專利名稱：生長激素促分泌物的制作方法
專利說明生長激素促分泌物
背景技術：
生長激素由腦垂體生長激素細胞(somatotrop)中的脈沖釋放是由兩種下丘腦神經(jīng)肽調節(jié)的生長激素釋放激素和促生長素抑制素。生長激素釋放激素刺激生長激素的釋放，而促生長素抑制素抑制生長激素的分泌。(Frohman等人，Endocrinology Review，(1986)，7223-253和Strobi等人，Pharmacol.Review，(1994)，461-34)。
生長激素釋放肽(GHRP)也可控制生長激素由腦垂體生長激素細胞中的釋放。發(fā)現(xiàn)該六肽GHRP，His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-酰胺(GHRP-6)在包括人在內的多種種屬中以劑量依賴性方式由生長激素細胞中釋放生長激素(Bowers等人，Endocrinology，(1984)，1141537-45)。對GHRP-6進行的隨后的化學研究鑒定了其它一些有效的生長激素促分泌物(growthhormone secretagogue)如GHRP-I、GHRP-2和海沙瑞林(hexarelin)(Cheng等人，Endocrinology，(1989)，1242791-8；Bowers，C.Y.，新型GH-釋放肽(Novel GH-Releasing Peptides)，Molecular and Clinical Advances inPituitary Disorders)，編輯Melmed，S.，Endocrine Research andEducation，Inc.，Los Angeles，CA，USA，(1993)，153-7和Deghenghi等人，Life Science，(1994)，541321-8)。這三種生長激素促分泌物的結構如下所示 GHRP-I Ala-His-D-(2′)-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2； GHRP-2 D-Ala-D-(2′)-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2；和 海沙瑞林His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
GHRP-I、GHRP-2、GHRP-6和海沙瑞林是合成的生長激素促分泌物(在下文中統(tǒng)一稱為“GHS”)。GHS通過不同于生長激素釋放激素的機理來刺激生長激素的分泌(Bowers，C.Y.等人，Endocrinology，(1984)，1141537-45；Cheng等人，Endocrinology，(1989)，1242791-8；Bowers，C.Y.，新型GH-釋放肽，Molecular and Clinical A dvances in Pituitary Disorders，編輯Melmed，S.，Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA，(1993)，153-7和Deghenghi等人，Life Science，(1994)，541321-8)。
這些肽基生長激素促分泌物的低口服生物利用度(一般認為其＜1％)鼓勵人們探索模擬腦垂體中GHRP-6作用的非肽類化合物。已經(jīng)報道了多種苯并內酰胺類化合物和螺茚滿類化合物(spiroindanes)在各種動物種屬中和在人體內刺激生長激素釋放(Smith等人.Science，(1993)，2601640-3；Patchett等人，Proceedings of the.National Academy Science USA，(1995)，927001-5；和Chen等人，Bioorganic Modern Chemistry Letter，(1996)，62163-9)。該類小螺茚滿的一個具體實例是MK-0677(Patchett等人，Proceedings of the National Academy of Science，USA，(1995)，927001-5)，其具有下面的結構
上述GHS(肽和非肽)的作用似乎是由特定的生長激素促分泌物受體(在下文中被統(tǒng)一稱為“GHS受體”)介導的(Howard等人，Science，(1996)，273974-7和Pong等人，Molecular Endocrinology，(1996)，1057-61)。在各種哺乳動物種屬的腦垂體和下丘腦腺中發(fā)現(xiàn)的GHS受體(GHSR1a)不同于生長激素釋放激素受體(在下文中被稱為“GHRH受體”)。在其它中樞神經(jīng)組織和外周組織如腎上腺和甲狀腺以及心、肺、腎和骨骼肌組織中也探測到了GHS受體(Chen等人，Bioorganic Medical Chemistry Letter，(1996)，62163-9；Howard等人，Science，(1996)，273974-7；Pong等人，MolecularEndocrinology，(1996)，1057-61；Guan等人，Molecular Brain Research，(1997)，4823-9和McKee等人，Genomics，(1997)，46426-34)。還已經(jīng)報道了截短形式的GHSR1a。(Howard等人，Science，(1996)，273974-7)。
GHS受體是一種G-蛋白偶聯(lián)受體。GHS受體活化的作用包括鉀通道的去極化和抑制、肌醇三磷酸(IP3)的細胞間濃度和細胞內鈣濃度的增加，但是后者是短暫的(Pong等人，Molecular Endocrinology，(1996)，1057-61；Guan等人，Molecular Brain Research，(1997)，4823-9和McKee等人，Genomics，(1997)，46426-34)。
葛瑞林(ghrelin)是一種天然存在的肽，認為其是GHS受體的內源性配體(Kojima等人，Nature，(1999)，402656-60)。多種哺乳動物和非哺乳動物種屬的葛瑞林的天然結構是已知的(Kaiya等人，Journal of BiologicalChemistry，(2001)，27640441-8和國際專利申請PCT/JP00/04907[WO01/07475])。存在于葛瑞林中的核心區(qū)是引起所觀察到的對GHS受體的活性的原因。該核心區(qū)包含四個N-末端氨基酸，其中位于第三位上的絲氨酸通常被正-辛酸修飾。除了被正-辛酸?；?，天然的葛瑞林還可以被正-癸酸?；?Kaiya等人，Journal of Biological Chemistry，(2001)，27640441-8)。
GHS分子如葛瑞林及其類似物具有許多不同的治療用途(Inui，A.，F(xiàn)ASEB J.，(2004)，18439-56；Muller等人，Neurobiology of Aging，(2002)，23907-19；Casanueva，F(xiàn).F.等人，TEM，(1999)，1030-8和Ankerson，M.等人，DDT，(1999)4497-506)和診斷用途。發(fā)現(xiàn)對GHS受體表現(xiàn)出激動作用的化合物促進生長激素分泌的刺激。因此，表明葛瑞林的類似物可改善生長激素不足的狀態(tài)(美國專利No.6,861,409；美國專利No.6,967,237和Casanueva，F(xiàn).F.等人，TEM，(1999)，1030-8)、增加肌肉質量(美國專利No.6,861,409和美國專利No.6,967,237)和/或體力(Ankerson，M.等人，DDT(1999)，4497-506)、改善骨密度(美國專利No.6,861,409、6,967,237和6,251,902以及Sibilia，V.等人，Growth Horm.IGFRes.，(1999)，9219-27)、治療骨質疏松(WO 97/24369；WO 98/58947；Casanueva，F(xiàn).F.等人，TEM，(1999)，1030-8)、克服男性和女性性功能障礙(美國專利No.6,967,237；Casanueva，F(xiàn).F.等人，TEM，(1999)1030-8)、治療心血管疾病(WO97/24369；WO 98/58947；美國專利No.6,251,902；DeGennaro Colonna，V.等人，Eur.J.Pharmacol.，(1997)，334201-7和Casanueva，F(xiàn).F.等人，TEM，(1999)，1030-8)、緩解關節(jié)炎疼痛(Granado，M.，AJP Endo.，(2005)，288486-92)和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡或炎癥性腸病(例如克隆病或潰瘍性結腸炎)(美國專利公開2002/0013320)。葛瑞林的拮抗性類似物可促進體重增加(美國專利No.6,967,237；Tschop，M.等人，Endocrinology，(2002)，143558-68)，而體重增加又可用于維持所需體重(美國專利No.6,861,409和6,967,237)和/或恢復軀體功能(physical function)(美國專利No.6,967,237和6,251,02和WO 97/24369)。
葛瑞林還增加食欲(美國專利No.6,967,237和Okada，K.等人，Endocrinology，(1996)，1375155-8)。因此，葛瑞林被用于治療患有某些通常伴有不希望的體重降低的疾病或障礙的患者或正在經(jīng)歷通常伴有不希望的體重降低的醫(yī)學方案的患者。該類疾病和障礙包括食欲缺乏(美國專利No.6,967,237；Tschop，M.等人，Endocrinology，(2002)，143558-68)、食欲過盛(美國專利No.6,967,237)、惡病質(美國專利No.6,967,237和6,251,902)、特別是癌癥誘導的惡病質(美國專利No.6,967,237和Tschop，M.等人，Endocrinology，(2002)，143558-68)、AIDS(美國專利No.6,861,409和6,967,237；Tschop，M.等人，Endocrinology，(2002)，143558-68)、體弱和/或年老者的消耗綜合征(wasting syndrome)(美國專利No.6,861,409和6,967,237；WO 97/24369；Ankerson，M.等人，DDT，(1999)，4497-506)和慢性腎衰竭(Casanueva，F(xiàn).F.等人，TEM，(1999)，1030-8)。通常伴有體重降低的醫(yī)學治療包括化療、放療、暫時或永久性固定和/或透析(美國專利No.6,967,237和6,251,902)。
肥胖是糖尿病的主要風險因子并且很大一部分非胰島素依賴型糖尿病(或者被稱為“NIDDM”)患者均肥胖。兩種情況的特征都在于循環(huán)的胰島素水平升高和GH水平受到抑制。已經(jīng)表明GH-不足的成年人(Jorgensen，J.O.L.，等人，Lancet，(1989)，11221)、肥胖的女性(Richelsen，B.，等人，Am JPhysiol，(1994)，266E211)和老年男性(Rudman，D.等人，Horm Res，(1991)，36(Suppl 1)73)的GH治療增加瘦體重、肝和肌肉質量，同時降低脂肪質量。因此，除了GH的致糖尿病作用外，施用葛瑞林激動劑對于肥胖而言是一種有吸引力的治療(美國專利No.6,251,902；Ankerson，M.等人，DDT，(1999)，4497-506和Casanueva，F(xiàn).F.等人，TEM，(1999)，1030-8)。也可以間接用葛瑞林治療糖尿病的并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病和/或心血管障礙(美國專利No.6,967,237；美國專利申請公開2003/0211967)。
自相矛盾地，葛瑞林激動劑可用于幫助肥胖個體的體重降低(其中所述的肥胖不是由于患NIDDM而造成的)(美國專利No.6,967,237和美國專利申請公開2003/0211967)以及多種其它已確定的適應征。對GHS受體表現(xiàn)出拮抗活性從而促進生長激素分泌的抑制的化合物例如葛瑞林的拮抗劑類似物適用于治療過度的生長激素分泌(美國專利申請公開2002/0187938)、幫助不肥胖的人體重降低(美國專利No.6,967,237)、維持理想體重和降低食欲(美國專利No.6,967,237)。體重過重是許多疾病或病癥如高血壓、血脂障礙(dyslipidemia)和心血管疾病(美國專利申請公布2003/0211967和美國專利No.6,967,237)以及膽結石(gall stones)、骨關節(jié)炎(美國專利No.6,967,237)、某些癌癥(美國專利申請公開2003/0211967和2004/0157227以及美國專利No.6,967,237)和普-威綜合征(美國專利No.6,950,707)的貢獻因素。因此，用葛瑞林拮抗劑幫助體重降低的用途將可用于降低該類疾病或病癥的可能性和/或構成該類疾病或病癥的至少一部分治療。
生長激素促分泌物的類似物還已經(jīng)用來促進胃腸蠕動，特別是患有由手術后腸梗阻或者糖尿病或慢性糖尿病狀態(tài)伴隨的胃輕癱導致的胃腸蠕動減少的患者的胃腸蠕動(美國專利No.6,548,501)。
考慮到生長激素促分泌物可提供的許多有益作用，在本領域中需要有效的激動劑或拮抗劑GHS分子。
發(fā)明概述 本發(fā)明的特點在于對GHS受體具有活性的肽基類似物。本發(fā)明的類似物可以與GHS受體結合，并且優(yōu)選地引起信號轉導。因此，第一個方面，本發(fā)明的特點在于式(I)化合物或其可藥用的鹽
其中 X是
Y是H或NR12R13； Z是-C(O)-或-SO2-； n每次出現(xiàn)時獨立地是1、2、3、4、5、6、7或8； R1和R3每次出現(xiàn)時各自獨立地是H或(C1-C4)烷基； R2和R4每次出現(xiàn)時各自獨立地是
R5是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、被取代的(C1-C6)烷基、被取代的(C2-C6)烯基、被取代的(C2-C6)炔基、芳基、烷基芳基、烷基芳基烷基或芳基烷基芳基； R8和R9每次出現(xiàn)時各自獨立地是(C1-C6)烷基或被取代的(C1-C6)烷基； R6、R7、R10、R11、R12和R13每次出現(xiàn)時各自獨立地是H、(C1-C6)烷基或被取代的(C1-C6)烷基；和 Q是H或(C1-C4)烷基； 條件是在同一個化合物中，R2和R4不都是
在剛剛描述的上式化合物的一個優(yōu)選的組中，R2和R4中至少一個是
被稱為第1組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第1A組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
Z是-SO2-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
更優(yōu)選的第1組或第1A組的化合物是
或其可藥用的鹽。
被稱為第2組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第2A組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
Z是-SO2-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
更優(yōu)選的第2組或第2A組的化合物是
或其可藥用的鹽。
被稱為第3組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
其中Q是H； Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第3A組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
其中Q是H； Z是-SO2-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
更優(yōu)選的第3組或第3A組的化合物是
或其可藥用的鹽。
被稱為第4組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第4A組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
Z是-SO2-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
更優(yōu)選的第4組或第4A組的化合物是
或其可藥用的鹽。
被稱為第5組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
其中Q是H； R4是
Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第5A組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
其中Q是H； R4是
Z是-SO2-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
更優(yōu)選的第5組或5A組的化合物是
或其可藥用的鹽。
被稱為第6組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第6A組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
Z是-SO2-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
更優(yōu)選的第6組或第6A組的化合物是
或其可藥用的鹽。
被稱為第7組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
其中Q是H； Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第7A組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
R4是
其中Q是H； Z是-SO2-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
更優(yōu)選的第7組或第7A組的化合物是
或其可藥用的鹽。
被稱為第8組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下所述的式(I)化合物 R2是
其中Q是H； R4是
Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第8A組化合物的優(yōu)選的式(I)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(I)化合物 R2是
其中Q是H； R4是
Z是-SO2-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
更優(yōu)選的第8組或第8A組的化合物是
或其可藥用的鹽。
被稱為第9組的另一組優(yōu)選的式(I)化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的組的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
優(yōu)選的第9組的化合物是下式的第9A組的化合物
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
優(yōu)選的第9A組的化合物是下式的第9B組的化合物
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
優(yōu)選的第9A組的化合物是下式的第9C組的化合物
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
優(yōu)選的第9A組的化合物是下式的第9D組的化合物
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
優(yōu)選的第9D組的化合物是下式的第9E組的化合物
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
優(yōu)選的第9組的化合物是下式的第9F組的化合物
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
優(yōu)選的第9組的化合物是下式的第9G組的化合物
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
第二個方面，本發(fā)明的特點在于式(II)化合物或其可藥用的鹽
其中 X是
Y是H或NR12R13； Z是-C(O)-或-SO2-； n每次出現(xiàn)時獨立地是1、2、3、4、5、6、7或8； R1和R3每次出現(xiàn)時各自獨立地是H或(C1-C4)烷基； R2和R4每次出現(xiàn)時各自獨立地是
R5是H或(C1-C6)鹵代烷基(alkylhalo)， R8和R9每次出現(xiàn)時各自獨立地是(C1-C6)烷基或被取代的(C1-C6)烷基； R6，R7，R10，R11，R12和R13每次出現(xiàn)時各自獨立地是H、(C1-C6)烷基或被取代的(C1-C6)烷基；且 Q是H或(C1-C4)烷基； 條件是在同一個化合物中，R2和R4不能均是
被稱為第10組化合物的優(yōu)選的式(II)化合物或其可藥用的鹽是其中基團定義如下的式(II)化合物 R2是
R4是
其中Q是H； Z是-C(O)-； X是
其中R6和R7各自獨立地是H且R8和R9各自獨立地是CH3；或 X是
其中Y是H；或 X是
其中Y是NR12R13且R12和R13均各自獨立地是H； R1是H； R3是H或甲基；且 R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
被稱為第10A組的更優(yōu)選的第10組的化合物是
或其可藥用的鹽。
優(yōu)選含有上面剛剛所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物對GHS受體有活性。該化合物可以與該受體結合，并且優(yōu)選地刺激受體活性，因此本發(fā)明的化合物可用作功能性葛瑞林類似物，其可作為研究工具和/或治療劑。研究工具應用一般涉及本發(fā)明的化合物的使用和GHS受體或其片段的存在。所述GHS受體可存在于不同的環(huán)境如哺乳動物個體、全細胞或細胞膜片段中。研究工具應用的實例包括篩選對GHS受體有活性的化合物、確定GHS受體在樣品或制備物中的存在和檢查葛瑞林的作用或效應。
本發(fā)明的一個方面的特點在于一種測定化合物與GHS受體結合的能力的方法，所述方法包括測量化合物影響(effect)式(I)或(II)的化合物或者第1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6、6A、7、7A、8、8A、9、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、10和10A組中任何一組的化合物與所述受體、所述受體的片段、包含所述受體的所述片段的多肽或所述多肽的衍生物結合的能力的步驟。
本發(fā)明的另一個方面的特點在于一種篩選葛瑞林激動劑和/或葛瑞林拮抗劑的方法。葛瑞林激動劑的篩選可以例如通過在用供試化合物進行的競爭實驗中使用式(I)或(II)的化合物或者第1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6、6A、7、7A、8、8A、9、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、10和10A組中任何一組的化合物或其可藥用的鹽來進行。葛瑞林拮抗劑的篩選可以例如通過使用式(I)或(II)的化合物或者第1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6、6A、7、7A、8、8A、9、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、10和10A組中任何一組的化合物或其可藥用的鹽來產生GHS受體活性、然后測量供試化合物改變GHS受體活性的能力來進行。
葛瑞林激動劑可用于在個體中取得有益作用。例如，葛瑞林在不刺激其它腦垂體激素釋放的情況下以劑量依賴性方式誘導生長激素從腦垂體細胞原代培養(yǎng)物中釋放。給麻醉的大鼠靜脈內注射時，葛瑞林刺激生長激素的脈沖釋放(Kojima等人，Nature，(1999)，402656-60)。在一個方面，本發(fā)明的特點在于一種在個體中取得有益作用的方法，其包括給所述個體施用有效量的式(I)或(II)的化合物或者第1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6、6A、7、7A、8、8A、9、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、10和10A組中任何一組的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的量可有效產生有助于治療或預防疾病、病痛或病癥的有益作用?！坝兄谥委煛钡暮x是治愈特定的疾病或障礙或者降低特定疾病或障礙的癥狀的嚴重程度?！坝兄陬A防”的含義是降低特定疾病或障礙發(fā)作的可能性降低特定疾病或障礙的嚴重程度。
在另一個方面，本發(fā)明的特點在于一種在需要該類刺激的個體中刺激生長激素分泌的方法，其包括給個體施用有效量的式(I)或(II)的葛瑞林激動劑或者第1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6、6A、7、7A、8、8A、9、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、10和10A組中任何一組的葛瑞林激動或其可藥用鹽的步驟，其中所述的有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的增加的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
在上面剛剛所述的方面的一個實施方案中，所述的刺激生長激素分泌適合用于治療生長激素不足的狀態(tài)。其中可顯示出該類有益作用的實例的非排他性列表包括治療生長激素不足的狀態(tài)、增加肌肉質量和/或骨密度、克服性功能障礙、促進體重增加、維持理想體重、支持身體機能(physicalfunctioning)、恢復軀體功能和/或增加降低的食欲。增加體重、維持某一體重和/或增加食欲對于患有伴有體重降低的疾病或障礙或者正在進行伴有體重降低的醫(yī)學治療的患者而言是特別有用的。更優(yōu)選地，所述的伴有體重降低的疾病或障礙包括但不限于食欲缺乏、食欲過盛、惡病質、AIDS消瘦(AIDS wasting)和/或體弱年老者的消瘦(wasting in frail elderly)。另外優(yōu)選地，所述的伴有體重降低的醫(yī)學治療包括但不限于化療、放療、固定(即強制性臥床休息)和/或透析。
葛瑞林拮抗劑也可用于在患者中取得有益作用。在另一個方面，本發(fā)明的特點在于一種在需要該類抑制的個體中抑制生長激素分泌的方法，其包括給個體施用有效量的式(I)或(II)的葛瑞林拮抗劑或者第1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6、6A、7、7A、8、8A、9、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、10和10A組中任何一組的葛瑞林拮抗劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述的有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的降低的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
在上面剛剛所述方面的一個實施方案中，所述的抑制生長激素分泌適合用于治療以過度的生長激素分泌為特征的疾病或病癥、用于促進體重降低、用于減輕食欲異常、用于維持所需體重、用于治療肥胖、用于控制包括其并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病在內的糖尿病狀態(tài)和/或用于預防心血管障礙。
在上面剛剛所述方面的一個優(yōu)選的實施方案中，所述的體重過重是一些疾病或病癥的貢獻因素，所述的疾病或病癥包括但不限于肥胖、高血壓、糖尿病、血脂障礙、心血管疾病、膽結石、骨關節(jié)炎、普-威綜合征、關節(jié)炎和某些癌癥。更優(yōu)選地，所述的促進體重降低降低該類疾病或病癥的可能性。還更優(yōu)選地，所述的促進體重降低包括該類疾病或病癥的至少部分治療。
在另一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物還可用于在需要其的個體中促進胃腸蠕動，其是通過給患有該類病癥的個體施用有效量的一種或多種式(I)或(II)的化合物或者第1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6、6A、7、7A、8、8A、9、9A、9B、9C、9D、9E、9F、9G、10和10A的化合物或其可藥用鹽來進行的，其中所述的有效量是至少足以促進胃腸蠕動的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
在上面剛剛所述方法的一個優(yōu)選的實施方案中，所述的胃腸蠕動減少發(fā)生于患有手術后腸梗阻、胃輕癱、潰瘍性結腸炎或炎癥性腸病例如克隆病的個體。
在上面剛剛所述方法的另一個更優(yōu)選的實施方案中，所述的胃輕癱是糖尿病或慢性糖尿病狀態(tài)發(fā)作所伴隨的。
本發(fā)明的其它特點和優(yōu)點通過本文所提供的包括不同實施例在內的另外一些描述而變得顯而易見。所提供的實施例說明了可用于實施本發(fā)明的不同的組分和方法。實施例不限制所要求保護的發(fā)明。根據(jù)本申請的公開內容，本領域技術人員將能確定和使用可用于實施本發(fā)明的其它的組分和方法。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的特點在于對GHS受體有活性的肽基類似物。本發(fā)明的類似物能與GHS受體結合并且優(yōu)選地造成信號轉導。
用于定義肽的命名法是本領域中常用的，其中位于N-末端的氨基顯然是左端，位于C-末端的羧基顯然是右端，即，代表了-NH-C(R)(R′)-CO-的結構，其中R和R′各自獨立地是氫或氨基酸的側鏈(例如，對于Ala而言，R＝CH3且R′＝H)，或者R和R′可以連接形成環(huán)系。在氨基酸具有異構形式的情況下，除非另有明確說明，否則其是氨基酸的L形式。除非另有定義，否則本文所用的所有技術和科學術語均具有本發(fā)明所屬領域普通技術人員通常所理解的含義。本文所提及的所有公開物、專利申請、專利和其它參考資料均引入?yún)⒖肌?br>
命名和縮寫
本文所用的某些其它縮寫的定義如下 Ac乙酰基 AcOEt乙酸乙酯 Boc叔-丁氧基羰基 BSA牛血清白蛋白 BTIB雙(三氟乙酰氧基)碘苯 Bzl芐基 DCM二氯甲烷 DICN，N-二異丙基碳二亞胺 DIEA二異丙基乙基胺 Dmab4-{N-(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基)-氨基}芐基 DMAP4-(二甲基氨基)吡啶 DMF二甲基甲酰胺 DNP2，4-二硝基苯基 EDC1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EDTA乙二胺四乙酸 Fmoc芴基甲氧基羰基 HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 cHex環(huán)己基 HOATO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HOBt1-羥基-苯并三唑 HOSuN-羥基琥珀酰亞胺 HPLC高效液相色譜法 Mesh嗎啉代乙磺酸水合物 Mmt4-甲氧基三苯甲基 NMPN-甲基吡咯烷酮 Pbf2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺?；? tBu叔-丁基 TIS三異丙基硅烷 TOS甲苯磺?；? Trt三苯甲基 TFA三氟乙酸 TFFH四甲基氟代甲脒鎓六氟磷酸鹽 (tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate) Z芐氧基羰基 “烷基”指的是含有一個或多個碳原子的烴基，其中如果存在多個碳原子，則其通過單鍵相連。該烷基烴基可以是直鏈的或者可以含有一個或多個分支或者可以是環(huán)狀基團。
“被取代的烷基”指的是其中烴基的一個或多個氫原子被一個或多個選自下組的取代基代替的烷基鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH和-C1-2烷基，其本身可任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自由鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH組成的組。在不同的實施方案中，存在1至4個取代基。存在-(CH2)0-4-COOH使得產生烷基酸。含有-(CH2)0-4-COOH或者由-(CH2)0-4-COOH組成的烷基酸的非限制性實例包括2-降冰片烷乙酸、叔-丁酸、3-環(huán)戊基丙酸等。
“雜烷基”指的是其中烴基中的一個或多個碳原子被一個或多個下列基團代替的烷基氨基、酰氨基、-O-或羰基。在不同的實施方案中，存在一個或多個雜原子。
“被取代的雜烷基”指的是其中烴基的一個或多個氫原子被一個或多個選自下組的取代基代替的雜烷基鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH和-C1-2烷基，其本身可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自由鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH。在不同的實施方案中，存在1至4個取代基。在不同的實施方案中，存在1至4個取代基。
“烯基”指的是其中存在一個或多個碳-碳雙鍵的由兩個或更多個碳組成的烴基。該烯基烴基可以是直鏈的或者可以含有一個或多個分支或者可以是環(huán)狀基團。
“被取代的烯基”指的是其中一個或多個氫被一個或多個選自下組的取代基代替的烯基鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH和-C1-2烷基，其本身可任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自由鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH組成的組。在不同的實施方案中，存在1至4個取代基。在不同的實施方案中，存在1至4個取代基。
“炔基”指的是其中存在一個或多個碳-碳三鍵的由兩個或更多個碳所組成的烴基。該炔基烴基可以是直鏈的或者可以含有一個或多個分支或者可以是環(huán)狀基團。
“被取代的炔基”指的是其中一個或多個氫被一個或多個選自下組的取代基代替的炔基鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH和-C1-2烷基，其本身可任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自由鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH組成的組。在不同的實施方案中，存在1至4個取代基。在不同的實施方案中，存在1至4個取代基。
“芳基”指的是含有至多兩個軛合或稠合環(huán)系的具有軛合π-電子系統(tǒng)的具有至少一個環(huán)的任選地被取代的芳族基團。芳基包括但不限于碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基。該芳基優(yōu)選是五或六元環(huán)。雜環(huán)芳基的優(yōu)選原子是一個或多個硫、氧和/或氮。芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑和9-蒽等。芳基取代基可以選自下組鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH和-C1-2烷基，其本身可任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基每次出現(xiàn)時獨立地選自由鹵素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-(CH2)0-4-COOH組成的組。在不同的實施方案中，存在1至4個取代基。在不同的實施方案中，芳基含有0、1、2、3或4個取代基。
“芳基烷基”或“烷基芳基”指的是與“芳基”相連的“烷基”。
“酰基”指的是X’-R”-C(O)-，其中R”是烷基、被取代的烷基、雜烷基、被取代的雜烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基，X’是H或不存在。
本發(fā)明包括非對映體以及它們的外消旋形式和拆分的對映異構純的形式。所要保護的類似物可含有D-氨基酸、L-氨基酸或其組合。優(yōu)選地，且除非另有說明，否則葛瑞林類似物中存在的氨基酸是L-對映體。
實施例 下面提供了一些實施例來對本發(fā)明的不同特點進一步進行說明。這些實施例也說明了用于實施本發(fā)明的有用方法。這些實施例不限制所要求保護的發(fā)明。
實施例1
實施例2
實施例3
實施例4
實施例5
實施例6
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
實施例11
實施例12
實施例13
實施例14
實施例15
實施例16
實施例17
實施例18
實施例19
實施例20
實施例21
實施例22
實施例23
實施例24
實施例25
實施例26
實施例27
實施例28
實施例29
實施例30
實施例31
實施例32
實施例33
實施例34
實施例35
實施例36
實施例37
實施例38
實施例39
實施例40
實施例41
實施例42
實施例43
實施例44
實施例45
實施例46
實施例47
實施例48
實施例49
實施例50
實施例51
實施例52
實施例53
實施例54
實施例55
實施例56
實施例57
實施例58
實施例59
實施例60
實施例61
實施例62
實施例63
實施例64
實施例65
實施例66
實施例67
實施例68
實施例69
實施例70
實施例71
實施例72
實施例73
合成 本發(fā)明的化合物可以用本文的實施例中所公開的技術以及本領域公知的技術來進行制備。例如，GHRP類似物的多肽區(qū)域可以被化學或生物化學合成并且可以被修飾。在Ausubel，Current Protocols in MolecularBiology，John Wiley，1987-1998和Sambrook等人，Molecular Cloning，ALaboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989中提供了涉及向細胞中引入核酸和表達核酸的生物化學合成技術的實例。用于多肽的化學合成的技術是本領域中公知的，例如，Vincent，Peptide andProtein Drug Delivery，紐約，N.Y.，Dekker，1990。例如，本發(fā)明的肽可以用標準固相肽合成來進行制備(見，例如，Stewart，J.M.，等人，Solid PhaseSynthesis(Pierce Chemical Co.，第2版，1984))。
可以用本領域已知的標準方法將上面式(I)的取代基R1連接到N-末端氨基酸的游離氨基上。例如，可以用還原烷基化來連接烷基例如(C1-C30)烷基。也可以用還原烷基化來連接羥基烷基例如(C1-C30)羥基烷基，其中游離羥基用叔-丁基酯進行保護。可以通過將游離酸例如E1COOH與N-末端氨基酸的游離胺偶聯(lián)來連接?；鏑OE1，所述偶聯(lián)是通過將完工的樹脂(completed resin)與3摩爾當量的游離酸和二異丙基碳二亞胺在二氯甲烷中混合約1小時來進行的。如果游離酸含有游離羥基例如對-羥基苯基丙酸，則該偶聯(lián)應當用另外的3摩爾當量的HOBT進行。
本發(fā)明的肽也可以并且已經(jīng)以平行方式在ACT 396 MultipleBiomolecular
(Advanced
Louisville，KY)(在下文被稱為“合成器”)上被合成。對該合成器編程以使其進行下列反應循環(huán) (1)用二甲基甲酰胺(DMF)進行洗滌； (2)用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc保護基團，一次5分鐘，第二次25分鐘； (3)用DMF進行洗滌； (4)在存在二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-羥基苯并三唑(HOBt)的情況下在室溫下與Fmoc氨基酸偶聯(lián)1小時；和 (5)重復步驟4。
中間體AN-α-Boc-Aib-D-Bal-D-Trp(Boc)-NH2
標題化合物是在ACT 396合成
(Advanced
Louisville，KY)上通過使用芴基甲氧基羰基(Fmoc)化學而自動裝配的。使用具有0.44mmol/g的取代的Sieber樹脂(對于每個反應孔而言，50μmol的規(guī)模，
San Jose，CA)。Boc-Aib-OH和Fmoc-D-Trp(Boc)-OH購自
(San Diego，CA)。Fmoc-D-Bal-OH購自Chem-ImpexInternational，
(Wood Dale，IL)。將兩個反應孔中的樹脂首先用25％的哌啶的DMF溶液處理半小時以除去Fmoc保護基團，然后用1.5mLDMF洗滌三次。用DIC(0.4N DMF溶液，300μmol，6eq.)和HOBt(0.3NNMP溶液，300μmol，6eq.)作為偶聯(lián)劑并且用NMP作為溶劑將Fmoc-D-Trp(Boc)-OH(300μmol，6eq.)偶聯(lián)到樹脂上。以1小時的時間間隔進行兩次雙偶聯(lián)。然后，將樹脂用DMF洗滌(3×1.5mL)。通過使用Foci-D-Bal-OH和Boc-Aib-OH保護的氨基酸來重復上面的去保護/洗滌/偶聯(lián)/洗滌循環(huán)以添加D-Bal和Boc-Aib殘基。在裝配后，將樹脂用DCM洗滌并轉移到位于振動器上的反應容器中。將樹脂與1％TFA的DCM溶液(10mL)一起振搖10分鐘。將溶液排放到一個含有10％的位于4mLMesh中的吡啶的燒瓶中。將該操作重復兩次。然后，將樹脂用Mesh和DCM洗滌。合并濾液并減壓濃縮。然后，將所得的溶液 1).用50mL DCM稀釋； 2).用20mL飽和碳酸氫鈉水溶液、20mL 1M的硫酸氫鉀水溶液和20mL飽和氯化鈉水溶液洗滌； 3).用無水硫酸鈉干燥； 4).過濾；和 5).在減壓下蒸發(fā)至干。
得到57mg白色粉末。電噴霧離子化質譜法(ESI MS)分析表明其分子量為692.4(與691.9的分子量計算值一致)。根據(jù)分析型HPLC分析測得終產物的純度為99％。
中間體BN-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-H
將N-α-Boc-Aib-D-Bal-D-Trp(Boc)-NH2(中間體A，48.9mg，62μmol)、吡啶(136μmol，2.2eq.)和雙(三氟乙酰氧基)碘苯(34.4mg，1.1eq.)在水和乙腈(1∶1)中的溶液在室溫下攪拌45分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解于10mL AcOEt中并用2mL飽和NaHCO3洗滌3次、用2mL飽和KHSO4洗滌3次，用2mL鹽水洗滌3次。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)至干。得到47.3mg所需產物。ESI-MS分析表明其分子量為664.0(與663.8的分子量計算值一致)。根據(jù)分析型HPLC分析測得終產物的純度為99％。
中間體CN-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-CHO
將N-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-H(中間體B，47.3mg，71.2μmol)、HCOOCH3(10.3mL)和DIEA(100μL)的混合物在50℃加熱過夜。將該混合物用5mL甲苯稀釋并除去揮發(fā)性物質。將殘余物溶解于10mL乙酸乙酯中并用2mL飽和KHSO4洗滌3次，用2mL鹽水洗滌3次。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并在真空下除去溶劑。得到40.5mg所需產物。根據(jù)分析型HPLC分析測得終產物的純度為99％。ESI-MS分析表明其分子量為692.3(與691.9的分子量計算值一致)。
實施例1Aib-D-Bal-DgTrp-CHO
將N-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-CHO(中間體C，35.5mg，51.3μmol)用5mL TFA/茴香硫醚/茴香醚(v/v/v4/0.5/0.5)的混合物在0℃處理1.5小時。將溶液真空蒸發(fā)。將殘余物用冷乙醚研磨并通過過濾收集沉淀。將粗產物用HPLC純化，使用C18-(2)的
柱(40×130mm)(
Torrance，CA)。在1小時中，用從95％A和5％B至60％A和40％B的線性梯度對該柱進行洗脫，其中A是0.1％TFA的水溶液，B是0.1％TFA的乙腈溶液。匯集含有產物的級分并冷凍干燥。得到所需化合物的重量為8.4mg的樣品。根據(jù)分析型HPLC分析測得終產物的純度為99％。ESI-MS分析表明其分子量為491.4(與491.6的分子量計算值一致)。
實施例11Aib-D-Bal-DgTrp-C(O)CH3
將N-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-H(中間體B，50.0mg，75.3μmol)、乙酸(82.8μmol)、EDC(82.8μmol)、HOBt(82.8μmol)和DIEA(82.8μmol)在DCM(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用15mL DCM稀釋，用5％NaHCO3水溶液洗滌2次，用5％檸檬酸水溶液洗滌2次，用鹽水洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到N-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-C(O)CH3。將該中間體在不進行進一步純化的情況下進行應用。
將N-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-C(O)CH3(50.0μmol)用5mL TFA/茴香硫醚/茴香醚(v/v/v4/0.5/0.5)的混合物在0℃處理1.5小時。將該溶液真空蒸發(fā)。將殘余物用冷乙醚研磨并通過過濾來收集沉淀。將粗產物用HPLC純化，使用C18-(2)的
柱(
Torrance，CA)。在1小時中，用從95％A和5％B至60％A和40％B的線性梯度對該柱進行洗脫，其中A是0.1％TFA的水溶液，B是0.1％TFA的乙腈溶液。匯集含有產物的級分并冷凍干燥，得到所需化合物。根據(jù)分析型HPLC分析測得終產物的純度為99.3％。ESI-MS分析表明其分子量為505.5(與505.64的分子量計算值一致)。
實施例57Aib-D-al-DgTrp-SO2CH3
將N-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-H(中間體B，50.0mg，75.3μmol)、甲磺酰氯(75.3μmol)和DIEA(82.8μmol)在10mL DCM中的混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用15mL DCM稀釋，用5％NaHCO3水溶液洗滌2次，用5％檸檬酸水溶液洗滌2次，用鹽水洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到N-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-SO2CH3。將該中間體在不進行進一步純化的情況下進行應用。
將N-α-Boc-Aib-D-Bal-DgTrp(Boc)-SO2CH3(50.0μmol)用5mL TFA/茴香硫醚/茴香醚(v/v/v4/0.5/0.5)在0℃處理1.5小時。將該溶液真空蒸發(fā)。將殘余物用冷乙醚研磨并通過過濾收集沉淀。將粗產物用HPLC純化，使用C18-(2)的
柱(40×130mm)(
Torrance，CA)。在1小時中，用從95％A和5％B至60％A和40％B的線性梯度對該柱進行洗脫，其中A是0.1％TFA的水溶液，B是0.1％TFA的乙腈溶液。匯集含有產物的級分并冷凍干燥，得到所需化合物。
本領域普通技術人員可以用與上文一般性公開的那些操作和/或與前面實施例中具體公開的那些操作類似的合成操作來制備本發(fā)明的其它肽，如表1中所述的化合物。
表1
生物學試驗 本發(fā)明的化合物對GHS受體的活性可以使用并且已經(jīng)使用諸如下面所提供的實施例中所述的那些技術進行了測定。在不同的實施方案中，葛瑞林類似物在用下面所述的一種或多種功能活性試驗進行測定時相對于天然葛瑞林而言具有至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％或至少約90％的功能活性和/或當用下面所述的受體結合試驗進行測定時具有大于約1,000nM、大于約100nM或大于約50nM的IC50。就IC50值而言，“大于”指的是效力并且因此表明產生結合抑制需要更低的量。
測量化合物與GHS受體結合的能力的試驗使用GHS受體、包含葛瑞林結合部位的該受體的片段、包含該類片段的多肽或該多肽的衍生物。優(yōu)選地，所述試驗使用GHS受體或其片段。包含結合葛瑞林的GHS受體片段的多肽還可含有一個或多個在GHS受體中不存在的多肽區(qū)域。該類多肽的衍生物包含結合葛瑞林的GHS受體片段和一種或多種非肽組分。
可以用標記的葛瑞林或葛瑞林的結構或功能類似物和不同的受體片段來容易地確定結合所涉及的GHS受體氨基酸序列。可以用不同的策略來選擇待測試的片段以縮小結合區(qū)域的范圍。該類策略的實例包括測試從N-末端開始長度為約15個氨基酸的連續(xù)片段和測試更長的片段。如果對長度更長的片段進行測試，則可以將結合葛瑞林的片段細分以進一步確定葛瑞林結合區(qū)域。可以用重組核酸技術產生用于結合研究的片段。
可以用單個化合物或含有不同數(shù)目化合物的制備物來進行結合試驗?？蓪⒑胁煌瑪?shù)目的具有結合GHS受體能力的化合物的制備物分成較小的化合物組，可對其進行測試以確定與GHS受體結合的化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，在結合試驗中使用含有至少10個化合物的測試制備物。
可以用存在于不同環(huán)境中的重組制造的GHS受體多肽來進行結合試驗。該類環(huán)境包括例如含有由重組核酸或天然存在的核酸表達的GHS受體多肽的細胞提取物和純化的細胞提取物；并且還包括例如使用通過重組手段制造的或者由被引入到不同環(huán)境中的天然存在的核酸制造的純化的GHS受體多肽。
GHS受體活性化合物的篩選 用重組表達的受體來幫助進行GHS受體活性化合物的篩選。使用重組表達的GHS受體提供了多種優(yōu)點，如在既定的細胞系統(tǒng)中表達該受體的能力，從而使得可以更容易地將對化合物在GHS受體上的響應與對在其它受體上的響應區(qū)分開來。例如，可以用表達載體在通常不表達該受體的細胞系如HEK 293、COS 7和CHO中表達GHS受體，其中沒有表達載體的相同細胞系可用作對照。
通過在試驗中使用葛瑞林的功能類似物來幫助篩選降低GHS受體活性的化合物。在篩選試驗中使用葛瑞林的功能類似物提供了GHS受體活性?？梢詼y量供試化合物對該類活性的作用以確定例如變構調節(jié)劑和拮抗劑。
可以用不同的技術來測量GHS受體活性，如檢測GHS受體的細胞內構象的變化、G-蛋白偶聯(lián)活性的變化和/或細胞內信史的變化。優(yōu)選地，用諸如測量細胞內Ca2+的那些技術來測量GHS受體活性?？捎糜跍y量Ca2+的本領域公知的技術的實例包括使用染料如Fura-
和使用Ca2+-生物發(fā)光敏感性報告蛋白(reporter protein)如水母發(fā)光蛋白。使用水母發(fā)光蛋白來測量G-蛋白活性的細胞系的一個實例是HEK293/aeq17(Button等人，CellCalcium，(1993)，14663-71和Feighner等人，Science，(1999)，2842184-8)。
也可以使用含有與不同G-蛋白功能偶聯(lián)的葛瑞林結合區(qū)域的嵌合受體來測量GHS受體活性。嵌合GHS受體含有N-末端細胞外結構域(由跨膜區(qū)域、細胞外環(huán)區(qū)域和細胞內環(huán)區(qū)域組成的跨膜結構域)和細胞內羧基末端。用于制備嵌合受體和測量G-蛋白偶聯(lián)響應的技術在例如國際專利公開No.WO 97/05252和美國專利No.5,264,565中有提供，將這兩個專利在此引入本文作為參考。
GHS受體活性的刺激 可以用葛瑞林的結構和/或功能類似物來刺激GHS受體活性。該類刺激可用于例如研究GHS受體調節(jié)的作用、研究生長激素分泌的作用、尋找或研究葛瑞林拮抗劑或在個體中取得有益作用?？扇〉玫挠幸孀饔冒ㄒ环N或多種下面的情況治療生長激素不足的狀態(tài)、增加肌肉質量和/或骨密度、克服性功能障礙、促進體重增加、達到理想體重、恢復和/或維持正常身體機能和/或增加降低的食欲。
增加體重和/或食欲可用于在體重不足的個體中或在患有影響體重或食欲的疾病和/或病癥和/或正在進行影響體重或食欲的醫(yī)學治療的個體中達到和/或維持理想的體重、造成體重增加或食欲增加。此外，例如，還可以對農場動物如豬、牛和雞進行處理以增加體重。體重不足的個體包括體重比“正?！斌w重范圍或體重指數(shù)(“BMI”)的低端低約10％或10％以下、低20％或20％以下、低30％或30％以下的個體。BMI測量了個體的身高/體重比，是通過用以公斤為單位的體重除以以米為單位的身高的平方來進行計算的。對于人而言，一般認為BMI的“正?！狈秶鸀?9-22?！罢！斌w重范圍在本領域中是公知的并且將諸如個體的年齡、身高和/或身體類型等因素考慮在內。
生物學試驗-實施例 1.受體結合試驗 A.表達人重組GHS受體-1a的CHO-K1細胞的制備 使用作為模板的人腦RNA(
Palo Alto，CA)、與hGHS-R1a的全長編碼序列側接的基因特異性引物(S5′-A T G T G G A A C G C G AC G C C C A G C G A A G A G-3′和AS5′-T C A T G T A T T A A T A CT A G A T T C T G T C C A-3′)和Advantage 2PCR
通過聚合酶鏈反應(PCR)克隆人生長激素促分泌物受體-1a(hGHS-R1a)的cDNA。用Original TA Cloning
(
Carlsbad，CA)將PCR產物克隆到pCR2.1載體中。將全長hGHS-R1a亞克隆到哺乳動物表達載體pcDNA 3.1(
Carlsbad，CA)中。用磷酸鈣法(Wigler，M等人，Cell，(1977)，11223)將質粒轉染到中國蒼鼠卵巢細胞系CHO-K1(American Type Culture
Rockville，MD)中。通過選擇在補加了10％胎牛血清和含有0.8mg/ml G418(
Grand Island，NY)的1mM的丙酮酸鈉的RPMI 1640培養(yǎng)基中以克隆環(huán)生長的轉染細胞來獲得穩(wěn)定表達hGHS-R1a的單細胞克隆。
B.hGHS-R1a結合試驗 用于放射配體結合研究的膜可以并且已經(jīng)通過用Brinkman
(Westbury，NY)將表達hGHS-R1a的上述CHO-K1細胞在20ml冰冷的50mM Tris-HCl中進行勻化(設定6，15秒)制備。通過離心將該勻漿洗滌兩次(39,000g/10min)，將最后的沉淀物重新混懸于含有2.5mM MgCl2和0.1％BSA的50mM Tris-HCl中。對于該試驗而言，在具有和不具有0.05ml未標記的本發(fā)明的競爭性供試化合物的情況下將等分試樣(0.4ml)與0.05nM(125I)葛瑞林(～2000Ci/mmol)(Perkin Elmer Life
Boston，MA)一起進行孵育。在4℃孵育60分鐘后，通過用GF/C過濾器(
Gaithersburg，MD)快速過濾將結合的(125I)葛瑞林與游離的葛瑞林分離開，所述過濾器預先在0.5％聚乙烯亞胺/0.1％BSA中浸泡過。然后，將該過濾器用5-ml冰冷的50mM Tris-HCl和0.1％牛血清白蛋白的等分試樣洗滌3次，用γ光譜測定法(Wallac
Gaithersburg，MD)對過濾器上所捕獲的結合放射活性進行計數(shù)。特異性結合被定義為結合的總(125I)葛瑞林減去在存在1000nM葛瑞林(
Torrence，CA)下結合的(125I)葛瑞林。
表2
2.GHS-R功能活性試驗 A.體外hGHS-R1a介導的細胞內iCa2+活動(mobilization) 用表達hGHS-R1a的細胞測試本發(fā)明的化合物刺激hGHS-R1a介導的細胞內iCa2+活動的能力。通過在0.3％EDTA/磷酸鹽緩沖的鹽水溶液(25℃)中進行孵育來收獲前述表達hGHS-R1a的CHO-K1細胞并通過離心將其洗滌兩次。將進行了洗滌的細胞重新混懸于Hank緩沖鹽水溶液(HBSS)中以荷載熒光Ca2+指示劑Fura-2AM。將濃度為約106個細胞/ml的細胞混懸液與2μM Fura-2AM一起在約25℃培養(yǎng)約30分鐘。通過在HBBS中離心兩次來除去未荷載的Fura-2AM，將最終的混懸液轉移到一個配有磁力攪拌機械和溫控試管夾持器的熒光分光光度計(
F-2000)中。在平衡至37℃后，加入本發(fā)明的化合物以測量細胞內Ca2+活動。激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為340和510nm。
B.體內GH釋放/抑制 使用本領域公知的方法，測試本發(fā)明的化合物體內刺激或抑制生長激素(GH)釋放的能力(Deghenghi，R.，等人，Life Sciences，(1994)，541321-8；國際專利公開No.WO 02/08250)。為了確定化合物體內刺激GH釋放的能力，將化合物以例如300mg/kg的預定劑量皮下注射到10天大的大鼠體內。在注射后約15分鐘測量循環(huán)的GH并將其與用溶劑對照進行注射的大鼠體內的GH水平進行比較。
類似地，可以測試本發(fā)明的化合物體內拮抗葛瑞林-誘導的GH分泌的能力。可以將化合物以例如300mg/kg的預定劑量與葛瑞林一起皮下注射到10天大的大鼠體內。在注射后例如約15分鐘測量循環(huán)的GH并將其與僅用葛瑞林進行注射的大鼠體內的GH水平進行比較。
施用 可將本發(fā)明的一種或多種化合物施用于個體?！皞€體”指的是哺乳動物或非哺乳動物，例如包括但不限于人、大鼠、小鼠或農場動物。個體這一稱謂不必然表示存在疾病或障礙，因此，術語“個體”進一步包括例如作為實驗的一部分用葛瑞林類似物進行給藥的哺乳動物或非哺乳動物、被治療以幫助緩解疾病或障礙的哺乳動物或非哺乳動物和被預防性地治療以延緩或防止疾病或障礙發(fā)作的哺乳動物或非哺乳動物。
“有益作用”指的是患有疾病或醫(yī)學病癥的個體中的任何改善。該類改善可包括但不限于個體癥狀嚴重程度的減輕、實際病痛的可觀察到的降低和/或減輕如腫瘤大小的減小或骨密度的增加或者疾病或病癥的實際逆轉。
可以使用本文所提供的指導和本領域中公知的技術來對本發(fā)明的化合物進行配制和將其施用于個體。優(yōu)選的施用途徑確保有效量的化合物達到靶標。在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences第18版，Gennaro編輯，Mack Publishing，(190)和Modem Pharmaceutics第2版，Banker和Rhodes編輯，Marcel Dekker，Inc.，(1990)中提供了藥物施用的一般性指導，將二者均在此引入作為參考。
本發(fā)明的化合物可以被制備為酸性或堿性鹽。可藥用的鹽(水-或油-可溶或可分散產物的形式)包括常規(guī)的無毒的鹽或季銨鹽，其例如由無機或有機的酸或堿形成。該類鹽的實例包括酸加成鹽如乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽；和堿鹽如銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽和與氨基酸如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。
本發(fā)明的化合物可以通過注射和/或通過使用包括口服、鼻、透皮和穿粘膜在內的不同的途徑被施用。以混懸劑形式被口服施用的活性成分可以根據(jù)藥物制劑領域中公知的技術來進行制備，可以含有作為無活性填充劑(bulk)的微晶纖維素、作為助懸劑的海藻酸或藻酸鈉、作為增粘劑的甲基纖維素和作為甜味劑/矯味劑的糖類。就立即釋放的片劑而言，包含本發(fā)明化合物的組合物可進一步含有微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
鼻氣霧劑或吸入制劑可以例如使用芐醇或其它適宜的防腐劑、用于增加生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物(fluorocarbons)和/或增溶劑或分散劑被制備為位于鹽水中的溶液形式。
本發(fā)明的化合物還可以被靜脈內(推注和滴注)施用、腹膜內施用、皮下施用、在進行或不進行閉合情況下局部施用或肌內施用。當通過注射施用時，可注射的溶液或混懸液可以用適宜的無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑如林格氏溶液或等張的氯化鈉溶液或者適宜的分散劑或潤濕劑和助懸劑如無菌的溫和的不揮發(fā)油(包括合成的單-和二甘油酯和脂肪酸(包括油酸))來進行配制。
優(yōu)選在考慮本領域中公知的因素的情況下來確定適宜的給藥方案，所述因素包括被給藥的個體的種類、年齡、重量、性別和個體的醫(yī)學病癥；施用途徑；個體的腎和肝功能；所需的作用；和所用的具體化合物。
達到位于產生功效而不產生毒性的范圍內的藥物濃度的最佳精度需要一種以靶部位藥物利用度的動力學為基礎的方案。這涉及考慮藥物的分布、平衡和消除。預期個體的日劑量為0.01至1,000mg/個體/天。
本發(fā)明的化合物可以以藥盒的形式被提供。該類藥盒通常含有用于施用的劑型形式的活性化合物。劑型含有足夠量的活性化合物，以便當以規(guī)則的時間間隔如一天1至6次、在一天和多天期間被施用于個體時能獲得所需的作用。優(yōu)選地，藥盒含有說明書，表明達到所需作用的劑型使用和歷經(jīng)規(guī)定的時間段使用的劑型量。
已經(jīng)以舉例說明的方式對本發(fā)明進行了說明，應當清楚的是，所用術語的性質是說明而不是限制。顯然，可以根據(jù)上面的教導對本發(fā)明進行許多修改和變化。因此，應當清楚的是，在所附權利要求書的范圍內，可以以與具體描述的方式不同的方式來實施本發(fā)明。
本文所提及的專利和科技文獻代表了本領域技術人員可以獲得的知識。在此將本文所引用的所有專利、專利公開物和其它公開物全文引入作為參考。
其它實施方案 應當清楚的是，雖然已經(jīng)結合其詳細描述對本發(fā)明進行了描述，但是上述描述是用于進行舉例說明，并不是要限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是由所附權利要求書的范圍定義的。其它的方面、優(yōu)點和變化均在權利要求范圍內。
權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽
其中
X是
Y是H或NR12R13；
Z是-C(O)-或-SO2-；
n每次出現(xiàn)時獨立地是1、2、3、4、5、6、7或8；
R1和R3各自獨立地是H或(C1-C4)烷基；
R2和R4各自獨立地是
R5是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、被取代的(C1-C6)烷基、被取代的(C2-C6)烯基、被取代的(C2-C6)炔基、芳基、烷基芳基、烷基芳基烷基或芳基烷基芳基；
R8和R9各自獨立地是(C1-C6)烷基或被取代的(C1-C6)烷基；
R6、R7、R10、R11、R12和R13各自獨立地是H、(C1-C6)烷基或被取代的(C1-C6)烷基；且
Q是H或(C1-C4)烷基；
條件是在所述化合物中，R2和R4不均是
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R2和R4中至少一個是
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
6.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
7.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
8.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
9.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
10.根據(jù)權利要求9所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
11.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中Z是-SO2-。
12.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
13.根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
14.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
15.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
16.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
17.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
18.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其選自由下列化合物組成的組
或其可藥用的鹽。
19.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
20.根據(jù)權利要求19所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
21.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
22.根據(jù)權利要求21所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
23.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
24.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
25.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
26.根據(jù)權利要求25所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
27.根據(jù)權利要求19所述的化合物，其中Z是-SO2-。
28.根據(jù)權利要求27所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
29.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
30.根據(jù)權利要求27所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
31.根據(jù)權利要求30所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
32.根據(jù)權利要求27所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
33.根據(jù)權利要求32所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
34.根據(jù)權利要求19所述的化合物，其選自由下列化合物組成的組
或其可藥用的鹽。
35.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
36.根據(jù)權利要求35所述的化合物，其中Q是H。
37.根據(jù)權利要求36所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
38.根據(jù)權利要求37所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
39.根據(jù)權利要求38所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
40.根據(jù)權利要求37所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
41.根據(jù)權利要求40所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
42.根據(jù)權利要求37所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
43.根據(jù)權利要求42所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
44.根據(jù)權利要求36所述的化合物，其中Z是-SO2-。
45.根據(jù)權利要求44所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
46.根據(jù)權利要求45所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
47.根據(jù)權利要求44所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
48.根據(jù)權利要求47所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
49.根據(jù)權利要求44所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
50.根據(jù)權利要求49所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
51.根據(jù)權利要求36所述的化合物，其選自由下列化合物組成的組
或其可藥用的鹽。
52.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
53.根據(jù)權利要求52所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
54.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
55.根據(jù)權利要求54所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
56.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
57.根據(jù)權利要求56所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
58.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
59.根據(jù)權利要求58所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
60.根據(jù)權利要求52所述的化合物，其中Z是-SO2-。
61.根據(jù)權利要求60所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
62.根據(jù)權利要求61所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
63.根據(jù)權利要求60所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
64.根據(jù)權利要求63所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
65.根據(jù)權利要求60所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
66.根據(jù)權利要求65所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
67.根據(jù)權利要求52所述的化合物，其選自由下列化合物組成的組
或其可藥用的鹽。
68.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
69.根據(jù)權利要求68所述的化合物，其中Q是H。
70.根據(jù)權利要求69所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
71.根據(jù)權利要求70所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
72.根據(jù)權利要求71所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
73.根據(jù)權利要求70所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
74.根據(jù)權利要求73所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
75.根據(jù)權利要求70所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
76.根據(jù)權利要求75所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
77.根據(jù)權利要求69所述的化合物，其中Z是-SO2-。
78.根據(jù)權利要求77所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
79.根據(jù)權利要求78所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
80.根據(jù)權利要求77所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
81.根據(jù)權利要求80所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
82.根據(jù)權利要求77所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H；
83.根據(jù)權利要求82所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
84.根據(jù)權利要求69所述的化合物，其選自由下列化合物組成的組
或其可藥用的鹽。
85.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
86.根據(jù)權利要求85所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
87.根據(jù)權利要求86所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
88.根據(jù)權利要求87所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
89.根據(jù)權利要求86所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
90.根據(jù)權利要求89所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
91.根據(jù)權利要求86所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
92.根據(jù)權利要求91所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
93.根據(jù)權利要求85所述的化合物，其中Z是-SO2-。
94.根據(jù)權利要求93所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
95.根據(jù)權利要求94所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
96.根據(jù)權利要求93所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
97.根據(jù)權利要求96所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
98.根據(jù)權利要求93所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
99.根據(jù)權利要求98所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
100.根據(jù)權利要求85所述的化合物，其選自由下列化合物組成的組
或其可藥用的鹽。
101.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
102.根據(jù)權利要求101所述的化合物，其中Q是H。
103.根據(jù)權利要求102所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
104.根據(jù)權利要求103所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
105.根據(jù)權利要求104所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
106.根據(jù)權利要求103所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
107.根據(jù)權利要求106所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
108.根據(jù)權利要求103所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
109.根據(jù)權利要求108所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
110.根據(jù)權利要求102所述的化合物，其中Z是-SO2-。
111.根據(jù)權利要求110所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
112.根據(jù)權利要求111所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
113.根據(jù)權利要求110所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
114.根據(jù)權利要求113所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
115.根據(jù)權利要求110所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
116.根據(jù)權利要求115所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
117.根據(jù)權利要求102所述的化合物，其選自由下列化合物組成的組
或其可藥用的鹽。
118.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
119.根據(jù)權利要求101所述的化合物，其中Q是H。
120.根據(jù)權利要求119所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
121.根據(jù)權利要求120所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
122.根據(jù)權利要求121所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
123.根據(jù)權利要求120所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
124.根據(jù)權利要求123所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
125.根據(jù)權利要求120所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
126.根據(jù)權利要求125所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
127.根據(jù)權利要求119所述的化合物，其中Z是-SO2-。
128.根據(jù)權利要求127所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
129.根據(jù)權利要求128所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
130.根據(jù)權利要求127所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
131.根據(jù)權利要求130所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
132.根據(jù)權利要求127所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
133.根據(jù)權利要求132所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
134.根據(jù)權利要求119所述的化合物，其選自由下列化合物組成的組
或其可藥用的鹽。
135.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
136.包含權利要求135所述的化合物的藥物組合物。
137.根據(jù)權利要求136所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
138.根據(jù)權利要求135所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
139.包含權利要求138所述的化合物的藥物組合物。
140.根據(jù)權利要求139所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
141.根據(jù)權利要求138所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
142.包含權利要求141所述的化合物的藥物組合物。
143.根據(jù)權利要求142所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
144.根據(jù)權利要求141所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
145.包含權利要求144所述的化合物的藥物組合物。
146.根據(jù)權利要求145所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
147.根據(jù)權利要求144所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
148.包含權利要求147所述的化合物的藥物組合物。
149.根據(jù)權利要求148所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
150.根據(jù)權利要求147所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
151.包含權利要求150所述的化合物的藥物組合物。
152.根據(jù)權利要求151所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
153.根據(jù)權利要求135所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
154.包含權利要求153所述的化合物的藥物組合物。
155.根據(jù)權利要求154所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
156.根據(jù)權利要求135所述的化合物，其中所述的化合物是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
157.包含權利要求156所述的化合物的藥物組合物。
158.根據(jù)權利要求157所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
159.測定化合物與GHS受體結合的能力的方法，所述方法包括測量化合物影響式(I)化合物與所述受體、所述受體的片段、包含所述受體的所述片段的多肽或所述多肽的衍生物結合的能力的步驟。
160.篩選葛瑞林激動劑的方法，所述方法包括在用供試化合物進行的競爭實驗中使用式(I)化合物或其可藥用鹽的步驟。
161.篩選葛瑞林拮抗劑的方法，所述方法包括使用式(I)化合物或其可藥用鹽來產生GHS受體活性和然后測量供試化合物改變GHS受體活性的能力的步驟。
162.在個體中取得有益作用的方法，所述方法包括給所述個體施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量可有效產生幫助治療或幫助預防疾病或障礙的有益作用。
163.在需要該類刺激的個體中刺激生長激素分泌的方法，其包括給個體施用有效量的式(I)的葛瑞林激動劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的增加的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
164.根據(jù)權利要求163所述的方法，其中所述的刺激生長激素分泌適合用于治療生長激素不足的狀態(tài)、用于增加肌肉質量、用于增加骨密度、用于男性或女性的性功能障礙、用于促進體重增加、用于幫助維持體重、用于幫助維持身體機能、用于幫助恢復軀體功能和/或促進食欲增加。
165.根據(jù)權利要求164所述的方法，其中所述的促進體重增加、幫助維持體重和/或促進食欲增加適合用于患有伴有體重降低的疾病或障礙或者進行伴有體重降低的治療的患者。
166.根據(jù)權利要求165所述的方法，其中所述的伴有體重降低的疾病或障礙包括食欲缺乏、食欲過盛、癌癥惡病質、AIDS、AIDS消瘦、惡病質、心血管疾病、骨質疏松、關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、克隆病、潰瘍性結腸炎、慢性腎衰竭和體弱年老者的消瘦。
167.根據(jù)權利要求165所述的方法，其中所述的伴有體重降低的治療包括化療、放療、暫時或永久性固定和透析。
168.在需要該類抑制的個體中抑制生長激素分泌的方法，其包括給個體施用有效量的式(I)的葛瑞林拮抗劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的降低的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
169.根據(jù)權利要求168所述的方法，其中所述的抑制生長激素分泌適合用于治療以過度的生長激素分泌為特征的疾病或病癥、用于促進體重降低、用于促進食欲降低、用于幫助維持體重、用于治療肥胖、用于預防和/或治療糖尿病、用于治療包括視網(wǎng)膜病在內的糖尿病并發(fā)癥和/或用于治療心血管障礙。
170.根據(jù)權利要求169所述的方法，其中所述的體重過重是包括高血壓、糖尿病、血脂障礙、心血管疾病、膽結石、骨關節(jié)炎、普-威綜合征和癌癥在內的疾病或病癥的貢獻因素。
171.根據(jù)權利要求170所述的方法，其中所述的促進體重降低降低該類疾病或病癥的可能性。
172.根據(jù)權利要求170所述的方法，其中所述的促進體重降低構成該類疾病或病癥的至少一部分治療。
173.在個體中引起葛瑞林激動劑作用的方法，其包括給個體施用有效量的式(I)的葛瑞林激動劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的降低的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
174.在個體中引起葛瑞林拮抗劑作用的方法，其包括給個體施用有效量的式(I)的葛瑞林拮抗劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的降低的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
175.在需要其的個體中促進胃腸蠕動的方法，其包括給個體施用有效量的式(I)的葛瑞林拮抗劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以促進胃腸蠕動的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
176.根據(jù)權利要求175所述的方法，其中所述的減少的胃腸蠕動發(fā)生于患有手術后腸梗阻或胃輕癱的個體。
177.根據(jù)權利要求176所述的方法，其中所述的胃輕癱是糖尿病發(fā)作所伴隨的或者是由慢性糖尿病狀態(tài)造成的。
178.式(II)的化合物或其可藥用的鹽
其中
X是
Y是H或NR12R13；
Z是-C(O)-或-SO2-；
n每次出現(xiàn)時獨立地是1、2、3、4、5、6、7或8；
R1和R3各自獨立地是H或(C1-C4)烷基；
R2和R4各自獨立地是
R5是H或(C1-C6)鹵代烷基，
R8和R9各自獨立地是(C1-C6)烷基或被取代的(C1-C6)烷基；
R6、R7、R10和R11各自獨立地是H、(C1-C6)烷基或被取代的(C1-C6)烷基；且
Q是H或(C1-C4)烷基；
條件是在所述化合物中，R2和R4不能均是
179.根據(jù)權利要求178所述的化合物，其中
R2是
且
R4是
180.根據(jù)權利要求179所述的化合物，其中Q是H。
181.根據(jù)權利要求180所述的化合物，其中Z是-C(O)-。
182.根據(jù)權利要求181所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
183.根據(jù)權利要求182所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
184.根據(jù)權利要求182所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
185.根據(jù)權利要求184所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
186.根據(jù)權利要求181所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
187.根據(jù)權利要求186所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
188.根據(jù)權利要求180所述的化合物，其中Z是-SO2-。
189.根據(jù)權利要求188所述的化合物，其中
X是
R6和R7各自獨立地是H；且
R8和R9各自獨立地是CH3。
190.根據(jù)權利要求189所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
191.根據(jù)權利要求188所述的化合物，其中
X是
且
Y是H。
192.根據(jù)權利要求191所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
193.根據(jù)權利要求188所述的化合物，其中
X是
且
Y是NR12R13；
其中R12和R13各自均是H。
194.根據(jù)權利要求193所述的化合物，其中
R1是H；
R3是H或甲基；且
R5是H、甲基、乙基、異丙基或叔-丁基。
195.根據(jù)權利要求178所述的化合物，其是下式的化合物
或其可藥用的鹽。
196.包含權利要求195所述的化合物的藥物組合物。
197.根據(jù)權利要求196所述的組合物，其還包含可藥用的載體。
198.測定化合物與GHS受體結合的能力的方法，所述方法包括測量化合物影響式(II)化合物與所述受體、所述受體的片段、包含所述受體的所述片段的多肽或所述多肽的衍生物結合的能力的步驟。
199.篩選葛瑞林激動劑的方法，所述方法包括在用供試化合物進行的競爭實驗中使用式(II)化合物或其可藥用鹽的步驟。
200.篩選葛瑞林拮抗劑的方法，所述方法包括使用式(II)化合物或其可藥用鹽來產生GHS受體活性和然后測量供試化合物改變GHS受體活性的能力的步驟。
201.在個體中取得有益作用的方法，所述方法包括給所述個體施用有效量的式(II)化合物或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量可有效產生幫助治療或幫助預防疾病或障礙的有益作用。
202.在需要該類刺激的個體中刺激生長激素分泌的方法，其包括給個體施用有效量的式(II)的葛瑞林激動劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的增加的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
203.根據(jù)權利要求200所述的方法，其中所述的刺激生長激素分泌適合用于治療生長激素不足的狀態(tài)、用于增加肌肉質量、用于增加骨密度、用于男性或女性的性功能障礙、用于促進體重增加、用于幫助維持體重、用于幫助維持身體機能、用于幫助恢復軀體功能和/或促進食欲增加。
204.根據(jù)權利要求201所述的方法，其中所述的促進體重增加、幫助維持體重和/或促進食欲增加適合用于患有伴有體重降低的疾病或障礙或者進行伴有體重降低的治療的患者。
205.根據(jù)權利要求204所述的方法，其中所述的伴有體重降低的疾病或障礙包括食欲缺乏、食欲過盛、癌癥惡病質、AIDS、AIDS消瘦、惡病質、心血管疾病、骨質疏松、關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、克隆病、潰瘍性結腸炎、慢性腎衰竭和體弱年老者的消瘦。
206.根據(jù)權利要求202所述的方法，其中所述的伴有體重降低的治療包括化療、放療、暫時或永久性固定和透析。
207.在需要該類抑制的個體中抑制生長激素分泌的方法，其包括給個體施用有效量的式(II)的葛瑞林拮抗劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的降低的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
208.根據(jù)權利要求207所述的方法，其中所述的抑制生長激素分泌適合用于治療以過度的生長激素分泌為特征的疾病或病癥、用于促進體重降低、用于促進食欲降低、用于幫助維持體重、用于治療肥胖、用于治療糖尿病、用于治療包括視網(wǎng)膜病在內的糖尿病并發(fā)癥和/或用于治療心血管障礙。
209.根據(jù)權利要求208所述的方法，其中所述的體重過重是包括肥胖、高血壓、糖尿病、血脂障礙、心血管疾病、膽結石、骨關節(jié)炎、普-威綜合征和癌癥在內的疾病或病癥的貢獻因素。
210.根據(jù)權利要求209所述的方法，其中所述的促進體重降低降低該類疾病或病癥的可能性。
211.根據(jù)權利要求209所述的方法，其中所述的促進體重降低構成該類疾病或病癥的至少一部分治療。
212.在個體中引起葛瑞林激動劑作用的方法，其包括給個體施用有效量的式(II)的葛瑞林激動劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的降低的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
213.在個體中引起葛瑞林拮抗劑作用的方法，其包括給個體施用有效量的式(II)的葛瑞林拮抗劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以使生長激素分泌產生可察覺的降低的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
214.在需要其的個體中促進胃腸蠕動的方法，其包括給個體施用有效量的式(II)的葛瑞林拮抗劑或其可藥用鹽的步驟，其中所述有效量是至少足以促進胃腸蠕動的量，并且優(yōu)選地是足以在患者中取得有益作用的量。
215.根據(jù)權利要求214所述的方法，其中所述的減少的胃腸蠕動發(fā)生于患有手術后腸梗阻或胃輕癱的個體。
216.根據(jù)權利要求215所述的方法，其中所述的胃輕癱是糖尿病發(fā)作所伴隨的或者是由慢性糖尿病狀態(tài)造成的。
全文摘要
本發(fā)明涉及如右所示的式(I)或(II)的一族可用作GHS類似物的肽和擬肽化合物或其可藥用的鹽，其中變量的定義如說明書中所述。
文檔編號A61K38/00GK101267830SQ200680034836
公開日2008年9月17日 申請日期2006年7月24日 優(yōu)先權日2005年7月22日
發(fā)明者董正欣, J·S·埃耶昂, Y·舍恩 申請人:研究及應用科學協(xié)會股份有限公司