專利名稱：飽和o-雜環(huán)取代的烷酰胺的制作方法
飽和O-雜環(huán)取代的烷酰胺本發(fā)明涉及特殊的烷酰胺作為藥物，尤其是作為腎素抑制劑的應(yīng) 用，其制備方法，以及該類新化合物。用作藥物的烷酰胺,皮公開于，例如EP0678503。然而尤其對于腎素 抑制，仍然對高效活性成分存在需求。在本文中重點是要改進藥代動 力學(xué)性質(zhì)。這些性質(zhì)針對于更好的生物利用度，例如吸收、代謝穩(wěn)定 性、溶解度或親脂性。^巾R1是飽和雜環(huán)基或者飽和雜環(huán)基-Cw烷基，其中在各情況下所述 雜環(huán)是具有1或2個氧原子的氧-雜環(huán)，是通過C原子連接的，并且未 被取代或者被以下基團取代一次或多次C"烷?；珻2-6烯基，C2-6炔基，Cw烷氧基，d-6烷氧基-d—6烷氧基，d-6烷氧基-C!-6烷基，C" 烷氧基羰基氨基，Cw烷基，C。-6烷基羰基氨基，Cw烷基羰基氧基，d—6亞烷基二氧基，任選N-單-或N,N-二-d-6烷基化的氨基，芳基，任 選N-單-或N,N-二-d-6烷基化的氨基甲?；?，任選酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-Co-6烷基，卣素，卣代-d-6烷氧基，卣代-C" 烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和的雜環(huán)基，羥基，硝基或氧 代；R 和RS相互獨立地是氬、Cw烷基、C2—6烯基或C2-6炔基，或者所述兩個基團與它們所連接的碳原子 一起是C3-8環(huán)烷基；W和RS相互獨立地是氳、Cw烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述兩個基團與它們所連接的碳原子 一起是C3-8環(huán)烷基；R6是基團-CH2陽R7、 -CH2-CO-R7、 -CH2-CH2-R7、 -CH2-NR8-CO-R7、 -CH2-CO-NR8-CH2-R7 、 -CH2-CH2-NR8-R7 、 -CH2-CO-NR8-R7 或 -CO-NR8-CH2-R7;R7是任選取代的環(huán)狀基團； Rs是氫、d—6烷基或d—6烷酰基； 及其鹽，尤其是可藥用鹽。術(shù)語飽和氧-雜環(huán)是指3-16-元的、單-或二環(huán)飽和的、具有1或2 個氧原子的雜環(huán)基團。優(yōu)選的基團具有3-8元，特別優(yōu)選5或6元，并雜環(huán)基團的其它優(yōu)選基團是i環(huán)的飽;口氧_雜環(huán)，其具有螺環(huán)或橋環(huán):優(yōu)選的氧-雜環(huán)基團在每一環(huán)中具有1個氧原子，或者1-2個氧原子， 以及至少兩個，優(yōu)選2-7個碳原子存在于每一環(huán)中。飽和氧-雜環(huán)基團 的實例是二^惡烷基、[1,4]dioxepanyl、 二氧戊環(huán)基、oxepanyl、四氬吡 喃基和四氫呋喃基。二環(huán)飽和氧-雜環(huán)基團的實例是2,5-二氧雜二環(huán)并 [4丄0]庚烷基、2-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷基、2-氧雜二環(huán)并[4丄0]庚烷基、 3-氧雜二環(huán)并[4丄0]庚烷基、7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷基、2-氧雜二環(huán) 并[3.1.0]己烷基、3-氧雜二環(huán)并[3.1.0]己烷基、l-氧雜螺[2.5]辛烷基、 6-氧雜螺[2.5]辛烷基或3-氧雜二環(huán)并[3.3.1]壬烷基。氧-雜環(huán)基可以是未 尋皮取代的或者一皮以下基團取代一次或多次例如一次或兩次d_6烷酰 基，C2—6烯基，Cw炔基，d—6烷氧基，d-6烷氧基-d-6烷氧基，d-6烷氧基-C^6烷基，CL6烷氧基-羰基氨基，d-6烷基，Q)-6烷基羰基氨基，C"烷基羰基氧基，C"亞烷基二氧基，任選N-單-或N,N-二-Cw-烷基 化的氨基，芳基，任選N-單-或N,N-二-d-6-烷基化的氨基甲?；芜x酯化的羧基，氰基，Cw環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-Co-6烷基，卣素，卣 代-d-6烷氧基，卣代-d—6烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和的雜環(huán)基，羥基，硝基，氧化物或氧代。術(shù)語飽和雜環(huán)基是指3-16-元的、單-或二環(huán)飽和的、具有1至4個 氮原子和/或1或2個硫或氧原子的雜環(huán)基團。優(yōu)選的基團具有3-8元， 特別優(yōu)選5或6元，并且是單環(huán)的以及是任選地與可為碳環(huán)或雜環(huán)的 3-8-元環(huán)稠合。飽和雜環(huán)基團的其它優(yōu)選基團是二環(huán)的飽和氧-雜環(huán)， 其具有螺環(huán)或橋環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)基團在每一環(huán)中具有1個氧、氧或硫 原子，或者1-2個氮原子和1-2個氧原子、1-2個氮原子和1-2個硫原6子，以及至少一個，優(yōu)選l-7個碳原子存在于每一環(huán)中。飽和雜環(huán)基團的實例是氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、氮雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基、二噁烷 基、[1,4]dioxepanyl、 二氧戊環(huán)基、二p塞烷基、二硫戊環(huán)基(dithiolanyl)、 嗎啉基、氧硫雜環(huán)己烷(oxathianyl)、 oxepanyl、哌嗪基、哌啶基、吡咯 烷基、四氫p比喃基、四氬p夫喃基、四氳遂:吩基、四氳p塞喃基、thiepanyl 或硫嗎啉基。二環(huán)飽和雜環(huán)基團的實例是2,5-二氧雜二環(huán)并[4.1.0]庚烷 基、2-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷基、2-氧雜二環(huán)并[4丄0]庚烷基、3-氧雜 二環(huán)并[4丄0]庚烷基、7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷基、2-氧雜二環(huán)并[3丄0] 己烷基、3-氧雜二環(huán)并[3丄0]己烷基、l-氧雜螺[2.5]辛烷基、6-氧雜螺 [2.5]辛烷基或3-氧雜二環(huán)并[3.3.1]壬烷基。雜環(huán)基可以是未被取代的或 者被以下基團取代一次或多次例如一次或兩次d-6烷?；珻w烯基，C2-6炔基，d—6烷氧基，C!—6烷氧基-d-6烷氧基，d—6烷氧基-d-6烷基， Cw烷氧基羰基氨基，Cw烷基，Q)-6烷基羰基氨基，C"烷基羰基氧基，Cw亞烷基二氧基，任選N-單-或N,N-二-d-6-烷基化的氨基，芳基，任 選N-單-或N,N-二-d—6-烷基化的氨基曱酰基，任選酯化的羧基，氰基，C3—8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-Q)-6烷基，卣素，卣代-d-6烷氧基，面代-C!-6 烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和的雜環(huán)基，羥基，硝基，氧 化物或氧代。術(shù)語環(huán)狀基團是指碳環(huán)和雜環(huán)基團。這些基團可以是飽和的、部分飽和的、不飽和的或芳香族的。R7上的取代基的實例是乙脒基-Cw烷基、3-乙酰胺基甲基吡咯烷基、?；?d-6烷氧基-d-6烷基、(N-酰 基)-Cw烷氧基-d-6烷基氨基、d-6烷?；?、C3-5烯基氧基-Q-6烷基、 C"6烷氧基、d-6烷氧基-d-6烷氧基、d-6烷氧基-d—6烷氧基-d-6烷基、 Q-6烷氧基-C!-6烷基、(N-d-6烷氧基)-Cp6烷基-氨基羰基-C"烷氧基、 (N-C卜6烷氧基)-d.6烷基氨基羰基-d—6烷基、d-6烷氧基-Cw烷基氨基 曱酰基、d-6烷氧基-d-6烷基羰基、CV6烷氧基-d.6烷基羰基氨基、l-d.6 烷氧基-d-6烷基咪唑-2-基、2-d-6烷氧基-Cw烷基-4-氧代-咪唑-l-基、 3-C!-6烷氧基-Q-6烷基-他咯烷基、6烷氧基-Cw烷基四唑-5-基、 5-Cw烷氧基-d-6烷基四唑-l-基、d.6烷氧基-氨基羰基-C].6烷氧基、 CL6烷氧基氨基羰基-Cw烷基、Cw烷氧基羰基、Cw烷氧基-羰基-d.6 烷氧基、d—6烷氧基羰基-d-6-烷基、d—6烷氧基羰基氨基、d—6烷氧基-羰基氨基^1-6烷氧基、01-6烷氧基羰基氨基-(:1-6烷基、0:1_6烷基、(^(:1-6烷基)-d—6烷氧基-d—6烷基氨基甲?；?、(N-d.6烷基)-d—6烷氧基-Cw 烷基羰基氨基、(N-Cw烷基)-Cw-烷氧基羰基氨基、(N-Cw烷基)-Q)-6 烷基羰基氨基-Cw烷氧基、(N-d—6烷基)-Q)-6烷基羰基氨基-Cw烷基、 (N-d-6烷基)-C!-6烷基磺?；被?C！.6烷氧基、(N-Cw烷基)-Cw烷基 磺酰基氨基-Cw烷基、d—6烷基脒基、C^烷基氨基、二-C^烷基氨基、 Cw烷基氨基-C2—6烷氧基、二-d—6烷基氨基-C2-6烷氧基、Cw烷基氨基 -Cw烷基、C"烷基-氨基羰基、d—6烷基氨基羰基-d-6烷氧基、二-Cw 烷基氨基羰基-C"烷氧基、C"烷基氨基羰基-d-6烷氧基-d-6烷基、 CL6烷基氨基羰基-CL6烷基、d—6烷基-氨基羰基氨基-d—6烷氧基、d-6 烷基氨基羰基氨基-C"6烷基、二-d-6烷基-氨基羰基-d—6烷基、二-C" 烷基氨基-d—6烷基、d—6烷基氨基甲酰基、二-Cw烷基氨基曱酰基、 0).6烷基羰基氨基、C?！?烷基羰基氨基-CL6烷氧基、C。-6烷基羰基氨基 -Cw烷基、d-6烷基羰基氧基-Cw烷氧基、Cw烷基羰基氧基-Cw烷基、 Cw烷基磺酰基、d—6烷基-磺酰基-d-6烷氧基、d-6烷基磺?；?d—6烷 基、d—6烷基磺?；被?CL6烷氧基、6烷基磺?；被?d-6烷基、 氨基-Cw烷氧基、氨基-d—6烷基、氨基甲?；?、氨基甲?；?d-6烷氧 基、氨基曱?；?d-6烷基、羧基-Cw烷氧基、羧基-Cw烷氧基-d-6烷 基、羧基-d-6烷基、氰基、氰基-Q-6烷氧基、氰基-d—6烷基、C3—8環(huán) 烷基-C。-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基-d—6烷基、Cg-8環(huán)烷基羰基氨基、C3-8環(huán) 烷基羰基氨基-CL6烷氧基、C3-8環(huán)烷基-羰基氨基-d-6烷基、3,4-二羥基吡咯烷基、0,N-二甲基羥基氨基-d-6烷基、2，6-二曱基嗎啉基、3,5-二 曱基嗎啉基、二嗯、烷基、二氧戊環(huán)基、4,4-二氧代硫嗎啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、卣素、面代-Cw烷氧基、卣代-Cw烷基、羥基-d—6烷氧 基-Cw烷氧基、6烷氧基-C"烷基、羥基-d-6烷基、(N-羥基)-Cw烷基氨基-羰基-Cw烷氧基、(N-羥基)-d-6烷基氨基羰基-d—6烷基、(N-羥基)氨基羰基-Cw烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-d-6烷基、2-羥基甲基 吡咯烷基、4-羥基-哌啶基、3-羥基吡咯烷基、咪唑基-Cw烷氧基、咪唑基-d—4烷基、2-甲基-咪唑基-d-4烷氧基、2-曱基咪唑基-d-4烷基、3-曱基-[l,2,4]-噁二唑-5-基-d-4烷氧基、5-曱基-[l,2,4]-噁二唑-3-基-d-4 烷氧基、3隱甲基-[l,2,4]-嗯二唑-5-基畫d-4烷基、5畫曱基-[l,2,4]-噁二唑-3陽基-d-4烷基、0-曱基肟基-C!-6烷基、4-甲基哌嗪基、5-曱基四唑-l-基-d-4烷氧基、5-曱基四唑-l-基-d—4烷基、嗎啉基、[1,2,4]-噁二唑-5-基-d-4烷氧基、[1,2,4]-噁二唑-5-基-C"烷基、嗯唑-4-基-C"烷氧基、嗯唾-4-基-Cw烷基、氧化物、氧代、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-[l,3]噁嗪基、 2-氧代」惡唑烷基、2-氧代噪、唑烷基-Cw烷氧基、2-氧代嘬、唑烷基-d-4 烷基、4-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基-d—4烷氧基、 2-氧代吡咯烷基-C!-4烷基、2-氧代四氫-嘧啶基、4-氧代硫嗎啉基、哌 嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、四唑-l-基-Cw烷氧基、四唑-2-基-d-4烷氧基、四唑-5-基-d-4烷氧基、四唑-l-基-C!-4烷基、四唑-2-基-C" 烷基、四唑-5-基-d—4烷基、噻唑-4-基-d—4烷氧基、噻唑-4-基-CM烷基、硫嗎啉基、[1,2,4]-三唑-l-基-d-4烷氧基、[1,2，4]-三唑-4-基-d-4烷氧基、 [1,2,4]-三唑-l-基-d-4烷基或[l,2,4]-三唑-4-基-d-4烷基。碳環(huán)飽和的基團例如是Cg-8環(huán)烷基，或者是具有多至20個碳原子的二環(huán)(包括螺環(huán))和多環(huán)基團。碳環(huán)部分飽和的基團得自所述的飽和基團并且具有至少一個雙鍵。碳環(huán)芳香族基團例如是苯基或萘基，或者是具有多至20個碳原子 的單-、二-或多環(huán)基團。雜環(huán)部分飽和的基團得自所述的飽和或不飽和基團并且具有至少 一個雙鍵。它們例如是2,3-二氫-苯并咪唑-l-基、3,4-二氫-2H-l,4-苯并 噁口秦-4-基、3，4-二氬-2H-l,4-苯并噻。秦-4-基、3,4-二氫-2H-l,3-苯并噻嗪 -l-基、5,6-二氬菲啶-5-基、3,4,5,6，7,8-六氫-2H-l,4-苯并噁嗪-4-基、 3,4，5，6,7,8-六氫-2H-l,4-苯并噻嗪-4-基、2,3,4,5-四氬-lH-l-苯并[6,7-b] 氮雜-l-基、1,2,3,4-四氫-1,3-苯并二嗪-1-基或-3-基、1,2,3,4-四氫-1,4-苯并二嗪-l-基、1,2,3,4-四氳喹啉-1-基或者1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。雜環(huán)芳香族基團例如是苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基、 苯并^悉唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、 喹啉基、會鬼啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑吡咬基、咪唑嘧咬基、吲 唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、萘啶基、噪、唑基、酞嗪基、 吡喃基、吡。秦基、吡啶并T惡。秦基、吡啶基、嘧啶基、吡咯里嗪基 (pyrrolizmyl)、吡咯并吡"定基、噻唑、漆吩基、三唑基、他略基、吡峻 基、三n泰或三唑并吡"定基。Cw烷基可以是直鏈或分支的和/或橋接的并且例如是曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基或己基。Cw烷基氨基例如是曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。 二-C"烷基氨基例如是二曱基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。C2-6烯基可以是直鏈或分支的并且例如是烯丙基或乙烯基。 C2-6炔基可以是直鏈或分支的并且例如是乙炔基。Cw烷氧基例如是曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。Cw烷氧基羰基氨基優(yōu)選是C2-C5烷氧基羰基氨基，例如乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、異 丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基。C^烷基羰基氧基例如是乙酰氧基、丙酰氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、 叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基或己基羰基氧基。Co—6烷基羰基氨基例如是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基 羰基氨基、叔丁基羰基氨基、戊基羰基氨基或己基羰基氨基。 卣素例如是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。鹵代-d-6烷氧基例如是被氟、氯、溴或碘取代一次或多次的烷氧基，包括混合的(如氟和氯)取代基，優(yōu)選全氟化基團例如三氟甲氧基。鹵代-d-6烷基例如是被氟、氯、溴或碘取代一次或多次的烷基， 包括混合的(如氟和氯)取代基，優(yōu)選全氟化基團例如三氟曱基。Ck亞烷基二氧基例如是亞曱二氧基、亞乙二氧基、1,3-亞丙二氧 基或1,2-亞丙二氧基。任選地N-單-或N，N-二-d—8-烷基化的氨基甲?；缡前被柞?基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基曱?；?、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲?；虮被柞；?。任選地酯化的羧基例如是被C。-6烷基酯化的羧基，例如羧基或d_6烷氧基羰基。。3-8環(huán)烷氧基優(yōu)選是3-、 5-或6-元環(huán)烷氧基例如環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧 基和環(huán)己氧基。C3-8環(huán)烷基-C?！?烷基優(yōu)選是3-、 5-或6-元環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙 基甲基、環(huán)戊基和環(huán)己基。氰基-d—4烷氧基例如是氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙 氧基或者4-氰基丁氧基，尤其是氰基甲氧基。氰基-d—4烷基例如是氰基甲基、2-氰基乙基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-曱基丙基或4-氰基丁基，尤其是氰基曱基。N,N-二-d-4烷基氨基例如是二曱基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二 乙基氨基、N-曱基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。N,N-二-Cw烷基氨基-Cw烷氧基是2-二曱基氨基乙氧基、3-二甲 基氨基丙氧基、4-二甲基氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-(N-甲基 -N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基。N,N-二-d-4烷基氨基-d-4烷基例如是2-二曱基氨基乙基、3-二曱 基氨基-丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二乙基氨基乙基、2-(N-曱基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-曱基氨基)乙基。N,N-二-d—4烷基氨基甲?；鵆w烷氧基例如是甲基-或二甲基氨 基甲酰基-d-4烷氧基如N-甲基-、N-丁基-或N,N-二甲基氨基甲?；?氧基，2-(N-甲基-氨基甲?；?乙氧基，2-(N-丁基氨基曱酰基)乙氧基，2- (N,N-二曱基氨基曱?；?乙氧基，3-(N-曱基氨基甲?；?丙氧基，3-(N-丁基氨基曱?；?丙氧基，3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙氧基或4-(N-甲 基氨基曱酰基)丁氧基，4-(N-丁基氨基甲?；?丁氧基或4-(N,N-二甲基 氨基甲?；?丁氧基；尤其是N-曱基-、N-丁基-或N,N-二甲基-氨基曱 ?；籽趸,N-二-Cm烷基氨基曱醜基-Cm烷基例如是2-二甲基氨基甲?；?乙基、3-二曱基-氨基甲?；?-二曱基氨基甲?；?、2-(二甲 基氨基曱酰基)-2-曱基丙基或2-(二甲基氨基曱?；?丁基。任選部分氬化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-Cw烷氧基例如是吡啶 基-或N-氧化吡啶基甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或 4-吡啶基丁氧基，尤其是3-或4-吡啶基甲氧基。任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-d—4烷基例如是吡啶基-或N-氧化吡啶基曱基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基 丁基，尤其是3-或4-吡啶基曱基。嗎啉代-Cw烷氧基可以是N-氧化的，并且例如是1-嗎啉代乙氧基、3- 嗎啉代丙氧基或l-(嗎啉代-2-甲基)丙氧基。嗎啉代-d—4烷基可以是N-氧化的，并且例如是嗎啉代曱基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基或者1-或2-(4-嗎啉代)丁基。哌。秦代-d-4烷基例如是哌溱代甲基、2-哌。秦代乙基或3-哌。秦代丙基。哌啶子基-d-4烷氧基例如是哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。哌啶子基-Cw烷基例如是哌啶子基曱基、2-哌啶子基乙基或3-哌 啶子基丙基。吡咯烷代-d—4烷氧基例如是2-吡咯烷代乙氧基或3-吡咯烷代丙氧基。吡咯烷代-Cw烷基例如是吡咯烷代曱基、2-吡咯烷代乙基或3』比 咯烷代丙基。S-氧代硫嗎啉代-d-4烷基例如是S-氧代硫嗎啉代曱基或2-(S-氧代 硫嗎啉代)乙基。噻唑基-d-4烷氧基例如是噻唑基甲氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻 唑基-丙氧基。硫嗎啉代-d-4烷基或S,S-二氧代硫嗎啉代-w烷基例如是硫嗎啉代-d—4烷基如-甲基或-乙基，或者S,S-二氧代硫嗎啉代-d—4烷基如-甲基或-乙基。根據(jù)不對稱碳原子的存在，本發(fā)明化合物可以異構(gòu)體混合物的形 式存在，尤其是作為外消旋體，或以純異構(gòu)體的形式存在，尤其是旋 光對映體。本發(fā)明包括了所有這些形式?？捎贸Ｒ?guī)方法分離非對映體 混合物、非對映的外消旋體或非對映的外消旋體混合物，例如通過柱色譜、薄層色譜、HPLC等。具有成鹽基團的化合物的鹽尤其是酸加成鹽，與堿形成的鹽，或 在多個成鹽基團的存在下，任選也是混合鹽或內(nèi)鹽。鹽主要是式(I)化合物藥學(xué)可用的鹽或無毒的鹽。這些鹽是由具有 酸性基團例如羧基或磺基的式(I)化合物形成的，并且例如是與適當?shù)?堿形成的鹽，例如衍生自元素周期表的Ia、 Ib、 IIa和IIb族金屬的無 毒金屬鹽，例如堿金屬鹽，尤其是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如 鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，以及與有機胺形成的那些鹽，例如任選 被羥基取代的單-、二-或三烷基胺，尤其是單-、二-或三低級烷基胺，12或與季銨堿形成的那些鹽，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺， 單-、二-或三(2-羥基-低級烷基)胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羥甲基)甲胺或2-羥基-叔丁胺，N,N-二-低級烷基-N-(羥基-低級烷基) 胺，例如N,N-二曱基-N-(-2-羥乙基)胺，或N-甲基-D-葡萄糖胺，或氳 氧化季銨，例如氳氧化四丁基銨。低級烷基理解為具有1至6個C-原 子的烷基。具有堿性基團例如氨基的式I化合物可以形成酸加成鹽，例 如與適當?shù)臒o才幾酸，例如氬卣酸，如鹽酸、氬溴酸，取代了一個或兩 個質(zhì)子的硫酸，取代了一個或多個質(zhì)子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸， 或取代了一個或多個質(zhì)子的焦磷酸，或與有機羧酸、磺酸或磷酸、或 N-取^^的氨基石黃酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、羥 基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖 二酸、葡萄糖醛酸、枸櫞酸、苯曱酸、肉桂酸，扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、2-乙酰氧基苯曱酸、雙羥萘酸(embonic acid)、煙酸、異煙酸，以及與氨基酸，例如上述a-氨基酸，以及甲磺 酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯石黃酸、 萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(形 成了環(huán)己氨磺酸鹽)，或與其他酸性有機化合物如抗壞血酸。具有酸性 基團和堿性基團的式(I)化合物也可形成內(nèi)鹽。 藥學(xué)不適合的鹽也可用于分離和純化。式(I)化合物也包括其中 一個或多個原子被其穩(wěn)定的、非放射性同 位素取代的那些化合物；例如氫原子被氘取代。本文中所述化合物的前藥衍生物是當體內(nèi)應(yīng)用時通過化學(xué)或生理 學(xué)過程釋放原始化合物的那些衍生物。當達到生理pH時或通過酶轉(zhuǎn)化 時，前藥可轉(zhuǎn)化成原始化合物。前藥衍生物的可能實例是可隨意得到 的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-?；苌铮渲絮；绫疚闹?所定義。優(yōu)選的衍生物是在生理介質(zhì)中通過溶劑分解作用轉(zhuǎn)化成原始 羧酸的可藥用酯衍生物，例如低級烷基酯，環(huán)烷基酯，低級烯基酯， 千酯，單-或二取代的低級烷基酯如低級co-(氨基、單-或二烷氨基、羧 基、低級烷氧羰基)烷基酯，或例如低級a-(烷基羰基氧基、烷氧羰基或 二烷氨基羰基)烷基酯；像這樣，特戊酰氧基甲酯和類似的酯以常規(guī)方 式應(yīng)用。13由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的密切關(guān)系，本發(fā) 明的某個化合物也包括其前藥衍生物和鹽的形式，當有可能和適當?shù)?時候。下述化合物組不應(yīng)被看作是封閉的；相反，有可能以相適宜的方式，例如為了用更具體的定義來代替通常的表達，以將這些化合物組 的一部分通過給出的定義來互換或代替，或省略它們。R1的優(yōu)選的飽和氧-雜環(huán)基團是4-16-元的、單-或二環(huán)飽和的具有 1或2個氧原子的氧-雜環(huán)基團。優(yōu)選為4-8-元的并且特別優(yōu)選5-或6-元的單環(huán)基團，其任選具有稠合的可為碳環(huán)或雜環(huán)的3-8-元環(huán)。R1的 氧-雜環(huán)基團其它優(yōu)選基團是是二環(huán)飽和氧-雜環(huán)，其具有例如螺環(huán)或橋 環(huán)。R1的優(yōu)選雜環(huán)基團在每個環(huán)中具有1個氧原子或者1-2個氧原子， 以及至少1個，優(yōu)選2-7個碳原子存在于每一環(huán)中。R1特別優(yōu)選是任選取代的四氬呋喃基、任選取代的四氬吹喃基曱 基、任選取代的四氳吡喃基或任選取代的四氬吡喃基甲基。 R6優(yōu)選是基團-CH2-R7、 -CH2-CO-R7或-CH2-NR8-CO-R7。 R7優(yōu)選是任選取代的芳香族的或部分飽和雜環(huán)的基團。 R7特別優(yōu)選是任選取代的苯基、2,3-二氫-苯并[1，4]嗯嗪基、2,3-二氫-苯并[l,4]噻嗪基或1,2,3,4-四氫喹啉基。在苯基含義的W上的優(yōu)選取代基的實例是d-6-烷基、卣素、三氟甲、 C1一4-坑氧基-C1—4-坑^^ 、 Ci—4-坑氧^^-Ci-4-坑氧^^-Ci-4-坑^^ 、 Ci墨6-烷氧基和d-4-烷氧基-Cw烷氧基。在部分飽和雜環(huán)含義的R"上的優(yōu)選取代基的實例是d(烷氧基 羰基氨基例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、 異丙氧基羰基氨基或丁氧基羰基氨基；d—4-烷氧基-d-4-烷氧基-d4-烷基例如曱氧基-d-4-烷氧基-d-4-烷基、乙氧基-d-4-烷氧基-d—4-烷基、 丙氧基-Cw-烷氧基-d—4-烷基、異丙氧基-d—4-烷氧基-Ci-4-烷基或丁氧 基-d-4-烷氧基-d—4-烷基，其中d-4-烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙 氧基或丁氧基，并且Cw-烷基例如是曱基、乙基、丙基或丁基，特別是甲氧基曱氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基或3-曱氧基丙氧基曱基；Cw-烷氧基-d-4-烷基例如曱氧基-d-4-烷基、乙氧基-d-4-烷基、丙氧基 -d-4-烷基、異丙氧基-Cw-烷基、丁氧基-d卞烷基、異丁氧基-C"-烷 基、仲丁氧基-C!-4-烷基或叔丁氧基-d-4-烷基，其中C"4-烷基例如是曱基、乙基、丙基或丁基，特別是乙氧基曱基或2-曱氧基乙基；或者N-d《 烷基氨基甲酰基例如N-甲基氨基甲?；鵑-乙基氨基曱?；?、N-丙基氨 基曱酰基或N-丁基氨基甲?；?。RS特別優(yōu)選是基團-CH2-R7，且R"或苯基。優(yōu)選是其它的以下通式給出的化合物R1、 R4、 115和116具有式(1)化合物所定義的含義。 特別優(yōu)選是在各種情況下表示于式(I')的那些化合物，其中主鏈中 的至少一個，例如1個、2個、3個或優(yōu)選全部的不對稱碳原子具有式 (I'A)所示的絕對立體化學(xué)(在各種情況下為"S"),其中所述的取代基各 自具有上述的含義，以及其可藥用鹽。上述對于個別的取代基或者取代基的基團的優(yōu)選也以相同的方式 用于式(I')和(I'A)的化合物。式(i)、 (r)和式(i'A)的化合物可以與文獻公開的制備過程類似的方式制備(參見WO2002008172和WO2002/002508,以及本文引用的文 獻)。在EP678503 、 EP702004、 WO01/09079 、 WO01/09083 、 WO02/02487、 EP716007、 WO02/02500、 WO02/092828和Helvetica Chemica Acta 86 (2003), 2848-2870,以及本文引用的文獻中描述了其它制備過程。 特別的制備變型的細節(jié)可在實施例中找到。也可以旋光純的形式制備式(I)化合物?？赏ㄟ^已知方法本身來完 成對映體的分離，或者優(yōu)選在合成的早期階段通過與旋光酸例如(+)-或 (-)-扁桃酸成鹽，并通過分步結(jié)晶分離非對映體鹽，或者優(yōu)選在較晚的 階段通過與手性助劑組分例如(+)-或(-)-坎烷酰氯(camphanoyl chloride)其中來衍生，并通過色譜法和/或結(jié)晶作用分離非對映體產(chǎn)物，隨后裂解鍵， 成手性助劑。為了確定含有吡啶的絕對構(gòu)型，可用普通的分光鏡法分 析純非對映體鹽和衍生物，并且，表示單晶的X-射線光謙學(xué)是特別合 適的方法。式(I)或式(I'A)化合物及其藥學(xué)可用的鹽對天然酶腎素具有抑制作 用。后者經(jīng)由腎臟進入血液，在那里引起血管緊張素原裂解，形成十 肽血管緊張素I，它然后在肺、腎臟和其它器官中裂解成八肽血管緊張 素II。血管緊張素II直接通過動脈收縮和間接通過釋放抑制鈉離子從 腎上腺中釋放的激素醛固酮而增大血壓，這一 過程伴隨著細胞外液體 積增加。這種增加歸結(jié)于血管緊張素II本身的作用，或者作為裂解產(chǎn) 物的由此形成的七肽血管緊張素III的作用。腎素酶活性抑制劑引起了 血管緊張素I形成的減少，并且作為其結(jié)果，形成較少量的血管緊張素 II。該活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑降低血壓作用的直接原因。測定腎素抑制劑作用的 一 個實驗方法是通過體外試驗，其中測量 血管緊張素I在不同系統(tǒng)(人血漿，純化人腎素連同合成的或天然的腎素底物)中的形成的減少。所用的一個體外試-驗是根據(jù)Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol.9, pp. 39-44中的方法。該試 驗測量了人血漿中血管緊張素I的形成。在隨后的放射免疫測定中測量 所形成的血管緊張素I的量。通過加入不同濃度的這些底物，測試抑制 劑對該系統(tǒng)中血管緊張素I形成的作用。IC5o指的是降低50%血管緊張 素I形成的特定抑制劑的濃度。本發(fā)明化合物以約10《到約101Gmol/l 的最小濃度在體外系統(tǒng)中顯示出了抑制作用。實施例1的化合物具有2.6 10—9 mo1/1的IC50。在鹽衰竭的動物中，腎素抑制劑引起了血壓降低。人腎素不同于 其它物種的腎素。為了測試人腎素抑制劑，使用靈長類(狨(marmosets)、 狨猴(Callithrix jacchus)),因為人腎素和靈長類腎素的酶活性區(qū)域基本 同源。所用的一個體內(nèi)試驗如下在兩種性別的血壓正常的狨身上測 試試驗化合物，這些狨的體重約350g,在標準的籠子內(nèi)，是有意識的， 并且能夠自由活動。用降主動脈內(nèi)的導(dǎo)管測量血壓和心率，并且以放 射計量記錄。通過聯(lián)用1周的低鹽飲食和單次肌內(nèi)注射呋塞米(5-(氨基 磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯曱酸)(5mg/kg)刺激腎素的內(nèi)源釋 放。注射呋塞米后16小時，通過使用注射插管向股動脈內(nèi)直接給予測試物質(zhì)，或者通過強飼混懸液或溶液到胃內(nèi)直接給予測試物質(zhì)，并評 價它們對血壓和心律的影響。本發(fā)明化合物在所述體內(nèi)試馬全中以約0.003至約0.3mg/kg的i.v.劑量和以約0.3至約30mg/kg的口服劑量有 效地降低了血壓。本文所述化合物的降血壓作用可以在體內(nèi)使用以下方案測定 本研究采用5至6-周齡的雄性雙重轉(zhuǎn)基因大鼠(double transgenic rats， dTGR),它們過表達人血管緊張素原和人腎素，并且因此發(fā)展為 高血壓(Bohlender J. etal., J Am Soc Nephrol 2000; 11:2056-2061)。 ；t匕 雙重轉(zhuǎn)基因大鼠系將兩種轉(zhuǎn)基因系以異系交配而產(chǎn)生的， 一種是具有 內(nèi)源性啟動子的人血管緊張素原， 一種是具有內(nèi)源性啟動子的腎素。 兩個轉(zhuǎn)基因系均未患高血壓。所述雙重轉(zhuǎn)基因大鼠，雄性和雌性，均 發(fā)展為嚴重的高血壓(平均收縮壓約200mmHg),并且如果未治療則在 55天的中值后死亡?？稍诖笫笾醒芯咳四I素的事實是此模型的一個獨 有性質(zhì)。年齡-配對的Sprague-Dawley大鼠可用作非高血壓對照動物。 對于不同的治療期間，將動物分成治療組并接受測試物質(zhì)或者載體(對 照)?？诜o藥所用劑量可為0.5至100mg/kg體重。在整個研究中，動 物無限制地接受標準飼料和自來水。收縮壓和舒張壓以及心率是通過 植入于腹主動脈中的換能器經(jīng)遙感測量，使動物自由且無限制地運動。 本文所述化合物對腎損傷的作用(蛋白尿)可以在體內(nèi)使用以下方 案測定本研究采用4-周齡的雄性雙重轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR),如上所述。將 動物分成治療組并每天接受測試物質(zhì)或者載體(對照)達7天?？诜o藥 所用劑量可為0.5至100mg/kg體重。在整個研究中，動物無限制地接 受標準祠料和自來水。將動物定期置于代謝籠以便測定24-小時尿排泄 物的白蛋白、利尿(diuresis)、尿鈉增多(natrmresis)和尿滲克分子濃度。 研究結(jié)束時，處死動物，再除去腎和心臟以測定重量并研究免疫組織 學(xué)(纖維化、巨噬細胞/T細胞浸潤等)。本文所述化合物以藥代動力學(xué)性質(zhì)可以在體內(nèi)使用以下方案測定本研究采用預(yù)插管的(頸動脈)雄性大鼠(300g土20y。)，它們可在整個 研究期間自由運動。將不同的動物組經(jīng)靜脈和口服(管飼法)給予化合 物?？诜o藥所用劑量可為0.5至50mg/kg體重，靜脈給藥所用劑量可為0.5至20mg/kg體重。給予化合物之前和后續(xù)24-小時期間經(jīng)導(dǎo)管使 用自動取才羊裝置(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden)收集血 樣?；衔锏难獫{水平使用經(jīng)-驗證的LC-MS分析方法測定。對于每一 給藥途徑，在平均各時間點血漿濃度之后，以血漿濃度-時間曲線分析 藥代動力學(xué)。所計算的典型藥代動力學(xué)參數(shù)包括最大濃度(C皿》、最 大濃度的時間(U、 0小時至最后可計算濃度的時間點的曲線下面積 (AUQr)、 0時間至無窮的曲線下面積(AUCVmf)、消除速率常數(shù)(K)、末 端半衰期(terminal half-life, t1/2)、絕對口服生物利用度或吸收分數(shù)(F)、 清除率(CL)和末相期間的分布容積(Vd)。式(I)化合物或優(yōu)選式(I'A)化合物及其可藥用鹽可用作藥物，例如 以藥物產(chǎn)品的形式。藥物產(chǎn)品可腸內(nèi)給藥，如口月l,例如以片劑、膜 包衣片、糖包衣片、硬和軟明月交月交嚢、溶液、乳液或混懸液的形式， 經(jīng)鼻給藥，例如以鼻腔噴霧劑的形式，直腸給藥，例如以栓劑的形式， 或經(jīng)皮給藥，例如以油膏劑或貼劑的形式。然而，給藥也可是胃腸外， 如肌內(nèi)或"l爭月永內(nèi)，例如以注射溶液的形式。片劑、膜包衣片、糖包衣片和硬明膠膠嚢可以通過將式(I)化合物 或優(yōu)選式(I'A)化合物及其可藥用鹽可與藥學(xué)惰性的無機或有機賦形劑 一起加工而制備。例如對片劑、膜包衣片、硬明膠膠嚢來說，所用的 這些賦形劑可為乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽 等。適合于軟明膠膠嚢的賦形劑是，例如，植物油、蠟、脂肪、半固 體和液體多元醇等。適合于制備溶液和糖漿劑的賦形劑是，例如，水、多元醇、蔗糖、 轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適合于注射溶液的賦形劑是，例如，水、醇、多元醇、甘油、植 物油、膽汁酸、卵磷脂等。適合于栓劑的賦形劑是，例如，天然油或硬化油、蠟、脂肪、半 固體或液體多元醇等。藥物產(chǎn)品可另外包含防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、 乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣 材料或抗氧化劑。它們也可包含其它有治療價值的物質(zhì)。18鹽在治療或預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭和再 狹窄中的應(yīng)用。式(I)化合物或優(yōu)選式(I'A)化合物及其藥學(xué)可用的鹽也可聯(lián)合一種或多種下列藥物一起給藥具有心血管活性的藥物，例如，a-和(3-阻 斷劑，如酚妥拉明、酚千明、哌唑漆、特拉唑，秦、tolazme、阿替洛爾、 美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴張 劑，例如肼屈溱、米諾地爾、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南(flos叫uinan) 等；鈣拮抗劑，例如氨力農(nóng)、節(jié)環(huán)烷(bencylan)、地爾硫萆、芬地林、 氟桂利。秦、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、維拉帕米、戈洛帕米、 硝苯地平等；ACE抑制劑，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴 諾普利等；鉀激活劑，例如吡那地爾；抗血清素能劑，例如酮色林； 血栓素合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張 素II拮抗劑；以及利尿劑，例如氳氯p塞。秦、氯噻，秦、乙酰唑胺、阿米 洛利、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚達立酮、美托拉宗、 螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥，例如甲基多巴、可 樂定、胍那千、利舍平；和適合于治療高血壓、心力衰竭或與糖尿病 或腎病如急性或慢性腎衰竭有關(guān)的人和動物血管疾病的其它藥劑。這 樣的聯(lián)用可分別應(yīng)用，或在包含多種成分的產(chǎn)品中應(yīng)用?？梢耘c式(I)或(I'A)化合物聯(lián)合使用的其它物質(zhì)是WO02/40007的 第1頁上的(i)到(ix)類化合物(以及其中進一步列舉的優(yōu)選例和實施例)， 和WO03/027091的第20和21頁上提及的物質(zhì)。劑量可在寬范圍內(nèi)改變，當然必須要適合各個病例各自的情況。 一般而言，對于口服給藥來說，約3mg至約3g,優(yōu)選約10mg至約lg, 例如約300mg每名成人(70kg)的日劑量，其優(yōu)選分成例如可能等量的 l-3個單獨的劑量，可能是合適的，雖然也可能超過指定的上限，如果 發(fā)現(xiàn)這個劑量合適的話；并且通常根據(jù)其年齡和體重，兒童接受較低 的劑量。實施例下面的實施例解釋說明了本發(fā)明。所有的溫度都以攝氏度記錄， 壓力以毫巴(mbar)記錄。除非另有說明，反應(yīng)在室溫下進行?？s寫19"Rf=xx(A)'，指的是，例如，在溶劑系統(tǒng)A中測量Rf值為xx。溶劑 相對于另一溶劑的量的比例總是以體積份數(shù)表示的。在AutoNom 2000(自動命名法)程序的輔助下產(chǎn)生終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名。除非另 有說明，在主鏈中的全部四個不對稱C原子的絕對立體化學(xué)在各種情 況下為"S"。HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5um)上；柱4x125mmI 在5分鐘+2.5分鐘內(nèi)，90%水*/10%乙腈*到0%水*/100% 乙腈* (1.5ml/min)II 在40分鐘內(nèi)，95%水*/5%乙腈*到0%水*/100%乙腈* (0.8ml/mm)*包含0.1%三氟乙酸 使用下列縮寫Rf 從薄層色譜的起點計算，物質(zhì)遷移距離與溶劑前沿距離的比值Rt 物質(zhì)在HPLC中的保留時間(分鐘)M.p. 熔點(溫度)一般方法A:(疊氮化物還原)在0。C、在200-400mg 10% Pd/C(潮濕)的存在下，將lmmol"疊氮 化物衍生物"在10-20ml乙醇和乙醇胺(l當量)中的溶液氫化1-3小時。 過濾使反應(yīng)混合物澄清，用乙醇洗滌催化劑。蒸發(fā)濾液。用快速色譜 法(Si02 60F)從殘余物中獲得標題化合物。一般方法B:(內(nèi)酯酰胺化D在65。C下將lmmol"內(nèi)酯"、"胺"(10-30當量)和2-羥基吡啶(1當量) 的混合物攪拌2-24小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，蒸發(fā)，與1M碳 酸氫鈉水溶液混合，用叔丁基甲基醚(2x)萃取。用水和鹽水洗滌合并 的有機相，碌u酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色譜法(Si02 60F)從殘余物中獲 得標題化合物。一般方法C:(內(nèi)酯酰胺化II)在-78。C下，將1.2mmor胺"在l-2ml甲苯中的溶液加至l.lmmol 三曱基鋁溶液(2M庚烷溶液)中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?30-60分鐘，隨后蒸發(fā)。將lmmor內(nèi)酯"在2ml曱苯中的溶液加至該殘余物中，并在80。C將該混合物攪拌2-4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室 溫，添加10ml的1NHC1之后，攪拌30分鐘。用鹽水稀釋反應(yīng)混合物， 并用曱苯萃取(2x)—合并的有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色鐠法(Si02 60F)從殘余物中獲得標題化合物。 一般方法D:(脫曱硅烷基化)在0。C下，將1.5mmo1氟^ft四丁餒溶液(lM，在四氬吹喃中)加至 lmmor甲硅烷基醚"在10-15ml四氫呋喃中的溶液中。在室溫下將反應(yīng) 混合物攪拌2-4小時，倒入1M碳酸氬鈉水溶液中，并用叔丁基曱基醚 (2x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速 色譜法(Si02 60F)從殘余物中獲得標題化合物。一般方法E:(氯代烯胺偶合)在0。C下，將1.2-1.8mmol的(l-氯-2-曱基丙烯基)二曱胺(氯代烯胺) 加至lmmol的"酸"在10ml的二氯甲烷中的溶液中。2-4小時之后，蒸 發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于6ml 二氯曱烷中一在0。C下歷經(jīng)2-10分 鐘將該溶液逐滴加到1.25mmol"胺"和l.lmmol三乙胺在6ml 二氯曱烷 中的溶液中。室溫攪拌反應(yīng)混合物1-2小時，倒入水中，用叔丁基曱基 醚(2x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快 速色譜法(Si02 60F)從殘余物中獲得標題化合物。一般方法F:(內(nèi)酯打開/甲硅烷基化)將lmmol"內(nèi)酉旨"在5ml 二噁、烷中的溶液與5ml水和l.lmmol氬氧 化鋰一水合物混合。4-6小時后，將反應(yīng)混合物與冰和1M枸櫞酸水溶 液混合，并用^又丁基甲基醚(3 x)萃取。用冷水和冷鹽水洗滌合并的有 機相，用石克酸鈉干燥，室溫蒸發(fā)。將殘余物立即溶于8ml的N,N-二曱 基曱酰胺中，然后加入5mmol叔丁基氯二曱基硅烷和8.8mmol咪唑。 10-20小時以后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物一將殘余物與乙醚和水混合，用1M 枸櫞酸水溶液調(diào)節(jié)至pH4，然后分離有機相。再次用乙醚(3x)萃取水 相一用鹽水洗滌合并的有機相，用>5克酸鈉干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶于 3ml四氳吹喃中，連續(xù)加入3ml水和9ml乙酸連續(xù)混合。3-4小時以后， 將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙醚(2 x )萃取一用水和鹽水洗滌合并的 有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色譜法(Si02 60F)從殘余物中獲 得標題化合物。一般方法G: (Grignard反應(yīng))將1.33mmor芳基溴化物"在2.70ml四氫吹喃中的溶液冷卻至 -78。C,再加入2mmo1的N-甲基嗎啉。然后在-78。C下加入1.33mmo1 丁基鋰溶液(1.6M，在己烷中)。在-78。C下將反應(yīng)混合攪拌5分鐘，再 加入2mmo1溴化鎂溶液(0.3M,在60。C下由2mmo1的Mg與在6.67ml 四氳呋喃中的2mmo1的1,2-二溴乙烷旋轉(zhuǎn)而新鮮配制)。在-78。C下攪 拌該反應(yīng)混合物，5分鐘之后，在-78。C下加入lmmol的2-[2-疊氮基 -2-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]在 lml四氫呋喃中的溶液。然后在-78。C下將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘， 再用1M氯化銨溶液猝滅。用叔丁基甲基醚萃取(3x)。將合并的有機相 用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色譜法(Si02 60F)從殘佘物 中獲得標題化合物。一般方法H:〖乙醇曱氧基乙?；?在0°C下將2.6mmol吡啶、2.4mmol甲氧基乙酰氯和0.lmmol的 4-二曱基氨基-p比啶連續(xù)加至lmmol"醇"在13.5ml曱苯中的溶液中。移 去水浴，再將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入 到0.5M HC1中，然后分離出有機相。水相再次用乙醚萃取(3x)—將合 并的有機相用鹽水洗滌，用石危酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色譜法(SiO2 60F) 從殘余物中獲得標題化合物。一般方法L (疊氮化物和曱氧基乙酰氧基還原)在室溫和600mg的Pd/C 10%(干)的存在下，將lmmor疊氮化物曱 氧基乙酰氧基衍生物"在25ml乙醇和乙醇胺(lmmol)中的溶液氬化2-5 小時。過濾使反應(yīng)混合物澄清，用乙醇洗滌催化劑。蒸發(fā)濾液。殘余 物用1M碳酸氬鈉水溶液處理，用叔丁基曱基醚(3x)萃取一將合并的 有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色譜法(Si02 60F)從殘余物中獲得 標題化合物。一般方法J:(胺的Boc保護)在0°C下將2mmo1的N，N-二異丙基乙基胺和2mmo1 二-4又丁基重 碳酸酯連續(xù)加至lmmor胺"在22ml二氯曱烷中的溶液中。將反應(yīng)混合 物溫?zé)嶂潦覝?，再在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入到水中，然 后分離出有機相。將水相再次用二氯曱烷萃取(2x)—將合并的有機相用 鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色譜法(Si02 60F)從殘余物中 獲得標題化合物。一般方法K:(胺的Boc脫保護)在0。C下將50mmol三氟乙酸加至lmmol"胺"在20ml 二氯曱烷中 的溶液中。在0°C下將反應(yīng)混合物攪拌1-3小時。用IM碳酸氳鈉溶液 中和，水相用叔丁基曱基醚萃取(3x)—將合并的有機相用鹽水洗滌，用 硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色譜法(Si02 60F)從殘余物中獲得標題化合物。一般方法L:(苯酚烷基化)將lmmor酚"在2ml 二曱基甲酰胺中的溶液與1.5mmol碳酸鉀和 l.lmmol的l-氯-3-甲氧基丙烷混合。在100。C下將反應(yīng)混合物攪拌11 小時。過液反應(yīng)混合物，蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和水/鹽水9:1之 間分配。相分離，水相用乙酸乙酯萃取(2x)—將合并的有機相用鹽水洗 滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用快速色譜法(Si02 60F)從殘余物中獲得標 題化合物。實施例1:5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-『4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基1-8-曱基-N-(四氳呋喃-200-基曱基)壬酰胺以類似于方法A從0.36g的5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-8-甲基-N-(四氫呋喃-2(R)-基曱基)壬酰胺制 備該標題化合物為淺黃色油狀物。RiH).40(二氯曱烷/曱醇/濃氨水25% 200:20:1)。 Rt:3.78(梯度1)。起始物質(zhì)制備如下a)5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-甲氧基-3-D-曱氧基丙氧基)芐 基l-8-曱基-N-〖四氫呋喃-20O-基甲基)壬酰胺將0.46g的5-疊氮基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-異丙基 -7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)千基]-8-曱基-N-(四氫呋喃-2(11)-基甲基)壬酰胺以類似于方法D反應(yīng)。獲得該標題化合物為無色油狀物。Rf二0.29(EtOAc/庚烷3:1); 1^=4.85(梯度1)。b) 5-疊氮基-4"叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-異丙基-7-「4-甲氣基 -3-(3-曱氧基-丙氧基)芐基1-8-曱基-^四氫呋喃-200-基曱基)壬酰胺將0.40g的5-疊氮基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-異丙基 -7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)千基]-8-曱基壬酸和0.10ml的C-(四 氫呋喃-2(R)-基)曱基-胺以類似于方法E反應(yīng)。獲得粗制標題化合物為 黃色油狀物。c) 5-疊氮基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基V2-異丙基-7-「4-甲氣基 -3-(3-甲氣基-丙氣基)芐基1-8-甲基壬酸將0.933g的5-{1-疊氮基-3-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-曱基戊基}-3-異丙基二氫呋喃-2-酮[324763-46-4]以類似于方法F反應(yīng)。 獲得該標題化合物為淺黃色油狀物。RiH).40(EtOAc/庚烷1:1); Rt二6.54(梯度1)。以下化合物以類似于實施例1所述操作方法制備； 2 5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-甲氣基-3-〖3-甲氣基丙氣基)芐 基l-8-曱基-N-(四氫吡喃-3(SV基曱基)壬酰胺起始物質(zhì)制備如下a) C-(四氫吡喃-3S-基)甲胺將0.9mmol四氬吡喃-3R-甲醛[143810-10-0]在5ml乙醇中的溶液與 1.8mmo1鹽酸輕胺在0.5ml水中的溶液混合，再加熱至回流過夜。將反 應(yīng)混合物濃縮，再在飽和^友酸氬鈉和乙醚之間分配。相分離，水相用 乙醚萃取(2x)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶解于 5ml乙醇中，在2小時期間，將小份的12.8mmo1鋅粉和0.8ml水乙酸 交替加入。在添加期間內(nèi)部溫度不得超過50°C。將該反應(yīng)混合物在室 溫下攪拌12小時，經(jīng)Hyflo過濾，濾餅用冷乙醇洗滌。蒸發(fā)溶液，殘 余物在4MNaOH和乙醚之間分配。相分離，水相用乙醚萃取(2x)。將24合并的有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。通過快速色譜法(SlO2 60F)由該殘余物的Rf為基準筌別該標題化合物。3 5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-甲氣基-3-(3-甲氧基丙氣基)芐 基l-8-甲基-N-r7-氣雜二環(huán)并「2.2.11庚-2(R,SV基)壬酰胺起始物質(zhì)制備如下a)7-氣雜二環(huán)并「2.2.11庚-201.5)-基胺將0.398mmo1的7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷-2(R,S)-甲酸[19800-01-2] 和0.99mmo1三乙胺在4ml四氫p夫喃冷中的溶液卻至0。C,加入 0.796mmo1氯甲酸乙酯。在0°C下將該混合物^t覺拌1小時，然后在0。C 下加入7.96mmo1疊氮4b納在2ml水中的溶液。在0。C下將該反應(yīng)混合 物攪拌45分鐘。用水和乙酸乙酯稀釋，水相用水洗滌(2x),用硫酸鈉 干燥，蒸發(fā)。將殘余物置于2ml曱苯中，再在115°C下加熱2小時。 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，與4NHC1混合，再在室溫下劇烈攪拌2小 時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。由該殘余物的Rf為基準鑒別該粗制標題化合 物。起始物質(zhì)可另選地如下制備將29.4mmo1的2種(R,S)-硝基-7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷 [89210-62-8]、 [58564-86-6]在60ml曱醇和147mmo1甲酸銨中的溶液與 235mmo1 Pd/C 10%混合，再在室溫下攪拌4小時。將其經(jīng)Hyflo過濾， 蒸發(fā)濾液。將殘余物與水和乙醚混合，相分離，水相用乙醚萃取(3x)。 將合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。通過快速色 譜法(Si02 60F)由該殘余物的Rf為基準鑒別該標題化合物。4 5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-甲氧基-3"3-甲氧基丙氣基)芐 基l-8-曱基-N-(TZV3-氣雜二環(huán)并f3.1.01己-l-基甲基)壬酰<formula>formula see original document page 26</formula>起始物質(zhì)制備如下a) C-aZV3-氣雜二環(huán)并「3丄01己-l-基甲胺在0.03mmol的Pd/C 10%(濕品)存在下，將2.62mmol的1-疊氮基 曱基-((Z)-3-氧雜二環(huán)并[3丄0]己烷)在150ml甲醇中的溶液氫化，直至 轉(zhuǎn)化完全。通過過濾使反應(yīng)混合物澄清，催化劑用乙醇洗滌。蒸發(fā)濾 液。由該殘余物的Rf為基準鑒別該粗制標題化合物。b) l-疊氮基甲基-(TZV3-氧雜二環(huán)并「3.1.01己烷) 在室溫下將5mmol的(Z)-3-氧雜二環(huán)并[3丄0]己-l-基曱基甲烷磺酸鹽和55mmo1疊氮化納在50ml 二曱基亞砜中的溶液攪拌20小時。然后 將其用水和叔丁基曱基醚稀釋，再用鹽水洗滌。水相用叔丁基曱基醚萃取(2x)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。由該殘余物的Rf為 基準鑒別該粗制標題化合物。c) 〖Z)-3-氧雜二環(huán)并「3丄01己-l-基甲基甲烷磺酸鹽在0。C下將50mmo1三乙胺和20mmo1甲石黃酰氯連續(xù)加至lOmmol 的((Z)-3-氧雜二環(huán)并[3丄0]己-l-基)曱醇在100ml二氯甲烷中的溶液中。 在0°C下將該混合物攪拌1小時，用二氯曱烷稀釋，再用MHC1洗滌。 將有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。由該殘余物的Rf為基準鑒別該粗制標 題化合物。d) (TZV3-氣雜二環(huán)并「3丄01己-l-基)甲醇將0.42mmol叔丁基二甲基-((Z)-3-氧雜二環(huán)并[3.1.0]己-l-基曱氧基) 曱硅烷以類似于方法D反應(yīng)。該標題化合物是以其Rf為基準筌別的。e) 叔丁基二曱基-((ZV3-氧雜二環(huán)并「3.1.01己-l-基甲氣基)甲硅逸在0°C下將5.07mmol二乙基鋅和10.02mmo1氯橫甲烷連續(xù)滴加至 2.52mmo1叔丁基(2,5-二氫呋喃-3-基甲氧基)二曱基甲硅烷[144186-63-0] 在12.5ml二氯乙烷中的溶液中。在0。C下將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘， 然后在0°C下小心地用飽和氯化銨溶液猝滅。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再劇烈攪?0分鐘。將其用叔丁基甲基醚萃取(3X),將合并的有機相用水和鹽水洗滌，用石克酸鈉干燥，蒸發(fā)。通過快速色"i普法(Si02 60F)由 該殘余物的Rf為基準鑒別該標題化合物。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防、延緩進程或治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭或再狹窄的藥物中的應(yīng)用，其中R1是飽和雜環(huán)基或者飽和雜環(huán)基-C1-4烷基，其中在各情況下所述雜環(huán)是具有1或2個氧原子的氧-雜環(huán)，是通過C原子連接的，并且未被取代或者被以下基團取代一次或多次C1-6烷?；珻2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亞烷基二氧基，任選N-單-或N，N-二-C1-6烷基化的氨基，芳基，任選N-單-或N，N-二-C1-6烷基化的氨基甲?；芜x酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-C0-6烷基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和的雜環(huán)基，羥基，硝基或氧代；R2和R3相互獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述兩個基團與它們所連接的碳原子一起是C3-8環(huán)烷基；R4和R5相互獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述兩個基團與它們所連接的碳原子一起是C3-8環(huán)烷基；R6是基團-CH2-R7、-CH2-CO-R7、-CH2-CH2-R7、-CH2-NR8-CO-R7、-CH2-CO-NR8-CH2-R7、-CH2-CH2-NR8-R7、-CH2-CO-NR8-R7或-CO-NR8-CH2-R7；R7是任選取代的環(huán)狀基團；R8是氫、C1-6烷基或C1-6烷?；?。
2. 預(yù)防、延緩進程或治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、 腎衰竭或再狹窄的方法，其中使用治療有效量的權(quán)利要求1的通式(I) 化合物或其可藥用鹽。
3. 下式化合物或其鹽，尤其是其可藥用鹽，#巾R1是飽和雜環(huán)基或者飽和雜環(huán)基-d—4烷基，其中在各情況下所述 雜環(huán)是具有1或2個氧原子的氧-雜環(huán)，是通過C原子連接的，并且未 被取代或者被以下基團取代一次或多次d-6烷?；珻2-6烯基，C2-6 炔基，d—6烷氧基，d-6烷氧基-C"烷氧基，Q—6烷氧基-CL6烷基，C" 烷氧基羰基氨基，d—6烷基，C。—6烷基羰基氨基，C"烷基羰基氧基， Cw亞烷基二氧基，任選N-單-或N,N-二-d-6烷基化的氨基，芳基，任選N-單-或N,N-二-d-6烷基化的氨基甲?；?，任選酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-Co-6烷基，鹵素，鹵代-Cp6烷氧基，鹵代-d-6 烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和的雜環(huán)基，羥基，硝基或氧 代；W和RS相互獨立地是氫、Ci-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者所述兩個基團與它們所連接的碳原子 一起是C3-8環(huán)烷基；R4和R5相互獨立地是氫、d-6烷基、C:6烯基或C2-6炔基，或者所述兩個基團與它們所連接的碳原子 一起是C3—8環(huán)烷基；R6是基團-CH2-R7、 -CH2-CO-R7、 -CH2-CH2-R7、 -CH2-NR8-CO-R7、 -CH2-CO-NR8-CH2-R7 、 -CH2-CH2-NR8-R7 、 -CH2-CO-NR8-R7 或 -CO-NR8-CH2-R7;f是任選取代的環(huán)狀基團；以及RS是氬、6烷基或d—6烷酰基。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中Ri是任選取代的二環(huán)氧雜環(huán)、任 選取代的四氬吹喃基、任選取代的四氪呋喃基曱基、任選取代的四氫 吡喃基或任選取代的四氫吡喃基曱基。
5. 權(quán)利要求3的化合物，其中R1是任選取代的二 悉烷基-、 [1,4]dioxepanyl-、 二氧戊環(huán)基-、oxepanyl-、四氬他喃基-、四氫吹喃基 陽、2,5-二氧雜二環(huán)并[4.1.0]庚烷基-、2-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷基-、2-氧雜二環(huán)并[4丄0]庚烷基-、3-氧雜二環(huán)并[4.1.0]庚烷基-、7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷基-、2-氧雜二環(huán)并[3.1.0]己烷基-、3-氧雜二環(huán)并[3.1.0]己烷 基-、l-氧雜螺[2.5]辛烷基-、6-氧雜螺[2.5]辛烷基-或3-氧雜二環(huán)并[3.3.1]壬坑基-C。-4坑基。
6.以下通式的權(quán)利要求3的化合物或其鹽，尤其是其可藥用鹽， R1、 R4、 115和116具有權(quán)利要求3所定義的式(I)化合物的含義。
7. —種藥物產(chǎn)品，其包括權(quán)利要求3至6任一項所述的通式化合 物(I)或其鹽，尤其是其可藥用鹽，和常規(guī)賦形劑。
8. 以產(chǎn)品形式或以含單一組分藥盒形式的藥物組合，其包括a) 權(quán)利要求3至6任一項的通式(I)化合物或其鹽尤其是其可藥用鹽，和 b)至少一種藥物形式，其活性成分具有心血管作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(式I)化合物，其中取代基R¹至R⁶的含義如權(quán)利要求1所定義，其具有腎素抑制作用，并且可用作藥物。
文檔編號A61P9/00GK101262864SQ200680033635
公開日2008年9月10日 申請日期2006年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月17日
發(fā)明者A·斯托賈諾維克, C·馬蒂, P·赫羅爾德, R·馬, S·斯圖茨, S·杰拉科維, V·辛克 申請人:斯皮德爾實驗股份公司