專利名稱：載藥包裝物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進的載藥包裝物(drug-impregnated encasement), 所述包裝物構(gòu)建成適于容納醫(yī)用植入物，更具體地，在一個實施方案中 涉及套筒(sleeve),在該套筒中可有效裝入不同類型、尺寸和形狀的整 形外科植入物，用于將藥物遞送至植入部位。
背景技術(shù)：
細(xì)菌在植入物表面的定殖常導(dǎo)致感染。全身性抗生素可降低感染風(fēng) 險；然而，甚至在全身性預(yù)防性抗生素存在下，感染仍可在植入物表面
發(fā)生。對于整形外科醫(yī)生來說，使用局部抗生素或其它生物活性劑處理
植入部位并不少見。在一些情況下，外科醫(yī)生將抗生素與PMMA骨水 泥混合以制備局部抗生素儲庫。在另一些情況下，為提供更一致且易用 的解決方案，已經(jīng)開發(fā)出可用于整形外科植入物的生物可吸收的表面涂 層或膜。所述涂層可摻入藥物或抗生素(比如慶大霉素)。這些涂層可 用于多種整形外科植入物，比如其它脛骨或其它釘(nail)、板(plate)、 或螺釘(screw )。 一般而言，所述涂層來源于可吸收聚合物，從而當(dāng)藥 物耗盡時，植入物仍存在，而涂層則已經(jīng)溶解掉。
使用帶涂層的植入物的一個問題是，每種帶涂層的植入物均代表新 開發(fā)的產(chǎn)品，其中涂覆方法、新的包裝及滅菌方法必須得到批準(zhǔn)。另夕卜， 每種帶涂層的植入物都是單獨的監(jiān)管申報對象。因此，開發(fā)多種涂有藥 物的植入物是一項繁重的任務(wù)。使用包含材料如鎮(zhèn)痛劑、抗肺瘤劑、雙 膦酸鹽和/或酯和生長促進物質(zhì)的多種涂層的前景更加劇了這種組織工 作方面的挑戰(zhàn)。
由于潛在帶涂層產(chǎn)品的數(shù)量、尺寸和形狀繁多，因此提供無涂層植 入物和帶涂層的植入物在監(jiān)管、經(jīng)濟和組織方面的負(fù)擔(dān)非常巨大。如果 考慮到用于涂層中的額外的藥物比如鎮(zhèn)痛劑、抗腫瘤劑和生長促進物 質(zhì)，則這一問題將更為嚴(yán)重。另外，在某些這種情況下，必須使藥物進 入骨中而不是周圍的軟組織，所述軟組織可構(gòu)成典型植入物的大部分組 織接觸區(qū)域。

發(fā)明內(nèi)容
因此，仍需要改進的藥物釋放裝置，所述裝置可普遍性地容納多種 植入物，并為常規(guī)表面涂層的限制提供具成本效益的解決方案。本發(fā)明 一般涉及改進的載藥包裝物。優(yōu)選地，所述包裝物由生物相容性材料制 成，在本文中，所述生物相容性材料廣義地定義為適于植入患者的任何
經(jīng)FDA批準(zhǔn)的材料。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述包裝物由生物可 吸收材料制成，但不僅限于此。在一個優(yōu)選的實施方案中，將所述包裝 物構(gòu)建成套筒。本發(fā)明對前述涂覆植入物問題提供了通用解決方案。作 為產(chǎn)生多種不同涂覆植入物的替代，本發(fā)明提供了載藥套筒，其優(yōu)選地 可適合多種不同的常規(guī)未涂覆植入物。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個方面， 所述載藥套筒構(gòu)建成有利地容納多種多樣的植入物類型、形狀和尺寸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，將套筒植入患者中，藥物在體內(nèi)隨時間 由套筒分散到植入部位周圍的組織中。在一個實施方案中，從套筒遞送 至患者的藥物的持續(xù)時間和劑量可通過對以下因素的選擇來進行控制， 例如所用的套筒材料、套筒的構(gòu)造、藥物或藥物組合的類型和形式和/ 或裝入套筒內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)，這些將在本文中進一步描述。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，外科醫(yī)生可以有利地修改和調(diào)整載藥套 筒，以使該套筒適合需要包裝的植入物的具體尺寸和形狀。同樣有利地， 在一個實施方案中，可由外科醫(yī)生在手術(shù)室內(nèi)對所述套筒修改，然后沿 植入物滑動。在外科醫(yī)生可能直到在手術(shù)中能接觸植入部位進行目視觀 察和測量時才能確定骨固定手術(shù)需要何種類型或尺寸的植入物(比如骨 板)的情況下，該方法是有益的。外科醫(yī)生然后可以選擇合適的植入物 類型和尺寸，并切割所述載藥套筒以適用。
可摻入所述套筒中的一種或多種示例性藥物或生物活性劑包括但 不限于抗生素、防腐劑(antiseptic )、鎮(zhèn)痛劑、抗肺瘤劑、雙膦酸鹽和/ 或酯類、生長因子、肽、他汀類(statins)等。應(yīng)當(dāng)理解，可摻入所述 套筒的任何類型的藥物或生物活性劑均可摻入套筒中，本發(fā)明不受所使 用類型的限制。應(yīng)當(dāng)指出，在本文中無論何處提及"藥物"時，均廣義 地定義為可有利地?fù)饺胨鎏淄矁?nèi)以分散到醫(yī)用植入物的植入部位的 任何醫(yī)學(xué)相關(guān)生物活性劑。還應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明可與任何類型的醫(yī)用植 入物(本文中所定義的，包括牙科植入物) 一起使用，并且明確指出不 限于僅與整形外科植入物一起使用。用于包裝醫(yī)用植入物的載藥套筒的一個優(yōu)選實施方案通常包括由 至少一個生物相容性材料片制成的本體、第一末端、第二末端和摻入片 中的藥物。在一個實施方案中，所述生物相容性材料是生物可吸收的。 在一個實施方案中，所述藥物在安裝所述醫(yī)用植入物后在體內(nèi)從套筒分 散到患者的植入部位。在一個實施方案中，本體限定了構(gòu)造為容納醫(yī)用 植入物的內(nèi)部腔。在一個實施方案中，本體優(yōu)選還包括從所述空腔延伸 穿過本體的多個孔。在一個實施方案中，所述孔可以是圓形的穿孔。在
另一個實施方案中，所述孔可具有選自以下的形式圓孔、橢圓孔、狹 縫(slit)、槽或其任何組合。在一個實施方案中，所述醫(yī)用裝置可以是 整形外科裝置，在某些實施方案中，其可為骨固定板或髓內(nèi)釘(如脛骨 釘或股骨釘)。優(yōu)選地，所述套筒的第一末端可以是開放的，以容納其 中的醫(yī)用植入物，第二末端可以是封閉的。在一個實施方案中，所述套 筒的形狀通常為長形。在另一個實施方案中，所述套筒具有頂部和底部， 所述頂部或底部的至少一部分基本上是平的。在另一個實施方案中，所 述套筒包括第一邊和第二末端，所述第一邊具有封閉該第一邊的接縫 (seam)，所述第二末端包含封閉該第二末端的接縫。
在一個實施方案中，可吸收片優(yōu)選包含聚合物，更優(yōu)選包含己內(nèi)酯， 以增加所述套筒的柔性和撓性，以便于使套筒沿植入物滑動并使套筒符 合植入物的大致形狀。在一個實施方案中，片中可含有同種藥物的不同 鹽，以控制患者中藥物釋放的速率和持續(xù)時間。在另一些實施方案中， 片中可含有兩種不同藥物。在另一個實施方案中，套筒由層壓在一起的 至少兩片可吸收材料制成。在一些實施方案中，至少一片可以是微孔性 的。在另一些實施方案中，所述至少兩片中可含有不同的藥物。
用于包裝醫(yī)用植入物的載藥套筒的另一個可能的實施方案通常包 括至少一個由生物相容性材料制成的片和至少一種摻入所述片中的藥 物。在一個實施方案中，所述生物相容性材料是生物可吸收的。所述片 中可包含多個孔，在一個實施方案中，所述孔可以是圓形的穿孔或孔。 在一個實施方案中，所述片可經(jīng)折疊，以形成巻邊、與其相對的自由邊、 第一末端以及與第一末端相對的第二末端。在一個實施方案中，可沿自 由邊和第二末端形成接縫，從而該接縫封閉自由邊和第二末端。在一個 實施方案中，所述第一末端限定了開口，所述開口被構(gòu)建為通過其容納 將至少部分包裝于套筒中的醫(yī)用植入物?？烧{(diào)整套筒的尺寸和構(gòu)造，以 使其符合意在包裝進套筒中的醫(yī)用植入物類型和尺寸的大致形狀。還提供了形成載藥套筒的方法。所述方法可包括提供至少一個通 常是平的生物相容性材料第一片，其中摻入了至少一種藥物；在所述片 中形成多個孔；折疊所述片以形成巻邊、與其相對的自由邊、第一開口 端、以及與第一開口端相對的第二開口端；沿自由邊形成接縫以封閉該 自由邊；以及沿第二末端形成接縫以封閉該第二末端。自由邊和第二末 端的接縫形成步驟可以按任意次序進行。在另一個實施方案中，所述方 法還可包括在形成多個孔和折疊所述片之前將摻入了至少 一種藥物的 通常是平的可吸收材料第二片層壓到所述第一片上的步驟。在一個實施 方案中，所述生物相容性材料是生物可吸收的。
根據(jù)本文公開的其他內(nèi)容，尤其是以下對于優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描 述，本發(fā)明的這些上述及其它特征和優(yōu)點將顯而易見，所述描述均僅通 過舉例方式對本發(fā)明的原理進行說明。


參考以下附圖，將對優(yōu)選實施方案的特征進行說明，其中對相同部件 使用相似的標(biāo)記，其中
圖1是根據(jù)本發(fā)明原理的一個載藥套筒實施方案和醫(yī)用^U^物的頂視 圖，其中所述醫(yī)用^物為可插入套筒內(nèi)的骨板的形式；
圖2是圖1的套筒的側(cè)截面圖3是一個圖1套筒的替代實施方案的側(cè)截面圖，所述套筒4、有多層 片或膜；
圖4是圖l的套筒的頂視圖，其中骨板一部分插入套筒中；
圖5是一個載藥套筒替代實施方案的側(cè)視圖，所述套筒具有在其任一 末端形成的末端開口的口袋；
圖6是一個載藥套筒替代實施方案的頂視圖，所述套筒具有槽形式的 可變形孔；
圖7是一個載藥套筒替代實施方案的頂視圖，所述套筒具有狹縫形式 的可變形孔；
圖8是一個載藥套筒替代實施方案的頂視圖，所述套筒具有狹縫和孔洞形式的可變形孔；
圖9是一個載藥套筒替代實施方案的頂視圖，所述套筒具有X形狹縫 形式的可變形孔；以及
圖IO是一個替代性管狀載藥套筒的透視圖。
優(yōu)選實施方案詳述
為理解本發(fā)明，現(xiàn)將參考附圖對僅以舉例方式給出的優(yōu)選實施方案進 行描述。因此，對優(yōu)選實施方案的描述是為了便于參考，并不把本發(fā)明限 制在本文所述實施方案中。本發(fā)明的范圍通過所附權(quán)利要求書進行限定。
圖l顯示了置于醫(yī)用裝置(如整形外科^物30)附近的才艮據(jù)本發(fā)明 原理的載藥套筒10，在一個非限制性實施方案中，所述整形外科^物30 顯示可為長形骨板。圖2顯示了取自圖1套筒10的橫斷面圖。
參考圖1和圖2，載藥套筒10的一個優(yōu)選實施方案可包括具有兩個末 端21、 22的長形本體10。末端21、 22可以是開口的或封閉的。在一個實 施方案中，末端21優(yōu)選為開口端，^y^物可以通過該開口端插入套筒10 中。在一個實施方案中，相對末端22優(yōu)選為封閉端，以^t所述植入物可貼 合地緊靠封閉端，以實現(xiàn)更好的匹配，并防止在將植入物固定在患者中手 術(shù)部位時套筒相對于^物發(fā)生滑動。
在一個實施方案中，套筒10可由生物相容性材料的單個薄片或膜12 形成。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述生物相容性材料是生物可吸收的。 優(yōu)選地，板12在形成套筒IO之前通常是平的。在一個優(yōu)選的實施方案中， 板12由生物可降解的可吸收聚合物制成，在^體內(nèi)時，所述聚合物將隨 時間溶解并吸收進入患者，而僅留下^物(如果植入物不是由可吸收材 料制成的話)?；蛘撸诹硪恍嵤┓桨钢?，所述植入物也可由可吸收材 料制成，在此情況下植入物和套筒都將最終溶解。在一個優(yōu)選實施方案中， 板12可以通常很薄并且基本上是平面的，其非限制性的典型示例性厚度T 為約0.02 mm 到0.5 mm， 更優(yōu)選約0.04 mm至'j約0.1 mm。 然而，任何合 適的片厚度T均可使用，這取決于目的應(yīng)用、在所述片中插入^物時對 于抗撕裂性的考慮、藥物*的持續(xù)時間等?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何合 適手段制造片12。
在另一些實施方案中，可通過紡織工藝比如編織(braiding)、針織(knitting)、機織(weaving)等形成所述藥物遞送套筒10。在一個實施 方案中，可4吏用榜^入了目的藥物的纖維來制造織物套筒。在一個實施方案 中，也可由其中未摻入藥物的生物可吸收纖維形成所述織物。在此情形下， 然后可使用一層含有目的藥物的彈性生物可吸收聚合物涂覆所述織物材 料。在一個實施方案中，也可將織物^物制成彈性材料、針織、機織織 物等的條帶的形式，在一個或多個面上涂覆生物可吸收粘合劑，以便其能 粘附到所述tiL^物上。在一個實施方案中，目的藥物可容納于所述織物材 料中，或容納于粘合劑成分中，或二者兼而有之。
在一個柔性套筒的實施方案中，用于片12的可吸收聚合物優(yōu)選>^有聚 己內(nèi)酯(polycaprolocatone)。含有至少一部分可吸收柔性聚合物(例如 己內(nèi)酯)的聚合物有利地具有柔性和強度良好的特性。在一個實施方案中， 柔性套筒(例如由聚己內(nèi)酯制成)易于拉伸以符合^物的尺寸和形狀， 但具有足夠的強度以抵抗沿植入物拉伸套筒時的撕裂。在一個優(yōu)選的實施 方案中，含有己內(nèi)酯的板12優(yōu)選能夠拉伸其初始未拉伸長度或?qū)挾鹊亩噙_ 約100%。有利地，單個可拉伸套筒可匹配多種M物的尺寸和/或形狀， 并且如本文所述在一個優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選對醫(yī)用植入物提供相對合 適的匹配，無論是否由外科醫(yī)生稍加改變。在一個實施方案中，本發(fā)明包 括成套工具(kit)，所述成套工具包括不同尺寸和/或形狀的有限數(shù)量的套 筒，其能夠匹配大多數(shù)^物產(chǎn)品線。
在具有足夠柔性的可吸收柔性套筒10的一個實施方案中，片12可由 聚己內(nèi)酯和其它可吸收聚合物組成。套筒中聚己內(nèi)酯含量的優(yōu)選示例性但 非限制性范圍是約10%到約100%，更優(yōu)選約20%到30%。與通常用于 移植的另一些可吸收聚合物相反，聚己內(nèi)酯在體內(nèi)降解相對較慢。因此， 己內(nèi)酯可與具有較快體內(nèi)降解時間的其它聚合物混合,以控制片12的總體 降解速率，而同時仍為沿醫(yī)用^物拉伸套筒IO保留足夠的柔性。在一個 可能的實施方案中，片12可由30%聚己內(nèi)酯和70%聚乳酸制成。
應(yīng)當(dāng)理解，任何其它合適的聚己內(nèi)酯百分比均可用于套筒IO。還應(yīng)當(dāng) 理解，可使用其它可吸收聚合物或聚合物組合制造片12，有或沒有聚己內(nèi) 酯均可。例如，所述聚合物可包括任何經(jīng)FDA批準(zhǔn)單體的多種組合，所 述單體包括乙交酯、丙交酯、三亞甲基碳酸酯、二氧雜環(huán)己酮(dioxanone) 和己內(nèi)酯。所述膜或纖維也可包括合成聚合物比如聚環(huán)氧乙烷或生物可吸 收的聚氨酯。在另一些實施方案中，用于形成載藥套筒的膜或纖維還可包含天然生物聚合物比如明膠、膠原、殼聚糖、透明質(zhì)酸或藻酸。因此，本
發(fā)明不限于用于制造片12的材料的類型、聚合物或聚合物組合或其它材料 的類型。
在一個優(yōu)選的實施方案中，套筒10優(yōu)選還包含多個任何合適形狀(比 如基本上圓形的穿孔或孔14)的孔或穿孔14，在一個可能的實施方案中， 以允許流體通過所述套筒傳送或運輸。穿孔14不需要為正圓形，在一些實 施方案中在形狀上可以是卵形或橢圓形(未顯示)。所述孔14不限于圓形 穿孔14。優(yōu)選地，穿孔14從內(nèi)表面11到外表面13完全貫穿片12 (參見 圖2)。與不含這些穿孔的套筒相比，當(dāng)材料從聚合物中滲出時，穿孔14 有利地^C供將藥物或生物活性劑更均勻地分布到鄰近的組織和骨中。除了 有利于藥物分布以外，穿孔14還消除了^V物與套筒之間的無效腔(dead space),碎片或材料可能iiA其中并駐留，可能在患者中引起問題。因此， 可通過4吏體液流過穿孔14來沖洗并帶走這些碎片。
基于穿孔14所提供的開口區(qū)域占片12總表面積的百分比，關(guān)于孔隙 率的一個優(yōu)選示例性但非限制性范圍是約10 %到約80%,更優(yōu)選從約 20%到約50%。在一個優(yōu)選的實施方案中，穿孔14提供了約20%的孔隙 率。穿孔14優(yōu)選具有至少約0.1mm的直徑，以實現(xiàn)滿意的藥物分布和沖 洗。在一個優(yōu)選的實施方案中，穿孔14具有至少約1.5mm的直徑。在現(xiàn) 有技術(shù)中，通常認(rèn)為約0.1 mm或更大的直徑代表大孔隙度。
優(yōu)選地，在一個實施方案中，在形成套筒10之前，在片12處于大致 平的狀態(tài)時制備穿孔14，如本文中進一步的描述。
在一個實施方案中，可使用熱加工的可降解聚合物壓模片制造套筒 10。在一個實施方案中，所述藥物或其它生物活性劑可溶于或分軟于仍為 溶液形式的聚合物中。在一個實施方案中，然后使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方 法將所述聚合物溶液加工成片或膜，穿孔，然后制成如本文所述套筒。優(yōu) 選地，可通過任何合適的技術(shù)將片12穿孔，比如在一個實施方案中，在片 仍處于通常為平的狀態(tài)時進行壓制。
在一個實施方案中，可通過將其自身折疊以產(chǎn)生縱向延伸的自由邊 15a和縱向延伸的巻邊或折邊15b，而由穿孔的片12形成套筒10,如圖1 和圖2中所示。因此，自由邊15a和末端21、 22最初可具有片12的雙層 或兩倍厚度T，其中所述片自身重疊(參見圖2)。巻邊15b在橫截面上可具有大致稍圓的彎曲形狀或折痕，其包含片12單層或單倍厚度T (也參見 圖2)。在一個實施方案中，形成邊15a和優(yōu)選形成末端22的片然后可接 在一起(例如通過熱熔合焊接)，以沿著邊15a和末端22產(chǎn)生熔融接縫16。 在一個實施方案中，由此形成的套筒12限定了構(gòu)建成適于容納^物的內(nèi) 部腔23。優(yōu)選地，在一個實施方案中，末端21并不連接在一起，以限定 并形成末端21上的開口 18，用于將植入物插入套筒10中。應(yīng)當(dāng)指出，可 使用任何合適的技術(shù)以形成密封并封閉自由邊15a和末端22,比如化學(xué)熔 合或焊接、使用生物相容性粘合劑等。因此，本發(fā)明并不限于使用熱熔合 技術(shù)。
在另一些實施方案中，可通過折疊和生物相容性材料平板接縫縫合以 外的方法形成套筒。在一個如圖IO所示的實施方案中，可以以管112的形 狀形成套筒100，其具有孔或穿孔114和兩個末端116、 118。優(yōu)選地，在 一個實施方案中，管112是無接縫的。在一個可能的實施方案中，管100 可由聚合物制成。在一些可能的實施方案中，可通過澆鑄或浸漬模塑工藝 形成聚合物管112。澆鑄法優(yōu)選包括將聚合物溶液澆注到管狀模中；使聚 合物固化；M中移出已形成的管狀套筒112。在一個實施方案中，浸漬 模塑工藝優(yōu)選包括將桿狀芯棒浸入含有聚合物溶液的容器中；從所述溶液 中抽出芯棒，聚合物粘在該芯棒上；固化所述聚合物；并從該芯棒上移走 已形成的管狀套筒112。用于浸漬工藝的聚合物溶液優(yōu)選具有合適的粘度 以允許聚合物粘到芯棒上?？捎糜谛纬商淄?12的浸漬模塑工藝>^開于美 國專利申請公開號20050209629中，其通過參考整體并入本文。在一些實 施方案中，所述芯棒可浸漬多于一次以增加管形套筒112的厚度。在另一 些實施方案中，所述芯棒可浸漬到含有相同或不同類型聚合物溶液的兩個 或更多容器中以形成多層管112。在一些實施方案中，所述含有兩種或更 多相同或不同聚合物的溶液可含有相同的藥物、相同藥物的不同鹽、不同 的藥物或其任意組合。因此，管狀套筒112可制備成具有多聚合物層，以 允許對具體的應(yīng)用根據(jù)需要控制所分散的藥物類型以及分散速率和持續(xù) 時間。
可通過任何合適的方法在管112內(nèi)形成孔或穿孔114。在一個實施方 案中，如果所選擇的管112材料具有足夠的彈性，則在管固化后，可以將 其壓扁。然后可通過任何合適的方法制備穿孔114，所述方法例如但不限 于使用沖壓機或其它裝置以沖孔/穿刺所述被壓扁的管。在一些實施方案 中，如果管112由非彈性材料制成，則其不易壓扁，可通過穿透管并產(chǎn)生穿孔的任何合適手段產(chǎn)生穿孔114。在與鑄模管112 ^!^^吏用的一個可能 的實施方案中，所述?？膳湟远鄠€柱和銷，調(diào)整所述柱和銷的大小和構(gòu)造 以匹配穿孔U4的最終目的形狀和尺寸。當(dāng)聚合物溶液倒入該模時，溶液 將環(huán)繞所述柱和銷流動。穿孔114將在聚合物固化時形成，同時管狀套筒 形成。前述方式中鑄造成形的穿孔114避免了在形成管112之后的額外生 產(chǎn)步驟。管112可制成具有如圖10所示的開口端116、 118的管112，或 者在一些實施方案中，末端116或118中任一個可形成封閉端(未顯示)。 以無接縫管形式制備的套筒10通?？删哂斜纫恍嵤┓桨钢姓郫B和有接 縫套筒更好的強度。
如圖2所示，在將醫(yī)用植入物插入套筒10中之前， 一個套筒實施方案 在沿套筒長度方向上(定義為在邊15a的方向上延伸)的橫截面形狀通常 可為扁卵形或橢圓形。因此，套筒10的頂部17t和底部17b可包括通常為 平面的或平的部分，這在一個可能的實施方案中通常與互補的扁平^UV物 30 (如圖示)的形狀相符合，以消除不必要的過多松散的套筒材料(在插 入植入物后)，所述過多松散的套筒材料可在套筒和植入物之間形成不期 望的過大的袋，袋中的碎片可駐留在體內(nèi)。在另一些實施方案中(未顯示)， 可將片12折疊并形成套筒10，以形成近似為管狀的形狀。
有必要指出，可改變所述聚合物成分以產(chǎn)生多種吸收鐠。另外，可使 用其他膜生產(chǎn)法，尤其是如果目的藥物在模壓工藝所使用的溫度下熱降解 時。作為替代，可使用低溫膜生產(chǎn)方法，例如但不限于溶劑澆注和芯棒浸 漬模塑。
套筒10優(yōu)選在其自身的無菌袋中單獨提供。外科醫(yī)生可通過將所述套 筒從所述袋中移出，然后沿M物30滑動并拉伸該套筒而使用該套筒10。 ^U^物30可以一路i^或臨近封閉端22而滑進套筒10內(nèi)，以實現(xiàn)合適的 匹配，并避免末端過多的無支持爭^L套筒材料。還可使用手術(shù)剪進一步修 剪套筒10，以通過切掉靠近所述^物30末端的末端21而移除多余的套 筒長度。應(yīng)當(dāng)指出，盡管在一些情況下可能期望在套筒10和^JV物30之 間的合適匹配，以避免可能干擾在手術(shù)部位安裝^物30的過多木i^t材 料，但并非在所有情況下都需要緊密配合。外科醫(yī)生可利用上述類似技術(shù) 修改套筒10以使套筒適合需要包裝的植入物的具體尺寸和形狀。然后可使 用標(biāo)準(zhǔn)方法將包裝進套筒中的植入物植入患者內(nèi)并固定就位。有利地，外 科醫(yī)生將能夠通過套筒使用來自多種植入物的藥物，而醫(yī)用裝置公司將避免開發(fā)和維持大量未涂覆和涂覆的植入物庫存的繁重負(fù)擔(dān)，其中一種或多 種藥物取決于患者的病況或待治療的適應(yīng)癥。
雖然醫(yī)用植入物30顯示為直的長形板，但應(yīng)當(dāng)理解，也可將許多不同 形狀和類型的藥物植入物與本發(fā)明一起使用而沒有限制。因此，套筒10 可與骨板以外的其它裝置一起使用，例如但不限于非整形外科植入物(例 如支架、起搏器、牙科^物等)以及其它整形外科植入物(例如脛骨釘、 股骨釘、脊髓植入物等)。因此，在一些實施方案中，外科醫(yī)生可以組合 相同或不同尺寸和形狀的兩個或多個套筒10,以用于形狀更復(fù)雜的植入 物。例如，可不受限制地組合兩個或多個套筒10，以用于L形、T形、X 形、H形的骨板或其他類型的醫(yī)用tiL^物或者其它類型和形狀的^物。 應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，并非在所有情況下都需要將植入物完全包在套筒10中以將藥 物或其它生物活性劑有效遞送至周圍組織。因此，通過使用套筒10的組合， 可容納多種植入物形狀。
參照圖5，顯示了套筒40的一個替代實施方案，其經(jīng)過設(shè)計以使藥物 僅從植入物的一側(cè)釋放，以按照需要引導(dǎo)所述藥物進入骨或臨近軟組織 中。這種套筒40的實施方案包括僅具有單個片12厚度的開口中心部分42 和在任一末端部分46形成的袋44。此開口構(gòu)造將植入物30的一側(cè)暴露于 袋44之間，并可以以所示形式提供給外科醫(yī)生，或者可由外科醫(yī)生在手術(shù) 室中通過切除套筒IO的中心部分而形成(見圖1)。
在另一個可能的實施方案中，可在植入前將套筒10置于自體移植或異 體移植的骨上，用于M藥物和成使用所述套筒作為骨移植物容納裝置。 例如，常將骨髓穿刺液(bone marrow aspirate, BMA)與例如ChronOS 顆凈立(可從West Chester, Pennsylvania的Synthes, Inc.購得)或其它形式 的載體混合。在一個實施方案中，外科醫(yī)生可將ChronOS-BMA混合物填 入套筒中,以防止所述混合物v^4i^部位遷移。其它合適的載體材料的一些 實例包括磷酸鈣松質(zhì)骨替代物，比如Vitoss (r)(可從Malvern, Pennsylvania的Orthovita購得)或ConduitTM (r)(可從Raynham, Massachusetts的DePuy, Inc.購得)。
在一個實施方案中，可將聚合物套筒的吸收時間和伴隨的藥物分布速 率控制為數(shù)天至數(shù)年。所用聚合物的化學(xué)性質(zhì)和類型為藥物遞送動力學(xué)和 聚合物吸收時間提供了多種可能性。另外，可通過用于構(gòu)建所述聚合物套 筒的片的厚度來控制吸收時間和藥物遞送速率?？墒褂闷渌夹g(shù)控制藥物或生物活性劑從套筒中的遞送速率和遞送持
續(xù)時間。例如，在圖3所示的一個替代實施方案中，可由具有相同或不同 聚合物組成的多層聚合物片形成套筒50。套筒50可包括兩個片12和52 (在一個實施方案中，已通過本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)方法將兩個片層壓在 一起)，并可包括所示的穿孔50。在一些實施方案中，如果不需要，則板 12和52并不需要各自均包含穿孔14。在一個實施方案中，可將藥物摻入 片12、 52的每一個中，但可對套筒進4ti殳計，以便以不同速率釋放藥物。 在一個實施方案中，這一點可通過以下來實現(xiàn)使片12、 52中的一個或多 個成為微孔性，以允許水或流體更快地滲透進膜中，并且更快地洗脫藥物。 非微孔性層將更有效地駐留藥物，使其以較慢的速率洗脫。在片12和52 由不同聚合物制成的另 一些實施方案中， 一個片可以親水性更強并通過吸 收流體而以比另一個片更快的速率膨脹，從而更快地釋放藥物?；蛘撸?12或52中之一可由在體內(nèi)比另一個片降解更快的聚合物制成。在一些實 施方案中，可將同樣的藥物或生物活性劑摻入片12和52中。在另一些實 施方案中，片12和52中可包>^有不同的藥物。因此，例如，第一類型的 藥物可以給定的速率和持續(xù)時間從片12遞送，而第二種不同或相同的藥物 可以給定的速率和持續(xù)時間從片52遞送，所述給定的速率和持續(xù)時間可以 是不同的。
在另一些實施方案中，通過將一種或多種類型藥物的不同鹽摻入到套 筒10或50中，可以以不同的速率和持續(xù)時間遞送藥物或生物活性劑。在 一個實施方案中，套筒10的片12可包含相同藥物的不同鹽，每種鹽在體 液內(nèi)具有不同的溶解度。因此，藥物釋;^ii率將根據(jù)所述具體鹽的溶解度 而變化。在一個實施方案中，這將允許藥物從片12中的g鐠通過改變存
在于片中的相同藥物的不同鹽的比率而得到控制。在另一個實施方案中， 片12可包含兩種或更多種不同藥物或生物活性劑的不同鹽。在套筒50具 有多層片12、 52的替代實施方案中，片12可包含與片52中相同藥物的不 同鹽。
參照圖6-9，可由聚合物片或膜生產(chǎn)套筒10或50的替代實施方案，所 述聚合物片或膜不需要為了允許沿植入物擴展或拉伸而完全為柔性或彈 性，但是可通過提供從不同方向切入套筒中的可變形孔(比如洞和/或狹縫 /槽)圖樣來使所述聚合物片或膜可以延伸，以適合許多不同尺寸的M物。 所述洞和/或狹給槽將變形并允許套筒沿所述^物拉伸。圖6顯示了聚 合物片60的一個可能的實施方案，其包含縱向延伸的槽62。這種排列允許片60在所示拉伸箭頭的方向上沿其寬度(沿水平方向)拉伸。圖7顯示 了聚合物片70的一個可能的實施方案，其包含縱向延伸的狹縫72。這種 排列允許板70在所示拉伸箭頭的方向上沿其寬度(沿水平方向)拉伸。圖 8顯示了聚合物片80的一個可能的實施方案，其包含縱向狹縫82和孔84 的組合，在所示實施方案中，所述狹縫沿對角線方向定位在所述片上。這 種排列允許片80在所示拉伸箭頭的方向上沿其寬度(沿水平方向)和長度
(沿垂直方向)拉伸。圖9顯示了聚合物片卯的一個可能的實施方案，其 包含X形狹縫92。這種排列允許片90在所示拉伸箭頭的方向上沿其寬度
(沿水平方向)和長度(沿垂直方向)拉伸。在片卯的替代實施方案中， 可提供X形槽來代替狹縫。
應(yīng)當(dāng)理解，只要所述聚合物片能夠在一個或多個方向上擴展或拉伸， 就可以使用可變形孔的多種其它合適的形狀、組合和圖樣，比如洞、狹縫 和槽。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，在需要可高度拉伸套筒的情況下，所述可變形孔可與 柔性、半剛性或剛性聚合物片一起使用?？捎欣厥褂每勺冃蔚目讈戆b 外形不完全是線形的不規(guī)則形狀的^物。
盡管說明書和附圖代表本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，但是應(yīng)該理解，可對 本發(fā)明進行多種補充、修改和替代，而不背離如所附權(quán)利要求書中所限定 的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍。特別地，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，應(yīng)當(dāng)清楚本 發(fā)明可以體現(xiàn)在其它具體的形式、結(jié)構(gòu)、排列、比例、尺寸以及其它元件、 材料和成分之中，而不背離其構(gòu)思或必要特征。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解， 使用本發(fā)明時可對用于本發(fā)明實踐的結(jié)構(gòu)、排列、比例、尺寸、材料以及 成分進行特別適用于具體需要和操作需求的多種修改，而不背離本發(fā)明的 原理。因此，；^發(fā)明^S開的實施方案在所有方面均應(yīng)視為示例性而非限制 性，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書限定，而不限于前述的說明或?qū)嵤┓?案。
權(quán)利要求
1. 一種生物相容性套筒，其包括由生物相容性材料制成的本體，其限定構(gòu)建成容納醫(yī)用植入物的內(nèi)部腔，所述本體包含從所述腔延伸穿過所述本體的多個孔；第一末端；第二末端；和摻入所述材料中的藥物。
2. 權(quán)利要求l的套筒，其中所述生物相容性材料是生物可吸收的。
3. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述第一末端是開口的，以通過該末 端容納醫(yī)用植入物，且所述第二末端是封閉的。
4. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述套筒為長形。
5. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述套筒具有頂和底，所述頂或底的 至少 一部分基本上是平面的。
6. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述套筒由至少一個生物相容性材料 片制成。
7. 權(quán)利要求6的套筒，其中所述套筒包括第一邊和第二末端，所 述第一邊具有封閉該第一邊的接縫，所述第二末端包含封閉該第二末端 的接縫。
8. 權(quán)利要求7的套筒，其中所述接縫通過選自熱熔合、化學(xué)熔合 和粘合劑中的方法而形成。
9. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述可吸收片含有聚合物。
10. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述可吸收片包含己內(nèi)酯。
11. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述可吸收片由30%聚己內(nèi)酯和70% 聚乳酸制成。
12. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述套筒在每一末端包括袋，所述袋 被構(gòu)建并調(diào)整成適于容納醫(yī)用植入物的一部分。
13. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述套筒具有開口的中心部分。
14. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述藥物選自抗生素、防腐劑、鎮(zhèn)痛 劑、抗腫瘤劑、雙膦酸鹽和/或酯類、生長因子、肽、他汀類及其組合。
15. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述孔是圓形穿孔。
16. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述孔具有選自圓洞、橢圓洞、狹縫、 槽或其任何組合的形式.
17. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述套筒由層壓在一起的至少兩個可 吸收材料片制成。
18. 權(quán)利要求17的套筒，其中至少一個片是微孔性的。
19. 權(quán)利要求17的套筒，其中所述至少兩個片中包含不同的藥物。
20. 權(quán)利要求17的套筒，其中所述至少兩個片中包含相同的藥物。
21. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述片中包含同樣藥物的不同鹽。
22. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述片中包含兩種不同的藥物。
23. 權(quán)利要求2的套筒，其中所述藥物在體內(nèi)從所述套筒分散到患 者的醫(yī)用植入物植入部位。
24. —種載藥套筒，其包括由生物相容性材料制成并且其中摻入了至少一種藥物的至少一個 片，所述片包含多個孔；所述片折疊而形成巻邊、相對的自由邊、第一 末端以及與第一末端相對的第二末端；和沿所述自由邊和所述第二末端形成的接縫，所述接縫封閉所述自由 邊和第二末端，其中所述第一末端限定了開口，所述開口構(gòu)建成容納至少部分包入 所述套筒中的醫(yī)用植入物。
25. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述片材料是生物可吸收的。
26. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述孔是圓形穿孔。
27. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述孔具有選自圓洞、橢圓洞、狹縫、 槽或其任何組合的形式。
28. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述套筒為長形。
29. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述套筒具有頂和底，所述頂或底的至少 一部分基本上是平面的。
30. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述接縫通過選自熱熔合、化學(xué)熔合 和粘合劑中的方法而形成。
31. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述可吸收片中包含己內(nèi)酯。
32. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述套筒中含有聚合物。
33. 權(quán)利要求24的套筒，其中所述套筒由層壓在一起的至少兩個可 吸收材料片制成。
34. 權(quán)利要求33的套筒，其中至少一個片是微孔性的。
35. 形成載藥套筒的方法，其包括提供生物相容性材料的至少一個基本上扁平的第一片，所述片中至 少摻入了一種藥物；在所述片上形成多個孔；折疊所述片以形成巻邊、相對的自由邊、第一開口末端以及與第一 末端相對的第二開口末端；沿所述自由邊形成封閉自由邊的接縫；以及沿所述第二末端形成封閉第二末端的接縫，其中所述自由邊和第二末端的接縫形成步驟可以按任意次序進行。
36. 權(quán)利要求35的套筒，其中所述孔是圓形穿孔。
37. 權(quán)利要求35的套筒，其中所述孔具有選自圓洞、橢圓洞、狹縫、 槽或其任何組合的形式。
38. 權(quán)利要求35的套筒，其中所述套筒為長形。
39. 權(quán)利要求35的套筒，其中所述套筒具有頂和底，所述頂或底的 至少 一部分基本上是平面的。
40. 權(quán)利要求35的套筒，其中所述接縫通過選自熱熔合、化學(xué)熔合 和粘合劑的方法而形成。
41. 權(quán)利要求35的套筒，其中所述可吸收片包含己內(nèi)酯。
42. 權(quán)利要求35的套筒，其中所述可吸收片由至少一種聚合物形成。
43. 權(quán)利要求35的套筒，還包括在形成多個孔之前將基本平的摻入 了至少一種藥物的生物可吸收材料第二片層壓到所述第一片上的步驟。
44. 權(quán)利要求35的套筒，其中所述生物相容性材料是生物可吸收的。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于包裝醫(yī)用植入物的載藥套筒。在一個實施方案中，所述套筒可包括由生物相容性材料制成的本體，其限定了構(gòu)建成容納醫(yī)用植入物的內(nèi)部腔。在一個實施方案中，所述生物相容性材料是生物可吸收的。所述本體可包括從所述腔延伸穿過本體的多個孔，比如穿孔或洞。所述套筒還可包含第一末端和第二末端，以及摻入所述可吸收套筒中的藥物。在一個可能的實施方案中，所述套筒的第一末端可以是開口的，以通過其容納醫(yī)用植入物，而第二末端可以是封閉的。可將所述植入物裝入該套筒中并植入患者內(nèi)，藥物在體內(nèi)隨時間分散到植入部位周圍的組織中。在一個實施方案中，所述本體由至少一個生物相容性材料片制成。在一個實施方案中，所述套筒可以至少部分由己內(nèi)酯制成，以使其增加拉伸性。
文檔編號A61N1/30GK101437571SQ200680037881
公開日2009年5月20日 申請日期2006年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月13日
發(fā)明者埃利奧特·A·格魯斯金, 大衛(wèi)·A·安布魯斯特, 羅伯特·弗里格, 肖恩·漢密爾頓·凱爾, 馬克·托馬斯·富爾默 申請人:斯恩蒂斯有限公司