專利名稱：：治療或預(yù)防缺血性再灌注損傷或多器官衰竭的方法治療或預(yù)防缺血性再灌注損傷或多器官衰竭的方法本發(fā)明涉及通過給所述個(gè)體施用有效量的干擾素P來預(yù)防或治療個(gè)體的缺血性再灌注損傷或多器官衰竭的方法。發(fā)明背景用于描述發(fā)明背景的本文中使用的出版物和其它材料，尤其是提供有關(guān)實(shí)施額外細(xì)節(jié)的例子，引入本文作為參考。若干病癥，包括腹部損傷、腸梗阻、心血管手術(shù)和休克，可導(dǎo)致腸缺血性再灌注損傷(IRI)。重要的是，除引起局部損傷之外，IRI還觸發(fā)遠(yuǎn)距離器官的系統(tǒng)炎性應(yīng)答，導(dǎo)致所謂的多器官衰竭的綜合癥。在這種綜合癥中肺尤其易受損傷。這種損傷最顯著的病征是血管通透性增加(血管滲露)和中性粒細(xì)胞聚集。繼腸IRI之后的肺損傷主要是由于腸促炎性細(xì)胞因子釋放的結(jié)果。腸IRI增加了腸通透性和細(xì)菌內(nèi)毒素的隨后釋放，其促進(jìn)多器官衰竭中的系統(tǒng)炎癥。從激活的嗜中性白細(xì)胞中釋放的其它介質(zhì)也發(fā)揮重要的作用。CD73(夕卜5'-核苷酸酶，5'-NT)為在淋巴細(xì)胞以及內(nèi)皮和上皮細(xì)胞表面表達(dá)的一種糖蛋白。CD73通過其酶促作用調(diào)節(jié)白細(xì)胞粘附。它催化AMP水解成腺苷。CD73產(chǎn)生的腺苷降低含氧量低的組織中的血管通透性和中性粒細(xì)胞匯集。然而，在IRI中CD73在遠(yuǎn)器官損傷中的作用未知。由于在IRI中血管滲漏的中心作用，經(jīng)腺苷或通過其它機(jī)理調(diào)節(jié)通透性變化的分子可能是抗多器官衰竭的潛在靶標(biāo)。由于已知干擾素卩既誘發(fā)CD73表達(dá)(和腺苷產(chǎn)生)又具有其它的免疫調(diào)節(jié)作用，我們研究了其在多器官衰竭的遠(yuǎn)器官損傷中的應(yīng)用。公布的國際專利申請(qǐng)WO2004/084933公開了細(xì)胞因子用于誘發(fā)內(nèi)皮CD73表達(dá)和隨后增加個(gè)體腺苷水平的用途。描述了干擾素|3與一磷酸腺苷(AMP)組合在治療大鼠多器官衰竭中的用途。公布的美國專利申請(qǐng)US2004/0105843涉及干護(hù)L素卩在缺氧/缺血相關(guān)性血流阻抗中的用途。該方法旨在預(yù)防血流阻抗如阻塞。然而，該文獻(xiàn)沒有提及任何關(guān)于缺血性再灌注損傷的治療或預(yù)防。再灌注損傷指一段時(shí)間缺血之后血流返回到組織引起的組織損傷。血液中氧和營養(yǎng)素的缺乏已經(jīng)引起了病癥，其中血液循環(huán)的恢復(fù)可導(dǎo)致由氧引起的炎癥和氧化性損傷而不是正常功能的恢復(fù)?，F(xiàn)在發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)多器官衰竭或缺血性再灌注損傷可通過只應(yīng)用普通的干擾素卩來成功地預(yù)防或治療，即不同時(shí)施用AMP、腺苷二磷酸(ADP)或腺苷三磷酸(ATP)或任何其它影響個(gè)體腺苷水平的治療劑。發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及一種通過給所述個(gè)體施用有效量的干擾素p來預(yù)防或治療個(gè)體疾病的方法，所述疾病選自缺血性再灌注損傷和多器官衰竭。發(fā)明詳述定義和優(yōu)選的實(shí)施方案術(shù)語"治療"應(yīng)理解為包括疾病的完全治愈和所述疾病的改善或緩解。術(shù)語"干擾素p"應(yīng)理解為包括任何干擾素p。因此，它應(yīng)包括任何亞型，如干擾素pia、干擾素卩l(xiāng)b等、及其混合物。術(shù)語"預(yù)防"應(yīng)理解為包括完全阻止、預(yù)防、以及降低個(gè)體患所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)。該術(shù)語還應(yīng)理解為包括在4艮早期(例如在手術(shù)前、在中風(fēng)和梗塞患者完全診斷之前)通過施用本發(fā)明方法的干擾素(3對(duì)組織的預(yù)失調(diào)節(jié)以預(yù)防組織損傷。術(shù)語"個(gè)體"指人或動(dòng)物主體。表述"有效量"指包括足以產(chǎn)生期望的治療結(jié)果的本發(fā)明治療劑的任何數(shù)量，尤其是在施用于動(dòng)物或人主體時(shí)。盡管可能干擾素|3的治療效果是由腺苷水平的升高介導(dǎo)的，任選地是由于施用干擾素(3之后CD73表達(dá)的增強(qiáng)，但還是要強(qiáng)調(diào)可能涉及其它機(jī)理，尤其在多器官衰竭中。因此，干擾素卩的作用應(yīng)理解為不限于任何特定的作用機(jī)理。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，創(chuàng)傷患者或梗塞或中風(fēng)患者一旦進(jìn)入護(hù)理，任選地即使最終診斷結(jié)論沒有完全弄清楚，就開始施用干擾素卩。在外科手術(shù)情況下在手術(shù)之前例如在手術(shù)開始12h之前已經(jīng)開始施用干擾素卩可能是有用的。治療有效量、給藥途徑和劑型給予需要本發(fā)明干擾素卩治療的治療有效量可能取決于許多因素，例如包括患者的年齡和體重、需要治療的明確的病癥及其嚴(yán)重程度、以及給藥途徑。精確的量將最終由主治醫(yī)師判斷。因此，本發(fā)明的實(shí)施可能涉及任何劑量、與其它治療有效的藥物組合、用于口服、局部、吸入或腸胃外給藥的藥物制劑或遞送系統(tǒng)。本發(fā)明治療劑的的給藥量和給藥方案可由治療炎癥相關(guān)性病癥、如再灌注損傷、中風(fēng)、器官移植、創(chuàng)傷、或多器官衰竭綜合癥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易確定。根據(jù)本發(fā)明可以假定一種例如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或經(jīng)皮給予干擾素卩的作用形式是要增強(qiáng)抗炎的腺苷的局部濃度。這克服了與腺苷的使用相關(guān)的問題，其具有4艮短的半衰期因此對(duì)于治療應(yīng)用不是最理想的。本發(fā)明的干擾素P優(yōu)選可通過輸注或注射施用。血管內(nèi)輸注通常采用裝在輸液袋或瓶內(nèi)的腸胃外溶液進(jìn)行，可與控制腸胃外溶液給藥速率的各種系統(tǒng)相連。干擾素卩可以另外根據(jù)本發(fā)明以氣霧劑的形式施用。輸液或注射的優(yōu)選制劑可包括載體(如人血清白蛋白)、藥學(xué)上可接受的鹽、緩沖液(如磷酸鹽)和/或其它藥學(xué)上可接受的賦形劑?；钚猿煞指蓴_素卩可以例如1-50xl06IU/ml的量提供。該制劑可優(yōu)選以凍干粉劑形式在劑型中提供，在給藥前通過加入水或其它適于注射的溶液來制備。干擾素卩可給予遭受炎癥或處于炎癥風(fēng)險(xiǎn)之中的患者。那些炎癥性病癥的類型例如為中風(fēng)和心肌梗塞過程中的缺血性再灌注損傷。器官移植和創(chuàng)傷也通常與主要炎癥成分相關(guān)。本發(fā)明將通過下列非限制的實(shí)施例闡述。實(shí)施例1在多器官衰竭中用普通干擾素P治療小鼠體重、性別和年齡匹配的C57Black小鼠用于該研究。手術(shù)前的治療和手術(shù)步驟在誘發(fā)多器官衰竭之前通過皮下注射干擾素(3(6000IU/劑量)或PBS進(jìn)行連續(xù)三天的治療。為了手術(shù)，用鹽酸氯胺酮(100mg/kg體重，IP)和曱苯噻。秦(10mg/kg體重，IP)將小鼠麻醉。通過剖腹剖開腸系膜上動(dòng)脈并用微血管夾鉗夾30分鐘。在該步驟期間將總共2ml的滅菌鹽水皮下注入小鼠以補(bǔ)償蒸發(fā)引起的體液喪失。在該缺血時(shí)間段之后松開微血管夾鉗。在4小時(shí)的再灌注之后處死動(dòng)物并收集組織樣本。肺內(nèi)血管滲漏分析在處死前5分鐘讓小鼠靜脈內(nèi)接受熒光素綴合的右旋糖酐(分子量70kDa,25mg/kg體重，在0,2ml的無菌鹽水中)。這種熒光染料不會(huì)從完好的容器中泄漏。從肺組織樣本上剪下7微米冷凍部分并在熒光顯微鏡中檢測(cè)。超過預(yù)定閣值的組織熒光強(qiáng)度和滲漏面積由x200放大倍數(shù)的數(shù)碼照相機(jī)收集的圖像利用ImageJ計(jì)算機(jī)軟件來計(jì)算。結(jié)果在對(duì)照治療的小鼠中^f全測(cè)容器外面的FITC-右旋糖酐，作為血管損傷和內(nèi)皮細(xì)胞屏障滲漏性的指標(biāo)。相反，用干擾素-P治療的小鼠沒有觀察到血管系統(tǒng)外的滲漏。表1總結(jié)了以滲漏面積計(jì)算的結(jié)果，表2總結(jié)了超出預(yù)定閾值的萸光強(qiáng)度。因此，干擾素卩治療能防止動(dòng)物不受肺內(nèi)多器官衰竭的不利影響。這些數(shù)據(jù)表明干擾素卩治療作為在易感染多器官衰竭病癥(手術(shù)、損傷)中的預(yù)防措施是有用的，它可以用于已有的疾病中多器官衰竭的治療。表1.'滲漏面積<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2.焚光強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的方法可并入各種實(shí)施方案的形式中，其中只有一些在本文中公開。對(duì)于本領(lǐng)域?qū)＜覍⑹秋@而易見的是存在其它實(shí)施方案并且它們不背離本發(fā)明的精神。因此，所描述的實(shí)施方案是示例性的，而不應(yīng)當(dāng)解釋為是限制性的。權(quán)利要求1.治療活性劑在制備用于預(yù)防或治療個(gè)體的缺血性再灌注損傷或多器官衰竭的方法中的藥物制劑的用途，其中所述治療劑為普通的干擾素β，且其中所述治療劑意圖不與影響個(gè)體腺苷水平的一種或多種治療劑同時(shí)給藥。全文摘要本發(fā)明涉及治療活性劑在制備用于預(yù)防或治療個(gè)體缺血性再灌注損傷或多器官衰竭的方法中的藥物制劑的用途。根據(jù)本發(fā)明，所述治療劑為普通(plain)的干擾素β，且所述治療劑意圖不與影響個(gè)體腺苷水平的一種或多種治療劑同時(shí)給藥。文檔編號(hào)A61KGK101282741SQ200680037259公開日2008年10月8日申請(qǐng)日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年10月7日發(fā)明者S·賈爾卡南申請(qǐng)人:法龍藥品公司