專利名稱：：預防和治療睡眠呼吸障礙的方法和工具的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種預防和治療睡眠呼吸障礙的方法，和實現(xiàn)該方法的工具。本發(fā)明也涉及一種診斷睡眠呼吸障礙的方法和相應的工具。
背景技術：
：睡眠呼吸暫停，g卩，睡眠期間呼吸短暫停止可以是中樞性、阻塞性和混合性病因，通常也以此分類。中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)的特征是控制呼吸肌的中樞神經(jīng)活動完全暫停。阻塞性睡眠呼吸暫停(0SA)通常定義為睡眠期間鼻部和口腔氣流的間歇性停止。呼吸暫停持續(xù)周期的術語是呼吸暫停事件。它們的持續(xù)時間可變，但按照慣例，認為持續(xù)至少10秒的呼吸暫停事件為顯著。然而，呼吸暫停事件可以延長至2-3分鐘和可以引起氣流完全(呼吸暫停)或部分(呼吸不足)停止。本申請中，術語呼吸暫停包括呼吸不足，術語呼吸暫停事件包括呼吸不足事件。呼吸暫停事件，包括呼吸不足事件，還可以并發(fā)形式發(fā)生或以綜合征形式出現(xiàn)，伴有全身性的通氣減弱，從而引起連續(xù)或持續(xù)的通氣不足。本文中，OSA排除由異物或由身體分泌物，如粘液引起的阻塞。0SA中，盡管有持續(xù)的呼吸神經(jīng)驅(qū)動，即使看來對上氣道肌的神經(jīng)控制不足，氣流仍然被阻斷。上氣道阻塞引發(fā)通常為口咽水平的OSA，這是睡眠呼吸暫停的最普遍形式。所有類型的睡眠呼吸障礙均具有打鼾這一明顯癥狀。因此，習慣性打鼾需要進行治療?；旌闲运吆粑鼤和Ｓ勺畛醯闹袠行圆糠趾碗S后的阻塞性呼吸暫停組成。OSA涉及大規(guī)模上氣道流的變化，具有以下一個或多個共同特點喚醒(從睡眠短暫地醒來)、組織血液氣體和pH值的改變以及內(nèi)分泌、旁分泌、血液動力和血管的變化。在該病的最簡化形式中，其特征是對氣流的敏感限制，通常伴有睡眠打破，引起白天嗜睡或各種程度的認知障礙以及提示未能獲得恢復性睡眠的各種癥狀。伴有白天癥狀的OSA，具體是白天嗜睡病，通常指阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)。除了嗜睡，認知和情緒變化看來也對該病患者的一般健康造成了實質(zhì)性負擔。嗜睡病還會伴發(fā)包括工作和駕駛表現(xiàn)變差在內(nèi)的并發(fā)癥。而且，心血管并發(fā)癥，具體是高血壓、心力衰竭、心肌梗塞和中風在OSA患者中很常見。在數(shù)量可觀但不是全部的OSA患者中可以觀察到超重，據(jù)稱，OSA與新陳代謝綜合征長期共存。0SA還與胰島素抗性增加、糖尿病、肥胖、脂代謝變化和血小板凝集增加有關。這類癥狀和并發(fā)癥不僅在嚴重病例中出現(xiàn)，還可以在亞0SA病例和無明顯白天嗜睡跡象的0SA患者中觀察到。0SA在成人群體中的發(fā)病率取決于針對該病的臨床實驗室甄別值(cut-offvalue)。流行病學研究表明根據(jù)呼吸暫停-呼吸不足指數(shù)(每小時睡眠內(nèi)的呼吸暫停次數(shù))等于或高于5次確定的0SA在工作的成年男性中的發(fā)生率為24%，在成年女性中為9%。觀察到，伴有顯著白天癥狀的0SA的發(fā)病率在男性中為4%,在女性中為2%。由不連續(xù)(discrete)的睡眠相關呼吸紊亂引起的次要白天癥狀的發(fā)病率未知。然而，習慣性打鼾是據(jù)報道占成人群體15-25%的普遍現(xiàn)象。全面和詳細的0SA病理生理學尚待完全揭示。酒精看來有誘發(fā)睡眠呼吸暫停的風險。此外，沉溺于高劑量飲酒會導致以下睡眠期內(nèi)氣路變窄，造成呼吸暫停，即使對沒有表現(xiàn)出0SA癥狀的人也如此。酒精對呼吸控制機制的普遍抑制作用可以延長呼吸暫停周期的持續(xù)時間。治療或預防0SA的主要形式包括減輕體重、上氣道外科手術、口腔內(nèi)下頜骨抬高裝置和用正壓通氣(PAP)長期治療。PAP治療通過產(chǎn)生機械性氣道夾板抵消氣道萎縮來實施。該方法盡管技術上有效，但由于氣道粘膜耐受性差，會對氣道粘膜造成頻繁副作用而使其長期順應性差。外科手術和口腔內(nèi)下頜骨抬高裝置不能保證一直有效。具體來講，即使在最初具有極佳治療效果的病例中，外科手術也會伴隨有癥狀復發(fā)。已經(jīng)采用了各種形式的藥物治療，如乙酰唑胺和其它碳酸酐酶抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥、茶堿、孕酮、影響5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的試劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、唑尼沙胺(zonisamide)和托吡酯(t叩iramate)，但尚未得到廣泛的臨床運用。因此，需要一種治療或預防OSA和CSA和混合病源呼吸暫停的改進方法。具體來講，它們的藥物治療相比目前采用的其中許多只能不充分地緩解疾病和其中有些為患者帶來不便的侵入性或非侵入性方法具有一定優(yōu)勢。阿坎酸鈣公開于美國專利號4，355，043中，在美國專利號5，952，389中它被用來治療遲發(fā)性運動障礙和其它運動障礙。阿坎酸鈣能促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)生產(chǎn)GABA。對阿坎酸的確切作用模式不完全知道，但已知該化合物能特異性結(jié)合NMM-受體復合物和調(diào)節(jié)CNS谷氨酸酯活性。美國專利號6，890，951中提出，阿坎酸還能用于治療藥物濫用成癮和修正與藥物濫用成癮有關的行為。阿坎酸鈣可用于治療酒精依賴(美國專利號6，323，239)。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種治療打鼾、睡眠呼吸暫停和其它形式的睡眠呼吸障礙的方法，能削弱和/或消除本領域已知方法中的至少有些缺陷。本發(fā)明的另一目的是提供一種實現(xiàn)本發(fā)明方法的工具。本發(fā)明的另外目的是提供一種檢測患者患有0SA的方法和用于所述方法中的工具。本發(fā)明的其它目的可以從以下發(fā)明概述，其優(yōu)選實施方式和附加的權利要求書中顯見。發(fā)明概述。本發(fā)明提供了一種治療或預防0SA、CSA和/或混合病源的呼吸暫停的方法，包括給予有需要的患者藥學有效量的藥學上可接受的乙酰高?；撬?3-乙酰胺基-l-丙垸磺酸)的鹽，具體是鈣鹽(阿坎酸鈣)，限制條件是由外部機械阻塞氣道，如粘液造成的睡眠呼吸障礙除外。除了鈣鹽外，藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}包括鈉鹽、鉀鹽和鎂鹽。以前，不認為乙酰高?；撬峄蚱潲}，具體是阿坎酸鈣能夠治療打鼾、0SA、CSA或混合病源的呼吸暫停。藥學有效量的藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣，在15分鐘-12小時的單個睡眠周期的實質(zhì)性階段，如所述周期的至少20%或甚至80%或更長時間內(nèi)能消除或基本上緩解打鼾、0SA、CSA或混合病源的呼吸暫?，F(xiàn)象。本發(fā)明乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣，可以經(jīng)各種途徑施用。最優(yōu)選的途徑是經(jīng)口服給藥。出于該目的，將藥物有效量的所述鹽結(jié)合進包含藥學上可接受運載體的片劑、錠劑、膠囊或類似劑型中。尤其優(yōu)選為通過口腔粘膜吸收而設計的口服制劑，如舌下制劑。還優(yōu)選透皮施用。用于透皮遞送阿坎酸鈣的組合物，如以其全文包括其參考文獻納入本文作參考的例如US2004/0192683Al中所述。所述透皮制劑就簡便和患者舒適度的立場來看尤其有利。它可以，例如，具有透皮貼劑的形式。阿坎酸鈣的口服組合物，例如，在瑞典以商品名Campral⑧市售。為了制備用于口服給藥的其它制品，可以參考HALieberman等編的《藥物劑型片劑(PharmaceuticalDosageForms:Tablets)》第l-3巻，馬塞爾德克出版社(MarcelDekker)，紐約和巴塞爾，1989-1990,以其全文納入本文作參考。尤其具體參考第7章(JWConine和MJPikal著的特殊片劑(SpecialTablets)，)、第8章(RWMendes、0AAnaebonam和JBDaruwala著的咀嚼片劑(ChewableTablets))和第9章(DPeters著的藥物錠劑(MedicatedLozenges))?？诜┯帽景l(fā)明藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣，來治療睡眠呼吸障礙的藥學有效量會隨各種因素，如包含所用鹽的具體藥物組合物、給藥途徑、所述藥物組合物的釋放特性、疾病的嚴重性、各藥物代謝動力學和動態(tài)學，以及患者的體質(zhì)而變化。例如，對成人口服施用本發(fā)明藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣的劑量范圍，對健康人為500-3000mg/24小時；1000-2000mg的量視作對OSA患者口服施用的正常范圍。合適的劑量范圍可以通過常規(guī)試驗進行滴定而縮窄。劑量、給藥途徑和給藥方案不定時，阿坎酸在血漿中的半率期約為15-30小時。在腎臟損傷對象中，半率期會延長。除了上面提到的本發(fā)明化合物的給藥方法外，還可以采用胃腸道外、鼻內(nèi)和直腸給藥，以及通過吸入給藥。給予本發(fā)明藥學上可接受的乙酰高牛磺酸鹽，具體是阿坎酸鈣的時機取決于所采用的制劑和/或給藥途徑。在大多數(shù)病例中，會以長期治療方案施用所述化合物，以達到藥物代謝動力學的穩(wěn)態(tài)條件?？诜蛭改c道外施用時，也可以根據(jù)具體睡眠周期給予藥物，例如預計開始睡眠前30分鐘-2小時。根據(jù)本發(fā)明的有益方面，本發(fā)明所述藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣，在同一個藥物制品中與能有效治療打鼾、OSA或CSA的其它化合物，例如但不限于用于治療超重或肥胖的藥劑(如西布曲明、托吡酯、唑尼沙胺、奧列思特(orlistate)、利莫那班)、乙酰唑胺和其它碳酸酐酶抑制劑、影響5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的試劑、三環(huán)抗抑郁藥、茶堿、孕酮、乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)用，基于兩種或更多種組合組分的額外和/或協(xié)同作用性來產(chǎn)生改進的效果。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，將本發(fā)明所述藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣用于診斷與打鼾、睡眠呼吸暫?；蚱渌问降乃吆粑系K有關的睡眠病癥，將它們與其它類型睡眠病癥相區(qū)分。本發(fā)明所述的診斷方法包括給予OSA疑似患者藥學有效量的所述鹽，在睡眠前或睡眠期間加量。所述藥物有效量可以包括多劑，其中每劑都不具藥學有效性，從而能夠滴定藥學效果。經(jīng)上述施用后觀察到睡眠呼吸障礙事件的嚴重性和/或發(fā)生次數(shù)的減少或白天減少嗜睡/增加警覺性則表明存在阻塞性睡眠呼吸暫?！，F(xiàn)在，將通過引用優(yōu)選單非限制性的實施方式更詳細地闡述本發(fā)明。優(yōu)選實施方式詳述實施例1.用阿坎酸鈣進行重復給藥研究對一位BMI為32.2的52歲男性患者進行重復阿坎酸鈣劑量研究。當前藥物研究周期前3個月內(nèi)，該患者未飲酒。該患者患有中度0SA(由之前的臨床8-通道過夜監(jiān)控研究得到AH指數(shù)超過35來確定)。中樞性呼吸暫停的影響較小，分別占阻塞性事件的5%?；€時進行基線多導睡眠描記性記錄(標準睡眠蒙太奇(montage)，鼻壓記錄)，以每天3次口服，每次333mg(Campral⑧片劑)開始進行阿坎酸鈣治法，2周后增加到每天3次口服，每次2X333mg。記錄下首次劑量和每日給藥持續(xù)3周后的關鍵參數(shù)(指數(shù))(見下表)。表.記錄7游經(jīng)每a汰禁秀6必斷/￥歡潔0洽#游OS^,薪#游關變參教<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>縮寫B(tài)MI(體重指數(shù)，kg/m2)、AI(呼吸暫停指數(shù)，每小時睡眠內(nèi)發(fā)生阻塞性呼吸暫停事件的次數(shù))、HI(呼吸不足指數(shù)，每小時睡眠內(nèi)發(fā)生阻塞性呼吸不足事件的次數(shù))、AHI(呼吸暫停/呼吸不足指數(shù)，每小時睡眠內(nèi)發(fā)生阻塞性呼吸暫停/呼吸不足事件的次數(shù))、CSAI(中樞性睡眠呼吸暫停指數(shù)，每小時睡眠內(nèi)發(fā)生中樞性呼吸暫停事件的次數(shù))、MinSat(睡眠期件記錄下的最低氧飽和度)、Sat〈90/小時(氧飽和度低于90%的條件下每小時睡眠內(nèi)發(fā)生呼吸暫停/呼吸不足事件的次數(shù))。中樞性和混合物性事件的次數(shù)較低，看似與阻塞性事件次數(shù)成比例地減小。多導睡眠描記法記錄下的睡眠變量未受到系統(tǒng)性地影響。施用阿坎酸鈣后，總睡眠時間無臨床顯著變化。非REM期1+2和慢波睡眠以及REM睡眠的相對比例保持不變。一周后，患者主動報告白天嗜睡得到緩解。此外，患者還報告之前發(fā)生的打鼾現(xiàn)象在導入藥物后顯著減少。研究中未見到顯著的副作用。這些發(fā)現(xiàn)證明阿坎酸鈣對睡眠呼吸暫停具有潛在的呼吸暫停緩解作用，該作用對象包括阻塞性和看似包括中樞性事件。而且，看來在整個研究期間均可維持其對睡眠呼吸暫停的有益作用。該作用的不言而喻不是因為BMI的變化。實施例2.用阿坎酸鈣和減肥藥進行重復給藥和多藥物研究。研究時，請入具有周期性酒精依賴早期歷史，BMI為33.2，臨床跡象和癥狀表明患有阻塞性睡眠呼吸暫停的63歲男性患者。開始時進行多導睡眠描記調(diào)查(調(diào)查1)顯示其AHI為30。最近對該患者用西布曲明(Reductil⑧膠囊，每天15mgl次)開始進行減肥。當126天后患者BMI為31.8時，進行隨訪睡眠調(diào)查(調(diào)查2)。此時AHI為19。以每天3次口服，每次333mg(Campral⑧片劑)開始進行阿坎酸鈣治法，2周后增加到每天3次口服，每次2X333mg。該4周治療期的末期(調(diào)查3)BMI相比調(diào)查2(31.6)發(fā)生微小改變，但AHI卻降到了9。表.凝帶減忠藥西恭必窮/攀7"坎麼對體羞獵教教呼級蘿/夢/伊級不^澄教游嚴喊周數(shù)-606121822調(diào)査-1--23西布曲明XXXXXX阿坎酸--——-xBMI33.231.831.6AHI30199縮寫B(tài)MI(體重指數(shù)，kg/m2)、AHI(呼吸暫停/呼吸不足指數(shù)，每小時睡眠內(nèi)發(fā)生阻塞性呼吸暫停/呼吸不足事件的次數(shù))、"-"表示未進行或未給出、"x"表示藥物。這些發(fā)現(xiàn)證實阿坎酸鈣對睡眠呼吸暫?；颊呔哂袧撛诘暮粑鼤和＞徑庾饔谩Ｃ黠@地，該療法可以與減肥藥聯(lián)用，與減肥藥達到的效果相比，阿坎酸鈣的作用得到加強。權利要求1.一種治療或預防打鼾、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和/或中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)的方法，包括給予有需要的患者藥學有效量的藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣，限制條件是不包括治療或預防由外部機械阻塞氣道，如粘液造成的打鼾、睡眠呼吸暫停和睡眠呼吸障礙。2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述治療有效量在單睡眠周期的實質(zhì)部分有效。3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述實質(zhì)部分占所述睡眠周期的20%或更長。4.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述實質(zhì)部分占所述睡眠周期的80%或更長。5.如權利要求2-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述單睡眠周期從30分鐘到12個小時。6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述施用為口服。7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述施用為舌下含服。8.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述施用為局部施用。9.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述施用局限于前脖和前胸。10.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述治療活性量從組合物中的釋放是卜12小時或更久時間周期的持續(xù)釋放。11.如權利要求l所述的方法，其特征在于，給藥3小時內(nèi)釋放50-100%的所述治療有效量。12.如權利要求l所述的方法，其特征在于，給藥5小時內(nèi)釋放80-100%的所述治療有效量。13.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述治療有效量為100-4000mg。14.藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣在制造治療或預防打鼾、OSA和/或CSA的藥物方面的應用，限制條件是不包括治療或預防由外部機械阻塞氣道，如粘液造成的打鼾、睡眠呼吸暫停和睡眠呼吸障礙。15.如權利要求H所述的應用，其特征在于，所述藥物是為口服施用而設計的。16.如權利要求14或15所述的應用，其特征在于，所述藥物包含設計成在給藥3小時內(nèi)釋放50-100%的所述鹽的持續(xù)釋放口服藥物組合物。17.如權利要求14或15所述的應用，其特征在于，所述藥物設計成在給藥5小時內(nèi)能釋放出80-10%的阿坎酸鈣。18.如權利要求14-17中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物設計成透皮施用。19.如權利要求14-17中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物設計成透粘膜施用。20.如權利要求19所述的應用，其特征在于，所述藥物包含舌下施用的組合物。21.如權利要求20所述的應用，其特征在于，通過直接壓縮其粉末狀成分而制成所述舌下施用組合物。22.—種包含能有效治療打鼾、OSA和/或CSA的量的藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣，和藥學上可接受的運載體，以便透皮或透粘膜施用的保護貼，限制條件是不包括治療或預防由外部機械阻塞氣道，如粘液造成的打鼾、睡眠呼吸暫停和睡眠呼吸障礙。23.藥學上可接受的乙酰高牛磺酸鹽，具體是阿坎酸鈣在制造診斷設備、試劑盒或組合物來診斷睡眠呼吸障礙方面的應用。24.—種藥物組合物，包含藥學上可接受的乙酰高?；撬猁}，具體是阿坎酸鈣，和能有效治療打鼾、OSA和/或CSA的組合量的能緩解打鼾、OSA和/或CSA的藥物，和藥學上可接受的運載體。25.如權利要求24所述的組合物，其特征在于，所述藥物選自西布曲明、托吡酯、唑尼沙胺、奧列思特、利莫那班或其它抗肥胖藥、乙酰唑胺和其它碳酸酐酶抑制劑、影響5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的試劑、三環(huán)抗抑郁藥、茶堿、孕酮和乙酰膽堿酯酶抑制劑。全文摘要一種治療或預防打鼾、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和/或中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)的方法，包括給予患者藥學有效量的乙酰高牛磺酸(AcHT)鹽，如阿坎酸鈣(CA)。還公開了AcHT和CA在制造治療或預防打鼾、OSA和/或CSA和診斷裝置、試劑盒或組合物方面的應用；包含AcHT或CA的保護性貼片；和包含AcHT或CA和能有效治療打鼾、OSA和/或CSA的組合量的能緩解打鼾、OSA和/或CSA的影響的藥物和載體的藥物組合物。文檔編號A61K31/522GK101291663SQ200680038762公開日2008年10月22日申請日期2006年9月4日優(yōu)先權日2005年9月16日發(fā)明者卡伊·斯滕洛夫,盧德格爾·格羅特,揚·赫德納申請人:賽諾科學股份公司