專利名稱：：皮膚病學(xué)中局部施用的水包油型乳液的制作方法皮膚病學(xué)中局部施用的水包油型乳液本發(fā)明涉及水包油型乳液形式的新型局部用組合物，它具有在乳液內(nèi)相中的高比例的油相，兼顧了軟膏的包藏性和潤膚性能但沒有油膩感的缺陷，同時促進在該組合物中存在的生物活性劑的治療性能。對于皮膚是干燥和脫皮的目標(biāo)病理學(xué)，軟膏的使用是廣泛優(yōu)選的。事實上，軟膏主要由脂肪物質(zhì)組成，它提供皮膚潤濕作用和限制脫皮。然而，這一草藥制劑形式具有因為其性質(zhì)而具有油^l和粘性感的缺點，因此在患者的日常生活中造成不舒適感(使人不愉快的感覺，在衣服上油膩污漬，等等)。大部分的這些軟膏是以高比例的礦脂為基礎(chǔ)的。專利申請EP-Al-0069423描述了例如局部施用于皮膚上的組合物，其中脂肪相占60%-70%(按重量)。此外，包括連續(xù)水相的乳液是已知的，它提供一個優(yōu)點即它們不具有油力氛感，它們非常容易涂抹，等等。然而，此類乳液的潤膚能力經(jīng)常是不夠的或甚至不令人滿意的。因此仍然需要一種組合物，它在連續(xù)水相中同時具有軟膏的優(yōu)點(包藏性，潤膚性)和乳液的優(yōu)點(非油膩感，化妝品可用的，容易涂抹，無殘留物)，同時避免與這兩種類型的配制劑有關(guān)的缺點。另夕卜，根據(jù)有效性，這些組合物應(yīng)該促進生物活性劑的治療學(xué)性能，為的是確保在這一新的草藥制劑形式中它的有效性。有利地，當(dāng)它們包括皮質(zhì)甾類類型的至少一種治療劑時，這些組合物應(yīng)該具有與市場上主要產(chǎn)品相同的就血管收縮而言的生物等效性，尤其對于皮質(zhì)甾類型局部用組合物。發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了含有非常高比例的脂肪相的新型水包油型乳液，對應(yīng)于一般在油包水型乳液中遇到的比例。通過使用與一種或多種預(yù)穿透劑(agentsprop^n6trants)相結(jié)合的水包油型的非離子乳化體系，可以獲得這一新乳液，也稱作脂霜(lipocr6me)。使用水包油型的非離子乳化體系的該乳液可以不改變?nèi)橐旱姆较颍M管有非常多的內(nèi)部脂肪相。因此，根據(jù)本發(fā)明的包含連續(xù)水相的乳液具有以下優(yōu)點具有非油膩感，同時提供由高百分率的脂肪相所提供的令人滿意的潤膚能力。完全令人吃驚地，這一新配制劑具有與對于具有高濃度礦脂的軟膏所預(yù)計的相當(dāng)?shù)闹委熁钚?。因此，本發(fā)明首先涉及局部施用的水包油型乳液，它含有至少一種治療劑以及還包含a)25重量％-60重量％的脂肪相；b)1重量％-15重量％的非離子乳化體系；c)1重量％-30重量％的至少一種預(yù)穿透劑劑；和d)5重量％-50重量％的水。有利地，根據(jù)本發(fā)明的乳液包括在35重量％和50重量％之間的含量的脂肪相。對于本發(fā)明目的，術(shù)語"脂肪相"用來指選自潤膚劑、蠟和脂肪醇中的一種或多種化合物，單獨或作為它們中兩種或多種的混合物。技術(shù)二員公知的配制劑中的那些潤膚劑。作為非限制性例子:'可提到植物油，如棉子油或甜杏仁油；酯，如棕櫚酸異丙酯和十四烷酸異丙酯；礦物油，如輕礦物油，揮發(fā)性或非揮發(fā)性的聚硅氧烷油，例如聚二甲基硅氧烷和環(huán)甲基硅氧烷；和礦脂。也能夠用作根據(jù)本發(fā)明的乳液的脂肪相的成分的蠟是本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員通常在這一領(lǐng)域中使用的蠟，其中可以提及，僅僅舉例，蜂蠟，巴西棕櫚蠟，地蠟，鏈烷烴和聚二甲基硅氧烷醇山崳酸酯。類似地，該脂肪相可以含有本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員已知的一種或多種脂肪醇，和在這方面，尤其可以非限制性方式提及鯨蠟醇和硬脂醇。脂肪相優(yōu)選含有一種或多種下列成分棕櫚酸異丙酯，礦物油，礦脂，聚二甲基硅氧烷。根據(jù)本發(fā)明，該脂肪相利用非離子乳化體系來乳化。表面活性劑被描述兩親性分子，因為它們的雙重親水性和親油性的極性。這些分子的結(jié)構(gòu)使得可以表征它們親水親油平衡值(HLB)是親水性部分與親油性部分的比率。高HLB表明親水性級分占優(yōu)勢，而相反地，低HLB表明親油性部分占優(yōu)勢。例如，大于約10的HLB值對應(yīng)于親水性表面活性劑。根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，表面活性劑能夠按照通稱"離子"(陰離子，陽離子，兩性)或"非離子，，來分類。非離子型表面活性劑是在水中不離解成離子和因此對pH變化不敏感的表面活性劑。非離子型表面活性劑特別適合于屬于本發(fā)明的主題的水包油型乳液的制備。因此，乳化體系，本發(fā)明的乳液的一種組分，包括具有占優(yōu)勢的親水性級分的至少一種非離子表面活性劑，即具有大于約10的高HLB。梨糖醇酯類，如以商品名'Tween80"(HLB=15)銷售的POE(20)脫水山梨糖醇單油酸酯；以商品名"Tween60"(HLB=14.9)銷售的POE(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；脂肪醇醚如POE(21)硬脂基醚(HLB^15.5),或以商品名"EumulgmB2"由Cogms銷售的十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20(ceteareth20)(15.5的HLB)。優(yōu)選，高HLB非離子型表面活性劑具有在10和18之間的HLB。作為具有低HLB的非離子型表面活性劑的例子，可提及脫水山梨糖醇酯類，如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(以商品名Span60由Unichema出售)，甘油酯類(以商品名CutmaGMSVPH由Cogms銷售)如單硬脂酸甘油酉旨(從Cogms獲得的CutmaGMS),和低HLB蔗凈唐酯，如蔗糖二硬脂酸酯。優(yōu)選，具有低HLB的非離子型表面活性劑具有低于10的HLB。該非離子型表面活性劑能夠單獨使用或作為它們中的兩種或多種的混合物來使用，以便形成構(gòu)成本發(fā)明乳液的乳化體系。一種或多種"高HLB非離子表面活性劑"/"低HLB非離子表面活性劑"偶對優(yōu)選用作乳化體系；它尤其是包括具有大于約10的HLB的至少一種非離子表面活性劑和具有低于約10的HLB的至少一種非離子表面活性劑的一種非離子乳化體系。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案，該乳化體系由單硬脂酸甘油酯/十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20(ceteareth20)表面活性劑偶對組成。上述表面活性劑偶對的使用提供了使界面膜固定化和因此充分地提高乳液的穩(wěn)定性的優(yōu),#、。形成上述偶對的兩種表面活性劑中每一種的比率最常常通過計算所使用脂肪相的所需HLB來測定。脂肪物質(zhì)或脂肪物質(zhì)的混合物的最佳乳化的調(diào)查包括它的所需HLB的在先測定。事實上，各脂肪物質(zhì)具有規(guī)定的所需HLB。因此不可能在全部情況下用相同的乳化劑來工作。脂肪相所需的HLB對應(yīng)于乳化劑或乳化劑偶對物的HLB值，它將對于所考慮的脂肪物質(zhì)提供最穩(wěn)定的乳液。除了剛剛描述的乳化體系，本發(fā)明的乳液包括在1%-30%,優(yōu)選5%-25%,和15%-20%(按重量)的優(yōu)選范圍內(nèi)的一種或多種預(yù)穿透劑，這是指相對于組合物的總重量。預(yù)穿透劑必須一般在所使用的百分比下不使治療劑溶解，不引起對各種成分有害的放熱反應(yīng)，有助于治療劑的良好分散和具有防沫性能。在預(yù)穿透劑當(dāng)中，優(yōu)選使用，這一列表不是限制性的，從本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員已知的那些預(yù)穿透劑中選擇的化合物，如丙二醇，二丙二醇，Transcutol⑧(乙氧基二甘醇(ethoxydiglyco1)),丙二醇二壬酸酯，月桂二醇(lauroglycol),尿素，丙酮，油酸。預(yù)穿透劑能夠當(dāng)然配制為它們當(dāng)中的兩種或多種的混合物。該預(yù)穿透劑優(yōu)選選自丙二醇，二丙二醇和丙二醇二壬酸酯。更優(yōu)選，該預(yù)穿透劑是丙二醇。療劑"性質(zhì),7、"、、'、、'、、根據(jù)本發(fā)明的乳液的水相包括水，該水可以提純或可以不提純并且可以是脫礦物的或沒有脫礦物的，和尤其香水如玉米4分水，或天然礦泉水或泉水，例如選自eaudeVittel,來自Vichy盆地的水，eaud'Uriage,eaudelaRoche-Posay,eaudelaBourboule,eaud'Enghien畫les-Bains,eaudeSaintGervais畫les-Bains,eaudeNeris隱les-Bains,eaud'Allevard-les-Bains，eaudeDigne，eaudeMaizieres,eaudeNeyrac-les-Bains,eaudeLons-le-Saunier,lesEauxBonnes,eaudeRochefort,eaudeSaintChristau,eaudesFumades，eaudeTercis畫les-Bains,eaud'Avene或eaud'AixlesBains。因此，除該脂肪相、乳化體系、預(yù)穿透劑和治療劑之外，根據(jù)本發(fā)明的乳液包4舌舉支大量的水，占乳液的在5%和50%之間，有利地大約30%(按重量)。根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的水包油型乳液最特別適合于皮膚病的治療和/或預(yù)防。包括在該乳液中的治療劑因此優(yōu)選是在這一類型的疾病的治療和/或預(yù)防中有治療活性的化合物。本發(fā)明的乳液已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于早已已知和銷售的皮質(zhì)甾類類型的治療劑局部施用于皮膚上是特別有效的。作為非限制性實例，皮質(zhì)甾類類型的治療劑選自氯氟美松17-丙酸酯，丙縮羥強龍，倍他米松，倍他米松乙酸酯，倍他米松戊酸酯，倍他米松二丙酸酯，倍他米松二丙酸酯一水合物，二氟米松戊酸酯，氟替卡;險戊酸酯，氬化可的爭>17-丁酸酯，莫米他4^糠酸酯，halobetasol丙酸酯，去鞋米松，去氳氯氟美松丁酸酯，氳化可的松，可的松，強的松龍，咪康唑，強的松，去炎松丙酮化合物，甲基強的松龍，氟-2-甲雄烯醇酮(fluometholone),氟輕松，地塞米松，地塞米+〉二丙酸酯，阿克松(aclasone),地塞米松17,21-二丙酸酉旨，mometasonefuroate,diflorasone雙乙酸酯，或它們的混合物。皮質(zhì)甾類類型的治療劑優(yōu)選選自氯氟美松17-丙酸酯，丙縮羥強龍和倍他米松戊酸酯，其中氯氟美松17-丙酸酯是優(yōu)選的治療劑。當(dāng)然，本發(fā)明的目的不限于僅僅這些皮質(zhì)甾類，并且利用水包油型乳液，在局部施用的情形下能夠設(shè)想許多其它治療劑和其它治療應(yīng)用。因此，本發(fā)明的乳液也能夠用于維生素D和它的類似物的、局部施用于皮膚上的配制劑。作為維生素D類似物的非限制性例子，可以提到麥角骨化醇，阿發(fā)骨化醇，骨化二醇，鈣泊三醇，骨化三醇，膽鈣化醇，tacalcitol,6-(3-羥基-5,5,8,8-四曱基-5,6,7，8-四氪萘-2-基硒烷基)煙酸，4-[6-乙基-4，-(1-乙基小羥丙基)—2，-丙基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基]-2-羥甲基苯基)曱醇，或它們的混合物。本發(fā)明的乳液也能夠用于類維生素A的局部施用于皮膚上的配制劑。-該術(shù)語"類維生素A(retmoid)"用來指結(jié)合于RAR和/或RXR受體上的任何化合物。優(yōu)選，該類維生素A是選自在專利申請EPO199636中描述的苯曱酸萘類維生素A的家族中的化合物。尤其，優(yōu)選的是&(1&口&^1^(6-[3-(1-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘?xí)跛?，以及它的前體和/或衍生物。視黃酸和異一見黃酸也可以4吏用。該術(shù)語"類維生素A前體"用來指類維生素A的最接近的或基底生物學(xué)的前體，以及類維生素A的化學(xué)前體。該術(shù)語"類維生素A衍生物"用來指類維生素A的代謝性衍生物和類維生素A的化學(xué)衍生物。其它類維生素A能夠選自在下列專利或?qū)＠暾堉忻枋龅哪切︰S4,666,941，US4,581,380,EP0210929,EP0232199'EP0260162>EP0292348'EP0325540,EP0359621'EP0409728,EP0409740,EP0552282,EP0584191,EP0514264,EP0514269,EP0661260,EP0661258,EP0658553，EP0679628,EP0679631,EP0679630,EP0708化O,EP0709382,EP0722928,EP0728739,EP0732328,EP0740937,EP0776885，EO0776881'EP0823903，EP0832057,EP0832081,EP0816352,EP0826657,EP0874626,EP0934295,EP0915823，EP0882033'EP0850909,EP0879814,EP0952974'EP0905118,EP0947496,W098/56783,WO99/10322,WO99/50239,W099/65872。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明的水包油型乳液可以用選自以上定義的各種類型中的各種治療劑的結(jié)合物來制備。本發(fā)明的主目標(biāo)中的一個是提供局部施用的體系，它具有脂肪質(zhì)霜劑的優(yōu)點，是指從穿透皮膚的性能考慮，以及水乳液的優(yōu)點，是指從舒適性和容易使用考慮，以及從配制劑的穩(wěn)定性考慮。在這里描述的和屬于本發(fā)明的主題的乳液也可包括通常用于化妝品或藥物領(lǐng)域中的任何添加劑，如多價螯合劑，抗氧化劑，防曬劑，防腐劑，填料，電解質(zhì)，濕潤劑，pH緩沖劑，染料，常用的無機和有機酸或堿，香料，精油，活性化妝藥劑，補濕劑，維生素類，神經(jīng)鞘脂類，自染色(autobronzants)化合物，如DHA,凝膠劑，以及撫慰和保護該皮膚的藥劑，如尿嚢素。當(dāng)然，本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員小心地選擇這一或這些可能的附加化合物，和/或它們的量，使得根據(jù)本發(fā)明的乳液的理想性能沒有或基本上沒有受損害。純粹舉例，作為多價螯合劑的例子，可提到乙二胺四乙酸(EDTA)和它的衍生物或鹽，二羥基乙基甘氨酸，檸檬酸，'酒石酸，或它們的混合物。作為防腐劑的例子，可提及潔爾滅，苯氧基乙醇，千醇，二偶氮利定脲和對羥基苯甲酸酯類，或它們的混合物。在抗氧化劑之中，作為非限制性例子可以提到抗壞血酸和它的鹽，生育酚和亞硫酸鹽類如焦亞疏酸鈉或亞硫酸鈉，丁基-羥基茴香醚，丁基羥基甲苯和沒食子酸丙酯。優(yōu)選，該抗氧化劑選自DL-a-生育酚，丁基羥基茴香醚(butylhydroxyanisole),丁基羥基曱苯和沒食子酸丙酯。作為濕潤劑的例子，可以提到甘油和山梨糖醇，和作為pH緩沖劑，可以提到擰檬酸和檸檬酸鈉。作為添加劑，根據(jù)本發(fā)明的乳液還含有，屬于凝膠劑的種類的一種或多種化合物，即能夠使乳液具有足夠的粘度以便維持該乳液的各種成分在懸浮狀態(tài)中。這些凝膠劑有利地選自常用的凝膠劑，和尤其作為非限制性例子選自丙烯酸聚合物(carbomer),羥乙基纖維素，曱基纖維素，胍爾豆膠，黃原酸膠，鋰蒙脫石，果膠，硅酸鋁鎂，聚丙烯酰胺家族的凝膠劑，如以商品名Simulgel600⑧由Seppic公司銷售的丙烯?；谆｜S酸鈉/異十六烷/聚山梨酸酯80共聚物摻混物，聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/月桂基醚-7混合物，例如，以商品名Sepigel305⑧由Seppic公司銷售，聯(lián)接于疏水鏈上的丙烯酸類聚合物的家族，如以商品名Aculyn44⑧銷售的PEG-150/decyl/SMDI共聚物(縮聚物，它至少包括作為組成要素的包含150或lSOmol的環(huán)氧乙烷的一種聚乙二醇，癸醇和亞曱基雙(4-環(huán)己基異氰酸酯)(SMDI),在丙二醇(39%)和水(26%)的混合物中35重量%),改性淀粉的家族，如以商品名StructureSolanace⑧銷售的改性馬鈴薯淀粉，或這些當(dāng)中的兩種或多種的混合物。優(yōu)選的凝膠劑是黃原酸膠，硅酸鋁鎂(Vanderbilt的VeegumK),硅酸鋁鎂/鋁/二氧化鈦(Vanderbilt的VeegumULTRA),或它們的混合物。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的水包油型乳液包括a.35重量％到45重量％的脂肪相；b.5重量％-15重量％的非離子乳化體系；c.15重量％-20重量％的至少一種預(yù)穿透劑；d.0.01重量％匿0.5重量％的至少一種治療劑；e.5重量％-50重量％的水；和f.添加劑，優(yōu)選在0.2%和25重量％之間。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及制備以上定義的水包油型乳液的方法，特;f正在于它包括以下步驟a.在6(TC和95。C之間的溫度下，在攪拌下至少一種預(yù)穿透劑和任選的添加劑溶解和/或分散在水中，直到獲得均勻的水相為止；b.在攪拌下水相引入到脂肪相中，其中乳化劑偶對物已經(jīng)溶解，預(yù)熱到在60。C和95。C之間的溫度；和c.在攪拌下和在低于4(TC的溫度下治療劑的引入，該治療劑任選地預(yù)先溶解在合適溶劑中。當(dāng)治療劑處于固體形式時，術(shù)語"合適溶劑"用來指能夠溶化治療劑和/或溶解治療劑的任何溶劑，以便允許它們完全地51入到脂肪相/水相乳液中。根據(jù)又一個方面，本發(fā)明涉及與局部施用于皮膚、表皮性組織(phan6res)或粘膜上相適應(yīng)的生理上可接受的草藥配制劑，它包括在前面的公開內(nèi)容中剛剛描述過的至少一種水包油型乳液。根據(jù)一個實施方案，該草藥形式是水包油型乳液本身。本發(fā)明還涉及屬于皮質(zhì)甾類類型的至少一種治療劑的如上所述的乳液或上述配制劑施用于皮膚、表皮性組織或粘膜上的用途，特別考慮到它們在皮膚學(xué)疾病的預(yù)防和/或治療中的用途。治療劑在下面治療領(lǐng)域中特別合適1)用于治療跟與變異和增殖相關(guān)的角質(zhì)化病癥有關(guān)系的皮膚癥狀，尤其用于治療播散性痤瘡，粉刺型痤瘡，多形態(tài)痤瘡，紅斑痤瘡，小結(jié)性(nodulocystic)痤瘡，聚合性痤癡，老年性痤癡，仲痤瘡如日光痤癡，藥物痤瘙或職業(yè)性痤皰，2)用于治療其它類型的角質(zhì)化病癥，尤其鱗褲，魚鱗褲狀，Damer疾病，palmoplantar角皮病，白扭王病發(fā)育(leucoplasia)禾口白扭王病形成病癥(leucoplasiformstates),皮膚或粘膜(頰部)苔蘚病，其它皮膚學(xué)病狀'，和^尤其牛皮痺的各種形式，不論皮膚、;^莫或指甲的、，和甚至牛皮痺性風(fēng)濕病，或皮膚遺傳性過敏癥，如濕滲或呼吸性遺傳性過敏癥或齒齦過度生長，4)用于治療不論良性或惡性的，不論屬于病毒或非病毒起因的任何皮膚或表皮增殖，如尋常疣，扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，口或鮮紅(florid)乳頭狀瘤病，T淋巴瘤，和由紫外線輻射誘導(dǎo)的增殖，尤其對于嗜堿和棘細(xì)胞的上皮瘤的情況，和任何癌癥前期的皮膚損害如角化棘皮瘤，5)用于治療其它皮膚學(xué)病癥如免疫皮力夫病，如紅斑狼瘡，大皰的免疫疾病和月交原病，V石更皮病，6)用于治療具有免疫成分的皮膚病或一般病癥，7)用于治療因為暴露于紫外線輻射所致的皮膚病和用于修復(fù)或抗擊皮膚老化，不論光誘導(dǎo)的或年齡性的，或用于減少光化性角化病和色8)用于抗擊脂肪質(zhì)的功能性病癥如痤瘡皮脂溢，簡單皮脂溢，或皮下脂溢性皮炎，9)用于防止或治療結(jié)瘢病癥，或用于防止或^f多復(fù)伸縮斑紋，10)用于治療色素形成病癥，如高色素形成病，黑斑病，色素沉著不足病或白斑病，11)用于預(yù)防或治療各種原因的脫發(fā)，尤其由于化學(xué)療法或輻射引起的脫發(fā)。在針對的皮膚學(xué)疾病之中，本發(fā)明的水包油型乳液已經(jīng)發(fā)現(xiàn)完全地適合于全部形式的牛皮癬的預(yù)防和治療，不論皮膚、粘膜或指曱的癬病。本發(fā)明現(xiàn)在借助于沒有任何限制意義的下面實施例來舉例說明，^f旦是本發(fā)明的目的是介紹和解釋本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案的實施。實施例1:操作模式在下列實施例2，3,4和5中介紹的配制劑1，2,3和4是根據(jù)如下所述的操作模式獲得的。水包油型乳液的制備將脂肪相稱量加入到接受燒杯中，然后被放入78。C的水浴中。將水相稱量加入到燒杯中，然后添加檸檬酸。在強烈攪拌下將檸檬酸鈉分散在其中。然后添加凝膠劑，接著，在均化后，添加丙二醇，所得混合物用賴內(nèi)里(Rayneri)混合器加熱至78°C。熱的脂肪相然后賴內(nèi)里混合器中攪拌。在攪拌下(1000rpm)將水相傾倒在脂肪相中并在/8。C下加熱10實施例mm?；旌衔镌跊]有加熱的情況下攪拌(1000rpm)。在這一段時間中，在機械攪拌下在燒杯中將治療劑添加到丙二醇中直至實現(xiàn)完全溶解為止，而制得治療劑混合物。然后將這一活性相引入低于4(TC的乳液中。實施例2-配制劑1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>配制劑3的物理穩(wěn)定性在環(huán)境溫度下(Ta)，宏觀觀察使得可以確保產(chǎn)品的物理完整性和微觀觀察使得可以驗證增溶化活性劑沒有重結(jié)晶和在乳液的小球體的尺寸上沒有顯著的變化。在4°C下，微觀觀察驗證增溶化活性劑沒有重結(jié)晶。在45。C下，宏觀》見察-驗證成品的完整性。結(jié)果給出在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>流變數(shù)據(jù)使用具有SVDIN測量元件的HaakeVT500流變儀。通過隨時間推移改變剪切速率和測量應(yīng)力，在25°C下得到流變圖。術(shù)語"流動極限"(tauO)用來指為了克服范德華型內(nèi)聚力和因此流動所需要的力(最小剪切應(yīng)力)。流動極限與在4s"的剪切速率下測得的值相關(guān)?；瘜W(xué)穩(wěn)定性該化學(xué)穩(wěn)定性是在環(huán)境溫度下(Ta)和在45°C下活性劑和防腐劑的測試分析(通過HPLC)。數(shù)據(jù)給出在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例6:用作為治療劑的維生素D類似物制備的配制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>這一配制劑是根據(jù)本發(fā)明的主題在4。C下經(jīng)過3個月之后沒有觀察到治療劑的重結(jié)晶。實施例7:乳液的血管收縮作用的評價針對實施例3、4和5的配制劑2、3和4進行評價試驗，與商購產(chǎn)品TemovateCream和TemovateEmollientCream⑧對比。對于7名正常男性或女性個體，18到70歲，進行研究。方法該研究進行2天。三種配制劑和兩種參比產(chǎn)品,皮施用于每一名志愿者。沒有接受產(chǎn)品的區(qū)域作為對照區(qū)域。針對每一個志愿者和針對所研究的每一個區(qū)域(3個區(qū)域/每一個前臂)，進行下列評價-.-血管收縮的基礎(chǔ)臨床條紋和基礎(chǔ)比色法測量；-產(chǎn)品施用于每一所治療的區(qū)域(1.5cm2的區(qū)域，lOyL的產(chǎn)品/區(qū)域)，然后在4小時過后除去過量部分；曙在過量部分的除去之后的4小時和20小時，即在J0T8和J1T24，血管收縮的臨床條紋和比色法測量結(jié)果。評價標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)0到4的標(biāo)度，血管收縮的臨床評價。副標(biāo)準(zhǔn):比色法的生物物理學(xué)測量3*和乙*。統(tǒng)計分析所獲得的變量進行方差分析，然后各配制劑與未治療部位進行對比，并在各測量時間與參比產(chǎn)品對比。結(jié)果全部試驗的產(chǎn)品在過量部分的除去之后的4小時都顯示出最大變白。兩種參比產(chǎn)品和三種所試驗的配制劑具有不同的變白動力學(xué)。已經(jīng)觀察到，TemovateCream⑧誘導(dǎo)最顯著的變白。統(tǒng)計結(jié)果表明，TemovateCream⑧的AUC與未治療區(qū)域的AUC明顯不同，并且與實施例3的配制劑2明顯不同，這是指對于參數(shù)a*來說。對于參數(shù)L*,TemovateCream的AUC與全部其它試驗區(qū)域的AUC明顯不同，但用TemovateEmollientCream⑧治療過的區(qū)i或除夕卜。還，見察到下列3種產(chǎn)品TemovateEmollientCream,實施例4的配制劑3和實施例3的配制劑2彼此相當(dāng)類似。這三種產(chǎn)品的AUC全部與未治療區(qū)域的AUC明顯不同，這是指對于參數(shù)3*來說。對于參數(shù)L氣僅僅實施例3的配制劑的AUC不同于未治療區(qū)域。實施例3的配制劑2的AUC似乎表明對于參數(shù)a承和對于參數(shù)L*兩者都是最小的。統(tǒng)計分析表明，后者的AUC似乎與未治療區(qū)域的AUC對于參數(shù)&*來說明顯不同，但對于參數(shù)1^*不是這樣。根據(jù)統(tǒng)計分析，以低于0.1的顯著性閾值進行Student的t試驗。結(jié)論實施例3，4和5的配制劑因此顯示出與市場上的軟膏型產(chǎn)品(TemovateCream⑧)等同的血管收縮作用。實施例8:乳液的刺激作用的評價試驗原理本試驗可以評價在正常志愿者中在各種剌激試驗中配制劑2和配制劑3的刺激潛在性。針對12名正常個體，18到55歲，進行研究。在各區(qū)域中進行該治療，如下"肘彎，，區(qū)域每曰用l次，共14天。"長條紋(stnppmg)"區(qū)域每日用l次，共7天。"斑(patch)"區(qū)域1個單次施用20小時。方法該研究對于各志愿者進行15天。志愿者在所有研究的天數(shù)來到試一驗中心，但在第4、8、16、11和12天除外，這些天在家里施用。在各志愿者上，4x4cm的三個區(qū)域被確定在前臂的內(nèi)面上，其中包括在肘彎處的一個區(qū)域。根據(jù)在研究之前產(chǎn)生的隨機化過程，兩種配制劑被施用于左側(cè)或右側(cè)。Zl-Z4("肘彎"區(qū)域):以2mg/cm2的比率，每天施用產(chǎn)品，共14天。Z2-Z5("長條紋"區(qū)域)20個長條紋在第0天通過使用D-鱗屑(squame)進行，隨后以2mg/cm2的比率每天4吏用產(chǎn)品，共7天。Z3-Z6("斑(patch)"區(qū)域)該產(chǎn)品在12mm直徑的鋁杯形器(cupule)(FinnChambers)中單次施用，至少20小時。結(jié)果3姿以上方法進4亍的試-驗表明，根據(jù)本發(fā)明的實施例3和4的配制劑沒有顯示出任何刺激現(xiàn)象。權(quán)利要求1.水包油型乳液，它含有局部施用的至少一種治療劑，和還包含a)脂肪相；b)1重量％-15重量％的非離子乳化體系；c)1重量％-30重量％的至少一種預(yù)穿透劑劑；和d)5重量％-50重量％的水，特征在于該脂肪相的量占35重量％-50重量％。2.根據(jù)權(quán)利要求l的乳液，其中脂肪相基本上由選自潤膚劑，蠟和脂肪醇中的化合物組成。3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的乳液，其中非離子乳化體系包括具有大于約IO的HLB值的至少一種非離子表面活性劑和具有低于約10的HLB值的至少一種非離子表面活性劑。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的乳液，其中乳化體系由單硬脂酸甘油酯/十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20表面活性劑偶對組成。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的乳液，其中預(yù)穿透劑選自丙二醇，二丙二醇，丙二醇二壬酸酯，月桂二醇，乙氧基二甘醇，尿素，丙酮，油酸，和這些中的一種或多種的混合物，優(yōu)選地選自丙二醇，二丙二醇和丙二醇二壬酸酯，該預(yù)穿透劑更優(yōu)選是丙二醇。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的乳液，其中治療劑是用于皮膚病的治療和/或預(yù)防中的4匕合物。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的乳液，其中該治療劑屬于皮質(zhì)甾類類型。8.根據(jù)權(quán)利要求7的乳液，其中該治療劑選自氯氟美松17-丙酸酯，丙縮羥強龍和倍他米爭^戊酸酯。9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項的乳液，其中治療劑屬于類維生素A類型。10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項的乳液，其中治療劑屬于維生素D類似物類型。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的乳液，其中水的量占乳液重量的5%到50%,有利地約30%。12.一艮據(jù)前述4又利要求中任何一項的乳液，還包括一種或多種添加劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12的乳液，其中添加劑選自多價螯合劑，抗氧化劑，防曬劑，防腐劑，填料，電解質(zhì)，濕潤劑，pH緩沖劑，染料，常用無機或有機酸或堿，香料，精油，活性化妝用藥劑，補濕劑，維生素類，神經(jīng)鞘脂類，自染色化合物，凝膠劑，和用于皮膚的撫慰和保護的藥劑。14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項的乳液，特征在于它包括a.35重量％-45重量％的脂肪相；b.5重量％-15重量％的非離子乳化體系；c.15重量％-20重量％的至少一種預(yù)穿透劑；d.添力口劑；e.0.01重量％-0.5重量％的至少一種治療劑；和f.5重量％-50重量％的水。15.制備根據(jù)權(quán)利要求1到14中一項的乳液的方法，該方法包括以下步驟a.在60。C和95。C之間的溫度下，在攪拌下至少一種預(yù)穿透劑和任選的添加劑溶解和/或分散在水中，直到獲得均勻的水相為止；b.在攪拌下水相引入到脂肪相中，其中乳化劑偶對物已經(jīng)溶化、預(yù)熱到在60。C和95。C之間的溫度；和c.在攪拌下和在低于4CTC的溫度下治療劑的引入，該治療劑任選地預(yù)先溶化在合適溶劑中。16.根據(jù)權(quán)利要求1到14中任何一項的乳液在制備用于供皮膚疾病的預(yù)防和/或治療的藥物中的應(yīng)用。17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其用于牛皮褲的預(yù)防和/或治療。全文摘要本發(fā)明涉及水包油型乳液形式的新型局部用組合物，它具有在內(nèi)相中的高比例的油相，它兼顧了軟膏的包藏性和潤膚性能但沒有感覺油膩，同時促進在該組合物中存在的生物活性劑的治療性能。文檔編號A61K31/58GK101304729SQ200680037499公開日2008年11月12日申請日期2006年8月9日優(yōu)先權(quán)日2005年8月11日發(fā)明者S·塞古拉奧索尼申請人:蓋爾德瑪公司