專利名稱：：含有至少一種萘甲酸衍生物和至少一種聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物的組合物...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于局部施用的組合物，制備這些組合物的方法，以及它們作為美容或藥物產(chǎn)品的應(yīng)用，所述組合物特別為治療痤瘡而詔:計(jì)。
背景技術(shù)：
：痤瘡是常見的一種對(duì)富含皮脂腺的皮膚(臉，肩部區(qū)域，手臂和intertriginal區(qū)域)進(jìn)行攻擊的多因素的病狀。它是一種最常見的皮膚病的形式。下面5個(gè)發(fā)病因素在痤齊的形成中起決定性作用1.遺傳易感性；2.皮脂(皮脂溢)增生；3.男性激素；4.毛嚢角化異常(黑頭粉刺生成)；以及5.細(xì)菌定殖和發(fā)炎因子。痤瘡有幾種形式，導(dǎo)致所有形式的痤瘡的相同因素是對(duì)毛嚢皮脂腺的攻擊。需要特別提及的是聚合性痤瘡(acneconglobata),頸背的瘢痕瘤痤瘠(cheloidacne),與藥物有關(guān)的痤癡(medication-relatedacn),復(fù)發(fā)'l"生栗沖立卄夫痤癡(recurrentmiliaryacne,),i不死十生痤癡(necroticacne),新生兒痤瘠(neonatalacne),經(jīng)期前痤癡(premenstrualacne),職業(yè)性痤齊(occupationalacne),5文^鬼痤癡(acnerosacea),老年痤療(senileacne),日曬痤癡(solaracne)和單純痤裔(simpleacne)。單純痤癡,也稱為多態(tài)性青少年痤瘙(polymorphicjuvenileacne)是最為常見的一種類型。這種痤瘡包括四個(gè)階段，但不一定經(jīng)過所有的階段-第一階段對(duì)應(yīng)著黑頭粉刺型痤瘙(comedonicacne)，其特征是具有大量開放和/或封閉的黑頭粉刺(comedone)和細(xì)小嚢腫(microcysts);-第二階段為丘滲膿皰型痤瘡(papulopustularacne),其嚴(yán)重程度從輕微到中等。其特征是存在開放和/或封閉的黑頭粉刺，小嚢肺，以及紅色丘滲(papules)和膿皰(pustule)。其主要影響臉部并留下少許疤痕；-第三階段，或黑頭粉刺型痤瘡(papulocomedomcacne),其更為嚴(yán)重，并延伸到背，胸和肩。其伴隨著大量疤痕；-第四階段，或節(jié)性痤瘡(nodulocysticacne),伴隨著很多痣痕。其出現(xiàn)節(jié)結(jié)和疼痛的大量深紅色的膿皰。上面描述的各種形式的痤瘡可用活性試劑如抗脂溢性試劑和抗感染試劑，如過氧化苯甲酰(尤其是PierreFabre公司出售的產(chǎn)品Eclamn),用類維生素A如維A酸(尤其是Galderma公司出售的產(chǎn)品Retacnyl)或用異維A酸(尤其是LaboratoiresRoche出售的產(chǎn)品Roaccutane),或用萘甲酸衍生物進(jìn)行治療。萘甲酸衍生物，例如特別是6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，通常被稱作阿達(dá)帕林(adapalene)(Galderma公司出售的產(chǎn)品Differine),被廣泛描述和認(rèn)同為與維A酸同樣有效的治療痤瘡的有效成分。阿達(dá)帕林還具有比上述其它活性試劑導(dǎo)致更少副作用如刺激現(xiàn)象，皮膚干燥或不耐性的優(yōu)點(diǎn)，從而其一皮選用于產(chǎn)品中。當(dāng)然，已有人在組合物中添加聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物來尋求開發(fā)過一些用于增強(qiáng)某些活性試劑局部滲透的組合物(歐洲專利EP0299758)。其一個(gè)例子是由BertekPharmaceuticalsInc.出售的產(chǎn)品Avita。該產(chǎn)品尤其含有相對(duì)于組合物總重量為0.025%重量的溶解于面霜或凝膠類組合物中的維A酸，并含有聚氨酯聚合物(由BertekPharmaceuticalsInc.公司出售的2-型多元醇預(yù)聚物)以限制皮膚的脫落，刺激和干燥。美國專利申請US2002/01555180描述了含有以鋸棕櫚子萃取物(SPBE)作為主要活性物的組合物，其中阿達(dá)帕林;故用作改善有效成分SPBE對(duì)毛嚢和皮脂腺的滲透性的試劑。結(jié)果，申請人證明了已知僅能增加某些溶解的活性成分(用顯微鏡觀察時(shí)，這些活性試劑無結(jié)晶)的局部滲透的聚氨酯聚合物出乎意料地也能促進(jìn)分散或懸浮在藥物組合物，尤其是如萘?xí)跛嵫苌镏械牟蝗芑衔锏木植繚B透。然而，現(xiàn)有技術(shù)中卻沒有任何一處提及用分散的和不溶性的活性8試劑可獲得聚氨酯聚合物的抗刺激效果。具有更;刺激性的穩(wěn)定組合物,il些組二物含有至少一種處于分散形式的萘?xí)跛嵫苌镆约爸辽僖环N聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物，以及提供制備這些組合物的方法；所述組合物促進(jìn)了處于分散形式的有效成分的局部滲透。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是用于局部施用的組合物，其含有在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種萘甲酸衍生物以及至少一種聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物，所述萘?xí)跛嵫苌镌谒鼋M合物中為分散的形式，所述組合物不含有任何鋸棕櫚子萃取物。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"處于分散形式的活性試劑"是指以固體顆粒懸浮于給定載體中的有效成分。尤其值得一提的是，這種顆粒的尺寸大于10pm。本發(fā)明的第二個(gè)目的是用于制備用于局部施用的組合物的方法，其特征在于該方法包括混合含有至少一種萘?xí)跛嵫苌镆约爸辽僖环N聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物的生理學(xué)上可接受的載體的步驟，所述萘甲酸衍生物在所述組合物中為分散的形式。術(shù)語"生理學(xué)上可接受的載體"是指與皮膚，粘膜和/或外皮相容的載體。最后，本發(fā)明的第三個(gè)目的是上面描述的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與細(xì)胞分化和繁殖有關(guān)的角(質(zhì))化異常相關(guān)的皮膚疾病，特別是用于治療黑頭粉刺狀痤瘡，單純痤瘡，丘疹黑頭粉刺型痤瘡，節(jié)嚢肺性痤齊，多態(tài)性痤癡，玫瑰痤瘡，聚合性痤瘠，老年痤瘙，以及二級(jí)痤瘙如日曬痤癡，與藥物有關(guān)的痤癡或職業(yè)性痤瘡的藥物組合物中的應(yīng)用。當(dāng)組合物含有在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種萘甲酸衍生物以及至少一種聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物時(shí)，所述萘甲酸衍生物在所述組合物中為分散的形式，它顯示出良好的化學(xué)穩(wěn)定性，高的抗黑頭粉刺效果以及良好的耐受性。在閱讀了下面關(guān)于附圖的非限制性描述后將對(duì)本發(fā)明有更清晰的理解，其中-圖1-4示出了在BALB/c鼠耳朵皮膚上分別重復(fù)局部施用6天含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠以及含有各種濃度的聚氨酯聚合物及其安慰劑的三種凝膠形式的0.1%阿達(dá)帕林配制劑后比較它們的刺激性的研究結(jié)果。-圖5-8示出了在RHINOFVB/NRJ-hrrh鼠(Rhino)背部皮月夫上分別重復(fù)局部施用18天含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠以及含有各種濃度的聚氨酯聚合物及其安慰劑的兩種凝膠形式的0.1%阿達(dá)帕林配制劑后評(píng)價(jià)它們的消除黑頭粉刺的活性的研究結(jié)果。具體實(shí)施方式本發(fā)明的組合物含有至少一種萘甲酸衍生物以及至少一種聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物。萘甲酸是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物術(shù)語"萘甲酸衍生物"是指具有下式(I)結(jié)構(gòu)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R表示氳原子，羥基基團(tuán)，含有1-4個(gè)碳原子的支鏈或無支鏈的烷基基團(tuán)，含有1-10個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，或取代或未取代的脂環(huán)族基團(tuán)。術(shù)語"含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)"優(yōu)選為曱基，乙基，丙基和丁基基團(tuán)。術(shù)語"含有1-10個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，，優(yōu)選為曱氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，己氧基和癸氧基基團(tuán)。術(shù)語"脂環(huán)族基團(tuán)"優(yōu)選為單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，如l-甲基-環(huán)己基基團(tuán)或1-金剛烷基基團(tuán)。在可用于本發(fā)明組合物中的萘甲酸衍生物中，優(yōu)先選擇的是6-[3-(l-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達(dá)帕林)，6-[3-(l-金剛烷基》4-羥基苯基]-2-萘?xí)跛幔?-[3-(l-金剛烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸以及6-[3-(l-金剛烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。上述萘甲酸衍生物一般是以分散在本發(fā)明的組合物中的形式存在。因此，不溶的萘甲酸衍生物均勻地分布在本發(fā)明的組合物中。在本發(fā)明的組合物中，萘?xí)跛嵫苌锏氖褂脻舛刃∮诨虻扔诮M合物總重量的10%,優(yōu)選在組合物總重量的0.001%-10%之間，優(yōu)選在0.01%-5%之間，更優(yōu)選在0.05%-2%之間，最優(yōu)選在組合物總重量0.1%-0.3%之間。本文中，當(dāng)給出了濃度范圍時(shí)，除非特別指明，所述范圍的上限和下限均包括在內(nèi)。用于本發(fā)明組合物中的萘?xí)跛嵫苌镒詈脼榘⑦_(dá)帕林。用于本發(fā)明組合物中的阿達(dá)帕林的濃度在0.01%-0.5%之間，優(yōu)選等于0.03%,更優(yōu)選在0.1%-0.3%之間，尤其是在0.1%和0.3%的濃度。優(yōu)選地，萘?xí)跛嵫苌锸潜景l(fā)明組合物中的唯一有效成分。優(yōu)選地，阿達(dá)帕林是組合物中的唯一有效成分。本發(fā)明的組合物還含有聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物。術(shù)語"聚氨酯聚合物"是指在歐洲專利EP0299758中描述的聚亞烷基二醇，并由BertekPharmaceuticalsInc出售。本發(fā)明的聚氨酯聚合物具有獨(dú)特的性能賦予它們在化妝品和藥物應(yīng)用方面的有利性質(zhì)。具體而言，聚氨酯聚合物通過它們的高分子量而顯著影響著某些試劑沉積到皮膚上或內(nèi)。并且，聚氨酯聚合物最好留在皮膚的上層。在那些可包含在本發(fā)明組合物中的聚氨酯聚合物中，可提及的是具有以下通式的聚氨酯聚合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R為CH3或H;n為使聚氨酯聚合物具有分子量至少等于1000的整數(shù)，且n最好介于5-55之間；以及m是介于1-6的數(shù)字(包含端值)。作為可包含在本發(fā)明組合物中的聚氨酯聚合物的非限制性例子，可提及的有多元醇預(yù)聚物-2(PP-2)和多元醇預(yù)聚物-14(PP-14)(名稱為聚[氧基(甲基-l,2-乙烷二基)],a-氫-0)-羥基-,與1，l'-亞甲基雙[4-異氰酸根合環(huán)己烷]的聚合物)，以及多元醇預(yù)聚物-15(PP-15)(名稱為聚(氧基-l,2-乙烷二基)，a-氫-co-羥基-,與l,l'-亞曱基雙[4-4-異氰酸根合環(huán)己烷]的聚合物)，它們可單獨(dú)選用或作為混合物選用。這三種聚合物由BertekPharmaceuticalsInc.公司出售，并分別對(duì)應(yīng)于上面通式中m在1-4范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)，其中對(duì)于PP-2，n=12,對(duì)于PP-14,n=51,對(duì)于PP-15,n=8?？砂诒景l(fā)明組合物中的聚氨酯聚合物的最佳選擇是多元醇預(yù)聚物-2(PP-2)。在本發(fā)明組合物中，聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物的使用濃度小于或等于組合物總重量的20%,優(yōu)選在0.5%-20%之間，更優(yōu)選在1%-10%之間，特別是1%,3%,7%或10%,而最好在小于或等于7%下使用。如此低濃度的聚氨酯聚合物使得能夠降低本發(fā)明組合物的毒性和一般性刺激。在本發(fā)明組合物中存在的聚氨酯聚合物使得通過其在角質(zhì)層中沉積而在皮膚上部形成貯藏所。該貯藏所使得萘?xí)跛嵫苌锬軌蛑饾u地釋放到表皮的較深層中。此外，還令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明組合物中所含的聚氨酯聚合物具有抗刺激和濕潤性能，這在阿達(dá)帕林配制劑中可能特別有利。其原因是萘?xí)跛嵫苌锟赡軙?huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激和具H有脫水作用。因此通過降低產(chǎn)生的刺激而獲得劑量的增加而將是有利的。本發(fā)明的組合物可以采用通常用于局部施用的任何蓋侖氏配制劑形式，特別是水性，水-醇性或油性分散液，洗液類型的分散液，水性，無水的或親脂性凝膠，將脂肪相分散在水相中(o/w)或反之(w/o)而獲得的與奶類似的液體或半液體型乳化劑，或與面霜，面霜-凝膠或潤發(fā)油類型類似的柔軟的、半液體的，或固體度的懸浮液或乳液，或者是離子和/或非離子類型的微乳液，微膠嚢，微?；蛐∨轄罘稚⒁?。優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物為洗液，面霜-凝膠，凝膠或面霜形式。本發(fā)明技術(shù)人員將能夠根據(jù)期望的蓋侖氏配制劑形式而對(duì)組成本發(fā)明的組合物的賦形劑作出選擇，從而體現(xiàn)出本發(fā)明組合物的優(yōu)勢特征。本發(fā)明的組合物可特別包含一種或多種以下成分a)—種或多種膠凝劑或懸浮劑，b)—種或多種蝥合劑，c)一種或多種潤濕劑，d)—種或多種防腐劑。作為可包含在本發(fā)明組合物中的膠凝劑或懸浮劑的非限制性例子，可提及的有以通用名Carbopol⑧出售的卡波姆(carbomer),BFGoodrich公司以Ultrez10或CarbopolETD出售的"對(duì)電解質(zhì)不敏感的"卡波姆，多糖，其非限制性例子包括黃原膠如Kelco公司出售的KeltrolT,瓜爾膠，殼聚糖，纖維素和其衍生物如羥乙基纖維素，尤其是Aqualon公司出售的以NatrosolHHX250⑧命名的產(chǎn)品，以及SEPPIC公司出售的名稱為Simulgel600⑧的丙烯酰胺和丙烯酰胺基-2畫甲基丙磺酸鈉的共聚物在異十六烷和聚山梨酸酯80中的40%的分散液?？商峒暗膬?yōu)選膠凝劑特別是以Carbopol974PNF和Carbopol980NF名稱出售的卡波姆?？商峒暗尿蟿┑姆窍拗菩岳影ㄒ叶匪囊宜?EDTA),二乙烯三胺五乙酸(DTPA),乙二胺雙(O-羥苯基乙酸)(EDBHA),羥基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA),乙基二胺雙(O-羥基對(duì)曱基苯基)乙酸(EDBHMA)和乙二胺雙(5-羧基-2-羥苯基)乙酸(EDBCHA)?？商峒暗膬?yōu)選螯合劑特別是以Titriplexni⑧名稱銷售的乙二胺四乙酸(EDTA)。在起降低表面張力和使液體擴(kuò)展得更大的作用的潤濕劑中，優(yōu)選使用的化合物如單獨(dú)使用或以混合物使用的丙二醇，二丙甘醇，丙二醇二壬酸酯，lauroglycol和乙氧基乙二醇，但不限于這些例子?？商峒暗膬?yōu)選潤濕劑為丙二醇。在防腐劑中，可提及的非限制性例子包括單獨(dú)使用或以混合物使用的苯曱酸及其與卞醇的衍生物，氯化千銨(benzalkoniumchloride),苯曱酸鈉，溴硝丙醇，氯己定，氯甲酚及其衍生物，乙醇，苯乙醇，苯氧基乙醇，山梨酸鉀，重氮烷基咪唑脲，苯甲酸酯類如對(duì)羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸曱酯?？商峒暗膬?yōu)選防腐劑包括單獨(dú)使用或以混合物使用的苯甲酸酯類和苯氧基乙醇或氯化銨。本發(fā)明組合物可包含一種或多種乳化劑。表面活性劑型乳化劑是兩性化合物，含有與油有親和力的憎水部分和與水有親和力的親水部分，/人而在兩相間產(chǎn)生^建。因此，通過吸附在界面并形成薄層狀液體結(jié)晶層，離子型或非離子型乳化劑穩(wěn)定了油/水乳液。非離子型表面活性劑的乳化能力與分子極性密切相關(guān)。該極性由HLB(親水性/親脂性平衡)定義。高的HLB說明親水性部分占主導(dǎo)，反之，4氐的HLB說明親脂性部分占主導(dǎo)。例如，大約大于10的HLB值對(duì)應(yīng)著親水型表面活性劑。表面活性劑可根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)劃分為"離子型"(陰離子型，陽離子型或兩性離子型)或"非離子型"這兩類通用名稱。非離子型表面活性劑是在水中不離解成離子從而對(duì)pH改變不敏感的表面活性劑。發(fā)明中;采用的類型。因此，形成本發(fā)明乳液的乳化系統(tǒng)包括至少一種具有親水性主導(dǎo)部分的非離子型表面活性劑，即其具有大于約10的高的HLB值。可提及的具有高HLB值的非離子型表面活性劑包括山梨醇酯如以"Tween80"名(HLB=15)銷售的POE(20)脫水山梨醇單油酸酯；以"Tween60"(HLB=14.9)銷售的POE(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯；脂肪醇酯如POE(21)硬脂基醚(HLB-15.5)或Cogms的以"EumulginB2"名稱銷售的鯨蠟硬脂醇醚20(HLB=15.5);聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物如Sy叩eromcPE/L44。優(yōu)選地，所述高HLB的非離子型表面活性劑具有的HLB在10-18之間?？商峒暗牡虷LB(親脂性的)非離子型表面活性劑的例子包括山梨醇酯如脫水山梨醇硬脂酸酯(Umchema出售，名稱為Span60),甘油酉旨(Cogms出售，名稱為CutinaGMSVPH)如單硬脂酸甘油酯(Cognis的CutinaGMS),SpeziolC18pharma,olipalisostearic(gatefosse),以及^氐HLB的蔗糖酯，例如二石更脂酸蔗糖酯。優(yōu)選地，所述低HLB的非離子型表面活性劑具有的HLB小于10。非離子型表面活性劑可單獨(dú)使用或以兩種或多種的混合物使用而形成構(gòu)成本發(fā)明乳液的乳化系統(tǒng)。優(yōu)選地，乳化系統(tǒng)將使用一種或多種高HLB的非離子型表面活性劑/低HLB的非離子型表面活性劑對(duì)具體可能的是含有至少一種HLB大于約10的非離子型表面活性劑和至少一種HLB小于約10的非離子型表面活性劑的非離子型乳化系統(tǒng)。脂肪相所要求的HLB來確定?？商峒暗膬?yōu)選的乳化劑包^^親水性乳化劑如Tween80,Umqema公司出售的名稱為Arlacel165FL⑧的甘油硬脂酸&PEG-100硬脂酸酯；Gattefosse公司出售的名稱為Tefose1500的PEG6硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯,親脂性乳化劑如Amerchol出售的GlucateSS(甲基葡糖倍半硬脂酸酯)和GlucamateSSE20(PEG20曱基葡糖倍半硬脂酸酯)，Umqema公司出售的名稱為Brij721的聚氧乙烯(21)硬脂基醚，EumulginB2PH,以及Noveon出售的名稱為PemulenTR1的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)的聚合物。本發(fā)明的組合物也可包含脂肪相。該脂肪相可包括例如，植物油，礦物油，動(dòng)物油，合成油或硅油，以及它們的混合物。售的Primol352,Marcol82和Marcol152?？商峒暗闹参镉桶ㄌ鹦尤视?，椋櫚油，大豆油，芝麻油和向日15葵油?？商峒暗膭?dòng)物油包括羊毛脂，角鯊烯，魚油，貂油以及由Laserson公司出售的名稱為Cosbiol的作為衍生物的角鯊?fù)??？商峒暗暮铣捎桶ヮ惾琏L蠟硬脂醇異壬酸酯，如CogmsFrance公司出售的名稱為CetiolSN⑧的產(chǎn)品，己二酸二異丙酯，如ISF公司出售的名稱為Ceraphyl230⑧的產(chǎn)品，棕櫚酸異丙酯，如Croda公司出售的名稱為CrodamolIPP⑧的產(chǎn)品，己二酸異丙酯，如Croda公司出售的名稱為CrodamolDA的產(chǎn)品，以及辛酸/癸酸三酸甘油酯，如Hiils/LambertRiviere^>司出售的名稱為Miglyol812的產(chǎn)品。可提及的硅油包括二曱聚硅氧烷，如以名稱DowCornmg200Fluid出售的產(chǎn)品，環(huán)曱硅氧烷，如DowCorning公司出售的名稱為DowCorning244Fluid的產(chǎn)品或SACI-CFPA^>司出售的名稱為MirasilCM5⑧的產(chǎn)品。也可使用如天然或合成蠟這樣的固體脂肪物質(zhì)。此種情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)有無這些固體的存在而調(diào)整制備時(shí)的加熱溫度。對(duì)于本發(fā)明的組合物，以液體石^fe普，特別是Marcol152和Miglyol812⑧為優(yōu)選。本發(fā)明的組合物也可含有任何常用于化妝品或藥物中的添加劑，例如表面活性劑，中和劑，防曬劑，抗氧化劑，填料，電解質(zhì)，染料，常用礦物或有機(jī)酸或^5咸，香料，精油，化妝品活性劑，潤濕劑，維生素，鞘脂類，自曬黑(self-tannmg)化合物如DHA,鎮(zhèn)靜劑和皮膚保護(hù)劑如尿嚢素，促滲透劑，或它們的混合物。特別的是，本發(fā)明的組合物不含以下活性劑乙醇酸，水楊酸，一見黃醇，維A酸，一見黃醛，壬二酸和乙炔維曱酸。本發(fā)明技術(shù)人員將能夠?qū)@些或其它選擇的添加化合物，和/或它們的量作出選擇，從而不會(huì)或基本上不會(huì)對(duì)本發(fā)明組合物的優(yōu)勢特征造成負(fù)面影響。這些添加劑在組合物中的比率為組合物總重量的0.001%-20%。在本發(fā)明的一個(gè)特別實(shí)施方式中，組合物是水包油(0/W)乳液形式的洗液，面霜或面霜-凝膠型，含有-0.1%-0.3%的萘甲酸衍生物；-1%-10%的一種或多種聚氨酯聚合物或衍生物；-0.1%-3%的膠凝劑或懸浮劑；-0.01%-1.5%的螯合劑；-0.1%-10%的潤濕劑;0.1%-20%的潤膚劑;-0.1%-30%的脂肪相；-0.01%-3%的防腐劑；-0-10%的乳化劑。在本發(fā)明的一個(gè)特別實(shí)施方式中，組合物是凝膠形式，含有國0.10/o-0.3%的萘?xí)跛釙∩铮?1%-10%的一種或多種聚氨酯聚合物或衍生物；-0.1%-3%的膠凝劑；陽0.01%-1.5%的螯合劑；-1%-10%的潤濕劑；國0.01%畫3%的防腐劑。在本發(fā)明的另一個(gè)特別實(shí)施方式中，組合物是洗液形式，并在水中含有-0.1%-0.3%的萘?xí)跛嵫苌铮?3%的一種或多種聚氨酯聚合物或衍生物，優(yōu)選為2型多元醇預(yù)聚物；-0.2%的膠凝劑或懸浮劑；-0.1%的螯合劑；誦2%-6%，優(yōu)選為4%的潤濕劑；陽0.1%-20%的潤膚劑；-7%的脂肪相；-1%-1.5%的防腐劑；-4%-6%的乳化劑。本發(fā)明的主題還包括以上面描述的組合物作為藥劑。本發(fā)明的主題還包括制備上面描述的組合物的方法。該方法的特征在于包括混合含有至少一種萘?xí)跛嵫苌镆约爸辽僖环N聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物的生理學(xué)上可接受的載體的步驟，所述萘甲酸衍生物在所述組合物中為分散的形式。其它可能的賦形劑和添加劑可作為化合物的化學(xué)性質(zhì)和選擇的蓋侖氏配制劑形式的函數(shù)而引入。本發(fā)明組合物的制備是根據(jù)所選擇的蓋侖氏配制劑形式而在2或4步操作中進(jìn)行，僅在制備乳液類型的配制劑如面霜，洗液或面霜-凝膠時(shí)進(jìn)行2步額外的步驟。在一個(gè)或其它步驟中引入多元醇預(yù)聚物取決于多元醇預(yù)聚物的親脂性或親水性性質(zhì)。因此，具有親脂性性質(zhì)的PP-2型多元醇預(yù)聚物在對(duì)凝膠的中和步驟之后被引入到脂肪相中用于乳化。具有親水性性質(zhì)的PP-15型多元醇預(yù)聚物在膠凝劑分散之后被引入到活性水相當(dāng)中。因此本發(fā)明組合物的制備按以下步驟進(jìn)行a)使萘?xí)跛嵫苌锱c至少一種潤濕劑，至少一種螯合劑，至少一種膠凝劑，任選的親水性乳化劑和潤膚劑在水中混合，直至所述萘甲酸衍生物完全分散，以獲得水性活性相；b)為產(chǎn)生乳化，任選地使至少親脂性乳化劑，油和/或固體脂肪物質(zhì)與防腐劑混合，以獲得脂肪相；c)任選地將在b)中獲得的脂肪相引入a)中獲得的水性活性相，以獲得乳液；d)如果需要，將膠凝劑中和劑引入在c)中獲得的乳液或引入在a)中獲得的水相，以獲得期望的pH,并加入余量的水；聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物根據(jù)它的親脂性或親水性性質(zhì)而定引入到在a)中獲得的水性活性相或在b)中獲得的脂肪相或在步驟d)中。更具體地，本發(fā)明組合物的制備包括以下步驟歩驟a:水性活性相的制備用反絮凝離心機(jī)向作為最終產(chǎn)品接受器的燒杯中在攪拌下引入純凈水，有效成分(阿達(dá)帕林)，在制備水包油乳液情況下的任選的親水性乳化劑(如Arlacel165FL或Tween80),潤膚劑(如甘油或丙二醇)，潤濕劑(如SynperonicPE/L62或SynperonicPE/L44)，替合劑(^口EDTA),膠凝劑(如Carbopol,PemulenTR1,Xantural,Methocel或Simulgel600)。在不加熱下攪拌混合物直至完全分散。當(dāng)混合物變均勻后，在水浴中使水相溫度達(dá)到60°C,并引入防腐劑(如對(duì)羥基苯曱酸曱酯)。歩驟b(任選的)脂肪相的制備用反絮凝離心機(jī)向另一個(gè)燒杯中在攪拌下引入親脂性乳化劑(如SSE20或Brij721,Tefose1500,EumulgmB2PH),油性4t合物(如isostearicolepal,CetiolSN,CrodamolDA,SpeziolC18,Miglyo1812或Cosbiol)以及防腐劑(如苯氧基乙醇和對(duì)羥基苯曱酸丙酯)。在水浴中使混合物溫度達(dá)到60°C,并在勻化后向組合物中引入揮發(fā)性硅氧烷聚合物(如果有的話)。步驟c(任選的)乳化在60°C下用反絮凝離心機(jī)邊攪拌邊逐漸地將脂肪相引入到水相中，以進(jìn)行乳化。持續(xù)加熱5分鐘，然后移去熱盤使產(chǎn)品逐漸冷卻。根據(jù)粘度調(diào)節(jié)攪拌。步驟2和3是任選的，僅在制備乳液類型的配制劑如面霜，洗液或面霜-凝膠時(shí)采用。步驟d:中和如果需要，在40。C下引入膠凝劑中和劑(如三乙胺或10%氫氧化鈉溶液)，使pH達(dá)到5.5±0.5。此時(shí)產(chǎn)品具有較濃稠的密度。在制造末期，再次檢測pH。如果在正常范圍，則加入足量的水。最后一次對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行均質(zhì)，以確保阿達(dá)帕林有效成分的良好分散(通過顯微鏡觀察，揭示出無凝結(jié)物的均勻分散)，然后包裝產(chǎn)品。聚氨酯聚合物類型的化合物優(yōu)選為多元醇預(yù)聚物，根據(jù)它的親脂性或親水性性質(zhì)而在步驟a)中引入(用于含有親水聚合物的凝膠或乳液配制劑)或在步驟b)中引入(用于含有親脂聚合物的乳液配制劑)或在步驟d)中引入(用于含有親脂聚合物的凝膠配制劑)。本發(fā)明還涉及上面描述的新型組合物在化妝品和皮月夫醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。具體的，本發(fā)明涉及上面描述的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與細(xì)胞分化和繁殖有關(guān)的角化異常相關(guān)的皮膚疾病，特別是用于治療單純痤瘡，黑頭粉刺狀痤瘡，丘滲膿皰型痤瘡，丘滲黑頭粉刺型痤瘡，節(jié)嚢肺性痤瘡，聚合性痤瘡，頸背的瘢痕瘤痤瘡，復(fù)發(fā)性栗粒狀痤瘡，壞死性痤癡，新生兒痤癡，職業(yè)性痤癡，^U鬼痤癡，老年痤癡，日日西痤癡和與藥物有關(guān)的痤癡的藥物組合物中的應(yīng)用。更具體的，本發(fā)明涉及上面描述的組合物在制備用于治療或預(yù)防單純痤癡的藥物組合物中的應(yīng)用。所述本發(fā)明的組合物優(yōu)選經(jīng)局部施用。19此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物在對(duì)容易發(fā)生痤瘡皮膚的治療，對(duì)皮膚或頭發(fā)油膩外觀的抵制，對(duì)保護(hù)不受有害陽光損害或?qū)τ湍伷と輵?yīng)用。下面，本發(fā)明將通過以下實(shí)施例進(jìn)行描述實(shí)施例1:含阿達(dá)帕林和聚氨酯聚合物的凝膠類型配制劑的生產(chǎn)生產(chǎn)以4步進(jìn)行第1步，水相的制備向燒杯中引入純凈水，EDTA和對(duì)羥基苯甲酸曱酯。然后將燒杯置于水浴(或熱盤)上，使溶液溫度達(dá)到80。C±5。C,苯甲酸酯類溶解。然后，用配備有反絮凝離心槳的Rayneri混合器攪拌燒杯直至完全分散。然后大量加入Carb叩ol980NF,混合物攪拌至完全分散。第2步，活性相的制備向另一個(gè)燒杯中引入丙二醇和SynperonicPE/L62。然后引入阿達(dá)帕林，用Ultra-Turrax混合器(槳速540rpm;葉輪式混合器20500rpm)攪拌燒杯。當(dāng)阿達(dá)帕林完全分散后(通過顯微鏡觀察，揭示出無凝結(jié)物的均勻分散)，將該相加入到剩余的配制劑中。第3步中和將足量的10%(m/m)氫氧化鈉水溶液加入配方相中，使配制劑pH5.5±0.5。第4步-.進(jìn)入聚氨酯聚合物(多元醇預(yù)聚物-2)。用足量的水使混合物達(dá)到需要的體積。實(shí)施例2:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的凝月交類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例1中描述的步驟制備配方。成分純凈水Na2EDTA對(duì)羥基苯曱酸曱酯Carbopol980NF丙二醇Sy叩eronicPE/L62阿達(dá)帕林多元醇預(yù)聚物-210。/。氫氧4b鈉溶液純凈水實(shí)施例3:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的凝膠類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例1中描述的步驟制備配方。成分含量(％m/m)純凈水80.00Na2EDTA0.10對(duì)羥基苯甲酸曱酯0.10Carbopol980NF1.00丙二醇4.00Sy叩eronicPE/L620.20阿達(dá)帕神木0.10多元醇預(yù)聚物-23.0010%氫氧化鈉溶液qspH5.5±0.5純凈水qs100實(shí)施例4:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的凝膠類型的配制劑21含量(％m/m)80，000.100.10L004，000.200.101-00qspH5.5±0.5qs100根據(jù)實(shí)施例1中描述的步驟制備配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例5:實(shí)施例2的配制劑的化學(xué)穩(wěn)定性:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例2中描述的凝膠配制劑的化學(xué)穩(wěn)定性通過HPLC在室溫下(RT)6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行測量。結(jié)果表明，該組合物在室溫下6個(gè)月內(nèi)是化學(xué)穩(wěn)定的。實(shí)施例6:實(shí)施例3的配制劑的化學(xué)穩(wěn)定性:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例3中描述的凝膠配制劑的化學(xué)穩(wěn)定性通過HPLC在室溫下(RT)6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行測量。結(jié)果表明，該組合物在室溫以及恒定的pH下6個(gè)月內(nèi)是化學(xué)穩(wěn)定的。并且，組合物的pH經(jīng)測量顯示出良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例7:本發(fā)明的面霜-凝膠，面霜或洗液類型的水包油乳液配制劑的一般制造方法生產(chǎn)以4步進(jìn)行第1歩，水性活性相的制備用反絮凝離心機(jī)向作為最終產(chǎn)品接受器的燒杯中攪拌下引入純凈水，有效成分(阿達(dá)帕林)，親水性乳化劑如Arlacel165FL或Tween80,潤膚劑如甘油或丙二醇，潤濕劑如SynperonicPE/L44,螯合劑如EDTA以及月交凝劑如Carbopol,PemulenTRl，Xantural,Methocel或Simulgel600。在不加熱下攪拌混合物直至完全分散。當(dāng)混合物變均勻后，在水浴中使水相溫度達(dá)到60°C,并引入對(duì)羥基苯甲酸甲酯。第2步脂肪相的制備用反絮凝離心機(jī)向另一個(gè)燒杯中攪拌下引入親脂性乳化劑如GlucateSS/GlucamateSSE20或Brij721,Tefose1500,EumulginB2PH,、油寸生4b合對(duì)勿i口isostearicolepal，CetiolSN,CrodamolDA，SpeziolC18,Miglyol812或Cosbiol以及防腐劑如苯氧基乙醇和對(duì)羥基苯曱酸丙酯。在水浴中^f吏混合物溫度達(dá)到60°C,并在勻質(zhì)后向組合物中引入揮發(fā)性硅氧烷聚合物(如果有的話)。第3步引入多元醇預(yù)聚物如果是親脂性的多元醇預(yù)聚物-2,則在開始稱出重量時(shí)引入脂肪相中。另一方面，如果是親水性的多元醇預(yù)聚物-15,則在膠凝劑分散后將其引入到水相中。第4步乳化在60°C下用反絮凝離心機(jī)邊攪拌邊逐漸地將脂肪相引入到水相中，進(jìn)行乳化。保持加熱5分鐘，然后移去熱盤使產(chǎn)品逐漸冷卻。根據(jù)粘度調(diào)節(jié)攪拌。如果需要，在4(TC下引入膠凝劑中和劑(如三乙醇胺或10%氳氧化鈉溶液)，使pH達(dá)到5.5±0.5。此時(shí)產(chǎn)品具23有較濃稠的密度。在制造末期，再次檢查pH。如果在正常范圍，則加入足量的水。最后一次對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行均質(zhì)，以確保阿達(dá)帕林有效成分的良好分散(通過顯微鏡觀察，揭示出無凝結(jié)物的均勻分散)，然后包裝產(chǎn)品o實(shí)施例8:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的面霜類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(％m/m)阿達(dá)帕林0.10GlucamateSSE203.50GlucateSS3*50對(duì)羥基苯曱酸丙酯0.10苯氧基乙醇0.50Cosbiol6.00多元醇預(yù)聚物-23.00MirasilCM513.00Na2EDTAooCarbopol974PNF0-40甘油對(duì)羥基苯曱酸曱酯三乙醇胺純凈水3，00，10qspH5.5±0.5qs10Q實(shí)施例9:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的面霜類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(％阿達(dá)帕林0.10GlucamateSSE203，50GlucateSS3.50對(duì)羥基苯曱酸丙酯0-10苯氧基乙醇0.50Cosbioloo。多元醇預(yù)聚物-2IO，OOM扁ilCM5ooNa2EDTA0.10Carbopol974PNF0，40甘油3.00對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.10三乙醇胺qspH!純凈水qs100實(shí)施例10:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-15的面霜類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分阿達(dá)帕^木GlucamateSSE20GlucateSS對(duì)鞋基苯曱酸丙酯苯氧基乙醇Cosbiol多元醇預(yù)聚物-15MirasilCM5Na2EDTACarbopol974PNF甘油對(duì)羥基苯甲酸甲酯三乙醇胺純凈水含量(％m/m)0.103.503.500.100.506.003.0013.000.100.403.000.10qspH5.5±0.5qs100實(shí)施例11:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-15的面霜類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(％m/m)阿達(dá)帕4木o'-ioGlucamateSSE203.50GlucateSS3.50對(duì)羥基苯曱酸丙酯o.io苯氧基乙醇0.50Cosbiol6.00多元醇預(yù)聚物-1510.00MirasilCM513.00Na2EDTA0.10Carbopol974PNF0.40甘油3.00對(duì)羥基苯甲酸曱酯o.io三乙醇胺qspH5-5±0.5純凈水qs100實(shí)施例12:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的洗液類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。含量(％m/m)0，100.150.100.100.302.008.003，008.000.05qspH5.5±0.5qs100成分阿達(dá)帕4木對(duì)羥基苯甲酸曱酯Na2EDTAMethocelE4MPremiumPemulenTR1IsostearicolepalCosbiol多元醇預(yù)聚物-2CetiolSNPH對(duì)羥基苯甲酸丙酯10m/m。/。氳氧化鈉純凈水實(shí)施例13:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的洗液類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分阿達(dá)帕林對(duì)羥基苯甲酸甲酯Na2EDTAMethocelE4MPremiumPemulenTR1IsostearicolepalCosbiol多元醇預(yù)聚物-2CetiolSNPH對(duì)羥基苯曱酸丙酯10m/my。氬氧化鈉純凈水實(shí)施例14:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的洗液類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(％m/m)阿達(dá)帕4木0.10對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.15Na2EDTA0.10MethocelE4MPremium0.10PemulenTR10.30Isostearicolepal2.00Cosbiol8.00多元醇預(yù)聚物-27.00CetiolSNPH8.00對(duì)羥基苯曱酸丙酯0.0510m/m。/。氫氧化鈉qspH含量(％m/m)0.100.150.100.100.302.008.005.008.000.05qsPHqs100純凈水qs100實(shí)施例15:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的洗液類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(阿達(dá)帕林0.10對(duì)羥基苯曱酸曱酯0-15Simulgel600PHA1-00Brij7213.00Arlacel165FL3.00Na2EDTA0.10對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05多元醇預(yù)聚物-23.00Cosbiol5.00CetiolSNPH5.0010m/my。氬氧4匕鈉qspH純凈水qs100實(shí)施例16:含0.1%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的洗液類型的配制劑^f艮據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分阿達(dá)帕林對(duì)鞋基苯甲酸甲酯S畫lgel600PHABrij721Arlacel165FLNa2EDTA對(duì)羥基苯甲酸丙酯多元醇預(yù)聚物-2CosbiolCetiolSNPH29含量(％m/m)0.10151.003.003.000.100.055.005.005.0010m/m。/()氫氧化鈉純凈水qspH5.5±CL5qs100實(shí)施例17:含0.1%阿達(dá)帕^^和多元醇預(yù)聚物-2的洗液類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方成分阿達(dá)帕林對(duì)羥基苯曱酸曱酯S畫lgel600PHABnj721Arlacel165FLNa2EDTA對(duì)羥基苯曱酸丙酯多元醇預(yù)聚物-2CosbiolCetiolSNPH10m/my。氫氧化鈉純凈水含量(％m/m)0,100.151.003，003.000.100.057.005.005.00qspH5.5±0.5qs100實(shí)施例18:含0.3%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的洗液類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方成分阿達(dá)帕林甘油對(duì)羥基苯甲酸甲酯Na2EDTACarbopol98證對(duì)羥基苯甲酸丙酯E腿ulgmB2PHArlacel165FLSpeziolC18Pharma"bm/m.30.00.20.10.15.10,00.00.0030Mygliol812N7.00多元醇預(yù)聚物-23.00MirasilCM56.00Sy叩eromcPE/L440-20丙二醇4*00S腿lgel600PHAQ.8D10m/mO/o氫氧化鈉qsPH5-5±O.5純凈水qs100實(shí)施例19:含0.3%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的面霜-凝月交類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(％m/m)阿達(dá)帕林0.,30Na2EDTA0..10對(duì)鞋基苯曱酸甲酯0.,20Xan加al1800.10甘油5.00PemulenTRI0.35對(duì)羥基苯曱酸丙酯0.10Mygliol8127,00多元醇預(yù)聚物-23.00Tween80VPharma1,00Sy叩eronicPE/L440.20丙二醇5.0010m/m。/。氳氧化鈉qsPH純凈水qs1005.5±0.5實(shí)施例20:含0.3%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的面霜-凝膠類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(％m/m〕阿達(dá)帕林0.30Na2EDTA0,10對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.20甘油5.00對(duì)羥基苯曱酸丙酯0.10Mygliol8127,00多元醇預(yù)聚物-23.00Sy叩e醒icPE/L440.20丙二醇5.0010m/m。/。氳氧化鈉2..20純凈水qs100實(shí)施例21:含0.3%阿達(dá)帕林和多元醇預(yù)聚物-2的面霜-凝膠類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(％m/m阿達(dá)帕林0.30Na2EDTA0-10對(duì)羥基苯甲酸曱酯0*20PemulenTR1CK30甘油5.00Carbopol981NF0.20對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.10Mygliol8127.00多元醇預(yù)聚物-23.00Tween80VPharma.1.00丙二醇5.00Sy叩eronicPE/L440.2010m/m。/。氳氧化鈉qspH5,5土0純凈水qs100實(shí)施例22:含0.1%阿達(dá)帕林和3%PP-2的洗液類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在0時(shí)刻的特征:宏^L外表呈流體的有光澤的白色奶T=24小時(shí)的pH5.4微觀外表小球S2.5-12.5jim阿達(dá)帕林以10-25|im的小塊4艮好地分散粘度t(4s—1)流動(dòng)閥^f直Pas—112T0時(shí)的分析4企-驗(yàn)99.6%測量了該組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下:Tl個(gè)月T2個(gè)月T3個(gè)月RT粘度"4s—1)流動(dòng)閾^直Pa-s"131212宏》見外表柔順柔順柔順pH5.45.4微觀外表柔順柔順柔順分析檢驗(yàn)99.7%98.6%98.8%4°C宏觀外表柔順柔順柔順微觀外表柔順柔順柔順40°C宏^見外表柔順柔順柔順微觀外表柔順柔順柔順分析檢驗(yàn)98.9%96.5%98.7%因此，組合物在化學(xué)和物理上是穩(wěn)定的。實(shí)施例24:含0.3%阿達(dá)帕林和3%PP-2的洗液類型的面霜-凝膠配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。34成分含量Om/m)TitriplexIIIO，lNipaginM0，2甘油.Carbopol981NF0.15氯化節(jié)銨0.05NipasolM0.1EumulgmB2PH3.0SpeziolCI8Pharma2.0Miglyol812N70多元醇預(yù)聚物-23.0Arlacel165FL3.0M簡ilCM56.0Sy叩eromcPE/L440.2丙二醇USP/EP4.0阿達(dá)帕林0.3S醒lgel6000.810m/m。/。氳氧4^鈉qspH5,5±0.5純凈水qs100在0時(shí)刻的特征:宏觀外表有光澤的濃稠的白色奶T=24小時(shí)的pH5.7微觀外表小5求《2.5p最大達(dá)10p阿達(dá)帕林以《2.5-10pm的小塊很好地分散粘度t(4s-1)Pas-144T0時(shí)的分析檢驗(yàn)98.2%測量了該組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下:35<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>因此，組合物在物理和化學(xué)上是穩(wěn)定的。實(shí)施例25:含0.3%阿達(dá)帕林和3%PP-2的洗液類型的配制劑根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>在0時(shí)刻的特4正:<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>測量了該組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>因此，組合物在化學(xué)和物理上是穩(wěn)定的。實(shí)施例26:含0.3%阿達(dá)帕林和3%PP-2的面霜-凝膠類型的配制根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>在o時(shí)刻的特;f正:宏觀外表呈流體的有光澤的白色奶T=24小時(shí)的pH5.2微觀外表小球S2.5陽12.5,阿達(dá)帕林以2.5-20的小球形式分散粘度t(4s—1)18流動(dòng)閥值Pas—1TO時(shí)的分碎斤一企-驗(yàn)98.7測量了該組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>因此，組合物在物理和化學(xué)上是穩(wěn)定的。實(shí)施例27:含0.3%阿達(dá)帕林和3%PP-2的洗液類型的配制齊,根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟制備配方。成分含量(％m/m)TitriplexIII0.1PemulenTR1NF0.3甘油5.0Carbopo1981NF0.2NipasolM0，2Nipabutyl0.2Miglyol812N7.0苯甲醇工多元醇預(yù)聚物-23.0Sy叩e醒icPE/L440.2Tween80VPharma1.0丙二醇USP/EP7.0阿達(dá)帕^木0.310m/m。/。氪氧化鈉qspH5,5±0，5純凈水qs100在0時(shí)刻的特4正:宏觀外表凝膠狀的有光澤的白色奶T=24小時(shí)的pH5.6微觀外表小球S2.5-7.5,阿達(dá)帕林為2.5-12.5pm的小5求粘度t(4s—1)34T0時(shí)的分析4金-驗(yàn)99.4測量了該組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果如下:40<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>因此，組合物在物理和化學(xué)上是穩(wěn)定的。實(shí)施例28:活體內(nèi)釋方文-滲透研究本項(xiàng)研究旨在比較未在含l%PP-2(實(shí)施例2的配制劑)的凝膠中配入0.1。/。(m/m)阿達(dá)帕林，未在含3。/。PP-2(實(shí)施例3的配制劑)的凝膠中配入0.1。/。(m/m)阿達(dá)帕林，以及含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠對(duì)人皮膚的活體內(nèi)釋放-滲入。用置于靜止?fàn)顟B(tài)下16小時(shí)的切除的人皮膚進(jìn)行了吸收研究。使用了3個(gè)由婦女(68歲)獲得的皮膚樣品。對(duì)1cn^面積的皮膚涂抹10mg的每種試劑(10(ig的阿達(dá)帕林)。研究結(jié)束時(shí)，用HPLC法并用熒光檢測器評(píng)價(jià)了在不同時(shí)間收集的阿達(dá)帕林在流體餾分中和殘余在皮膚內(nèi)的濃度(基于確認(rèn)的方法。定量極限lng'ml—1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)在下表中含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠實(shí)施例2的配制劑實(shí)施例3的配制劑在表皮+角質(zhì)層中吸收的劑量o.ii的0.10ftg0.21pg在真皮中吸收的劑量0.013(ig0,003|ig0.009時(shí)表皮/真皮比率93323這些結(jié)果表明，不論測試的是哪種配方，阿達(dá)帕林主要是分布在表皮中(包括角質(zhì)層)，在真皮中的量較少。實(shí)施例2和3的配制劑的表皮/真皮比率顯著高于含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠的表皮/真皮比率。這些結(jié)果表明，按本發(fā)明在配制劑中配入PP-2而使阿達(dá)帕林主要存在于角質(zhì)層和真皮上層，從而顯著改善了阿達(dá)帕林在皮膚中的分布。因此，該例證明了本發(fā)明配制劑的"貯藏所效應(yīng)"。實(shí)施例29:在BALB/c鼠上的耐受性研究本研究旨在比較在BALB/c鼠耳朵皮膚上分別重復(fù)局部施用6天含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠以及含有各種濃度的聚氨酯聚合物及其安慰劑的三種凝膠形式的0.1%阿達(dá)帕林配制劑后比較它們的刺激性的研究結(jié)果。將BALB/c鼠分成10組(約8周大的雌性鼠)，對(duì)其耳朵內(nèi)一面上每曰局部施用l次(20pl)測試產(chǎn)品，并連續(xù)施用6天。測試產(chǎn)品為第1組丙酮(對(duì)照載體)第2組安慰劑參考凝膠(對(duì)照載體)第3組實(shí)施例2(l%PP-2)的安慰劑配制劑(不含0.1%阿達(dá)帕林)(對(duì)照載體)第4組實(shí)施例3(3%PP-2)的安慰劑配制劑(不含0.1%阿達(dá)帕林)(對(duì)照載體)第5組實(shí)施例4(10%PP-2)的安慰劑配制劑(不含0.1%阿達(dá)42帕林)(對(duì)照載體)第6組含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠第7組實(shí)施例2的配制劑(l%PP-2)第8組實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2)笫9組實(shí)施例4的安慰劑配制劑(10%PP_2)第10組丙酮+0.P/o(m/m)阿達(dá)帕林評(píng)價(jià)通過Oditest法測量耳朵厚度以及臨床觀察第2天到第19天的動(dòng)物來進(jìn)4亍。結(jié)果在下表和圖1-4中給出，其中-圖1示出了在第2天到第19天之間平均鼠耳厚度的動(dòng)力學(xué)，圖中曲線對(duì)應(yīng)以下各種測試產(chǎn)品丙酮(曲線(1A))安慰劑參考凝膠(曲線(1B))實(shí)施例2(P/。PP-2)的安慰劑(曲線(IC))實(shí)施例3(3%PP-2)的安慰劑(曲線(ID))實(shí)施例4(10%PP-2)的安慰劑(曲線(1E))這些安慰劑動(dòng)力學(xué)表明使用的各種安慰劑配制劑無刺激，與丙酮作用類似。-圖2示出了在第2天到第19天之間平均鼠耳厚度的動(dòng)力學(xué)，圖中曲線對(duì)應(yīng)以下各種測試產(chǎn)品丙酮(曲線(2A))丙酮+0.1%阿達(dá)帕林(曲線(2B))安慰劑參考凝膠(曲線(2C))含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠(曲線(2D))實(shí)施例2(P/。PP-2)的安慰劑(曲線(2E))實(shí)施例2(l%PP-2)(曲線(2F))這些動(dòng)力學(xué)表明含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠從第6天開始出現(xiàn)刺激，與其安慰劑(安慰劑參考凝膠)相比，曲線下面積增加了31%。類似的，產(chǎn)品丙酮+0.1%阿達(dá)帕林也產(chǎn)生刺激，與其安慰劑(丙酮)相比，曲線下面積增加了30%。出乎意料的是，根據(jù)實(shí)施例2(l%PP-2)的配制劑的刺激性僅為含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠的一半，并與其安慰劑(安慰劑實(shí)施例2(l%PP-2))相比，曲線下面積^又增加了15%。隱圖3示出了在第2天到第19天之間平均鼠耳厚度的動(dòng)力學(xué)，圖中曲線對(duì)應(yīng)以下各種測試產(chǎn)品丙酮(曲線(3A))丙酮+0.1%阿達(dá)帕林(曲線(3B))安慰劑參考凝膠(曲線(3C))含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠(曲線(3D))實(shí)施例3(3。/。PP-2)的安慰劑(曲線(3E))實(shí)施例3(3。/。PP-2)(曲線(3F))這些動(dòng)力學(xué)也出乎意料地表明根據(jù)實(shí)施例3的配制劑的刺激性也小于含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠。根據(jù)實(shí)施例3的配制劑(3。/。PP-2)與其安慰劑(安慰劑實(shí)施例3(3%PP-2))相比，曲線下面積也僅增加了19%。-圖4示出了在第2天到第19天之間平均鼠耳厚度的動(dòng)力學(xué)，圖中曲線對(duì)應(yīng)以下各種測試產(chǎn)品丙酮(曲線(4A))丙酮+0.1%阿達(dá)帕林(曲線(4B))安慰劑參考凝膠(曲線(4C))含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠(曲線(4D))實(shí)施例4(10%PP-2)的安慰劑(曲線(4E))實(shí)施例4(10%PP-2)(曲線(4F))這些動(dòng)力學(xué)表明根據(jù)實(shí)施例4的配制劑的刺激性小于含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠。類似地，根據(jù)實(shí)施例3的配制劑(3。/。PP-2)與其安慰劑(安慰劑實(shí)施例4(3%PP-2))相比，曲線下面積^l增加了22%。比較上面實(shí)施例2-4中分別描述的各種配制劑的動(dòng)力學(xué)可看出這三種配制劑具有非常相似的動(dòng)力學(xué)。因此不太可能將它們區(qū)別開來。出乎意料的是，這三種配制劑均比含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠和在丙酮中的0.1%(m/m)阿達(dá)帕林的刺激性小。耳朵厚度動(dòng)力學(xué)的曲線下面積(AUC)的結(jié)果總結(jié)表<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>研究結(jié)果表明，在第1天到第19天向BALB/c鼠耳朵重復(fù)局部施用20pi的測試產(chǎn)品后-測試安慰劑(分別為"安慰劑參考凝膠"，"實(shí)施例2的安慰劑"，"實(shí)施例3的安慰劑"，和"實(shí)施例4的安慰劑")無刺激并顯示出完全可重合的動(dòng)力學(xué)；-實(shí)施例2,3,4中描述的測試配制劑與它們的安慰劑相比分別使耳朵厚度增加了15%，19%和22%。它們均比"含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠"刺激性更小，且相互之間很難區(qū)別。該例證明了根據(jù)本發(fā)明的配制劑顯示出比"含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠，，更好的活體內(nèi)耐受性。下表比較了含0.1%阿達(dá)帕林的各種配制劑和未處理的安慰劑，從而證明聚氨酯聚合物對(duì)耐受性的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>因此不管聚氨酯聚合物1的含量是3%或10%,配制劑均比無聚氨酯聚合物存在時(shí)的耐受性提高了2倍。實(shí)施例30:在Rhino鼠上的消除黑頭粉刺的活性的研究本研究旨在RHINOFVB/NRJ-hrA鼠(Rhmo)背部皮膚上分別重復(fù)局部施用18天含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠以及含有各種濃度的聚氨酯聚合物及其安慰劑的兩種凝膠形式的0.1%阿達(dá)帕林配制劑后評(píng)價(jià)它們的消除黑頭粉刺的活性的研究結(jié)果。將Rhino鼠分成7組(約7周大的鼠)，對(duì)其背部皮膚每日局部施用l次(50pl)測試產(chǎn)品，并連續(xù)施用18天。測試產(chǎn)品為第1組丙酮(對(duì)照載體)第2組實(shí)施例3(3%PP-2)的安慰劑配制劑(不含0.1%阿達(dá)帕林)(對(duì)照載體)第3組丙酮+0.01。/。(m/m)2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氬萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正對(duì)照)第4組丙酮+0.1。/。(m/m)阿達(dá)帕林第5組含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠第6組實(shí)施例2的配制劑(l%PP-2)第7組實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2)通過臨床觀察背部表皮，依據(jù)以下觀察參數(shù)評(píng)價(jià)耐受性水胂，紅斑和鱗片，一周3次，19天。通過測試在第4,11和19天的經(jīng)皮水分流失(TWL),測量表皮厚度，計(jì)數(shù)黑頭粉刺的數(shù)目/cm,以及在第4，11和19天對(duì)動(dòng)物稱重來評(píng)價(jià)消除黑頭粉刺的活性。圖5示出了用于評(píng)價(jià)在第1天和第19天之間各種測試產(chǎn)品耐受性的曲線下面積的結(jié)果丙酮(對(duì)照載體)(曲線(5A))實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2),無0.1%阿達(dá)帕林(對(duì)照載體)(曲線(5B))丙酮+0.01。/o(m/m)2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氬萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正對(duì)照)(曲線(5C))丙酮+0.1。/。(m/m)阿達(dá)帕林(曲線(5D))含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠(曲線(5E))實(shí)施例2的配制劑(l%PP-2)(曲線(5F))實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2)(曲線(5G))本研究結(jié)果顯示，根據(jù)權(quán)利要求2和3的配制劑比含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠的刺激性更新。這些根據(jù)實(shí)施例2(l%PP-2)和3(3%PP-2)的配制劑相對(duì)于含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠，顯示出分別為45%和22%的曲線下面積的有^:減少。圖6示出了用各種測試產(chǎn)品進(jìn)^f亍局部治療第18天后的經(jīng)皮水分流失(TWL)的曲線下面積(AUC)的結(jié)果丙酮(對(duì)照載體)(曲線(6A))實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2),無0.1%阿達(dá)帕林(對(duì)照載體)(曲線(6B))丙酮+0.01。/。(m/m)2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7，8-四氫萘-2-基)苯并[b]瘞吩-6-羧酸(正對(duì)照)(曲線(6C))丙酮+0.1。/。(m/m)阿達(dá)帕林(曲線(6D))含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠(曲線(6E))實(shí)施例2的配制劑(l%PP-2)(曲線(6F))實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2)(曲線(6G))TWL通過測量在皮膚表面以上1Omm厚的層中建立的水蒸氣梯度來對(duì)皮膚屏障中的損害進(jìn)行定量。該項(xiàng)研究的結(jié)果表明，本發(fā)明實(shí)施例2和3的配制劑分別增加了TWL129。/。和118%。這些數(shù)值顯著低于在丙酮+0.01。/。(m/m)2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(332%)和丙酮+0.1%(m/m)阿達(dá)帕林(299%)配制劑中的增加，且小于在含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠(152%)配制劑中的TWL增加。因此，圖6示出了根據(jù)本發(fā)明的配制劑提供了比0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠更好的對(duì)皮膚屏障的保護(hù)。圖7示出了用各種測試產(chǎn)品進(jìn)行18天局部治療后表皮厚度的測量結(jié)果丙酮(對(duì)照載體)(曲線(7A))實(shí)施例3的配制劑(3o/oPP-2),無0.1%阿達(dá)帕林(對(duì)照載體)(曲線(7B))丙酮+O.OP/o(m/m)2-(5，5，8,8-四曱基-5,6,7，8-四氳萘-2-基)苯并[b]漆吩-6-羧酸(正對(duì)照)(曲線(7C))丙酮+O.P/。(m/m)阿達(dá)帕4木(曲線(7D))含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠(曲線(7E))實(shí)施例2的配制劑(l%PP-2)(曲線(7F))實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2)(曲線(7G))該項(xiàng)研究結(jié)果表明，在所有含阿達(dá)帕林的配制劑中均觀察到了相同的表皮厚度的增加。圖8示出了用各種測試產(chǎn)品進(jìn)行18天局部治療后Rhmo鼠背部每厘米(cm)的黑頭粉刺數(shù)目丙酮(對(duì)照載體)(曲線(8A))實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2),無0.1%阿達(dá)帕林(對(duì)照載體)(曲線(8B))丙酮+0.01。/。(m/m)2-(5,5,8,8-四曱基-5，6,7，8-四氳萘-2-基)苯并[b]蓬吩-6-羧酸(正對(duì)照)(曲線(8C))丙酮+0.1。/。(m/m)阿達(dá)帕林(曲線(8D))含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠(曲線(8E))實(shí)施例2的配制劑(P/。PP-2)(曲線(8F))實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2)(曲線(8G))該項(xiàng)研究表明，用安慰劑(丙酮或無0.1%阿達(dá)帕林的實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2))治療的皮膚顯示出類似的每厘米數(shù)目較多的在58和60之間的黑頭粉刺。另一方面，用含有有效成分阿達(dá)帕林(丙酮+0.1%(m/m)阿達(dá)帕林，含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠，實(shí)施例2和3的配制劑)的配制劑治療的皮膚顯示出形成對(duì)比的每厘米數(shù)目較多的在25和27之間的黑頭粉刺。由圖8看出，本發(fā)明的配制劑與含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠相比具有消除黑頭粉刺的活性。下表示出了研究中7組鼠在第19天和第1天之間的重量變化49Rhino鼠重量的變化(％)D19-D1平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)第1組丙酮(對(duì)照載體)13.21.41第2組實(shí)施例3無0.1%阿達(dá)帕林(對(duì)照載體)11.02.42第3組丙酉同+0.01%(m/m)2-(5,5，8，8-四甲基-5,6.7,8-四氫萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正對(duì)照)10.45.97第4組丙酮+0.l%(m/m)阿達(dá)帕林9-21.54第5組含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠li.O2-20第6組實(shí)施例2的配制劑(1%PP_2)8.11.70第7組實(shí)施例3的配制劑(3%PP-2)8-62，18改性研究結(jié)果表明，局部施用18天后，動(dòng)物未顯示出任何的減重。并且，上表還表明在用對(duì)照治療的動(dòng)物和用各種阿達(dá)帕林配制劑治療的動(dòng)物之間沒有顯著區(qū)別。該實(shí)施例以及后面的研究證明了本發(fā)明的配制劑比含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠顯示出更佳的活體內(nèi)耐受性，從事還具有與含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠等同的消除黑頭粉刺的活性。實(shí)施例31:活體內(nèi)釋放-滲透研究本項(xiàng)研究旨在比較未在含3%PP-2(實(shí)施例23的配制劑)的洗液中配入0.30/0(m/m)阿達(dá)帕林，未在含3%PP-2(實(shí)施例25的酉己制劑)的洗液中配入0.3。/。(m/m)阿達(dá)帕林，以及含0.1%阿達(dá)帕林的參考凝膠對(duì)人皮膚的活體內(nèi)釋放-滲入。用置于靜止?fàn)顟B(tài)下16小時(shí)的切除的人皮膚進(jìn)行了吸附研究。使用了3個(gè)由婦女(68歲)獲得的皮膚樣品。對(duì)1cm2面積的皮膚涂抹30mg的每種試劑(30)ig的阿達(dá)帕林)。研究結(jié)束時(shí)，用HPLC法并用萸光50檢測器評(píng)價(jià)了在不同時(shí)間收集的阿達(dá)帕林在流體餾分中和殘余在皮膚內(nèi)的濃度(基于確認(rèn)的方法。定量極限lng'ml—1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)在下表中:參考0.1%阿達(dá)帕林凝膠配制劑實(shí)施例23配制劑實(shí)施例25在角質(zhì)層中吸收的劑量0,l印g0,39兩0,41pg在表皮中吸收的劑量0,05兩0,08pg0,10pg在真皮中吸收的劑量0,004pg0,005O,Glpg在表皮+角質(zhì)層十真皮中吸收的劑量0,194pg0,47兩0,52pg這些結(jié)果表明在經(jīng)測試的本發(fā)明配制劑中，阿達(dá)帕林主要分布在角質(zhì)層中。這些結(jié)果表明，在本發(fā)明配制劑中PP-2的存在不會(huì)影響有效成分的滲透。權(quán)利要求1.一種組合物，其含有在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種萘甲酸衍生物以及至少一種聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物，所述萘甲酸衍生物在所述組合物中為分散的形式，所述組合物不含有任何鋸棕櫚子萃取物。2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于萘?xí)跛嵫苌锸蔷哂惺?I)結(jié)構(gòu)的化合物其中R表示氫原子，羥基基團(tuán)，含有1-4個(gè)碳原子的支鏈或無支鏈的烷基基團(tuán)，含有l(wèi)-10個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，或脂環(huán)族基團(tuán)。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于萘?xí)跛嵫苌锏臐舛葹榻M合物總重量的0.001%-10%重量之間，優(yōu)選在0.01%-5%重量之間，更優(yōu)選在0.05%-2%重量之間。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于萘?xí)跛嵫苌镞x自6-[3-(l-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(l-金剛烷基)-4-羥基苯基]_2_萘?xí)跛幔?-[3-(l-金剛烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸以及6-[3-(l-金剛烷基)-6-己氧基苯基]-2-萘?xí)跛帷?.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于萘甲酸衍生物是6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。6.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]_2-萘甲酸的濃度為組合物總重量的約0.1%重量。7.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]_2-萘甲酸的濃度為組合物總重量的約0.3%重量。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于萘甲酸衍生物是唯一存在的有效成分。9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于聚氨酯聚合物類型的化合物是選自2型多元醇預(yù)聚物，14型多元醇預(yù)聚物，以及15型多元醇預(yù)聚物中的一種或它們的混合物。10.權(quán)利要求9的組合物，其特征在于聚氨酯聚合物類型的化合物是2型多元醇預(yù)聚物。11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于聚氨酯聚合物類型的化合物的濃度為組合物總重量的0.5%-20%重量，優(yōu)選為1%-10%重量。12.權(quán)利要求11的組合物，其特征在于聚氨酯聚合物類型的化合物的濃度為組合物總重量的1%,3%,7%或10%重量，優(yōu)選為小于或等于7%。13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其是水性，水-醇性或油性分散液，洗液類型的分散液，水性，無水的或親脂性凝膠，將脂肪相分散在水相中或反之而獲得的與奶類似的液體或半液體型乳化劑，或與面霜，凝膠、面霜-凝膠或潤發(fā)油類型類似的柔軟的，半液體的，或固體的懸浮液或乳液，或者是離子和/或非離子類型的微乳液，微膠嚢,微粒或小泡狀分散液。14.權(quán)利要求13的組合物，其特征在于其為凝膠形式。15.權(quán)利要求13的組合物，其特征在于其為面霜形式。16.權(quán)利要求13的組合物，其特征在于其為洗液形式。17.權(quán)利要求13的組合物，其特征在于其為面霜-凝膠形式。18.權(quán)利要求14的組合物，其特征在于其在水中含有-0.1%-0.3%的萘甲酸衍生物；-1%-10%的一種或多種聚氨酯聚合物或衍生物；-0.1%-3%的膠凝劑；陽0.01%-1.5%的螯合劑；-1%-10%的潤濕劑；以及-0.01%-3%的防腐劑。19.權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其在水中含有:-0.1°/。-0.3%的萘甲酸衍生物；-1%-10%的一種或多種聚氨酯聚合物或衍生物；-0.1%-3%的膠凝劑或懸浮劑；國0.01%-1.5%的螯合劑；-1%-10%的潤濕劑；國0.1%-20%的潤月夫劑；隱0.1%-30%的脂肪相；-0.01%-3%的防腐劑；-0-10%的乳化劑。20.權(quán)利要求19的組合物，其特征在于其在水中含有畫0.1%萘?xí)跛嵫苌铮?3%的一種或多種聚氨酯聚合物或衍生物，優(yōu)選為2型多元醇預(yù)聚物；-0.2%的膠凝劑或懸浮劑；-0.1%的螯合劑；-2%-6%,優(yōu)選為4%的潤濕劑；-0.1%-20%的潤膚劑；-7%的脂肪相；-1%-1.5%的防腐劑；-4%-6%的乳化劑。21.作為藥劑的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物。22.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的組合物的制備方法，其特征在于該方法包括混合含有至少一種萘甲酸衍生物以及至少一種聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物的生理學(xué)上可接受的載體的步驟，所述萘?xí)跛嵫苌镌谒鼋M合物中為分散的形式。23.權(quán)利要求22的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a)使萘?xí)跛嵫苌锱c至少一種潤濕劑，至少一種螯合劑，至少一種膠凝劑，任選的親水性乳化劑和潤膚劑在水中混合，直至所述萘?xí)跛嵫苌锿耆稚?，以獲得水性活性相；b)為產(chǎn)生乳化，任選地使至少親脂性乳化劑，油和/或固體脂肪物質(zhì)與防腐劑混合，以獲得脂肪相；c)任選地將在b)中獲得的脂肪相引入a)中獲得的水性活性相，d)如果需要，將膠凝劑中和劑引入在c)中獲得的乳液或引入在a)中獲得的水相，以獲得期望的pH，并加入余量的水；聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物根據(jù)它的親脂性或親水性性質(zhì)而定引入到在a)中獲得的水性活性相或在b)中獲得的脂肪相或在步驟d)中。24.權(quán)利要求22或23的制備方法，其特征在于其包括以下步驟步驟(V):水性活性相的制備用反絮凝離心機(jī)向燒杯中在攪拌下引入純凈水，萘甲酸衍生物，在制備水包油乳液情況下的任選的親水性乳化劑，潤膚劑，潤濕劑，螯合劑和膠凝劑；在不加熱下攪拌混合物直至完全分散；當(dāng)混合物變均勻后，在水浴中使水相溫度達(dá)到60°C,并引入防腐劑對(duì)羥基苯曱酸甲酯；選擇步驟(b):脂肪相的制備用反絮凝離心機(jī)向另一個(gè)燒杯中在攪拌下引入親脂性乳化劑，油性化合物以及防腐劑；在水浴中使混合物溫度達(dá)到60°C,如果需要，在勻化后向組合物中引入揮發(fā)性硅氧烷聚合物；選擇步驟(c):乳化在60°C下用反絮凝離心機(jī)邊攪拌邊逐漸地將脂肪相引入到水相中，以進(jìn)行乳化；持續(xù)加熱5分鐘，然后使產(chǎn)品逐漸冷卻；根據(jù)粘度調(diào)節(jié)攪拌；步驟d:中和如果需要，在40。C下引入膠凝劑中和劑，使pH達(dá)到5.5±0.5;再次才僉測pH，并用水補(bǔ)充體積；產(chǎn)品經(jīng)勻化后包裝；根據(jù)其親脂性或親水性性質(zhì)，在步驟a)或步驟b)或步驟d)期間？1入聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物。25.權(quán)利要求l-20任一項(xiàng)的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與細(xì)胞分化和繁殖有關(guān)的角化異常相關(guān)的皮膚疾病，特別是用于治療單純痤瘡，黑頭粉刺狀痤瘡，丘滲膿皰型痤瘡，丘疹黑頭粉刺型痤瘡，節(jié)嚢肺性痤^，聚合性痤瘡，頸背的瘢痕瘤痤瘡，復(fù)發(fā)性栗粒狀痤瘡，壞死性痤皰，新生兒痤癡，職業(yè)性痤瘙，玫^鬼痤療，老年痤皰，日曬痤瘉和與藥物有關(guān)的痤癡的藥物組合物中的應(yīng)用。26.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的組合物在制備用于預(yù)防和治療單純痤瘠的藥物組合物中的應(yīng)用。27.權(quán)利要求l-20任一項(xiàng)的組合物在對(duì)容易發(fā)生痤瘡皮膚的治療，對(duì)皮膚或頭發(fā)油膩外觀的抵制，對(duì)保護(hù)不受有害陽光損害或?qū)τ湍伷と輵?yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及用于局部施用的組合物，其含有在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種萘甲酸衍生物以及至少一種聚氨酯聚合物類型的化合物或其衍生物。本發(fā)明的特征在于所述萘甲酸衍生物是分散于所述組合物中的。本發(fā)明特別適用于人類制藥或化妝品中。文檔編號(hào)A61K31/192GK101262862SQ200680033965公開日2008年9月10日申請日期2006年9月15日優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日發(fā)明者C·馬拉德,E·弗拉拉申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司