專利名稱：：新穎的吡啶并[3＇,2＇:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的、治療上可使用的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其制法及含有所述衍生物的醫(yī)藥組合物。這些化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)的有效且選擇性抑制劑，因此可用于治療、預(yù)防或抑制己知容易通過(guò)抑制PDE4而獲得改善的病理學(xué)癥狀、疾病及病癥。
背景技術(shù)：
：磷酸二酯酶(PDE)包含負(fù)責(zé)第二信使環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)和環(huán)鳥(niǎo)嘌呤核苷單磷酸(cGMP)的水解和失活作用的酶的超家族。迄今己確認(rèn)了十一種不同的PDE家族(PDEl至PDEll)，它們的差異在于底物優(yōu)先性、催化活性、對(duì)內(nèi)源活化劑和抑制劑的敏感性及編碼基因。PDE4同功酶家族對(duì)于環(huán)AMP表現(xiàn)出高親和力，但對(duì)于環(huán)GMP具有弱親和力。因PDE4抑制所造成的環(huán)AMP含量增加，與在廣范圍的炎性及免疫細(xì)胞中抑制細(xì)胞活化作用有關(guān)聯(lián)，這些炎性及免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及嗜曙紅細(xì)胞。而且，PDE4抑制會(huì)使細(xì)胞因子腫瘤壞死因子a(TNFa)的釋出減少。在最近的幾件綜述中描述了PDE4的生物學(xué)，例如M.D.Houslay,iVwc/"cMo/.S/o/.2001,仰，249-315;J.E.Souness等人，/mm"打o;/^nw(3co/.200047,127-162;或M.Conti和S.L.Jin，A^c/e/cv4c^Afo/.祝o/.1999,63,1-38。鑒于這些生理作用，最近己揭示使用不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的PDE4抑制劑來(lái)治療或預(yù)防慢性和急性炎性疾病，以及已知容易通過(guò)抑制PDE4而獲得改善的其它病理學(xué)癥狀、疾病及病癥。參閱，例如US5449686,US5710170,WO98/45268,WO99/06404,WO01/57025，WO01/57036，WO01/46184,WO97/05105,WO96/40636,US5786354,US5773467，US5753666,US5728712,US5693659，US5679696，US5596013，US5541219，US5508300,US5502072或H.J.Dkye和J.GMontana,6^/"./"vey/.Dn^s1999,&1301-1325。人們正在積極開(kāi)發(fā)具有選擇性地抑制磷酸二酯酶4能力的一些化合物。這些化合物的實(shí)例為西潘茶堿(cipamfylline)、阿羅茶堿(arofyline)、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、美索普蘭(mesopram)及普馬芬群(pumafentrine)。我們目前已發(fā)現(xiàn)一種新穎的吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶衍生物系列，它們是PDE4的有效且選擇性抑制劑，因此可用于治療或預(yù)防這些病理學(xué)癥狀、疾病及病癥，特別是哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎、牛皮癬或過(guò)敏性腸病。本發(fā)明化合物也可與已知在這些疾病的治療上有效的其它藥物組合使用。例如，本發(fā)明化合物可以與類固醇或免疫抑制劑組合使用，譬如環(huán)孢素A、雷帕霉素或T-細(xì)胞受體阻斷劑。在這種情況中，該化合物的投藥使得可以減少其它藥物的劑量，從而避免出現(xiàn)與類固醇及免疫抑制劑兩者有關(guān)的不想要的副作用。就像其它PDE4抑制劑(參閱上述參考數(shù)據(jù))一樣，本發(fā)明的化合物也可用于阻斷因多種病原劑、壓力、氨、乙醇及濃酸所引起的潰瘍生成作用，所述病原劑譬如消炎藥物(類固醇或非類固醇消炎劑)。在胃腸病理學(xué)疾病例如藥物所引起的潰瘍、消化性潰瘍、涉及幽門(mén)螺旋桿菌的潰瘍、食管炎及胃食管回流疾病的預(yù)防和/或治療處理上，本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與抗酸藥和/或抗分泌藥物組合使用。本發(fā)明化合物還可用于治療某些病理學(xué)狀況，在這些病理學(xué)狀況中，對(duì)細(xì)胞或組織的傷害是經(jīng)過(guò)例如缺氧癥或產(chǎn)生過(guò)量自由基的.癥狀而產(chǎn)生的。這些有利作用的實(shí)例是在冠狀動(dòng)脈閉塞后對(duì)心臟組織的保護(hù)，或?qū)⒈景l(fā)明化合物添加至用于儲(chǔ)存移植器官或流體譬如血液或精液的保存溶液中時(shí)，使細(xì)胞和組織的存活力延長(zhǎng)。本發(fā)明化合物在組織修復(fù)和傷口愈合上也是有利的。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物，這些化合物在制造用于治療容易通過(guò)抑制PDE4而獲得改善的疾病的藥劑方面的用途；治療容易通過(guò)抑制PDE4而獲得改善的疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要治療的對(duì)象投予式(I)化合物及包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物
發(fā)明內(nèi)容3巾Gi表示選自-CWR、和-0-的基團(tuán)，其中116和117獨(dú)立地表示氫原子或C^烷基；Ri和W獨(dú)立地選自氫原子和C卜4烷基；W表示選自以下的一種基團(tuán)C卜4烷基、C卜4垸氧基、氨基、羥基、單-C卜4垸氨基、二-Cp4垸氨基、C3-8環(huán)垸氨基、芳基、雜芳基以及飽和的含N雜環(huán)基，所述飽和的含N雜環(huán)基是通過(guò)該氮原子結(jié)合至吡啶環(huán)的基團(tuán)，以上基團(tuán)都可以任選地被選自以下的一或多個(gè)取代基取代鹵原子和羥基、C卜4烷基、C卜4烷氧基-C卜4垸基、芳基-C卜4垸基、-O(CO)OR8、C卜4垸氧基、-(CO)NR8R9、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8及-S02NH2基團(tuán)，其中RS和I^各自獨(dú)立地表示氫原子或C卜4烷基；114和115獨(dú)立地選自氫原子、C卜4垸基、羥基-C"4烷基及式(n)基團(tuán)_{_CRioRn^_A(_CRi2Ri^_G2、/P/q(n)其中p和q為選自O(shè)、1、2及3的整數(shù)；A可以是一個(gè)直接鍵合，或是選自以下的一種基團(tuán)-CONR14-、-NR14CO-、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-及-S02-，其中R10、R11、R12、R^及R"各自獨(dú)立地表示氫原子或C卜4烷基，且Q2為選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的一種基團(tuán)；其中基團(tuán)G2可以任選地被選自以下的一或多個(gè)取代基取代鹵原子和C卜4烷基、羥基、氧代、q.4垸氧基-C卜4垸基、芳基-(V4垸基、-(CO)OR16、Cb4烷氧基、-(CO)NR16R17、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR"及-S02NH2基團(tuán)；其中R"和R卩各自獨(dú)立地表示氫原子或C卜4綜基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供用于制備所述化合物以及包含有效量的所述化合物的醫(yī)藥組合物的方法。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"包含任選地被取代的、具有1至20個(gè)碳原子，或較佳為1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)。烷基更佳為具有1至8個(gè)，較佳為1至6個(gè)，而更佳為1至4個(gè)碳原子的"低級(jí)烷基"。"低級(jí)垸基"的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、l-甲基丁基.、2-甲基丁基、異戊基、l-乙基丙基、l，l-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正-己基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、l，l-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及異己基。當(dāng)提及垸基可任選地被取代時(shí)，意味著包括如上文定義的直鏈或支鏈垸基、烯基或炔基，其可為未經(jīng)取代或在任何位置上被一或多個(gè)取代基取代，例如被1、2或3個(gè)取代基取代。當(dāng)有兩個(gè)或更多個(gè)取代基存在時(shí)，各取代基可為相同或不同。所述任選地被取代的烷基通常為未經(jīng)取代，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基較佳為選自鹵原子，較佳為氟原子，羥基及具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在垸基上的取代基本身為未經(jīng)取代。較佳的任選被取代的垸基為未經(jīng)取代，或被l、2或3個(gè)氟原子取代。本文中使用術(shù)語(yǔ)"烷氧基"(或"烷基氧基")包含任選被取代的、各自具有1至10個(gè)碳原子的烷基部份的直鏈或支鏈含氧基團(tuán)。更佳的"垸氧基"為具有1至8個(gè)，較佳為l至6個(gè)，且更佳為l至4個(gè)碳原子的"低級(jí)烷氧基"。烷氧基通常為未經(jīng)取代，或被1、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基較佳地選自鹵原子，較佳為氟原子，羥基及具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在烷氧基上的取代基本身為未經(jīng)取代。較佳的垸氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥甲氧基、2-羥乙氧基及2-羥丙氧基。本文中使用術(shù)語(yǔ)"單垸氨基"包括含有連接至二價(jià)-NH-基團(tuán)的、1至10個(gè)碳原子的、任選被取代的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更佳的單垸氨基為具有1至8個(gè)，較佳為1至6個(gè)，且更佳為1至4個(gè)碳原子的"低級(jí)單垸氨基"。單垸氨基通常含有垸基，所述烷基為未經(jīng)取代，或被l、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。所述取代基較佳為選自卣原子，較佳為氟原子，羥基及具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在單烷氨基上的取代基本身為未經(jīng)取代。較佳的任選被取代的單垸氨基包括甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、異-丙氨基、正-丁氨基、仲-丁氨基、叔-丁氨基、三氟甲基氨基、二氟甲氨基、羥甲基氨基、2-徑乙基氨基及2-羥丙基氨基。本文中使用術(shù)語(yǔ)"二烷氨基"包括含有三價(jià)氮原子的基團(tuán)，所述基團(tuán)上連接有兩個(gè)含1至10個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈垸基。更佳的二烷氨基為各垸基中具有1至8個(gè)，較佳為1至6個(gè)，且更佳為1至4個(gè)碳原子的"低級(jí)二烷氨基"。二烷氨基通常含有兩個(gè)烷基，其各為未經(jīng)取代，或被l、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。所述取代基較佳為選自鹵原子，較佳為氟原子，羥基及具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在二垸氨基上的取代基本身為未經(jīng)取代。較佳的任選取代的二烷氨基包括二甲氨基、二乙氨基、甲基(乙基)氨基、二(正-丙基)氨基、正-丙基(甲基)氨基、正-丙基(乙基)氨基、二(異-丙基)氨基、異-丙基(甲基)氨基、異-丙基(乙基)氨基、二(正-丁基)氨基、正-丁基(甲基)氨基、正-丁基(乙基)氨基、正-丁基(異-丙基)氨基、二(仲-丁基)氨基、仲-丁基(甲基)氨基、仲-丁基(乙,基)氨基'、仲-丁基(正-丙基)氨基、仲-丁基(異-丙基)氨基、二(叔-丁基)氨基、叔-丁基(甲基)氨基、叔-丁基(乙基)氨基、叔-丁基(正-丙基)氨基、叔-丁基(異-丙基)氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正-丙基)氨基、三氟甲基(異-丙基)氨基、三氟甲基(正-丁基)胺基、三氟甲基(仲-丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正-丙基)氨基、二氟甲基(異-丙基)氨基、二氟甲基(正-丁基)氨基、二氟甲基(仲-丁基)氨基、二氟甲基(叔-丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羥甲基(甲基)氨基、乙基(羥甲基)氨基、羥甲基(正-丙基)氨基、羥甲基(異-丙基)氨基、正-丁基(羥甲基)氨基、仲-丁基(羥甲基)氨基、叔-丁基(羥甲基)氨基、二氟甲基(羥甲基)氨基、羥甲基(三氟甲基)氨基、羥乙基(甲基)氨基、乙基(羥乙基)氮基、羥乙基(正-丙基)氨基、羥乙基(異-丙基)氮基、正-丁基(羥乙基)氨基、仲-丁基(羥乙基)氨基、叔-丁基(羥乙基)氨基、二氟甲基(羥乙基)氨基、羥乙基(三氟甲基)氨基、羥丙基(甲基)氨基、乙基(羥丙基)氨基、羥丙基(正-丙基)氨基、羥丙基(異-丙基)氨基、正-丁基(羥丙基)氨基、仲-丁基(羥丙基)氨基、叔-丁基(羥丙基)氨基、二氟甲基(羥丙基)氨基、羥丙基(三氟甲基)氨基。本文中使用術(shù)語(yǔ)"芳基"通常包含C5-Cw單環(huán)或多環(huán)芳基，譬如苯基、萘基、蒽基(anthranyl)及菲基。較佳為苯基。所述任選被取代的芳基通常為未經(jīng)取代，或被l、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。取代基較佳為選自鹵原子，較佳為氟原子，羥基，垸氧羰基(其中烷基部份具有1至4個(gè)碳原子)，羥羰基、氨甲?；⑾趸?、氰基、C'i-Q烷基、C廠Q垸氧基及q-C4羥烷基。當(dāng)芳基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，這些取代基可為相同或不同。除非另有指明，否則在芳基上的取代基本身通常為未經(jīng)取代。本文中使用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"通常包含5-至14-員環(huán)系統(tǒng)，較佳為5-至10-員環(huán)系統(tǒng)，包含至少一個(gè)雜芳族環(huán)，并含有至少一個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子。雜芳基可為單環(huán)，或兩個(gè)或更多個(gè)稠合環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)含有雜原子。所述任選取代的雜芳基通常為未經(jīng)取代，或被l、2或3個(gè)相同或不同取代基取代。所述取代基較佳為選自鹵原子，較佳為氟、氯或溴原子，烷氧羰基(其中烷基部份具有l(wèi)至4個(gè)碳原子)，硝基、羥基、q-Q烷基及q-C4烷氧基。當(dāng)雜芳基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，這些取代基可為相同或不同。除非另有指明，否則在雜芳基上的取代基本身通常為未經(jīng)取代。所述雜芳基的實(shí)例包括吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、惡二唑基、惡唑基、異惡唑基、苯并惡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、咪唑垸基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基及各種吡咯并吡啶基。惡二唑基、惡唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并惡唑基、1，5-二氮雜萘基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧錠基及各種吡咯并吡啶基為較佳。本文中使用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"通常包含非芳族的飽和或不飽和(:3-(:1()碳環(huán)，譬如5、6或7員基團(tuán)，其中一或多個(gè)，例如l、2、3或4個(gè)碳原子，較佳為1或2個(gè)碳原子，被選自N、O及S的雜原子替換。較佳為飽和雜環(huán)基。雜環(huán)基可為單環(huán)，或兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)含有雜原子。當(dāng)雜環(huán)基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，這些取代基可為相同或不同。含N雜環(huán)基為其中碳環(huán)基環(huán)的至少一個(gè)碳原子被氮原子替換的雜環(huán)基。所述任選取代的雜環(huán)基通常為未經(jīng)取代，或被l、2或3個(gè)可為相同或不同的取代基取代。所述取代基較佳為選自鹵原子，較佳為氟原子，羥基，及具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基。通常，在雜環(huán)基上的取代基本身為未經(jīng)取代。雜環(huán)基的實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、三唑基、吡唑基、四唑.基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑基、環(huán)氧乙烷基、氮丙啶基、4,5-二氫-惡唑基及3-氮雜-四氫呋喃基。較佳的雜環(huán)基選自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基及硫代嗎啉基。在雜環(huán)基帶有2個(gè)或更多個(gè)取代基的情況下，這些取代基可為相同或不同。如本文中使用的，一些存在于本發(fā)明一般結(jié)構(gòu)中的原子、基團(tuán)、部份、鏈及環(huán)為"任選取代的"。意味著這些原子、基團(tuán)、部份、鏈及環(huán)，可以是未經(jīng)取代，或在任何位置上被一或多個(gè)，例如l、2、3或4個(gè)取代基取代，而其中結(jié)合至未經(jīng)取代原子、基團(tuán)、部份、鏈及環(huán)的氫原子被化學(xué)上可接受的原子、基團(tuán)、部份、鏈及環(huán)替換。當(dāng)有兩個(gè)或更多個(gè)取代基存在時(shí)，各取代基可為相同或不同。取代基本身通常為未經(jīng)取代。本文中使用術(shù)語(yǔ)"鹵原子"包含氯、氟、溴及碘原子。鹵原子通常為氟、氯或溴原子，最佳為氯或氟。術(shù)語(yǔ)"鹵代"作為前綴使用時(shí)，具有相同意義。含有一或多個(gè)手性中心的化合物可以對(duì)映異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)純形式，或以異構(gòu)物混合物的形式使用。本文中使用術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"包含具有藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。藥學(xué)上可接受的酸包括無(wú)機(jī)酸類，例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸，和有機(jī)酸類，例如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、苯乙醇酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸。藥學(xué)上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)的氫氧化物，及有機(jī)堿，例如烷基胺類、芳烷基胺類及雜環(huán)族胺類。如本文中使用的，通過(guò)使用合宜的氧化劑，由存在于分子中的堿性叔胺類或叔亞胺類形成N-氧化物。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方式中，在式(I)化合物中，^表示選自-C(CH3)2-和-O-的基團(tuán)。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方式中，在式(I)化合物中，R1和W均為甲基。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方式中，在式(I)化合物中，R3表示選自以下的一種基團(tuán)C卜4烷基、C,.4烷氧基、羥基、單-C卜4烷氨基、二-C卜4垸氨基、C3-8環(huán)垸氨基，及飽和含N雜環(huán)基，所述飽和含N雜環(huán)基經(jīng)過(guò)其氮原子結(jié)合至吡啶環(huán)，以上基團(tuán)都可以任選被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基或C卜4烷基的取代基取代。進(jìn)一步較佳情況是，RS表示選自以下的一種基團(tuán)單-C卜4垸氨基、二-C卜4垸氨基、C3.8環(huán)垸氨基及飽和含N雜環(huán)基，所述飽和含N雜環(huán)基經(jīng)過(guò)氮原子結(jié)合至吡啶環(huán)，以上這些基團(tuán)都是未經(jīng)取代或被一個(gè)羥基取代。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方式中，在式(I)化合物中，R4選自氫原子、2-羥乙基及2-嗎啉-4-基乙基。W進(jìn)一步較佳表示氫原子。在本發(fā)明的又另一項(xiàng)實(shí)施方式中，在式(I)化合物中，RS選自氫原子、羥烷基及式(II)基團(tuán)(II)其中p為選自0、1、2及3的整數(shù)；且02為選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被一或多個(gè)選自氧代和Cb4垸氧基的取代基取代。02較佳選自苯基、吡啶、嗎啉及吡咯烷，任選被一或多個(gè)選自氧代和C"4烷氧基的取代基取代。本發(fā)明的具體個(gè)別化合物包括5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(卩比徒-3-基甲基)-l，2，3,4-四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-胺2,2-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5-醇'-2,2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(P比啶-3-基甲基)-l,2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-胺2,2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-l-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-四甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-乙基-N5，2，2-三甲基罷(吡啶-3-基甲基)-l，2,3，4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-5,8-二胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基—N-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，4-二氫JH-吡喃并[4"，3":4'，5']卩比啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-8-胺2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N誦(吡啶-3-基甲基)-l,4-二氫-2H-吡喃并[4",3":4'，5']卩比啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-胺N-(2，3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，4-二氫-211-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-8-胺2-[(2,2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，4-二氫-2^吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基)(2誦嗎啉-4誦基乙基)氨基]乙醇N5，N5,2,2-四甲基-^-(2-嗎啉-4-基乙基)-l,4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4',5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N5,N5,2,2-0甲基-NS-(吡啶-3-基甲基)-l,4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-5,8-二胺N"2,3-二甲氧基芐基)-N5，N5,2，2-四甲基-1,4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3，2-d〗嘧啶-5,8-二胺2,2-二甲基-5-嗎啉-4-基—N-(2-嗎啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-l,4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-胺'-N5,N5,2，2-0甲基一NS-(2-嗎啉-4-基乙基)-N、(吡啶-3-基甲基)-l,4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4',5'〗吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺N8《3,4-二甲氧基芐基)-N5，N5，2,2-四甲基-1,4-二氫-2H-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3',2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-5，8-二胺5-甲氧基-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-胺1-{3-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5〗呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯垸-2-酮2，2-二甲基-8-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-l,2,3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-5-醇2-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇1-{3-[(5-甲氧基-2，2-二甲基-1,2,3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}卩比咯烷-2隱酮N-(2,3-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1,2，3,4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-胺2,2-二甲基-5-嗎啉-4-基-^(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-胺2，2-二甲基一N-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-l-基隱1，2，3,4畫(huà)四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-胺N5,N5，2，2-四甲基一N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-5，8-二胺2-({2，2-二甲基-8-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-l，2，3,4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5-基}氨基)乙醇2，2-二甲基扁N，N'-雙(2-嗎啉-4-基乙基)-l,2,3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-5,8-二胺1-(3-{[5-(二甲氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)卩比咯烷-2-酮1-{3-[(2，2-二甲基-5-卩比咯垸-l-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}吡咯烷-2-酮N、乙基-2，2-二甲基恭(2-嗎啉-4畫(huà)基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5,8-二胺N、乙基-1^5,2，2-三甲基-]^8-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，2,3，4_四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N5-異丙基-2，2-二甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基>1，2，3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺1-[3陽(yáng)({5-[(2-羥乙基)氨基]-2，2-二甲基-1,2,3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基}氨基)丙基]卩比咯烷-2-酮1-(3-{[5-(乙氨基)-2，2-二甲基-1,2,3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯垸-2-酮1-[3-({5-[乙基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-基}氨基)丙基]吡咯烷-2-酮2-[[5-(二甲氨基)-2,2-二甲基-1,4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4'，5']吡啶并[3',2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基](2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇1_(3_{[5-(異丙基氨基)-2,2-二甲基-1，2,3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯烷-2-酮2-[(5-甲氧基-2，2-二甲基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]乙醇8-[(2-羥乙基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-2，2-二甲基-1,2,3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5-醇，N5-環(huán)丙基-2，2-二甲基-N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l,2,3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N、環(huán)戊基-2,2-二甲基-^[8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N、乙基畫(huà)2，2-二甲基-N8-(ftt啶-3-基甲基)-l,2，3,4隱四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N、異丙基-2，2-二甲基-NS-(吡啶-3-基甲基)-l，2,3,4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺2-({2，2-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-l,2，3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5-基}氨基)乙醇N、環(huán)丁基-2，2-二甲基->^8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-5,8-二胺1-(3-{[2，2-二甲基-5-(甲氨基)-l，2,3，4-四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯垸-2-酮2，2-二甲基-8-{[3-(2-氧代吡咯垸-l-基)丙基]氨基}-2,3，4,6-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-S(lH)-酮NS,2,2-三甲基—NS-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4'5']吡啶并[3',2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-5，8-二胺具有顯著重要性的化合物是2,2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N陽(yáng)(口比啶-3-基甲基)-l，2,3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-胺2,2-二甲基-5-嗎啉-4-基—N-(2-嗎啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-l，4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4'，5'〗吡啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-8-胺2-[(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基)(2-嗎啉，4-基乙基)氨基]乙靡.2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基->^-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2,3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-胺N5-乙基畫(huà)2，2畫(huà)二甲基->^8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l,2，3,4畫(huà)四氫嘧啶并[4',5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺N、異丙基-2,2-二甲基->18-(2-嗎啉-4-基乙基)-l,2，3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-5,8-二胺1-(3-{[5-(乙氨基)-2，2-二甲基-1,2，3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5〗呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)吡咯垸-2-酮1-(3_{[5_(異丙基氨基)-2,2-二甲基-1，2,3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8-基]氨基}丙基)批咯烷-2隱酮N5-異丙基-2,2-二甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-l,2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-5，8-二胺N、環(huán)丁基-2,2-二甲基—N8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2,3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5，8-二胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一項(xiàng)目的也是一種醫(yī)藥組合物，其包含如前文定義的式(I)化合物，和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的混合。本發(fā)明的另一項(xiàng)目的是一種治療患有容易通過(guò)抑制磷酸二酯4而獲得改善的病理學(xué)癥狀或疾病的對(duì)象的方法，所述方法包括對(duì)該對(duì)象投予有效量的如前文定義的式(I)化合物。所述方法特別適合用于治療選自哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎、牛皮癬或過(guò)敏性腸病的疾病。本發(fā)明的一項(xiàng)目的也是提供一種組合產(chǎn)物，其包含(i)如前文定義的式(I)化合物；和(ii)另一種化合物，其選自(a)類固醇，(b)免疫抑制劑，(c)T-細(xì)胞受體阻斷劑，及(d)消炎藥物所述組合產(chǎn)物供同時(shí)、個(gè)別或相繼用于治療人類或動(dòng)物體。本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方式為如前文定義的式(I)化合物作為藥劑的用途。該化合物可用于制備藥劑，以治療容易通過(guò)抑制磷酸二酯4而獲得改善的疾病或病癥，特別是選自哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎、牛皮癬或過(guò)敏性腸病的疾病。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，式(I)化合物可通過(guò)下述方法中的一種制備?；衔颕a(其中W為單取代、二取代或未經(jīng)取代的氨基)可按圖式l中所示獲得。圖式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>根據(jù)由LA.Paqnette于JOg.C/z謡"1991,56，6199所述的方法，式VI酮(其中G1、Ri及W均如前文定義)在氫化鈉存在下，與碳酸二烷酯(較佳為碳酸二甲酯)反應(yīng)，從而產(chǎn)生式II雜環(huán)。酮類VI為市購(gòu)可得，或根據(jù)C.Ainsworth1959,39,536，J.Cologne,A.Varagnat5w〃.5bc.C7z/m.Fra"ce，1964，/0，2499-504，及E.M.Kosower,T.S.Sorensen,1963，2&687所述的方法制成?；衔颕I與丙二腈XIV的反應(yīng)產(chǎn)生吡啶衍生物III，如J丄.vanderBaan等人在7^ra/^draw，1974，30,2447-53中所述。隨后，根據(jù)C.Peinador等人，JZ/e/.C/7ew.，1992，"，1693或C.Peinador等人，所oo^.MW.C7^m.,1998，6，1911，在堿譬如碳酸鉀存在下，化合物III與2-氯醋酸乙酯發(fā)生環(huán)縮合作用，產(chǎn)生呋喃并吡啶化合物IV。如C.Peinador等人，所oorg.M^/.C7^附.，1998,6，1911中所述，通過(guò)用原甲酸三乙酯和氨使中間物IV發(fā)生環(huán)化，合成吡啶并噻吩并嘧啶衍生物V。此反應(yīng)可于溶劑中，較佳為極性非質(zhì)子性溶劑，譬如N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、丙酮或四氫呋喃，于有機(jī)堿存在下，較佳為胺堿，譬如三乙胺，且于15°C至40°C的溫度下進(jìn)行。也可在沒(méi)有溶劑的條件下進(jìn)行該反應(yīng)。使用氯化磷酰作為溶劑合成V的相應(yīng)氯亞胺衍生物，并使所形成的中間物與式XV胺反應(yīng)，其中RS和RA均如前文定義，而得化合物Ia。通過(guò)將化合物Ia在氫溴酸中，于10(TC下加熱，使化合物Ia去甲基化，且所形成的羥基吡啶lb經(jīng)過(guò)中間物三氟甲磺酸鹽形成需要的最后化合物Ic，所述最后化合物Ic被合適的胺HNRSl^所取代，或者通過(guò)使用適當(dāng)催化劑，經(jīng)過(guò)相應(yīng)的硼酸烷酯，被垸基、芳基或雜芳基取代。當(dāng)所定義的基團(tuán)R'、R"及W至I^在前述方法的條件下容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或與所述方法不兼容時(shí)，可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作使用常規(guī)保護(hù)基，例如，參閱T.W.Greene和P.G.M.Wuts:"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基"，第3版，JohnWiley&Sons(1999)。去除保護(hù)將可能構(gòu)成式I化合物合成中的最后步驟。根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方式，通過(guò)下文所述且于圖式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>中所示的方法制成通式(Ic)的吡啶并噻吩并嘧啶衍生物。圖式2根據(jù)E.GParonikyan禾卩A.S.Noravyan在C7^附.//e/eroc_yc/.Co，d(NY)，1999，35(7」，799-803中所述的方法，在二硫化碳存在下，將式VI酮(其中G1、Ri及W均如前文定義)與丙二腈縮合，以產(chǎn)生式II雜環(huán)。酮類VI為市購(gòu)可得，或根據(jù)C.Ainsworth6^g.&"A.，1959，536，J.Cologne,A.Varagnat5"〃.5bc.C72/w.尸rawce，1964,70，2499-504，及E.M.Kosower,T.S.Sorensen，1963，2S，687所述的方法制成。如K.Gewald等人在/尸ra紅C&附.，1973，3"(^，679-689中所述，化合物II與式XIV胺HNR3R4的反應(yīng)(其中113與114均如前文定義)產(chǎn)生吡啶衍生物III。在堿性條件下，將化合物III與2-溴乙醇一起加熱，使化合物III轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基吡啶。隨后，根據(jù)C.，Peinador等人，Oie附.，1992，"，1693或C.Peinador等人，所oorg.MW.CTzem.，1998，6，1911，在堿譬如碳酸鉀存在下，化合物III衍生物與2-氯醋酸乙酯發(fā)生環(huán)縮合作用，產(chǎn)生呋喃并吡啶化合物IV。通過(guò)中間物IV與原甲酸三乙酯的環(huán)化反應(yīng)合成吡啶并呋喃并嘧啶衍生物V。所述反應(yīng)可在溶劑中，較佳為極性非質(zhì)子性溶劑，譬如N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、丙酮或四氫呋喃，于有機(jī)堿存在下，較佳為胺堿，譬如三乙胺，并在15°C至4(TC的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)也可在沒(méi)有溶劑的條件下進(jìn)行。使用氯化磷酰作為溶劑合成V的相應(yīng)氯亞胺衍生物，并使所形成的中間物與式XV胺反應(yīng)，其中RA和RS均如前文定義，從而得到所要的最后化合物Ic。以式Ia、Ib及Ic表示的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受鹽，可為酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，和有機(jī)酸加成鹽，例如醋酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)鹽，例如鈉、鉀、鈣及銨鹽，和有機(jī)堿鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺及堿性氨基酸鹽。以上述式(Ia、Ib及Ic)表示的本發(fā)明化合物，可包括對(duì)映異構(gòu)物(依其不對(duì)稱性而定)或非對(duì)映異構(gòu)物。單一異構(gòu)物和異構(gòu)物的混合物落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式VI、XIV、XV及XVI化合物為已知化合物，或可通過(guò)已知方法類推而制成。藥理學(xué)活性PDE4檢測(cè)程序?qū)⒋郎y(cè)化合物以lmM儲(chǔ)備液濃度再懸浮于DMSO中。在從10liM改變至10pM的不同濃度下測(cè)試化合物，以計(jì)算IC5()。這些稀釋液在96井板中完成。在一些情況中，在檢測(cè)之前使含有經(jīng)稀釋化合物的板冷凍。在這些情況中，使板于室溫下解凍，并攪拌15分鐘。將十微升經(jīng)稀釋的化合物倒入"低結(jié)合"檢測(cè)板中。將含有50mMTrispH7.5，8.3mMMgCl2,1.7mMEGTA及15nM[3H]-cAMP的八十微升反應(yīng)混合物，添加至各井中。通過(guò)添加含有PDE4的十微升溶液引發(fā)反應(yīng)。然后，將板在攪拌下，在室溫下培養(yǎng)l小時(shí)。培養(yǎng)后，以50微升SPA珠粒使反應(yīng)停止，并在室溫下，將反應(yīng)物再培養(yǎng)20分鐘，然后使用標(biāo)準(zhǔn)儀器測(cè)量放射活性。通過(guò)將90毫升H20添加至10毫升10X檢測(cè)緩沖液(500mMTrispH7.5，83mMMgCl2，17mMEGTA)和40微升1uCi/微升[3H]-cAMP中，制備反應(yīng)混合物。通過(guò)將500毫克珠粒添加至28毫升1120C以提供20毫克/毫升珠粒的最后濃度)和18mM硫酸鋅中，制備SPA珠粒溶液。其結(jié)果示于表l中。組<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>從表1可知，式(I)化合物為磷酸二酯4(PDE4)的有效抑制劑。本發(fā)明的較佳的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物對(duì)于PDE4抑制具有低于100nM，較佳為低于50nM，而最佳為低于30nM的1<:5()值(如上文定義所測(cè)得)。這些化合物還能夠阻斷一些預(yù)發(fā)炎細(xì)胞因子例如TNFa的生產(chǎn)。因此，這些化合物可用于治療過(guò)敏性、炎性及免疫學(xué)疾病，以及可得益于預(yù)發(fā)炎細(xì)胞因子的阻抑或PDE4的選擇性抑制的疾病或癥狀。這些疾病狀態(tài)包括哮喘、慢性阻塞性肺病、過(guò)敏性鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)構(gòu)造病癥、血管球性腎炎、多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、格雷武司氏眼病、重癥肌無(wú)力、尿朋癥、移植物排斥，胃腸病癥，譬如潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病，敗血性休克、成人呼吸困難征候簇，及皮膚病，譬如特異性皮炎、接觸性皮膚炎、急性皮肌炎及牛皮癬。這些化合物也可作為腦血管功能的改進(jìn)劑使用，以及用于治療其它CNS相關(guān)疾病，譬如癡呆癥、阿耳滋海默氏疾病、抑郁，及作為非親神經(jīng)元藥物。當(dāng)與其它藥物，譬如類固醇和免疫抑制劑，譬如環(huán)孢素A、雷帕霉素、或T-細(xì)胞受體阻斷劑組合投藥時(shí)，本發(fā)明化合物也是有利的。在該情況中，這些化合物的投藥使得可以減少其它藥物的劑量，因此避免出現(xiàn)與類固醇及免疫抑制劑兩者有關(guān)聯(lián)的不想要的副作用。本發(fā)明化合物還顯示其在預(yù)防及/或治療處理后，用于阻斷因多種病原劑，譬如消炎藥物(類固醇或非類固醇消炎劑)、壓力、氨、乙醇及濃縮酸類所引致的糜爛和潰瘍生成作用的功效。在胃腸病理學(xué)疾病例如藥物所引致的潰瘍、消化性潰瘍、幽門(mén)螺旋桿菌相關(guān)的潰瘍、食管炎及胃食管回流疾病的預(yù)防及/或治療處理上，本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與抗酸藥及/或抗分泌藥物組合使用。本發(fā)明化合物還可用于治療一些對(duì)細(xì)胞或組織的傷害經(jīng)過(guò)例如缺氧癥或過(guò)量自由基生產(chǎn)的癥狀而產(chǎn)生的病理學(xué)狀況。這些有利作用的實(shí)例為冠狀動(dòng)脈閉塞后對(duì)心臟組織的保護(hù)，或當(dāng)將本發(fā)明化合物添加至用于儲(chǔ)存移植器官或流體譬如血液或精液的保存溶液中時(shí)，對(duì)細(xì)胞和組織存活力的延長(zhǎng)。本發(fā)明化合物也有益于組織修復(fù)和傷口愈合。因此，本發(fā)明的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含所述化合物和/或其鹽的醫(yī)藥組合物，可用于人體病癥的治療方法中，所述方法包括對(duì)需要此種治療的病患投予有效量的本發(fā)明吡啶并噻吩并嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供醫(yī)藥組合物，其包括至.少一種式(I)吡啶并噻吩并嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，譬如載體或稀釋劑?；钚猿煞菘烧冀M合物的0.001%至99%重量比，較佳為0.01%至90%重量比，依配方的性質(zhì)，以及在施用之前，是否施行進(jìn)一步稀釋而定。組合物較佳以適用于口服、局部、鼻、直腸、經(jīng)皮或可注射投藥的形式組成。與活性化合物或此種化合物的鹽混合以形成本發(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受賦形劑本身是已知的，且所使用的實(shí)際賦形劑取決于投予組合物的預(yù)期方法等。供口服投藥的組合物可采取片劑、緩釋片劑、舌下片劑、膠囊、吸入氣溶膠、吸入溶液、干粉吸入或液體制劑譬如混合物、酏劑、糖漿或懸浮液的形式，所述形式均含有本發(fā)明的化合物；這些制劑可通過(guò)此項(xiàng)技藝中眾所周知的方法制成?？捎糜谥苽浣M合物的稀釋劑，包括可與活性成份兼容的液體和固體稀釋劑，若需要，則還包括著色或矯味劑。片劑或膠囊可合宜地含有2與500毫克之間的活性成份，或等量的其鹽。適合口服使用的液體組合物可呈溶液或懸浮液形式。該溶液可為活性化合物的可溶性鹽或其它衍生物的水溶液，同時(shí)使用例如蔗糖，以形成糖漿。此懸浮液可包含本發(fā)明的不溶性活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且同時(shí)使用水，以及懸浮劑或矯味劑。供非經(jīng)腸注射的組合物可由可溶性鹽制備，其可以凍干或可以不經(jīng)凍干，且其可溶于不含熱原的水性介質(zhì)或其它適當(dāng)非經(jīng)腸注射流體中。供局部投藥的組合物對(duì)采取軟膏、乳膏或洗劑的形式，這些形式均含有本發(fā)明的化合物；此種制劑可通過(guò)此項(xiàng)技藝中眾所周知的方法制成。有效劑量通常在每天10-600毫克活性成份的范圍內(nèi)。曰服劑量可以每天一或多次治療，較佳為1至4次治療投藥。具體實(shí)施方式通過(guò)以下實(shí)施例(包括制備實(shí)例(制備1至63))說(shuō)明本發(fā)明化合物及用于其中的中間物的合成，這些實(shí)施例并非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。用VarianGemini300光譜儀記錄iH核磁共振光譜。用帶ESI離子化的MicromassZMD質(zhì)譜儀記錄低分辨質(zhì)譜(m/z)o使用PerkinElmerDSC-7裝置記錄熔點(diǎn)。使用裝有SymmetryC18(2.1x10毫米，3.5mM)管柱的Waters2690系統(tǒng)獲得層析分離。流動(dòng)相為甲酸(0.4毫升)、氨(O.l毫升)、甲醇(500毫升)及乙腈(500毫升)(B)，和甲酸(0.46毫升)、氨(0.115毫升)及水(1000毫升)(A):首先在20分鐘內(nèi)，從0%至95%B，然后使用95%B4分鐘。兩次注射之間的再平衡時(shí)間為5分鐘。流速為0.4毫升/分鐘。注射體積為5微升。在210nM處收集二極管數(shù)組層析圖。制備實(shí)例制備l3，3-二甲基環(huán)己酮將3.0M的溴化甲基鎂溶液(18.25毫升，54.8毫摩)逐滴添加到己冷卻至0°C的氰化銅(1)(2.46克，27.5毫摩)懸浮液中。一旦添加完成，立即將反應(yīng)混合物于O'C下再攪拌30分鐘，然后冷卻至-78'C。然后，逐滴添加3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(1.0克，9.07毫摩)的乙醚(15毫升)溶液，當(dāng)添加結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物于-4(TC和-2(TC之間攪拌兩小時(shí)。最后，小心地添加磷酸鹽緩沖劑水溶液(pH^7.2，90毫升)，以使反應(yīng)淬滅，接著加入飽和氯化銨溶液(35毫升)。使系統(tǒng)達(dá)到室溫，并分離兩相。將水相以乙醚萃取兩次，并以鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，且于真空下蒸發(fā)溶劑。獲得1.08克所要的最后化合物，為橘色油，足夠純以致能使用于下一合成步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。產(chǎn)率=94%NMR(200MHz，CDC13)Sppm0.98(s,6H)1.59(m，2H)1.89(m,2H)2.16(s，2H)2.28(t，J=6.62Hz，2H)制備24，4-二甲基-2-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯使氫化鈉(60%，1.95克，81.2毫摩)懸浮于THF(120毫升)中，添加碳酸二甲酯(17毫升，198.0毫摩)，并將混合物加熱至回流。逐滴添加3,3-二甲基環(huán)己酮(5.0克，39.6毫摩，參閱制備l)的THF(60毫升)溶液，并使此混合物回流2小即將反應(yīng)混合物傾倒在飽和氯化銨溶液(125毫升)上。以乙醚連續(xù)萃取后，用水和鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得5.94克最后化合物，為油狀物，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟。產(chǎn)率=81%!H顧R(300MHz,氯仿-D)Sppm1.0(s，6H)1.4(t，J=6.6Hz，2H)2.1(s，2H)2.2(m，3H)3.8(s，3H)制備33-羥基-l-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四.氫異喹啉-4-腈使4，4-二甲基-2-氧代環(huán)己垸羧酸甲酯(8.4克，45.5毫摩，參閱制備2)溶于甲苯/甲醇的l:l混合物(2x30毫升)中，并添加醋酸銨(0.5克，6.8毫摩)和醋酸(2.8毫升)。使反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將lNNaOH(120毫升)添加至殘留物中，并過(guò)濾已沉淀的固體，且以水洗滌。一旦干燥，即獲得6.9克最后化合物。產(chǎn)率=66%1HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm0.9(s，6H)1.4(t,J=6.6Hz,2H)2.2(s，2H)2.3(t,J=6.6Hz，2H)3.7(s,3H).制備4(4-氰基-l-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫異喹啉-3-基氧基)醋酸乙酯使3-羥基-l-甲氧基-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-腈(6.9克，29.8毫摩，參閱制備3)溶于丙酮(180毫升)中，并添加碳酸鉀(9.9克，71.6毫摩)。在室溫下逐滴添加溴醋酸乙酯(3.3毫升，29.8毫摩)后，使此混合物于氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物再溶解于水/Et20中。于一般處理后，獲得8.4克所要的最后分子，為油狀物。產(chǎn)率=89%.麗R(300MHz，氯仿-D)Sppm1.0(s，6H)1.3(t，J=6.6Hz,3H)1.5(t,J=6.6Hz，2H)2.5(t,J=6.6Hz,2H)2.6(s,2H)3.9(s,3H)4.2(q，J=6.6Hz，2H)4.9(s，2H).制備51-氨基-5-甲氧基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫呋喃并2^3-c異喹啉-2-羧酸乙酯使(4-氰基-l-甲氧基-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基氧基)醋酸乙酯(17,2克，54毫摩，參閱制備4)溶于乙醇(350毫升)中，并添加乙醇鈉(17.5毫^，54毫摩，.在變性乙醇中的21重量％溶液)。于回流8小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物于氯仿和飽和氯化銨溶液之間作分液處理。分離有機(jī)相，并以氯仿萃取水相兩次。用鹽水洗滌有機(jī)相，并以硫酸鎂干燥。一旦溶劑蒸發(fā)，即獲得15.1克最后化合物，為淡粉紅色固體，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟。產(chǎn)率=88%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.0(s，6H)1.4(t,J=6.6Hz，3H)1.6(t，J=6.6Hz,2H)2.6(t,J=6.6Hz，2H)2.8(s,2H)4.0(s，3H)4.3(q,J=6.6Hz,2H)4.9(bs，2H).制備65-甲氧基-2，2-二甲基-l，23，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5憤喃并2^-c異喹啉-8-醇使1-氨基-5-甲氧基-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氫呋喃并[2，3-c]異喹啉-2-羧酸乙酯(1.0克，3.3毫摩，參閱制備5)在原甲酸三乙酯中回流6小時(shí)。然后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物再溶解于乙醇(15毫升)和濃氨水(12毫升)中，且在回流下加熱18小時(shí)。溶劑已被蒸發(fā)后，將殘留物于水和醋酸乙酯之間作分液處理。分離有機(jī)相，并以醋酸乙酯萃取水相兩次。用水洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。獲得0.82克褐色固體，將其以二氯甲垸沖洗，產(chǎn)生0.2克最后產(chǎn)物，為褐色固體。產(chǎn)率=20%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.0(s,6H)1.6(t,J=6.6Hz:2H)2.6(t，J=6.6Hz，2H)3.0(s,2H)4.0(s，3H)8.2(s，1H).制備78-氯-2，2-二甲基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2^3-c異喹啉使5-甲氧基-2，2-二甲基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-醇(9.9克，32.7毫摩，參閱制備6)懸浮于氯化磷酰(40毫升)中，并加熱至回流，歷經(jīng)3小時(shí)。使溶劑于減壓下蒸發(fā)，并將殘留物按一般方式以醋酸乙酯和水處理。通過(guò)硅膠層析純化反應(yīng)粗制物，以CH2Cl2/MeOH99:l洗提，產(chǎn)生5.2克所要的最后產(chǎn)物。產(chǎn)率=50%.1HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.0(s,6H)1.6(t,J=6.6Hz,2H)2.6(t,J=6.6Hz，2H)3.0(s,2H)4.0(s,3H)8.9(s,1H).制備81-羥基-5-甲基-己-1，4-二烯-3-酮在氫化鈉(2.04克，50.9毫摩)的乙醚(IOO毫升)懸浮液內(nèi)，一次性添加乙醇(0.25毫升)。一旦此懸浮液于冰浴中冷卻，即逐滴添加異亞丙基丙酮(5.0克，50.9毫摩)和甲酸乙酯(6.17毫升，76.4毫摩)在乙醚(20毫升)中的混合物。將這最后混合物在此溫度下攪拌6小時(shí)，然后使其達(dá)到室溫過(guò)夜。接著添加乙醇(l毫升)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌一小時(shí)。一次性添加水(10毫升)，并分離兩相。以水洗滌有機(jī)相兩次。將這些水相合并，并以乙醚洗滌，然后以6N鹽酸(8.25毫升)酸化，及最后以乙醚重復(fù)萃取。用鹽水洗滌收集的有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并于真空下蒸發(fā)溶劑。獲得5.10克所要的化合物，為橘色油，純度足以進(jìn)行下一合成步驟。產(chǎn)率=79%.JHNMR(200MHz,CDC13)Sppm1.9(s，3H),2.2(s,3H)，3.5(m.1H)，5.4(d,1H)，5.8(d，1H)，8.2(d，1H).制備92，2-二甲基-2，3-二氫吡喃-4-酮將l-羥基-5-甲基-己-l,4-二烯-3-酮(0.5克，3.96毫摩，參閱制備8)、硫酸汞(0.05克，0.17毫摩)及10%硫酸(5毫升)的懸浮液在IO(TC下加熱3小時(shí)。將所形成的混合物傾倒在冰浴上，并以2NNaOH堿化至pH-ll。以乙醚萃取后，用鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂千燥，過(guò)濾，并于真空下蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.2克所要的最后產(chǎn)物。用乙醚進(jìn)一步萃取經(jīng)酸化的水相，又產(chǎn)生0.3克最后產(chǎn)物。產(chǎn)率=60%.JHNMR(200MHz,CDC13)5ppm1.45(s,6H),2.5(s,2H),5.4(d，2H)，7.2(d,2H).制備102，2-二甲基四氫吡喃-4-酮使所形成的制備9化合物(0.5克，3.96毫摩)在30psi下，于帕爾裝置中氫化，使用10%Pd/炭(0.05克)作為催化劑，且以醋酸乙酯(10毫升)和醋酸(0.5毫升)的混合物作為溶劑，直到反應(yīng)完成為止。然后過(guò)濾催化劑，并以碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌液相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，及在真空下蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.35克所要的最后化合物，為帶黃色的油。產(chǎn)率=69%.JHNMR(200MHz,CDC13)Sppm1.3(s,6H)，2.4(s，2H)，2.45(t，2H)，4.05(t，2H).制備ll6-氨基-3，3-二甲基-8-硫代-4，8-二氫-lH^H-硫代吡喃并3，4-c吡喃-5扁腈使2，2-二甲基四氫吡喃-4-酮(5.0克，32.0毫摩，參閱制備10)溶于甲醇(4.7毫升)中，并一次性添加二硫化碳(4.7毫升，48.8毫摩)。分次添加丙二腈(2.6克，39.0毫摩)，及最后添加三乙胺(1.95毫升)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。形成橘色沉淀物，將其過(guò)濾(3.90克)，與所要的化合物一致。采用快速色譜，首先以CH2C^，接著以溶劑012(:12:MeOH98:2的混合物洗提，又從液相中分離出0.89克6-氨基-3,3-二甲基-8-硫代-4，8-二氫-出,311-硫代吡喃并[3，4-c]吡喃-5-腈。產(chǎn)率=48%.iHNMR(200MHz，CDC13)Sppm1.30(s,6H)，2.62(s,2H),4.66(s,2H),7.91(s，2H)制備126-巰基-3^-二甲基-8-嗎啉-4-基-3，4-二氫-lH-妣喃并[3，4-c吡啶-5-腈使制備11所形成的產(chǎn)物(3.9克，15.45毫摩)懸浮于乙醇(17毫升)中，并添加嗎啉(6.7毫升，77.3毫摩)。使反應(yīng)混合物于氮?dú)庀禄亓鬟^(guò)夜。然后使系統(tǒng)達(dá)到室溫，并將反應(yīng)混合物留置于冰浴中兩小時(shí)。將所形成的固體過(guò)濾，并以乙醇洗滌兩次。干燥后，獲得3.12克最后化合物，為暗色固體，其純度足以進(jìn)行下一步驟。產(chǎn)率=66%.NMR(200MHz,CDC13)Sppm1.30(s，6H)，2.75(s,2H)，3.3(m，4H),3.75(m,4H)，4.5(s，2H).制備133，3-二甲基-8-嗎啉-4-基-6-氧代-3，4，6，7-四氫-lH-吡喃并[3，4-c吡啶-5-腈使6-巰基-3，3-二甲基-8-嗎啉-4-基-3,4-二氫-lH-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(2.8克，7.2毫摩，參閱制備12)懸浮于NaOH1N(7.2毫升)和甲醇(20毫升)的混合物中，并添加2-溴乙醇(513微升，7.2毫摩)。將此反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并于減壓下蒸發(fā)甲醇。使殘留物再懸浮于NaOH1N(55毫升)、乙醇(55毫升)及甲基乙二醇(55毫升)中，并在135。C加熱5小時(shí)。以HC12N使反應(yīng)溶液酸化至pH-2，并以二氯甲垸萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，以MgS04干燥，并于減壓下蒸發(fā)。獲得1.8克最后化合物，為固體。產(chǎn)率=88%1HNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.2(s，6H)2.5(m，2H)2.7(s，2H)3.2(m,4H)3.7(m，4H)4.4(m,2H)制備142-(5-氰基-3^-二甲基-8-嗎啉-4-基-3，4-二氫-lH-卩比喃并3，4-c吡咬-6-基氧基)醋酸乙酯使3,3-二甲基-8-嗎啉-4-基-6-氧代-3,4,6,7-四氫-IH畫(huà)吡喃并[3,4-c]吡啶-5-腈(1.9克，6.6毫摩，參閱制備13)溶于丙酮(35毫升)中。添加碳酸鉀(908毫克，6.6毫摩)和2-溴醋酸乙酯(726微升，6.6毫摩)，并使混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒于150毫升冰水上。過(guò)濾并干燥不溶性固體。獲得1.98克最后化合物。產(chǎn)率=80%.JHNMR(300MHz,氯仿-D)5ppm1.3(t,J=7.1Hz，3H)1.3(s,6H)2.8(s，2H)3.2(m，4H)3.8(m,4H)4.2(q，J=7.1Hz，2H)4,5(s,2H)4.9(s，2H)制備151-氨基-8，8-二甲基-5-嗎啉-4-基-8，9-二氫-611-呋喃并[2，3-b吡喃并4，3-d吡啶-2-羧酸乙酯使2-(5-氰基-3，3-二甲基-8-嗎啉-4-基-3,4-二氫-IH-P比喃并[3，4-c]吡啶-6-基氧基)醋酸乙酯(1.7克，4.6毫摩，參閱制備14)懸浮于DMF(20毫升)中，并添加碳酸銫(3.0克，9.3毫摩)。將此反應(yīng)混合物于120'C下加熱4小吋。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物于水和醋酸乙酯之間作分液處理。分離有機(jī)相，并以醋酸乙酯萃取水相兩次。用水和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并于減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得980毫克最后化合物。產(chǎn)率=56%.JHNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(m，9H)3.0(s，2H)3.2(m，4H)3.8(m,4H)4.4(q,J-7.1Hz,2H)4.7(s，2H)5.1(s，2H)制備16l-([(lE)-乙氧基亞甲基氨基}-8，8-二甲基-5-嗎啉-4-基-8，9-二氫-611-呋喃并2^-W吡喃并4^-d吡啶-2-羧酸乙酯使1-氨基-8，8-二甲基-5-嗎啉-4-基-8，9-二氫-6H-呋喃并[2，3-b〗吡喃并[4，3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(980毫克，2.6毫摩，參閱制備15)懸浮于原甲酸三乙酯(10毫升)中，并加熱至回流，歷經(jīng)6小時(shí)。使溶劑在減壓下蒸發(fā)，并以乙醇沖洗殘留物。過(guò)濾不溶性固體，以乙醚洗滌，及干燥。獲得650毫克最后化合物。產(chǎn)率=58%JHNMR(300顧z，氯仿-D)Sppm1.4(m，9H)1.5(t，J=7.1Hz,3H)3.0(s,2H)3.2(m，4H)3.8(m，4H)4.3(q，J=7.1Hz,2H)4.4(q，J-7.0Hz,2H)4.7(s，2H)7.9(s，1H)制備172，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，4-二氫-2H-吡喃并4"，3":4'，5'B比啶并[3'，2':4，5呋喃并〖3，2-d嘧啶-8(9印-酮使l-([(lE)-乙氧基亞甲基]氨基}-8，8-二甲基-5-嗎啉-4-基-8,9-二氫-6H-呋喃并[2,3-b]吡喃并[4，3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(650毫克，1.5毫摩，參閱制備16)懸浮于乙醇(10毫升)中，并添加濃氨水(8毫升)?；亓?小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后于+5"下留置過(guò)夜。過(guò)濾己沉淀的固體，以乙醇洗滌，并干燥。獲得454毫克最后化合物。產(chǎn)率=85%.JHNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.3(s，6H)3.2(m,J-8.2Hz，6H)3.8(m,4H)4.7(s，2H)8.2(s，1H)制備188-氯-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，4-二氫-2H-吡喃并4"3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并[3，2-d嘧啶使2,2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1,4-二氫.2H-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-8(9印-酮(454毫克，1.3毫摩，參閱制備17)懸浮于氯化磷酰(2毫升)中，并加熱至回流，歷經(jīng)卯分鐘。使溶劑于碌壓下蒸發(fā)，并將殘留物按一般方式以水和氯仿處理。獲得460毫克最后化合物，為固體。產(chǎn)率=96%.!HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)3,4(s,2H)3.4(m,4H)3.9(m,4H)4.8(s，2H)8.9(s，1H)制備196匿巰基-3，3國(guó)二甲基-8-二甲氨基-3，4-二氫匪lH-吡喃并3，4畫(huà)c啶畫(huà)5-腈使制備11所形成的產(chǎn)物(5.0克，19.9毫摩)懸浮于乙醇(5毫升)中，并添加二甲胺(在乙醇中的^M溶液，20.2毫升，113毫摩)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)饧?5'C下，于密封管中加熱過(guò)夜。然后使體系達(dá)到室溫，并于減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘留物通過(guò)硅膠管柱，首先以CH2Cl2/MeOH98:2，然后以CH2Cl2/MeOH95:5洗提。獲得1.9克最后化合物。產(chǎn)率=36%!HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.3(s，6H)2.7(s,2H)3.0(s，6H)4.6(s,2H)制備203，3-二甲基-8-二甲氨基-6-氧代-3，4，6，7-四氫-lH-吡喃并3，4-c吡啶-5-腈使6-巰基-3，3-二甲基-8-二甲氨基-3，4-二氫-lH-吡喃并[3,4-c〗吡啶-5-腈(1.9克，7.2毫摩，參閱制備19)懸浮于NaOH1N(7.2毫升)和甲醇(20毫升)的混合物中，并添加2-溴乙醇(511微升，7.2毫摩)。將此反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并于減壓下蒸發(fā)甲醇。使殘留物再懸浮于NaOH1N(55毫升)、乙醇(55毫升)及甲基乙二醇(55毫升)中，并在135。C加熱5小時(shí)。以HC2N使反應(yīng)溶液酸化至pH-2，并以氯仿萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，以MgS04干燥，并于減壓下蒸發(fā)。獲得1.8克最后化合物，為固體。產(chǎn)率=100%.NMR(300MHz,氯仿-D)5ppm1.3(s，6H)2.7(s，2H)3.1(s，6H)4.5(s，2H)制備212-(5-氰基-3，3-二甲基-8-二甲氨基-3，4-二氫-lH-吡睹并3，4-cJ吡啶-6-基氧基)醋酸乙酯使3,3-二甲基-8-二甲氨基-6-氧代-3，4,6，7-四氫-lH-吡喃并[3,4-c]吡啶-5-腈(1.8克，7.2毫摩，參閱制備20)溶于丙酮(35毫升)中。添加碳酸鉀(995毫克，7.2毫摩)和2-溴醋酸乙酯(796微升，7.2毫摩)，并使混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒于150毫升冰水上。過(guò)濾并干燥不溶性固體。獲得1.8克最后化合物。產(chǎn)率=75%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.2(t，3H)1.3(s,6H)2.8(s,2H)3.0(s,6H)4.2(q，2H)4.6(s，2H)4.9(s，2H)制備221-氨基-8，8-二甲基-5-二甲氨基-8，9-二氫-6H-呋喃并[2^3-b吡喃并[4，3-d吡啶-2-羧酸乙酯使2-(5-氰基-3，3-二甲基-8-二甲氨基-3,4-二氫-lH-吡喃并[3,4-c]吡啶-6-基氧基)醋酸乙酯(1.8克，5.4毫摩，參閱制備21)懸浮于DMF(40毫升)中，并添加碳酸銫(3.5克，10.8毫摩)。將此反應(yīng)混合物于12(TC下加熱3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物于水和氯仿之間作分液處理。以HC12N使水相中和，并以氯仿萃取三次。用水和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并于減壓下蒸發(fā)溶劑。使反應(yīng)粗制物通過(guò)硅膠管柱，首先以二氯甲烷，然后以CH2Cl2/MeOH98:2洗提。獲得L3克最后化合物。產(chǎn)率=74%.*HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.4(m,9H)2.9(s,6H)3.0(s，2H)4.4(q,2H)4.7(s,2H)5.1(bs，2H)制備23l-((lE)-乙氧基亞甲基氨基}-8，8-二甲基-5-二甲氨基-8，9-二氫-6H-呋喃并2，3-bl吡喃并[4，3-d吡啶-2-羧酸乙酯使1-氨基-8，8-二甲基-5-二甲氨基-8，9-二氫-6H-呋喃并[2，3-b]吡喃并[4,3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(1.3克，4.0毫摩，參閱制備22)懸浮于原甲酸三乙酯(15毫升)中，并加熱至回流，歷經(jīng)6小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘留物的純度足以進(jìn)行下一合成步驟(參閱制備24)。L脂S:m/z390(M+l)十制備242，2-二甲基-5-二甲氨基-1，4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并[3，2-d嘧啶-8(9印-酮使l-U(lE)-乙氧基亞甲基]氨基}-8，8-二甲基-5-二甲氨基-8，9-二氫-6&呋喃并[2，3-b]吡喃并[4,3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(1.6克，4.0毫摩，參閱制備23)懸浮于乙醇(20毫升)中，并添加濃氨水(16毫升)?；亓?小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后于+5。C下留置過(guò)夜。因未發(fā)現(xiàn)沉淀物，故使溶劑于壓力下蒸發(fā)。將殘留物以醋酸乙酯和水處理。獲得l.O克最后化合物。產(chǎn)率=85%.JHNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.3(s，6H)3.0(s，6H)3.2(s，2H)4.7(s,2H)8.2(s，1H)制備258-氯-2，2-二甲基-5-二甲氨基-1，4-二氫-2H-卩比喃并4'，^3":4'，5'吡啶并3ST:4，5呋喃并3J-d嘧啶使2，2-二甲基-5-二甲氨基-1,4-二氫-2H-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3',2':4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8(9H)-酮(1.0克，3.4毫摩，參閱制備24)懸浮于氯化磷酰(10毫升)中，并加熱至回流，歷經(jīng)2小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘留物按一般方式以水和氯仿處理。使殘留物通過(guò)硅膠管柱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，以產(chǎn)生736毫克最后化合物，為固體。產(chǎn)率=65%.W畫(huà)R(300MHz,氯仿畫(huà)D)5ppm1.4(s，6H)3.1(s,6H)3.3(s，2H)4.8(s，2H)8.9(s，1H)制備263-氨基-6，6-二甲基小硫代-5，6，7，8-四氫-lH-異硫色烯-4-腈、使2，2-二甲基環(huán)己酮(1.15克，9.07毫摩，參閱制備l)溶于甲醇(1.10毫升)中，并一次性添加二硫化碳(1.10毫升，18.2毫摩)。分次添加丙二腈(0.60克，9.07毫摩)，及最后添加三乙胺(0.44毫升)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。使溶劑于真空下蒸發(fā)，并采用快速色譜，首先以CH2Cl2，接著以溶劑混合物洗提，分離0.84克2-(3，3-二甲基亞環(huán)己基)丙二腈。使此中間化合物溶于甲醇(0.56毫升)中，并添加二硫化碳(2當(dāng)量)和三乙胺(0.35當(dāng)量)。于室溫下攪拌48小時(shí)后，過(guò)濾固體，并以甲醇洗滌。將其稱重為0.45克，且其iHNMR與最后產(chǎn)物一致。采用快速色譜，以CH2Cl2:MeOH95:5洗提，從甲醇相中分離出另一份0.5克最后化合物?？偖a(chǎn)率=42%.!HNMR(200MHz,CDC13)Sppm1.01(s，6H)1.57(m，2H)2.52(s,2H)2.76(t，J=6.62Hz，2H)5.67(s，2H)制備273-巰基-6，6-二甲基-1-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫異喹啉-4-腈使制備26所形成的產(chǎn)物(0.94克，3.75毫摩)懸浮于乙醇(4.5毫升)中，并添加嗎啉(1.86毫升，21.4毫摩)。使反應(yīng)混合物于氮?dú)庀禄亓鬟^(guò)夜。然后使體系達(dá)到室溫，并使反應(yīng)混合物留置于冰浴中兩小時(shí)。將所形成的固體過(guò)濾，并以乙醇洗滌兩次。干燥后，獲得0.35克最后化合物，為暗色固體，其純度足以進(jìn)行下一步驟。產(chǎn)率=31%.JHNMR(200MHz，CDC13)Sppm1.01(s,6H)1.5(t，J=6.99Hz,2H)2.2(m，1H)2.47(t，J-6.99,2H)2.6(s,2H)3.3(m,4H)3.9(m,4H)制備286，6-二甲基小嗎啉-4-基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氫異喹啉-4-腈使3-巰基-6，6-二甲基-1-嗎啉-4-基-5,6，7，8-四氫異喹啉-4-腈(3.0克，9.8毫摩，參閱制備27)懸浮于NaOH1N(9.8毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中，并添加2-溴乙醇(691微升，9.8毫摩)。將此反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并于減壓下蒸發(fā)甲醇。使殘留物再懸浮于NaOH1N(75毫升)、乙醇(75毫升)及甲基乙二醇(75毫升)中，并在135。C加熱5小時(shí)。使反應(yīng)溶液以HC12N中和，并以氯仿萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，以MgS04干燥，并于減壓下蒸發(fā)。獲得2.7克最后化合物，為固體。產(chǎn)率=97%.LRMS:m/z288(M+l)+制備29(4-氰基-6，6-二甲基-1-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫異喹啉-3-基氧基)醋酸乙酯使6，6-二甲基-1-嗎啉-4-基-3-氧代-2，3,5，6，7,8-六氫異喹啉-4-腈(2.7克，9.4毫摩，參閱制備28)溶于丙酮(55毫升)中。添加碳酸鉀(1.3毫克，9.4毫摩)和2-溴醋酸乙酯(1.0毫升，9.4毫摩)，并使混合物回流過(guò)夜。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物通過(guò)硅膠管柱，首先以二氯甲垸，然后以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，產(chǎn)生2.7克最后化合物，為褐色固體。產(chǎn)率=75%.LRMS:m/z374(M+l)+制備301-氨基-8，8-二甲基-5-嗎啉-4-基-6，7，8，9-四氫呋喃并2，3-c異喹啉-2-羧酸乙酯使(4-氰基-6,6-二甲基-1-嗎啉-4-基-5,6，7,8-四氫異喹啉-3-基氧基)醋酸乙酯(3.2克，8.6毫摩，參閱制備29)懸浮于DMF(65毫升)中，并添加碳酸銫(5.6克，17.2毫摩)。將此反應(yīng)混合物于12(TC下加熱5小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物于水和氯仿之間作分液處理。分離有機(jī)相，并以醋酸乙酯萃取水相兩次。用水和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并于減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得3.2克最后化合物。產(chǎn)率=100%.JHNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.0(s,6H)1,3(t,J=7.1Hz，3H)1.5(t,2H)2.6(t，2H)3.0(s，2H)3.2(m，4H)3.8(m，4H)4.2(q，J=7.1Hz，2H)4.9(s，2H)制備312，2-二甲基-5^嗎啉-4-基-12，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-8(9印-酮使1-氨基-8,8-二甲基-5-嗎啉-4-基-6，7,8，9-四氫呋喃并[2,3-c]異喹啉-2-羧酸乙酯(3.2克，8.6毫摩，參閱制備30)懸浮于原甲酸三乙酯(30毫升)中，并使反應(yīng)混合物回流6小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘留物懸浮于乙醇(40毫升)和濃氨水(30毫升)中，并回流過(guò)夜。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物于水和醋酸乙酯之間作分液處理。萃取水相三次。將用水和鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使殘留物通過(guò)硅膠管柱，并以CH2Cl2/MeOH95:5洗提，產(chǎn)生899毫克最后化合物，為黃色固體。產(chǎn)率=75%.WNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppmu(s，6H)1.7(t，2H)2.8(t，2H)3.2(s，2H)3.4(m，4H)3.9(m，4H)8.2(s,1H)制備328-氯-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧接并4'，5':4，5呋喃并[2，3-cl異喹啉使2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-8(9H)-酮(899毫克，2.5毫摩，參閱制備31)懸浮于氯化磷酰(2毫升)中，并加熱至回流，歷經(jīng)2小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘留物按一般方式以水和氯仿處理。使殘留物通過(guò)硅膠管柱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，產(chǎn)生290毫克最后化合物，為黃色固體。產(chǎn)率=75%.460毫克最后化合物。產(chǎn)率=31%.JHNMR(300MHz,DMSO-D6)SppmU0(s，3H)1,15(s，3H)1.7(t，2H)2.8(t，2H)3.2(s,2H)3.4(m,4H)3.9(m，4H)8.15(s,1H)制備331-[3-({5-芐基(甲基)氨基卜2，2-二甲基隱l"，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2，3-c異喹啉-8-基}氨基)丙基吡咯烷-2-酮將已溶于THF(2毫升)中的2，2-二甲基-8-{[3-(2-氧代吡咯垸-l-基)丙基]氨基}-2,3，4，6-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5(1H)-酮(162毫克，0.40毫摩，參閱實(shí)例26)逐滴添加至氫化鈉(在礦油中的60%分散液，15.8毫克，0.40毫摩)的THF(10毫升)懸浮液內(nèi)。然后，添加N,N-苯基雙三氟甲磺酰胺(141毫克，0.40毫摩)，并將反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)。接著，添加芐基(甲基)胺(510微升，4.0毫摩)，并將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物再溶解于醋酸乙酯和水中。分離有機(jī)相，并將水相以醋酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)。采用快速色譜，并以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，純化殘留物。獲得130毫克最后化合物。產(chǎn)率=64%.L腹S:m/z513(M+l)+制備348-[芐基(甲基)氨基-6-巰基-3，3-二甲基-3，4-二氫-lH-吡喃并[3，4-c吡啶-5-腈使制備11所形成的產(chǎn)物(2.3克，9.1毫摩)懸浮于乙醇(8毫升)中，并添加芐基甲胺(7.1毫升，54.6毫摩)。將反應(yīng)混合物于90°C及氮?dú)庀?，在密封管中，加?8小時(shí)。然后使體系達(dá)到室溫，并于減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘留物通過(guò)硅膠管柱，首先以CH2Cl2/MeOH98:2，然后以CH2Cl2/MeOH95:5洗提。獲得1.2克最后化合物。產(chǎn)率=39%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.3(s，6H)1.6(bs,1H)2.8(s,2H)3.0(s，3H)4.5(s，2H)4.6(s，2H)7.4(m，.5H)制備358-節(jié)基(甲基)氨基-6-羥基-3，3-二甲基-3，4-二氫-IH-B比喃并P，4-cl吡啶-5-腈使8-[芐基(甲基)氨基]-6-巰基-3,3-二甲基-3，4-二氫-lH-吡喃并[3，4-c]卩比啶-5-腈(1.0克，3.0毫摩，參閱制備34)懸浮于NaOH1N(3毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中，并添加2-溴乙醇(209微升，3毫摩)。將反應(yīng)化合物攪拌過(guò)夜，并使甲醇于減壓下蒸發(fā)。使殘留物再懸浮于NaOH1N(20毫升)、乙醇(20毫升)及甲基乙二醇(20毫升)中，并于135°C下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)溶液以醋酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以MgS04干燥，及在減壓下蒸發(fā)。獲得0.9克最后化合物，為固體，且純度足以進(jìn)行下一合成步驟。產(chǎn)率-95%.!HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.3(s，6H)2.8(s,3H)3.0(s，2H)4.5(s，4H)7.3(m,5H)制備362-{8-[節(jié)基(甲基)氨基]-5-氰基-3，3-二甲基-3，4-二氫-lH-吡喃并[3，4-c吡啶-6-基氧基}醋酸乙酯使8-[節(jié)基(甲基)氨基]-6-羥基-3,3-二甲基-3,4-二氫-lH-吡喃并[3，4-c]吡啶-5-腈(0.9克，2.9毫摩，參閱制備35)溶于丙酮(35毫升)中。添加碳酸鉀(402毫克，2.9毫摩)和2-溴醋酸乙酯(3二1微升，2.9毫摩)，并使混合物回流3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物再溶于醋酸乙酯中。以飽和氯化銨溶液洗滌此有機(jī)相兩次，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)溶劑。獲得1.2克最后化合物，為油狀物，其純度足以進(jìn)行下一合成步驟。產(chǎn)率=100%.NMR(300應(yīng)z,氯仿隱D)5ppm1.25(t，3H)1.3(s，6H)2.8(s,3H)2.9(s，2H)4.1(q，2H)4.5(s，2H)4.7(s，2H)4.8(s，2H)7.3(m,5H)制備371-氨基-8，8-二甲基-5-芐基(甲基)氨基卜8，9-二氫-6H-呋喃并2，3-bl吡喃并[4，3-d吡啶-2-羧酸乙酯使2-{8-[節(jié)基(甲基)氨基]-5-氰基-3,3-二甲基-3，4-二氫-lH-吡喃并[3,4《]卩比啶-6-基氧基}醋酸乙酯(1.2克，2.9毫摩，參閱制備36)懸浮于DMF(20毫升)中，并添加碳酸銫(1.9克，5.8毫摩)。將此反應(yīng)混合物于12(TC下加熱4小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物于飽和氯化銨溶液和醋酸乙酯之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相三次。以飽和氯化銨溶液和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并于減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得861毫克最后化合物，為固體。產(chǎn)率=72%.NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)1.42(t,3H)2.8(s,3H)2.9(s，2H)3.0(s,2H)4.4(q，2H)4.8(s，2H)5.1(bs，2H)7.3(m,5H)制備382，2-二甲基-5-芐基(甲基)氨基-l，4-二氫JH-吡喃并4"，3":4'，5'J吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8(9印-酮使1-氨基-8，8-二甲基-5-[芐基(甲基)氨基]-8，9-二氫-6H-呋喃并[2，3-b]吡喃并[4，3-d]吡啶-2-羧酸乙酯(861毫克，2.1毫摩，參閱制備37)懸浮于原甲酸三乙酯(10毫升)中，并加熱至回流，歷經(jīng)4小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物懸浮于乙醇(15毫升)中，且添加濃氨水(10毫升)?；亓?8小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后于+5。C下留置過(guò)夜。因未發(fā)現(xiàn)沉淀物，故使溶劑于壓力下蒸發(fā)。將殘留物以醋酸乙酯和水處理。獲得592毫克最后化合物。產(chǎn)率=72%.NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)2.8(s,1H)3,0(s,3H)3.3(s，2H)4.5(s，2H)4.8(s,2H)7.3(m，5H)8.2(s，1H)制備398-氯-2，2-二甲基-5-芐基(甲基)氨基-l，4-二氫-2H-吡喃并4'S3":4\5'卩比啶并3'，2':4，5呋喃并p，2-d嘧啶使2，2-二甲基-5-[芐基(甲基)氨基]-l，4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4',5']吡啶并[3',2':4，5〗呋喃并[3,2-d]嘧啶-8卿-酮(592毫克，1.5毫摩，參閱制備38)懸浮于氯化磷酰(5毫升)中，并加熱至回流，歷經(jīng)2小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘留物按一般方式以水和醋酸乙酯處理。使殘留物通過(guò)硅膠管柱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，產(chǎn)生321毫克最后化合物，為固體。產(chǎn)率=52%.JHNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)3.0(s，3H)3.4(s，2H)4.6(s,2H)4.8(s，2H)7.3(m，5H)8.9(s，1H)制備40N、節(jié)基-]\5，2，2-三甲基-^-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，4-二氫-2H-吡喃并[4"，3":4，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺使8-氯-2,2-二甲基-5-[芐基(甲基)氨基H,4-二氫-2^吡喃并[4",3":4'，5']吡啶并[3'，2':4，5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(150毫克，0.4毫摩，參閱制備39)懸浮于乙醇(5毫升)中，并添加2-嗎啉-4-基乙胺(240微升，0.9毫摩)。將反應(yīng)混合物于85。C下加熱48小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物通過(guò)硅膠管柱，首先以二氯甲垸，然后連續(xù)以混合物CH2Cl2/MeOH99:1和98:2洗提。獲得118毫克最后化合物。產(chǎn)率=64%.LRMS:m/z502(M+l)+實(shí)例實(shí)例15-甲氧基-2，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并4，，5，4，51呋喃并2，3-c異喹啉-8-胺使8-氯-2,2-二甲基-5-甲氧基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2，3-c]異喹啉(60.0毫克，0.2毫摩，參閱制備7)懸浮于乙醇(5毫升)中，并添加吡啶-3-基甲胺(O.l毫升，1.1毫摩)。使反應(yīng)混合物回流兩天。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物通過(guò)硅膠管柱，以CH2Cl2/MeOH99:l洗提。獲得60毫克最后所要的產(chǎn)物，為固體。產(chǎn)率=81%NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.1(s，6H)1.7(t，J=6.6Hz,2H)2.7(t,J-6.6Hz,2H)3.2(s，2H)4.1(s，3H)4.卯(d，J=6.5，2H)5.5(t，J=6.6Hz，1H)7.3(m,1H)7.7(m,1H)8.6(m,1H)8.7(m,2H).實(shí)例22,2-二甲基-8-(吡啶-3-基甲基)氨基-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，51呋喃并2,3-cl異喹啉-5-醇使5-甲氧基-2，2-二甲基-N-(卩比啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-胺(140毫克，0.36毫摩，參閱實(shí)例1)溶于氫溴酸(5毫升，48%重量，在水中)中，并將混合物于100°C下加熱3小時(shí)。一旦達(dá)到室溫，立即以NaOH6N中和反應(yīng)混合物，沉淀固體，使其過(guò)濾并干燥。獲得0.13克最后化合物。產(chǎn)率=96%.LRMS:m/z376(M+l)+實(shí)例32，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，51呋喃并2，3-c異喹啉-8-胺將己溶于DMF(2毫升)中的2，2-二甲基-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-l,2，3，4陽(yáng)四氫嘧啶并[4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c]異喹啉-5-醇(25毫克，0.07毫摩，參閱實(shí)例2)逐滴添加至氫化鈉(在礦油中的60%分散液，2.7毫克，6.7毫摩)的DMF(2毫升)懸浮液內(nèi)。然后添加N-苯基雙三氟甲磺酰胺(2.4毫克，0.07毫摩)，并將反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)(其轉(zhuǎn)變成紅色)。接著添加嗎啉(0.01毫升，0.13毫摩)，并將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物再溶于氯仿和水中。分離有機(jī)相，并以氯仿萃取水相兩次。以水和鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)。采用快速色譜，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，純化殘留物。獲得20毫克最后化合物。產(chǎn)率=67%.NMR(400MHz,氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.6(t，J=6.2Hz,2H)2.8(t,J-6.4Hz，2H)3.2(s,2H)3.3(m,4H)3.9(m,4H)4.9(d,J=6.2Hz,2H)5.5(t，J=6.0Hz，1H)7.3(dd,J=7.9,5.0Hz，1H)7.7(m，1H)8.6(dd，J=5.0,1.7Hz，1H)8.7(s，1H)8,7(d，J=2.1Hz,1H).實(shí)例42，2-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-吡咯烷-l-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，51呋喃并[2，3-c異喹啉-8-胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例2的標(biāo)題化合物和吡咯烷(68%)。JHNMR(400MHz,氯仿-D)Sppml.l(s，6H)1.6(t，J=6.5Hz，2H)2.0(m，4H)2.8(t，J=6.5Hz，2H)3.2(s，2H)3.7(m,4H)4.9(d，J=5.9Hz,2H)5.4(t,J=5.9Hz,1H)7.3(m,1H)7.7(dd,J=7.8，2.0Hz,IH)8,5(d,J=3.5Hz,IH)8.6(s,IH)8.7(s，IH)實(shí)例5N5，N5，2，2-四甲基恭(吡啶-3-基甲基)-l，2^，4-四氫嘧啶并4'，5':4，51呋喃并2^3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例2的標(biāo)題化合物和二甲胺(41%)。LRMS:m/z403(M+l)+實(shí)例6NS-乙基.N5，2，2-三甲基-NS-(吡啶-3-基甲基)-l，2^，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并23-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例2的標(biāo)題化合物和乙基甲胺(34%)。LRMS:m/z417(M+l)十實(shí)例72，2-二甲基-5-嗎啉-4-基—N-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，4-二氫-211-吡喃并4"，3":4'，5'吡啶并[3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8-胺使8-氯-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，4-二氫-2H-吡喃并[4",3":4',5']吡啶并[3'，2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(70毫克，0.2毫摩，參閱制備18)懸浮于乙醇(5毫升)中，并添加2-嗎啉-4-基乙胺(123微升，0.9毫摩)。將反應(yīng)混合物于85t:下加熱48小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物通過(guò)硅膠管柱，首先以二氯甲垸，然后連續(xù)以混合物CH2Cl2/MeOH99:1和98:2洗提。獲得50毫克最后化合物。產(chǎn)率=57%.NMR(400讓z，DMSO-D6)Sppm1.3(s,6H)2.4(m,4H)2.5(d，J=2.0Hz,3H)2.6(t，J=6.8Hz，2H)3.2(m，4H)3.3(s，2H)3.6(m,4H)3.8(m，4H)4.7(s,2H)8.4(s，1H).實(shí)例8:2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-N-(妣啶-3-基甲基)-l，4-二氫JH-吡喃并[4"^":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并[3，2-司嘧啶-8-胺按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備18的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺(22%)。NMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm1,3(s，6H)3.2(m，4H)3.3(s，2H)3.8(m，4H)4.7(s,2H)4.8(d，J=5.9Hz,2H)7.3(dd，J=7.8,4.7Hz,1H)7.8(m,1H)8.5(m,1H)8.6(m,2H)實(shí)例9N-(2^-二甲氧基芐基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，4-二氫-2H-吡喃并4'S3":4'，5'1吡啶并3M':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8-胺按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備18的標(biāo)題化合物和2，3-二甲氧基芐胺(67%)。NMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm1.3(s,6H)3.2(m,4H)3.3(s，2H)3.8(m，4H)3,8(s，6H)4.7(s，2H)4.8(d，J=5.9Hz，2H)6.9(dd,J=7,4，2.0Hz,1H)6.9(m,2H)8.4(s,1H)8.4(bs,1H)實(shí)例102-(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，4-二氫-2H-卩比喃并[4"，3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并[3，2-dl嘧啶-8-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基乙醇按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備18的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙氨基)乙醇(57%)。JHNMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.3(s，6H)2.6(m，2H)3.2(s，4H)3.3(s,2H)3.5(s,4H)3.7(m,9H)4.0(s，4H)4.7(s,2H)4.9(m,2H)8.4(s,1H)實(shí)例11N5，N5，2，2-四甲基-]^8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，4-二氫-211-吡喃并4"^3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備25的標(biāo)題化合物和2-嗎啉-4-基乙胺(58%)。NMR(400MHz，DMSO-D6)Sppm1.3(s，6H)2.4(s，4H)2.6(t,J-6.8Hz,2H)2.9(s，6H)3.2(s，2H)3.6(m，6H)4.7(s，2H)7.8(m，1H)8.4(s,1H)實(shí)例12N5，N5，2，2-四甲基-NM吡啶-3-基甲基)-l，4-二氫-2H-吡喃并4'S3":4'，5'1吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備25的標(biāo)題化合物和吡啶-3-基甲胺(57%)。JHNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm1.3(s，6H)2.9(s,6H)3.2(s,2H)4.7(s，2H)4.7(d,J=6.3Hz,2H)7.3(dd，J=7.8,4.3Hz，1H)7.7(d，J=7.8Hz,1H)8.4(s，1H)8.4(dd，J=4.7,1.6Hz，1H)8.5(t,J=6.3Hz，1H)8.6(d，J=2.0Hz，1H)實(shí)例13N、(2，3-二甲氧基芐基)-N5，NS，2，2-四甲基-1，4-二氫-2H-吡喃并4"，3":4'，5']吡啶并[3'，2':4，51呋喃并[3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備25的標(biāo)題化合物和2，3-二甲氧基芐胺(70%)。JHNMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm1.3(s，6H)2.9(s,6H)3.2(s，2H)3.8(s，6H)4.7(s,2H)4.7(d，J=6.3Hz，2H)6.8(d,J=7.4Hz，1H)6.9(m，2H)8.3(m,1H)8.4(s，1H)實(shí)例142，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1^-(2-嗎啉-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-l，4-二氫-2H-吡喃并4"，3":4'，5'吡啶并[3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8-胺按照實(shí),例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備18的標(biāo)題化合物和(2-嗎啉-4-基乙基)批啶-3-基甲胺(32%)。NMR(300MHz，DMSO-D6，反丁烯二酸鹽)Sppm1.3(s，6H)2,4(s,2H)2.6(t，J=6.3Hz，2H)3.2(m，4H)3.5(m，4H)3.7(m，4H)3.9(s，2H)4.5(s,4H)4.7(s,2H)5.1(s，2H)6.6(s,2H)7.4(m,1H)7.7(d,J=7.7Hz，1H)8,5(m,2H)8.5(d,J=1.4Hz,1H)8,6(d，J-1.9Hz,1H)實(shí)例15NS，NS，2，2-四甲基->[8-(2-嗎啉-4-基乙基)-N、(吡啶-3-基甲基)-l，4-二氫-2H-吡喃并4"^3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5]呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備25的標(biāo)題化合物和(2-嗎啉-4-基乙基)吡啶-3-基甲胺(39%)。JHNMR(300MHz,DMSO-D6)5ppm1.3(s,6H)2.4(s,4H)2.6(t,J=6.5Hz,2H)2.9(s,6H)3.5(m,4H)3.9(t，J=6.2Hz,2H)4.5(s,2H)4.7(s,2H)5.1(s，2H)6.6(s，2H)7.4(m，1H)7.7(d，J=7.7Hz，1H)8.5(m,2H)8.6(d,J=1.6Hz,1H)實(shí)例16N8-(3，4國(guó)二甲氧基芐基)陽(yáng)N5，N5，2，2-四甲基-1，4國(guó)二氫陽(yáng)2H-吡喃并[4"，3":4'，5'吡啶并[3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-5，8-二胺按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備25的標(biāo)題化合物和3，4-二甲氧基芐胺(60%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.4(s,6H)3.0(s，6H)3.4(s，2H)3.9(m,J=2.2Hz，6H)4.8(m,4H)5.4(m,1H)6.8(m，1H)6.9(m,2H)8.6(s，1H)實(shí)例175-甲氧基-2，2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-c異喹啉-8-胺按照實(shí)例1中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備7的標(biāo)題化合物和2-嗎啉-4-基乙胺(84%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1.7(t,J=6.5Hz,2H)2.5(m,4H)2.7(m,4H)3.2(s,2H)3.8(m，6H)4.1(s,3H)5.9(s，1H)8.6(s,1H)實(shí)例181-{3-(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-12，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2^-c異喹啉-8-基)氨基l丙基}吡咯垸-2-酮使8-氯-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1,2,3，4-四氫嘧啶并[4',5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉(卯毫克，0.2毫摩，參閱制備32)懸浮于乙醇(5毫升)中，并添加l-(3-氨基丙基)-吡咯烷-2-酮(169微升，1.2毫摩)。將反應(yīng)混合物于85。C下加熱48小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物通過(guò)硅膠管柱，首先以二氯甲垸，然后連續(xù)以混合物CH2Cl2/MeOH99:1和98:2洗提。獲得40毫克最后化合物。產(chǎn)率=34%.!HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppml.l(s，6H)1.6(m，2H)1.9(t,J=6.5Hz，2H)2.1(m,2H)2.5(t,J=8.1Hz,2H)2.7(m,2H)3.2(s，2H)3.3(m,4H)3.4(t，J=7.0Hz，4H)3.7(m,2H)3.9(m,4H)6,2(s,1H)8.6(s,1H)實(shí)例192，2-二甲基-8-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基l-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-5-醇使5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-l,2，3,4-四氫嘧啶并[4'，5':4,5]呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-胺(1.1克，2.7毫摩，參閱實(shí)例17)溶于氫溴酸(48%重量，水溶液)中，并將混合物于100°C下加熱3小時(shí)。一旦達(dá)到室溫，立即以NaOH5N中和反應(yīng)混合物，沉淀出固體，使其過(guò)濾并干燥。獲得0.98克最后化合物。產(chǎn)率=93%.JHNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.0(s,6H)1.6(t,J=6.0Hz，2H)2.5(s，4H)2.6(t，J=6.5Hz，2H)3.1(s，4H)3.6(m,6H)8.0(s，1H)8.5(s,1H)10.1(s,1H)實(shí)例202-(2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，23，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2^-c異喹啉-8-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基I乙醇按照實(shí)例l中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備32的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙氨基)乙醇(16%)。LRMS:m/z511(M+l)+實(shí)例21l-P-(5-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2，3-c異喹啉-8-基)氨基l丙基}吡咯烷-2-酮按照實(shí)例l中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備7的標(biāo)題化合物和l-(3-氨基丙基)-吡咯垸-2-酮(71%)。JH畫(huà)R(300MHz,氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1,7(t,J=6.7Hz,2H)1.9(m，2H)2.1(m,2H)2.5(t,J=8.1Hz,2H)2.7(t,J=6.6Hz，2H)3.2(s，2H)3.4(m，4H)3.7(m,J-6.3,6,3,6.3Hz,2H)4.1(s,3H)6.2(s,1H)8.6(s，1H)實(shí)例22N-(2，3-二甲氧基節(jié)基)-2，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，51呋喃并[2，3-c異喹啉-8-胺按照實(shí)例18中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備32的標(biāo)題化合物和2，3-二甲氧基芐胺(85%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.6(t,J=6.2Hz,2H)2.7(t，J=6.2Hz，2H)3.2(s,2H)3.3(m,4H)3.9(m，7H)3.9(m,J=5.2Hz，3H)4.9(m,J=6.5，6.5Hz，2H)5.7(m，1H)6.9(dd,J=7.1,2.5Hz,1H)7.0(m,2H)8.7(s，1H)實(shí)例232，2-二甲基-5-嗎啉-4-基-1^-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2^3-c異喹啉-8-胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和嗎啉(35%)。)HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1.6(m,2H)2.5(s，4H)2.7(m，2H)2.8(t，J=6.2Hz，2H)3.2(s，2H)3.3(m,4H)3.8(m，6H)3.9(m,4H)5.9(t,J=4.8Hz，1H)8.6(s,1H)實(shí)例242，2-二甲基-]^-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-吡咯烷-l-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-8-胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和吡咯烷(31%)。NMR(300固z,氯仿-D)Sppm1.1(s，6H)1.6(t，J=6.3Hz，2H)2.0(m,4H)2.5(s,4H)2.7(m，2H)2.8(t,J=6.3Hz，2H)3.2(s,2rt)3.7(m,6H)3.8(m，4H)5.8(t，J=4.8Hz,1H)8.6(s，1H)實(shí)例25NS，NS，2，2-四甲基-]\8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和二甲胺(43%)。NMR(300固z，氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.6(m，2H)2.5(s，4H)2.7(m,2H)2.8(t，J=6.3Hz,2H)3.0(s,6H)3.2(s,2H)3.8(m，6H)5.9(t，J=4.5Hz，1H)8.6(s，1H)實(shí)例262，2-二甲基-8-{3-(2-氧代吡咯垸-l-基)丙基l氨基}-2^，4，6-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-5(1印-酮使1-{3-[(5-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[4',5':4，5〗呋喃并[2,3-c]異喹啉-8-基)氨基]丙基}卩比咯烷-2-酮(0.9克，2.1毫摩，參閱實(shí)例21)溶于氫溴酸(48重量％，水溶液)中，并將混合物于10(TC下加熱3小時(shí)。一旦到達(dá)室溫，立即以NaOH8N中和反應(yīng)混合物，沉淀出固體。將二甲基甲酰胺添加至此水溶液中，直到固體完全溶解為止。將此水溶液以氯仿萃取四次，并以鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，及過(guò)濾。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘留物以乙醚沖洗，且過(guò)濾所形成的固體。獲得880克最后化合物。產(chǎn)率=100%.LRMS:m/z410(M+l)+實(shí)例272-({2，2-二甲基-8-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基-l,2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，51呋喃并[2，3-c異喹啉-5-基}氨基)乙醇按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和2-氨基乙醇(18%)。!HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.1(s，6H)1.7(t,J=6.6Hz，2H)2.5(t,J=6.5Hz，2H)2.6(m，4H)2.7(s,2H)3.1(s,2H)3.8(m，8H)3.9(m,2H)5.1(t,J=5.8Hz，1H)5.8(s，1H)8.6(s，1H)實(shí)例282,2-二甲基-N，N'-雙(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和2-嗎啉-4-基乙胺(35%)。JHNMR(300MHz,氯仿-D)5ppml.l(s,6H)1.7(t，J=6.6Hz,2H)2.4(t,J=6.6Hz,2H)2.5(m,8H)2.7(m,2H)2.7(m,2H)3,1(s,2H)3.6(m,2H)3,7(m，2H)3.8(m，8H)5.6(s,1H)5.8(t，J=4.5Hz，1H)8.6(s,1H)實(shí)例291-(3-{5-(二甲氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-cI異喹啉-8-基I氨基}丙基)卩比咯垸-2-酮按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例26的標(biāo)題化合物和二甲胺(54%)。'NMR(300MHz，氯仿-D)SppmU(s,6H)1,6(t，J=6.3Hz，2H)1.9(m，2H)2.1(m,2H)2.4(t，J=8.1Hz，2H)2.7(t,J=6.2Hz,2H)3.0(s，6H)3.2(s，2H)3.4(m,4H)3.7(q，J=6.3Hz，2H)6.0(t，J=6.2Hz，1H)8.6(s,1H)實(shí)例301-{3-[(2，2-二甲基-5-卩比咯烷-l-基-1，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5，4,5]呋喃并2，3-c異喹啉-8-基)氨基丙基}卩比咯烷-2-酮按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例26的標(biāo)題化合物和吡咯垸(45%)。NMR(300MHz,氯仿-D)5ppm1.1(s,6H)1.6(t，J-6.3Hz，2H)1.9(t，2H)2.0(m,4H)2.1(m，2H)2.4(t，J=8.1Hz,2H)2.8(t，J=6.3Hz，2H)3.2(s，2H)3.4(m，4H)3.7(m，6H)5.8(t，J=6.3Hz，1H)8.6(s,1H)實(shí)例31N、乙基-2，2-二甲基-]\8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和乙胺(36%)。tHNMR(300MHz，氯仿-D)5ppm1.1(s，6H)1.4(t，J=7.1Hz，3H)1,7(t,J=6.6Hz,2H)2.4(t，J=6.3Hz，2H)2.5(s，4H)2.7(t，J=5.5Hz，2H)3.1(s，2H)3.6(m，2H)3.8(m,6H)4.6(t，J-5.2Hz，1H)5.8(t,J-4.0Hz,1H)8.6(s，1H)實(shí)例32N、乙基陽(yáng)N5，2，2-三甲基-]\8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和乙基(甲基)胺(41%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppml.l(s，6H)1.2(t，J=7.1Hz,3H)1.6(t,2H)2.5(m，4H)2.7(m，4H)3.0(s，3H)3.2(s，2H)3.3(q,J=6.9Hz，2H)3.7(m，6H)5.9(t，J-4.8Hz，1H)8.6(s，1H)實(shí)例33N、異丙基-2，2-二甲基-1\8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并[2，3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和二異丙基胺(18%)。!HNMR(300MHz,氯仿-D)5ppmU(s，6H)1.3(d，J=6.0Hz，6H)1.7(t,J=6.7Hz,2H)2.4(t，J=6.6Hz，2H)2.5(m，4H)2.7(m，2H)3.1(s,2H)3.7(m，7H)4.5(m,1H)5.8(t，J=4.8Hz，1H)8.6(s,1H)實(shí)例341-[3-({5畫(huà)(2-羥乙基)氨基-2，2-二甲基國(guó)1，2，3，4誦四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并[2，3-c異喹啉-8-基}氨基)丙基吡咯垸-2隱酮按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例26的標(biāo)題化合物和(2-羥乙基)胺(23%)。!HNMR(300MHz,氯仿-D)SppmU(s，6H)1.7(m,2H)1.9(m，2H)2.1(m，2H)2.4(m，4H)3.1(s，2H)3.4(m，4H)3.7(m,2H)3.8(m,2H)3.9(m，2H)5.1(t，J=4.8Hz,1H)6.0(t，J=5.9Hz，1H)8.5(s，1H)實(shí)例351-(3-{5-(乙氨基)-2，2-二甲基-12)3，4-四氫嘧啶并4'，5，4，5呋喃并2，3-c異喹啉-8-基氨基}丙基)卩比咯烷-2-酮按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例26的標(biāo)題化合物和乙胺(32%)。HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1.3(t,J=7.3Hz,3H)1.7(t,J=6.5Hz,2H)1.9(m，2H)2.1(m,2H)2.4(m，4H)3.1(s,2H)3.4(m，4H)3.6(m,4H)4.6(t，J=4.3Hz，1H)5.8(s，1H)8.6(s,1H)實(shí)例361-[3-({5-乙基(甲基)氨基-2，2-二甲基國(guó)l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-8-基}氨基)丙基吡咯垸-2-酮按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例26的標(biāo)題化合物和乙基(甲基)胺(66%)。NMR(300固z，氯仿-D)Sppm1.1(s，6H)1.2(t,J=7.1Hz,3H)1.6(t，J=6.5Hz,2H)1.9(m，2H)2.1(m,2H)2.4(t，風(fēng)lHz,2H)2.7(t，J=6.3Hz，2H)3.0(s,3H)3.2(s,2H)3.3(q，Hz,2H)3.4(m,4H)3.7(q，J=6.4Hz，2H)6.0(s，1H)8.6(s,1H)實(shí)例372-[[5-(二甲氨基)-2，2-二甲基-1，4-二氫-211-吡喃并4"，3":4'，5'吡啶并3'，2':4，5呋喃并3，2-d嘧啶-8-基(2-嗎啉-4-基乙基)氨基乙醇按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備25的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙氨基)乙醇(83%)。ANMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.4(s，6H)2.6(s，4H)2.9(s，2H)3.0(s,6H)3.4(s,2H)3.8(m，4H)4.0(m，6H)4.8(s,2H)8.5(s,1H)實(shí)例381-(3-{5-(異丙基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2+c異喹啉-8-基氨基}丙基)吡咯烷-2-酮按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例26的標(biāo)題化合物和二甲胺(56%)。NMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.3(s，6H)1.7(m，2H)1.9(m,2H)2.1(m，2H)2.4(m，4H)3.1(s,2H)3,4(m,4H)3.7(m，2H)4.4(m,2H)5.8(s,1H)8.6(s，1H)實(shí)例392-(5-甲氧基-22-二甲基-1^23,4^氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2，3-cj異喹啉-8-基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基乙醇按照實(shí)例7中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自制備7的標(biāo)題化合物和2-(2-嗎啉-4-基乙氨基)乙醇(69%)。畫(huà)R(300MHz，氯仿畫(huà)D)SppmU(s，6H)1.7(t，J=6.7Hz，2H)2.6(s，4H)2.7(t,J=6.5Hz,2H)2.9(s,2H)3.2(s，2H)3.7(m，4H)4.0(m,9H)8.6(s,1H)實(shí)例408-(2-羥乙基)(2-嗎啉-4-基乙基)氨基I-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5]呋喃并[2，3-c異喹啉-5-醇按照實(shí)例21中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例39的標(biāo)題化合物(46%)。力NMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm1.0(s，6H)1.6(t,J=6.3Hz，2H)2.6(m,4H)3.1(s，2H)3.3(m，2H)3.7(m,6H)3.9(s，4H)4.1(s，4H)8.4(s，1H)實(shí)例41N、環(huán)丙基-2，2-二甲基-]\8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5，4，51呋喃并2，3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和環(huán)丙基胺(44%)。NMR(300MHz，氯仿-D)Sppm0.6(m,2H)1.0(m，2H)1.1(s，6H)1.7(t，J=6.5Hz,2H)2.4(t,J=6.5Hz,2H)2.5(s，4H)2.7(m，2H)2.9(m,1H)3.1(s,2H)3.7(m,2H)3.8(m,4H)4.9(d，J-l.lHz，1H)5.8(t,J=5.1Hz，1H)8.6(s,1H)實(shí)例42N、環(huán)戊基-22-二甲基-]\8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，23，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并2^3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和環(huán)戊胺(23%)。NMR(300MHz，氯仿-D)SppmU(s,6H)1.5(m，2H)1.7(m,6H)2.2(m，2H)2.4(t,J=6.5Hz,2H)2.5(m,4H)2.7(m，2H)3.1(s，2H)3.7(m,2H)3.8(m,4H)4.5(q,J-6.7Hz，1H)4.6(m,1H)5.8(t，J=4.7Hz，1H)8.6(s，1H)實(shí)例43N、乙基-2，2-二甲基-1\8-(吡啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例2的標(biāo)題化合物和乙胺(33%)。!HNMR(300MHz,氯仿-D)Sppm1.1(s,6H)1.3(t，J=7.3Hz，3H)1.7(t，J=6.5Hz，2H)2.4(t,J=6.2Hz，2H)3.1(s,2H)3.6(m，2H)4.7(t，J=4.5Hz,IH)4.9(d，J=6.0Hz，2H)5.5(t，J=5.6Hz，IH)7.3(m，IH)7.7(d,J=8.0Hz，IH)8.6(d，J=4.7Hz,IH)8.6(s，IH)8.7(s,IH)實(shí)例44,N、異丙基-2，2-二甲基-N"吡啶-3-基甲基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并〖2，3-c異喹啉-5，8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例2的標(biāo)題化合物和異丙胺(36%)。NMR(300MHz，氯仿-D)6ppm1.1(s，6H)1.3(d,J=6.6Hz，6H)1.7(t，J=6.6Hz,2H)2.4(t,J=6.5Hz,2H)3.1(s，2H)4.4(m,1H)4.5(m,1H)4.9(d，J=6.0Hz,2H)5.4(t,J-5.9Hz，1H)7.3(dd，J=4.5,3.4Hz,1H)7.7(d,J=7.7Hz，1H)8.6(d,J=3.8Hz,1H)8.6(s,IH)8.7(s，IH)實(shí)例452-((2J-二甲基-8-(吡啶-3-基甲基)氨基-l，2，3，4-四氫嘧啶并[4'，5':4，5呋喃并2，3-c異喹啉-5-基}氨基)乙醇按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例2的標(biāo)題化合物和2-氨基乙醇(44%)。}HNMR(300MHz，氯仿-D)5ppm1.1(s,6H)1.7(s,2H)2.5(s，2H)3.1(s，2H)3,8(s，2H)3.9(s,2H)4.9(d，J=5.8Hz,2H)5.2(s，1H)5.5(s,1H)7.3(d，J=5.8Hz,1H)7.8(d，J=6.0Hz,1H)8.6(d，J=4,lHz，1H)8.6(s，1H)8.7(s,1H)實(shí)例46N、環(huán)丁基-2，2-二甲基-]\8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，51呋喃并[2，3-c異喹啉-5,8-二胺按照實(shí)例3中所述的實(shí)驗(yàn)程序，得自實(shí)例19的標(biāo)題化合物和環(huán)丁基胺(12%)。LRMS:m/z451(M+l)+實(shí)例471-(3-{2，2-二甲基-5-(甲氨基)-l，2，3，4-四氫嘧啶并4'，5':4，5呋喃并P，3-c異喹啉-8-基氨基}丙基)吡咯烷-2-酮使制備33的標(biāo)題化合物(15毫克，0.03毫摩)懸浮于甲苯(2毫升)中，并添加三氯化鋁(7.8毫克，0.06毫摩)。將此反應(yīng)混合物于回流下加熱l小時(shí)。一旦到達(dá)室溫，立即添加醋酸乙酯，并以水，然后以鹽水洗滌該有機(jī)相三次。以硫酸鎂干燥后，將有機(jī)相過(guò)濾，并于減壓下蒸發(fā)溶劑。使反應(yīng)粗制物通過(guò)硅膠管柱，以CH2Cl2/MeOH98:2洗提，產(chǎn)生52毫克最后化合物。產(chǎn)率=49%.NMR(300MHz，氯仿-D)Sppml.l(s,6H)1.7(t，J-6.6Hz，2H)1.9(m,2H)2,1(m,2H)2.4(m,4H)3.1(m，J=4.9Hz,5H)3.4(m，4H)3.7(q，J=6.6Hz，2H)4.7(m，1H)5.8(t,J=6.6Hz，1H)8.6(s,1H)實(shí)例48NS^2，2-三甲基-1^8-(2-嗎啉-4-基乙基)-l，4-二氫隱2H-吡喃并4"，3":4'5'吡啶并[3'，2':4，5呋喃并[3，2-d嘧啶-5，8-二胺使實(shí)例40的標(biāo)題化合物(118毫克，0.2毫摩)懸浮于甲苯(30毫升)中，并添加氯化鋁(125毫克，0.9毫摩)。使此混合物回流2小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)溶劑，并使殘留物于醋酸乙酯和飽和氯化銨溶液之間作分液處理。一般處理后，使反應(yīng)粗制物通過(guò)硅膠管柱，連續(xù)以二氯甲烷、CH2Cl2/MeOH99:1、CH2Cl2/MeOH98:2及最后以CH2Cl2/MeOH96:4洗提。分離30毫克所要的最后化合物。產(chǎn)率=31%.!HNMR(300MHz，氯仿-D)Sppm1.4(s，6H)2.6(s，4H)2.7(s,2H)3.2(s,3H)3.2(s,2H)3.3(s，2H)3.8(s,5H)4.3(m,1H)4.6(s,2H)8.6(s,1H)下述實(shí)例說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物組合物實(shí)例組合物實(shí)例1片劑的制備配方本發(fā)明化合物5.0毫克乳糖113.6毫克微晶纖維素28.4毫克輕質(zhì)硅酸酐1.5毫克硬脂酸鎂1.5毫克使用混合機(jī)，將15克本發(fā)明的化合物和340.8克乳糖及85.2克微晶纖維素混合。使用輥壓實(shí)器對(duì)混合物進(jìn)行壓縮模制，得到經(jīng)壓縮的薄片狀物質(zhì)。將此經(jīng)壓縮的薄片狀物質(zhì)使用錘磨機(jī)粉碎，并將已粉碎的物質(zhì)經(jīng)過(guò)20目篩網(wǎng)篩濾。將4.5克部份的輕質(zhì)硅酸酐和4.5克硬脂酸鎂添加至經(jīng)篩濾物質(zhì)中，并混合。使用裝有7.5毫米直徑孔模/沖模系統(tǒng)的制錠機(jī)加工已混合的產(chǎn)物，從而獲得3,000個(gè)片劑，各具有150毫克重量。組合物實(shí)例2糖衣片劑的制備配方.*本發(fā)明化合物5.0毫克乳糖95.2毫克玉米淀粉40.8毫克聚乙烯基吡咯烷酮K257.5毫克硬脂酸鎂1.5毫克羥丙基纖維素2.3毫克聚乙二醇60000.4毫克二氧化鈦U毫克純化滑石0.7毫克使用流化床造粒機(jī)，將15克本發(fā)明化合物和285.6克乳糖及122.4克玉米淀粉混合。另外，使22.5克聚乙烯基吡咯烷酮溶于127.5克水中，以制備黏結(jié)溶液。使用流化床造粒機(jī)，將黏結(jié)溶液噴涂在上述混合物上，以獲得顆粒。將4.5克部份的硬脂酸鎂添加至所獲得的顆粒中，并混合。使用裝有6.5毫米直徑孔模/沖模雙凹系統(tǒng)的制錠機(jī)加工獲得的混合物，從而獲得3，000個(gè)片劑，各具有150毫克重量。另外，使6.9克羥丙甲基纖維素2910、1.2克聚乙二醇6000、3.3克二氧化鈦及2.1克純化滑石懸浮于72.6克水中，制備涂覆溶液。使用高涂覆，將上述制成的3，000個(gè)片劑以涂覆溶液涂覆，獲得薄膜涂覆的片劑，各具有154.5毫克重量。組合物實(shí)例3膠囊的制備配方本發(fā)明化合物5.0毫克乳糖單水合物200毫克膠態(tài)二氧化硅2毫克玉米淀粉20毫克硬脂酸鎂4毫克將25克活性化合物、l公斤乳糖單水合物、IO克膠態(tài)二氧化硅、100克玉米淀粉及20克硬脂酸鎂混合。使混合物經(jīng)過(guò)60目篩網(wǎng)篩濾，然后，填入5,000個(gè)明膠膠囊中。組合物實(shí)例4乳膏的制備配方本發(fā)明化合物1%鯨蠟醇3%硬脂基醇4°/。單硬脂酸甘油酯4%單硬脂酸山梨聚糖酯0.8%單硬脂酸山梨聚糖酯POEO.8%液體凡士林5%對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.18%對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.02%甘油15%純水csp.100。/。使用常規(guī)方法，以上文列示的成份制備水包油型乳化液乳膏。權(quán)利要求1.一種式(I)的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物其中G1表示選自-CR6R7-和-O-的基團(tuán)，其中R6和R7獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基；R1和R2獨(dú)立地選自氫原子和C1-4烷基；R3表示選自以下的一種基團(tuán)C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羥基、單-C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、C3-8環(huán)烷氨基、芳基、雜芳基，及飽和含N雜環(huán)基，所述飽和含N雜環(huán)基經(jīng)過(guò)其氮原子結(jié)合至吡啶環(huán)，所有以上基團(tuán)都任選被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、-O(CO)OR8、C1-4烷氧基、-(CO)NR8R9、-CN、-CF3、-NR8R9、-SR8及-SO2NH2基團(tuán)，其中R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基；R4和R5獨(dú)立地選自氫原子、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基及式(II)基團(tuán)其中p和q為選自0、1、2及3的整數(shù)；A是一個(gè)直接鍵合，或是選自以下的一種基團(tuán)-CONR14-、-NR14CO-、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-及-SO2-，其中各R10、R11、R12、R13及R14獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，且G2為選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)；其中基團(tuán)G2任選被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和C1-4烷基、羥基、氧代、C1-4烷氧基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、-(CO)OR16、C1-4烷氧基、-(CO)NR16R17、-CN、-CF3、-NR16R17、-SR16及-SO2NH2基團(tuán)；其中R16和R17各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物。2.如權(quán)利要求1所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，G!表示選自-C(CH^-和-0-的基團(tuán)。3.如權(quán)利要求1或2所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，W和I^兩者皆為甲基；4.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，W表示選自以下的一種基團(tuán)C卜4垸基、C卜4烷氧基、羥基、單-C"4烷氨基、二-C卜4烷氨基、C3-8環(huán)垸氨基，及飽和含N雜環(huán)基，所述飽和含N雜環(huán)基經(jīng)過(guò)其氮原子結(jié)合至吡啶環(huán)，以上基團(tuán)都任選被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子和羥基或C卜4烷基。5.如權(quán)利要求4所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，RS表示選自以下的一種基團(tuán)單-C卜4烷氨基、二-C卜4垸氨基、C3—8環(huán)烷氨基，及飽和含N雜環(huán)基，所述飽和含N雜環(huán)基經(jīng)過(guò)氮原子結(jié)合至吡啶環(huán)，以上基團(tuán)都為未經(jīng)取代，或被一個(gè)羥基取代。6.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，W選自氫原子、2-羥乙基及2-嗎啉-4-基乙基。7.如權(quán)利要求6所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，W表示氫原子。8.如以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，RS選自氫原.子、羥垸基及式(II)基團(tuán)(II)其中p為選自0、1、2及3的整數(shù)；且GS為選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)，所述基切任選被一或多個(gè)選自氧代和C卜4烷氧基的取代基取代。9.如權(quán)利要求8所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，其特征在于，02選自苯基、吡啶、嗎啉及吡咯垸，任選被一或多個(gè)選自氧代和C卜4烷氧基的取代基取代。10.—種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。11.一種治療患有容易通過(guò)抑制磷酸二酯酶4而獲得改善的病理學(xué)癥狀或疾病的對(duì)象的方法，所述方法包括對(duì)所述對(duì)象投以有效量的、如權(quán)利要求l-9中任一項(xiàng)所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，或者投以如權(quán)利要求10所述的組合物。12.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，所述病理學(xué)癥狀或疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎、牛皮癬或過(guò)敏性腸病。13.—種組合產(chǎn)物，其包含(i)如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所定義的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，和(ii)另一種化合物，其選自(a)類固醇，(b)免疫抑制劑，(c)T-細(xì)胞受體阻斷劑，及(d)消炎藥物，供同時(shí)、個(gè)別或相繼用于治療人體或動(dòng)物體。14.如權(quán)利要求l-9中任一項(xiàng)所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物作為藥劑的應(yīng)用。15.—種如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物于藥劑制造上的用途，該藥劑系用于治療容易通過(guò)抑制磷酸二酯酶4而改善的疾病或病癥。16.如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于，所述疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎、牛皮癬或過(guò)敏性腸病。全文摘要本發(fā)明提供一種式(I)的吡啶并呋喃并嘧啶衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和N-氧化物，其中G¹表示選自-CR⁶R⁷-和-O-的基團(tuán)，其中R⁶和R⁷獨(dú)立地表示氫原子或C_1-4烷基；R¹和R²獨(dú)立地選自氫原子和C_1-4烷基；R³表示選自以下的一種基團(tuán)C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、羥基、單-C_1-4烷氨基、二-C_1-4烷氨基、C_3-8環(huán)烷氨基、芳基、雜芳基以及飽和的含N雜環(huán)基，所述飽和的含N雜環(huán)基是通過(guò)該氮原子結(jié)合至吡啶環(huán)的基團(tuán)，以上基團(tuán)都可以任選地被選自以下的一或多個(gè)取代基取代鹵原子和羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、-O(CO)OR⁸、C_1-4烷氧基、-(CO)NR⁸R⁹、-CN、-CF₃、-NR⁸R⁹、-SR⁸及-SO₂NH₂基團(tuán)，其中R⁸和R⁹各自獨(dú)立地表示氫原子或C_1-4烷基；R⁴和R⁵獨(dú)立地選自氫原子、C_1-4烷基、羥基-C_1-4烷基及式(II)基團(tuán)其中p和q為選自0、1、2及3的整數(shù)；A可以是一個(gè)直接鍵合，或是選自以下的一種基團(tuán)-CONR¹⁴-、-NR¹⁴CO-、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-及-SO₂-，其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³及R¹⁴各自獨(dú)立地表示氫原子或C_1-4烷基，且G²為選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的一種基團(tuán)；其中基團(tuán)G²可以任選地被選自以下的一或多個(gè)取代基取代鹵原子和C_1-4烷基、羥基、氧代、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、-(CO)OR¹⁶、C_1-4烷氧基、-(CO)NR¹⁶R¹⁷、-CN、-CF₃、-NR¹⁶R¹⁷、-SR¹⁶及-SO₂NH₂基團(tuán)；其中R¹⁶和R¹⁷各自獨(dú)立地表示氫原子或C_1-4烷基。文檔編號(hào)A61K31/519GK101263144SQ200680033821公開(kāi)日2008年9月10日申請(qǐng)日期2006年7月21日優(yōu)先權(quán)日2005年7月27日發(fā)明者路易斯·米克爾·帕赫斯·圣卡娜,霍安·塔爾塔武利莫爾申請(qǐng)人:奧米羅實(shí)驗(yàn)室有限公司