專利名稱：：4-氧基-n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺、它們的制備方法及它們作為藥物的用途的制作方法4-氧基-N-[l，3，4-^二唑-2-基-苯磺酰胺、它們的制備方法及它們作為藥物的用途本發(fā)明涉及顯示出PPARS和PPARy激動(dòng)劑活性的4-氧基-N-[l，3，41-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)功能衍生物。與PPAR結(jié)合的苯磺酰氨基化合物在WO2005/005421中有描迷。根據(jù)WO97/40017，具有與雜環(huán)連接的苯基的化合物已知是具有磷酸酪氨酸識(shí)別單位的分子的調(diào)節(jié)劑。作為葡糖激酶激活劑的芳基羰基衍生物在WO2004/002481中有描述。本發(fā)明基于如下目的提供一種化合物，其允許可用于治療的對(duì)脂類和/或碳水化合物代謝的調(diào)節(jié)并因此適用于預(yù)防和/或治療疾病如2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化及其多種后遺癥。本發(fā)明的另一目的是治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病和其它神經(jīng)變性紊亂。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)節(jié)PPAR受體活性的化合物。這些化合物特別適于激活PPARa或PPARS及PPARy，但是有可能相對(duì)激活作用根據(jù)具體化合物而有所不同。本發(fā)明的化合物以式I表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式I其中Rl是(C廣C6)烷基、(Co-C6)亞烷基-(C:rC6)環(huán)烷基、(C。-C6)亞烷基畫0-(C，-C6)烷基、(Co陽C6)亞烷基-0-(C3國C6)環(huán)烷基、(Co-C6)亞烷基-(CVC")芳基、(Q)-C6)亞烷基-(C5-d5)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代F、Cl、Br、(d-C6)烷基、0醫(yī)(d-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C廣C6)烷基、COO-(d-C6)烷基、CON((Co-C6)亞烷基-H)((Co-C6)亞烷基-H)、S(0)4d-C6)烷基；R2、R3獨(dú)立地是H、卣素、(C廣C6)烷基、(Co-C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R4、R5、R6、r7獨(dú)立地是h、(d-C6)烷基、(0)-<:4)亞烷基-(<:3-(:6)環(huán)烷基、(Co-C6)亞烷基-(C6-C")芳基、(Co-C6)亞烷基-(C5-d5)雜芳基、(Q-C6)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)烷基、(C。-C6)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)烯基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C廣Ci)烷基和(Co-C4)-亞烷基-0'(C(rC4)亞烷基-H;m是0、1;A是(CVC")芳基、(Cs-ds)雜芳基；B是(CVC")芳基、(CVd2)環(huán)烷基、(Cs-ds)雜芳基；Z是價(jià)鍵、O,或者環(huán)A和環(huán)B—起形成稠合的(C5-d5)雜環(huán)或(CVC")芳香環(huán)系；且Z不存在；R8、R9獨(dú)立地是H、卣素、(d-C6)烷基、(<:0-<:4)亞烷基-0-(<:0-<:4)亞烷基-H、SCF3、SF5、S(0)2CF3、0-(0:6-<:14)芳基、(CVC")芳基、N02，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代，且其中芳基是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C廣C4)烷基和(Co-C4)-亞烷基畫0畫(Co-C4)亞烷基-H;p是0、1、2、3;q是0、1、2;為所有的立體異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及其可藥用鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式i化合物，其中一個(gè)或多個(gè)取代基具有如下含義Rl是(C廣C6)烷基、(QrC6)亞烷基-0-(d-C6)烷基、(Q-C6)亞烷基-(<:6-<:14)芳基，其中烷基、亞烷基和芳基是未取代的或者被F單或二取代；R2、R3獨(dú)立地是H、卣素、(C廣C6)烷基、(Q-C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R4、R5、R6、R7取代基中的一個(gè)為h、(c廣C6)烷基、(<:0-<:2)亞烷基-(<:3-<:6)環(huán)烷基、(Co-C2)亞烷基-(C6-do)芳基、(Q-C2)亞烷基-(C5-do)雜芳基、(Q-C2)亞烷基-(C3-dG)雜環(huán)烷基、(Co-C2)亞烷基-(C3-do)雜環(huán)烯基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代F、Cl、CF3、(d-C4)烷基和(C0-C4)-亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H;且R4、R5、R6、R7取代基中的其它三個(gè)是H;m是0、1;A是(Q-d())芳基、(Cs-de)雜芳基；B是(CVd。)芳基、(CVQ)環(huán)烷基、(Cs-do)雜芳基；Z是價(jià)鍵或O;或者A和B—起形成稠合的(Cs-d。)雜環(huán)，且Z不存在；R8是H、(d-C"烷基；R9是H、(C廣C6)烷基、(QrC4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H、O-(C6-C10)芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；p是0、1、2;q是0、1。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中Rl是(d-C6)烷基、苯基、(Cs-C6)環(huán)烷基。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中Rl是異丙基。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中R2、R3是H。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中R4、R5、R6、R7是H。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中m是0。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中A是哺唑、噻唑、苯基、1，2，4-嗜、二唑。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中B是苯基、環(huán)己基。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中Z是價(jià)鍵。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中A和B—起形成苯并呋喃環(huán)，且Z不存在。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中R8是H、(d-Cj)烷基，且p是0或1。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下定義的式I化合物其中R9是H、CF3、0-(d-C4)烷基、苯氧基，且q是l。本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是如下化合物N-(5-異丙基-[l,3，4噻二唑-:2-基)-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-S-基甲氧基-苯磺酰胺N-(5-異丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-苯磺酰胺N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基曱氧基)-苯磺跣胺N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-芐氧基-苯磺酰胺N-(5-異丙基-[l,3，4噻二唑-2-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-芐氧基l-苯磺酰胺4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-5-曱基-2-(4-苯氧基-苯基K惡唑-4-基曱氧基-苯磺酰胺4-(2-環(huán)己基-喁唑-4-基曱氧基)-N-(5-異丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4嗜、二唑-3-基甲氧基卜苯磺酰胺N-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-5-甲基-哺唑-4-基甲氧基I-苯磺酰胺4-(2-聯(lián)苯-4-基-5-曱基-哺唑-4-基甲氧基)-]\-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯磺酰胺N-(5-異丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-哺唑-4-基甲氧基卜苯磺酰胺4-[5-乙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱氧基l-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-異丙基-1，3，4噻二唑-2-基)-4-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K惡唑-4-基曱氧基]-苯磺酰胺N-(5-異丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑-4-基曱氧基卜苯磺酰胺4-[5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基曱氧基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺4-(2-[5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基-乙氧基卜N-(5-三氟甲基-[1，3，4]瘞二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-異丙基-1,3,4]噻二唑-2-基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基卜乙氧基}-苯磺酰胺。本發(fā)明還嚢括本文所述的發(fā)明的優(yōu)選方面的所有組合。如本文所用的術(shù)語烷基在最寬的含義上應(yīng)理解為飽和烴基，其可以是線性、即直鏈或者支鏈的。若無另外定義，則烷基具有1至8個(gè)碳原子。"-(d-Cs)-烷基"的實(shí)例有含有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基，為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基及所有這些基團(tuán)的n-異構(gòu)體、異丙基、異丁基、l-曱基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。術(shù)語"-(C。-Cs)-烷基"是含有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烴基，其中術(shù)語"-C。-烷基"是共價(jià)鍵。所有這些聲明還應(yīng)用于術(shù)語亞烷基。如本文所用的術(shù)語鏈烯基在最寬的含義上應(yīng)理解為具有1至4條雙鍵的烴基，其可以是線性、即直鏈或者支鏈的。若無另外定義，則鏈烯基具有2至8個(gè)碳原子。"-(C2-Cs)-鏈烯基"的實(shí)例有含有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的鏈烯基，例如為乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-曱基-2-丁烯基、5-己烯基或1,3-戊二烯基。所有這些聲明還應(yīng)用于術(shù)語亞烯基。如本文所用的術(shù)語炔基在最寬的含義上應(yīng)理解為具有1至4條畚鍵的烴基，其可以是線性、即直鏈或者支鏈的。若無另外定義，則炔基具有2至8個(gè)碳原子。"-(C2-Cs)-炔基"的實(shí)例有含有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的炔基，例如為乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。所有這些聲明還應(yīng)用于術(shù)語亞炔基(alkylidene)。如果烷基作為其它基團(tuán)的取代基出現(xiàn)，也應(yīng)用所有這些聲明，例如在烷氧基、烷氧羰基或芳基烷基中。若無另外定義，則烷基、亞烷基、鏈烯基、亞烯基、炔基和亞炔基是未取代的或者相互獨(dú)立地被適宜基團(tuán)單、二或三取代，所述的適宜基團(tuán)例如有F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、COO-(Co-C4)亞烷基畫(C6-do)芳基、CO-O-(C廣C0烷基、CO-0-(C。-C4)亞烷基-(C3-C,3)環(huán)烷基、CO-0-(C(rC4)亞烷基-(C3-CM)雜環(huán)、CO-N((C。-C4)亞烷基-HHC。-C4)亞烷基畫(C6-do)芳基、CO-N((C(rC4)亞烷基-H)-(CVC4)亞烷基-H、CO-N((C(rC4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(C:rd3)環(huán)烷基、CO-N((CG-C4)亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、(Q)-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(Co-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、(Co-C0亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、(CVC6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、0畫(C。-C6)-烷基、0-(C。-C4)亞烷基-(CVd。)芳基、0-(C。-C4)亞烷基-(C3-d2)環(huán)烷基、0-(Q-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、0-CO-0-(C。-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、0-CO-0-(C廣C4)烷基、0-CO-0-(QrC4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、0誦CO-0-(Q)-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、S-(C廣Q)烷基、S-(Co-C4)亞烷基-(CVd3)環(huán)烷基、S-(C(rC4)亞烷基-(C6-do)芳基、S-(Co-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、SO-(C廣Ct)烷基、SO-(C。-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、SO-(Q-C4)亞烷基-(Od。)芳基、SO-(C。-Q)亞烷基-(C3-Q5)雜環(huán)、SOHC廣C4)烷基、SOHQ-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、S02-(Co-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、SOHCVC4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、S02-N((Co-C4)亞烷基-HHC。-C4)亞垸基-(CVd。)芳基、S02-N((C。-C4)亞烷基畫HHC。-C4)亞烷基陽H、S02-N((Q-C4)亞烷基-H)-(Q-C4)亞烷基-(<:3-<:13)環(huán)烷基、S02-N((C(rC4)亞烷基-印-(0)-<:4)亞烷基-((:3-<:15)雜環(huán)，其中芳基環(huán)或雜環(huán)未被取代或被如下基團(tuán)單畫或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKd-C^-烷基、(C廣C6)畫烷基、N((Co畫C4)-亞烷基-H)國(Co畫C4)-亞烷基-H;N((C。-C4)-亞烷基-H)-(CVC4)-亞烷基-H、N((C。-C4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-H)-(C廣C6)環(huán)烷基、N((C(rC4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、N((Co-C4)亞垸基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、N((Co-C4)亞烷基-H)-CO-(Co-C4)亞烷基-(C6-C2)-芳基、N((Co-C4)亞烷基畫H)畫CO-(Co-C4)烷基、N((C。-C4)亞烷基-H)-CO-(C(rC4)亞烷基-(Qrd3)環(huán)烷基、N((C『C4)亞烷基-H)-CO-(Co-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、N((Co-C4)亞烷基畫H)-CO-0-(Co-C4)亞烷基-(Cerd2)-芳基、N((Q-C4)亞烷基-11)畫€;0-0-(<:()-<:4)烷基、]^(((:()-<:4)亞烷基-11)-(:0-0-(€:。-<:4)亞烷基-(<:3-(:13)環(huán)烷基、N((Q-C4)亞烷基-H)-CO-0-(C。-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、N((C。-C4)亞烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、N((C。-C4)亞烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亞烷基-HHC()-C4)烷基、N((Co-Q)亞烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、N((C<rC4)亞烷基-H)-CO-N((C(rC4)-亞烷基-HHCo-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)，其中芳基環(huán)或雜環(huán)未被取代或被如下基團(tuán)單-或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、N((Q-C4)-亞烷基HHQ-C4)-亞烷基畫H、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、SF5、CONH2。術(shù)語環(huán)烷基應(yīng)理解為單或雙環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)的包含3至13個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)。(CVd3)-環(huán)烷基環(huán)狀烷基的實(shí)例有含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基或環(huán)十二烷基。術(shù)語環(huán)烷基還包括其中任意上述環(huán)烷基與苯環(huán)稠合的雙環(huán)基團(tuán)，例如茚滿和1，2，3，4-四氫萘。術(shù)語環(huán)烯基應(yīng)理解為單或雙環(huán)、稠環(huán)或橋環(huán)的包含3至8個(gè)碳原子的不飽和烴環(huán)，其中一條、兩條或三條雙鍵不以產(chǎn)生芳香系統(tǒng)的方式位于環(huán)狀烷基中。不飽和環(huán)烯基的實(shí)例有環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，它們可以通過任意碳原子鍵合。術(shù)語環(huán)烯基還包括雙環(huán)基團(tuán)，其中任意上述環(huán)烯基與苯環(huán)稠合，例如1，2-二氫萘、1,4-二氫萘和1H畫茚。若無另外定義，則環(huán)烷基或環(huán)烯基是未取代的或者相互獨(dú)立地被適宜基團(tuán)單、二或三取代，所述的適宜基團(tuán)例如是F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-0-(Co畫C4)亞烷基曙(C6-C,o)芳基、CO畫0畫(C廣C4)烷基、CO-0-(Co-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、CO-0-(Co-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、CO-N((C0-C4)亞烷基畫H)-(C廣C6)亞烷基-H、CO-N((C0-C4)亞烷基畫H)-(C廣C6)環(huán)烷基、CON((Co-C4)亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、(Q-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(<:2-<:6)-炔基、(Co-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、(Co-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、0-(Co-C6)國烷基、(Co-C4)亞烷基-0-(Co-C4)烷基、(Co固C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基陽(C3-d3)環(huán)烷基、(CVC4)亞烷基-0-(CG-C4)亞烷基-(C6-C1())芳基、(Q-C4)亞烷基-0-(CVC4)亞烷基-(CVds)雜環(huán)、O-CO-O-(C(rCO亞烷基-(CVd。)芳基、0-CO-0-(d-C4)烷基、0-CO-0-(Co-C4)亞烷基-(c3-c13)環(huán)烷基、0-CO-0-(Q-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、0-CO-N((Q-C4)亞烷基-HHCo-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、0-CO-N((C。-C4)亞烷基-HHCo-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、S-(d-C4)烷基、S-(C。-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、S-(C。-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、S-(CcrC4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、SO-(C廣C4)烷基、SO-(C。-C4)亞烷基-(Qrd3)環(huán)烷基、SO-(C。-C4)亞烷基-(C6-C1())芳基、SO-(C(rC4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S02-(C廣Q)烷基、SOHC()-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、SOHCo-C4)亞烷基-(C6-d。)芳基、SO2-(C。-c0亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、S02-N((C()-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(Q曙C4)亞烷基畫H、S02-N((Co-C4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、S02-N((Co-C4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)，其中芳基環(huán)或雜環(huán)未被取代或被如下基團(tuán)單畫或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)畫烷基、(C廣C6)-烷基、N((Co-C4)-亞烷基-H)-(C(rC4)-亞烷基-H;N((Q-C4)-亞烷基-H)-(CVC4)-亞烷基-H、N((CG-C4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-H)-(d-C6)環(huán)烷基、N((Co-C4)亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、N((Co-C4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、N((Co-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(CVd2)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(Q-C4)烷基、N((Co-C4)亞烷基-H)-CO-(C()-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、N((Co-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-0-(CD-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((Cq-C4)亞烷基陽H)-CO-0-(Co-C4)烷基、N((Co畫C4)亞烷基-H)-CO-0-(Co-C4)亞烷基畫(C3曙Cu)環(huán)烷基、N((C。-C4)亞烷基-H)-CO-0-(Co-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、N((Cfl-C4)亞烷基-H)-CO-N((C()-C4)-亞烷基-H)-(CQ-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((Q-C4)亞烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亞烷基-HHCo-C4)烷基、N((Co-C4)亞烷基畫H)-CO-N((Co-C4)-亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、N((Co-C4)亞烷基-H)-CO-N((C。-C4)-亞烷基-HHCo-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)，其中芳基或雜環(huán)未被取代或被如下基團(tuán)單-或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(d-C6)-烷基、N((Q)-C4)-亞烷基國H)-(Q-C4)曙亞烷基-H、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、SF5、CONH2。術(shù)語"芳基"被理解為單環(huán)或雙環(huán)的含有6至14個(gè)碳原子的芳香烴環(huán)。(CVC")-芳基環(huán)的實(shí)例有苯基、萘基(例如1-萘基和2-萘基)和聯(lián)苯基(例如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基)、蒽基或芴基。聯(lián)苯基環(huán)、萘基環(huán)和特別是苯基苯是芳基環(huán)的進(jìn)一步的實(shí)施方案。術(shù)語雜環(huán)理解為包含單或雙環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)的包含3至15個(gè)碳原子的飽和(雜環(huán)烷基)、部分不飽和(雜環(huán)烯基)或不飽和(雜芳基)烴環(huán)，其中3至15個(gè)環(huán)碳原子中有1至5個(gè)碳原子被雜原子如氮、氧或硫代替，其中雜原子還可以^皮氧化，例如N-O、S-O、S02。雜環(huán)的實(shí)例有吖吱基、氮雜吲味(lH-吡咯并吡淀基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜萆基、氮雜環(huán)丁基、吖丙《基、苯并咪喳基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并瘞吩基、苯并嚅喳基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異喁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫全啉基、4，5-二氫喁唑啉基、二嗜唑基、二喝嗪基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4嚅噻嗪基、6H-l，5,2-二噻溱基、二氫呋喃并[2，3-b卜四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-丐I唑基、二氫丐l味基、吲溱基、丐l咮基、3H-丐I哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲味基、異吲哚基、異會(huì)啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異漆唑烷基、異噻唑啉基、異喁唑基、異嗜、唑啉基、異嗜、唑烷基、2-異喁唑啉基、酮基哌溱基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、嗜二唑基、1，2，3J惡二唑基、1，2，4-嗜、二唑基、1，2，5-嗜二唑基、1，3，4-喝二哇基、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚基、1，2-氧雜硫雜環(huán)戊基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚基、1，4-氧雜氮雜萆基、1，2-哺嗪基、1，3-嗜、溱基、1，4-噹嗪基、嚅唑烷基、嗜、唑啉基、喁唑基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)辛基、菲啶基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘞嚷基、氧硫雜蒽基、吩噹嗪基、酞溱基、哌唪基、哌咬基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡噪基、他哇烷基、吡唑啉基、吡唑基、喊漆基、吡咬并喝唑基、吡咬并咪唑基、吡咬并蓉唑基、吡咬基、吡呢基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、敗咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-會(huì)溱基、喹喔啉基、查寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異查啉基、四氫奮啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噢汾基、四嚷基、四唑基、6H-l，2，5-噻二溱基、1，2，3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2，5-瘞二喳基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-塞嚷基、1，3-噻溱基、1，4-瘞溱基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁基、噻吩并噻唑基、噻吩并嚅唑基、噻吩并咪唑基、硫嗎啉基、thiophenolyl(苯硫酚基)、噻吩基、噻喃基、1，2,3-三喚基、1,2，4-三喚基、1,3，5-三溱基、1，2，3-三峻基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三峻基、1，3，4-三唑基和阽噸基。雜環(huán)是未取代的或者被適宜基團(tuán)單、二或三取代，所述的適宜基團(tuán)例如是F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO畫0-(C。-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、CO-0-(d-C4)烷基、CO-0-(C()-C4)亞烷基-(c3-c13)環(huán)烷基、CO-0-(Co-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、CO-N((C。-C4)亞烷基-HHd-C6)亞烷基-H、CO-N((Co-C4)亞烷基-H)-(C廣C6)環(huán)烷基、CON((C。-C4)亞烷基-印-(0>-(:4)亞烷基-(<:6-(:12)-芳基、(Co-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(c3-c6)烷基、(CVC6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、(CVC4)亞烷基-(C6-do)芳基、(C。-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、0-(Co-C6)-烷基、(Q-C4)亞烷基-0-(Co-C4)烷基、(Co畫C4)亞烷基國0-(Co畫C4)亞烷基畫(C3-d3)環(huán)烷基、(C。誦C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-(CVdo)芳基、(Cq-C4)亞烷基-0-(C。-C4)亞烷基-(CVds)雜環(huán)、o-co-o-(c。-c4)亞烷基-(C6-C10)芳基、OCOO-(C廣C4)烷基、0-CO-0-(Q-C4)亞烷基-(CVd3)環(huán)烷基、0-CO-0-(Q-C4)亞烷基-(CVC,5)雜環(huán)、0-CO-N((C()-C4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(C6-C1())芳基、0調(diào)CO-N((C。-C4)亞烷基-H)-(C()-C4)亞烷基-H、0-CO-N((C(rC4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(Od3)環(huán)烷基、0-CO-N((C『C4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、S-(d-C4)烷基、S-(Q-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、S畫(Co-C4)亞烷基-(C6-d。)芳基、S-(Q-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、SO-(C廣C4)烷基、SO-(Q-C4)亞烷基-(C:rd3)環(huán)烷基、SO-(Co-C4)亞烷基-(CVdo)芳基、SO-(C。-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、SOHd-C4)烷基、S02-(C(rC4)亞烷基-(CVd3)環(huán)烷基、S02-(Q-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、SOHCo-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S02-N((CVC4)亞烷基-HHCo-Q)亞烷基-(C6-C1())芳基，S02-N((C。-C4)亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-H、S02-N((C()-C4)亞烷基-HHC0-C4)亞烷基-(Cs-d;j)環(huán)烷基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C3-Qs)雜環(huán)，其中芳基環(huán)或雜環(huán)未被取代或被如下基團(tuán)單-或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、N((Co-C4)-亞烷基-11)-(<:0-(:4)-亞烷基-H;N((C(rC4)-亞烷基-HHC。-C4)-亞烷基-H、N((C。-C4)亞烷基-H)-(Q-C4)亞烷基-H)-(C廣C6)環(huán)烷基、N((C。-C4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、N((C。-C4)亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C3-ds)雜環(huán)、N((C。-C4)亞烷基畫H)-CO-(C。-C4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、N((Q-C4)亞烷基-H)-CO-(Co-C4)烷基、N((QrC4)亞烷基-H)-CO-(C()-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、N((Co-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基畫H)-CO-0-(Co-C4)烷基、N((Co-C4)亞烷基-H)畫CO-0-(Co畫C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、N((Q-C4)亞烷基-H)-CO-0-(QrC4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)、N((C。-C4)亞烷基-H)-CO-N((CVC4)-亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((Q-Q)亞烷基-H)-CO-N((CVC4)-亞烷基-HHC(rC4)烷基、N((Q-C4)亞烷基-H)-CO-N((C(rC4)-亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(C3-d3)環(huán)烷基、N((Co-C4)亞烷基-H)-CO-N((QrC4)-亞烷基-H)-(CVC4)亞烷基-(C3-d5)雜環(huán)，其中芳基或雜環(huán)未被取代或被如下基團(tuán)單-或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(d-C"-烷基、N((Q-C4)-亞烷基國H)-(Co-C4)-亞烷基誦H、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、SF5、CONH2。術(shù)語"R5和R6與它們所鍵合的氮原子(Y-N(R6))—起可形成(C3-C9)-雜環(huán)，其例如可另外地含有1至3個(gè)雜原子"指可衍生自諸如如下化合物的雜環(huán)結(jié)構(gòu)吡咯烷、嗎啉、硫嗎啉、哌啶、哌溱、氮雜環(huán)丁烷、2，3-二氫-111-異吲哚、哌。秦-2-酮、氮雜環(huán)丁烷、異二氫吲哚、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1庚烷、硫嗎啉l-氧化物、硫嗎啉l，l-二氧化物、旅咬-4-酮、旅咬-3-酮、高哌啶(homopiperidine)、高派嚷(homopiperazine)、高嗎淋(homomorpholine)、2，3,6，7-四氬-(lH)-l，4-二氮雜萆-5(4H)-酮、4-嗜唑烷、氮雜環(huán)丁烷-3-酮、瘞唑烷、蓬唑烷l-氧化物、漆喳烷l,l-二氧化物、4-咪唑啉酮、5,6，7，8-四氬-[l，2，4]三唑并[4，3-al吡漆、1，4-二氮雜雙環(huán)[4.3.0壬烷、2-氮雜-5-氧雜雙環(huán)[2.2.11庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)2.2.1庚烷、二氮雜雙環(huán)[4.4.0癸烷、4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶、4，5，6，7-四氫-lH-咪唑并[4，5-cj-吡啶、4，5，6，7-四氬-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶、3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、八氬-他咯并[3，4-cp比咯、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.21辛烷、4-螺-[3-(N-甲基-2-吡咯烷酮)-哌啶、2，8-二氮雜-螺[5.5H~—烷、2，7-二氮雜-螺[4.4]壬烷、3，9-二氮雜-螺[5.5十一烷、2，8-二氮雜-螺[4.5癸烷、2，7-二氮雜-螺[3.5壬烷、2,9-二氮雜-螺[5.5j十一烷、2，7-二氮雜-螺[4.5j癸烷、l-氧雜-4，9-二氮雜-螺[5.5I十一烷、l-氧雜-4，8-二氮雜-螺[5.5j十一烷。術(shù)語"氧代基，，或"-O，，表示諸如羰基(-CO-)、亞硝基(-N-O)的基團(tuán)。鹵素是氟、氯、溴或碘。在式I化合物中存在的具有旋光活性的碳原子可以相互獨(dú)立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式I化合物可以以純的對(duì)映異構(gòu)體或純的非對(duì)映異構(gòu)體的形式或者以對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式存在。本發(fā)明涉及純的對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體混合物以及純的非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包括式I的兩種或多于兩種的立體異構(gòu)體的混合物，其包括所有比例的立體異構(gòu)體的混合物。當(dāng)式I化合物可以作為E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或者順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體)存在時(shí)，本發(fā)明還涉及純的E異構(gòu)體和純的Z異構(gòu)體以及涉及所有比例的E/Z混合物。本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。非對(duì)映異構(gòu)體、包括E/Z異構(gòu)體可以被分離為單獨(dú)的異構(gòu)體，例如通過色語法進(jìn)行分離。外消旋物可以通過常規(guī)方法分離為兩種對(duì)映異構(gòu)體，例如通過手性固定相的色鐠法或通過拆分，例如通過將用具有旋光活性的酸或堿獲得的非對(duì)映異構(gòu)鹽進(jìn)行結(jié)晶。在立體化學(xué)方面均一的式I化合物還可以通過應(yīng)用在立體化學(xué)方面均一的原料或通過采用立體選擇性反應(yīng)來獲得。式I化合物可以以它們的外消旋物、外消旋混合物、純的對(duì)映異構(gòu)體、明嚢括式I化合物的所有這些異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式。這些異構(gòu)形式可通過已知方法獲得，即使在某些情況下未明確描述亦可。由于水溶性高于起始或基礎(chǔ)化合物，可藥用鹽特別適于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用酸加成鹽為無才幾酸鹽和有機(jī)酸鹽，所述的無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有機(jī)酸例如是乙酸、苯磺酸、苯曱酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對(duì)甲笨璜酸和酒石酸。適宜的可藥用堿性鹽為銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)、氨丁三醇(2-氨基-2-羥曱基-l，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。作為用于制備或純化可藥用鹽和/或用于非治療應(yīng)用、例如體外應(yīng)用的有用中間體的具有不可藥用陰離子的鹽、例如三氟乙酸鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍。本文所用的術(shù)語"生理學(xué)功能衍生物"是指施用于哺乳動(dòng)物(如人)后能夠(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝物的本發(fā)明式I化合物的任何生理學(xué)上耐受的衍生物，例如酯。生理學(xué)功能衍生物還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。這類前體藥物可以被體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以具有或不具有活性。本發(fā)明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以無定形和結(jié)晶性多晶型形式存在。本發(fā)明的化合物的所有多晶型形式均屬于本發(fā)明的范圍，并且是本發(fā)明的另一方面。下文對(duì)"式I化合物"的所有稱謂均是指如上所述的式I化合物以及如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物。用途本發(fā)明還涉及式I化合物和它們的藥物組合物作為PPAR配體的用途。本發(fā)明的PPAR配體適宜作為PPAR活性的調(diào)節(jié)劑。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是可以通過配體激活且屬于核激素受體類的轉(zhuǎn)錄因子。有三種PPAR同工型，PPARa、PPARy和PPARS(等同于PPARP)，它們由不同基因編碼(過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR):結(jié)構(gòu)、激活機(jī)理和不同功能.MotojimaK，CellStructFunct.，1993，18(5)，267-77)。在人中存在三種PPARy變體，即PPAR^、PPAR丫2和PPAR力，它們是啟動(dòng)子可變使用和差別mRNA剪接的結(jié)果。不同的PPAR具有不同的組織分布并且調(diào)節(jié)不同的生理功能。PPAR在大量基因調(diào)節(jié)的各個(gè)方面起關(guān)鍵作用，這些基因的產(chǎn)物至關(guān)重要地直接或間接參與脂類和碳水化合物代謝。因此，例如，PPARa受體在肝臟中的脂肪酸分解代謝或脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)中起重要作用，而PPARy至關(guān)重要地參與例如脂肪細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)。然而，PPAR另外還參與多種其它生理過程的調(diào)節(jié)，包括不直接與碳水化合物或脂類代謝相關(guān)聯(lián)的生理過程。不同PPAR的活性可以通過多種脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物來不同程度地調(diào)節(jié)。對(duì)于涉及功能、生理作用以及病理生理學(xué)的相關(guān)綜述，參見BergerJ.，/4wim.及ev.M^/.，2002，53，409-435;WilsonT.等，/C7^附"2000，43巻，第4期，527-550;KliewerS.等，RecentProgHormRes.，2001，56，239-63;Moller，D.E.和Berger，J.P.，/"f/及e/",Af"a6D/son/"2003，27增刊3，17-21;Ram，V.J.，Dr柳r。勿，2003，39(8)，609-32)。在這三種PPAR-同工型中，PPAR8的生理功能長期是一個(gè)謎團(tuán)。第一種所建議的PPAR3藥理作用是調(diào)節(jié)膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)。已經(jīng)證明，選擇性PPAR3配體L-165041或多或少升高糖尿病性動(dòng)物模型的血漿膽固醇(BergerJ.等人，/C7^肌，1999，274，6718-6725;LeibowitzM.D.等人，/^A9丄e汰，2000，473(3)，333-336)。在肥胖的抗胰島素性恒河猴中，強(qiáng)效的選擇性PPAR3配體GW501516升高HDL-膽固醇、降低血漿LDL-膽固醇、甘油三酯和胰島素水平(Oliver，W.等人，W"汰爿cfld2001，98，5306-5311)。雙重PPAR6/PPARa激動(dòng)劑YM-16638顯著地降低恒河猴和短尾猴的血月旨(Goto,S.等人，/.尸/^r附.，1996，118，174-178)，并且在健康志愿者的兩周臨床試驗(yàn)中以類似的方式起作用(Shimokawa，T.等人，Z)mg"ev.及仏，1996，38，86-92)。最近的出版物強(qiáng)調(diào)，PPAR3是治療血脂異常癥、抗胰島素性、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和X綜合征的重要靶標(biāo)(Wang，Y-X.等人，2003,113,159-170;Luquet，S.等人，F(xiàn)AS五5/，2003，17，209-226;Tanaka，T.等人，尸A^451，2003,100，15924-15929;Holst，D.等人，祝oC7^附.祝o/^戸.爿cto，2003，1633，43-50;Dressel，U.等人，Afo/.￡>/octi".，2003，17，2477-2493;Lee，C.H.等人，5We""，2003，302，453-457)。除了作為脂類、葡萄糖和膽固醇代謝調(diào)控劑起作用外，PPAR5還已知在胚胎發(fā)育、移植和骨形成中起作用(Lim，H.和Dey，S.K.,7Ve"A￡>/octi"0/M^iA"2000，11(4)，137-42;Ding，N.Z.等人，Af(/及印r0rf"ev"2003，66(3)，218-24;Mano，H.等人，C^e肌，2000,275(11)，8126-32)。大量出版物證實(shí)，PPARS觸發(fā)角質(zhì)化細(xì)胞的增殖和分化，其指向在皮膚疾病和創(chuàng)傷愈合中的作用(Di-Poi,N.等人，/5^w,W5ioc/^附Mo/祝o/"2003，85(2-5)，257-65;Tan，N.S.等人，爿附/C7i"Z)enmito/"2003,4(8)，523-30;Wahli，W.,SwissMedWkly.，2002，132(7-8)，83陽91)。PPAR8在CNS中有顯著表達(dá)；然而大多數(shù)功能仍然未凈iL良明。然而，特別令人感興趣的是如下發(fā)現(xiàn)PPARS在嚙齒動(dòng)物的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中有表達(dá)，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是CNS的產(chǎn)生脂類的主要細(xì)胞(J.Granneman，等人，/.A^ifYwd.i^s.，1998，51，563-573)。而且，還發(fā)現(xiàn)PPARS選擇性激動(dòng)劑顯著增加小鼠培養(yǎng)物中的少突神經(jīng)膠質(zhì)髓磷脂基因表達(dá)和髓鞘直徑(I.Saluja等人，G7Za,2001，33，194-204)。因而，PPAR8激活劑可用于治療脫髓鞘性疾病和髓鞘形成疾病。過氧化物酶體增殖物激活受體8激動(dòng)劑在治療MS和其它脫髓鞘性疾病的用途可以如WO2005/097098所述加以證明。脫髓鞘性疾病已顯示損失髓磷脂，髓磷脂是覆蓋許多神經(jīng)纖維的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)多層致密層。這些層由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的少突神經(jīng)膠質(zhì)和外周神經(jīng)細(xì)胞(PNS)中的施萬細(xì)胞提供。在脫髓鞘性疾病患者中。脫髓鞘可以是不可逆的；其通常伴有或跟隨有軸突變性，并且經(jīng)常跟隨有細(xì)胞變性。脫髓鞘可以作為神經(jīng)損傷或者髓磷脂自身損傷(無論是歸因于異常免疫反應(yīng)、局部受損、缺血、代謝紊亂、毒性物質(zhì)或病毒感染)的結(jié)果發(fā)生(Prineas和McDonald,"脫髓鞘性疾病"(DemyelinatingDiseases).Oeew/^似'sA^"n/7W/^togj;，第6期增刊，編者(EdwardArnold:紐約，1997)813-811;Beers和Berkow編輯，"診斷和治療默克手冊(cè)"(rAeAfercA:M朋"a/DZtfg朋s/s做</J^mp力，第17期增刊，編者(WhitehouseStation,N.J.:默克研究實(shí)驗(yàn)室(MerckResearchLaboratories),1999)1299，1437，1473-76，1483)。中樞脫髓鞘(CNS的脫髓鞘)在若干病癥中發(fā)生，通常具有不確定的病因，其被稱為原發(fā)性脫髓鞘性疾病。其中，多發(fā)性硬化癥(MS)是最流行的。其它原發(fā)性脫髓鞘性疾病包括腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)、腎上腺脊髓神經(jīng)病、AIDS-空泡性脊髓病、HTLV-相關(guān)性脊髓病、萊伯(Leber)遺傳性視神經(jīng)萎縮、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)、亞急性硬化性全腦炎、吉-巴綜合征和熱帶痙攣性輕截癱。此外，還有其中脫髓鞘可在CNS中發(fā)生的急性病癥，例如急性播散性腦脊髓炎(ADEM)和急性病毒性腦炎。而且，急性橫貫性脊髓炎(一種其中未知原因的急性脊髓橫貫在一個(gè)或多個(gè)相鄰的胸段影響灰質(zhì)和白質(zhì))也可以導(dǎo)致脫髓鞘。還有，其中髓磷脂形成膠質(zhì)細(xì)胞受損的紊亂包括脊髓受損、神經(jīng)病和神經(jīng)受損。本發(fā)明涉及適于調(diào)節(jié)PPAR活性、特別是PPAR3和PPARa活性的式I化合物?；谡{(diào)節(jié)特性，式I化合物適宜用于治療、控制和預(yù)防下文所述的適應(yīng)癥以及一系列其它與之相關(guān)的醫(yī)藥應(yīng)用(參見例如Berger，J.，等人，及ev.2002，53，409-435;Wilson，T.等人，/AfW.C7^附.，2000，43(4)，527-550;Kliewer，S.等人，Horw及仏，2001，56，239-63;Fruchart，J.C.等人,2001，P/miTiiflco/og/ca/及esearc/r,44(5)，345-52;Kersten，S.等人，A^i,"re，2000，405，421-424;Torra，I.P.等人，Cwir0^/"h>iVto/，2001,12,245-254)。此類化合物特別適用于治療和/或預(yù)防1.-脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂-其中涉及抗胰島素性的紊亂2.-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括與之有關(guān)的后遺癥的預(yù)防。其中的具體方面是-高血糖，-抗胰島素性增加，-葡萄糖耐量增加，-胰腺|(zhì)5細(xì)胞的保護(hù)-大-和微血管紊亂的預(yù)防3.血脂異常癥及其后遺癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病等，尤其是下述一個(gè)或多個(gè)因素所表征的疾病(但不限于此)-高血漿甘油三酯濃度，高餐后血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-低密度LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度4.可以與代謝綜合征有關(guān)的多種其它病癥，如-肥胖癥(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性過高和血栓形成前狀態(tài)(動(dòng)脈和靜脈)-高血壓畫心力衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌病后的心力衰竭5.其中涉及例如炎性反應(yīng)的疾病或病癥-動(dòng)脈粥樣硬化，例如(但不限于)冠狀動(dòng)脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞、中風(fēng)-血管再狹窄或再閉塞-慢性炎性腸病，例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎-哞喘-紅斑狼瘡(LE)或炎性風(fēng)濕病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-其它炎性狀態(tài)6.細(xì)胞周期或細(xì)胞分化過程的紊亂-脂肪細(xì)胞肺瘤-脂肪瘤樣癌，例如脂肉瘤-實(shí)體瘤和贅生物，例如(但不限于)胃腸道癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、肺癌、腎癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和'隄性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管生成7.中樞和外周神經(jīng)細(xì)胞的脫髓鞘性疾病和其它神經(jīng)變性紊亂，包括-阿爾茨海默病-多發(fā)性硬化癥-帕金森病-腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)-腎上腺脊髓神經(jīng)病-AIDS-空泡性脊髓病-HTLV-相關(guān)性脊髓病-萊伯(Leber)遺傳性視神經(jīng)萎縮-進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)-亞急性硬化性全腦炎-吉-巴綜合征-熱帶痙攣性輕截癱-急性播散性腦脊髓炎(ADEM)-急性病毒性腦炎-急性橫貫性脊髓炎-脊髓受損和腦外傷-沙-馬-圖病8.皮膚疾病和/或與創(chuàng)傷愈合過程的紊亂-紅斑鱗屑性皮膚病，例如銀屑病-尋常痤瘡-由PPAR調(diào)節(jié)的其它皮膚疾病和皮膚病學(xué)病癥-濕滲和神經(jīng)性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導(dǎo)性角化病或毛嚢角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤預(yù)防-祝，包括濕?；蚣怃J濕祝-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如性病祝、病毒性疣，例如傳染性軟疣、粘膜白斑病-丘滲皮膚病，例如扁平苔癬-皮膚癌，例如基底細(xì)胞癌、黑素瘤或皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣-凍瘡-創(chuàng)傷愈合9.其它紊亂-高血壓-胰腺炎-X綜合征-多嚢性卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風(fēng)濕病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-脈管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風(fēng)-缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。制劑為了達(dá)到所需生物學(xué)作用而需要的式I化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為O.OOlmg至100mg(通常O.Olmg至50mg)/天/千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以是例如O.OOlmg至l.Omg/kg,可以合適地以lOng至100ng/千克/分鐘輸注施用。適于這些目的的輸液可以含有例如O.lng至10mg、通常lng至10mg/毫升。單個(gè)劑量可以含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿劑可以含有例如lmg至100mg，可以口服施用的單劑量制劑、例如膠嚢劑或片劑可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。對(duì)于上述病癥的治療，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，不過它們優(yōu)選是含可接受載體的藥物組合物形式。當(dāng)然載體必須是可接受的，這意味著它與組合物的其它成分是相容的，并且對(duì)患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選與化合物配制成單劑量，例如片劑，所述的單劑量可以含有0.05至95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知的制藥方法之一制備，所述方法主要包括將活性成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸道外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些，但是在每種情況下最適宜的施用方式取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及在每種情況下所用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸的和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和曱基丙烯酸與曱基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。適于口服施用的藥物制劑可以是獨(dú)立的單位形式，例如膠嚢劑、扁嚢劑、可吮吸片劑(suckabletablet)或片劑，其中每個(gè)單位形式含有確定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以通過任何適宜的藥學(xué)方法制備，所述方法包括使活性成分與載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。一般而言，組合物可以通過以下方法制備將活性成分與液體和/或微細(xì)粉碎的固體載體均勻且均質(zhì)地混合，如果必要，之后使產(chǎn)品成形。因此，例如，片劑可以通過將化合物、酌情與一種或多種另外的成分一起的粉末或顆粒進(jìn)行壓制或模制來制備。壓制片可以通過在適宜的機(jī)器中將酌情與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合的自由流動(dòng)形式、例如粉末或顆粒形式的化合物進(jìn)行壓片來制備。模制片可以通過在適宜的機(jī)器中將被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物以及矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的可吮吸片劑，和含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。適于胃腸道外施用的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，但是也可以以注射劑形式皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)施用。這些制劑優(yōu)選可通過將化合物與水混合以及使得到的溶液滅菌并與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些組合物可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合并將所得混合物成形來制備。適于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式?？墒褂玫妮d體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞值臐舛纫话銥榻M合物重量的0.1至15%，例如0.5至2%。透皮施用也是可能的。適于透皮應(yīng)用的藥物組合物可以是適宜與患者表皮長期緊密接觸的單個(gè)硬膏劑形式。該類硬膏劑適宜地含有活性成分，所述活性成分處于酌情被緩沖的水溶液中、溶解于和/或分散于膠粘劑中或分散于聚合物中。適宜的活性成分濃度為約1%至35%,優(yōu)選約3%至15%。特別有可能使活性成分通過電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子導(dǎo)入法來釋放，如例如PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)中所述。式I化合物通過有利地作用于代謝障礙而區(qū)別于其它化合物。它們對(duì)脂類和糖代謝具有有利的作用，特別是它們可降低甘油三酯水平，適于預(yù)防和治療II型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化及其多種后遺癥。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)施用或與一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)組合施用。具體而言，本發(fā)明的化合物可與具有類似的藥理學(xué)作用的活性成分組合施用。例如，它們可以與對(duì)代謝紊亂或常常與之有關(guān)的紊亂具有有利作用的活性物質(zhì)組合施用。這類藥物的實(shí)例有1.降血糖藥、抗糖尿病藥，2.用于治療血脂異常癥的活性成分，3.抗動(dòng)脈粥辨，硬化藥，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.用于治療惡性肺瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治療高血壓的活性成分，9.用于治療心力衰竭的活性成分，以及10.用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分，11.用于治療神經(jīng)變性疾病的活性成分，12.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分，13.用于治療藥物、尼古丁和酒精成癮的活性成分，14.鎮(zhèn)痛藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于活性的協(xié)同增強(qiáng)。通過將活性成分分別施用于患者或以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式可以施用活性成分的組合。特別適于組合制劑的其它活性成分有RoteListe2006(笫12章)中所提及的所有抗糖尿病藥；RoteListe2006(第1章)中提及的所有減重物質(zhì)/食欲抑制劑；RoteListe2006(第58章)中所提及的所有降脂類物質(zhì)。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別用于活性的協(xié)同增強(qiáng)。活性化合物組合可以通過分別將活性化合物施用于患者或者以其中多種活性化合物存在于藥物制劑中的組合制劑的形式來施用。下文所列活性化合物中的大多數(shù)在USAN的USP詞典和國際藥物名稱(InternationalDrugNames)、US藥典、Rockville2001中有z〉開?？固悄虿∷幇ㄒ葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR1964或WO2005005477(諾和諾德(NovoNordisk)公司)中所述的那些、速效胰島素(參見US6,221,633)、可吸收胰島素，例如Exubera⑧或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯(Generex)生物技術(shù)公司)，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、Liraglutide(利拉格魯肽)或下述文獻(xiàn)中所述的那些諾和諾德(NovoNordiskA/S)公司的WO98/08871或WO2005027978,西蘭(Zealand)公司的WO01/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)公司的WO00/34331，乙酸普蘭林肽(Symlin;安琳(Amylin)藥品公司)，以及還有口服有效的降血糖的活性成分。這類活性化合物優(yōu)選包括磺脲類，雙胍類(biguanidines)，氯茴苯酸類，氧雜二氮雜環(huán)戊烷二酮類，瘞唑烷二酮類，糖普酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，、葡糖激酶激活劑，果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑，谷氨酰胺:果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑，GLP-1激動(dòng)劑，鉀通道開》文劑，例如i若和諾德A/S(NovoNordiskA/S)^^司的WO97/26265和WO99/03861中7>開的那些，二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制劑，胰島素敏化劑，在葡糖異生和/或糖原分解的刺激中有牽連的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)換和葡萄糖回吸(backresorption)的抑制劑，lip-HSDl抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTP1B)抑制劑，鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調(diào)節(jié)劑，改變脂類代謝的化合物，例如具有抗高血脂活性的成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，減少食物攝取或食物吸收的化合物，增加熱產(chǎn)生的化合物，PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑，和作用于p細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷固醇/菜油甾醇抗壞血酸基磷酸酯；富比士醫(yī)學(xué)科技(ForbesMedi-Tech)公司，WO2005042692)、MD-0727(微生物(Microbia)公司，WO2005021497)或在下述文獻(xiàn)中所述的化合物W02002066464(日本味之素林式會(huì)社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康(AstraZenecaAB)公司)。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARy激動(dòng)劑組合施用，例如羅西格列酮、吡格列酮、JTT畫501、Gl262570、R-483或CS-011(利格歹'J嗣(rivoglitazone))。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARa激動(dòng)劑組合施用，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101或DRF誦10945。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與混合型PPARaAr激動(dòng)劑組合施用，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他喳(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或下迷文獻(xiàn)中所述的那些WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116或者J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與PPAR6激動(dòng)劑組合施用，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與metaglidasen(美他達(dá)先)或者與MBX-2044或其它部分PPARy激動(dòng)劑/拮抗劑組合施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與貝特類(fibrate)組合施用，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與MTP抑制劑組合施用，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO2005085226中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與CETP抑制劑組合施用，例如托徹普(torcetrapib)或JTT-705。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)組合施用，例如HMR1741或DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與多聚膽汁酸吸收劑(polymericbileacidadsorber)組合施用，例如考來烯胺或考來維侖。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6，342，512)組合施用，例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所述的那些。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與Omacor(co-3脂肪酸；高濃縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)組合施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用，例如阿伐麥布。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與抗氧化劑組合施用，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、p-胡蘿卜素或硒。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與維生素組合施用，例如維生素B6或維生素B12。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶調(diào)節(jié)劑組合施用，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑組合施用，例如SB-2049卯。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與鯊烯合酶抑制劑組合施用，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，例如gemcabene(吉卡濱)(CI-1027)。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與HM74A受體激動(dòng)劑組合施用，例如煙酸。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，例如奧利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與磺脲組合施用，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與雙胍類組合施用，例如二甲雙胍。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類(meglitinide)組合施用，例如瑞格列奈或那格列奈。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類組合施用，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅西格列酮或瑞迪博士研究基金會(huì)(Dr.Reddy'sResearchFoundation)在WO97/41097中所述的化合物，特別是5-[[4-(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基l苯基甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與a-糖苷酶抑制劑組合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與作用于p細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡噪、格列美脲或瑞格列奈。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺脲和二甲雙胍、磺脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺脲。胰島素和二曱雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑組合施用，例如PSN-357或FR-258卯0或下述文獻(xiàn)中所述的那些WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑組合施用，例如A-770077、NNC-25-2504或者例如WO2004100875或WO2005065680中的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與葡糖激酶激活劑組合施用，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50或者例如下述文獻(xiàn)中所述的那些浦希丁(Prosidion)公司的WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178，羅氏(Roche)公司的WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869，i若和i若德(NovoNordiskK^司的EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO0504卯19、WO05066145或WO05123132,默克萬有(Merck/Banyu)公司的WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO050卯332，伊來利利(EliLilly)公司的WO04063194或者阿斯利康(AstraZeneca)公司的WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與葡糖異生抑制劑、例如FR-225654組合施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制劑、例如CS-917組合施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合^與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑、例如KST-48(D,O.Lee等人j/z""'肌證/^rac/^54(12)，835(2004))組合施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與谷氨酰胺:果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑、例如WO2004101528中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制劑組合施用，例如維達(dá)列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙可列汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK畫823093、PSN畫9301、SYR畫322、SYR-619、TA畫6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或下述文獻(xiàn)中所述的那些WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058卯l、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283,DE102005012874.2或DE102005012873.4。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與ll-P-羥類固醇脫氫酶-l(lip-HSDl)抑制劑組合施用，例如BVT-2733或者例如下述文獻(xiàn)中所述的那些WO2001卯090畫94、WO200343999、WO2004112782、WO2003440(M)、WO200344009、W02004112779、W02004113310、W02004103980、W02004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、W02004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470畫71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑組合施用，例如下述文獻(xiàn)中所述的那些WO200119830-31、W0200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調(diào)節(jié)劑組合施用，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或例如下述文獻(xiàn)中所述的那些WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon，(2005)15(11),1531-1540。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制劑組合施用，例如下述文獻(xiàn)中所述的那些WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑組合施用，例如下述文獻(xiàn)中所述的那些W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑組合施用，例如WO2004074288中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與糖原合酶激酶-3p(GSK-3p)抑制劑組合施用，例如下述文獻(xiàn)中所述的那些US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058卯8、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046U7。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與蛋白激酶C|5(PKCP)抑制劑纟且合施用，例:i口魯伯斯塔(ruboxistaurin)。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與內(nèi)皮素-A受體拮抗劑組合施用，例如avosentan(阿沃西坦)(SPP-301)。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與"I-kappaB激酶"抑制劑(IKK抑制劑)組合施用，例如下述文獻(xiàn)中所述的那些WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑組合施用，例如WO20050卯336中所述的那些。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與如下物質(zhì)組合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見"可卡因笨丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空，，(Cocaine隱amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricempiyinginmice),Asakawa,A.等人/Tor卿"etf"</AfetoAf//cie^wTA(2001)，33(9)，554-558》NPY拮抗劑，例如{4-(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基環(huán)己基甲基}萘-1-磺酰胺鹽酸鹽(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如CJC-1682(經(jīng)Cys34與人血清白蛋白結(jié)合的PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在體內(nèi)與血清白蛋白結(jié)合)或者WO2005080424中所述的那些；大麻素受體l拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或者例如下述文獻(xiàn)中所述的那些EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6，509，367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO20050071U、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897;MC4激動(dòng)劑(例如[2-(33-爺基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基l-l-氨基-l，2，3，4-四氫-萘-2-甲酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或下述文獻(xiàn)中所述的那些WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO200$030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390;增食欲素(orexin)受體拮抗劑(例如l-(2-曱基苯并喝唑4-基)J-[l，5萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如下述文獻(xiàn)中所述的那些WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458);組胺H3受體激動(dòng)劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氫咪唑并4，5-c吡啶-5-基)-丙烷-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；0^拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-911-1，3，9-三氮雜芴-4-基二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin));尿皮質(zhì)素(urocortin)激動(dòng)劑；卩3激動(dòng)劑(例如l-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二曱基-lH-吲味-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動(dòng)劑；MCH(黑色素聚集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC曙0175、T-226296、T畫71、GW-803430或者下述文獻(xiàn)中所述的那些化合物WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780);CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-4-(4_氯-2，5-二曱氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-噻唑-2-基氨甲酰基l-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR曙125180);血清素重?cái)z取抑制劑(例如右芬氟拉明)；混合型血清素-和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動(dòng)劑，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動(dòng)劑(例如APD-356、BVT-933或下述文獻(xiàn)中所述的那些WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859);5-HT6受體拮抗劑，例如WO2005058858中所述的那些；鈴蟾肽受體激動(dòng)劑(BRS-3激動(dòng)劑)；甘丙肽(galanin)受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);生長激素釋放化合物(6-千氧基-1-(2-二異丙基氨基-乙基氨甲酰基)-3，4-二氫-lH-異會(huì)啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695));生長激素促分泌素受體拮抗劑(生長素釋放肽拮抗劑)例如A-778193或WO2005030734中所述的那些；TRH激動(dòng)劑(參見例如EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；瘦蛋白(leptin)激動(dòng)劑(參見例如Lee，DanielW.;Leinung，MatthewC.;Rozhavskaya畫Arena，Marina;Grasso,Patricia."用作治療月巴胖的潛在途徑的瘦蛋白、激動(dòng)劑"(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity).(2001)，26(9)，873-881);DA激動(dòng)劑(溴隱亭或Doprexin(都樸瑞新))；脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569中所述的那些)；二酰甘油O-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如下述文獻(xiàn)中所述的那些US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013卯7;脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或WO2004005277中所述的那些；泌酸調(diào)節(jié)素；油?；?雌酮；或者甲狀腺激素受體激動(dòng)劑，例如KB-2115或下述文獻(xiàn)中所述的那些WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316,在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白；參見例如"瘦蛋白治療用途展望"(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，五jc/C0/7/",Vm卵泡簡歸齡卿(2001),2(10)，1615-1622。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，另外的活性成分是氟苯丙胺或右芬氟拉明。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，另外的活性成分是嗎吲哚或芬特明。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與濕脹劑、優(yōu)選不溶性濕脹劑(參見例如角豆/€3101113義@(21111HJ;等，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品，^DK/47VCES/iV7T/五JL4i^(2001年9月-10月)，18(5)，230-6);Caromax是一種由諾維營養(yǎng)劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH),Industiepark股chst，65926Frankfur/Main提供的含角豆的產(chǎn)品)組合施用?？赡茉谝粋€(gè)制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax⑧來實(shí)現(xiàn)與Caromax⑧組合。Caromax⑧在本文中也可以以食物產(chǎn)品形式施用，例如以焙烤產(chǎn)品或穆茲利棒形式施用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑組合施用，例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與NAR-1(煙酸受體)激動(dòng)劑組合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與CB2(大麻素受體)激動(dòng)劑組合施用，例如US2005/143448中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與組胺1激動(dòng)劑組合施用，例如WO2005101979中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與安非他酮組合施用，例如WO2006017504中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與阿片樣物質(zhì)拮抗劑組合施用，例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑組合施用，例如下述文獻(xiàn)中所述的那些WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑組合施用，例如WO2002047670中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與鈉/氫交換抑制劑組合施用，例如WO2003092694中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑組合施用，例如WO2005090336中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與煙堿受體激動(dòng)劑組合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與NRI(去甲腎上腺素重才聶取抑制劑)組合施用，例如WO2002053140中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與MOA(E-P-甲氧基丙烯酸酯)組合施用，例如segeline(施格琳)或者例如WO2002053140中所述的那些。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I化合物與具有抗凝血活性的成分組合施用，例如clopidrogel(氯他格雷)?？梢岳斫猓景l(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的每一種適宜組合也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。下文給出了在上文中提及的一些研發(fā)代碼的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>KB-2115化合物的活性如下進(jìn)行測試在細(xì)胞PPARa試驗(yàn)中PPAR激動(dòng)劑的EC50值的測定原理采用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞系(HEK-人胚腎)(在本文稱為"PPARa報(bào)道細(xì)胞系")分析與人PPARa結(jié)合并以激動(dòng)方式激活它的物質(zhì)的功效。所述細(xì)胞包含兩個(gè)基因元件，即螢光素酶報(bào)道元件(p3M-GAL4-Luc-Zeo)和PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)，PPARa融合蛋白依賴PPARa配體介導(dǎo)螢光素酶報(bào)道元件的表達(dá)。穩(wěn)定和組成型表達(dá)的融合蛋白GR-GAL4-人PPARa-LBD在PPARa報(bào)道細(xì)胞系的細(xì)胞核中通過GAL4蛋白部分結(jié)合到穩(wěn)定整合進(jìn)此細(xì)胞系基因組中的螢光素酶凈艮道元件的5，-上游GAL4DNA結(jié)合基序。如果在試驗(yàn)中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS),則在沒有PPARa配體加入時(shí)，只有極弱的螢光素酶報(bào)道基因表達(dá)。PPARa配體結(jié)合并激活PPARa融合蛋白，因而刺激螢光素酶報(bào)道基因的表達(dá)。形成的螢光素酶可以通過借助合適底物的化學(xué)發(fā)光法檢測。PPARa報(bào)道細(xì)胞系的構(gòu)建分兩個(gè)步驟制備PPARa報(bào)道細(xì)胞系。首先，構(gòu)建螢光素酶^Jl元件并且將其穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進(jìn)HEK細(xì)胞。為此目的，將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4(登錄號(hào)AF264724)的五個(gè)結(jié)合位點(diǎn)克隆進(jìn)68bp長的最小MMTV啟動(dòng)子(登錄號(hào)V01175)的5，-上游。最小MMTV啟動(dòng)子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通過RNA聚合酶II的有效轉(zhuǎn)錄成為可能。GAL4-MMTV構(gòu)建體的克隆和測序可類似于SambrookJ.等人的描述(分子克隆(Molecularcloning)7〉司，冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版牙土(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)進(jìn)行。然后將完整的螢火蟲螢光素酶基因(登錄號(hào)M15077)克隆進(jìn)GAL4-MMTV元件的3，-下游。測序后，將由五個(gè)GAL4結(jié)合位點(diǎn)、MMTV啟動(dòng)子和螢光素酶基因組成的螢光素酶報(bào)道元件再次克隆進(jìn)提供Zeocin抗性的質(zhì)粒中以便獲得質(zhì)粒p8M-GAL4-Luc-Zeo。根據(jù)Ausubel，F(xiàn).M.等人的描述("分子生物學(xué)的現(xiàn)行方案，，(C"/rewf/;toco/s,wWo/ogy)，第l國3巻，約翰.威利公司(JohnWiley&Sons,Inc.),1995)將載體轉(zhuǎn)染進(jìn)HEK細(xì)胞中。然后用含有Zeocin的培養(yǎng)基(0.5mg/ml)來選擇適宜的穩(wěn)定的細(xì)胞克隆，它表現(xiàn)出十分低的螢光素酶基因的基本表達(dá)量。第二步，將PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)導(dǎo)入所述穩(wěn)定細(xì)胞克隆中。為此目的，表初，將編碼糖皮質(zhì)激素受體N-末端76個(gè)氨基酸的cDNA(登錄號(hào)P04150)連接到編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登錄號(hào)P04386)上。將人PPARa受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸S167-Y486;登錄號(hào)S74349)的cDNA克隆進(jìn)此GR-GAL4構(gòu)建體的3，端。將用此方法制備的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPARa-LBD)再克隆it^"粒pcDNA3(英杰(Invitrogen)公司)以便使通過巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子進(jìn)行的組成型表達(dá)成為可能。將該質(zhì)粒用限制性核酸內(nèi)切酶線性化并穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進(jìn)前述含有螢光素酶^^艮道元件的細(xì)胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報(bào)道元件并組成型表達(dá)PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)的PPARa報(bào)道細(xì)胞系通過用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇進(jìn)行分離。試驗(yàn)方法PPARa激動(dòng)劑活性在3天的試驗(yàn)中得以測定，該試驗(yàn)描述如下#一夭將PPARa報(bào)道細(xì)胞系在混合有如下添加物的DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，英杰公司)中培養(yǎng)至80%匯合10%cs畫FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，海克隆(Hyclone)公司)、0.5mg/mlZeocin(#R250-01，英杰公司)、0.5mg/mlG418(#10131-027，英杰公司)、1%青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mML-谷氨酰胺(弁25030-024，英杰公司)。培養(yǎng)在存在5%<:02時(shí)于37。C細(xì)胞培養(yǎng)箱中的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)瓶(弁353112，貝迪(BectonDickinson)公司)里進(jìn)行。80。/0匯合的細(xì)胞用15mlPBS(#14190-094，英杰公司)洗滌一次，用3ml胰蛋白酶溶液(弁25300-054，英杰^〉司)在37。C處理2分鐘，將其置于5ml上述DMEM培養(yǎng)基中并且在細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。稀釋到500000個(gè)細(xì)胞/ml后，將35000個(gè)細(xì)胞接種在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康寧.卡西達(dá)(CorningCostar)公司)的每個(gè)孔中。將板在37。C和5。/。C02下于細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育24小時(shí)。#二天將待檢測的PPARa激動(dòng)劑溶于DMSO中，濃度為10mM。將此儲(chǔ)備溶液用DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，英杰公司)稀釋，在此培養(yǎng)基中混合有5%cs-FCS(#SH-30068.03，?？寺」?、2mML畫谷氨酰胺(弁25030-024,英杰公司)以及上述抗生素(Zeocin、G"8、青霉素和鏈霉素)。供試物質(zhì)在10nM至100pM范圍的11種不同濃度下進(jìn)4亍檢測。較有效的化合物以1fiM至10pM或100nM至1pM之間的濃度下進(jìn)行檢測。通過抽吸將在第一天接種的PPARa報(bào)道細(xì)胞系的培養(yǎng)基完全除去，立刻將在培養(yǎng)基中稀釋了的供試物質(zhì)加入細(xì)胞中。使用機(jī)器手(貝克曼(Beckman)FX)進(jìn)行物質(zhì)的稀釋和添加。在培養(yǎng)基中稀釋的供試物質(zhì)的終體積是每個(gè)96-孔微量滴定板孔100nl。在試驗(yàn)中DMSO的濃度低于0.1%v/v以防止溶劑的細(xì)胞毒效應(yīng)。為了證明本試驗(yàn)在各個(gè)單獨(dú)板中起作用，將同樣稀釋成11種不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPARa激動(dòng)劑加入到各個(gè)板中。將檢測板于37。C和5%C02下在培養(yǎng)箱中孵育24小時(shí)。岸三天將用供試物質(zhì)處理的PPARa報(bào)道細(xì)胞從培養(yǎng)箱中移出，抽吸掉培養(yǎng)基。通過吸移50^1BrightGlo試劑(來自普洛麥格(Promega)公司)進(jìn)入96-孔微量滴定板的每個(gè)孔，將細(xì)胞裂解。在暗處于室溫孵育IO分鐘后，在光度計(jì)(來自華萊士(Wallac)公司的Trilux)中測定微量滴定板。微量滴定板的每個(gè)孔的測定時(shí)間為1秒。評(píng)價(jià)將來自發(fā)光計(jì)的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入MicrosoftExcel文件中。按照生產(chǎn)商(IDBS)的使用說明用XL.Fit程序計(jì)算PPAR激動(dòng)劑的劑量-效應(yīng)曲線和EC50值。對(duì)本申請(qǐng)中所描述的實(shí)施例1至19的PPAR激動(dòng)劑而言，測定到100nM至>10^\1范圍內(nèi)的PPARaEC50值。本發(fā)明的式I化合物激活PPARa受體。在細(xì)胞PPAR5試驗(yàn)中PPAR激動(dòng)劑的EC50值的測定原理采用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞系(HEK^人胚腎)(在本文稱為"PPAR5報(bào)道細(xì)胞系")分析與人PPAR3結(jié)合并以激動(dòng)方式激活它的物質(zhì)的功效。類似于對(duì)PPARa所述的試驗(yàn)，PPAR6報(bào)道細(xì)胞系也包含兩個(gè)基因元件，即螢光素酶報(bào)道元件(p6M-GAL4-Luc-Zeo)和PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)，PPAR8融合蛋白依賴PPAR3配體介導(dǎo)螢光素酶報(bào)道元件的表達(dá)。穩(wěn)定和組成型表達(dá)的融合蛋白GR-GAL4-人PPAR8-LBD在PPARS報(bào)道細(xì)胞系的細(xì)胞核中通過GAL4蛋白部分結(jié)合到穩(wěn)定整合進(jìn)此細(xì)胞系基因組中的螢光素酶報(bào)道元件的5，-上游GAL4DNA結(jié)合基序。如果在試驗(yàn)中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，則在沒有PPARS配體加入時(shí)，只有極少量螢光素酶才艮道基因表達(dá)。PPAR&配體結(jié)合并激活PPAR8融合蛋白，因而刺激螢光素酶報(bào)道基因的表達(dá)。形成的螢光素酶可以通過借助合適底物的化學(xué)發(fā)光法檢測。PPAR5才艮道細(xì)胞系的構(gòu)建穩(wěn)定PPAR8報(bào)道細(xì)胞系的生成基于穩(wěn)定HEK-細(xì)胞克隆，其用熒光素酶報(bào)道元件穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。該步驟已經(jīng)在上文"PPARa報(bào)道細(xì)胞系的構(gòu)建"部分述及。在第二步，PPAR3融合蛋白(GR-GAL4-人PPARS-LBD)被穩(wěn)定引入該細(xì)胞克隆中。對(duì)于該目的，將編碼糖皮質(zhì)激素受體(登錄號(hào)P04150)的N-末端76個(gè)氨基酸的cDNA連接至編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4(登陸號(hào)P04386)的氨基酸1-147的cDNA部分連接。將人PPARS受體(氨基酸S139-Y441;登錄號(hào)L07592)的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cDNA克隆進(jìn)該GR-GAL4構(gòu)建體的3，-端。將以該方法制得的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPAR6-LBD)再次克隆入質(zhì)粒pcDNA3(英杰公司)中以使得巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子的組成型表達(dá)成為可能。將該質(zhì)粒用限制性核酸內(nèi)切酶線性化并穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進(jìn)前述含有螢光素酶報(bào)道元件的細(xì)胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報(bào)道元件并組成型表達(dá)PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)的PPARS報(bào)道細(xì)胞系通過用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇進(jìn)行分離。試驗(yàn)方法和評(píng)價(jià)類似于已經(jīng)對(duì)PPARa報(bào)道細(xì)胞系所述的方法，不同的是使用PPARS報(bào)道細(xì)胞系和特異性PPAR8激動(dòng)劑作為對(duì)照試驗(yàn)功效的標(biāo)準(zhǔn)，在3-天試驗(yàn)中測定了PPARS激動(dòng)劑的活性。對(duì)本申請(qǐng)中所描述的實(shí)施例1至19的PPAR激動(dòng)劑而言，測定到200nM至>10|^]\1范圍內(nèi)的PPAR8EC50值。本發(fā)明的式I化合物激活PPAR5受體。在細(xì)胞PPARy試驗(yàn)中PPAR激動(dòng)劑的EC50值的測定原理采用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染體系來測定PPAR激動(dòng)劑的細(xì)胞PPAR/活性。這基于螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARy表達(dá)質(zhì)粒(pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD)的使用。將這兩種質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染入人胚腎細(xì)胞(HEK細(xì)胞)中。然后在與報(bào)告質(zhì)粒的GAL4結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的融合蛋白GAL4-人PPARyLBD的這些細(xì)胞中有表達(dá)。在存在PPAR，活性配體時(shí)，激活的融合蛋白GAL4-人PPARyLBD誘導(dǎo)螢光素酶報(bào)告基因的表達(dá)，這可以在加入荄光素酶底物后以化學(xué)發(fā)光信號(hào)的形式,皮檢測到。與穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的PPARa報(bào)告細(xì)胞系不同，在細(xì)胞PPARy試驗(yàn)中兩種組分(螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒和PPARy表達(dá)質(zhì)粒)被瞬時(shí)轉(zhuǎn)染進(jìn)HEK細(xì)胞中，這是因?yàn)镻PARy融合蛋白穩(wěn)定和持久的表達(dá)是具有細(xì)胞毒作用的。質(zhì)粒的構(gòu)建螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于來自普洛麥格公司的載體pGL3basic。才艮告質(zhì)粒通過將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的五個(gè)結(jié)合位點(diǎn)(每個(gè)結(jié)合位點(diǎn)具有序列5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3，)和160bp-長的胸苷激酶啟動(dòng)子部分(Genbank登錄號(hào)AF027128)5，-上游一起克隆進(jìn)pGL3basic而被制備。胸苷激酶啟動(dòng)子3，-下游是來自螢火蟲(Photinuspyralis)的全長螢光素酶基因(Genbank登錄號(hào)M15077)，此螢光素酶基因已經(jīng)是所用質(zhì)粒pGL3basic的一個(gè)組分。報(bào)告質(zhì)粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和測序類似于SambrookJ.等人(分子克隆(Molecularclogging)公司，冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)的描述進(jìn)行。PPARy表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARyLBD通過以下方法制備首先將編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(Genbank登錄號(hào)P04386)克隆i^t粒pcDNA3(來自英杰公司)巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子的3，-下游。接著，將人PPARy受體的配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的cDNA(氨基酸1152-Y475;登錄號(hào)弁gl480099)GAL4DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的3，-下游克隆。PPARy表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPAR，LBD的克隆和測序同樣類似于SambrookJ.等人(分子克隆(Molecularclogging)公司，冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)的描述進(jìn)行。除了螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARy表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD夕卜，還用于細(xì)胞PPARy試驗(yàn)的是參考質(zhì)粒pRL-CMV(來自普洛麥格公司)和來自斯塔基(Stratagene)公司的質(zhì)粒pBluescriptSK(+)。所有四種質(zhì)粒均用來自齊根(Qiagen)公司的質(zhì)粒制備試劑盒制備，所述試劑盒可以確保質(zhì)粒在轉(zhuǎn)染進(jìn)入HEK細(xì)胞之前具有最小內(nèi)毒素含量的質(zhì)量。試驗(yàn)方法PPARY激動(dòng)劑的活性在如下描述的4天的試驗(yàn)中得以測定。在轉(zhuǎn)染之前，HEK細(xì)胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，英杰公司)中培養(yǎng)10%FCS(#16000-044，英杰公司)、1%的青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mM的L-谷氨酰胺(弁25030-024，英杰公司)。#一天首先制備溶液A，它是一種包含所有四種上述質(zhì)粒以及DMEM的轉(zhuǎn)染混合液。下列量用于制備3ml溶液A，在試驗(yàn)中其用于96孔微量滴定板的每個(gè)孔2622jil無抗生素和無血清的DMEM(#41965-039，英杰公司)、IOO[U參考質(zhì)粒pRL-CMV(lng/nl)、lOOjil螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/fU)、lOOfilPPARy表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD(100ng/nl)以及78jil質(zhì)粒pBluescriptSK(+)(500ng/nl)。然后通過混合1.9mlDMEM(#41965-039，英杰^^司)與lOOfilPolyFect轉(zhuǎn)染試劑(來自齊根(Qiagen)公司)為每個(gè)96孔微量滴定板制備2ml溶液B。接著，將3ml溶液A和2ml溶液B混合產(chǎn)生5ml溶液C，通過多次抽吸將其充分混合并在室溫下孵育10分鐘。將175cm2容量的細(xì)胞培養(yǎng)瓶中80%匯合的HEK細(xì)胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗滌一次并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，英杰公司)在37。C下處理2分鐘。然后將細(xì)胞置于15ml混合有10%FCS(#16000-044,英杰公司)、1%青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mM的L-谷氨酰胺(弁25030-024，英杰公司)的DMEM(#41965-039，英杰公司)中。將細(xì)胞混懸液在細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)后，將混懸液稀釋至250000個(gè)細(xì)胞/ml。將15ml該細(xì)胞混懸液與5ml溶液C混合以用于一塊微量滴定板。將200jtl此混懸液接種到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康寧卡西達(dá)(CorningCostar)公司)的每個(gè)孔中。將此板于37。C和5%C02下在細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育24小時(shí)。#二天將待檢測的PPAR激動(dòng)劑以lOmM的濃度溶解于DMSO中。將該儲(chǔ)備溶液用混合有2%Ultroser(#12039-012，拜希浦(Biosepra)公司)、1%青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mML-谷氨酰胺(弁25030-024，英杰公司)的DMEM(#41965-039，英杰公司)稀釋。將供試物質(zhì)在總共11種從10jiM到100pM范圍內(nèi)的不同濃度下進(jìn)行試驗(yàn)。效力較強(qiáng)的化合物在1HM到10pM范圍內(nèi)的濃度下進(jìn)行試驗(yàn)。將在第一天轉(zhuǎn)染和接種的HEK細(xì)胞的培養(yǎng)基通過抽吸完全除去，并將用培養(yǎng)基稀釋的供試物質(zhì)立刻加入細(xì)胞中。這些物質(zhì)的稀釋和添加通過機(jī)器手(貝克曼(Beckman)FX)進(jìn)行。用培養(yǎng)基稀釋的供試物質(zhì)的最終體積是96孔微量滴定板的每個(gè)孔100nl。將每個(gè)板裝載同樣被稀釋成11種不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPARy激動(dòng)劑，以便證明每個(gè)單獨(dú)板中的檢測功能。將試驗(yàn)板在37。C和5。/。C02下于培養(yǎng)箱中孵育48小時(shí)。岸四乂通過抽吸將培養(yǎng)基除去后，將50jUDual-GloTM試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；普洛麥格(Promega)公司)按照生產(chǎn)商的使用說明加入每個(gè)孔中以便裂解細(xì)胞并且向細(xì)胞中形成的螢火蟲螢光素酶(Photinuspyralis)提供底物。在室溫下暗處孵育10分鐘后，在測量儀器中測量螢火蟲螢光素酶介導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光(測量時(shí)間/孔為1秒；來自華萊士(Wallac)公司的Trilux)。然后將50nlDual-GloTMStop&Glo試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；普洛麥格(Promega)公司)加入每個(gè)孔中以便終止螢火蟲螢光素酶的活性并向通過參考質(zhì)粒pRL-CMV表達(dá)的海腎(Renilla)螢光素酶提供底物。在室溫下暗處孵育另外10分鐘后，再次在測量儀器中以1秒/孔測量通過海腎螢光素酶介導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光。評(píng)價(jià)將來自發(fā)光計(jì)的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入MicrosoftExcel文件中。對(duì)源自微量滴定板每個(gè)孔的每次檢測值確定螢火蟲/海腎螢光素酶活性比率。按照生產(chǎn)商(IDBS)的使用說明通過XL.Fit程序由該比率計(jì)算出PPAR激動(dòng)劑的劑量-效應(yīng)曲線和EC50值。對(duì)本申請(qǐng)中所描述的實(shí)施例1至19的PPAR激動(dòng)劑而言，測定到InM至>10|^]\1范圍內(nèi)的PPAR/EC50數(shù)值。本發(fā)明的式I化合物激活PPAR，r受體。表I中給出的實(shí)施例用于解釋但不限制本發(fā)明。表I其中R2、R3、R4、R5、R6、R7-H且p-1，且虛線表示連接點(diǎn)。在環(huán)B中虛線表示經(jīng)由z與環(huán)A的連接點(diǎn)。在環(huán)A中左側(cè)的虛線表示經(jīng)由z與環(huán)B的連接點(diǎn)，且右側(cè)的虛線表示與-C(R6R7)m-的連接點(diǎn)。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>下表顯示了一些所述實(shí)施例的效能:實(shí)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>方法本發(fā)明的通式I化合物可如下述反應(yīng)流程所概括的那樣獲得方法A該方法用于合成通式A-8化合物，其中A、B、m、p、q、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣。將通式A-l的磺酸鈉鹽(其中R2和R3如所定義的那樣)用亞石克酰氯在極性疏質(zhì)子溶劑二甲基甲酰胺中在回流下進(jìn)行處理，得到通式A-3的苯磺酰氯?；蛘?，將通式A-2的乙酸苯酯(其中R2和R3如所定義的那樣)用氯磺酸處理，獲得通式A-3的苯磺酰氯。用催化量的N,N-二甲基氨基吡咬使通式A-3的苯磺酰氯與通式A-4的l，3，4瘞二唑-2-基胺(其中Rl如所定義的那樣)在吡啶中偶聯(lián)，得到通式A-5的笨晴酰胺。通過用2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基-曱基氯在堿如N，N-二異丙基乙胺和催化量4-二甲基氨基吡啶的存在下在非極性溶劑如二氯曱烷中進(jìn)行處理，使通式A-5化合物的磺酰胺部分的氫原子被例如2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基-曱基保護(hù)基團(tuán)(SEM)保護(hù)，得到通式A-5化合物。通過用碳酸鈉在極性溶劑如甲醇中進(jìn)行處理，除去O-乙?；?，得到通式A-6的苯酚。使通式A-6的苯酚與通式BB的卣化物或曱磺酸酯或曱笨璜酸酯(其中FG=OMs、OTs或卣素且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣)在堿如碳酸銫的存在下、在溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行偶聯(lián)，或者與通式ABB的醇(其中FG-OH且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣)在光延(Mitsunobu)反應(yīng)條件(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯)下、在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行偶聯(lián)，得到通式A-7的化合物。通式A-7化合物的保護(hù)基團(tuán)通過用四-N-丁基氟化銨在極性溶劑如四氫呋喃中處理來除去，得到通式A-8化合物。實(shí)施例1-12按照方法A荻得。其它化合物可相應(yīng)地制得或通過已知方法制得。方法B:該方法用于合成通式B-5化合物，其中A、B、m、p、q、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>通式B-l的苯酚(其中R2和R3如所定義的那樣)與通式BB的卣化物或甲磺酸酯或曱苯磺酸酯(其中FG為卣素、曱磺酸酯基、曱^t酸酯基，且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣)在堿如碳酸鉀或氫化鈉的存在下、在極性疏質(zhì)子溶劑如二甲基曱酰胺中進(jìn)行偶聯(lián)，或者與通式BB的醇(其中FG-OH且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣)在光延(Mitsunobu)反應(yīng)條件(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯)下、在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行偶聯(lián)，得到通式B-2的化合物。將通式B-2的化合物用氯磺酸在非極性溶劑如二氯曱烷中進(jìn)行處理，得到通式B-3的苯磺酰氯。使通式B-3的苯磺酰氯與通式B-4的[l，3，41瘙二唑-2-基胺(其中Rl如所定義的那樣)在吡啶中用催化量的N，N-二甲基氨基吡啶進(jìn)行偶聯(lián)，得到通式B-5的磺酰胺。實(shí)施例13-19按照方法B獲得。其它化合物可相應(yīng)地制得或通過已知方法制得。方法BB:該方法用于合成通式BB-2的結(jié)構(gòu)單元，其中R4和R5為H，且R6、R7、A、B、m、p、q、Z、R8和R9如所定義的那才羊；通式BB-3的結(jié)構(gòu)單元，其中R4和R5為H,FG為卣素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，且R6、R7、A、B、m、p、q、Z、R8和R9如所定義的那才羊?；?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>使通式BB-1的羧酸酯或羧酸(其中R6、R7、R8、R9、A、Z、m、p、q和B如所定義的那樣)與還原劑如氫化鋁鋰在極性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行還原，得到通式BB-2的醇。通過本領(lǐng)域已知的方法將通式BB-2化合物的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(LG)如氯、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。其它化合物可相應(yīng)地制得或通過已知方法制得?？s略語列表Ac乙?；鵄IBN2，2，-偶氮雙(2-甲基丙腈)Bn節(jié)基BOC叔丁氧羰基iBu異丁基tBu叔丁基BuU正丁基鋰Bz苯甲酰基Cy環(huán)己基DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯DCI直接化學(xué)電離(MS)DCM二氯甲烷DEAD偶氮二曱酸二乙酯DMAPN，N-二甲基氨基吡啶DMFN,N-二甲基曱酰胺DMSO二甲基亞砜EE乙酸乙酯eq當(dāng)量ESI電噴霧-電離(MS)FG離去基團(tuán)GC氣相色i脊法Hal閨素<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>其它式I化合物可相應(yīng)地制得或通過已知方法制得。下文描述了制備上述實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)部分按照方法BB合成結(jié)構(gòu)單元4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱醇于-20。C,向2.0g市售4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸在180ml四氫呋喃中的溶液中滴加269mg氫化鋁鋰。將反應(yīng)溫度維持在-5。C和-20。C之間。加入完成后，移去冷卻浴，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物再次冷卻至-40。C，加入3ml水。移去冷卻浴，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)MgS04干燥。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)快速硅膠色譜法用洗脫劑正庚烷乙酸乙酯=9:1=>2:1進(jìn)行純化，得到600mg[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱醇。C"HnF302(268.24)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.41。1-氯曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯將5.37g1H-苯并三唑溶于10.9ml亞硫酰氯中。將溶液用二氯曱烷稀釋至總體積為100ml,得到亞硫酰氯和lH-苯并三唑的1.5M溶液。將600mg[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基卜甲醇溶于50ml二氯甲烷中。加入1.86ml上述的亞硫酰氯和1H-苯并三唑的1.5M溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。經(jīng)Na2S04墊濾出沉淀物。將濾液真空蒸發(fā)，殘余物經(jīng)快速硅膠色譜法用洗脫劑正庚烷乙酸乙酯=1:2=>1:1純化，得到613mgl-氯甲基誦4畫(4-三氟甲基-苯氧基)-苯。C14H10ClF3O(286.68)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.67。1-氯甲基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照l-氯曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸獲得l-氯曱基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯。C14H13CI02(248.71),Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.54。3-氯甲基-6-甲氧基-苯并呋喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售6-甲氧基-苯并呋喃-3-曱酸乙酯荻得3-氯曱基-6-甲氧基-苯并呋喃。C1()H9C102(196.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.59。2-氯甲基-5-曱氣基-苯并呋喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-笨中所述的方法，由市售5-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸獲得2-氯曱基-5-甲氧基-苯并呋喃。d()H9C102(196.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0,74。5-氯曱基-4-甲基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-甲基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-甲酸獲得5-氯甲基-4-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噢唑。Ci2H9ClF3NS(291.72)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.52。5-氯曱基-4-曱基-2-"-三氟甲基-苯基)-噻唑按照l-氯甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-曱酸獲得5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-瘞哇。C12H9C1F3NS(291.72)，MS(ESI):292.0(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.54。下述實(shí)施例按照方法A制得實(shí)施例1N-(5-異丙基-『l，3，41噻二唑-2-基)-4-4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-苯磺酰胺4-乙酰氧基-苯磺酸鈉鹽Oo將50.0g對(duì)苯酚磺酸鈉鹽一7jC合物混懸于180ml三乙胺中。向該攪拌的混懸液中加入72.3ml乙酸酐中。維持反應(yīng)溫度低于60°C。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將殘余物用600ml曱苯共蒸發(fā)兩次。殘余物混懸于600ml乙酸乙酯中，于80。C攪拌。將沉淀物趁熱過濾，用乙酸乙酯洗滌，然后真空干燥，得到42.9g4-乙酰氧基-笨璜酸鈉鹽，為白色固體。C8H705S.Na(238.20)。乙酸4-氯磺酰基-苯基酯將42.9g4-乙酰氧基-苯磺酸鈉鹽混懸于135ml亞石克酰氯中。然后加入0.5ml二甲基甲酰胺。將反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。殘余物用600ml曱苯共蒸發(fā)兩次。將殘余物混懸于500ml二氯曱烷中，于室溫?cái)嚢?0分鐘。將混懸液過濾，濾液真空蒸發(fā)至原體積的1/5。向該攪拌的溶液中滴加400ml正庚烷，沉淀出乙酸4-氯磺?；?苯基酯，為白色固體。將沉淀物濾出，真空干燥，得到40.4g乙酸4-氯磺酰基-苯基酯。C8H7C104S(234.66)。乙酸4-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基酯將4.1g乙酸4-氯磺?；?苯基酯加入2.5g5-異丙基-[l，3，引噻二唑-2-基胺在35ml吡啶中的攪拌的溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去吡啶，將殘余物溶于200ml二氯甲烷中，用60ml水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥。然后真空除去溶劑，將所得殘余物通過快速硅膠色鐠法用洗脫劑正庚烷乙酸乙酯=1:1=>1:3進(jìn)行純化，得到4.47g乙酸4-(5-異丙基-[l，3,4]噻二唑-2-基氨磺?；?-苯基酯，含有40%副產(chǎn)物N-(5-異丙基-[1，3，41噻二唑-2-基)-乙酰胺雜質(zhì)。該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。C13H15N304S2(341.41)，MS(ESI):342.1(M+H+)。乙酸4-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-氨磺?；鵯-苯基酯人人,DMAP,DCM將3.3g乙酸4-(5-異丙基-[l，3，41噢二唑-2-基氨磺?；?-苯基酯溶于12ml二氯甲烷中。加入2.69mlN，N-二異丙基乙胺、78mg4-二甲基氨基吡啶和2.1g2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物通過快速硅膠色譜法用正庚烷:乙酸乙酯=1:1=>1:3洗脫進(jìn)行純化，得到2.7g乙酸4-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基曱基)-氨磺?；鵯-苯基酯。C19H29N305S2Si(471.67)，MS(ESI):472.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.47。4-羥基-N-(5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將2.7g4-(5-異丙基-l，3，4噻二唑-2-基)-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-氨磺?；繁交ト苡?35ml曱醇中。加入637mg溶于3ml水中的碳酸鈉，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。真空除去溶劑，將殘余物溶于100ml乙酸乙酯中，用100ml水洗滌。將水相用80ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥。真空除去溶劑，得到2.4g4-羥基-N-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-1\-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺。C17H27N304S2Si(429.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.37。N-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基卜N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺Cs2C03,DMF,RT將360mg4-羥基-N-(5-異丙基-l，3，4I噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲珪烷基畫乙氧基甲基)-苯磺酰胺溶于2ml二曱基曱酰胺中。加入527mg碳酸銫和236mg在2ml二曱基甲酰胺中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后真空除去溶劑，將殘余物通過快速硅膠色鐠法用正庚烷乙酸乙酯==4:1=>1:1洗脫進(jìn)行純化，得到180^]^-(5-異丙基-1，3，4瘞二唑-2-基)_4-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-N-(2-三甲基甲硅烷基畫乙氧基曱基)-苯磺酰胺。C29H35F3N404S3Si(684.卯)，MS(ESI):685.2(M+ET)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.48。N-(5-異丙基-1,3，41噻二唑-2-基)-4-〖4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-苯磺酰胺將160mgN-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺溶于3.8ml四氫呋喃中。加入977mg四-N-丁基氟化銨，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并于40'C攪拌20分鐘。真空除去溶劑，將殘余物通過RP-HPLC純化，得到32mgN-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-l4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基-苯磺酰胺，為無定形固體。C23H21F3N403S3(554.64)，MS(ESI):555.0(M+H+)。實(shí)施例2N-(5-異丙基-『l,3,41噻二唑-2-基)-4-『4-甲基-2-f3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基!-苯磺酰胺按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-1^-(5-異丙基-[1，3,41噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-苯磺酰胺和5-氯甲基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑獲得^(5-異丙基-1，3，4噻二唑-2-基)-4-4-曱基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基I-苯磺酰胺。C23H21F3N403S3(554.64)，MS(ESI):555.1(M+H十)。實(shí)施例3N-(5-異丙基-11,3,41噻二唑-2-基)-4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基曱氧基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和3-氯甲基-6-甲氧基-苯并呋喃獲得N-(5-異丙基-[1，3，引噻二唑-2-基)-4-(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-苯磺酰胺。C21H21N305S2(459.55)，MS(ESI):460.2(M+H+)。實(shí)施例4N-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-芐氧基卜苯磺酰按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-]\-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和1-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯獲得N-(5-異丙基-l，3，4噻二唑-2-基)-4-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-芐氧基-苯磺酰胺。C25H22F3N304S2(549.59),MS(ESI):550.2(M+H+)。N-(5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-4-(2-甲氧基-苯氧基)-芐氧基l-苯磺酰胺按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和1-氯甲基-4-(2-甲氧基-實(shí)施例5苯氧基)-苯獲得N-(5-異丙基-[l,3，4I噻二唑-2-基)-4-4-(2-甲氧基-苯氧基)-千氧基畫苯磺酰胺。C25H25N305S2(511.62)，MS(ESI):512.2(M+H+)。實(shí)施例64-『4-丁基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-N-(5-異丙基-『l,3,41噻二唑-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑i獲得4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-N-(5-異丙基-l，3,4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C26H27F3N403S3(596.72)，MS(ESI):597.2(M+H+)。實(shí)施例7N-(5-異丙基-〖l,3,41噻二唑-2-基)-4-『5-曱基-2-(4-苯氧基-苯基V惡唑-4-基曱氧基l-苯磺酰胺按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-l，3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和4-碘甲基-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基K惡唑"獲得N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)J惡唑-4-基甲氧基-苯磺酰胺。C28H26N405S2(562.67)，MS(ESI):563.2(M+H+)。實(shí)施例84-G-環(huán)己基J惡唑-4-基曱氧基VN-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基V苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-1\-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和2-環(huán)己基-4-碘甲基J惡唑3獲得4-(2-環(huán)己基-P惡唑-4-基甲氧基)-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C21H26N404S2(462.59)，MS(ESI):463.1(M+H+)。實(shí)施例9N-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-5-(4-曱氧基-苯基V〖U,4lg二唑-3-基甲氧基l-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-^璜酰胺和市售3-氯曱基-5-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4r惡二唑獲得N-(5-異丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-l,2,4r惡二唑-3-基甲氧基l-苯磺酰胺。C21H21N505S2(487.56),MS(ESI):488.2(M+H+)。實(shí)施例10N-f5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-〖2"4-甲氧基-苯基)-5-曱基-g唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l,3，4瘞二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-苯磺酰胺和4-碘甲基-2-(4-甲氧基-WO2004075815苯基)-5-甲基-嗜唑"獲得N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-2-(4-曱氧基-苯基)-5-曱基J惡唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺。C23H24N405S2(500.60)，MS(ESI):501.1(M+H+)。實(shí)施例114-(2-聯(lián)苯-4-基-5-曱基-喟唑-4-基曱氧基)-N-(5-異丙基-11,3,41噻二唑-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l,3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-苯磺酰胺和2-聯(lián)苯-4-基-4-硤曱基-5-曱基-喁唑5獲得4-(2-聯(lián)苯-4-基-5-曱基-哺唑-4-基甲氧基)-N-(5-異丙基國[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C28H26N404S2(546.67)，MS(ESI):547.2(M+H+)。實(shí)施例12N-(5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-(5-曱氧基-苯并呋喃-2-基曱氧基V苯磺酰胺按照實(shí)施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-苯磺酰胺和2-氯曱基-5-曱氧基-苯并呋喃獲得N-(5-異丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基曱氧基)畫苯磺酰胺。C21H21N305S2(459.55)，MS(ESI):460.1(M+H+)。WO2004076428,WO200407642,7,WO2004076426,US2004122069,WO2003020269WO2004076428,WO2004076427下述實(shí)施例按照方法B制得實(shí)施例13N-f5-異丙基-〖l,3,41噻二唑-2-基)-4-2-(4-曱氧基-苯基V哺唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺2-"-甲氧基-苯基)-4-苯氧基甲基-g唑OH將373mg苯酚溶于10ml四氬呋喃中。加入92mg氬化鈉，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。于-10'C加入l.Og4-碘甲基-2-(4-曱氧基-苯基K惡唑6。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入100ml水中，用120ml二氯甲烷部分萃取兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥。然后真空除去溶劑，得到950mg2-(4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基曱基-"惡唑。C17H15N03(281.31)，MS(ESI):282.2(M+H)。甲氧基-苯基)-哺唑-4-基曱氧基l-苯磺酰氯將950mg2-(4-曱氧基-苯基)-4-苯氧基甲基-喝唑溶于9ml二氯甲烷中。于-20'C滴加0.90ml氯磺酸，移去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至O'C，然后加入20ml冰水，將反應(yīng)混合物用50mlUS2004122069,WO2003020269.二氯甲烷部分萃取5次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，然后經(jīng)MgS04干燥。然后真空除去溶劑，得到580mg4-[2-(4-曱氧基-苯基K惡唑-4-基曱氧基卜苯磺酰氯。C17H14C1N05S(379.82)，MS(ESI):380.1(M+H+)。N-(5-異丙基-U,3,41噻二唑-2-基V4-12-f4-甲氣基-苯基)-"惡唑-4-基曱氧基l-苯磺酰胺將580mg4-[2-(4-甲氧基-苯基K惡唑-4-基甲氧基-P黃酰氯加入275mg5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺在35ml吡啶中的攪拌的溶液中。加入18mg4-二甲基氨基吡啶。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去吡啶，殘余物用15ml曱苯共蒸發(fā)。將殘余物通過RP-HPLC純化，得到19mgN-(5-異丙基-1,3，4噻二唑-2-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基K惡唑-4-基曱氧基-苯磺酰胺。C22H22N405S2(486.57)，MS(ESI):487.1(M+H+)。實(shí)施例144-5-乙基-2-(3-三氟曱基-苯基P惡唑-4-基曱氧基l-N-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>按照實(shí)施例13中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基-苯基K惡唑"獲得4-[5-乙基-2-(3-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基甲氧基卜N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.2(M+H+)。WO2004076427,WO2004076426實(shí)施例15N"5-異丙基-『1,3,41噻二唑-2-基)-4-『5-甲基-2"4-三氟曱氧基-苯基)-哺唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺按照實(shí)施例13中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l，3，4j噻二唑-2-基胺和4-碘曱基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K惡唑s獲得N-(5-異丙基-[l，3，引噻二唑-2-基)-4-[5-曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K惡唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺。C23H21F3N405S2(554.57)，MS(ESI):555.1(M+H+)。實(shí)施例16N-(5畫異丙基-『l,3,41噻二唑-2誦基)-4-5-異丙基畫2國"-三氟甲基-苯基)-1>惡唑-4畫基甲氧基l-苯磺酰胺按照實(shí)施例13中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和4-碘甲基-5-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑9獲得N-(5-異丙基-1，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基甲氧基-苯磺酰胺。C25H25F3N404S2(566.63)，MS(ESI):567.2(M+H+)。實(shí)施例174-5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-，唑-4-基曱氧基l-N-(5-異丙基-l,3，41噻二唑-2-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例13中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l,3，4噻二唑-2-基胺和5-乙基-4-碘甲基-2-(2-三氟甲基-苯基K惡唑w獲得4-[5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-"惡唑-4-基曱氧基l-N-(5-異丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.1(M+H+)。實(shí)施例184-{2-5-甲基-2-f4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基1-乙氧基卜N-f5-三氟曱基-l,3,引漆二唑-2-基)-苯磺酰胺實(shí)施例"5-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-2"4-三氟曱基-苯基V遙唑?qū)?00mg2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇11、164mg苯酚和438mg三苯膦溶于10ml二氯曱烷中。向該冰冷的反應(yīng)混合物中加入291ml偶氮二甲酸二乙酯。移去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。1。WO2004076447,WO200407642811WO2005051945,WO2003059895,WO2002100403,WO2002092084,WO2000008002,WO9203425真空除去溶劑，將殘余物通過硅膠色譜法用正庚烷乙酸乙酯=9:1洗脫進(jìn)行純化，得到306mg5-曱基-4-(2-苯氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。C19H16F3NOS(363.40)，MS(ESI):364.1(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.52。4-{2-15-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基1-乙氧基VN-(5-三氟甲基-1,3,41蓉二唑-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>按照實(shí)施例13中所述的方法，由5-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和5-三氟甲基-[l，3，41噻二唑-2-基胺獲得4-{2-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基-乙氧基卜N-(5-三氟甲基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C22H16F6N403S3(594.58)，MS(ESI):595.0(M+H+)。實(shí)施例19^(5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-。-5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-喁唑-4-基l-乙氧基i-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>按照實(shí)施例13和18中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和2-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基l-乙醇12獲得N-(5-異丙基-l，3,4〗噻二唑-2-基)-4-口-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基l-乙氧基)畫苯磺酰胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.1(M+H+)12WO2005051945,WO2003059895,WO2002100403,WO2002092084,WO20D0008002,WO920342權(quán)利要求1.式I化合物其中R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基；R2、R3獨(dú)立地是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R4、R5、R6、R7獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烯基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和(C0-C4)-亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H；m是0、1；A是(C6-C14)芳基、(C5-C15)雜芳基；B是(C6-C14)芳基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C5-C15)雜芳基；Z是價(jià)鍵、O，或者環(huán)A和環(huán)B一起形成稠合的(C5-C15)雜環(huán)或(C8-C14)芳香環(huán)系；且Z不存在；R8、R9獨(dú)立地是H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、O-(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基、NO2，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代，且其中芳基是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和(C0-C4)-亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H；p是0、1、2、3；q是0、1、2；為所有的立體異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及其可藥用鹽和互變異構(gòu)形式。2.如權(quán)利要求1所要求的式I化合物，其中Rl是(d-Q)烷基、(Q-C6)亞烷基-0-(d-C6)烷基、(C。-Q)亞烷基-(CVd4)芳基，其中烷基、亞烷基和芳基是未取代的或者被F單或二取代；R2、R3獨(dú)立地是H、卣素、(C廣C6)烷基、(Co-C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R4、R5、R6、R7取代基中的一個(gè)為h、(c廣Q)烷基、(<:0-(:2)亞烷基-((:3-(:6)環(huán)烷基、(C(rC2)亞烷基-(Od())芳基、(Q-C2)亞烷基-(Cs-do)雜芳基、(Co-C2)亞烷基-(C3-d(0雜環(huán)烷基、(Q-C2)亞烷基-(C3-d。)雜環(huán)烯基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基是未取代的或者被如下基團(tuán)單、二或三取代F、Cl、CF3、(d-C4)烷基和(Co-C4)-亞烷基-0-(C(rC4)亞烷基-H;且R4、R5、R6、R7取代基中的其它三個(gè)是H;m是0，1;A是(CVdo)芳基、(Cs-do)雜芳基；B是(C6-C一芳基、(C6-Cs)環(huán)烷基、(Cs-d。)雜芳基；Z是價(jià)鍵或O;或者A和B—起形成稠合的(C8-do)雜環(huán)，且Z不存在；R8是H、(C廣C6)烷基；R9是H、(d-C6)烷基、(C。-C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H、O-(C6-C10)芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；p是0、1、2;q是0、1。3.如權(quán)利要求1或2所要求的式I化合物，其中Rl是(CVC6)烷基、苯基、(C3-Q)環(huán)烷基。4.如權(quán)利要求1或2所要求的式I化合物，其中Rl是異丙基。5.如權(quán)利要求1至4所要求的式I化合物，其中R2、R3是H。6.如權(quán)利要求1至5所要求的式I化合物，其中R4、R5、R6、R7是H。7.如權(quán)利要求1至6所要求的式I化合物，其中m是0。8.如權(quán)利要求1至7所要求的式I化合物，其中A是嚅唑、噢唑、苯基、1，2，4-嗜二唑。9.如權(quán)利要求1至8所要求的式I化合物，其中B是苯基、環(huán)己基。10.如權(quán)利要求1至9所要求的式I化合物，其中z是價(jià)鍵。11.如權(quán)利要求1至9所要求的式I化合物，其中A和B—起苯并吹喃環(huán)，且z不存在。12.如權(quán)利要求1至10所要求的式I化合物，其中R8是H、(CrQ)烷基，且p是0或1。13.如權(quán)利要求1至11所要求的式I化合物，其中R9是H、CF3、O-(CrQ)烷基、苯氧基，且q是l。14.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物。15.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物以及一種或多種對(duì)代謝紊亂或經(jīng)常與之有關(guān)的紊亂具有有利作用的活性物質(zhì)。16.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物以及一種或多種抗糖尿病藥。17.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物以及一種或多種脂類調(diào)節(jié)劑。18.如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂中的用途。19.如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防其中涉及抗胰島素性的紊亂中的用途。20.如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防糖尿病、包括預(yù)防與之有關(guān)的后遺癥中的用途。21.如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防血脂異常癥及其后遺癥中的用途。22.如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式I化合物在治療和/或預(yù)防可以與代謝綜合征有關(guān)的病癥中的用途。23.如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的式1化合物在治療和/或預(yù)防中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病和其它神經(jīng)變性紊亂中的用途。24.與至少一種另外的活性化合物組合的如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的化合物在治療脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂中的用途。25.與至少一種另外的活性化合物組合的如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的化合物在治療其中涉及抗胰島素性的紊亂中的用途。26.制備包含一種或多種如權(quán)利要求1至12中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的化合物的藥物的方法，該方法包括將活性化合物與可藥用載體混合并將該混合物轉(zhuǎn)化為適于施用的形式。全文摘要本發(fā)明涉及顯示出PPARα、PPARδ和PPARγ激動(dòng)劑活性的4-氧基-N-[1，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)功能衍生物。所描述的為式(I)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和它們的制備方法，其中各基團(tuán)如所定義的那樣。這些化合物適于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂以及其中涉及抗胰島素性的紊亂、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病和其它神經(jīng)變性紊亂。文檔編號(hào)A61K31/433GK101277940SQ200680036867公開日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年9月26日優(yōu)先權(quán)日2005年10月6日發(fā)明者E·法爾克,H·馬特,H-L·舍費(fèi)爾,K·舍納芬格,M·烏爾曼,M·格萊恩,S·凱爾,W·文德勒申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特股份有限公司