專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含丙泊酚的水性麻醉劑組合物的制作方法包含丙泊酚的水性麻醉劑組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及適用于胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及與2-羥丙基-(3-環(huán)糊精(下文中稱(chēng)為HPBCD)復(fù)合的丙泊暢、的水溶液。
背景技術(shù)：
：與現(xiàn)有技術(shù)丙泊酚為一種用于誘發(fā)和保持麻醉以及鎮(zhèn)靜的靜脈內(nèi)麻醉劑。丙泊酚具有快速誘發(fā)麻醉和快速?gòu)穆樽砘謴?fù)的所需性能。盡管為優(yōu)選的麻醉劑，但丙泊酚的水不溶性為顯著的障礙。最初將丙泊酚配制成含聚乙氧基化蓖麻油作為增溶劑的水溶液，但是發(fā)現(xiàn)因某些患者的過(guò)敏反應(yīng)不—皮接受。隨后使用豆油和純卵磷脂的混合物將丙泊酚再配制為水包油型乳液。但是，這些基于脂類(lèi)的乳液仍有一定局限性。更具體地講，該制劑在大量患者中注射時(shí)引起疼痛，特別是當(dāng)注射至小靜脈(smallvain)時(shí)。乳液還特別易受微生物生長(zhǎng)的影響，因此即使使用抗微生物防腐劑，仍必須維持嚴(yán)格的無(wú)菌技術(shù)。另外，乳液的物理穩(wěn)定性差、可能栓塞和增加脂肪負(fù)荷。這些問(wèn)題，特別是在注射時(shí)丙泊酚乳液會(huì)引起疼痛，導(dǎo)致人們進(jìn)行各種努力來(lái)提供改進(jìn)的水性丙泊酚制劑。認(rèn)為在水相中存在丙泊酚是引起在注射時(shí)疼痛的原因。因此進(jìn)行各種努力來(lái)改變使用的制劑的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，使更多的丙泊酚轉(zhuǎn)移至乳液的非水相中。人們還對(duì)向乳液中加入局部麻醉劑以降低在注射時(shí)感到的疼痛的可能性進(jìn)行了研究。但是，發(fā)現(xiàn)加入局部麻醉劑或其他電解質(zhì)使水包油型乳液失穩(wěn)定，導(dǎo)致油相聚集和聚結(jié)。因此，已證實(shí)包含水包油型丙泊酚乳液和局部麻醉劑的預(yù)混合制劑是藥學(xué)上不可接受的。當(dāng)認(rèn)為必要時(shí)，目前優(yōu)選單獨(dú)注射局部麻醉劑預(yù)處理該區(qū)域。作為使用水包油型乳液的可選方案，人們對(duì)使用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物來(lái)增溶丙泊酚的可能性進(jìn)行許多研究。環(huán)糊精為包含6-8個(gè)具有親水外表面和疏水內(nèi)表面的吡喃葡萄糖單元環(huán)的環(huán)狀化合物，用于通過(guò)包合復(fù)合(inclusioncomplexation)增溶疏水化合物(例如丙泊酚)。一般而言，由于在注射入血流中時(shí)環(huán)糊精傾向于從復(fù)合的疏水化合物解離，以及環(huán)糊精傾向于優(yōu)選與細(xì)胞膜組分相互作用，因此優(yōu)選環(huán)糊精衍生物。一種環(huán)糊精衍生物為2-羥丙基-l3-環(huán)糊精。G.Tr叩ene等(J.Pharm.Science,1998,84(4)(514-518))討論了HPBCD:丙泊酚的生理化學(xué)和麻醉性能，說(shuō)明1:1摩爾比的HPBCD:丙泊酚可得到穩(wěn)定的水溶液。國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO96/32135還公開(kāi)了使用丙泊酚與2-羥丙基-P-環(huán)糊精的復(fù)合物，其中表明丙泊酚與HPBCD的摩爾比為1:1.5-1:2.5時(shí)提供穩(wěn)定的丙泊酚水溶液。如印度專(zhuān)利187686所述，使用約l:30-約1:60比率的丙泊酚與HPBCD得到在高壓滅菌處理時(shí)保持穩(wěn)定的水性丙泊酚制劑，該專(zhuān)利的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中來(lái)。但是，未提及該組合物用于減輕疼痛。另一種環(huán)糊精衍生物為磺基丁基醚-環(huán)糊精(下文中稱(chēng)為SBECD)。國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO02/074200討論了使用SBECD增溶丙泊酚。還概括地提到了與SBECD:丙泊酚溶液混合的一系列局部麻醉劑，但是，所提出的某些麻醉劑(例如苯坐卡因、丁卡因)靜脈內(nèi)注射時(shí)出人意料會(huì)導(dǎo)致全身毒性。但是，于沒(méi)有包含SBECD的產(chǎn)品作為商品出售，因此SBECD臨床應(yīng)用的安全性尚待確定。因此，長(zhǎng)期需要含有安全的減輕疼痛的局部麻醉劑的丙泊酚的穩(wěn)定的單一可注射組合物，以便于一次給藥(oneshotadministration)。發(fā)明目標(biāo)本發(fā)明的主要目標(biāo)為提供一種適用于胃腸道外給藥的穩(wěn)定的水性麻醉劑組合物，所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-P-環(huán)糊精(HPBCD)和安全的局部麻醉劑。本發(fā)明目標(biāo)的其他方面為提供一種制造適用于胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物的合適的方法，所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-J3-環(huán)糊精(HPBCD)和安全的局部麻醉劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種適用于胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物，所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-(3-環(huán)糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽(acidsalt)。制造適用于胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物的方法包括使用緩沖劑和/或酸(如鹽酸或-粦酸)和/或石威(如氫氧化鈉)，在pH為4-7下，形成丙泊酚、2-羥丙基-(3-環(huán)糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽的水溶液。發(fā)明詳述目前丙泊酚注射液和利多卡因注射液只能分開(kāi)獲得。在臨給藥前將它們混合?，F(xiàn)有的乳液產(chǎn)品與利多卡因混合后貯存不穩(wěn)定。現(xiàn)本發(fā)明首次提出同時(shí)提供丙泊酚與局部麻醉劑利多卡因的單一注射液，以降低注射丙泊酚時(shí)的疼痛。局部麻醉劑通過(guò)滲透通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜并與細(xì)胞內(nèi)側(cè)鈉離子泵可逆復(fù)合來(lái)抑制感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而降低神經(jīng)細(xì)胞對(duì)鈉離子的滲透性，因此抑制神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。局部麻醉劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括三個(gè)基團(tuán)使化合物滲透通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜的親脂基團(tuán)(通常包含苯環(huán))、中間鏈(通常包含酯或酰胺鍵)和使麻醉劑在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外的含水環(huán)境中增溶的可離子化的基團(tuán)(通常為叔胺)。局部麻醉劑可使用其堿形式。局部麻醉劑可與盼類(lèi)(即酸性)丙泊酚反應(yīng)，因此，酸性pH用于防止該反應(yīng)并保持游離^5咸以減輕疼痛。利多卡因堿可以水溶液形式或在酸性溶液中或以其水溶性鹽形式使用。還可以在碳酸鹽堿(carbonatedbase)中的溶液形式使用。通常優(yōu)選使用其鹽酸鹽形式的局部麻醉劑利多卡因?；谶@種想法，我們發(fā)現(xiàn)丙泊酚、HPBCD和利多卡因或其酸加成鹽在酸性pH中可得到穩(wěn)定的水性組合物。酸性pH還有助于在長(zhǎng)期給予所述組合物的過(guò)程中控制微生物生長(zhǎng)。優(yōu)選所述組合物的pH小于7，更優(yōu)選為4-7,最優(yōu)選為4.5-6.5。所述組合物還包含酸化劑和/或堿化劑和/或抗氧化劑和/或緩沖劑?？寡趸瘎┻x自EDTA或其鹽、焦亞硫酸鈉、乙酰半胱氨酸或抗壞血酸。優(yōu)選抗氧化劑為乙二胺四乙酸二鈉。本發(fā)明的組合物可包含藥學(xué)上可接受的酸化劑和/或石咸化劑和/或緩沖劑來(lái)調(diào)節(jié)和穩(wěn)定溶液的pH。酸化劑可包括無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸和/或無(wú)機(jī)鹽和/或有機(jī)鹽。堿化劑可包括無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)鹽和/或有機(jī)鹽。酸化劑的實(shí)例可為但不局限于鹽酸、碳酸、磷酸、組氨酸鹽酸鹽、甘氨酸鹽酸鹽、檸檬酸。堿化劑的實(shí)例可為但不局限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氨丁三醇、組氨酸。使用緩沖劑有助于保持pH和提高組合物的穩(wěn)定性。纟爰沖劑可選自包含任一種常用的化合物或各種化合物的混合物的任何藥學(xué)上可接受的緩沖劑體系，例如檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、組氨酸或甘氨酸緩沖劑，所述常用的化合物例如檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、甘氨酸、組氨酸、組氨酸鹽酸鹽、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀。等滲稀釋劑可選自藥學(xué)上可接受的稀釋劑，例如葡萄糖、氯化鈉和甘露醇。但是，不優(yōu)選甘油或其他多元醇。雖然不希望束縛于理論，但我們認(rèn)為多元醇(例如甘油、丙二醇或低分子量聚乙二醇)用作丙泊酚的助溶劑會(huì)增加水相中游離的丙泊酚且在注射時(shí)增加疼痛。因此，在這些組合物中不優(yōu)選使用這種多元醇。優(yōu)選組合物中丙泊盼與HPBCD重量比為1:14-1:60。更優(yōu)選丙泊酚與HPBCD的重量比為1:14-1:30,最優(yōu)選為1:20-1:30。所述組合物還包含抗氧化劑、緩沖劑、等滲稀釋劑或其組合。優(yōu)選本發(fā)明的溶液中丙泊酚含量為lmg/ml-20mg/ml，更優(yōu)選為lmg/ml-10mg/ml，最^f尤選為約10mg/ml。用于本發(fā)明組合物的局部麻醉劑為利多卡因堿和/或其酸加成鹽。其在組合物中的含量以利多卡因4^計(jì)為0.5mg/ml-1.5mg/ml。更優(yōu)選在本發(fā)明的組合物中利多卡因的含量為約lmg/ml。我們發(fā)現(xiàn)包含丙泊朌與HPBCD的比率為1:14-1:60,且以利多卡因堿計(jì)的利多卡因或其酸加成鹽為0.5-1.5mg/ml，pH為4-7的本發(fā)明水性組合物在高壓滅菌處理后穩(wěn)定。如下制造本發(fā)明的組合物1.*將HPBCD溶解于所需量的水或合適的緩沖劑中。2.M尋原樣或儲(chǔ)液形式的利多卡因加至HPBCD溶液，隨后攪拌溶解，如果需要，使用酸化劑/石成化劑，將溶液的pH調(diào)節(jié)至4.5-7.0。3.加入丙泊酚，隨后在氮?dú)鈿夥障聰嚢枞芙狻?.將原樣或儲(chǔ)液形式的藥學(xué)上可接受的添加劑如抗氧化劑、張力劑(tonicityagent)加至丙泊酚-利多卡因-HPBCD溶液，隨后攪拌混合。5.隨后將生成物稀釋至所需的體積，通過(guò)0.45和/或0.22p的過(guò)濾器過(guò)濾。6.隨后將已過(guò)濾的溶液填充在玻璃容器中，用氮?dú)獯祾呷萜鞯囊荷峡臻g，隨后密封，通過(guò)高壓滅菌處理滅菌。*步驟1和2可采用以下可選的方式進(jìn)行或者可在丙泊酚與HPBCD復(fù)合后，在酸性pH下，加入原樣或儲(chǔ)液形式的利多卡因?；蛘呖蓪⒗嗫ㄒ蚣又了嵝詐H的水中，隨后加入HPBCD。因此，概括地講，制造適用于胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物的方法包括使用緩沖劑和/或酸(如鹽酸或磷酸)和/或堿(如氬氧化鈉)，在pH為4-7下，形成丙泊酚、2-羥丙基-P-環(huán)糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽的水溶液。實(shí)施例現(xiàn)通過(guò)實(shí)施例的方式來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。各實(shí)施例僅用于i兌明，絕不是要局限本發(fā)明的范圍。用于各實(shí)施例的材料和設(shè)備丙泊酚，符合歐洲藥典(Ph.Eur.)規(guī)格。利多卡因鹽酸鹽，符合印度藥典(LP.)規(guī)格。利多卡因，符合美國(guó)藥典(USP)規(guī)格。2-羥丙基-(3-環(huán)糊精(HPBCD),藥物級(jí)，由M/s.WackerChemie生產(chǎn)。實(shí)施例I:含有0.1%的利多卡因(鹽酸鹽形式)的不含脂類(lèi)的1%的丙泊酚溶液通過(guò)以下給出的方法制備以下組合物組分量a)丙泊紛lgb)2-幾丙基-P-環(huán)糊精30gc)利多卡因鹽酸鹽(以石成計(jì))O.lgd)乙二胺四乙酸二鈉0.0059ge)注射用水適量至100ml方法將2-羥丙基-(3-環(huán)糊精(30g)溶解于55ml注射用水中。將利多卡因鹽酸鹽(0.1234g)加至HPBCD溶液中，攪拌溶解。隨后在攪拌下，將丙泊酚緩慢加至HPBCD溶液中。將該溶液中速攪拌3小時(shí)，使丙泊酚與HPBCD復(fù)合。攪拌下，將乙二胺四乙酸二鈉的水;容液加至以上溶液中。用水將體積補(bǔ)足至100ml。將得到的透明溶液通過(guò)0.2p的過(guò)濾器過(guò)濾，在氮?dú)庀绿畛渲敛Ａ恐?，密封，高壓滅菌。組合物的pH為5.82。實(shí)施例II實(shí)施例I的組合物的麻醉活性的臨床前評(píng)價(jià)。與市售可得的丙泊酚水包油型乳液相比，評(píng)價(jià)對(duì)瑞士小白鼠(Swissalbinomice)給予實(shí)施例I的麻醉劑組合物后的誘發(fā)和恢復(fù)時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表1:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明，實(shí)施例I的組合物的誘發(fā)和恢復(fù)時(shí)間與丙泊酚水包油型乳液相當(dāng)，說(shuō)明兩種藥學(xué)上不同的組合物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性類(lèi)似。實(shí)施例III:實(shí)施例I的組合物對(duì)小鼠的急性毒性用實(shí)施例I中制得的組合物對(duì)小鼠中進(jìn)行急性毒性研究。用5%的葡萄糖注射液適當(dāng)?shù)叵♂寣?shí)施例I的組合物，隨后靜脈內(nèi)給藥。對(duì)不同的三組動(dòng)物給予劑量為30mg/kg體重、35mg/kg體重和40mg/kg體重的丙泊酚，每組由十只動(dòng)物組成。將各動(dòng)物觀察14天，在3天和7天結(jié)束時(shí)記錄死亡率。在不同的劑量下觀察到的死亡率記錄于表2:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例IV:實(shí)施例I的組合物的穩(wěn)定性研究于25"下，對(duì)實(shí)施例I中制得的組合物進(jìn)行穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)記錄于表3:表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*方法在所有實(shí)施例之后給出由以上顯而易見(jiàn)的是，在實(shí)施例I中制得的組合物中，丙泊酚和利多卡因(鹽酸鹽形式)穩(wěn)定，當(dāng)于25。C下儲(chǔ)存時(shí)，不發(fā)生任何降解。實(shí)施例V:含有0.1%的利多卡因(堿形式)的不含脂類(lèi)的1%的丙泊酚溶液通過(guò)以下給出的方法制備以下組合物組分量a)丙泊朌lgb)2-羥丙基-(3-環(huán)糊精30gc)利多卡因堿O.lgd)乙二胺四乙酸二鈉0.005ge)鹽酸(0.1N)2.0mlf)注射用水適量至100ml方法將2-羥丙基-P-環(huán)糊精溶解于55ml注射用水中。將利多卡因堿加至HPBCD溶液并攪拌溶解。使用0.1N的鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至約6.7。隨后在攪拌下將丙泊酚緩慢加至HPBCD溶液。將該溶液中速攪拌3小時(shí)，使丙泊酚與HPBCD復(fù)合。在攪拌下將乙二胺四乙酸二鈉加至以上溶液中，用水將體積補(bǔ)足至100ml。將得到的透明溶液通過(guò)0.2p的過(guò)濾器過(guò)濾，在氮?dú)庀绿畛渲敛Ａf瓦中，密封，高壓滅菌。組合物的pH為6.00。實(shí)施例V的組合物的麻醉活性的臨床前評(píng)價(jià)與丙泊酚水包油型乳液相比，評(píng)價(jià)對(duì)瑞士小白鼠給予實(shí)施例V的麻醉劑組合物后的誘發(fā)和恢復(fù)時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表4:表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例V的組合物的誘發(fā)和恢復(fù)時(shí)間與丙泊酚水包油型乳液相當(dāng)，說(shuō)明兩種藥學(xué)上不同的組合物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性類(lèi)似。于25。C下，對(duì)實(shí)施例V的組合物進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在3個(gè)月結(jié)束時(shí)的數(shù)據(jù)記錄于表5:表5<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>沐方法在所有實(shí)施例之后給出由以上數(shù)據(jù)顯而易見(jiàn)的是，在實(shí)施例V中制得的組合物中，丙泊酚和利多卡因(堿形式)穩(wěn)定，當(dāng)于25。C下儲(chǔ)存時(shí)，不發(fā)生任何顯著的降解。本發(fā)明的其他組合物見(jiàn)表6、表7和表8。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>通過(guò)以下給出的方法制備表6、表7和表8中所示的組合物。實(shí)施例VI:使用表6中所示量的各組分，采用實(shí)施例V的方法制備組合物。將緩沖鹽和磷酸(如果存在)以水溶液形式加至HPBCD溶液，隨后加入利多卡因。實(shí)施例VIII、XI&XIII:使用表6和表7中所示量的各組分，采用實(shí)施例V的方法制備組合物。實(shí)施例VII、X&XII:使用表6和表7中所示量的各組分，采用實(shí)施例I的方法制備組合物。實(shí)施例IX:采用實(shí)施例I的方法制備組合物，在過(guò)濾前加入葡萄糖。測(cè)定丙泊酚含量、降解產(chǎn)物和利多卡因含量的方法1.丙泊酚和降解產(chǎn)物含量通過(guò)HPLC測(cè)定丙泊酚和降解產(chǎn)物含量。細(xì)節(jié)如下所示柱HypersilODS檢測(cè)器紫外檢測(cè)器才金測(cè)波長(zhǎng)270nm流動(dòng)相60:15:25的乙腈:甲Sf:10mM的磷酸鉀緩沖液試樣濃度0.2mg/ml流速lml/分鐘2.利多卡因含量:柱HypersilODS檢測(cè)器紫外4全測(cè)器檢測(cè)波長(zhǎng)235nm流動(dòng)相60:15:25的乙腈:甲醇:10mM的磷酸鐘緩沖液試樣濃度0.02mg/ml流速lml/分鐘本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明提供了一種克服乳液制劑缺點(diǎn)的透明的無(wú)菌麻醉劑組合物。本發(fā)明的組合物具有許多優(yōu)點(diǎn)，其中部分如下所示1.所述組合物在注射時(shí)引起的疼痛較小。2.所述組合物為透明的，可在給藥之前通過(guò)視覺(jué)檢查，且可使用在線(xiàn)微生物過(guò)濾器給藥。3.所述組合物不包含磷脂。因此，磷脂血藥濃度不受胃腸道外給予所述組合物的影響。4.所述組合物對(duì)甘油三酯的清除不引起任何變化。5.所述組合物可在給藥前與任一種常用的稀釋劑混合。6.所述組合物的酸性pH有助于在長(zhǎng)期給藥過(guò)程中控制微生物生長(zhǎng)。權(quán)利要求1.一種適用于胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物，所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-β環(huán)糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述利多卡因酸加成鹽為利多卡因鹽酸鹽。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述組合物的pH小于7。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物的pH為4-7。5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物還包含抗氧化劑、緩沖劑、等滲稀釋劑或其組合。6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中丙泊酚與HPBCD的重量比為1:14-1:60。7.權(quán)利要求6的組合物，其中丙泊酚與HPBCD的重量比為1:14-1:30。8.權(quán)利要求7的組合物，其中丙泊酚與HPBCD的重量比為1:20-1:30。9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的丙泊酚含量為lmg/ml-20mg/ml。10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述組合物的丙泊酚含量為約10mg/ml。11.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的利多卡因或其酸加成鹽含量以利多卡因^f威計(jì)為0.5mg/ml-1.5mg/ml。12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述組合物的利多卡因或其酸加成鹽含量以利多卡因堿計(jì)為約lmg/ml。13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中丙泊酚為約lg;2-羥丙基-p-環(huán)糊精為約30g;利多卡因鹽酸鹽以堿計(jì)為約O.lg;乙二胺四乙酸二鈉為約0.006g;和注射用水適量至100ml,且pH為4-7。14.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中丙泊酚為約lg;2-羥丙基-|3-環(huán)糊精為約30g;利多卡因堿為約0.1g;乙二胺四乙酸二鈉為約0.005g;0.1N的鹽酸為約2ml;和注射用水適量至100ml,且pH為4-7。15.—種制造適用于胃腸道外給藥的上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的水性麻醉劑組合物的方法，所述方法包括使用緩沖劑；和/或酸如鹽酸或磷酸；和/或堿如氫氧化鈉，形成pH為4-7的丙泊酚、2-羥丙基-|3-環(huán)糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽的水溶液。16.—種水性麻醉劑組合物，所述組合物基本如文中以及實(shí)施例I和V-XIII中所述。17.—種制造水性麻醉劑組合物的方法，所述方法基本如文中以及在實(shí)施例I和V-XIII中所述。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種包含丙泊酚的水性麻醉劑組合物，所述組合物穩(wěn)定、經(jīng)高壓滅菌、適用于胃腸道外給藥、注射時(shí)疼痛感減輕。所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和局部麻醉劑利多卡因。文檔編號(hào)A61P23/00GK101287447SQ200680037461公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2006年8月11日優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日發(fā)明者G·V·達(dá)夫塔里,M·M·庫(kù)爾卡尼,S·A·派伊申請(qǐng)人:印度血清及疫苗有限公司