一或二者是氫時(shí)，可以使用適宜的胺保護(hù)/脫保護(hù)策略，然后進(jìn)行脫保護(hù)。
在步驟3中，通過用N-溴代琥珀酰亞胺或其它溴源(未顯示)處理使吲哚化合物k經(jīng)過溴化，產(chǎn)生3-溴吲哚化合物l。然后在步驟4中使溴吲哚l經(jīng)過氧化，得到二氫吲哚酮化合物m?；衔飉是本發(fā)明的式I化合物。
流程圖C說明了制備其中R1是吡咯烷基的式I化合物的方法。在流程圖C中，L是離去基團(tuán)、例如溴或其它鹵代基，變量m、n、X、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10和R11如本文所定義。

流程圖C 在流程圖C的步驟1中，使化合物n與吡咯硼酸化合物o反應(yīng)，得到吡咯基取代的化合物p。然后將化合物p氫化，產(chǎn)生吡咯烷基取代的化合物g?；衔飃是本發(fā)明的式I化合物。在其中R8是氫的實(shí)施方案中，可以對流程圖C的方法使用適宜的保護(hù)和脫保護(hù)技術(shù)。
制備式I化合物的更具體的詳情在以下實(shí)施例部分中有描述。
功效 本發(fā)明的化合物對5-HT受體、包括5-HT6、5-HT2A受體或二者具有選擇性親和性，因此期望可用于治療某些CNS紊亂，例如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認(rèn)知記憶提高)、睡眠障礙、飲食障礙如厭食、貪食癥和肥胖癥、恐慌發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意缺陷障礙(ADD)、從藥物濫用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜

中戒斷、精神分裂癥以及與脊髓創(chuàng)傷和/或顱腦損傷有關(guān)的紊亂如腦積水。這類化合物還期望用于治療某些GI(胃腸道)紊亂如功能性腸病和腸易激惹綜合征。
試驗(yàn) 通過本領(lǐng)域公認(rèn)的方法測定了本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)。在放射配體結(jié)合、FLIPR和功能性試驗(yàn)中測定受試化合物對5-HT6受體和5-HT2A受體的親和性的體外技術(shù)在下文有描述。
施用和藥物組合物 本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種本發(fā)明的化合物或者其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或者可藥用的鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用載體和任選其它治療和/或預(yù)防性成分。
通常，本發(fā)明的化合物將以治療有效量、通過對發(fā)揮類似功效的物質(zhì)而言任意接受的施用方式來施用。適宜的劑量范圍一般是每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、受治療者的年齡和相對健康、所用化合物的效能、施用的途徑和形式、施用所針對的適應(yīng)癥以及所參與醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療這類疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將依賴個(gè)人知識和本申請的公開內(nèi)容無需過多試驗(yàn)將能夠針對給定的疾病確定本發(fā)明的化合物的治療有效量。
通常，本發(fā)明的化合物將作為藥物制劑、包括適于口服(包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸道外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的那些或者以適于通過吸入或吹入施用的形式來施用。優(yōu)選的施用方式通常是使用方便的日劑量方案進(jìn)行口服，所述的日劑量方案可以根據(jù)病痛的程度進(jìn)行調(diào)整。
本發(fā)明的化合物以及一種或多種常規(guī)的佐劑、載體或稀釋劑可以被置于藥物組合物和單位劑量的形式中。藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分并且含有或不含有另外的活性化合物或成分，單位劑量形式可以含有與所采用的預(yù)期日劑量范圍相稱的任意適宜有效量的活性成分。藥物組合物可以作為如下形式使用固體如片劑或填充膠囊劑、半固體、散劑、緩釋制劑或者液體如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑，或填充膠囊劑，用于口服使用；或者用于直腸或陰道施用的栓劑的形式；或者用于胃腸道外使用的無菌注射液的形式。含有約1毫克活性成分或更寬范圍的約0.01至約100毫克/片的制劑從而是適宜的代表性單位劑量形式。
本發(fā)明的化合物可配制成多種口服施用劑型。藥物組合物和劑型可包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其可藥用鹽作為活性組分?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠材料起作用的物質(zhì)。散劑中，載體通常為細(xì)分散的固體，它是與細(xì)分散活性組分的混合物。片劑中，活性組分通常與具有必要的粘合性能的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜褐瞥伤璧男螤詈痛笮?。散劑和片劑?yōu)選含有約1％至約70％的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”意欲包括含有包膠材料作為載體的活性化合物的制劑，提供了其中含或不含載體的活性組分被與之聯(lián)系的載體包圍的膠囊。類似地，制劑包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服施用的固體形式。
其它適于口服施用的形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水性溶液、水性混懸液或臨用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中制備，或者可以含乳化劑，例如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水性溶液可通過將活性組分溶于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水性混懸液可通過將細(xì)分散的活性組分分散于含有粘性物質(zhì)的水中來制備，粘性物質(zhì)例如是天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它公知的助懸劑。固體形式制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，除活性成分之外，還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可配制成胃腸道外施用的形式(例如通過注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)，可以是安瓿、預(yù)裝注射器、小容量輸液形式的單位劑量形式或存在于添加有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采用如在油性或水性溶媒中的混懸液、溶液或乳劑的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯類(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末形式，通過無菌分裝無菌固體或通過冷凍干燥溶液得到，在臨用前用適宜溶媒(如無菌不含熱原的水)配制。
本發(fā)明的化合物可以配制成局部施用于表皮的形式，例如軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩?，或者是透皮貼劑。例如，軟膏和霜?jiǎng)┛梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)并添加適宜的增稠劑和/或膠凝劑來配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)來配制，該洗劑通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合于口腔內(nèi)局部施用的制劑包括在矯味基質(zhì)(通常為蔗糖及阿拉伯膠或西黃蓍膠)中包含活性劑的錠劑；在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中包含活性成分的軟錠劑；以及在適宜液體載體中包含活性成分的漱口劑。
可以將本發(fā)明的化合物配制成栓劑施用的形式。首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，使活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物傾入合適大小的模具中，使之冷卻并固化。
可以將本發(fā)明的化合物配制成陰道施用的形式。除活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的載體的陰道栓劑、衛(wèi)生栓、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可以配制成經(jīng)鼻施用的形式。通過常用方式，例如滴管、吸量管或噴霧器，將溶液或混懸液直接施用于鼻腔?？梢砸詥位蚨鄤┝啃问教峁┰撝苿＞偷喂芑蛭抗艿亩鄤┝啃问蕉?，可以由患者施用適宜預(yù)定體積的溶液或混懸液來完成施用。就噴霧器而言，可以例如通過計(jì)量霧化噴霧泵來完成施用。
本發(fā)明的化合物可以配制成氣溶膠施用形式，特別是對呼吸道施用，包括鼻內(nèi)施用。化合物一般具有小的粒徑，例如約5微米或以下的數(shù)量級?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域公知的方式、例如通過微粉化獲得該粒徑?；钚猿煞挚梢砸院羞m宜拋射劑的加壓包裝提供，所述適宜的拋射劑例如是氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者是二氧化碳或其它適宜氣體。氣溶膠還可以便利地含有表面活性劑，如卵磷脂?？梢酝ㄟ^計(jì)量閥來控制藥物劑量?；蛘?，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物與適宜粉末基質(zhì)的粉末混合物，所述的粉末基質(zhì)例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體可以在鼻腔中形成凝膠?？梢詫⒎勰┙M合物制成單位劑型，例如通過吸入器施用粉末的膠囊或藥筒(例如由明膠制成)或者泡罩包裝。
如果需要的話，可以使用適于緩釋或控釋施用活性成分的腸溶衣來制備制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物配入透皮或皮下藥物傳送裝置中。這些傳送系統(tǒng)在有必要使化合物緩釋時(shí)和在患者對治療方案的順應(yīng)性是關(guān)鍵的時(shí)是有利的。透皮傳送裝置中的化合物通常與皮膚粘性固體支持物結(jié)合。還可以將所關(guān)注的化合物與滲透促進(jìn)劑如月桂氮卓酮(1-十二基氮雜-環(huán)庚-2-酮)合并。通過手術(shù)或注射將緩釋傳送系統(tǒng)經(jīng)皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物包膠在脂質(zhì)可溶性膜如硅橡膠或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式。在該形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有分散數(shù)量的制劑，如小包裝片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。同樣，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是包裝形式的適宜數(shù)目的任意這些制劑。
其它適宜的藥用載體及它們的配制在“雷氏藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐”(RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy)(1995，E.W.Martin編輯，馬克(Mack)出版公司，第19版，伊斯頓，賓夕凡尼亞州)中有描述。含有本發(fā)明的化合物的代表性藥物制劑在下文實(shí)施例中有描述。
實(shí)施例 給出下列制備例和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是解釋和示例本發(fā)明。
實(shí)施例1 1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 按照流程圖D中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖D 步驟1 4-(3-氟-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.204g，1.1mmol)在1mL二甲基亞砜中的溶液中加入碳酸鉀(0.303g，2.2mmol)，然后加入1，3-二氟-2-硝基-苯(0.159g，1mmol)。于室溫將該溶液攪拌30分鐘，然后用50mL乙醚稀釋。將有機(jī)相用50mL水洗滌3次，用50mL鹽水洗滌1次，通過硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到0.314g(0.965mmol，96.5％)黃色油狀的4-(3-氟-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS226(M-BOC+H)+. 步驟2 4-(3-芐基氨基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將4-(3-氟-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.923mmol)和芐胺(0.110mL，1.015mmol)合并在含有碳酸鉀(0.318g，2.308mmol)的1mL二甲基亞砜中，于120℃將該反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒在100g冰水上，用100mL乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)相用50mL水洗滌2次，用50mL鹽水洗滌1次，通過硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘余物通過快速色譜法(在己烷中的1％至15％乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到0.208g(0.50mmol，54％)4-(3-芐基氨基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS413(M+H)+. 步驟3 4-(2-氨基-3-芐基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將4-(3-芐基氨基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.485mmol)在5mL乙醇中的溶液加入到連二亞硫酸鈉(0.565g，3.245mmol)在10mL水中的溶液中，將該反應(yīng)混合物加熱至100℃。將該混合物攪拌5分鐘，冷卻至室溫，真空濃縮以除去乙醇。有黃色固體沉淀出，將其過濾，在真空下干燥18小時(shí)，得到0.173g(0.45mmol，90％)4-(2-氨基-3-芐基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS383(M+H)+. 步驟4 4-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-氨基-3-芐基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.176g，0.459mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液中加入1mL 2M碳酸鈉水溶液。歷經(jīng)5分鐘將光氣(0.261mL在甲苯中的1.93M溶液，0.504mmol)逐滴加入到攪拌的溶液中。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，形成微白色沉淀物。將該固體過濾，在氮?dú)饬飨赂稍铮玫?.1 12g微白色粉末狀的4-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS409(M+H)+. 步驟5 1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
向0.112g 4-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在15mL乙酸乙酯和5mL乙醇中的溶液中加入3mL 2M乙醇氯化氫溶液。將所得溶液回流1小時(shí)，冷卻后，有固體沉淀出。將該固體過濾，在真空下干燥過夜，得到82mg 1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。MS309(M+H)+. 除在步驟1中使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并略去步驟5外，類似地制得1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MS323(M+H)+. 實(shí)施例2 4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 按照流程圖E中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖E 步驟1 1-芐基氧基-3-氟-2-硝基-苯
于室溫歷經(jīng)10分鐘向氫化鈉(1.522g，38.06mmol)在無水DMF(150mL)中的混懸液中逐滴加入苯甲醇(3.44mL，33.3mmol)，另外繼續(xù)攪拌10分鐘。將2，6-二氟硝基苯(5.046g，31.72mmol)一次加入到該反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，加入100mL水和100mL乙酸乙酯。分層，將水層用75mL乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用100mL水和100mL鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，真空濃縮。將所得殘余物通過快速色譜法(在己烷中的6％至35％乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到6.818g(27.6mmol，87％)黃色油狀的1-芐基氧基-3-氟-2-硝基-苯。MS248(M+H)+. 以類似的方法、使用(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替苯甲醇，還制得[2-(3-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS215(M-BOC+H)+. 步驟2 芐基-(3-芐基氧基-2-硝基-苯基)-胺
將碳酸鉀(5.71g.，41.4mmol)加入到1-芐基氧基-3-氟-2-硝基-苯(6.818g，27.6mmol)和芐胺(3.32mL，30.34mmol)在四氫呋喃中的溶液中，于110℃將所得混懸液加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒在1L冰水上，用150mL乙酸乙酯萃取2次，用75mL二氯甲烷萃取2次。將合并的有機(jī)級分通過硫酸鈉干燥，在25g.硅膠的存在下真空濃縮。將預(yù)負(fù)荷的硅膠進(jìn)行快速色譜法(在己烷中的8％至35％乙酸乙酯)，得到8.118g(24.28mmol，88％)橙色固態(tài)的芐基-(3-芐基氧基-2-硝基-苯基)-胺。MS335(M+H)+. 以類似的方法、用[2-(3-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯開始，還制得[2-(3-芐基氨基-2-硝基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS302(M-BOC+H)+. 步驟3 N＊1＊-芐基-3-芐基氧基-苯-1，2-二胺
于100℃將芐基-(3-芐基氧基-2-硝基-苯基)-胺(8.116g，24.3mmol)在500mL乙醇中的溶液加入到硫代亞硫酸鈉(29.0g，162.8g.)在350mL水中的溶液中，同時(shí)攪拌。于此溫度將該反應(yīng)混合物加熱30分鐘，然后冷卻，真空濃縮。將沉淀的灰白色固體過濾，在氮?dú)饬飨赂稍镞^夜，得到6.77g(22.24mmol，91.5％)N＊1＊-芐基-3-芐基氧基-苯-1，2-二胺。MS305(M+H)+. 以類似的方法、用[2-(3-芐基氨基-2-硝基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯開始，制得[2-(2-氨基-3-芐基氨基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS372(M+H)+. 步驟4 1-芐基-4-芐基氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
于0℃向N＊1＊-芐基-3-芐基氧基-苯-1，2-二胺(4.60g，15.11mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(4.201mL，30.22mmol)，然后分批加入三光氣(1.57g，5.29mmol)。于0℃將所得溶液攪拌2小時(shí)。使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髮⑵浼尤氲?00mL水中。分離有機(jī)相，用100mL 10％HCl水溶液、100mL飽和碳酸氫鈉水溶液和100mL鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4.60g(13.92mmol，92％)褐色固態(tài)的1-芐基-4-芐基氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MS331(M+H)+. 以類似的方法、用[2-(2-氨基-3-芐基氨基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯開始，制得[2-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS398(M+H)+. 步驟5 1-芐基-4-羥基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
向1-芐基-4-芐基氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(0.875g，2.64mmol)在100mL 1∶1乙酸乙酯∶THF中的溶液中加入氫氧化鈀(0.270mg，1.923mmol)。于1個(gè)大氣壓下將該反應(yīng)混合物用氫氣清洗，使其于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過硅藻土過濾。將濾液真空濃縮，得到640mg(2.64mmol.定量)白色固態(tài)的1-芐基-4-羥基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MS241(M+H)+. 步驟6 3-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮?dú)庀孪?-芐基-4-羥基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(0.100g，0.417mmol)和3-羥基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.078g，0.417mmol)在0.5mL無水THF中的溶液中逐滴加入三苯膦(0.109g，0.417mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.082mL，0.417mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，真空濃縮，通過制備型TLC(在二氯甲烷中的3％甲醇)進(jìn)行純化，得到57mg(0.14mmol，33.6％)澄清油狀的3-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。MS410(M+H)+. 步驟7 4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
將3-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯57mg(0.14mmol)溶于0.5mL乙醇中，與0.5mL 2N乙醇氯化氫溶液合并，回流30分鐘。將冷卻后沉淀出的白色固體過濾，在真空下干燥18小時(shí)，得到23mg白色固態(tài)的4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。MP210.0-216.6℃.MS310(M+H)+. 以類似的方法、使用適宜的氨基醇或N-BOC保護(hù)的氨基醇，制得以下化合物 1-芐基-4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，MP186.5-189.5℃(HCl鹽)，MS326(M+H)+； 1-芐基-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(外消旋)，MP226.0-228.9℃(HCl鹽)，MS324(M+H)+； 1-芐基-4-(哌啶-4-基氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，MP260.9-263.3℃(HCl鹽)，MS324(M+H)+；和 (R)-1-芐基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，MP239.5-241.8℃(HCl鹽)，MS324(M+H)+。
實(shí)施例3 4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 按照流程圖F中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖F 步驟1 4-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
向1-芐基-4-羥基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(0.104g.，0.433mmol)和1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁-3-醇(0.114g.，0.477mmol)在0.5mL無水THF中的混懸液中加入三苯膦(0.125g.，0.477mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.093mL，0.477mmol)。將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后真空濃縮，通過制備型TLC(在二氯甲烷中的2％甲醇)進(jìn)行純化，得到78mg(0.17mmol，39.5％)黃色玻璃狀的4-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MS462(M+H)+. 步驟2 4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
將4-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(78mg，0.17mmol)溶于0.33mL二氯乙烷中，在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。逐滴加入氯甲酸α-氯乙酯(0.018mL，0.164mmol)，將該溶液回流2小時(shí)，真空濃縮，溶于20mL甲醇中。將溶液回流1小時(shí)，真空濃縮，溶于75mL二氯甲烷中，將所得溶液用75mL 2M碳酸鉀水溶液和75mL水洗滌。將有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過快速(在二氯甲烷中的3％甲醇)色譜法進(jìn)行純化，得到42mg(0.14mmol，82％)澄清油狀的4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MS296(M+H)+.通過從EtOH/HCl中重結(jié)晶制得相應(yīng)的鹽酸鹽，其熔點(diǎn)為181.0-184.0℃。
實(shí)施例4 1-芐基-3-甲基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 按照流程圖G中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖G 步驟1 [2-(1-芐基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
除在步驟1中用(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯替換苯甲醇外，使用實(shí)施例2的步驟1-4的方法制得該實(shí)施例中所用的[2-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
在氮?dú)庀孪騕2-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.252mmol)在2mL無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氫化鈉(11mg在礦物油中的60％分散液)。于室溫將該混懸液攪拌10分鐘，然后一次加入甲基碘(0.018mL，0.277mmol)。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，將該反應(yīng)混合物加入到150mL水中，用75mL乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)級分用100mL鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘余物通過快速色譜法(在己烷中的18％至28％乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到92mg(0.223mmol，88.5％)澄清油狀的[2-(1-芐基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS412(M+H)+. 步驟2 1-芐基-3-甲基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
將[2-(1-芐基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.223mmol)溶于1mL乙醇中，與0.5mL 2N乙醇HCl溶液合并，將所得溶液回流30分鐘。冷卻后，觀察到白色沉淀物。將該固體過濾，在真空下干燥18小時(shí)，得到47mg 1-芐基-3-甲基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。MP203.8-205.1℃.MS312(M+H)+. 除略去步驟1外，通過以上方法類似地制得1-芐基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MP188.7-191.3℃(HCl鹽)，MS298(M+H)+. 實(shí)施例5 1-芐基-4-(2-甲基氨基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 按照流程圖H中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖H 步驟1 1-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，3-二硝基-苯
向2，3-二硝基甲苯(3.02g，16.6mmol)在25mL DMF中的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基縮醛(6.0mL，5.4g，45mmol)，使溶液達(dá)到140℃，攪拌16小時(shí)。在減壓下除去溶劑，得到暗紅色固態(tài)團(tuán)塊。將該烯胺粗品溶于40mLMeOH中，加入4.0mL三甲基氯硅烷(3.4g，31.7mmol)。將該溶液回流，回流攪拌16小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將粗物質(zhì)直接進(jìn)行色譜法，得到1-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，3-二硝基-苯(1.85g，44％)。1H NMR(CDCl3)δ 2.96(2H，d，J＝5.2Hz)，3.35(6H，s)，4.49(1H，t，J＝5.2Hz)，7.60(表觀t，1H，J＝8.0Hz)，7.76(d，1H，J＝6.5Hz)，8.05(dd，1H，J＝1.3，8.0) 步驟2 3-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺
將1-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，3-二硝基-苯(1.85g，7.19mmol)溶于20mLMeOH中，加入90mg 10％重量的Pd/C。于室溫在1個(gè)大氣壓的H2下將該混合物攪拌14小時(shí)。將該混合物通過硅藻土過濾，通過色譜法進(jìn)行純化，得到3-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺(1.04g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ 2.87(2H，d，J＝5.3Hz)，3.37(6H，s)，4.50(1H，t，J＝5.3Hz)，7.60(6.62-6.66，m，3H) 步驟3 4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
將3-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺(1.03g，5.26mmol)溶于THF中，加入羰二咪唑(935mg，5.77mmol)。于室溫將該混合物攪拌18小時(shí)。除去溶劑，將粗物質(zhì)進(jìn)行色譜法，得到無色固態(tài)的4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(440mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ 3.03(2H，d，J＝5.2Hz)，3.40(6H，s)，4.58(1H，t，J＝5.2Hz)，6.86-6.89(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，9.29(br s，1H)，10.28(br s，1H).MS221(M-H)- 步驟4 1-芐基-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
將4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(435mg，1.96mmol)以及芐基溴(335mg，1.96mmol)溶于10mL無水DMF中。加入叔丁醇鉀(1.0M，在THF中，2.2mL，2.2mmol)。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，然后在乙醚和水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥。過濾并在減壓下除去溶劑后，將粗物質(zhì)進(jìn)行色譜法，得到1-芐基-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(100mg，16％)。1H NMR(CDCl3)δ 3.00(2H，d，J＝5.0Hz)，3.40(6H，s)，4.55(1H，t，J＝5.0Hz)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，6.84-6.95(m，2H)，7.23-7.35(m，5H)，8.95(br s，1H)。13C(CDCl3)δ 36.9，44.9，54.4，105.6，107.5，118.8，121.7，124.0，127.9，128.0，129.1，129.2，130.8，136.7。
步驟5 (1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-乙醛
將(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-乙醛(90mg，0.29mmol)溶于丙酮中，加入對甲苯磺酸(10mg)。將該混合物攪拌2小時(shí)，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌后，將有機(jī)層通過Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到1-芐基-4-(2-羥基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(80mg，定量)。1H NMR(CDCl3)δ 3.84(d，2H，J＝2.1Hz)，5.06(s，2H)，6.80-7.02(M，3H)，7.20-7.33(m，5H)，9.78(t，1H，J＝2.0Hz)，10.7(br s，1H).MS265(M-H)- 步驟6 1-芐基-4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
向1-芐基-4-(2-羥基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(53mg)和芐基甲胺(29mg)在1.0mL二氯甲烷中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(51mg)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)物用水淬滅，用二氯甲烷分配。將粗物質(zhì)用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到79mg 1-芐基-4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MS372(M+H)-. 步驟7 [2-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
將1-芐基-4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(79mg)溶于3mL四氫呋喃和乙醇的1∶1混合物中，然后加入Pd(OH)2。在45psi的H2下將混合物振搖24小時(shí)，然后濾除催化劑，除去溶劑。將粗物質(zhì)重新溶于2mL四氫呋喃中，加入焦碳酸二叔丁酯(131mg)。16小時(shí)后，將反應(yīng)物直接通過色譜法進(jìn)行純化，得到31mg[2-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS382(M+H)-。
步驟8 1-芐基-4-(2-甲基氨基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
將[2-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(31mg)溶于2.0mL四氫呋喃中，加入100uL 2.0N HCl/EtOH。在蒸汽浴上將該溶液加熱30分鐘，然后在冷卻后緩慢加入乙醚，得到10mg無色粉末狀的1-芐基-4-(2-甲基氨基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。MS282(M+H)- 實(shí)施例6 1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 按照流程圖I中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖I 步驟1 4-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚
將4-溴吲哚(3.91g)在25mL EtOH中的溶液與KOH(924mg)攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用75mL丙酮代替。向該溶液中加入3-氟芐基溴，于室溫將該混合物攪拌30分鐘，然后用水淬滅。加入乙酸乙酯，分層。用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮，通過柱色譜法分離4-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚(4.12g)。MS305(M+H)+. 步驟2 4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚(750mg，25mmol)在叔丁醇中的溶液中加入Boc-哌啶(470mg，26mmol)、二環(huán)己基-(2′，4′，6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-膦(60mg)、碳酸鉀(862mg)和三(雙亞芐基丙酮)雙鈀(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(23mg)。將該混合物加熱回流。攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，通過加入水淬滅，將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相通過Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干。將所得粗物質(zhì)通過柱色譜法進(jìn)行純化，得到510mg 4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS410(M+H)+. 步驟3 4-[3-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于0℃向4-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg)在5mL CH2Cl2中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(160mg)。30分鐘后，加入水，將層進(jìn)行分配。將有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。將所得粗物質(zhì)通過柱色譜法進(jìn)行純化，得到263mg 4-[3-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS488，490(M+H)+；510，512(M+Na). 步驟4 4-[1-(3-氟-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將4-[3-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(273mg)溶于3mL 2-甲氧基乙醇中，加入85％磷酸(575mL)。將暗色溶液加熱至140℃，攪拌16小時(shí)。第二天，用1.0N NaOH使該混合物為堿性，加入Et2O。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后，將粗物質(zhì)加入到3mL THF中，加入焦碳酸二叔丁酯(218mg)。于室溫將混合物攪拌24小時(shí)，然后將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。將所得殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化，得到115mg 4-[1-(3-氟-芐基)-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS326(M-Boc+H)+。
步驟5 1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮
將4-[1-(3-氟-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115mg)溶于2mL EtOH中，加入500uL 2.0N HCl/EtOH。在蒸汽浴上將該溶液加熱回流30分鐘，然后冷卻至室溫。緩慢加入乙醚，沉淀出1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽。MS326(M+H)+. 實(shí)施例7 1-(3-氟-芐基)-3，3-二甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 按照流程圖J中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖J 步驟1 4-[1-(3-氟-芐基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將4-[1-(3-氟-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg)溶于4mL DMF中，加入60％NaH(60mg)。攪拌30分鐘后，加入甲基碘(1.0mL)，將反應(yīng)容器密封，于室溫將混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)物用水淬滅，加入乙酸乙酯。分層，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化，得到300mg 4-[1-(3-氟-芐基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS454(M+H)+。
步驟2 1-(3-氟-芐基)-3，3-二甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮
將4-[1-(3-氟-芐基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg)溶于3mL EtOH中，加入0.5mL 2.0N HCl/EtOH。加熱回流30分鐘后，將溶液冷卻，加入乙醚，沉淀出1-(3-氟-芐基)-3，3-二甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽(121mg)。MS354(M+H)+. 實(shí)施例8 1-(3-氟-芐基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 按照流程圖K中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖K 步驟1 [2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向4-羥基吲哚(2.92g)和(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.50g)在100mL THF中的冷卻(0℃)溶液中加入PPh3(5.8g)，然后歷經(jīng)10分鐘逐滴加入偶氮二甲酸二異丙酯(4.44g)。16小時(shí)后，以標(biāo)準(zhǔn)方法將反應(yīng)物進(jìn)行后處理，將油粗品通過色譜法進(jìn)行純化，得到4.1g[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS313(M+Na)+. 步驟2 {2-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
按照以上在實(shí)施例5的步驟1中所述的方法，將[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯用NaOH/EtOH處理，然后加入3-氟芐基溴，得到{2-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS299(M-Boc+H)+. 步驟3 [2-(1-芐基-3-溴-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用實(shí)施例6的步驟3的方法將{2-[1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯用N-溴代琥珀酰亞胺處理，得到[2-(1-芐基-3-溴-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
步驟4 [2-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用實(shí)施例6的步驟4的方法將[2-(1-芐基-3-溴-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯用磷酸處理，得到[2-(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
步驟5 1-芐基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮
使用實(shí)施例6的步驟5的方法將(1-芐基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯脫保護(hù)，得到1-芐基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，MS297(M+H)+。
實(shí)施例9 1-(3-氟-芐基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 按照流程圖L中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖L 步驟1 4-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-2，3-二酮
于0℃將4-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(6.38g)溶于100mL DMF中，分批加入60％NaH(1.32g)。將該混合物攪拌20分鐘，然后加入3-氟芐基溴。將溶液攪拌約30分鐘，用水淬滅，在水和乙醚之間分配。將有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)至干，得到9.18g 4-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-2，3-二酮，其純度足以用于以下步驟2。MS385(M+H)+. 步驟2 4-[1-(3-氟-芐基)-2，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
將4-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-2，3-二酮(167mg)溶于2.5mL二噁烷中，加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(154mg)，然后加入二氯甲烷與[1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)的復(fù)合物(1∶1)(24mg)和K2CO3(138mg)。于80℃將該反應(yīng)混合物加熱18小時(shí)，然后冷卻，在減壓下濃縮。將所得殘余物通過色譜法進(jìn)行純化，得到4-[1-(3-氟-芐基)-2，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。MS337(M-Boc+H)+. 步驟3 4-[1-(3-氟-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
將4-[1-(3-氟-芐基)-2，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(930mg)溶于各17mL的肼和乙醇中，于110℃將該溶液加熱16小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，在水和乙酸乙酯之間分配，將有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過色譜法進(jìn)行純化，得到146mg 4-[1-(3-氟-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS423(M-H)- 步驟4 1-(3-氟-芐基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮
按照實(shí)施例6的步驟5中所述的方法將4-[1-(3-氟-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(146mg)脫保護(hù)，得到白色粉末狀的1-(3-氟-芐基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽。MS325(M+H)+. 實(shí)施例10 1-(3-氟-芐基)-3-羥基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 按照流程圖M中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖M 步驟1 4-[1-(3-氟-芐基)-2，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將4-溴-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-2，3-二酮(3.05g)溶于45mL叔丁醇中，加入Boc-哌嗪(2.04g)、Pd2(dba)3(164mg)、二環(huán)己基-(2′，4′，6′-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-膦(217mg)和碳酸鉀(1.84g)。于120℃將該混合物攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過色譜法進(jìn)行純化，得到1.80g 4-[1-(3-氟-芐基)-2，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS340(M-Boc+H)+. 步驟2 4-[1-(3-氟-芐基)-3-羥基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將4-[1-(3-氟-芐基)-2，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg)溶于4mL THF中，冷卻至-78℃，然后加入在己烷中的1.6M甲基鋰(800uL)。將溶液攪拌，溫?zé)嶂潦覝?，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過加入水將反應(yīng)物淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層通過硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜法進(jìn)行純化，得到315mg 4-[1-(3-氟-芐基)-3-羥基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS356(M-Boc+H)+. 步驟3 1-(3-氟-芐基)-3-羥基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮
以實(shí)施例1的步驟5中所述的方法將4-[1-(3-氟-芐基)-3-羥基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯脫保護(hù)，得到1-(3-氟-芐基)-3-羥基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(201mg)。MS356(M+H)+. 實(shí)施例11 1-芐基-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 按照流程圖N中所示的方法進(jìn)行了該實(shí)施例中所述的合成方法。

流程圖N 步驟1 1-溴-3-氟-2-硝基-苯
于55℃歷經(jīng)1小時(shí)向過硼酸鈉四水合物(135.374g.，886.4mmol)在500mL乙酸中的混懸液中逐滴加入2-溴-6-氟-苯胺(33.685g.，177.271mmol)在70mL乙酸中的溶液。于55℃將該反應(yīng)混合物另外攪拌3小時(shí)，然后在冰浴中冷卻至0℃。通過硅藻土塞過濾除去不溶解的物質(zhì)，將硅藻土塞用100mL乙酸沖洗。在攪拌下將合并的乙酸級分加入到3L冰水中，得到蠟狀固體，通過過濾移出。將粗固體溶于250mL乙酸乙酯中，用200mL 10％氯化氫水溶液、200mL飽和碳酸氫鈉和100mL鹽水洗滌3次。將溶液真空濃縮，得到11.51g紅色油狀的1-溴-3-氟-2-硝基-苯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26(m，1H)，7.38(m，1H)，7.49(m，1H) 步驟2 芐基-(3-溴-2-硝基-苯基)-胺
將碳酸鉀(2.58g，18.73mmol)加入到1-溴-3-氟-2-硝基-苯(2.06g，9.36mmol)和芐胺(1.13mL，9.364mmol)的溶液中，于室溫將所得混懸液攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒在500mL冰水上，用100mL乙酸乙酯萃取4次。將合并的有機(jī)級分通過硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到油狀物，將其通過從75mL回流乙醇和3mL水中重結(jié)晶進(jìn)行純化。通過過濾收集得1.83g微紅色針狀的芐基-(3-溴-2-硝基-苯基)-胺。MS308，309(M+H)+. 步驟3 N-1-芐基-3-溴-苯-1，2-二胺
于100℃在攪拌下將芐基-(3-溴-2-硝基-苯基)-胺(0.503g，1.638mmol)在35mL乙醇中的溶液加入到硫代亞硫酸鈉(1.91g.，10.97mmol)在50mL水中的溶液中。于此溫度將該反應(yīng)混合物加熱30分鐘，然后真空濃縮以除去乙醇。將在所得水溶液中形成的油狀物用100mL二氯甲烷萃取2次。將合并的有機(jī)級分通過硫酸鈉干燥，然后通過快速色譜法(在己烷中的2至10％梯度乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到0.327g紅色油狀的N-1-芐基-3-溴-苯-1，2-二胺。MS278，279(M+H)+. 步驟4 3-芐基-7-溴-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
在氮?dú)庀聦-1-芐基-3-溴-苯-1，2-二胺(0.483g，1.742mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。加入焦碳酸二叔丁酯(1.899g，8.712mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.087mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝?。?.5g硅膠的存在下將該反應(yīng)混合物濃縮，將此硅膠進(jìn)行快速色譜法(在己烷中的1至10％梯度乙酸乙酯)，得到0.580g白色固態(tài)的3-芐基-7-溴-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。MS304，305(M+H)+ 步驟5 3-芐基-2-氧代-7-(1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
向10mL二甲氧基乙烷/水的9∶1混合物中加入3-芐基-7-溴-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.719g，1.783mmol)、3-甲硼烷基-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯(0.476g，1.783mmol)、二氯甲烷與[1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)的復(fù)合物(1∶1)(69.7mg，0.089mmol)和碳酸銫(0.697g，2.139mmol.)。用氬氣將所得混懸液進(jìn)行真空清洗，于85℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到100mL 1∶1水/乙酸乙酯中，分離有機(jī)層。將合并的有機(jī)級分用各100mL的水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。真空濃縮，得到粗固體，將其通過快速色譜法(在己烷中的0至10％梯度乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到0.750g白色固態(tài)的3-芐基-2-氧代-7-(1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。MS446(M-BOC+H)+. 步驟6 3-芐基-7-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
歷經(jīng)5分鐘向3-芐基-2-氧代-7-(1-三異丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.768g，1.40mmol)在30mL 1，4-二噁烷中的溶液中逐滴加入氟化四丁銨(1.548mL在四氫呋喃中的1M溶液，1.548mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后將其加入到200mL 1∶1水/乙酸乙酯中。分層，將水層用100mL乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)級分通過硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過快速色譜法(在己烷中的20至40％梯度乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到0.447g 3-芐基-2-氧代-7-(1H-吡咯-3-基)-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯粗品。將該物質(zhì)溶于7mL四氫呋喃中，在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。向該溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.752g，3.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.115mmol)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)使得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物真空濃縮，將殘余物通過快速色譜法(在己烷中的1至10％梯度乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到0.550g 3-芐基-7-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，MS490 (M+H)+。
步驟7 3-芐基-7-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯
向用氮?dú)鉀_洗的帕氏(Parr)容器中加入5％披鉑炭分散體(15mg)，然后加入3-芐基-7-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.150g.，0.307mmol)在10mL甲醇中的溶液。在大氣壓下將帕氏容器用氫氣進(jìn)行真空清洗并攪拌95小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用氮?dú)膺M(jìn)行真空清洗，通過硅藻土塞過濾以除去催化劑，真空濃縮。將所得殘余物通過快速色譜法(在己烷中的5至10％梯度乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到80mg澄清油狀的外消旋3-芐基-7-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。MS516(M+Na)+. 步驟8 1-芐基-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
將3-芐基-7-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(80mg.，0.273mmol)在5mL乙醇中的溶液加熱回流，加入2N乙醇氯化氫溶液(0.5mL.)。將該反應(yīng)混合物回流45分鐘，此時(shí)緩慢加入乙醚(2mL)。冷卻后形成固體沉淀物，將其通過過濾移出，得到40mg褐色固態(tài)的1-芐基-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。MS294(M+H)+. 實(shí)施例12 制劑 通過多種途徑遞送的藥物制劑按以下表中所示進(jìn)行配制。如表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指一種或多種式I化合物。
口服給藥組合物 將各成分混合并分裝入膠囊中，每粒含有約100mg；一粒膠囊接近于每日總劑量。
口服給藥組合物 將各成分合并并采用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥并采用適宜壓片機(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥組合物 將各成分混合形成口服給藥混懸液。
胃腸道外制劑 將活性成分溶于一部分注射用水中。然后攪拌加入足量氯化鈉，使溶液等滲。將溶液用其余的注射用水補(bǔ)足重量，通過0.2微米濾膜過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑制劑 在蒸汽浴上將各成分一起熔化并混合，傾入模具中，每?？傊亓繛?.5g。
局部用制劑 將除水以外的所有成分合并并攪拌加熱至約60℃。然后劇烈攪拌下加入足量約60℃的水以使各成分乳化，然后加入適量水至約100g。
鼻噴霧制劑 制備若干含有約0.025-0.5％活性化合物的水混懸液作為鼻噴霧制劑。制劑任選含有非活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等。可加入鹽酸來調(diào)節(jié)pH。可經(jīng)鼻噴霧劑計(jì)量泵來傳送鼻噴霧制劑，通常每噴傳送約50-100微升制劑。典型的給藥方案為每4-12小時(shí)噴2-4次。
實(shí)施例13 放射配體結(jié)合研究 該實(shí)施例說明了式I化合物的體外放射配體結(jié)合研究。
本發(fā)明的化合物的體外結(jié)合活性測定如下。通過競爭性結(jié)合細(xì)胞膜中的[3H]LSD進(jìn)行了5-HT6配體親和性測定，一式兩份，其中所述細(xì)胞膜來自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞。通過競爭性結(jié)合細(xì)胞膜中的[3H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲?；?哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)進(jìn)行了5-HT2A配體親和性測定，一式兩份，其中所述細(xì)胞膜來自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT2A受體的CHO-K1細(xì)胞。通過Monsma等人(MolecularPharmacology，第43卷，第320-327頁，(1993))所述的方法、由HEK 293細(xì)胞系以及按照Bonhaus等人(Br J Pharmacol.6月；115(4)622-8(1995))所述的方法、由CHO-K1細(xì)胞系制得細(xì)胞膜。
對于5-HT6受體親和性的評估，所有測定均于37℃、在含有50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸的測定緩沖液(pH7.4)中以250微升反應(yīng)體積進(jìn)行。對于5-HT2A受體親和性的評估，所有測定均于32℃、在含有50mM Tris-HCl、5mM抗壞血酸、4mM CaCl2的測定緩沖液(pH7.4)中以250微升反應(yīng)體積進(jìn)行。
在振蕩水浴中將含有[3H]LSD或[3H]酮色林(5nM)、競爭性配體和膜的測定管于37℃孵育75分鐘(對于5-HT6)或者于32℃孵育60分鐘(對于5-HT2A)，使用Packard 96孔細(xì)胞采集器過濾到Packard GF-B板(用0.3％PEI預(yù)先浸泡)上，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗滌3次。使用PackardTopCount、以放射性計(jì)數(shù)/分鐘測定了結(jié)合的[3H]LSD或[3H]酮色林。
通過將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合為如下的4-參數(shù)邏輯方程對[3H]LSD或[3H]酮色林從結(jié)合部位的置換進(jìn)行了定量
其中Hill是Hill斜率，[配體]是競爭性放射配體的濃度，IC50是產(chǎn)生半數(shù)最大放射配體特異性結(jié)合的放射配體的濃度。特異性結(jié)合窗是Bmax和基線參數(shù)之間的差。
使用該實(shí)施例的方法，測定了式I化合物，發(fā)現(xiàn)其是選擇性5-HT6拮抗劑、選擇性5-HT2A拮抗劑或者是此二者。例如，1-(3，4-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮對5-HT2A受體顯示出的pKi約為9.48。
另外的試驗(yàn)結(jié)果顯示在下表中 盡管通過參照其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不背離本發(fā)明的宗旨和范圍的情況下可進(jìn)行各種改變和等同替換。另外，可進(jìn)行多種變通以使特定的情形、材料、物質(zhì)組成、方法、方法步驟適應(yīng)本發(fā)明的目標(biāo)宗旨和范圍。所有這樣的變通都意欲落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中
m是0至3；
n是1或2；
X是
-NRa-；
-O-；
-S-；
-CRbRc-；或
-C(O)-；
其中
Ra是氫或烷基；
Rb是氫、氟或烷基；
Rc是氫、氟、烷基、羥基或烷氧基；或
Rb和Rc一起形成氧代基；或
Rb和Rc與它們所連接的原子一起可以形成3至6元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括選自O(shè)、N和S的雜原子；
Ar是
任選被取代的芳基；或
任選被取代的雜芳基；
R1是式
基團(tuán)；
p是1至4；
Y是
-O-；
-NRd-；或
-CReRf-；
其中Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地是氫或烷基；
R2各自獨(dú)立地是
鹵代基；
烷基；
鹵代烷基；
鹵代烷氧基；
烷氧基；
雜烷基；
氰基；
-(CH2)q-S(O)r-Rg；
-(CH2)q-C(＝O)-NRhRi；
-(CH2)q-SO2-NRhRi；
-(CH2)q-N(Rj)-C(＝O)-Rk，或
-(CH2)q-C(＝O)-Rk；
其中
q是0或1；
r是0至2；且
Rg、Rh、Ri和Rj各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rk是氫、烷基、烷氧基或羥基；
R3和R4各自獨(dú)立地是氫或烷基；
R5和R6各自獨(dú)立地是氫或烷基；且
R7和R8各自獨(dú)立地是氫或烷基；或
R7和R8與它們所連接的氮一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或
R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或
R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起可以形成4至7元環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子；或
R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起可以形成4至7元任選被取代的環(huán)，所述的環(huán)任選包括另外的選自O(shè)、N和S的雜原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3和R4是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中Ar是任選被取代的芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，其中Ar是任選被取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中m是0或1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中p是2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Y是-O-。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R5和R6是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Y是-NRd-。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5和R6是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R7和R8之一以及Rd與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中p是3。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中Y是-O-。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R5和R6是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R7和R8之一以及R5和R6之一與它們所連接的原子一起形成4至7元環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Y是-CReRf-。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R7和R8之一以及Re和Rf之一與它們所連接的原子一起形成5至7元環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氮雜
基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜
基、二氮雜
基、氨基烷氧基、氮雜
基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮雜
基氧基、氮雜
基甲氧基、吡咯烷基甲氧基、哌啶基甲氧基、氮雜
基甲氧基或氨基烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中R1是
且R7、R8、R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立地是氫或烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R10、R11、R12和R13是氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，其中Ar是任選被取代的苯基或異噁唑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中苯基或異噁唑上的任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)鹵代基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基或氰基或其組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式II結(jié)構(gòu)
其中
s是1至4；
R9各自獨(dú)立地是
鹵代基；
烷基；
鹵代烷基；
鹵代烷氧基；
烷氧基；
雜烷基；
氰基；
-(CH2)q-S(O)r-Rg；
-(CH2)q-C(＝O)-NRhRi；
-(CH2)q-SO2-NRhRi；
-(CH2)q-N(Rj)-C(＝O)-Rk，或
-(CH2)q-C(＝O)-Rk；
其中
q是0或1；
r是0至2；且
Rg、Rh、Ri和Rj各自獨(dú)立地是氫或烷基，且Rk是氫、烷基、烷氧基或羥基；且
m、p、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所述。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式III結(jié)構(gòu)
其中
t和u各自獨(dú)立地是1至3；
R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立地是氫或烷基；且m、s、X、Y、R2、R3、R4、R8和R9如權(quán)利要求25中所述。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式IV結(jié)構(gòu)
其中
p是2或3；且
m、s、X、Y、R2、R3、R4、R7、R8和R9如權(quán)利要求25中所述。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式V結(jié)構(gòu)
其中
t和u各自獨(dú)立地是1至3；
R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立地是氫或烷基；且
m、s、X、Y、R2、R3、R4、R8和R9如權(quán)利要求25中所述。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中所述的化合物具有式VI結(jié)構(gòu)
其中
t是1至3；
u是0至3；
R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立地是氫或烷基；且
m、s、X、Y、R2、R3、R4、R8和R9如權(quán)利要求25中所述。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物選自
1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-3-甲基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
4-(氮雜環(huán)丁-3-基甲氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-4-(哌啶-4-基氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-1-芐基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
(R)-1-芐基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；
4-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-(3-氟-芐基)-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(3-氟-芐基)-3，3-二甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-3-羥基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
4-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-(3-氟-芐基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-芐基-6-氯-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-6-氟-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-氟-芐基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(2-氯-芐基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氯-芐基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(2，3-二氟-芐基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-4-(2-甲基氨基-乙基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-6-氟-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-6-氟-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(4-氟-芐基)-6-氟-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(4-氟-芐基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-6-氟-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-6-氟-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-6-甲基-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(2，3-二氟-芐基)-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-6-甲基-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
6-氟-1-(3-氟-芐基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
(S)-1-(1-苯基-乙基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
(R)-1-(1-苯基-乙基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
7-氯-1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
5-氯-1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-芐基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
5，6-二氟-1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(2，3-二氟-芐基)-6-氟-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
6-氟-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(2，3-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
6-氟-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
1-(3-氟-芐基)-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(2，3-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(2-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(2，3-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3，4-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(3，5-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(3，5-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3，4-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3-氯-芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(2，5-二氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(2-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
1-(3-氯-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
5-氯-1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
7-氯-1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；和
5，7-二氯-1-(3-氟-芐基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
31.制備其中X是-NH-的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述的方法包括使式f化合物
與光氣或光氣等效物反應(yīng)，得到式g化合物
其中m、n、p、Y、Ar、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1中所述。
32.制備權(quán)利要求21的化合物的方法，所述的方法包括使式n化合物
與式o吡咯硼酸化合物反應(yīng)，
形成式p化合物
以及
將化合物p氫化，形成化合物q，
其中L是離去基團(tuán)，且m、n、X、Ar、R2、R3、R4、R9、R10和R11如權(quán)利要求21中所述。
33.通過權(quán)利要求31或32的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式I至VI化合物。
34.藥物組合物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)所要求的化合物以及可藥用載體。
35.用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式I至VI化合物及其可藥用鹽。
36.權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的式I至VI化合物及其可藥用鹽在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中中樞神經(jīng)疾病選自精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁、神經(jīng)障礙、記憶障礙、注意缺陷障礙、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病、食物攝取障礙或亨廷頓氏病。
38.如上文所述的發(fā)明。
全文摘要
式I化合物或其可藥用鹽，其中m、n、X、Ar、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。還提供了制備式I化合物的方法、包含式I化合物的組合物和使用式I化合物的方法。
文檔編號A61K31/454GK101263136SQ200680033324
公開日2008年9月10日 申請日期2006年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月13日
發(fā)明者T·D·歐文斯, S·塞特霍費(fèi)爾, K·A·M·沃克爾, S-H·趙 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司