專利名稱：：β3受體激動劑和單胺重攝取抑制劑的聯(lián)合，含有其的藥用組合物及其治療用途的制作方法P3受體激動劑和單胺重攝取抑制劑的聯(lián)合，含有其的藥用組合物及其治療用途本發(fā)明涉及至少一種P3腎上腺素能受體激動劑(或激動劑)和單胺重攝取抑制劑(MARI)的組合。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明組合的藥用組合物及其治療用途。苯基乙醇氨基四氬萘已知為脂解(lipolytic)劑和腸解痙劑，通過腸內(nèi)存在的非典型P受體(非P1或(32)的選擇性模擬機制起作用。其制備和特征已經(jīng)詳細(xì)描述在文獻(xiàn)EP-A-211721、EP-A-303545、EP-A-303546和EP-A-383686。P3腎上腺素能受體激動劑如苯基乙醇氨基四氫萘作為抗抑郁藥的應(yīng)用已經(jīng)在文獻(xiàn)EP-A-489640中7〉開了。在單胺重攝取抑制劑中，5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑是已知作為抗抑郁藥，特別描述在文獻(xiàn)EP-A-958824中。仍然需要甚至更有效地治療遭受抑郁或焦慮的患者的藥物。本發(fā)明是針對通過提出受體激動劑和單胺重攝取抑制劑的組合來達(dá)到此目的，同單獨使用的兩種有效成分的作用相比，該組合具有提高的作用。本發(fā)明的第一個目標(biāo)因此關(guān)于這樣一種組合。本發(fā)明的第二個目標(biāo)關(guān)于含有作為有效成分的這樣一種組合的藥用組合物。本發(fā)明的第三個目標(biāo)涉及使用這樣一種組合治療和/預(yù)防抑郁或焦慮。因此，本發(fā)明的第一個方面涉及至少一種P3腎上腺素能受體激動劑和至少一種MARI的組合。就本發(fā)明的目的而言，一般術(shù)語"MARI"指的是單胺重攝取抑制劑。特別涉及的實例包括選擇性的5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI)、多巴胺重攝取抑制劑、多巴胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑，還有5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的第一個實施方案，腎上腺素能受體激動劑是通式(I)的苯基乙醇氨基四氫萘:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A表示d-4亞烷基，且R表示氫原子或Cw烷基，該化合物呈堿或酸加成鹽的形式?？墒褂玫柠}可以用藥學(xué)上可接受的酸制得，但是例如用于純化或分離式(I)的苯基乙醇氨基四氳萘的其他酸的鹽也形成本發(fā)明的部分。通式(I)的苯基乙醇氨基四氳萘可以水合物或溶劑合物的形式存在，即，與一個或多個水分子或溶劑組合或締合的形式。這樣的水合物和溶劑合物也形成本發(fā)明的部分。通式(I)的苯基乙醇氨基四氫萘可以含有一個或多個不對稱的碳原子。因此，其可以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，還有其混合物包括外消旋混合物，形成本發(fā)明的部分。在本發(fā)明的上下文中，使用以下定義-Ct-Z,其中t和z可以取值1-4，碳基鏈可含有t-z個碳原子，例如Cw碳基鏈可含有1-4個碳原子；-亞烷基直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和的二價烷基，例如d卞亞烷基表示1-4個碳原子的直鏈或支鏈二價碳基鏈，例如亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、亞丙基、異亞丙基或亞丁基；-烷基直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和的脂肪族基團(tuán)；例如d卞烷基表示可含有1-4個碳原子的碳基鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。本發(fā)明可使用的苯基乙醇氨基四氳萘的第一個基團(tuán)是式(I)的基團(tuán)，其巾A表示亞甲基或異亞丙基，且R表示氫原子或Cw烷基。在可用于本發(fā)明全文的苯基乙醇氨基四氫萘中，特別值得一提的是[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氳萘-2-基氧基]乙酸乙酯。在[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯的非對映異構(gòu)體中，特別值得一提的是[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8_四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯。本發(fā)明可使用苯基乙醇氨基四氳萘鹽的實例是[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氳萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽和[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)_2-鞋乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽。以上化合物特別描述在文獻(xiàn)EP-A-303546中。[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽也可以是特定的晶形，稱為B型(也稱為2型)。B型，描述在文獻(xiàn)EP-A-1404641中，特別具有以下特征-特征性IR吸收峰(cm力2780、2736、1722、1211;-炫點129土2°C;-粉末X-射線衍射圖中的特征曲線(0.1(26)之內(nèi))7.69-9.83-13.95-16.58-18.70-20.40-21.57-23.40-24.15-25.64。B型的[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5，6,7,8-四氬萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽一般相當(dāng)于含有至少95重量％且更特別是99%重量的B型連同其他多晶型的產(chǎn)品。B型[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氣萘-2-基氧基〗乙酸乙酯鹽酸鹽是可用于本發(fā)明全文的苯基乙醇氨基四氫萘的另一個實例。根據(jù)本明的另一個實施方案，腎上腺素能受體激動劑是選自石咸或酸加成鹽形式的芳基乙醇二胺類，如文獻(xiàn)WO02/066418中所述的那些，例如3，-[[2-[[(211)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]乙基]氨基]二苯基-3-羧酸或其鹽酸鹽。本發(fā)明的組合還包含堿或酸加成鹽形式的MARI。MARI特別可以選自氟西汀、鹽酸氟西汀、西酞普蘭、氫溴酸西酞普蘭、氟伏沙明、馬來酸氟伏沙明、帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀、舍曲林、鹽酸舍曲林、米那普侖、鹽酸米那普侖、依他普侖(S-西酞普蘭)、草酸依他普侖、度洛西汀、鹽酸度洛西汀、文拉法辛、鹽酸文拉法辛、去曱文拉法辛、mdafaxin、丁氨苯丙酮及鹽酸丁氨苯丙酮，還有其混合物。-氟西汀或N-曱基-3-(對-三氟曱氧基苯氧基)-3-苯基propalamme是以鹽酸鹽形式銷售，作為兩種R和S對映異構(gòu)體的外消旋混合物。就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語"氟西汀，，指的是游離堿或酸加成鹽形式的化合物，也包括外消旋混合物或單獨的R或S對映異構(gòu)體。-度洛西汀或N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙烷胺(propanamme)也是已知的，通常以(+)對映異構(gòu)體的鹽酸鹽形式給藥。-文拉法辛是在文獻(xiàn)中描述的。其合成方法及其作為5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑的活性是描述在文獻(xiàn)US4761501中。畫米那普侖或N,N-二乙基-2-氨基曱基-l-苯基環(huán)丙烷甲酰胺是描述在文獻(xiàn)US4478836中。米那普侖作為5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑的藥理學(xué)活性是由Moret等人，Neuropharmacology24,1211-19(1985)中描述的。-西酞普蘭或l-[3-(二甲基氨基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-異苯并呋喃腈是描述在文獻(xiàn)US4136193中。-依他普侖(s-西酞普蘭)或(+)-i-p-(二甲基氨基)丙基]-i-(t氟苯基)-l,3-二氫-5-異苯并呋喃腈是描述在文獻(xiàn)EP0347066中。-氟伏沙明或5-甲氧基-l-[4-(三氟甲基)-苯基]-l-戊酮0-(2-氨乙基)肝是描述在文獻(xiàn)US4085225中。-帕羅西汀或反式-(-)-3-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基氧基)曱基]_4-(4-氟苯基)哌咬是描述在文獻(xiàn)US3912743和US4007196中。-舍曲林、(lS-順式)-4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氫-N-曱基-l-萘胺鹽酸鹽，是5-羥色胺重攝取抑制劑，作為抗抑郁藥銷售。此化合物是描述在文獻(xiàn)US4536518中。-去甲文拉法辛或4[(1RS)-2-(二曱基氨基)-l-(l-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚，還有radafaxin描述在文獻(xiàn)中。-丁氨苯丙酮或l-(3-氯苯基)-2-[(l,l-二甲基乙基)氨基]-l-丙酮描述在文獻(xiàn)US3819706中。根據(jù)一實施方案的變形，根據(jù)本發(fā)明可使用的MARI是5-羥色胺重攝取抑制劑，例如氟西汀和依他普侖。因此，本發(fā)明組合的第一個實例是由[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽和氟西汀例如鹽酸氟西汀組成的組合。本發(fā)明組合的另一個實例是由[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氳萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽和依他普侖例如草酸依他普侖組成的組合。本發(fā)明的第二個方面是涉及含有作為有效成分的如以上定義的組合及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物。藥用組合物包含有效劑量的存在于本發(fā)明組合中的各種有效成分。賦形劑是根據(jù)期望的藥用形式和期望的給藥模式選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)賦形劑。組合物可以口J良、胃腸外或直腸給藥。給藥的適當(dāng)單位劑型包括口服形式如片劑、軟或硬明膠膠嚢、粉劑、顆粒和口服溶液或混懸液、舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)和鼻內(nèi)給藥形式，用于吸入的形式，局部、透皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈給藥形式，直腸給藥形式及植入劑。對于局部施用而言，本發(fā)明的有效成分可以乳膏、凝膠、香膏劑或洗液的形式使用。根據(jù)本發(fā)明，兩種有效成分是依照相同途徑給藥，例如口服途徑，或者一種有效成分是依照第一途徑例如口服途徑給藥，而另一種有效成分是依照不同途徑例如胃腸外途徑給藥。當(dāng)組合物是制備成片劑形式時，活性成分是與一種或多種藥用賦形劑如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅、阿拉伯膠、甘露醇、微晶纖維素、鞋丙甲纖維素或類似物混合。片劑可用蔗糖、纖維素衍生物或適于包衣的其他物質(zhì)包衣。片劑可以通過不同技術(shù)制得，如直接壓片、濕法或干法制?；驘崛?。藥用組合物也可以包含在凝膠膠嚢劑型中，通過把活性成分和稀釋劑混合并把得到的混合物注入軟或硬凝膠膠嚢。含有藥學(xué)上可配伍試劑如丙二醇或丁二醇的的水性混懸液、等滲鹽水溶液或無菌注射溶液，是用于胃腸外給藥。根據(jù)常規(guī)實踐，適于各個病人的劑量是由醫(yī)生根據(jù)給藥模式、年齡、體重和病人的響應(yīng)確定的。劑量取決于期望的效果、治療的持續(xù)時間和所用的給藥途徑。例如，通過口服途徑，本發(fā)明組合物的各種有效成分的每日劑量是如下-133受體激動劑10-2000mg/日/人，特別是50-1000mg/日/人；-MARI:5-800mg/日/人，特別是10-500mg/日/人。存在較高或較低劑量是適合的特殊情況。這樣的劑量不背離本發(fā)明的全文。(33激動劑和MARI的各自的劑量一般基本上彼此相同，或者可以^皮it匕^同。通過實施例，片劑形式的P3受體激動劑給藥的單位劑型包含以下成分[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫50mg萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽甘露醇174mg交聯(lián)甲羧纖維素鈉6mg玉米淀粉15mg羥丙基甲基纖維素2mg硬脂酸鎂3mg作為實施例，片劑形式的依他普侖給藥的單位劑型可以包含10mg的草酸依他普侖及常規(guī)賦形劑，例如微晶纖維素、膠體二氧化硅、滑石、交聯(lián)曱羧纖維素鈉或硬脂酸鎂。有效成分各自的給藥也可以同時、分別或隨著時間連續(xù)地(4姿順序給藥)完成。當(dāng)給藥是同時完成時，兩種有效成分可以組合在包含兩種有-丈成分，如片劑或凝膠膠嚢的單個藥用組合物中。不論是否同時給藥，兩種有效成分也可以存在于分開的藥用組合物中。為此目的，本發(fā)明的組合可以是一方面含有至少一種如上定義的P3激動劑而另一方面含有至少一種如上定義的MARI的試劑盒的形式，P3受體激動劑及MARI處于分開的隔室中，用來同時、分開或隨著時間連續(xù)地(按順序給藥)給藥。本發(fā)明的另一個目的涉及上迷的組合在制備治療和/或預(yù)防抑郁或焦慮的藥物的用途。本發(fā)明的一個目的也是治療抑郁或焦慮的方法，包括向患者給藥治療有效量的至少一種如上定義的(33激動劑；和至少一種治療有效量的如上定義的至少一種MARI,該劑量是按照先前所述的同時、分開或連續(xù)地給藥。本發(fā)明組合的抗抑郁藥作用是在使用適度慢性應(yīng)激(MCS)實驗設(shè)計的小鼠中評^介的。此試-驗是在由Willner(P.Willner,NeuroscienceandBiobehaviomlReview,1992,K,525-34)在大鼠上研發(fā)，并通過Kopp等人(C.Kopp,BehaviouralPharmacology,1999,邊，73-83)適用于小鼠。人中抑郁狀態(tài)與小鼠中適度慢性應(yīng)激效果的相似性是已經(jīng)確定的。通過MCS應(yīng)激小鼠的感觸性是在強迫游泳試-瞼中評估。MCS是以下方式進(jìn)行8周大的雄性BALB/cByJIco小鼠(IffaCredoLyon,France)放置于單個的實-驗籠(26x20x14cm)中，自由提供食物和適量的水，控制溫度22±rc。在實施設(shè)計的背景下，小鼠接受一系列的應(yīng)激如強迫游泳、食物和/或水缺失、居住的籠子含有濕鋸屑、晝/夜循環(huán)的改變、保持在持久的光照或黑夜中，這些限制各自可能持續(xù)2小時-24小時。第一組的對照動物不經(jīng)受MCS(1組_未應(yīng)激的)。經(jīng)受MCS的動物在第15天分成4組-2組(鹽水應(yīng)激)包括對照動物接受每日一次腹膜內(nèi)注射生理性液體。陽3組(氟西汀應(yīng)激)接受每日一次腹膜內(nèi)注射鹽酸氟西汀，標(biāo)準(zhǔn)為3mg/kg。-4組(P3激動劑應(yīng)激)接受每日一次腹膜內(nèi)注射[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氳萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，標(biāo)準(zhǔn)為1mg/kg。-5組(氟西汀+P3激動劑應(yīng)激)接受每日一次腹膜內(nèi)注射含有鹽酸氟西汀(3mg/kg)和[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽(lmg/kg)的溶液。注射是從第15天進(jìn)行到第50天。強迫游泳試-驗過程中的感觸性在第50天，各組接受強迫游泳試-險。此試4全包括在含水的玻璃圓筒中使各個動物游泳，評價小鼠對于應(yīng)激表現(xiàn)出的適應(yīng)的程度。在5分鐘的時間內(nèi)測量不動時間。結(jié)果是在下表1中給出。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>相對于未應(yīng)激動物的應(yīng)激動物各組的不動時間的百分比也是計算并在下表2中給出。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>這些結(jié)果表明，暴露于MCS之后，同未應(yīng)激動物相比，應(yīng)激動物的不動時間增加了。重復(fù)給藥單獨的l33激動劑或單獨的氟西汀沒有顯著地改變此參數(shù)。此外，同其他應(yīng)激動物組(2-4組)相比，重復(fù)給藥氟西汀和[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氬萘-2-基氧基]乙酸乙酯的組合產(chǎn)生了不動時間的顯著減少。表2還表明，用氟西汀和[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氳萘-2-基氧基]乙酸乙酯組合重復(fù)治療的小鼠的行為是與未應(yīng)激小鼠的行為相同水平。以上實驗因此表明，本發(fā)明產(chǎn)生了抗抑郁型的效果，在功效方面其高于以相同劑量單獨給藥的各個有效成分的功效。權(quán)利要求1、至少一種β3腎上腺素能受體激動劑，其選自堿或酸加成鹽形式的芳基乙醇二胺，特別是3′-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]乙基]氨基]二苯基-3-羧酸或其鹽酸鹽，和通式(I)苯基乙醇氨基四氫萘其中A表示C1-4亞烷基，和R表示氫原子或C1-4烷基，該化合物呈堿或酸加成鹽以及水合物或溶劑合物形式，連同至少一種MARI的組合。2、權(quán)利要求1的組合，特征在于苯基乙醇氨基四氫萘等同于通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其巾A表示亞曱基或異亞丙基，和R表示氫原子或d—4烷基。3、權(quán)利要求1或2的組合，特征在于苯基乙醇氨基四氬萘是[2-(3-氯苯基)_2-羥乙基氨基_5,6,7,8-四氬萘_2-基氧基]乙酸乙酯。4、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的組合，特征在于苯基乙醇氨基四氬萘<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6，7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸5、根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項的組合，特征在于苯基乙醇氨基四氬萘是[(7SV7(2R)J-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氬萘-2-基氧基]乙酸乙酯。6、根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項的組合，特征在于苯基乙醇氨基四氫萘是[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽。7、根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項的組合，特征在于苯基乙醇氨基四氫萘是B型的[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽，其紅外光譜顯示出以下特征吸收峰2780、2736、1722、1211cm人8、根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的組合，特征在于MARI是特別選自氟西汀、鹽酸氟西汀、西酞普蘭、氬溴酸西酞普蘭、氟伏沙明、馬來酸氟伏沙明、帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀、舍曲林、鹽酸舍曲林、米那普侖、鹽酸米那普侖、依他普侖(S-西酞普蘭)、草酸依他普侖、度洛西汀、鹽酸度洛西汀、文拉法辛、鹽酸文拉法辛、去甲文拉法辛、mdafaxine、丁氨苯丙酮和鹽酸丁氨苯丙酮，及其混合物。9、權(quán)利要求8的組合，特征在于MARI是選自氟西汀，例如鹽酸氟西汀和依他普侖，例如草酸依他普侖。10、根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的組合，特征在于P3激動劑是[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽且MARI是氟西汀例如鹽酸氟西汀。11、根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的組合，特征在于P3激動劑是[(7S)J(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽及MARI是依他普侖，例如草酸依他普侖。12、藥用組合物，含有作為有效成分的至少一種選自通式(I)的苯基乙醇氨基四氫萘的腎上腺素能受體激動劑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A表示d—4亞烷基，和R表示氫原子或d—4烷基，該化合物呈;咸或酸加成鹽以及水合物或溶劑合物形式，和至少一種MARI,還有至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。13、權(quán)利要求12的藥用組合物，特征在于苯基乙醇氨基四氫萘等同于通式(I)，其中A表示亞甲基或異亞丙基，和R表示氫原子或Cw烷基。14、根據(jù)權(quán)利要求12或13之一的藥用組合物，特征在于苯基乙醇氨基四氫萘是[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯、[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7，8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯、[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽、[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基-5,6,7,8-四氬萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽或B型的[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-鞋乙基氨基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽。15、才艮據(jù)權(quán)利要求12至14任一項的藥用組合物，特征在于MARI是特別選自氟西汀、鹽酸氟西汀、西酞普蘭、氫溴酸西酞普蘭、氟伏沙明、馬來酸氟伏沙明、帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀、舍曲林、鹽酸舍曲林、米那普侖、鹽酸米那普侖、依他普侖(S-西酞普蘭)、草酸依他普侖、度洛西汀、鹽酸度洛西汀、文拉法辛、鹽酸文4立法辛、去曱文拉法辛、radafaxme、丁氨苯丙酮和鹽酸丁氨苯丙酮，還有其混合物。16、權(quán)利要求15的藥用組合物，特征在于MARI是氟西汀或依他普侖。17、根據(jù)權(quán)利要求12至16任一項的藥用組合物，同時、分別或隨著時間連續(xù)使用。18、試劑盒，含有一方面至少一種如權(quán)利要求l-17任一項定義的P3腎上腺素能受體激動劑，另一方面至少一種根據(jù)權(quán)利要求8定義的MARI，P3腎上腺素能受體激動劑和MARI處于分開的隔室中，預(yù)期同時、分別或隨著時間連續(xù)給藥(按順序給藥)。19、至少一種P3腎上腺素能受體激動劑，其選自堿或酸加成鹽形式的芳基乙醇二胺，特別是3'-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]乙基]-氨基]-二苯基-3-羧酸或其鹽酸鹽及通式(I)的苯基乙醇氨基四氫萘<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>A表示d-4亞烷基，和R表示氫原子或C!-4烷基，該化合物呈堿或酸加成鹽以及水合物或溶劑合物形式，與至少一種MARI的組合在制備治療和/或預(yù)防抑郁或焦慮的藥物中的用途。20、權(quán)利要求19的用途，特征在于組合是如權(quán)利要求2-11任一項定義的。全文摘要本發(fā)明涉及至少一種β3腎上腺素能受體激動劑(或β3激動劑)和單胺重攝取抑制劑的聯(lián)合。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明聯(lián)合的藥用組合物及其治療用途。文檔編號A61K31/343GK101267814SQ200680034324公開日2008年9月17日申請日期2006年9月18日優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日發(fā)明者G·格里貝爾,J·斯特梅林申請人:賽諾菲-安萬特