專利名稱：：異戊二烯類黃酮制劑的制作方法異戊二烯類黃酮制劑發(fā)明背景類黃酮(flavonoids)在自然界中大量存在，在植物和動物中發(fā)揮了寬泛的生物學(xué)活性?，F(xiàn)在認(rèn)為自然界中存在超過4000種類黃酮。類黃酮的一些生物學(xué)活性包括抗炎癥、抗病毒、抗真菌、抗細(xì)菌、雌激素、抗氧化、抗過敏、抗腫瘤、和抑制增殖等藥學(xué)特性。數(shù)百年來，啤酒花(Humulusl叩ulisL.)在釀造啤酒中被用作苦味劑。啤酒花含有如萚草酮、合萚草酮、加萚草酮等a-酸；和如蛇麻酮、合蛇麻酮等(3-酸。啤酒花還含有許多類黃酮，如黃腐酚(xanthohumol)、異黃腐酚、去甲基黃腐酚、8-異戊二烯基柚皮素和6-異戊二烯基柚皮素等。黃腐酚是一種熔點(diǎn)為172攝氏度的橙黃色物質(zhì)。一般啤酒花的乙醇提取物中，總類黃酮含量為3.46mg/g，其中的黃腐酚含量為約3mg/g(3%)。干燥的啤酒花含有質(zhì)量百分比約0.2-10%的黃腐酚。黃腐酚和其它啤酒花異戊二烯類黃酮被認(rèn)為是癌癥化學(xué)預(yù)防劑，他們能在低微摩爾濃度下對多種細(xì)胞機(jī)制起到干擾作用，例如(l)抑制前致癌劑的代謝活化、(2)誘導(dǎo)致癌劑解毒酶、和(3)通過抑制炎癥信號和血管生成來抑制腫瘤生長。Stevens等，尸一oc/z簡勿65:1317-1330(2004)。也可參見Stevens等，《啤酒花類黃酮的化學(xué)與生物學(xué)》；和Stevens,</.爿m.Soc.5"w.C/ze柳.56(4):136-145(1998)。在乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29)和卵巢癌細(xì)胞(A-2780)中，對黃腐酚和五種其它異戊二烯化的啤酒花類黃酮的抑制增殖和細(xì)胞毒性作用進(jìn)行了體外測試。Miranda等，Dn/gMeto6.ZXspcw.28:1297-1302(1999)。處理2天后，黃腐酚以劑量依賴的方式抑制MCF-7和A-2780細(xì)胞的增殖，IC50值分別為13M和0.52M。Gerhauser等指出黃腐酚可作為有效的抗炎癥劑，它能通過抑制環(huán)氧合酶(組成型的C0X-1和誘導(dǎo)型的C0X-2)來抑制內(nèi)源的前列腺素合成，IC50值分別為17pM和42pM。Gerhauser等，Mo/.Ca"cerTTzw.1:959-969(2002)。已經(jīng)表明，黃腐酚、異黃腐酚、8-異戊二烯基柚皮素和9種其它的來源于啤酒花的異戊二烯類黃酮能強(qiáng)烈抑制表達(dá)人細(xì)胞色素P450酶、CyplAl、CyplBl禾口CyplA2的cDNA(Henderson等，ZewoWo〃ca30:235-251(2000))。Pepper等研究了8-異戊二烯基柚皮素在血管生成方面的作用，他證明了在一個能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞侵襲三維膠原凝膠并形成毛細(xì)管樣血管的體外模型中，8-異戊二烯基柚皮素能抑制血管生成。Pepper等，Ce〃Pw'o/.199:98-10(2004)。乙醇能用于從啤酒花中提取更高水平的異戊二烯類黃酮。啤酒花的乙醇提取物中，典型的異戊二烯類黃酮包括黃腐酚(3mg/g)、去甲基黃腐酚(0.34mg/g)、異黃腐酚(0.052mg/g)、6-異戊二烯基柚皮素(0.061mg/g)、和8-異戊二烯基柚皮素(0.015mg/g)。超臨界二氧化碳提取包含的異戊二烯類黃酮水平要低得多，或者根本不存在。事實(shí)上，這些化合物在標(biāo)準(zhǔn)C02提取物中幾乎不存在，因?yàn)楫愇於╊慄S酮幾乎不溶于二氧化碳。要將任意治療性分子物質(zhì)輸送通過人體的膜，分子必須能溶解于水相的腸液中。不經(jīng)過溶解，藥物會像磚灰一樣經(jīng)過胃腸道。如黃腐酚等異戊二烯類黃酮幾乎不溶于水，而且口服給藥后的動物藥代動力學(xué)研究也表明其生物利用率相當(dāng)?shù)汀Ｓ捎诋愇於╊慄S酮具有多種有價值的特性，獲得異戊二烯類黃酮水溶性更好的制劑和/或提高其生物利用率，將有利于體內(nèi)給藥。本發(fā)明解決了這些問題和本領(lǐng)域中的其它問題。附圖簡要說明圖l顯示了在HepG2細(xì)胞中，黃腐酚以劑量反應(yīng)性方式抑制膽固醇的合成，以iuM濃度下相對于對照活力的。/。表示。發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明提供了一種水溶性制劑，該制劑包含異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物，和非離子型表面活性劑。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療需醫(yī)治對象的癌癥、肥胖、糖尿病、心血管疾病、血脂紊亂、老年性黃斑部病變(例如，老年性黃斑部病變相關(guān)的視力喪失)、高膽固醇、或視網(wǎng)膜病(例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病)的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療需醫(yī)治對象的VEGF-介導(dǎo)的疾病的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療需醫(yī)治對象的DGAT-介導(dǎo)的疾病的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療需醫(yī)治對象的ACAT-介導(dǎo)的疾病的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種提高對象體內(nèi)的異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物的生物利用率的方法。該方法包括將異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物與非離子型的表面活性劑混合，形成表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物。將該表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物施用于對象，從而提高異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物的生物利用率。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種使異戊二烯類黃酮溶解于水的方法。該方法包括將異戊二烯類黃酮與非離子型表面活性劑混合，形成表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物。將該表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物與水混合，從而使異戊二烯類黃酮溶解于水。發(fā)明詳述I.定義本說明書所用的縮寫具有它們在化學(xué)和生物領(lǐng)域的常規(guī)意義。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"旨在包括活性化合物的鹽，根據(jù)本發(fā)明書所述的化合物上的特殊取代基團(tuán)，用相對無毒性的酸或堿制備所述的鹽。當(dāng)本發(fā)明的制劑含有相對酸性的功能基團(tuán)時，可以將中性形式的所述化合物與足量的所需堿接觸，或是直接反應(yīng)或是在一個合適的惰性溶劑中反應(yīng)，獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)銨鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的制劑含有相對堿性的功能基團(tuán)時，可以將中性形式的所述化合物與足量的所需酸接觸，或是直接反應(yīng)或是在一個合適的惰性溶劑中反應(yīng)，獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可以接受的酸加成鹽的例子包括那些來源于無機(jī)酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽、亞磷酸鹽等等；以及那些來源于相對無毒的有機(jī)酸的鹽，如醋酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、苯基乙醇酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽等等。還包括氨基酸的鹽，如精氨酸鹽等等；以及如葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸等等有機(jī)酸的鹽。(例如參見，Berge等，《藥學(xué)上的鹽》，/owma/0/尸/2a，flcew"ca"c/e"ce,1977,66，1-19)。本發(fā)明的某些特定制劑同時含有酸性和堿性功能基團(tuán)，使得化合物可以轉(zhuǎn)化成堿加成鹽或酸加成鹽。優(yōu)選通過將鹽與堿或酸反應(yīng)，并用傳統(tǒng)方法分離母體化合物，重新獲得中性形式的化合物。化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理性質(zhì)上不同，例如在極性溶劑中的溶解性。除了鹽形式，本發(fā)明還提供了前藥形式的化合物。本說明書所述的化合物前藥，是指這些化合物在生理?xiàng)l件下會發(fā)生化學(xué)變化而形成本發(fā)明的制劑。另外，還可在體外-體內(nèi)環(huán)境下通過化學(xué)或生物化學(xué)方法將前藥轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的制劑。例如，當(dāng)被設(shè)置在含有合適的酶或化學(xué)試劑的皮膚滲透貼劑中時，前藥能慢慢轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的制劑。本發(fā)明的一些制劑能以非溶劑化形式或溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，溶劑化形式與非溶劑化形式是等價的，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一些制劑可以多晶形式或無定形形式存在。通常，所有的物理形式在用于本發(fā)明預(yù)期的應(yīng)用中是等價的，而且都包含在本發(fā)明的范圍中。本發(fā)明的一些制劑具有不對稱的碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和獨(dú)立異構(gòu)體都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的制劑不包括那些本領(lǐng)域熟知的太不穩(wěn)定以至不能合成和/或分離的物質(zhì)。本發(fā)明的制劑還可以在構(gòu)成化合物的一個或多個原子上包含非自然比例的原子同位素。例如，可以放射性同位素來標(biāo)記化合物，例如氚(311)、碘-125(1251)或碳-14("C)。本發(fā)明制劑的所有同位素變體，無論是否帶有放射性，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語"治療"是指損傷、病理或病癥的治療或改善中取得成功的任何標(biāo)志，包括任何客觀或主觀的參數(shù)，例如消除、緩解、癥狀減輕，或使得損傷、病理或病癥達(dá)到患者更能承受的水平，減緩惡化或衰退的速度，弱化惡化的終點(diǎn)，改善患者的身體或精神狀況。癥狀的治療和改善可以根據(jù)客觀或主觀的參數(shù)，包括身體檢查、神經(jīng)精神病學(xué)的檢查、和/或精神病學(xué)評估的結(jié)果。例如，本發(fā)明的方法通過降低意識或認(rèn)知紊亂的發(fā)生率而成功地治療了患者的譫妄。如本說明書所用，術(shù)語"癌癥"是指哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的所有類型的癌癥、腫瘤、或惡性腫瘤，例如白血病、癌、肉瘤。癌癥的例子包括腦癌、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌和髓母細(xì)胞瘤。其它例子還包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性巨球蛋白血癥、原發(fā)性腦腫瘤、癌癥、惡性胰腺胰島素瘤、惡性類癌瘤、膀胱癌、惡變前的皮膚損傷、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血癥、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、內(nèi)分泌和外分泌胰腺腫瘤和前列腺癌。術(shù)語"白血病"寬泛地指血液形成器官的進(jìn)行性、惡性疾病，通常表現(xiàn)為血液和骨髓中白細(xì)胞及其前體的增殖和發(fā)育不正常。在臨床上對白血病的分類，通常根據(jù)(l)疾病的持續(xù)時間和特性，分成急性白血病或慢性白血??；(2)根據(jù)涉及的細(xì)胞，分成髓系(骨髓原性的)白血病、淋巴系(淋巴原性的)白血病、或單核細(xì)胞系白血??；和(3)根據(jù)血液中異常細(xì)胞數(shù)量是否增加，分成白血病性白血病或非白血病性(亞白血病性)白血病。P388白血病模型被廣泛接受用于預(yù)測體內(nèi)抗白血病活力。人們相信，一個在P388測試中呈陽性的化合物，一般都在體內(nèi)具有一定水平的抗白血病活力，無論是用于治療何種類型的白血病。因此，本發(fā)明包括一種治療白血病的方法，并且優(yōu)選地包括一種治療下列白血病的方法急性非淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、急性前髓細(xì)胞白血病、成人T細(xì)胞白血病、非白血病性白血病、白血病性白血病、嗜堿粒細(xì)胞性白血病、母細(xì)胞白血病、牛白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、皮膚白血病、胚細(xì)胞性白血病、嗜曙紅粒細(xì)胞白血病、葛氏白血病、毛細(xì)胞白血病、成血細(xì)胞白血病、成血細(xì)胞性白血病、組織細(xì)胞性白血病、干細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞白血病、白細(xì)胞減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴原性白血病、淋巴系白血病、淋巴肉瘤細(xì)胞性白血病、肥大細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞白血病、小原粒型白血病、單核細(xì)胞性白血病、髓母細(xì)胞性白血病、髓細(xì)胞性白血病、髓系粒細(xì)胞性白血病、骨髓性單核細(xì)胞性白血病、內(nèi)格利氏(Naegeli)白血病、漿細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、前髓細(xì)胞白血病、Rieder細(xì)胞性白血病、希林氏(Schilling)白血病、干細(xì)胞性白血病、亞白血病性白血病和未分化細(xì)胞性白血病。術(shù)語"肉瘤"一般是指由如胚胎結(jié)締組織等物質(zhì)形成的腫瘤，通常由埋入纖維或同質(zhì)物質(zhì)內(nèi)的緊密包裹的細(xì)胞組成?？梢灾委煹娜饬霭ㄜ浌侨饬?、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成釉細(xì)胞肉瘤、葡萄樣肉瘤、綠色瘤肉瘤、絨毛膜癌、胚胎瘤、威廉氏腫瘤肉瘤、子宮內(nèi)膜肉瘤、基質(zhì)肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、纖維母細(xì)胞肉瘤、巨細(xì)胞肉瘤、粒細(xì)胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、自發(fā)多發(fā)性色素沉著出血性肉瘤、B細(xì)胞免疫母細(xì)胞性肉瘤、淋巴瘤、T細(xì)胞免疫母細(xì)胞性肉瘤、約翰遜氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、Kupffer細(xì)胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間質(zhì)瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、勞斯肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛細(xì)管擴(kuò)張性肉瘤。術(shù)語"黑色素瘤"是指起源于皮膚或其它器官的黑色素細(xì)胞系統(tǒng)的腫瘤?？梢灾委煹暮谏亓霭?，例如，肢端黑痣黑色素瘤、無黑色素的黑色素瘤、良性幼年黑素瘤、克勞德曼黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈巴二氏黑色素瘤、幼年性黑色素瘤、惡性小痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結(jié)節(jié)型黑色素瘤、甲下黑色素瘤、淺表散播型黑色素瘤。術(shù)語"癌癥"是指由上皮細(xì)胞組成的惡性新生物質(zhì)，傾向于滲透入周邊組織并且發(fā)生轉(zhuǎn)移。可以治療的癌癥的例子包括，例如，腺泡癌、腺泡狀癌、腺體囊性癌、腺樣囊性癌、腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、肺泡癌、肺泡細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、基底細(xì)胞性癌、基底樣癌、基底鱗狀細(xì)胞癌、細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌、細(xì)支氣管癌、細(xì)支氣管性癌、腦回樣癌、膽管細(xì)胞癌、絨毛膜癌、膠樣癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、癌瘡、柱狀癌、柱狀細(xì)胞癌、管道癌、硬質(zhì)癌、胚胎性癌、髓樣癌、表皮樣癌、腺樣上皮癌、外生性癌、漬爛癌、纖維癌、膠狀癌、凝膠狀癌、巨細(xì)胞癌、巨細(xì)胞性癌、腺體癌、粒層細(xì)胞癌、毛發(fā)基質(zhì)癌、血樣癌、肝細(xì)胞癌、Hurthle細(xì)胞癌、黏液癌、腎上腺樣(hypemephroid)癌、幼稚型胚胎癌、原位癌、表皮內(nèi)癌、上皮內(nèi)癌、克龍派切爾氏癌、庫爾奇茨基細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、豆?fàn)畎⒍箻影?、脂肪瘤癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質(zhì)癌、黑色素癌、軟癌、粘液腺癌、粘液癌、粘液細(xì)胞癌、粘液表皮樣癌、黏液癌、黏液狀癌、粘液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細(xì)胞癌、骨化癌、骨樣癌、乳頭狀癌、門靜脈周癌、浸潤前癌、棘細(xì)胞癌、軟糊狀癌、腎臟腎細(xì)胞癌、貯備細(xì)胞癌、肉瘤化癌、施奈德氏癌、硬癌、陰囊癌、印戒細(xì)胞癌、單純癌、小細(xì)胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、海綿體癌、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、線狀癌、血管擴(kuò)張性癌、血管擴(kuò)張樣癌，移行細(xì)胞癌、結(jié)節(jié)性皮癌、結(jié)節(jié)樣皮癌、疣狀癌和絨毛狀癌。術(shù)語"抗腫瘤的"是指抑制或阻止癌的生長。"抑制或阻止癌的生長"包括相對于不進(jìn)行治療或處理而言，減緩了腫瘤的生長。用細(xì)胞毒性測試來判斷一個化合物是否抗腫瘤，是腫瘤治療領(lǐng)域所熟知的，并且可用于多種癌癥。如本說明書所用，"聯(lián)合治療"或"輔助治療"是指需要藥物的患者在接受本發(fā)明制劑時，還協(xié)同接受另一種治療該疾病的藥物處理或治療。聯(lián)合治療可以是序貫治療，即患者先接受一種藥物的治療，然后再接受另一種藥物；或者是同時接受兩種藥物治療。本發(fā)明包括使用本發(fā)明的水溶性制劑進(jìn)行聯(lián)合治療或輔助治療。"患者"是指哺乳動物對象，包括人。如本說明書所用，術(shù)語"濕性老年性黃斑部病變(wetage-relatedmaculardegeneration，AMD)"是指一種破壞新生血管生長和視網(wǎng)膜中出現(xiàn)滲漏的眼部病癥或疾病，如果不進(jìn)行治療，就會導(dǎo)致視力喪失。AMD是老年性失明的主要原因。如本說明書所用，術(shù)語"糖尿病性視網(wǎng)膜病"是指糖尿病相關(guān)的眼部病狀。糖尿病會造成為視網(wǎng)膜提供營養(yǎng)的血管損傷，這會引起血管的滲漏或破裂，刺激異常新生血管的生長。糖尿病性視網(wǎng)膜病是糖尿病導(dǎo)致失明的主要原因之一，僅在美國就影響到了超過400萬人。II.引言己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以用非離子型表面活性劑來提高水溶性制劑中的異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物的溶解性和/或生物利用率。因此，異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物和非離子型表面活性劑在水溶性制劑中的新型組合，為施用異戊二烯類黃酮提供了意想不到的改進(jìn)。III.水溶性制劑在一個方面，本發(fā)明提供了一種含有異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物、以及非離子型表面活性劑的水溶性制劑。如本說明書所用，"異戊二烯類黃酮"是指異戊二烯化的化合物，其帶有一個取代的或未取代的苯酚通過被氧基團(tuán)取代的C3亞烴基連接到苯基上。C3亞烴基可以呈直鏈排列(如查耳酮)，或和其它原子一起形成一個取代的或未取代的環(huán)(如黃垸酮)。異戊二烯類黃酮可以來源于天然資源(如啤酒花)、或者是化學(xué)合成的。Tabat等，尸tyMc;^m/Wo;46:683-687(1997).如本說明書所用，"異戊二烯化"的化合物是指這些化合物連接有一個-CH2-CH=C(CH3)2基團(tuán)(如香葉酰化化合物)，任選地羥基化異戊二烯基互變異構(gòu)體(如-CH2-CH-C(CH3"CH2，或-CH2-C(OH)-C(CH3^CH2)，以及任選地化學(xué)式如下的羥基化環(huán)化異戊二烯基衍生物在化學(xué)式(I)中，虛線表示的鍵Z代表雙鍵或單鍵。R"和W分別代表-H和-OH。符號^H代表連接到異戊二烯化化合物其余部分的連接點(diǎn)。因此，本發(fā)明所用的異戊二烯類黃酮包括異戊二烯查耳酮和/或異戊二烯黃烷酮。在一些實(shí)施方式中，異戊二烯類黃酮選自黃腐酚(xanthohumol)、黃烯醇(xanthogalenol)、去甲基黃腐酚(2'，4，,6，,4-四羥基-3-C-異戊二烯查耳酮)、2',4'，6'，4-四羥基-3'-C-香葉酰查耳酮、脫氫環(huán)化黃腐酚、水合脫氫環(huán)化黃腐酚、5'-異戊二烯黃腐酚、四氫黃腐酚、4'-0-5'-C-二異戊二烯黃腐酚、柚苷査耳酮(chalconaringenin)、異黃腐酚、6-異戊二烯基柚皮素、8-異戊二烯基柚皮素、6，8-二異戊二烯基柚皮素、4',6'-二甲氧基-2',4-二羥基查耳酮、4，-0-甲基黃腐酚、6-香葉酰柚皮素(6-geranylnaringenin)、8-香葉酰柚皮素、以及上述物質(zhì)代謝物和/或衍生物。在一些實(shí)施方式中，異戊二烯類黃酮為黃腐酚，黃腐酚代謝物、或其衍生物。在一些實(shí)施方式中，異戊二烯類黃酮為黃腐酚。異戊二烯類黃酮可以來源于天然資源，如啤酒花。因此，水溶性制劑可以包含啤酒花或啤酒花提取物、以及非離子型表面活性劑，其中，啤酒花或啤酒花提取物包含異戊二烯類黃酮。異戊二烯類黃酮可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的純化、分餾或分離方法從啤酒花中分離出來。例如參見Tabata等,P/y^c/2em/Wo;46(4):683-687(1997)。如本說明書所用，"非離子型表面活性劑"是指在中性溶液(例如中性水性溶液)中為非電離的(即不帶電的)表面活性劑?？捎玫姆请x子型表面活性劑包括，例如，非離子型水溶性的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；非離子型水溶性的聚乙二醇的單脂肪酸酯、雙脂肪酸酯；非離子型水溶性的山梨聚糖脂肪酸酯(例如，山梨聚糖單油酸酯，如SPAN80和TWEEN20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯))；聚乙二醇甘油酯；非離子型水溶性的三嵌段共聚物(例如，聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯y聚(氧乙烯)三嵌段共聚物，如POLOXAMER406(PLURONICF-127));以及上述物質(zhì)的衍生物。非離子型水溶性的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的例子包括丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(例如MIGLYOL840)，中鏈甘油單酯和甘油二酯(例如CAPMUL禾卩IMWITOR72)，中鏈甘油三酯(例如辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯，女BLAVRAFAC、MIGLYOL810或812、CRODAMOLGTCC隱PN、和SOFTISON378)，長鏈甘油單酯(例如，如PECEOL等甘油單油酸酯，和如MAISINE等甘油單亞油酸酯)，聚氧乙烯醚蓖麻油(例如，聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇鯨蠟醇硬酯酰醚)，以及上述物質(zhì)的衍生物。非離子型水溶性的聚乙二醇的單脂肪酸酯和雙脂肪酸酯包括d-a-生育酚聚乙二醇IOOO琥珀酸酯(TPGS),12羥基硬脂酸聚乙二醇660酯(SOLUTOLHS15)，聚氧乙烯醚(polyoxyl)油酸酯和硬脂酸酯(例如，PEG400單硬脂酸酯和PEG1750單硬脂酸酯)，以及上述物質(zhì)的衍生物。聚乙二醇甘油酯包括聚乙氧基油酸甘油酯、聚乙氧基亞油酸甘油酯、聚乙氧基辛酸/癸酸甘油酯、以及上述物質(zhì)的衍生物。特定例子包括LABRAFILM-1944CS、LABRAFILM-2125CS、LABRASOL、SOFTIGEN和GELUCIRE。在一些實(shí)施方式中，非離子型表面活性劑為聚氧乙烯醚蓖麻油，或其衍生物。有效的聚氧乙烯醚蓖麻油可以通過將蓖麻油或氫化蓖麻油與不同量的環(huán)氧乙烷反應(yīng)來合成。聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯是83%相對疏水組分和17%相對親水組分的混合物。相對疏水部分的主要組分是甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯，相對親水部分的主要組分是聚乙二醇和甘油乙氧基化物。聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯是一個含約75%相對疏水組分的混合物，該疏水部分的主要組分為甘油聚乙二醇12-氧代硬脂酸酯。在一些實(shí)施方式中，水溶性制劑為非醇制劑。如本說明書所用，"非醇"制劑是指不包含(或只包含痕量的)甲醇、乙醇、丙醇或丁醇的制劑。在另一些實(shí)施方式中，制劑不包含(或只包含痕量的)乙醇。在一些實(shí)施方式中，制劑為非質(zhì)子惰性(non-aprotic)溶劑化制劑。如本說明書所用，術(shù)語"非質(zhì)子惰性溶劑化"是指不存在或只包含痕量的水溶性質(zhì)子惰性溶劑。水溶性質(zhì)子惰性溶劑為水溶性的非表面活性劑溶劑，其中氫原子不與氧或氮原子結(jié)合，因此無法提供氫鍵。在一些實(shí)施方式中，水溶性制劑不包含(或只包含痕量的)極性質(zhì)子惰性溶劑。極性質(zhì)子惰性溶劑是指其分子具有分子偶極矩、但其氫原子不與氧或氮原子結(jié)合的質(zhì)子惰性溶劑。極性質(zhì)子惰性溶劑的例子包括乙醛、酮、二甲亞砜(DMSO)、和二甲基甲酰胺(DMF)。在另一些實(shí)施方式中，水溶性制劑不包含(或只包含痕量的)二甲亞砜。因而，在一些實(shí)施方式中，水溶性制劑不包含DMSO。在一個相關(guān)實(shí)施方式中，水溶性制劑不包含DMSO或乙醇。在又一些實(shí)施方式中，水溶性制劑不包含(或只包含痕量的)非極性質(zhì)子惰性溶劑。非極性質(zhì)子惰性溶劑是指其分子的分子偶極矩接近于零的質(zhì)子惰性溶劑。例子包括如垸烴、烯烴或炔烴等烴。本發(fā)明的水溶性制劑包括溶解于水的制劑(即水性制劑)。在一些實(shí)施方式中，水溶性制劑主要由異戊二烯異黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物、和非離子型表面活性劑組成。"主要由異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物、和非離子型表面活性劑組成的水溶性制劑"是指制劑中包含異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物；非離子型表面活性劑；以及任選地本領(lǐng)域所熟知的用于營養(yǎng)制劑的添加成分，例如防腐劑、增味劑、緩沖劑、水等。如本說明書所用，"主要由異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物、和非離子型表面活性劑組成的水溶性制劑"不包含會破壞制劑的新穎性和創(chuàng)造性的組分。IV.方法在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療需醫(yī)治對象的癌癥、肥胖、糖尿病、心血管疾病、血脂紊亂、老年性黃斑部病變(例如老年性黃斑部病變相關(guān)的視力喪失)、高膽固醇、或視網(wǎng)膜病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病)的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。術(shù)語"癌癥"已經(jīng)在前文中詳細(xì)定義了。在一些實(shí)施方式中，提供了一種降低需要進(jìn)行降膽固醇治療的對象的膽固醇的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。膽固醇降低可以是總膽固醇降低或低密度脂蛋白(LDL)降低。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療需醫(yī)治對象的VEGF-介導(dǎo)的疾病的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。在一些實(shí)施方式中，提供了一種能降低需醫(yī)治對象視網(wǎng)膜內(nèi)的VEGF介導(dǎo)的血管通透性和/或異常血管增生的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。在另一些實(shí)施方式中，提供了一種治療需醫(yī)治對象的老年性黃斑部病變的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。在又一些實(shí)施方式中，提供了一種治療需醫(yī)治對象的糖尿病性黃斑水腫的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特有的擴(kuò)散性蛋白，在調(diào)節(jié)血管的生理性和病理性生長中起到了重要作用。VEGF促進(jìn)靜脈、動脈和淋巴管內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，但也具有誘導(dǎo)血管滲漏的能力。這種提高通透性的活力將這個分子與其它病理癥狀聯(lián)系了起來。例如，VEGF在大多數(shù)的人類腫瘤中表達(dá)，在腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，VEGF直接參與導(dǎo)致癌癥、老年性黃斑部病變引起的視力喪失(包括濕性老年性黃斑部病變)和視網(wǎng)膜病(如糖尿病性視網(wǎng)膜病/糖尿病性黃斑水腫)的病理過程。因此，在一些實(shí)施方式中，提供了一種降低VEGF活力的方法。為了研究的目的，可以通過使VEGF與本發(fā)明水溶性制劑相接觸，在體外或原位實(shí)施該方法。任選地，可以通過向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明水溶性制劑來降低對象體內(nèi)的VEGF活力。對VEGF的抑制可以在如KOP2.16內(nèi)皮細(xì)胞等合適的細(xì)胞系中、或使用如Miles檢測等其它技術(shù)來進(jìn)行體外檢測。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療需醫(yī)治對象的DGAT-介導(dǎo)的疾病的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。?；o酶A:二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)是一種廣泛表達(dá)的微粒體酶，能夠催化甘油三酯合成主要途徑中的最終反應(yīng)。DGAT酶缺失的小鼠對營養(yǎng)性肥胖有抵抗能力，而且對胰島素和瘦素(leptin)的敏感度提高。研究表明，體內(nèi)治療性地抑制DGAT能有效地治療糖尿病和肥胖。因此，在一些實(shí)施方式中，DGAT介導(dǎo)的疾病為肥胖、糖尿病、心血管疾病、和/或血脂紊亂(包括高膽固醇、高甘油三酯、和/或糖尿病相關(guān)的血脂紊亂)?？梢圆捎帽景l(fā)明的水溶性制劑來提高對象的代謝速度或能量水平。因此，在一些實(shí)施方式中，提供了一種降低DGAT活力的方法。為了研究的目的，可以通過將DGAT與本發(fā)明的水溶性制劑相接觸，在體外或原位實(shí)施該方法。任選地，可以通過向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑來降低對象體內(nèi)的DGAT活力。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療需醫(yī)治對象的ACAT-介導(dǎo)的疾病的方法。該方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑。在一些實(shí)施方式中，疾病為肥胖、糖尿病、心血管疾病、和/或血脂紊亂(包括高膽固醇、高甘油三酯、禾卩/或糖尿病相關(guān)的血脂紊亂)。?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)是一種酯化膽固醇的酶。要將未酯化的"游離的"膽固醇在肝臟中被包裝入含ApoB的脂蛋白，就必須要被ACAT酯化。抑制ACAT，能夠通過加速肝臟排出膽固醇、以及抑制腸道對膽固醇的吸收，起到抗動脈粥樣硬化的作用。抑制ACAT，還能抑制動脈壁巨噬細(xì)胞中膽固醇酯的積聚，起到抗動脈硬化的作用。抑制ACAT，能通過減少泡沫細(xì)胞的形成，破環(huán)內(nèi)皮巨噬細(xì)胞中游離膽固醇向酯化膽固醇的轉(zhuǎn)換，直接作用于血管系統(tǒng)。通常認(rèn)為，ACAT抑制因子阻止脂質(zhì)在動脈管壁的積聚，而對血漿的脂質(zhì)水平?jīng)]有顯著影響。在一些實(shí)施方式中，提供了一種降低ACAT活力的方法。為了研究的目的，可以通過將ACAT與本發(fā)明的水溶性制劑相接觸，在體外或原位實(shí)施該方法。任選地，可以通過向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的水溶性制劑來降低對象體內(nèi)的ACAT活力。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種提高對象體內(nèi)異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物生物利用率的方法。該方法包括將所述異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物與非離子型表面活性劑混合，形成表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物。通過向?qū)ο笫┯盟霰砻婊钚詣?異戊二烯類黃酮混合物，從而提高異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物的生物利用率。與在沒有非離子型表面活性劑情況下的異戊二烯類黃酮生物利用率相比，其生物利用率提高了。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種將異戊二烯類黃酮溶解于水的方法。該方法包括將異戊二烯類黃酮與非離子型表面活性劑混合，形成表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物。將該表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物與水混合，從而將異戊二烯類黃酮溶解于水?？蛇x地，可以對溶液進(jìn)行加熱來提高溶解度。加熱的溫度一般選擇避免引起異戊二烯類黃酮和/或非離子型表面活性劑化學(xué)損傷的溫度。對象是用本發(fā)明方法之一進(jìn)行治療的生物體。在一些實(shí)施方式中，對象為哺乳動物對象，如人或家畜。本發(fā)明水溶性制劑的有效量是指足以達(dá)到本發(fā)明方法的預(yù)期目的，例如治療對象(如人)的特定疾病所需的量。V.劑量和劑型將足以治療疾病的異戊二烯類黃酮的量(例如，通過調(diào)節(jié)DGAT、VEGF和/或ACAT)定義為"治療有效量"。該應(yīng)用的給藥時間表和有效量，即"給藥方案"，取決于多種因素，包括疾病或病癥的階段、疾病或病癥的嚴(yán)重程度、患者的整體健康狀態(tài)、患者的身體狀態(tài)、年齡等等。計(jì)算患者的給藥方案時，還需要考慮到給藥方式。給藥方案還需要考慮本領(lǐng)域所熟知的藥代動力學(xué)參數(shù)，即吸收率、生物利用率、代謝、清除等等(例如參見，Hidalgo-Aragones(1996),^eroW5/oc/^w.Mo/.58:611-617;Groning(1996)P/zwmaz/e51:337-341;Fotherby(1996)CWmc一ow54:59-69;Johnson(1995)/尸/za度5W.84:1144-1146;Rohatagi(1995)尸Aarwaz/e50:610-613;Brophy(1983)五w.C//".尸Aa^vwaco/.24:103-108;最新版《雷氏藥學(xué)大全》，^丄)。本領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展水平允許臨床醫(yī)生分別針對各個患者、異戊二烯類黃酮和所治療的疾病或病癥來決定給藥方案?？梢愿鶕?jù)患者需要及可承受的劑量和頻率，單次或多次施用異戊二烯類黃酮制劑。制劑應(yīng)提供能有效治療疾病的足量的活性藥劑?？梢允褂幂^低劑量，尤其是當(dāng)藥物不通過口服而是通過解剖學(xué)上隱蔽的位置施用進(jìn)入血流，進(jìn)入體腔或進(jìn)入器官腔時。在局部施用時可以采用高得多的劑量。制備胃腸外施用的異戊二烯類黃酮制劑的實(shí)際方法，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是熟知的或顯而易見的，并且在如《雷氏藥學(xué)大全》等出版物中有更詳細(xì)的描述。也可參見Nieman《受體介導(dǎo)的抗類固醇作用》，Agarwal等編輯，DeGruyter出版社，紐約(1987)。在一些實(shí)施方式中，異戊二烯類黃酮在水溶性制劑中的質(zhì)量百分比濃度至少為5%、10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%。在另一些實(shí)施方式中，異戊二烯類黃酮在水溶性制劑中的質(zhì)量百分比濃度為0.01%、0.1%、1%到80%，5%到50%,10%到35%，或20%到25%。異戊二烯類黃酮的濃度(例如在飲劑中)也可為每4盎司液體0.5-5mg，或每4盎司液體約1mg。在另一些實(shí)施方式中，異戊二烯類黃酮濃度為0.01mg/ml到25mg/ml。在一些濃縮制劑(例如軟明膠片劑制劑)中，異戊二烯類黃酮的濃度為約1-5mg/ml、或約2mg/ml、或至少1mg/ml。在另一些實(shí)施方式中，水溶性制劑中含有至少0.5mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、或lg的異戊二烯類黃酮。在另一些實(shí)施方式中，水溶性制齊U中含有0.1mg至lj2g、0.5mg至Ulg、1mg至(J500mg、1mg至U100mg、1mg至廿50mg、lmg至UlOmg、或1mg至U5mg的異戊二烯類黃酮。在一些實(shí)施方式中，水溶性制劑為藥物組合物的形式。藥物組合物可包括異戊二烯類黃酮、或異戊二烯類黃酮代謝物，非離子型表面活性劑，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。當(dāng)本發(fā)明的包含異戊二烯類黃酮的藥物組合物與可接受的載體配制在一起后，可以將它放入合適的容器中，并標(biāo)記用于治療指定的病癥。為了施用異戊二烯類黃酮，所述標(biāo)記可包括，例如關(guān)于用量、頻率和施用方法的用法說明書。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療人譫妄的試劑盒，該試劑盒包括異戊二烯類黃酮和用法說明材料，該用法說明材料講授了異戊二烯類黃酮施用的適應(yīng)癥、劑量和給藥時間表?？梢杂萌魏魏线m的劑型來施用本發(fā)明的水溶性制劑，例如口服、胃腸外和局部給藥劑型?？诜苿┌ㄆ瑒?、丸劑、粉劑、糖衣丸、膠囊(例如軟膠膠囊)、液體、錠劑、凝膠、糖漿、混懸劑、飲劑、混懸劑等適合患者攝取的制劑。本發(fā)明的制劑還可以通過注射施用，即靜脈注射、肌肉內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、十二指腸內(nèi)注射、或腹膜內(nèi)注射。本說明書所述的制劑也可以通過吸入施用，例如鼻內(nèi)吸入。另外，本發(fā)明的制劑可以經(jīng)皮膚施用。該制劑也可通過眼內(nèi)、葉鞘內(nèi)、直腸內(nèi)途徑施用，包括栓劑、吹入劑、粉劑和氣霧劑等制劑(例如類固醇吸入劑，(參見Rohatagi,/C"".尸/z畫,/.35:1187-1193,1995;Tjwa,j朋.爿〃e^y^W/zma/mmw"o/.75:107-111，1995))。因此，本說明書所述的制劑適用于口服施用。為用本發(fā)明的制劑制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，也可以作為稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或包封材料。配制和施用的技術(shù)細(xì)節(jié)在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中有詳細(xì)描述。例如參見最新版《雷氏藥學(xué)大全》Maack出版公司，EastonPA("Remington's")。合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、膠質(zhì)、糊精、淀粉(來源于谷物、小麥、稻米、土豆或其它植物)、明膠、黃芪膠、低熔點(diǎn)蠟、可可豆脂、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素(例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素鈉)、和樹膠(包括阿拉伯樹膠和黃蓍膠)，以及如明膠和膠原等蛋白。如果需要，可以加入崩解劑和共溶劑，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻朊酸、或者上述物質(zhì)的鹽，例如藻酸鈉。在粉劑中，載體是細(xì)顆粒固體，與細(xì)顆?；钚越M分一起形成混合物。在片劑中，活性組分與帶有必要結(jié)合特性的載體以合適的比例混合，并壓縮成所需的形狀和大小。糖衣丸(Dragee)的丸芯上帶有合適的包衣，例如濃縮的糖溶液，還可以包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢栽谄瑒┗蛱且峦璋轮屑尤肴玖匣蛏兀阌谧R別產(chǎn)品或表征活性化合物的量(即劑量)。本發(fā)明的藥物制劑可以口服使用，例如，明膠制成的拼裝膠囊、以及明膠制成的密封軟膠囊以及如甘油或山梨醇等包衣。拼裝膠囊可以包含異戊二烯類黃酮以及如乳糖或淀粉等填充劑或粘合劑、如滑石粉或硬脂酸鎂等潤滑劑、以及可選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，異戊二烯類黃酮化合物可以溶于或懸浮在合適的液體中，例如脂肪油，液狀石蠟、或液態(tài)聚乙二醇，可帶有或不帶有穩(wěn)定劑。為了制備栓劑，首先將如脂肪酸甘油酯或可可豆脂混合物等低熔點(diǎn)蠟融化，然后將活性組分均一地分散到其中，例如通過攪拌。然后將熔融的均一混合物倒入合適大小的模具中，使其冷卻，從而凝固。液體形式的制劑包括溶液劑、懸浮劑、飲劑和乳劑，例如水或水/丙二醇溶液。對胃腸外注射而言，液體制劑可以配成水性的聚乙二醇溶液。適用于口服的水性溶液和飲劑的制備為可以通過將活性組分溶解于水，并且根據(jù)需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適用于口服的水性混懸劑可以通過將細(xì)顆粒的活性組分散在水中來制備，水中帶有粘稠材料，例如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯樹膠等；以及分散劑或濕潤劑，例如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、烯烴氧化物和脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如硬脂酸聚氧乙烯酯)、環(huán)氧乙垸和長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七乙烯氧化鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷以及來源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷以及來源于脂肪酸和己糖酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)。水性混懸劑也可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種的矯味劑，以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。制劑的滲透度可以調(diào)節(jié)。本發(fā)明還包括固體形式的制劑，可以在臨用前轉(zhuǎn)換成液體形式的制劑，用于口服施用。所述液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除了活性組分外，這些制劑還可包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等等。油性混懸劑的配制為將異戊二烯類黃酮懸浮在如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油等植物油；或如液態(tài)石蠟等礦物油；或上述物質(zhì)的混合物中。油性混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。為了提供口味好的口服制劑，可以加入甜味劑，例如甘油、山梨醇或蔗糖?？梢酝ㄟ^加入如維生素C等抗氧化劑來保存這些制劑。注射用油性運(yùn)載體的例子參見Minto,/.尸/z謹(jǐn)aco/.77^.281:93-102,1997。本發(fā)明的制劑也可以為水包油的乳劑形式。油相可以為前述的植物油或礦物油、或上述物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠和黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；來源于脂肪酸和己糖酸酐的酯或偏酯，例如山梨聚糖單油酸酯；和這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑和矯味劑，如在糖漿和酏劑制劑中。這些制劑還可以包含緩和劑(demulcent)、防腐劑或著色劑。本發(fā)明的制劑可以通過局部施用途徑經(jīng)皮膚給藥，配制成涂藥棒、溶液、混懸劑、乳劑、凝膠、乳霜、藥膏、糊劑、凝膠劑、涂劑、粉劑和氣霧劑。制劑也可以作為微球體傳遞而在體內(nèi)緩慢釋放。例如微球體可以通過皮內(nèi)注射含藥物的微球體施用，在皮下緩慢釋放(參見Rao,Sc/.五d7:623-645,1995);作為可生物降解的注射凝膠制劑(例如參見Gao尸/wm.7仏12:857-863,1995);或作為口服施用的微球體(例如參見Eyles，/尸/7ammco/.49:669-674，1997)。經(jīng)皮和皮內(nèi)途徑都能提供數(shù)周或數(shù)月的持續(xù)給藥。本發(fā)明的制劑可以作為鹽提供，可由多種酸制成，包括但不限于鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽在水或其它由相應(yīng)的游離堿形成的質(zhì)子溶劑中的溶解性更好。在另一些情況下，制劑可以是在1mM-50mM組氨酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇、pH4.5-5.5條件下凍干的粉末，在使用前與緩沖液混合。在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑用于胃腸外施用，例如靜脈內(nèi)施用或施用于體腔或器官腔內(nèi)。施用的制劑通常包含溶解在藥學(xué)上可接受的載體中的異戊二烯類黃酮溶液?？刹捎玫目山邮艿倪\(yùn)載體和溶劑為水和林格氏溶液，一種等滲的氯化鈉溶液。此外，通常采用無菌的非揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的非揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，如油酸等脂肪酸也同樣可在注射制劑中使用。這些溶液為無菌的，通常不含有不希望的物質(zhì)。這些制劑可以通過常規(guī)的、熟知的滅菌方法進(jìn)行滅菌。根據(jù)需要，制劑可以含有藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)以接近生理?xiàng)l件，例如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，毒性調(diào)節(jié)劑，例如醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等等。在這些制劑中異戊二烯類黃酮的濃度可以有很大差異，主要根據(jù)液體體積、粘性、體重等等進(jìn)行選擇，與所選的特定施用方式和患者的需要相一致。對于靜脈內(nèi)施用，制劑可以為無菌注射制劑，例如無菌的注射水性的或油性的混懸劑。這種混懸劑可以根據(jù)已知工藝，用合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌的注射制劑也可以為無菌注射溶液或混懸劑，溶于無毒性的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中，例如1,3-丁二醇溶液。在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑通過使用脂質(zhì)體進(jìn)行傳遞，該脂質(zhì)體與細(xì)胞膜融合或被內(nèi)吞，即利用連接在脂質(zhì)體上的配體、或直接連接在寡核苷酸上的配體，與細(xì)胞表面膜蛋白受體相結(jié)合，導(dǎo)致了內(nèi)吞。通過使用脂質(zhì)體，尤其是脂質(zhì)體表面帶有靶細(xì)胞特異性配體、或者優(yōu)選針對特異器官的配體，可以在體內(nèi)將異戊二烯類黃酮定向傳遞進(jìn)入靶細(xì)胞。(例如參見Al-Muhammed,,j^f/croewca;ww/.13:293-306,1996;Chonn,Cwrr.Op/w.6:698-708,1995;Ostro,力w.i/o^.46:1576-1587，1989)。制劑可以單位劑量形式施用。在這種形式中，制劑被再分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝好的制劑，包裝中含有分散量的制劑，例如包裝在小瓶或安瓿瓶中的成套片劑、膠囊和粉劑。單位劑量形式也可以是一個膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是包裝形式的合適數(shù)量的任何上述劑型。根據(jù)特定應(yīng)用和活性組分的效力，單位劑量制劑中的活性組分的量可以有差異或進(jìn)行調(diào)節(jié)。如果需要，組合物也可以含有其它兼容的治療劑。VI測試可以用任何合適的方法來測試所述非離子型表面活性劑溶解異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物的能力。通常，將非離子型表面活性劑與異戊二烯類黃酮接觸，并采用混合器或超聲裝置機(jī)械地和/或自動地混合起來?？蛇x地加入水，例如當(dāng)異戊二烯類黃酮和/或表面活性劑為粉末形式時。任選地可對溶液進(jìn)行加熱來提高溶解度。加熱的溫度選擇可避免引起異戊二烯類黃酮和非離子型表面活性劑的化學(xué)損傷?？芍苯佑^察所得溶液，看是否有膠體顆粒，來確定異戊二烯類黃酮的溶解度。任選地，可以對溶液進(jìn)行過濾并分析確定溶解度。例如，可以用分光光度計(jì)來確定過濾后溶液中異戊二烯類黃酮的濃度。通常，將測試溶液與含有一系列已知量的預(yù)先過濾的異戊二烯類黃酮溶液的陽性對照進(jìn)行比較，以獲得標(biāo)準(zhǔn)濃度-紫外/可見吸收的曲線。任選地，可以采用高效液相色譜來確定溶液中異戊二烯類黃酮的量。高通量溶解度測試的方法是本領(lǐng)域所熟知的。通常，這些方法包括自動分散和混合含有不同量非離子型表面活性劑、異戊二烯類黃酮以及任選的共溶劑的溶液。然后用任何上述合適的方法分析所得溶液，以確定溶解度。例如，帶有改良的徑跡蝕刻的0.4nm聚碳酸酯膜的Millipore多通道溶解度濾板⑧(MilliporeMultiscreenSolubilityfilterplate⑧)是一種一次性的96孔套裝產(chǎn)品，包括濾板和蓋子。該裝置用于檢測100-300^L體積量的樣品的水性溶解度。真空過濾裝置與標(biāo)準(zhǔn)的微孔板真空連接管兼容。該板還設(shè)計(jì)成能與標(biāo)準(zhǔn)的96孔微孔接收板相連，用于收集濾出液。己經(jīng)開發(fā)了Millipore多通道溶解度濾板⑧，并且通過了過濾流動時間的一致性(采用標(biāo)準(zhǔn)真空)、低水性可提取化合物、高樣品濾出液回收率的質(zhì)量測試，并且它能夠根據(jù)需要孵育樣品以進(jìn)行溶解度測試。特別開發(fā)了低結(jié)合的膜，能高效回收溶解在水性介質(zhì)中的有機(jī)化合物。水性溶解測試通過在多通道溶解度濾板中混合、孵育和過濾溶液來確定異戊二烯類黃酮的溶解度。采用真空過濾將濾出液轉(zhuǎn)入到96孔收集板中后，用紫外/可見分光光度計(jì)分析，以確定溶解度。此外，可以采用LC/MS或HPLC來確定化合物的溶解度，尤其是紫外/可見吸收低的化合物和/或純度低的化合物。為了對水溶性進(jìn)行定量，可以在確定水溶性之前先確定和分析每個化合物的標(biāo)準(zhǔn)校正曲線。測試溶液可以通過加入等分試樣的濃縮藥物或化合物來制備。溶液可以在加蓋的96孔多通道溶解度濾板中混合，室溫放置1.5小時。然后將溶液真空抽濾到96孔聚丙烯V型底收集板中，去除任何不溶的沉淀物。完全過濾后，以160nL/孔從收集板轉(zhuǎn)入到96孔紫外分析板中，加入40nL/孔乙腈。用紫外/可見微孔板分光光度計(jì)對紫外/可見分析板進(jìn)行260-500nm掃描，確定測試化合物的吸收譜。這樣，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以測試大量不同的非離子型表面活性劑，以確定它們?nèi)芙飧鞣N異戊二烯類黃酮化合物的能力。本說明書采用的術(shù)語和表述是用于描述而不是限制；并且使用這些術(shù)語或表述并不排除具有所示和所述特性的等價物，或上述物質(zhì)的一部分；各種修飾體也被認(rèn)為可能落在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)。而且，本發(fā)明的任何實(shí)施方式中的任何一種或多種特性可以與本發(fā)明的任何其它實(shí)施方式的任何一種或多種特性相結(jié)合，也沒有脫離本發(fā)明的范圍。例如，制劑的特性同樣適用于治療如本文所述疾病的方法。本說明書引用的所有文獻(xiàn)、專利和專利申請整體以參見方式引入本說明書中。VII.實(shí)施例下列實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明的某些實(shí)施例，并不用于限制本發(fā)明的范圍。螢光黃購自分子探針公司(MolecularProbes(Eugene,OR))。Hanks緩沖液和所有其它化學(xué)品獲自西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich(St.Louis,MO))。實(shí)施例1配制含有非離子型表面活性劑聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯的黃腐酚的水溶性組合物。通過加熱和攪拌聚氧乙烯醚蓖麻油和黃腐酚提取物粉末(含有質(zhì)量百分比超過20%的黃腐酚)，形成含有溶解的黃腐酚的澄清綠色粘稠溶液(下文中稱為"黃腐酚凝膠制劑")。黃腐酚提取物粉末含有20%黃腐酚、少量的葉綠素、和未鑒定的殘余樹脂，但不含有a酸、P酸或8-異戊二烯基柚皮素。黃腐酚凝膠制劑包含聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯40(100ml)和黃腐酚提取物粉末(10g)，表面活性劑:異戊二烯類黃酮的比率為10:1?？梢酝ㄟ^向黃腐酚凝膠制劑中加水，獲得溶解黃腐酚的水性溶液(下文中稱為"水性黃腐酚制劑")。更具體地，通過在溫水中溫?zé)狳S腐酚凝膠制劑以形成澄清的黃腐酚水性溶液來制備水性黃腐酚制劑。這種水性黃腐酚制劑沒有不需要的味道。水性黃腐酚制劑包含水(200ml)、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯40(100ml)和黃腐酚提取物粉末(10g),水:表面活性劑:異戊二烯類黃酮的比率為20:10:1。用HPLC分析水性黃腐酚制劑，發(fā)現(xiàn)制劑中含有0.6%或6mg/ml黃腐酚。實(shí)施例2進(jìn)行HMG-CoA還原酶測試，向分離的肝微粒體中加入遞增濃度(liLiM到100pM)的黃腐酚。黃腐酚不影響HMG-CoA還原酶的活力。作為陽性對照，對10nM禾nlpM的阿托伐他汀(atorvastatin)進(jìn)行同樣的測試，還原酶的活力分別被抑制58%和87%。下述方法發(fā)表于Telford等，ATVB2002;22:1884-1891。在HepG2細(xì)胞中檢測"C-醋酸摻入膽固醇中。黃腐酚濃度低于500nM時，沒有發(fā)現(xiàn)該參數(shù)受到影響。高于上述濃度，膽固醇合成以劑量反應(yīng)性方式被抑制(0.5iiM至lj100pM)。見圖1。ICso為約20pM。在同樣的HepG2細(xì)胞測試系統(tǒng)中，10nM和l)iM的阿托伐他汀處理后，醋酸摻入膽固醇分別被抑制20%和80%。實(shí)施例3將黃腐酚提取物粉末在pH7.4的Hank's平衡鹽溶液(IOmMHEPES和15mM葡萄糖)中的溶解度與黃腐酚凝膠制劑進(jìn)行比較。將至少lmg黃腐酚提取物粉末或100mg黃腐酚凝膠制劑與lml緩沖液混合，分別形成》1mg/ml的粉末狀黃腐酚提取物混合物和》lmg/ml的黃腐酚凝膠制劑混合物。混合物用臺式振蕩器振搖2小時，然后室溫放置過夜。在振搖和放置過夜后，用0.45pm尼龍針筒過濾器(Whatman,Cat#6789-0404)過濾黃腐酚提取物粉末混合物，該鎮(zhèn)通過濾器預(yù)先用樣品飽和處理。在振搖和放置過夜以后，將黃腐酚凝膠制劑混合物14,000rpm離心10分鐘。對濾出液或上清液連續(xù)取樣兩次，并用50:50測試緩沖液:乙腈混合物稀釋10倍、100倍和10000倍，然后進(jìn)行測定。用電噴射電離LC/MS/MS測試兩種混合物，與用50:50測試緩沖液:乙腈混合物配制的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較。標(biāo)準(zhǔn)濃度從1.0pM到3.0nM。結(jié)果如下表l所示。表l:黃腐酚在pH7.4的磷酸鹽緩沖液中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>如表1所示，黃腐酚提取物粉末和黃腐酚凝膠制劑在pH7.4的Hank's平衡鹽溶液中的平均溶解度值分別為0.61pM和1780^M。實(shí)施例4研究黃腐酚凝膠通過無細(xì)胞(空白)的0.4pm多微孔膜濾器的滲透性，以確定黃腐酚凝膠通過該濾器的非特異性結(jié)合和無細(xì)胞擴(kuò)散Papp。黃腐酚在pH7.4的Hanks緩沖液(Hank，s平衡鹽溶液(HBSSg)，含有10mMHEPES和15mM蔗糖)中濃度為2時，對黃腐酚凝膠制劑進(jìn)行復(fù)孔測試。在120分鐘時收集供體樣本。在60分鐘和120分鐘收集接收樣品。表觀滲透性系數(shù)P^和回收百分率計(jì)算如下P卿=(ycr,xVr/(AxC0)回收百分率=100X((VrXCr最終)+(VdXCd最終))/(VdXC0)其中，^Vt/t為接收艙累積濃度對時間的斜率，單位為pMs—1。K為接收艙的體積，單位為cm3。Vd為供體艙的體積，單位為cm3。A為無細(xì)胞嵌入物的面積(12孔的Transwell面積為1.13cm2)。Q^為孵育期結(jié)束時的累積接收濃度，單位為pM。Cd^為孵育期結(jié)束時的供體濃度，單位為iiM。Co為藥劑溶液的起始濃度，單位為pM。25在表2中列出了非特異性結(jié)合的評估結(jié)果，顯示了黃腐酚通過無細(xì)胞濾器的滲透性(10、m/s)和回收率。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>^通過無細(xì)胞膜的擴(kuò)散速度慢(〈20xl0、m/s)，表明缺乏自由擴(kuò)散，會影響測定的滲透性。(8)由非特異性結(jié)合等導(dǎo)致的低回收率，會影響測定的滲透性。實(shí)施例5為了測定黃腐酚穿過Caco-2單層細(xì)胞的滲透性，使Caco-2單層細(xì)胞在12孔CostarTranswell⑧板中膠原包被的、微孔聚碳酸酯膜上生長達(dá)到融合。板的詳細(xì)情況和鑒定證明如下表3所示。測試物品也是水性黃腐酚制劑，與前一個實(shí)施例一樣，在測試緩沖液(HBSSg)中的劑量濃度為2inM?？梢栽趩螌蛹?xì)胞的頂端(A到B)或基底端(B到A)給藥，在加濕培養(yǎng)箱中37°C、5%(:02進(jìn)行培養(yǎng)。120分鐘時從供體室提取樣品，在60分鐘和120分鐘從接收室收集樣品。每個測定都進(jìn)行復(fù)孔測試。測定每個單層在施加測試物質(zhì)后的螢光黃的滲透性，確保在滲透性實(shí)驗(yàn)過程中單層細(xì)胞沒有造成損傷。用電噴霧電離LC/MS/MS檢測所有樣品的黃腐酚。用前述方法計(jì)算表觀滲透性(Papp)和回收百分率。黃腐酚的滲透性結(jié)果如表4所示，顯示了黃腐酚通過Caco-2單層細(xì)胞的滲透性(10'氣m/s)和回收率。所有單層通過了用螢光黃進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后的完整性控制檢測，P細(xì)<0.8x10-6cm/s。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>3.0(€:)由非特異性結(jié)合等導(dǎo)致的低回收率會影響測定的滲透性。實(shí)施例6下列制劑的配制如下所述純化的98%黃腐酚(質(zhì)量百分比5%)，丙二醇(質(zhì)量百分比15%)，矯味劑(適量)、聚烯吡酮(質(zhì)量百分比10%)和水(質(zhì)量百分比70%)。丙二醇溫?zé)岬郊s100QF，然后與純化的黃腐酚(98%)混合，直到獲得澄清的黃色溶液。將溫?zé)岬幕旌衔镞厰嚢柽吘徛尤胨?。最后加入聚烯吡酮和矯味劑。實(shí)施例7下列制劑的配制如下所述純化的98%8-異戊二烯基柚皮素(質(zhì)量百分比10%)，聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯40(質(zhì)量百分比90%)。將聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯40溫?zé)岬匠吻?。?-異戊二烯基柚皮素加入溶液中緩慢地混合或振蕩，直到看不見。所得溶液是澄清的。將澄清溶液任選地加入水中，經(jīng)矯味形成口感合適的飲劑，或封裝入軟明膠膠囊中。權(quán)利要求1.一種水溶性制劑，其包含a)異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物；和b)非離子型表面活性劑。2.如權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮為異戊二烯査耳酮或異戊二烯黃垸酮。3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮選自下組黃腐酚、黃烯醇、去甲基黃腐酚(2，，4，,6，,4-四羥基-3-C-異戊二烯查耳酮)、2',4',6',4-四羥基-3'-C-香葉酰查耳酮、脫氫環(huán)化黃腐酚、水合脫氫環(huán)化黃腐酚、5，-異戊二烯黃腐酚、四氫黃腐酚、4'-0-5，-C-二異戊二烯黃腐酚、柚苷查耳酮、異黃腐酚、6-異戊二烯基柚皮素、8-異戊二烯基柚皮素，6，8-二異戊二烯基柚皮素、4',6'-二甲氧基-2，，4-二羥基查耳酮、4，-0-甲基黃腐酚、6-香葉酰柚皮素和8-香葉酰柚皮素。4.如權(quán)利要求l所述的制劑，主要包含a)異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物；和b)非離子型表面活性劑。5.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述制劑為非醇制劑。6.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述制劑為非質(zhì)子惰性溶劑化制劑。7.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮的濃度為至少0.01mg/ml。8.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮的濃度為至少lmg/ml。9.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮的質(zhì)量百分比濃度為至少0.01%。10.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮的質(zhì)量百分比濃度為至少20%。11.如權(quán)利要求l所述的制劑，所述制劑包含lmg-5mg的異戊二烯類黃酮。12.如權(quán)利要求1所述的制劑，所述制劑包含至少10mg的異戊二烯類黃酮。13.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述非離子型表面活性劑為非離子型水溶性的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯；非離子型水溶性的聚乙二醇的單脂肪酸酯或雙脂肪酸酯；非離子型水溶性的山梨聚糖脂肪酸酯；聚乙二醇甘油酯；非離子型水溶性的三嵌段共聚物；或上述物質(zhì)的衍生物。14.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述非離子型表面活性劑為非離子型水溶性的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。15.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述非離子型表面活性劑為聚氧乙烯醚蓖麻油。16.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述非離子型表面活性劑為聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯。17.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述非離子型表面活性劑為聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯。18.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述制劑為口服制劑。19.如權(quán)利要求18所述的制劑，其特征在于，所述口服制劑為軟明膠膠囊。20.如權(quán)利要求18所述的制劑，其特征在于，所述口服制劑為片劑。21.如權(quán)利要求18所述的制劑，其特征在于，所述口服制劑為飲劑。22.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述制劑為注射用制劑。23.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述制劑為局部用制劑。24.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮來源于啤酒花。25.如權(quán)利要求l所述的制劑，所述制劑還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。26.如權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮為黃腐酚。27.—種使異戊二烯類黃酮溶于水的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟a.將異戊二烯類黃酮與非離子型的表面活性劑混合，形成表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物；和b.將表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物與水混合，而使異戊二烯類黃酮溶解在水中。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述異戊二烯類黃酮為黃腐酚。29.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述非離子型表面活性劑為聚氧乙烯醚蓖麻油。30.—種治療需醫(yī)治對象的癌癥、肥胖、糖尿病、心血管疾病、血脂紊亂、老年性黃斑部病變相關(guān)的視力喪失、高膽固醇、或糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康娜鐧?quán)利要求1所述的制劑。31.—種治療需醫(yī)治對象的VEGF-介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康娜鐧?quán)利要求1所述的制劑。32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述疾病為老年性黃斑部病變相關(guān)的視力喪失或糖尿病性視網(wǎng)膜病。33.—種治療需醫(yī)治對象的ACAT-介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康娜鐧?quán)利要求1所述的制劑。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述疾病為肥胖、糖尿病、心血管疾病或血脂紊亂。35.—種治療需醫(yī)治對象的DGAT-介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康娜鐧?quán)利要求1所述的制劑。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述疾病為肥胖、糖尿病、心血管疾病或血脂紊亂。37.—種提高對象異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物的生物利用率的方法，所述方法包括以下步驟(a)將所述異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物與非離子型表面活性劑混合，形成表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物；和(b)向所述對象施用所述表面活性劑-異戊二烯類黃酮混合物，從而提高所述異戊二烯類黃酮或異戊二烯類黃酮代謝物的生物利用率。全文摘要本發(fā)明公開了提高異戊二醇類黃酮的水溶性和/或生物利用率的方法和制劑。所述制劑可用于治療疾病，包括癌癥。文檔編號A61K36/00GK101272689SQ200680035064公開日2008年9月24日申請日期2006年7月31日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者E·庫特斯申請人:生物活性股份有限公司