專利名稱：環(huán)狀硝基化合物及其藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及環(huán)狀硝基化合物的藥物組合物和使用環(huán)狀硝基化合 物及其藥物組合物治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病如癌癥的方法。
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)要求于2005年8月12日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/707,851的優(yōu)先 權(quán)，本文引入其全文作為參考。
背景技術(shù)：
異常細(xì)胞增殖是癌癥的特有癥狀。此外，異常細(xì)胞增殖還包含在大量其 它疾病(例如心血管疾病、炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病 等)中。盡管已發(fā)展了治療或預(yù)防異常細(xì)胞增殖的多種方法，但大多數(shù)現(xiàn)有 治療的主要問題是選擇性區(qū)分正常和異常細(xì)胞增殖。
放射療法是選擇性耙向異常細(xì)胞增殖的一種有前途的方法。現(xiàn)有技術(shù)中 已描述了大量不同輻射敏化劑，包括碌JI 、硝基咪唑和金屬卟啉(texaphyrin) 化合物(見例如Rosenthal等，C7/". Ca"c^: 1999， 739 )?，F(xiàn)有輻射敏化方 法的主要問題在于(1)形成源于輻射敏化劑的有毒副產(chǎn)物，這限制了它們 在癌癥治療中的有效性；和(2)獲得足夠高的自由基密度以在劑量限制毒 性下有效。
選擇性耙向異常細(xì)胞增殖的另 一常用方法是利用生物還原化合物的治 療，生物還原化合物在還原環(huán)境中被選擇性激活。由于許多癌癥一般包含低 氧張力(即缺氧)區(qū)域，因此具有低氧化還原勢(shì)的化合物(即生物還原化合 物)可在腫瘤細(xì)胞的還原環(huán)境中被選擇性激活而不用外部激活。
因此，需要新化合物充分探索治療或預(yù)防異常細(xì)胞增殖。這些新化合物 可具有放射治療活性或生物還原活性。這類化合物可有效治療或預(yù)防與異常 細(xì)胞增殖有關(guān)的各種疾病如癌癥而不會(huì)形成有毒副產(chǎn)物。發(fā)明概述
本發(fā)明通過提供環(huán)狀硝基化合物、環(huán)狀硝基化合物的藥物組合物和使用 環(huán)狀硝基化合物或其藥物組合物治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病的 方法來滿足這種和其它需要。
在第一個(gè)方面中，提供具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或 水合物，
<formula>formula see original document page 6</formula>R1、 R2、 113和W各自獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的 芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代 的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、卣素、羥基或硝基；
每個(gè)115和116各自獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、 芳基烷基、取代的芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳 基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、卣素、羥基或硝基；
o為0、 1、 2、 3或4;
R"為取代的烷基、取代的芳基烷基、取代的雜烷基、取代的雜芳基、取 代的雜芳基烷基、取代的?；⑷〈耐檠趸驶?、取代的膦酰基或取代的 磺?；?；
條件是R1、 R2、 R3、 R4、 115和116中至少一個(gè)為硝基。
在第二個(gè)方面中，提供治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病或病癥 的方法。該方法通常包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的環(huán) 狀硝基化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物。
在第三個(gè)方面中，提供環(huán)狀硝基化合物的藥物組合物。藥物組合物通常 包括一種或多種環(huán)狀硝基化合物、其可藥用鹽、水合物、溶劑合物或N-氧 化物和可藥用載體。載體的選擇將取決于所需的給藥模式連同其它因素。
在第四個(gè)方面中，提供用于治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病或 病癥的藥物組合物。該方法通常包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療 有效量的包括環(huán)狀硝基化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化
物和可藥用載體的藥物組合物。


圖1圖示了在ABDNAZ存在時(shí)胂瘤細(xì)胞中ROS產(chǎn)生的劑量和細(xì)胞系相 關(guān)性；
圖2圖示了在受輻照ABDNAZ存在時(shí)HT29腫瘤細(xì)胞中的ROS產(chǎn)生； 圖3圖示了在受輻照ABDNAZ存在時(shí)SCC VII腫瘤細(xì)胞中的ROS產(chǎn)生； 圖4圖示了 ABDNAZ對(duì)bcl-2和載體轉(zhuǎn)染的HL60細(xì)胞的增殖的抑制； 圖5圖示了 ABDNAZ對(duì)bcl-2和載體轉(zhuǎn)染的HL60細(xì)胞的細(xì)胞凋亡的誘
導(dǎo)；
圖6圖示了在暴露于ABDNAZ后HL60 neo細(xì)胞的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期 概況；
圖7圖示了在暴露于ABDNAZ后HL60 bcl-2細(xì)胞的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周 期才既況；和
圖8圖示了 HL60細(xì)胞中bcl-2表達(dá)的抑制。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述 定義
"烷基"本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體烷烴、烯烴或 炔烴的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子得到的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán) 狀一價(jià)烴基。典型的烷基包括但不限于曱基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔 基；丙基如丙烷-l-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-l-基、丙-l-烯-l-基、丙-1-歸-2-基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、環(huán)丙-l-烯-l-基；環(huán)丙-2-烯-l-基，丙-l-炔-l-基、 丙-2-炔-l-基等；丁基如丁烷-l-基、丁烷-2-基、2-曱基-丙烷-l-基、2-曱基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-l-基、丁-l-歸-l-基、丁-l-烯-2-基、2-曱基-丙-l-烯-l-基、 丁_2-烯-1一基、丁畫2畫烯-2陽基、丁畫l,3-二烯畫l-基、丁-l,3-二烯-2-基、環(huán)丁-l陽
烯-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-l，3-二烯-l-基、丁-l國炔匿l-基、丁-l-炔-3-基、 丁-3-炔_1_基等；等。
術(shù)語"烷基"特別用于包括具有任意飽和程度或水平的基團(tuán)，即唯一地 具有碳-碳單鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè) 碳-碳巻鍵的基團(tuán)和具有碳-碳單、雙和畚鍵的混合鍵的基團(tuán)。在意指具體的
飽和度時(shí)，使用表達(dá)"鏈烷基"、"烯基"和"炔基"。在一些實(shí)施方案中，
烷基包括l-20個(gè)碳原子。在其它實(shí)施方案中，烷基包括l-10個(gè)碳原子。在 另一些實(shí)施方案中，烷基包括l-6個(gè)碳原子。
"鏈烷基"本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體烷烴的單碳 原子上除去一個(gè)氫原子得到的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。典型的鏈烷基 包括但不限于曱烷基；乙烷基；丙烷基如丙烷-l-基、丙烷-2-基(異丙基)、 環(huán)丙烷-l-基等；丁烷基如丁烷-l-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-曱基-丙烷-1-基(異丁基)、2-曱基-丙烷-2-基(叔丁基)、環(huán)丁烷-l-基等；等。
"烯基，，本身或作為另 一取代基的一部分是指通過從母體烯烴的單碳原 子除去一個(gè)氫原子得到的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán) 狀烷基?；鶊F(tuán)在雙鍵周圍可為順式或反式構(gòu)型。典型的烯基包括但不限于乙 烯基；丙烯基如丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-l-烯-l-基；環(huán)丙-2-烯-l-基；丁烯基如丁-l-烯-l-基、丁-1-烯-2-基、2-曱基-丙-l-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-2匿基、丁畫1，3畫 二烯-l-基、丁-，13-二烯-2-基、環(huán)丁-l-烯-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-l，3-二 烯^-基等；等。
"炔基，，本身或作為另 一取代基的一部分是指通過從母體炔烴的單碳原 子除去一個(gè)氫原子得到的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和的支鏈、直鏈或 環(huán)狀烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基如丁-l-炔-l-基、丁-l-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；等。
"?；?本身或作為另一取代基的一部分是指基團(tuán)-C(0)R3 其中R3Q 為如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、 雜芳基、雜芳基烷基。代表性例子包括但不限于曱?；?、乙酰基、環(huán)己羰基、 環(huán)己曱基羰基、苯曱?；?、芐基羰基等。
"烷氧基羰基"本身或作為另一取代基的一部分指基團(tuán)-C(O)R31，其中 R31代表如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性例子包括但不限于曱氧基羰 基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基等。
"芳基，，本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體芳環(huán)體系的單 碳原子除去一個(gè)氫原子得到的一價(jià)芳烴基。典型的芳基包括但不限于由醋蒽 烯、苊、醋菲烯、蒽、甘菊環(huán)、苯、屈、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、己 搭烯(hexalene )、不對(duì)稱S1達(dá)省、對(duì)稱引達(dá)省、茚滿、茚、萘、并八苯(octacene )、
辛芬(octaphene )、辛搭烯(Octalene )、間二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并 五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、二萘品笨、七 曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘(trinaphthalene)等 得到的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，芳基包括6-20個(gè)碳原子。在其它實(shí)施方 案中，芳基包括6-12個(gè)碳原子。
"芳基烷基"本身或作為另一取代基的一部分是指結(jié)合到碳原子上的氫 原子之一被芳基取代的非環(huán)烷基， 一般是末端或spS碳原子。典型的芳基烷 基包括但不限于節(jié)基、2-苯基乙烷-l-基、2-苯基乙烯-l-基、萘基甲基、2-萘 基乙烷-l-基、2-萘基乙烯-l-基、萘并千基、2-萘并苯基乙烷-l-基等。在意指 具體的烷基部分時(shí)，使用術(shù)語芳基鏈烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些
實(shí)施方案中，芳基烷基為(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的鏈烷基、烯基或
炔基部分為(d-do)，且芳基部分為(Q-C20)。在其它實(shí)施方案中，芳基烷基 為(CVC2。)芳基烷基，例如芳基烷基的鏈烷基、烯基或炔基部分為(C,-C8)，且 芳基部分為(CVd2)。
"雜烷基、雜鏈烷基、雜烯基和雜炔基"本身或作為另一取代基的一部 分分別是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何相連的氫原子)被相同或不同的 雜原子基團(tuán)獨(dú)立取代的烷基、鏈烷基、烯基和炔基。這些基團(tuán)中可包括的典 型雜原子基團(tuán)包括但不限于-O-、 -S-、 -O-O-、 -S-S-、 -O-S-、 -NR34R35-、 =N-N=、 -N=N-、 -N=N-NR36R37、畫PR38、匿P(0)2一、畫POR39、 -0-P(0)2-、畫SO-、 -S02、 -SnR4V-等，其中R34、 R35、 R36、 R37、 R38、 R39、 R恥和R41獨(dú)立地為氫、 烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷 基、取代環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳 基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
"雜芳基，，本身或作為另一取代基的一部分是指通過從母體雜芳環(huán)體系 的單個(gè)原子除去一個(gè)氫原子得到的一價(jià)雜芳基。典型的雜芳基包括但不限于 由吖咬、砷雜茚、咕唑、(3-寸啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、p引峻、 吲咮、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲咮、異二氬吲哚、異 p奎啉、異"塞唑、異嗜、唑、萘啶、嚅二唑、-惡唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲 咯啉、吩。秦、酞。秦、蝶啶、噤呤、吡喃、吡。秦、吡唑、噠，秦、吡啶、嘧啶、 吡咯、p比咯里"秦(pyrrolizine)、 *唑啉、p奎啉、會(huì)。秦、p奎喔啉、四唑、噢二唑、 p塞唑、p塞吩、三唑、e占噸等得到的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，雜芳基為5-20
元雜芳基。在其它實(shí)施方案中，雜芳基為5-10元雜芳基。在一些實(shí)施方案 中，雜芳基包括從噻吩、吡咯、苯并p塞吩、苯并吹喃、。引咮、。比。定、喹啉、 咪唑、-惡唑和吡漆得到的那些。
"雜芳基烷基"本身或作為另 一取代基的 一部分是指結(jié)合到碳原子上的 氫原子之一被雜芳基取代的非環(huán)烷基， 一般是末端或spS碳原子。在意指具 體烷基部分時(shí)，使用術(shù)語雜芳基鏈烷基、雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。在一 些實(shí)施方案中，雜芳基烷基為6-30元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的鏈烷 基、烯基或炔基部分為1-10元和雜芳基部分為5-20元雜芳基。在其它實(shí)施 方案中，雜芳基烷基為6-20元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的鏈烷基、烯 基或炔基為l-8元和雜芳基部分為5-12元雜芳基。
"母體芳環(huán)體系"本身或作為另一取代基的一部分是指具有共軛Tl電子
體系的不飽和環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)體系。"母體芳環(huán)體系"定義中具體包括的為 其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)并且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的稠環(huán)體 系，如例如藥、茚滿、茚、非那烯等。典型的母體芳環(huán)體系包括但不限于醋 蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、甘菊環(huán)、苯、茗、蔻、焚蒽、芴、并六苯、己芬、 己搭烯、不對(duì)稱引達(dá)省、對(duì)稱引達(dá)省、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭 烯、間二蒽嵌四并苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非 那烯、菲、二萘品苯、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。
"母體雜芳環(huán)體系"本身或作為另 一取代基的一部分是指一個(gè)或多個(gè)碳 原子(和任何相連的氬原子)獨(dú)立地被相同或不同雜原子取代的母體芳環(huán)體 系。取代碳原子的典型雜原子包括但不限于N、 P、 O、 S、 Si等。"母體雜 芳環(huán)體系"定義內(nèi)具體包括的為其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳環(huán)且一個(gè)或多個(gè)環(huán)為 飽和或不飽和的稠環(huán)體系，如砷雜茚、苯并二嚅烷、苯并呋喃、色烷、色烯、 吲唑、。引咮、二氫吲哚、坫噸等。典型的母體雜芳環(huán)體系包括但不限于砷雜 茚、呼唑、(3-呼啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、卩引咮、二氫吲 哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、 異喁唑、萘啶、^惡二唑、嚅唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞
漆、蟲萊^定、噤呤、P比喃、吡喚、P比峻、。達(dá)P秦、P比咬、嘧咬、P比咯、P比咯里。秦、
p奎峻啉、p查啉、p奎口秦、p奎5t啉、四口坐、p塞二峻、p塞峻、p塞p分、三口坐、p占p屯等 "可藥用鹽"是指O-硝基化合物的鹽，其在藥學(xué)上可接受并具有所需 的母體化合物的藥學(xué)活性。這種鹽(l)酸加成鹽，與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴
酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或與有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙
酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、
酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯曱?；?苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、 曱磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、 2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚 糖酸、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基辟l酸、葡糖酸、谷氨 酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母體化合物中存 在的酸性質(zhì)子被銨離子、金屬例如如堿金屬離子(例如鈉或鉀)、堿土金屬 離子(例如4丐或鎂)或鋁離子取代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿如乙醇胺、二乙 醇胺、三乙醇胺、N-曱基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二曱胺、二乙胺等形成的配 合物。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，和有機(jī)酸如葡糖醛酸(glucurmic acid) 或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等的鹽。
"可藥用載體"是指給藥O-硝基化合物的稀釋劑、助劑、賦形劑或載體。
"患者"包括人和其它哺乳動(dòng)物。
"膦?；?本身或作為另一取代基的一部分指基團(tuán)-P(0)(OR32)2，其中 每個(gè)R"獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、 雜芳基、雜芳基烷基，它們?nèi)绫疚闹兴x。
"預(yù)防"指減少獲得疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)(也就是使疾病臨床癥狀中的至 少一種不會(huì)在暴露于或易患疾病但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病癥狀的患者中 形成)。
"取代的"涉及一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被相同或不同取代基取代的基 團(tuán)。典型的取代基包括但不限于-M、 -R6Q、 -O'、 =0、 -OR6Q、 -SR6Q、 -S\ =S、 -NR60R61、 =NR60、 -CF3、 一CN、畫OCN、 -SCN、 -NO、 -N02、 -0N02、 =N2、 -N3、 -S(0)20國、-S(0)2OH、 -S(O)2R60、 -0S(02)0.、 -OS(O)2R60、 -P(0)(CT)2、 -P(O)(OR60XO.) 、 -OP(O)(OR60)(OR61) 、 -C(O)R60、 -C(S)R60 、 -C(O)OR60 、 -C(O)NR60R61、 -C(O)CT、 -C(S)OR60、 -NR62C(O)NR60R61 、 -NR62C(S)NR60R61 、 -服62(:(服63)服6()1161和-(:0^62)皿6()1161，其中M獨(dú)立地為鹵素；R6°、 R61、 R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代烷氧基、環(huán)烷基、 取代環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代環(huán)雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代 的雜芳基，或任選地116°和R61與它們結(jié)合的氮原子共同形成環(huán)雜烷基或取代環(huán)雜烷基環(huán)；和1164和r"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷 基、取代環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代環(huán)雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或 取代的雜芳基，或任選地1164和r"與它們結(jié)合的氮原子共同形成環(huán)雜烷基 或取代環(huán)雜烷基環(huán)。在一些實(shí)施方案中，取代基包括-m、 -r6q、 =0、 -or6g、 -sr60、 -s一、 =s、 -nr60r61、 =nr60、 -cf3、畫cn、 -ocn、 -scn、畫no、 -n02、 -on02 、 =n2 、 -n3 、 -s(0)2r6() 、 -os(02)0- 、 -os(0)2r6q 、 -p(0)(ct)2 、 -p(o)(or60)(o) 、 -op(o)(or60)(or61) 、 -c(o)r60、 -c(s)r60、 -c(o)or60、 -c(0)nr6()r61、 -c(o)ct、 -nr62c(0)nr6()r61，其中r60、 1161和1162如上面所 限定。在其它實(shí)施方案中，取代基包括-m、 -r6g、 =0、 -or6q、 -sr6q、 -nr6gr61、 -cf3、 -cn、 -n02、 -on02、 -s(o)2r60、響p(0)(or60)(0-)、 -op(o)(or60)(or61)、 -c(o)r60、 -c(o)or60、《(0^11601161和-0;0)0-，其中r60、 r6'和r62如上面 所限定。在另外一些實(shí)施方案中，取代基包括-m、 -r6q、 =0、 -0r6g、 -sr6q、 -nr60r61、 -cf3、 -cn、 -n02、 -0n02、 -s(o)2r60、 -op(o)(or60)(or61)、 -c(o)r60、 -c(o)or60和-c(o)ct ，其中r60 、 r61和r62如上面所限定。
"磺?；?本身或作為另一取代基的一部分是指基團(tuán)-s(0)2R33,其中每 個(gè)r"獨(dú)立地為氬、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、 雜芳基、雜芳基烷基，它們?nèi)绫疚闹兴x。
在一些實(shí)施方案中，"治療"任何疾病或病癥是指改善疾病或病癥(即 防止或減少疾病或其臨床癥狀中至少一種的發(fā)展)。在其它實(shí)施方案中，"治 療"是指改善不能被患者辨別的至少一種身體參數(shù)。在還有的實(shí)施方案中，
"治療，，是指在身體上(例如穩(wěn)定或根除可辨別癥狀)、生理上(例如穩(wěn)定 或根除身體參數(shù))或兩種情況下抑制疾病或病癥。在還有的實(shí)施方案中，"治 療"是指延遲疾病或病癥的發(fā)作。
"治療有效量，，指用于治療或預(yù)防疾病時(shí)給藥于患者足以實(shí)現(xiàn)這種疾病 治療或預(yù)防的化合物數(shù)量。"治療有效量"將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程 度以及被治療的患者的年齡、體重等變化。
現(xiàn)在將詳細(xì)參考本發(fā)明的實(shí)施方案。盡管結(jié)合這些實(shí)施方案描述了本發(fā) 明，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到不打算限制本發(fā)明到這些優(yōu)選的實(shí)施方案。相反，意欲覆 蓋如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)包括的替換、變化和等價(jià) 物。
"可藥用鹽"是指環(huán)狀硝基化合物的鹽，其在藥學(xué)上可接受并具有所需
的母體化合物的藥學(xué)活性。這種鹽(l)酸加成鹽，與無機(jī)酸如鹽酸、氬溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或與有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙 酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、 酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯曱?；?苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、 曱磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、 2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚 糖酸、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨 酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母體化合物中存 在的酸性質(zhì)子被銨離子、金屬例如如堿金屬離子(例如鈉或鉀)、堿土金屬 離子(例如4丐或鎂)或鋁離子取代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿如乙醇胺、二乙 醇胺、三乙醇胺、N-曱基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二曱胺、二乙胺等形成的配 合物。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，和有機(jī)酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸 等的鹽。
"可藥用載體"是指給藥環(huán)狀硝基化合物的稀釋劑、助劑、賦形劑或載體。
"患者"包括人和其它哺乳動(dòng)物。
"預(yù)防"指減少獲得疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)(也就是使疾病臨床癥狀中的至 少一種不會(huì)在暴露于或易患疾病但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病癥狀的患者中 形成)。
在一些實(shí)施方案中，"治療"任何疾病或病癥是指改善疾病或病癥(即 防止或減少疾病或其臨床癥狀中至少一種的發(fā)展)。在其它實(shí)施方案中，"治 療，，是指改善不能被患者辨別的至少一種身體參數(shù)。在還有的實(shí)施方案中，
"治療"是指在身體上(例如穩(wěn)定或根除可辨別癥狀)、生理上(例如穩(wěn)定 或根除身體參數(shù))或兩種情況下抑制疾病或病癥。在還有的實(shí)施方案中，"治 療"是指延遲疾病或病癥的發(fā)作。
"治療有效量，，指當(dāng)給藥于患者治療或預(yù)防疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)這種疾病治 療或預(yù)防的化合物數(shù)量。"治療有效量"將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度 以及被治療的患者的年齡、體重等變化。
現(xiàn)在將詳細(xì)參考本發(fā)明的實(shí)施方案。盡管結(jié)合這些實(shí)施方案描述了本發(fā) 明，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到不打算限制本發(fā)明到這些優(yōu)選的實(shí)施方案。相反，意欲覆蓋 如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)包括的替換、變化和等價(jià)物。
環(huán)狀硝基化合物和它們治療或預(yù)防異常細(xì)胞增殖的用途 本發(fā)明提供環(huán)狀硝基化合物、環(huán)狀硝基化合物的藥物組合物和使用環(huán)狀 硝基化合物或其藥物組合物治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病的方法。
本方法通常包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給藥治療有效量的環(huán)狀 硝基化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物。在一種實(shí)施方 案中，環(huán)狀硝基化合物在細(xì)胞內(nèi)被腫瘤細(xì)胞的還原環(huán)境活化。在其它實(shí)施方 案中，輻照患者以活化環(huán)狀硝基化合物。不希望受理論約束，環(huán)狀硝基化合 物的輻照或還原可導(dǎo)致自由基的形成，自由基隨后阻止細(xì)胞復(fù)制并殺死細(xì)
胞，假設(shè)通過干涉DNA復(fù)制和/或與細(xì)胞膜反應(yīng)。但是，也可能是目前未知
因此，在一些實(shí)施方案中，可通過細(xì)胞內(nèi)還原和外部輻照兩者激活本發(fā) 明的環(huán)狀硝基化合物。在這些實(shí)施方案中，可觀察到協(xié)同或相加效應(yīng)。
環(huán)狀硝基化合物通常為被一個(gè)或多個(gè)硝基取代的有機(jī)化合物(即硝基化 合物)，但還可包括硝酸鹽(例如二氮化銨、三氮化鋁等)。通常，環(huán)狀硝基 化合物具有高的形成焓(即環(huán)狀硝基化合物的分解釋放大量能量)。在一些 實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物具有在約5kcal/mo1和約150kcal/mol之間變化 的形成焓，更優(yōu)選在約10kcal/mol和約110kcal/mol之間。硝基化合物的形 成焓可容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法計(jì)算。因此，環(huán)狀硝基化合物 包括活化時(shí)利用爆炸力分解的那些硝基化合物。通過計(jì)算形成焓，本領(lǐng)域那
些技術(shù)人員可容易地確定這類化合物。
環(huán)狀硝基化合物還可在低還原電勢(shì)下被還原。循環(huán)伏安法表明，使用標(biāo) 準(zhǔn)電極(例如，汞或碳陰極和鉑陽極)和電解質(zhì)溶液時(shí)，到環(huán)狀硝基化合物 的電子轉(zhuǎn)移發(fā)生在約-0.1伏和約-1.0伏之間。
在一些實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物包含高密度硝基(即硝基占化合物 總質(zhì)量的相當(dāng)大分?jǐn)?shù))。在其它實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物包含兩個(gè)硝基。 在還有的實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物包含三個(gè)硝基。在還有的其它實(shí)施方 案中，環(huán)狀硝基化合物包含三個(gè)或更多個(gè)硝基。在還有的實(shí)施方案中，環(huán)狀 硝基化合物包含六個(gè)硝基。
在一些實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物為硝基對(duì)碳原子比例為1:1的硝基 烴(nitrocarbon )。在其它實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物為硝基對(duì)碳原子比例
為1:2的硝基烴。
在一些實(shí)施方案中，提供具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物 或水合物，
r2 r3
r
.n4 7
(I)
其中
R1、 R2、 113和W各自獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的 芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代 的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、鹵素、羥基或硝基；
每個(gè)RS和RS各自獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、 芳基烷基、取代的芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳 基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、卣素、羥基或硝基；
o為0、 1、 2、 3或4;
R"為取代的烷基、取代的芳基烷基、取代的雜烷基、取代的雜芳基、取 代的雜芳基烷基、取代的?；⑷〈耐檠趸驶?、取代的膦?；蛉〈?磺酰基；
條件是R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6中至少一個(gè)為硝基。 在一些實(shí)施方案中，R1、 R2、 R3、 R4、 RS或R6中的至少兩個(gè)為硝基。 在其它實(shí)施方案中，R1、 R2、 R 和W各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，和每 個(gè)115和116各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基。在一些其它實(shí)施方案中，117為取 代的烷基、取代的?；?、取代的烷氧基羰基、取代的膦?；蛉〈幕酋；?。 在另一些其它實(shí)施方案中，R"為被一個(gè)或多個(gè)鹵素、《？3或-08(0)2118取代 的烷基、酰基、烷氧基羰基、膦?；蚧酋；?，其中R8為烷基、取代的烷 基、芳基或取代的芳基。在另一些其它實(shí)施方案中，113和尺4為硝基。
在一些實(shí)施方案中，R1、 R2、 W和W各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基， 每個(gè)115和116各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，且R"為取代的烷基、取代的酰 基、取代的烷氧基羰基、取代的膦?；蛉〈幕酋；?。在其它實(shí)施方案中， R1、 R2、 R 和R"各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，每個(gè)RS和R"各自獨(dú)立地 為氫、烷基或硝基和R 為被一個(gè)或多個(gè)鹵素、《？3或-08(0)2118取代的烷基、
酰基、烷氧基羰基、膦?；蚧酋；?，其中W為烷基、取代的烷基、芳基 或取代的芳基。在另一些其它實(shí)施方案中，W和W各自獨(dú)立地為氫、烷基
或硝基，113和114為硝基，每個(gè)115和W各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，R7
為取代的烷基、取代的?；?、取代的烷氧基羰基、取代的膦?；蛉〈幕?br> ?；?。在還一些其它實(shí)施方案中，R^和f各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基， 113和114為硝基，每個(gè)115和116各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，R"為被一個(gè) 或多個(gè)卣素、-CF3或-OS(0)2R8取代的烷基、?；?、烷氧基羰基、膦?；?磺?；?，其中118為烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。在任何上述實(shí) 施方案的一些中，o為1。
在一些實(shí)施方案中，W和W各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，113和R4 為硝基，115和W各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，W為被一個(gè)或多個(gè)卣素或 -。？3取代的烷基或?；?，o為1。在其它實(shí)施方案中，W和I^為氫，113和 R4為硝基，R5和R6為氫，R7為被一個(gè)或多個(gè)卣素或-CF3取代的烷基或?；?o為1。
在一些實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 16</formula>
其中每個(gè)X獨(dú)立地為-F、 -Cl、 -Br、 -I或-OS(0)2R8,其中118為曱基、 CF3、苯基或曱苯基，且每個(gè)p獨(dú)立地為l、 2、 3或4。 在其它實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 16</formula>
其中每個(gè)X獨(dú)立地為-F、 -Cl、 -Br、 -I或-OS(0)2R8，其中118為曱基、 CF3、苯基或曱苯基。在一些具體實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物具有以下結(jié)
構(gòu)
<formula>formula see original document page 17</formula>
通常稱為ABDNAZ。
環(huán)狀硝基化合物可以以幾種互變異構(gòu)形式及其混合物的形式存在。環(huán)狀 硝基化合物還可包括同位素標(biāo)記的化合物，其中一種或多種原子具有不同于 自然界常規(guī)存在的原子質(zhì)量的原子質(zhì)量?？杀唤Y(jié)合到環(huán)狀硝基化合物內(nèi)的同 位素的例子包括但不限于2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 180和|70。環(huán)狀硝基化 合物可以以未溶劑化形式以及溶劑化形式包括水合形式或N-氧化物存在。 通常，水合和溶劑化形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些環(huán)狀硝基化合物可以以多 晶或非晶態(tài)形式存在。通常，所有的物理形式對(duì)于本發(fā)明考慮的應(yīng)用來說都 是等價(jià)的，并意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可通過細(xì)胞內(nèi)還原活化環(huán)狀硝基化合物。在一些實(shí)施方案中，通過低氧 腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)還原活化環(huán)狀硝基化合物，在p02小于約10mm Hg的 許多腫瘤細(xì)胞和/或中腫瘤細(xì)胞中，有中等至高等的谷胱甘肽水平(高 GSH:GSSG (即谷胱甘肽對(duì)谷胱甘肽二硫化物比率))和可能高的其它抗氧 化劑酶水平。
還可通過施加外部能量活化環(huán)狀硝基化合物。用于分解環(huán)狀硝基化合物 的方法包括但不限于輻照(例如用x-射線、可見光、紅外輻照)、超聲(例 如聚焦超聲)、電化學(xué)還原、加熱、共同給與自由基引發(fā)劑(例如硫醇)等。 在一些實(shí)施方案中，通過患者的光子輻照活化環(huán)狀硝基化合物。在一些實(shí)施 方案中，使用線性加速器以約100cGy/分鐘的劑量速度輻照患者腫瘤。還可 利用電子束療法、手術(shù)中間放射療法、立體靜態(tài)放射外科方法和高或低劑量 近距放射療法治療患者。
在一些情況下，可輻照整個(gè)患者。在一些實(shí)施方案中，輻照患者的一部 分以便只有位于患者被輻照部分(例如腫瘤區(qū)域)中的環(huán)狀硝基化合物被活 化。優(yōu)選地，被輻照的患者部分為異常細(xì)胞增殖的部位。
環(huán)狀硝基化合物可通過本領(lǐng)域中描述的常規(guī)合成方法得到，或可在商業(yè) 上得到，例如從ATK Thiokol, Salt Lake City, UT。用于制備環(huán)狀硝基化合物或其中間體的原料可在商業(yè)上得到或可通過眾所周知的合成方法制備。本文 描述的合成環(huán)狀硝基化合物的其它方法和/或原料描述在現(xiàn)有技術(shù)中或?qū)τ?技術(shù)人員顯而易見的。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)患有以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病的患者優(yōu)選人給藥環(huán) 狀硝基化合物或其藥物組合物。環(huán)狀硝基化合物及其藥物組合物可用于治療 或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病。
以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病包括但不限于癌癥(例如任何血管化腫 瘤，優(yōu)選實(shí)體瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、卯巢癌、胃癌、胰腺癌、喉
癌、食道癌、睪丸癌、肝癌、腮腺癌、膽道癌、結(jié)腸癌、直腸癌(rectum carcinomas)、子宮頸癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膀胱癌、前列&泉癌(prostrate carcinomas)、曱狀腺癌、扁平細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì) 瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、肉瘤(例如，血管肉瘤、軟骨肉瘤)、糖尿病、心血管疾 病(例如動(dòng)脈硬化)、炎性疾病(例如關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、新生血管性青光眼和牛皮褲)和自身免疫性疾病。
在其它實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物可用于體外殺菌。可用對(duì)病原菌、 病毒和細(xì)胞有毒的環(huán)狀硝基化合物處理生物學(xué)溶液。還可通過施加外部能量 如光和熱催化這種過程。
另外，在一些實(shí)施方案中，還可向患者優(yōu)選人給藥環(huán)狀硝基化合物和/
措施。因此，環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物可作為預(yù)防措施被給藥于易 患以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病的患者。因此，環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物 組合物可用于預(yù)防一種疾病或病癥并同時(shí)治療其它疾病或病癥(例如，在治 療癌癥的同時(shí)預(yù)防關(guān)節(jié)炎)。
治療/預(yù)防給藥
可在人用藥物中有利地使用環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物。如上 面5.2節(jié)中所述，環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物用于治療或預(yù)防各種如 上面列出的那些疾病或病癥。
當(dāng)用于治療或預(yù)防上述疾病或病癥時(shí)，環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組 合物可單獨(dú)給藥或施用，或組合其它藥劑。環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合 物還可被單獨(dú)給藥或施用，或組合其它藥學(xué)活性藥劑(例如其它抗癌藥、其 它關(guān)節(jié)炎藥等)，包括其它環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物。
本發(fā)明提供通過向患者給藥治療有效量的環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物 組合物的治療和預(yù)防方法?；颊邇?yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人。
可口服給藥環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物。還可通過任何其它方 便途徑給藥環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物，例如，通過滴注或推注，通 過經(jīng)上皮或粘膜與皮膚連接物(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收。給 藥可為全身的或局部的。各種輸送體系是已知的，(例如，包裹在脂質(zhì)體中、 微顆粒、微膠嚢、膠嚢等)可用于給藥環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物。 給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、 口服、舌下、鼻內(nèi)、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、吸入、或局部尤其對(duì) 耳、鼻、眼或皮膚。給藥模式留給專業(yè)人員自行處理，并部分取決于醫(yī)學(xué)癥 狀部位。在大多數(shù)情況下，給藥將釋放環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物到 血流內(nèi)。
在具體實(shí)施方案中，可能需要局部給藥一種或多種環(huán)狀硝基化合物和/ 或其藥物組合物到需要治療的區(qū)域。這可通過例如以下實(shí)現(xiàn)，但非限制，手 術(shù)期間局部灌注、手術(shù)后局部施用例如結(jié)合繃帶、注射、導(dǎo)管、栓劑或移植
物，所述移植物為多孔、無孔或凝膠材料，包括膜，如sialastic膜或纖維。 在一種實(shí)施方案中，可通過在疾病或病癥的部位(或以前的部位)直4妻注射 來給藥。
在一些實(shí)施方案中，可能需要通過任何合適途徑引入一種或多種環(huán)狀硝 基化合物和/或其藥物組合物到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，包括心室內(nèi)、膜內(nèi)和硬膜外 注射。利用例如連接到儲(chǔ)存器如Ommaya儲(chǔ)存器的心室內(nèi)導(dǎo)管有利于心室內(nèi)注射。
還可通過吸入將環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物直接給藥到肺。對(duì) 于通過吸入的給藥，可通過大量不同設(shè)備將環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合 物方便地輸送到肺。例如，可使用定量噴霧吸入器("MDI")直接輸送環(huán)狀 硝基化合物和/或其藥物組合物到肺，定量噴霧吸入器("MDI")使用包含合 適的低沸點(diǎn)推進(jìn)劑(例如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧 化碳或任何其它合適氣體)的呼吸袋。
或者，可使用干粉噴霧吸入器("DPI")設(shè)備給藥環(huán)狀硝基化合物和/ 或其藥物組合物到肺。DPI設(shè)備一般利用機(jī)理如氣體爆發(fā)在容器內(nèi)部形成干
粉的霧，其然后被患者吸入，這在本領(lǐng)域中是眾所周知的。常見的變化是多
劑量DPI ("MDDPI")系統(tǒng)，其允許輸送1個(gè)以上的治療劑量。MDDPI設(shè) 備可在商業(yè)上從大量制藥公司例如Schering Plough, Madison， NJ得到。例 如，用在吸入器或吹入器中的明膠膠嚢和藥筒可被配制包含環(huán)狀硝基化合物 和/或其藥物組合物和用于這些系統(tǒng)的合適粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混 合物。
可用于輸送環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物到肺的另 一類設(shè)備為由 例如Aradigm Corporation, Hayward， CA提供的液體噴霧設(shè)備。液體噴霧系 統(tǒng)使用極小的噴嘴孔霧化液體藥物制劑，然后可被直接吸入到肺內(nèi)。
在一些實(shí)施方案中，使用噴霧器輸送環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合 物到肺。噴霧器通過使用例如超聲能形成可容易地被吸入的細(xì)顆粒由液體藥 物制劑產(chǎn)生氣霧劑(參見例如Verschoyle等，Bn'泡/z J Owc^， 1999， 80, Suppl. 2, 96)。噴霧器的例子包括Sheffield Pharmaceuticals, St. Louis， MO. (Armer 等，美國專利5,954,047; van der Linden等，美國專利5,950,619; van der Linden等，美國專利5，970，974)和Batelle Pulmonary Therapeutics, Columbus, OH提供的設(shè)備。
在其它實(shí)施方案中，使用電液動(dòng)力("EHD")氣霧劑設(shè)備輸送環(huán)狀硝基 化合物和/或其藥物組合物到患者的肺。EHD氣霧劑設(shè)備使用電能霧化液體 藥物溶液或混懸液(參見例如Noakes等美國專利4765539)。當(dāng)利用EHD 氣霧劑設(shè)備輸送環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物到肺時(shí)，制劑的電化學(xué)性 質(zhì)是要優(yōu)化的重要參數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可按常規(guī)進(jìn)行這種優(yōu)化。EHD氣 霧劑設(shè)備可比現(xiàn)有肺部輸送技術(shù)更有效地輸送藥物到肺部。
在一些實(shí)施方案中，可在嚢泡尤其是脂質(zhì)體中輸送環(huán)狀硝基化合物和/ 或其藥物組合物(例如，Langer， 1990, 5We"ce, 249:1527-1533; Treat等，在 "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer"中 , Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss， New York, pp.353-365 (1989))。
在一些實(shí)施方案中，可通過緩釋系統(tǒng)優(yōu)選口服緩釋系統(tǒng)輸送環(huán)狀硝基化 合物和/或其藥物組合物。在其它實(shí)施方案中，可使用泵(例如Langer, swpra, Sefton, 1987, C7 C Cn'f. i e/^om^.14:201; Saudek等，1989， TV. / 她d 321:574)。
在一些實(shí)施方案中，可使用聚合物材料(例如，"Medical Applications of
Controlled Release", Langer and Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974) ; " Controlled Drug Bioavailability ，， ， Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger等,1983， /Afacrowo/. tScz'. i ev, ^/Wiacrowo/ CTzem. 23:61; Levy d a/" 1985, 228: 190; During等，1989, ^肌25.351; Howard & a/., 1989, / 71:105 )。
在其它實(shí)施方案中，聚合物材料用于口服緩釋輸送。聚合物包括但不限 于羧曱基纖維素鈉、輕丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素和羥基乙基纖維素(最 優(yōu)選羥丙基曱基纖維素)。還描述了其它纖維素醚(Alderman,/脫尸/zmm Tec/z. & iVod 71^: 1984， 5(3) 1-9 )。影響藥物釋放的因素為技術(shù)人員所熟知， 并描述在現(xiàn)有技術(shù)中(Bamba等， /尸/7"m1 1979， 2, 307 )。
在其它實(shí)施方案中，腸包衣制劑可用于口服緩釋給藥。包衣材料包括溶 解度依賴于pH(即pH控制釋放)的聚合物、溶脹、溶解或侵蝕速度慢或依 賴于pH (即時(shí)間控制釋放)的聚合物、酶降解(即酶控制釋放)的聚合物 和形成能被壓力增加破壞的堅(jiān)固層(即壓力控制釋放)的聚合物。
在其它實(shí)施方案中，滲透輸送系統(tǒng)用于口服緩釋給藥(Verma等，Z>wg Dev. /"d P/zwm., 2000， 26:695-708 )。在一些實(shí)施方案中，OROS 滲透設(shè)備 用于口服緩釋輸送設(shè)備(Theeuwes等，美國專利3,845,770; Theeuwes等， 美國專利3,916,899 )。
在另外一些實(shí)施方案中，可將控制釋放系統(tǒng)設(shè)置在環(huán)狀硝基化合物和/ 或藥物組合物的目標(biāo)附近，因而只需要小部分的系統(tǒng)劑量(例如，Goodson， "Medical Applications of Controlled Release "， sw/ ra， vol. 2， pp. 115-138 (1984))。也可使用現(xiàn)有的其它控制釋放系統(tǒng)(Langer, 1990， 5Wewce 249:1527-1533 )。
藥物組合物
本發(fā)明的藥物組合物 一般包含治療有效量的 一種或環(huán)狀硝基化合物，優(yōu) 選以純化形式，連同合適數(shù)量的可藥用載體，以便提供適合給藥于患者的形 式。當(dāng)給藥于患者時(shí)，環(huán)狀硝基化合物和可藥用載體優(yōu)選是無菌的。當(dāng)靜脈 內(nèi)給藥環(huán)狀硝基化合物時(shí)，水為優(yōu)選載體。還可使用鹽水溶液以及葡萄糖和 甘油水溶液作為液體載體，尤其用于注射溶液。合適的藥物載體還包括賦形
劑如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、 硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、干脫脂乳、甘油、丙烯、二醇、 水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明的藥物組合物還可包含少量潤濕或乳化劑， 或pH緩沖劑。另外，可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
可利用常規(guī)的混合、溶解、造粒、制糖衣、磨細(xì)、乳化、包封、截留或 凍干過程制造包含環(huán)狀硝基化合物的藥物組合物?？墒褂?一種或多種生理學(xué) 可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑按常規(guī)方式配制藥物組合物，生理學(xué) 可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑有利于將化合物加工成可在藥學(xué)上使 用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于選擇的給藥途徑。
本發(fā)明的藥物組合物可采用以下形式溶液、混懸液、乳液、片劑、藥
丸、丸粒、膠嚢、含液體的膠嚢、粉劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、 噴劑、混懸液或適合使用的任何其它形式。在一種實(shí)施方案中，可藥用載體
為膠嚢(例如，Grosswald等，美國專利5698155 )?？稍赗emington"The Science and Practice of Pharmacy"第19版中找到藥物組合物制備的綜述。
對(duì)于局部給藥，環(huán)狀硝基化合物可被配制成溶液、凝膠、膏劑、霜?jiǎng)?混懸液等，這在本領(lǐng)域中是眾所周知的。
系統(tǒng)制劑包括為通過注射例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、膜內(nèi)或腹膜內(nèi)注射 給藥設(shè)計(jì)的那些以及為經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、口服或肺部給藥設(shè)計(jì)的那些。可組合 能改善氣道粘液黏膜纖毛清除率或降低粘膜粘性的其它活性藥劑制備系統(tǒng) 制劑。這些活性藥劑包括但不限于鈉通道阻斷劑、抗生素、N-乙?；腚装?酸、高半胱氨酸和磷脂。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，按照常規(guī)過程將環(huán)狀硝基化合物配制成適合靜脈內(nèi) 給藥到人的藥物組合物。通常，環(huán)狀硝基化合物為在用于靜脈內(nèi)給藥的無菌 等壓緩沖水溶液中的溶液形式。對(duì)于注射，環(huán)狀硝基化合物可被配制在水溶 液中，優(yōu)選在生理學(xué)相容的緩沖液中，如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽 水緩沖液。溶液可包含配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。必要時(shí)，藥物 組合物還可包括溶解劑。用于靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物可任選地包括局部麻 醉劑如利諾卡因以在注射部位處止疼。通常，成分被單獨(dú)提供或在單元?jiǎng)┬?中混合到一起，例如，作為密封容器如指明活性藥劑數(shù)量的安瓿或小嚢中的 凍干粉無水濃縮物。當(dāng)通過輸注給藥環(huán)狀硝基化合物時(shí)，可用例如包含無菌 藥物級(jí)水或鹽水的輸液瓶配藥。當(dāng)通過注射給藥環(huán)狀硝基化合物時(shí)，可提供注射用無菌水或鹽水的安瓿以便在給藥前混合成分。
對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適合要被透過的阻擋層的滲透劑。這種 滲透劑在本領(lǐng)域中通常是已知的。
用于口服輸送的藥物組合物可為例如片劑、4t劑、含水或含油混懸液、 顆粒劑、粉劑、乳液、膠嚢、糖漿或酏劑形式?？诜o藥的藥物組合物可包
含一種或多種任選的藥劑，例如，甜味劑如果糖、阿斯巴甜糖或糖精；調(diào)味 劑如薄荷、冬青油或櫻桃著色劑和防腐劑，以提供藥學(xué)可口的制劑。此外， 當(dāng)為片劑或藥丸形式時(shí)，藥物組合物可被包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸 收，從而在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。包圍滲透上主動(dòng)驅(qū)動(dòng)化合物的可選 擇性滲透膜也適合口服給藥化合物。在這些后面的平臺(tái)中，來自膠嚢周圍環(huán) 境的流體被驅(qū)動(dòng)化合物吸收，其溶脹以通過孔轉(zhuǎn)移藥劑或藥劑組合物。與即 釋制劑的有尖峰曲線相反，這些輸送平臺(tái)可提供基本零級(jí)輸送曲線。還可使 用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可包括標(biāo)準(zhǔn)載體 如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這種載體 優(yōu)選為藥物級(jí)。
對(duì)于口服液體制劑，如混懸液、酏劑和溶液，合適的載體、賦形劑或稀 釋劑包括水、鹽水、烷撐二醇(例如丙二醇)、聚烷撐二醇(例如聚乙二醇) 油、醇類、在pH 4和pH 6之間的弱酸性緩沖液(例如，在約5 .OmM和約 50.0mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外，可加入調(diào)味劑、 防腐劑、著色劑、膽汁鹽、酰基肉堿等。
對(duì)于口腔給藥，藥物組合物可采用按常規(guī)方式配制的片劑、錠劑等形式。
適合噴霧器和液體噴霧設(shè)備和EHD氣霧劑設(shè)備使用的液體藥物制劑一 般包括環(huán)狀硝基化合物和可藥用載體。優(yōu)選地，可藥用載體為液體如醇、水、 聚乙二醇或全氟化碳。任選地，可加入其它材料以改變化合物溶液或懸浮液 的氣霧劑性質(zhì)。優(yōu)選地，這種材料為液體，如醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。 配制適用于氣霧劑設(shè)備的液體藥物溶液或懸浮液的其它方法對(duì)于本領(lǐng)域那 些技術(shù)人員來說是已知的(參見例如，Biesalski,美國專利5112598; Biesalski, 美國專利5556611 )。
環(huán)狀硝基化合物還可被配制在直腸或陰道藥物組合物如栓劑或保留灌 腸中，例如包含常規(guī)栓劑基本成分如可可油或其它甘油酯。
除了前述制劑外，環(huán)狀硝基化合物還可配制成補(bǔ)給制劑。這種長(zhǎng)期作用
制劑可通過移植(例如，皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射來給藥。因此，例如， 環(huán)狀硝基化合物可與合適的聚合物或疏水材料(例如，作為可接受油中的乳 液)或離子交換樹脂一起配制，或作為少量可溶性衍生物如少量可溶性鹽。 當(dāng)環(huán)狀硝基化合物為酸性或堿性時(shí)，其可作為游離酸或游離堿、可藥用 鹽、溶劑合物或水合物被包括在任何上述制劑中?？伤幱名}基本保持了游離 酸或堿的活性，可通過與堿或酸的反應(yīng)來制備，并往往比相應(yīng)的游離酸或堿 形式在水溶液和其它質(zhì)子溶劑中更可溶。
劑量
通常使用數(shù)量能有效獲得預(yù)定目的的環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合 物。對(duì)于治療或預(yù)防上述疾病或病癥的使用，給藥或施用治療有效量的環(huán)狀 硝基化合物和/或其藥物組合物。
組合物的數(shù)量將取決于疾病或病癥的特性，并可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)臨 床技術(shù)確定。另外，可任選地使用體外或體內(nèi)分析幫助確定最優(yōu)的劑量范圍。 給藥的環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物的數(shù)量當(dāng)然依賴于其它因素，包括 正被治療的對(duì)象、對(duì)象的重量、痛苦嚴(yán)重程度、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。 例如，可通過單次給藥、通過多次施用或控制釋放在藥物組合物中輸送 劑量?？砷g歇地重復(fù)定量給藥，可被單獨(dú)提供或組合其它藥物，并可持續(xù)有 效治療疾病或病癥所要求的長(zhǎng)時(shí)間。
口服給藥的合適劑量范圍依賴于放射敏化的效率，但通常為約O.OOlmg 至約100mg環(huán)狀硝基化合物每kg體重?？赏ㄟ^普通技術(shù)人員已知的方法容 易地確定劑量范圍。
靜脈內(nèi)(i.v.)給藥的合適劑量范圍為約0.01mg至約100mg每kg/體重。 鼻內(nèi)給藥的合適劑量范圍通常為約0.01mg/kg體重至約lmg/kg體重。栓劑 通常包含約0.01毫克至約50毫克的環(huán)狀硝基化合物每kg/體重，并包括約 0.5wt。/o至約10wt。/o范圍內(nèi)的活性成分。皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、硬膜外、 舌下或大腦內(nèi)給藥的建議劑量在約0.001 mg至約200mg每kg/體重的范圍內(nèi)。 可從體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)得到的劑量-響應(yīng)曲線推斷有效劑量。此類動(dòng) 物模型和體系是本領(lǐng)域中所公知的。
在用于人前，為了所需的治療或預(yù)防活性，優(yōu)選對(duì)環(huán)狀硝基化合物進(jìn)行
體外和體內(nèi)分析。例如，可利用體外分析確定具體環(huán)狀硝基化合物或環(huán)狀硝 基化合物組合的給藥是否是優(yōu)選的。還可使用動(dòng)物模型系統(tǒng)證明環(huán)狀硝基化 合物是有效的和安全的。
優(yōu)選地，本文所述環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物的治療有效劑量 能提供治療益處而不會(huì)引起實(shí)質(zhì)性毒性?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)藥學(xué)過程確定環(huán)狀硝基 化合物和/或其藥物組合物的毒性，并可容易地由技術(shù)人員確認(rèn)。毒性和治療 效果之間的劑量比為治療指數(shù)。環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物在治療以 異常細(xì)胞增殖為特征的疾病和病癥時(shí)優(yōu)選表現(xiàn)出特別高的治療指數(shù)。本文所 述的環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物的劑量?jī)?yōu)選在包括具有很少或沒有 毒性的有效劑量的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。
組合治療
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物可用 在與至少一種其它治療藥的組合治療中。環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物
和治療藥可相加性地作用，或更優(yōu)選地，協(xié)同作用。在一種實(shí)施方案中，在 給藥另 一治療藥的同時(shí)給藥環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物。在另 一實(shí)施 方案中，在給藥另 一治療藥前或后給藥狀硝基化合物和/或其藥物組合物。
特別地，在一種實(shí)施方案中，環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物可用
在與以下其它藥物的組合治療中化療藥(例如，烷基化藥物(例如，氮芥 (例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、二氯曱基二乙胺、美法侖、苯丁酸氮芥、六 曱基三聚氰胺、硫替派)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲、三嗪))、 抗代謝藥(例如，葉酸類似物、嘧咬類似物(例如，氟脲嘧啶、氟尿苷、阿 糖胞苷等)、嘌呤類似物(例如，頸基嘌呤、巰基鳥嘌呤(thiogunaine)、噴司 他丁等)、天然產(chǎn)品(例如，長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、特替泊苷 (tertiposide)、放線菌素、柔紅霉素、阿霉素(doxumbicin)、博來霉素、光神 霉素(mithrmycin)、絲裂霉素C、 L-天冬酰胺酶、干擾素a)、鉑配位絡(luò)合物 (例如，順鉑、卡波鉑等)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、谷胱甘肽消耗劑或能改變細(xì) 胞氧化還原狀態(tài)的其它藥劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能認(rèn)識(shí)到環(huán)狀硝基化合物還 可用在與上述化療藥和放射療法兩者的同時(shí)組合治療中。
治療試劑盒本發(fā)明還提供包括環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物的治療試劑盒。 治療試劑盒還可包含其它化合物(例如化療藥、天然產(chǎn)品、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑 等)或它們的藥物組合物。
治療試劑盒可具有包含環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物以及有或沒 有其它組分(例如，其它化合物或這些其它化合物的藥物組合物)的單一容 器，或可具有針對(duì)每種組分的不同容器。優(yōu)選地，治療試劑盒包括被包裝用 于與第二化合物(優(yōu)選地，化療藥、天然產(chǎn)品、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑等)或其藥 物組合物的共同給藥組合的環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物。試劑盒的組 分可被預(yù)復(fù)合或每種組分在給藥于患者前在分開的不同容器中。
可在一種或多種液體溶液、優(yōu)選水溶液、更優(yōu)選無菌水溶液中提供試劑 盒的組分。試劑盒的組分還可作為固體被提供，其可通過加入合適的溶劑轉(zhuǎn) 化成液體，優(yōu)選在另一不同的容器中提供它。
治療試劑盒的容器可為小瓶、試管、長(zhǎng)頸瓶、瓶、注射器或封閉固體或 液體的任何其它裝置。通常，當(dāng)存在一種以上組分時(shí)，試劑盒將包含第二小 瓶或其它容器，這允許分開劑量給藥。試劑盒還可包含用于可藥用的液體的
為 一谷為。
優(yōu)選地，治療試劑盒將包含裝置(例如， 一種或多種針、注射器、眼點(diǎn) 滴器、吸液管等)，其使試劑盒組分的給藥成為可能。
實(shí)施例
通過參考下面的實(shí)施例進(jìn)一步限定本發(fā)明，實(shí)施例詳細(xì)描述了化合物的 制備和生物活性的分析方法。顯然，對(duì)于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員來說，在不脫 離范圍的情況下可實(shí)施對(duì)材料和方法兩者的許多變化。
實(shí)施例1:通過ABDNAZ和輻照在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生ROS 在96孔板中在37。C下生長(zhǎng)人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29細(xì)胞和鼠科動(dòng)物鱗狀 細(xì)胞癌細(xì)胞系SCC VII細(xì)胞過夜，然后加入熒光探針2'7，-二氯熒光素二乙酸 酯(DCFH-DA)，濃度為20nM,保持1小時(shí)，然后沖洗。在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中 加入ABDNAZ，濃度為lpM、 lOfiM或100jiM。在熒光顯微鏡下觀察到綠 色熒光，并使用在488nm處激發(fā)和在525nm處發(fā)射的微量滴定板分光熒光 計(jì)測(cè)量。對(duì)于用ABDNAZ和輻照兩者處理的細(xì)胞，在加入ABDNAZ后立
即使用137Cs源輻照板。
圖1顯示了暴露于ABDNAZ后HT29細(xì)胞和SCC VII細(xì)胞中活性氧物 種(reactive oxygen species) (ROS)的產(chǎn)生。ROS的產(chǎn)生是劑量、時(shí)間和細(xì)胞 系相關(guān)的。HT29細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生隨時(shí)間逐漸增加并在24小時(shí)時(shí)達(dá)到頂 峰。對(duì)于SCC VII細(xì)胞，ROS的產(chǎn)生在加入ABDNAZ后2小時(shí)時(shí)達(dá)到頂峰， 并且ROS的水平顯著高于在HT29細(xì)胞中誘導(dǎo)的水平。
圖2和3圖示了用ABDNAZ和輻照處理的HT29細(xì)胞和SCC VII細(xì)胞 中的ROS產(chǎn)生。與單獨(dú)每種形態(tài)相比，ABDNAZ和輻照的組合處理協(xié)同誘 導(dǎo)了 HT29細(xì)胞和SCC VII細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生。
實(shí)施例2: ABDNAZ對(duì)HL60細(xì)胞增殖的抑制
用bcl-2致癌基因穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染作為急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系的 HL60細(xì)胞系(HL60 bcl-2細(xì)胞)。使用HL60 neo細(xì)胞作為對(duì)照(HL60 neo )。 在濃度為lfiM、 2pM或5pM的ABDNAZ存在下在RPMI1640培養(yǎng)基中生 長(zhǎng)細(xì)胞。每天對(duì)活細(xì)胞的數(shù)目計(jì)數(shù)，連續(xù)10天。細(xì)胞生長(zhǎng)曲線顯示在圖4 中，其表明ABDNAZ以劑量依賴方式抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。5piM的ABDNAZ劑 量抑制細(xì)胞生長(zhǎng)>95%,并且HL60 bcl-2細(xì)胞與neo細(xì)胞一樣對(duì)ABDNAZ敏 感。
實(shí)施例3: ABDNAZ對(duì)HL60細(xì)胞的細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo) 在加入ABDNAZ后8、 24、 48和72小時(shí)時(shí)收集按上面實(shí)施例2中所述 制備和生長(zhǎng)的細(xì)胞，并使用FACS分析。圖5圖示了在ABDNAZ存在時(shí)細(xì) 胞凋亡隨時(shí)間變化的百分比。從圖5、 6和7中可看出，ABDNAZ以劑量相 關(guān)方式在HL60 neo和bcl-2細(xì)胞中誘導(dǎo)了非常高水平的細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡。 5jiM的ABDNAZ在48小時(shí)時(shí)分別對(duì)neo和bcl-2細(xì)胞誘導(dǎo)95%和78%的細(xì) 胞凋亡。在2jiM下，ABDNAZ在HL60 neo和bcl-2細(xì)胞中產(chǎn)生非常相似的 細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡，在8小時(shí)時(shí)具有~40%的峰值。圖6和7分別圖示了 HL60 neo細(xì)胞和HL60 bcl-2細(xì)胞的FACS分析的詳細(xì)柱狀圖。
實(shí)施例4: ABDNAZ對(duì)bcl-2致癌基因表達(dá)的抑制
按上面實(shí)施例2所述處理HL60細(xì)胞。在6和24小時(shí)時(shí)收集細(xì)胞用于
蛋白質(zhì)免疫印跡分析。如圖8中所示，2和5(xM的ABDNAZ以劑量相關(guān)方 式抑制neo和bcl-2細(xì)胞中的bcl-2蛋白表達(dá)。如6和24小時(shí)后都存在較4氐 分子量帶所指示，在存在2|iM ABDNAZ時(shí)可分解HL60 bd-2轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的 bcl-2蛋白。
實(shí)施例5: ABDNAZ的合成
向25ml三頸圓底燒瓶中裝入7ml 二氯曱烷和2.50g ( 12.3mmo1)按 Archibald等在Jow77W o/ Ogam.c C/zem/W^, 1990, 2920中所述制備的 t-BuDNAZ。在氮?dú)庵?，加?.16ml ( 1.23mmol)三氟化硼乙醚絡(luò)合物(boron trifluoride etherate)。攪拌5分鐘后，在環(huán)境溫度下，加入0.54ml ( 6.15mmo1) 溴乙酰溴。在50-60。C下加熱溶液2小時(shí)。將變黑的反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境 溫度，用50ml二氯曱烷稀釋，并過濾。確定固體為t-BuDNAZ的HBr鹽。 用兩份20ml水洗滌二氯曱烷濾液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)。 用三份20ml乙醚洗滌得到的固體，并在真空中干燥得到1.24g (75.2%,基 于溴乙酰溴)BrADNAZ,為白色固體(mp=124-125°C )。 'H畫R (CDC13): 5 3.76 (s， 2H)， 4.88 (br s, 2H), 5.14 (br s, 2H); 13C畫R (CDC13): 5 165.2， 105.0， 59.72, 57.79, 23.90。 C5H6BrN305的計(jì)算值%C 22,41, %H 2.26, %N 15.68;實(shí) 測(cè)值％C 22.61， ％H 2.36， ％N 15.58。具有乙腈/水流動(dòng)相的HPLC/MS C-8 反相柱-m/e 266.95 (100%)， 268.95 (98.3%)。 FT-IR 3014.24 (弱),1677.66, 1586.30， 1567.65， 1445.55 (N02)， 1367.80, 1338.00, 1251.27 cm'1。
實(shí)施例6: N-(氯乙酰基)-3，3-二硝基氮雜環(huán)丁烷(C1ADNAZ)的合成 向25ml三頸圓底燒瓶中裝入7ml 二氯曱烷和2.50g ( 12.3mmol ) t-BuDNAZ。在氮?dú)庵?，加?.16ml ( 1.23mmol)三氟化硼乙醚絡(luò)合物。攪 拌5分鐘后，在環(huán)境溫度下，加入0.54ml (6.15mmo1)氯乙酰氯。在50-60 。C下加熱溶液2小時(shí)。將變黑的反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，用50ml二氯 曱烷稀釋，并過濾。確定固體為t-BuDNAZ的HBr鹽。用兩份20ml水洗滌 二氯曱烷濾液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)。用三份20ml乙醚 洗滌得到的固體，并在真空中干燥得到白色固體(mp=130-132°C )， 60%產(chǎn) 率。C5H6C1N305的C麗:實(shí)測(cè)值C: 26.94%, H: 2.53%， N:17.77%;計(jì)算值C: 26.86%, H: 2.71%N: 18.79%。FTIR: 2979(弱)，1690.01， 1577.57, 1438.91(N02),
1368.21， 1338.99， 1286.21 cm"。 畫R: (DMSO-d6), 5 5.09(2H), 4.81(2H), 3.77(2H)。3C薩R: (DMSO-d6)， 5 168.58， 106.98， 60.39， 50.38。 HPLC: >98% 純。安全數(shù)據(jù)ABL沖擊80 cm; ABL摩擦800@ 8 ft/sec; TC ESD在50%下 無限制1.10焦耳(總體試驗(yàn)時(shí)的大量著火)。DSC開始259.56°C。
實(shí)施例7: N-》典乙酰基-3，3-二硝基氮雜環(huán)丁烷(IADNAZ)的合成 在氮?dú)庵邢?00ml三頸圓底燒瓶中裝入40mL無水丙酮和2.01g BrADNAZ。加入1.4gK2(X)3，然后加入1.2g石典化鈉。4吏反應(yīng)混合物回流過 夜，并用質(zhì)子NMR監(jiān)測(cè)。用二氯曱烷稀釋變黑的溶液，過濾固體，用2X 3OmL 份二氯曱烷和水萃取濾液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在真空中濃縮。通過快 速柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)純化固體，得到白色固體(mp 97-100°C )， 80%產(chǎn)率。CsH6lN305分析實(shí)測(cè)值C: 19.67%, H: 1.80%， N: 12.70%。計(jì)算值 C: 19.06%, H: 1.92%, N: 13.24%。 FTIR: 2980 (弱)，1667.44, 1568.49, 1439.74 (N02), 1373.69， 1335.60， 1305.35 cm"。
醒R: (DMSO-d6), S 5.09(2H)， 4.81(2H), 3.77(2H)。 13C畫R: (DMSO-d6), 5 168.58， 106.98， 60.39， 50.38。 HPLC: >98%純。安全凄t據(jù)ABL沖擊80 cm; ABL摩#察800@ 8 ft/sec; TC ESD,無限制50% 7.30焦耳(總體試-險(xiǎn)時(shí)無大量著火)；SBAT開始286 °F。 DSC開始253.52 °C。
實(shí)施例8: N-疊氮基乙?；?3,3-二硝基氮雜環(huán)丁烷(AzADNAZ)的合
成
在氮?dú)庵邢?00ml三頸燒瓶中裝入40mL無水丙酮和2.01g BrADNAZ。 加入1.05gK2CO3，然后加入0.4g碘化鈉。使反應(yīng)混合物回流過夜，并用質(zhì) 子NMR監(jiān)測(cè)。用二氯曱烷稀釋變黑的溶液，過濾固體。用2X30mL^f分二氯 曱烷和水萃取濾液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在真空中濃縮。通過快速柱色 譜法(10%乙酸乙酯/己烷)純化固體，得到白色固體(mp 103-104°C ), 80% 產(chǎn)率。C5H6N60s分析試驗(yàn)值C: 26.84%, H: 2.70%, N: 35.49%。計(jì)算值C: 26.09%, H: 2.63%, N: 34.76%。 FTIR: 2981.60 (弱)，2109.15 (強(qiáng))，1678.88, 1598.80, 1571.47, 1463.18 (N02)， 1446.89， 1332.20, 1275.28 cm國1。 &畫R: (DMSO-d6)， 5 5.08(2H)， 4.83(2H), 4.02(2H)。 13C畫R: (DMSO-d6), 5 169.098, 107.74, 59.84, 58.16。 HPLC: >99.7%純。安全數(shù)據(jù)ABL沖擊64 cm; ABL摩
擦800@ 8 ft/sec; TC ESD，無限制50%<0.5焦耳(總體試驗(yàn)時(shí)無大量著火); SBAT開始314 °F。
實(shí)施例9: N-琥珀?；?3，3-二硝基氮雜環(huán)丁烷的合成 在氮?dú)庵邢?00ml三頸圓底燒瓶中裝入30mL無水二氯曱烷和5.0克叔 丁基-3,3-二硝基氮雜環(huán)丁烷(t-BDNAZ)。加入4.5克琥珀酰氯，然后加入 0.5mL三氟化硼乙醚絡(luò)合物。將反應(yīng)混合物加熱到50。C并用NMR監(jiān)測(cè)。將 反應(yīng)混合物緩慢倒入到冰中，然后過濾。用3X 20mL 二氯曱烷洗滌棕色固 體，用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(10%乙酸乙酉旨/ 己烷)純化固體得到淺白色固體，20%產(chǎn)率(mp: 190-192°C)。 C7H9N307 分析試驗(yàn)值C: 33.93%, H: 3.63%, N: 19%。計(jì)算值C: 34.02%; H: 3.67%; N: 17.00。 FTIR: 3004.44(弱)，1644.78(強(qiáng))，1558.45, 1472.60, 1450.06， 1423.01, 1369.90， 1338.05， 1310.05, 1260.99 cm隱1。 ！H NMR: (DMSO-d6)， 5 5.27(2H), 4.85(2H)， 2.03(4H)。 HPLC: >97%。安全數(shù)據(jù)ABL沖擊64 cm; ABL摩擦: 800@ 8 ft/sec; TC ESD, 50%下無限制<0.26焦耳(在8焦耳時(shí)無大量著火)。 DSC開始253.86 °C。
實(shí)施例10: N-富馬?；?3，3-二硝基氮雜環(huán)丁烷的合成 在氮?dú)庵邢?00ml三頸圓底燒瓶中裝入8.69克叔丁基-3,3-二硝基氮雜環(huán) 丁烷(t-BDNAZ),并在0。C下加入5mL富馬酰氯，然后加入0.5mL三氟化 硼乙醚絡(luò)合物，保持2小時(shí)。用NMR監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物。用曱醇洗滌稠糊， 然后倒入到冰水中。過濾固體，并用200mL水洗滌，在真空中干燥，得到 淺黃色固體，20。/。產(chǎn)率(mp: 240°C )。 (^7117^07分析試驗(yàn)值C: 34.9%, H: 3.2%， N: 19.6%。計(jì)算值C: 34.3%; H: 2.9%; N: 17.1。 FTIR: 3082.73(弱)， 1664.79(強(qiáng))，1577.69， 1430.19 (N02), 1366.92, 1274.30， 1231.24， 1213.45 cm-1。 ^畫R: (DMSO-d6)， 5 5'88(2H), 5.29(2H)， 4.90(2H)。 HPLC:>96%。安全數(shù)據(jù): ABL摩擦800@ 8 ft/sec， TC ESD 50%下無限制1.05焦耳(總體試驗(yàn)時(shí)大 量著火)。
實(shí)施例11: N-三氟曱基-3，3-二硝基氮雜環(huán)丁烷的合成
在氮?dú)庵邢?00ml三頸圓底燒瓶中裝入2.28克叔丁基-3，3-二硝基氮雜環(huán)
丁烷(t-BDNAZ )。加入10ml三氟乙酐，然后加入0.3mL三氟化硼乙醚絡(luò)合 物。將反應(yīng)混合物加熱到50°C,并用NMR監(jiān)測(cè)。在真空中濃縮反應(yīng)物。用 水洗滌殘余油。將殘余油加入到熱己烷中得到460mg白色針狀物(mp: 70-71 °C )。 (:511^3^05分析試驗(yàn)值C: H:， N:計(jì)算值C: 24.70%， H: 1.66%, N: 17.29%。 FTIR: 2991 (弱)，1716， 1683.96, 1591.37， 1576.43 (N02)， 1165.92， 1134.12 cm"。 畫R: (DMSO-d6)， 5 5.39(2H)， 5.04(2H)。 HPLC: >960/0純。 安全數(shù)據(jù)ABL摩擦800@ 8ft/sec; TC ESD 50%下無限制> 8焦耳。DSC 開始240.75 °C。
最后，應(yīng)當(dāng)注意到，有許多實(shí)施本發(fā)明的替代方式。因此，本文的實(shí)施 方案應(yīng)被認(rèn)為是說明性的而不是限制性的，本發(fā)明不限制于本文給出的細(xì) 節(jié)，而是可在所附權(quán)利要求的范圍和等價(jià)物內(nèi)改變。引入本文提到的所有出 版物和專利作為參考。
全文引入本文提到的所有參考文獻(xiàn)和出版物作為參考。
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、鹵素、羥基或硝基；每個(gè)R5和R6各自獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、鹵素、羥基或硝基；o為0、1、2、3或4；R7為取代的烷基、取代的芳基烷基、取代的雜烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳基烷基、取代的?；?、取代的烷氧基羰基、取代的膦酰基或取代的磺?；?；條件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個(gè)為硝基。
2. 權(quán)利要求l的化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 115和116中至少兩個(gè)為硝基。
3. 權(quán)利要求l的化合物，其中R1、 R2、 113和114各自獨(dú)立地為氫、烷基 或硝基，每個(gè)115和116各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基。
4. 權(quán)利要求l的化合物，其中W為取代的烷基、取代的?；⑷〈?烷氧基羰基、取代的膦?；蛉〈幕酋；?。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中F7為被一個(gè)或多個(gè)鹵素、-CF3或-OS(0)2R8 取代的烷基、?；⑼檠趸驶?、膦酰基或磺?；渲蠷S為烷基、取代 的烷基、芳基或取代的芳基。
6. 權(quán)利要求l的化合物，其中113和114為硝基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1、 R2、 R 和W各自獨(dú)立地為氫、烷基 或硝基，每個(gè)115和116各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，且R7為取代的烷基、取代的?；?、取代的烷氧基羰基、取代的膦?；蛉〈幕酋；?br> 8. 權(quán)利要求l的化合物，其中R1、 R2、 RS和R"各自獨(dú)立地為氫、烷基 或硝基，每個(gè)RS和W各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，且W為被一個(gè)或多個(gè) 卣素、-0 3或-08(0)2118取代的烷基、?；⑼檠趸驶?、膦酰基或磺?；?， 其中RS為烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
9. 權(quán)利要求l的化合物，其中R^和RS各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基， RS和R"為硝基，每個(gè)115和116各自獨(dú)立地為氬、烷基或硝基，且R"為取代 的烷基、取代的?；⑷〈耐檠趸驶?、取代的膦酰基或取代的磺?；?br> 10. 權(quán)利要求1的化合物，其中R^和R2各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基， 113和114為硝基，每個(gè)115和W各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，且R"為被一 個(gè)或多個(gè)卣素、-CF3或-OS(0)2R8取代的烷基、酰基、烷氧基羰基、膦?；?或磺?；?，其中RS為烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
11. 權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物，其中o為1。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其中Ri和R卩各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基， 113和114為硝基，115和W各自獨(dú)立地為氫、烷基或硝基，且R"為被一個(gè)或 多個(gè)卣素或-CF3取代的烷基或?；?，且o為l。
13. 權(quán)利要求1的化合物，其中R^和W為氫，113和114為硝基，115和 R6為氫，R 為被一個(gè)或多個(gè)卣素或-CF3取代的烷基或?；?，且o為1。
14. 權(quán)利要求1的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)其中每個(gè)X獨(dú)立地為-F、 -Cl、 -Br、 -I或-OS(0)2R8，其中118為曱基、 CF3、苯基或曱苯基，且每個(gè)p獨(dú)立地為l、 2、 3或4。
15.權(quán)利要求l的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 4</formula>其中每個(gè)X獨(dú)立地為-F、 -Cl、 -Br、 -I或-OS(0)2R8，其中118為曱基、 CF3、苯基或甲苯基。
16. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
17. 治療或預(yù)防患者中癌癥的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需要的患 者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18. 權(quán)利要求16或17中任何一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、腎 癌、腦癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌或肺癌。
19. 利用患者中還原的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境處理腫瘤細(xì)胞的方法，其包括向有此 治療需要的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20. 治療或預(yù)防患者中實(shí)體瘤的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需要的 患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21. 治療或預(yù)防患者中白血病和淋巴瘤的方法，其包括向有此治療或預(yù) 防需要的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22. 治療或預(yù)防患者中炎癥的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需要的患 者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23. 治療或預(yù)防患者中自身免疫性疾病的方法，其包括向有此治療或預(yù) 防需要的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24. 治療或預(yù)防患者中心血管疾病的方法，其包括向有此治療或預(yù)防需 要的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供環(huán)狀硝基化合物、環(huán)狀硝基化合物的藥物組合物和使用環(huán)狀硝基化合物和/或其藥物組合物治療或預(yù)防以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病或病癥如癌癥、炎癥、心血管疾病和自身免疫性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/21GK101370492SQ200680038284
公開日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2006年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者斯蒂芬·維拉德, 柯爾斯滕·沃納, 羅伯特·沃德爾, 肖錢格·寧, 蘇珊·諾克斯, 路易斯·坎尼佐, 馬克·D·貝德納爾斯基 申請(qǐng)人:阿利安特技術(shù)系統(tǒng)股份有限公司