專利名稱：：9,11-脫氫脫氧皮甾醇的C₃-C₁₀17α-酯用作抗促性腺激素劑的用途的制作方法9，11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-dol7a-酯用作抗促性腺激素劑的用途描述促性腺激素(LH和FSH)是由人體的腦垂體(腦垂腺前葉)產(chǎn)生的激素，腦垂體的作用反過來又受到通過脈沖分泌釋放了促性腺激素釋放激素(GnRH)的下丘腦的控制。反過來，促性腺激素刺激男性的性腺以產(chǎn)生雄性激素，尤其是睪酮。某些皮膚病，如脫發(fā)癥、多毛癥、皮脂溢，前列腺疾病，如良性前列腺肥大、前列腺癌和諸如多嚢卵巢綜合征、青春期性早熟之類的其他醫(yī)療病征都受到雄性激素和/或促性腺激素的控制。前述疾病的治療策略是i)抑制促性腺激素分泌以及由此產(chǎn)生的雄性激素；ii)阻滯雄性激素轉(zhuǎn)化成它們的生物活性代謝物；iii)干擾雄性激素在纟且織內(nèi)的直才妄作用(Afo""Af.，T7zeMe&ca/Afawageme"fo/PrastoteQwce;丄.Z)ew/s(^c/.」，79-35.5^n'"ger-f^r/ag，BeWz.w-7988)。第一個(gè)目標(biāo)通常通過使用類固醇激素或促性腺激素釋放激素(GnRH)的類似物和/或拮抗劑來實(shí)現(xiàn)，兩者都能抑制促性腺激素的分泌且因此阻滯源自性腺的激素合成。第二個(gè)目標(biāo)通過使用雄性激素代謝物抑制劑來實(shí)現(xiàn)，該雄性激素代謝物抑制劑防止睪酮(T)轉(zhuǎn)化成其主要的代謝物，即雙氫睪酮(DHT)。第三個(gè)目標(biāo)通過施用已知為抗雄性激素的物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)，抗雄性激素作為雄性激素的受體的竟?fàn)幷撸纱俗铚坌约に氐淖饔?，而不考慮它們的產(chǎn)生部位(睪丸、卵巢、腎下被膜)。具體地說，抑制腦垂體的促性腺激素分泌在治療諸如前列腺肺瘤、多嚢卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位、促性腺激素依賴性青春期性早熟、男性避孕、異常性4亍為的病理方面(Go6^附awcfe(7//waw'sTTzeP/wrmaco/og〖ca/尸o/yc;;Wcora^^y"&o附e.iV5"g/JMed2WW;352,72"-"36)和/或在需要調(diào)節(jié)促性腺激素分泌的所有醫(yī)療實(shí)踐中，如在用于防止女性體內(nèi)潮熱的受精過程中，以及在輔助生殖療法的卵巢刺激中(及ow-5/A爭(zhēng)，/"血crio"o/6:37S-32)是極為重要的機(jī)理。國(guó)際專利申請(qǐng)WO03/014141描述了結(jié)構(gòu)上與具有高的抗雄激素活性的11-脫氧皮甾醇(ll-脫氧皮質(zhì)素)有關(guān)的屬于類固醇族的化合物。這些化合物，如11-脫氧皮甾醇17a-丙酸酯通過阻滯雄性激素轉(zhuǎn)化成它們的生物活性代謝物，和/或通過干擾雄性激素在組織內(nèi)的直接作用來起作用，但還未發(fā)現(xiàn)對(duì)促性腺激素分泌具有任何抑制效果。美國(guó)專利US3,780,177描述了一種獲得新的氟化類固醇的方法，提及了作為合成中間產(chǎn)物的一些ll-脫氧皮甾醇衍生物，如9,11-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯(表B)。在評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)上與11-脫氧皮甾醇族有關(guān)的新的類固醇的過程中，驚喜地發(fā)現(xiàn)了具有式(I)的9,11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-Cu)17a-酯(根據(jù)本發(fā)明的目的)除了以前述族的物質(zhì)的抗雄性激素活性為特征外，還顯示了強(qiáng)效的腦垂體活性，其中Ri是氫，R2是直鏈或支鏈的C3-Cu)?；?；a》事實(shí)上，它們通過顯著地抑制促性腺激素分泌而起作用。因此，本發(fā)明涉及9,11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-C1()17a-酯作為抗促性腺激素劑的新用途。才艮據(jù)本發(fā)明的9,11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-C1()17a-酯的用途特別期望用于制備治療與促性腺激素的過度生成密切相關(guān)的疾病，如前列腺腫瘤、多嚢卵巢和促性腺激素依賴性青春期性早熟的化合物，用于控制異常性行為，用于男性避孕和/或需要調(diào)節(jié)促性腺激素分泌的所有醫(yī)療實(shí)踐，如用于防止女性體內(nèi)過早潮熱的受精過程，以及輔助生殖方法的卵巢刺激。本發(fā)明特別涉及式(II)的9，11-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯(相應(yīng)于式(I)的化合物)作為能夠抑制促性腺激素分泌的抗雄性激素劑的用途，其中R!是氫，且R2是直鏈的C4酰基。因此，本發(fā)明還提出了藥物組合物，所述藥物組合物含有作為它們活性成分的屬于9,11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-C1Q17a-酯族的化合物，特別是9，11-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯，與藥理上可接受的賦形劑和任選地，具有增效作用的其他任何活性成分。本發(fā)明的化合物可以配制成可注射的液體藥物組合物，如一元或多相溶液和/或溶劑中的懸浮液，或諸如片劑、膠嚢劑、丸劑的固體藥物組合物，或液體和/或半固體的口爿良和/或局部藥物組合物，如溶液或懸浮液、栓劑、球劑(globuli)、陰道栓劑、乳膏、軟膏劑、洗劑和/或凝膠、透皮貼片和用于皮膚給藥或鼻給藥的噴霧劑。根據(jù)本發(fā)明，9,11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-C1017a-酯，特別是9,11-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯可以4安每單位劑量0.1mg到1000mg,且優(yōu)選0.5mg到500mg的量來系統(tǒng)化地給藥。#4居本發(fā)明，術(shù)語"單位劑量，，指單一類型的給藥，如片劑、膠嚢劑和/或注射劑。根據(jù)本發(fā)明，9,11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-Cu)17a-酯，特別是9,11-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯還可以按制劑(乳膏、軟膏劑、洗劑、凝膠、透皮貼片和/或皮膚噴霧劑)總重量的0.01%到25%，且優(yōu)選0.01%到2%的量來局部給藥。通過評(píng)估由間生態(tài)鼠的閹割誘導(dǎo)的性腺分泌過多而以動(dòng)物模型評(píng)估了抗促性腺激素的作用(幼z)/ey￡.G，/"..M^/wA&//w附owe7e"arc/z，i./Z)o^/^awf^.),vo/.2，p//79-274.爿cacfew/c/V<m,7Vevv1962)。9，11-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯對(duì)性腺的抑制作用的結(jié)果顯示在下面的表1中。試驗(yàn)部分9,11-脫氬脫氧皮甾醇對(duì)間生態(tài)鼠體內(nèi)促性腺激素分泌過多的影響采用了體重為50-60g的兩種性別的Wistar鼠。雄鼠被閹割且第二天通過外科手術(shù)方法沿著身體的外側(cè)壁與正常雌鼠形成組合體(異種共生)。在此試驗(yàn)過程中，雄鼠的閹割誘導(dǎo)了它們體內(nèi)促性腺激素的立即過量分泌，這通過異種共生的組合體傳給雌鼠，刺激了卵巢生長(zhǎng)。從異種共生的第二天開始，每日以1mg和5mg的劑量將9,ll-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯和其類似物，U-脫氧皮甾醇17a-丙酸酯通過皮下方式注射入雄鼠體內(nèi)。利用孕酮作為陽性對(duì)照且以0.5mg和2mg的劑量經(jīng)由相同的過程進(jìn)行給藥。包括正常的雄鼠/正常的雌鼠和閹割的雄鼠/正常的雌鼠的另外的成對(duì)的組僅用賦形劑進(jìn)行處理并作為對(duì)照。在處理過程結(jié)束時(shí)，殺死各對(duì)鼠并施行尸體解剖。各雌鼠的卵巢和子宮^皮取出且稱重。經(jīng)由測(cè)試化合物對(duì)抗卵巢重量增加的能力評(píng)估了因閹割而導(dǎo)致促性腺激素分泌過多的抑制作用。表19,11-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯對(duì)間生態(tài)鼠體內(nèi)促性腺激素分泌過多的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>=P<0.01b=P<0.05對(duì)對(duì)照組*對(duì)每一次試驗(yàn)進(jìn)行了方差分析(ANOVA)且選擇了P<0.05的值作為統(tǒng)計(jì)意義的界限。結(jié)果上面的表1顯示了9,11-脫氬脫氧皮甾醇17a-丁酸酯對(duì)促性腺激素的分泌具有強(qiáng)烈且顯著的劑量相關(guān)的抑制效果。從異種同生組合體中的雌鼠的卵巢重量的降低百分?jǐn)?shù)看出，此效果是明顯的，當(dāng)施用1mg的試驗(yàn)化合物，降低了59%,而當(dāng)施用5mg相同的化合物則降低了96%。9,11-脫氫脫氧皮甾醇17a-丁酸酯的抗促性腺激素的效果可堪比對(duì)照劑量的孕酮所顯示的效果。另一方面，ll-脫氧皮甾醇17a-丙酸酯根本不具有抗促性腺激素的作用。權(quán)利要求1.具有下式的9，11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-C1017α-酯用于制備具有抗促性腺激素作用的藥物的用途，其中R1是氫，R2是C3-C10?；?.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中&是氫，R2是直鏈或支鏈的C4?；?.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中R,是氬，R2是COCH2CH2CH3。4.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物用于治療與促性腺激素分泌相關(guān)的疾病。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述疾病選自前列腺腫瘤、多嚢卵巢和促性腺激素依賴性青春期性早熟、異常性行為的控制、男性避孕、女性體內(nèi)的潮熱和/或輔助生殖方法中的卯巢刺激。6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物可以系統(tǒng)給藥。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述系統(tǒng)方法選自可注射的溶液和/或懸浮液、片劑、膠嚢劑、丸劑、口服溶液和/或懸浮液、球劑、鼻噴霧劑、陰道栓劑和其他栓劑。8.根據(jù)權(quán)利要求6和7所述的用途，其中所述藥物按每單位劑量O.lmg到1000mg的量給藥。9.根據(jù)權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物按每單位劑量0.5mg到500mg的量i會(huì)藥。10.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的用途，其中所述藥物可以局部給藥。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的用途，其中所述局部的方法選自乳膏、軟膏劑、洗劑、凝膠、皮膚噴霧劑和/或透皮貼片。12.根據(jù)權(quán)利要求10和11所述的用途，其中所述藥物按重量計(jì)以0.01%到25%的量來給藥。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述藥物按重量計(jì)以0.01%到2%的量來給藥。14.一種藥物組合物，其含有作為活性成分的具有下式的9，11-脫氫脫氧皮甾醇的C3-C1Q17a-酯與藥理上可接受的賦形劑，《I》其中R!是氫，R2是C3-do酰基。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中Ri是氫，R2是直鏈或支鏈的C4?；?。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中Ri是氫，R2是COCH2CH2CH3。17.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其用于治療與促性腺激素分泌相關(guān)的疾病。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述疾病選自前列腺腫瘤、多嚢卵巢和促性腺激素依賴性青春期性早熟、異常性行為的控制、男性避孕、女性體內(nèi)的潮熱和/或輔助生殖方法中的卵巢刺激。19.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其形式為可注射的溶液和/或懸浮液、片劑、膠嚢劑、丸劑、口服溶液和/或懸浮液、透皮貼片、栓劑、球劑、陰道栓劑、乳膏、軟膏劑、洗劑、皮膚和/或鼻噴霧劑和/或凝膠。全文摘要本發(fā)明涉及作為抑制促性腺激素分泌的試劑的9，11-脫氫脫氧皮甾醇的C₃-C₁₀17α-酯的用途。因此，本發(fā)明涉及9，11-脫氫脫氧皮甾醇的C₃-C₁₀17α-酯用于制備治療與促性腺激素分泌有關(guān)的疾病的藥物和相應(yīng)的藥物組合物的用途。本發(fā)明具體涉及9，11-脫氫脫氧皮甾醇17α-丁酸酯的用途。文檔編號(hào)A61K31/567GK101267826SQ200680033517公開日2008年9月17日申請(qǐng)日期2006年6月8日優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日發(fā)明者盧吉·摩洛,吉賽普·塞拉斯克,毛羅·阿加尼申請(qǐng)人:科斯莫生物科技公司