專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為β-淀粉狀蛋白聚集抑制劑的萘基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用于治療以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病的新穎化合物，以及含有所述化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：淀粉狀蛋白沉積物的存在及神經(jīng)元細(xì)胞骨架的改變?yōu)榘柶澓Ｄ喜?AD)最清楚的征象。即使此疾病的最終病理學(xué)涉及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然而這兩個(gè)事件(在早期主要累及大腦皮質(zhì))為此疾病發(fā)作的必要(即使并非充分)條件(ChenM.(1998)FrontiersinBioscience3a，32-37)。大致上，不論淀粉狀蛋白物質(zhì)是由何種蛋白質(zhì)所形成，其特征皆為是由直徑7-8nm的纖維所組成、對(duì)剛果紅染料具有親和力及不溶于水。在AD中，淀粉狀蛋白纖維蓄積在細(xì)胞外、腦的胞內(nèi)空間以及皮質(zhì)及腦膜小動(dòng)脈的中膜內(nèi)，并造成三種不同的肉眼可見(jiàn)的改變老年斑及擴(kuò)散斑(其可藉由該中樞淀粉狀蛋白沉積周?chē)纳窠?jīng)元突起內(nèi)有或無(wú)變化來(lái)加以區(qū)分)，以及淀粉狀蛋白血管病變(其是在動(dòng)脈血管壁內(nèi)、平滑肌纖維與中間彈力層之間表現(xiàn)出淀粉狀蛋白纖維浸潤(rùn))。除了形成淀粉狀蛋白及螺旋狀纖維絲以外，還發(fā)現(xiàn)患有AD個(gè)體的大腦皮質(zhì)有極嚴(yán)重的突觸稀疏現(xiàn)象。于此疾病的終末期約80%到90%的神經(jīng)元接觸已毀損且此改變是癡呆的真實(shí)病理關(guān)聯(lián)。分析癡呆病程的進(jìn)展，似乎可以確定淀粉狀蛋白為此疾病早期及基本的變異，神經(jīng)元內(nèi)有螺旋狀纖維絲為神經(jīng)元損害的中期表現(xiàn)，其最后會(huì)令突觸接觸喪失，而接著產(chǎn)生臨床上心智功能惡化的影響?？扇苄问降奶厥忸?lèi)型(3-淀粉狀蛋白，(Uh2，目前被認(rèn)為只在聚集形式下才有毒，其與阿茲海默氏病患者漸進(jìn)性記憶及認(rèn)知功能喪失有關(guān)。于此疾病初期生成的!3Aw2，會(huì)抑制丙酮酸脫氫酶(其能促進(jìn)ACh的合成，傳遞乙酰基-CoA)的活性，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改變突觸連接及造成引起此疾病的膽堿能缺陷(HoshiM.，TakashimaA.，MurayamaM.,YasutakeL，YoshidaN.，IshiguroK.，HoshinoT.，ImahoriK.(1997)TheJournalofBiologicalChemistry272:4,2038-2041)。已知多種染料能以特異性方式與淀粉狀蛋白纖維結(jié)合且這些染料中最重要的是剛果紅(CR)(LorenzoA.和YanknerB.A.，1994PNAS91;12243-12247)。這種染料會(huì)增加淀粉狀蛋白纖維的雙折射且產(chǎn)生特征性的環(huán)狀二色性，指示該染料與底物(所述纖維)間有特殊的相互作用，而得以診斷出組織中的淀粉樣變。該蛋白質(zhì)P-淀粉狀蛋白(PA)衍生自多種對(duì)淀粉狀蛋白前體(pAPP)特異性作用的酶類(lèi)的蛋白水解作用(VassarR.等人，1999Science286;735-740)。|3-淀粉狀蛋白片段可藉由多種機(jī)制誘發(fā)神經(jīng)毒性作用。首先，免疫組織化學(xué)研究已揭示老年斑內(nèi)存在炎癥白介素(IL-l、IL-6)、補(bǔ)體因子、其它炎性因子及溶酶體水解酶。還已證實(shí)了p-淀粉狀蛋白能刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成及分泌IL-l、IL-6及IL-8,且因而能活化急性炎癥的細(xì)胞毒性機(jī)制(SabbaghM.N.，GalaskoD.，ThaiJ.L.(1997)Alzheimer'sDiseaseReview3,1-19)?；颊咚篮笕?尋的阿爾茲海默氏病標(biāo)本中存在活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的現(xiàn)象被用來(lái)支持炎癥促成阿爾茲海默氏病發(fā)病才幾理的論點(diǎn)(MorganD.etal,(2005)J.NeuropatholExp.Neurol64(9):743-753)。以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病，除了阿爾茲海默氏病以外還包括唐氏綜合征、與"荷蘭型"淀粉樣變相關(guān)的遺傳性腦出血、伴有慢性炎癥的淀粉樣變、伴有多發(fā)性骨髓瘤及其它血液"B"淋巴樣細(xì)胞惡液質(zhì)的淀粉樣變、伴有II型糖尿病的淀粉樣變、伴有朊病毒疾病如克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病及格-施綜合征、庫(kù)魯病及羊瘙癢病的淀粉樣變。不過(guò)，大致上PA造成的損害可總括如下1.淀粉狀蛋白生成的改變；2.增加神經(jīng)元對(duì)興奮性毒性的易受傷性；3.增加神經(jīng)元對(duì)低血糖損害的易受傷性；4.鉤穩(wěn)態(tài)的改變；5.增加氧化作用的損害；6.炎癥才幾制的活化；7.小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化；8.誘導(dǎo)溶酶體的蛋白酶；9.蛋白質(zhì)tau磷酸化的改變；10.誘發(fā)細(xì)胞凋亡；11.對(duì)細(xì)胞膜造成損害。從純粹的理論觀點(diǎn)來(lái)看，降低(3A造成的損害可由多種不同的治療策略著手a)使用分泌酶抑制劑改變APP代謝(增加a分泌酶或減少!3及y分泌酶)以減少pA的產(chǎn)生；b)預(yù)防或阻斷PA聚集作用；c)增加PA清除作用；d)阻斷PA的神經(jīng)毒性影響，恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)；e)防止自由基產(chǎn)生的毒性；f)防止興奮性毒性；g)減少炎癥反應(yīng)引起的損害；h)糾正鋅銅之間的失衡；i)抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡(SabbaghM.N.，GalaskoD.，ThaiL.J.(2000)Alzheimer'sdiseaseReview3-4,231-59;RogersJ.Y.和LahiriD.K.(2004)CurrDrugTargets6:535—551;JacobsenJ.S.(2002)Curr.TopMedChem(2002)4:343-52;DodelR.C.，HampelH.，DuY.(2003)LancetNeurol4:215-20)。至今尚無(wú)特殊療法可從阿爾茲海默氏病的根源來(lái)預(yù)防、減緩或制止淀粉狀蛋白生成過(guò)程。事實(shí)上.目前用于此疾病的治療都僅僅針對(duì)癥狀，即使治療作用于多個(gè)不同方面，其基本上也只是千擾主宰學(xué)習(xí)及記憶的神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制而已。常用的物質(zhì)包括乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制劑如他克林、多奈哌齊及利凡斯的明。再者，目前可用于診斷阿爾茲海默氏病的唯一診斷工具為行為測(cè)試及臨床"評(píng)分"，由于缺乏適當(dāng)?shù)氖聚檮?，所以放射性或掃描操作尚無(wú)法準(zhǔn)確地區(qū)分阿茲海默氏類(lèi)型的變性與其它的變性現(xiàn)象。治療阿爾茲海默氏病所遭遇到的問(wèn)題、疾病嚴(yán)重性及診斷此疾病的困難，使得本領(lǐng)域不僅需要找到能治愈或減緩此病進(jìn)展的新穎藥物，還期望發(fā)現(xiàn)可用于能診斷該疾病的放射性及掃描操作的化合物。本案申請(qǐng)人早先已發(fā)現(xiàn)(WO02/00603)雙羥萘酸或其衍生物之一或其類(lèi)似物之一或其藥學(xué)上可接受的鹽之一可有效治療及預(yù)防阿爾茲海默氏病及以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病。已公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案US2004/0229869公開(kāi)并要求保護(hù)巰基苯基萘基甲烷化合物類(lèi)，其聲稱(chēng)可用于治療骨質(zhì)疏松。已公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案US2005/0119225公開(kāi)并要求保護(hù)N-取代的苯胺及二苯胺類(lèi)似物，據(jù)稱(chēng)其乃PDE4抑制劑。已公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案US2004/0053890涉及萘衍生物，其生物活性與大麻素受體有關(guān)，因此可潛在應(yīng)用于疼痛及炎癥的治療。這些化合物是以通式來(lái)定義，根據(jù)該通式，萘基總是在1和4位帶有2個(gè)取代基。針對(duì)已合成的化合物，l位取代基為NH、S或S02(參考第6頁(yè)的表)且4位的取代基皆為戊基-氧基。德國(guó)專(zhuān)利DE343057要求保護(hù)1-芳基氨基_4-氧萘類(lèi)的合成方法。已公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案US2004/0132769涉及據(jù)報(bào)道具有選擇性COX-2抑制劑活性的苯乙酸衍生物。Moosmann等人(參考Biol.Chem.，382"1601-12，2001)報(bào)道了某些芳香族胺類(lèi)及亞胺類(lèi)對(duì)抗氧化性神經(jīng)細(xì)胞死亡的保護(hù)活性。根據(jù)此研究，于抗氧化劑神經(jīng)保護(hù)測(cè)試中顯現(xiàn)出優(yōu)越效果的化合物為亞氨基芪類(lèi)、吩鳴嗪類(lèi)及吩噻嗪類(lèi)且總體上亞胺類(lèi)較對(duì)應(yīng)的胺類(lèi)更有效。對(duì)于所有作用于CNS的化合物而言，通過(guò)血腦屏障總是一大問(wèn)題。所以總是需要發(fā)現(xiàn)這樣的化合物，其在維持或增進(jìn)于所有體外測(cè)試中的效力的同時(shí)還能通過(guò)血腦屏障。發(fā)明說(shuō)明本案申請(qǐng)人現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了可有效治療所述疾病的新穎化合物。這些化合物對(duì)動(dòng)物測(cè)試時(shí)亦顯示出通過(guò)血腦屏障的能力。這些結(jié)果報(bào)道于實(shí)施例部分。本案申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)一些結(jié)構(gòu)及合成方法已有報(bào)道的化合物于同一領(lǐng)域中展現(xiàn)出出人意料有意義的藥理活性。本發(fā)明的一項(xiàng)主要目的為如下式(I)化合物制備用以治療以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的病況的藥物化合物的用途(I)其中R選自H、0R3、C00R3、N(R3)2、N02、卣素、羥基-C廣C3烷基；R!和R2相同或不同且選自H;0R3;C00R3;直鏈或支鏈、飽和或不飽和d-C,烷基；N(R3)2;直鏈或支鏈、飽和或不飽和d-C,烷硫基；卣素；和S02N(R3)2;R3選自H;直鏈或支鏈C廣C,烷基；P03H2;*P03(CH3)2;A選自NR4;S;和S02;L選自H;直鏈或支鏈d-G烷基；直鏈或支鏈C廣C,烷酰基；且B為苯基或萘基。根據(jù)本發(fā)明的獨(dú)立優(yōu)選的實(shí)施方案，A為NH，R!為H,l選自H、C00H、C00CH3及0H;而R選自H、OH及0CH3。下表1列出一些化合物及其結(jié)構(gòu)式，其應(yīng)用是本發(fā)明優(yōu)選的:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明另一目的為通式(I)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中R選自H、0R3、C00R3、N(R3)2、N02、卣素、羥基-d-(^烷基;R!和R2相同或不同且選自H;0R3;C00R3;直鏈或支鏈、飽和或不飽和C,-C4烷基；N(R3)2;直鏈或支鏈、飽和或不飽和C「(^烷疏基；卣素；和S02N(R3)2;條件是l和R2不同時(shí)為H或卣素；l選自H;直鏈或支鏈C「C,烷基；P03H2;—P03(CH3)2;A選自NR4;S;和S02;R,選自H;直鏈或支鏈d-G烷基；直鏈或支鏈d-C4烷?；?；且B為苯基或萘基，條件是當(dāng)A為NR4時(shí)，l和112不同時(shí)為0R3;且除外如下化合物4-甲氧基-N-苯基-l-萘胺(ST2173);氯化1-羥基-N-苯基萘-2-胺錯(cuò)(ST2762);4-(1-萘基氨基)苯甲酸甲酯(ST2763);4-(l-萘基氨基)苯甲酸(ST2764);4-(4-雍基苯胺基)-1-萘酚(ST2177);4-苯胺基-l-萘酚(ST2176);2-[(2-羥基-l-萘基)氨基]苯甲酸(ST2757);(1-甲氧基-2-萘基)苯胺(ST2756);1-甲氧基_4-[(4-曱氧基苯基)磺?；鵠萘(ST3499);和4-[(4-羥基苯基)磺酰基]-l-萘酚(ST3500)。事實(shí)上以上所列所有化合物的合成已見(jiàn)于早先的出版物，詳細(xì)如下ST2756:Bowman，D.F.;Middleton，B.S.;Ingold,K.U.Oxidationofamineswithperoxyradicals.I,N-phenyl-2-naphthylamine.JournalofOrganicChemistry(1969)，34(11)，3456-61;ST2763:Seki,Mieko;Yoneyama,Hiroto;0kuda，Daisuke;Hirose，Eiichi;Ozaki，Tadayoshi;Agata，Takashi;Ishii，Toru;Mashimo,Kiyokazu;Sato,Katsuhiro.Electriccharge-transportablepolymerswithhighglasstransitiontemperature,goodsolventsolubility,film-formingpropertyandthermalstability.Jpn.KokaiTokkyoKoho(2003)，34pp;ST2764:Wagner，EugeneRoss;Allen，BobbieJewel;Renzi,AlfredArthur.p-Aminobenzoicacidswithhypolipemicaction,Ger.Offen.(1977)，13pp;ST2757:Mehta,R,L;GupU,R.K.;Singhi，V.C.Uranium(VI)complexesofsometridentateSchiffbases.IsraelJournalofChemistry(1971)，9(5)，589-91和0zha，D.D.;Mehta,R.LStepwiseformationandthermodynamicconstantsofeuropium,gadolinium,dysprosiumandholmiumcomplexesofsometridentateSchiffbases.TransactionsoftheSAEST(1979),14(3)，141—4;ST2176:Hotta,Seiji;Ito,Yukiaki;Hatori，Minoru.Fluoranderivatives.Jpn.KokaiTokkyoKoho(1975),18pp;和Yuan,Xin-hua;Xu,Hong-xing;Ni,Zhong-hai;Zhang，Li-fang;Wei-Xian-yong.Studyonthereactionofaromaticscontainingactivehydrogenatomwithnitrobenzenecatalyzedbyaluminumtrichloride.RanliaoHuaxueXuebao(2004)，32(1),104-108;ST2173:JustusLiebigsAnn.Chem.(1925)443，222;ST2762:Bui1.soc.chim.(1925),37,890—901;ST3499:US4996279US4960912;和ST3500:US4996279US4960912。本發(fā)明還包含式(I)化合物的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、旋光形式(作為對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及外消旋形式)以及藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)。式(I)化合物優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)為其與藥學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽或石克酸氬鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及對(duì)曱苯磺酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的獨(dú)立優(yōu)逸的實(shí)施方案A為NH;R選自O(shè)H及0CH3和/或位于萘基上相對(duì)于A的鄰位，選自0CH3、C00CH3、H、C00H及R2選自H、I、OH及0CH3。于本發(fā)明的架構(gòu)內(nèi)，應(yīng)了解直鏈或支鏈d-C4烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、丁基及它們可能的異構(gòu)體如異丙基、異丁基及叔丁基。如下表2列出一些本發(fā)明最優(yōu)選的化合物及其結(jié)構(gòu)式表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>本發(fā)明的另一目的為式(I)化合物作為藥物的用途，或換句話說(shuō)，作為藥物的活性成份的用途，特別是治療以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病。本發(fā)明的再一目的為上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一制備用于治療以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病的藥物組合物的用途。式(I)化合物可用如下一般方法及操作從可容易取得的原料制備。應(yīng)了解提供典型或優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、試劑摩爾數(shù)、溶劑等)時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則亦可采用其它實(shí)驗(yàn)條件。最適反應(yīng)條件會(huì)因采用的特定試劑或溶劑而有所不同，不過(guò)這類(lèi)條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員藉由常規(guī)優(yōu)化程序來(lái)確定。本發(fā)明的再一目的為制造通式(I)化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，有些這類(lèi)方法報(bào)道于實(shí)施例部分且通過(guò)一些反應(yīng)方案(特別參考方案1到6)圖示。一般而言式(I)化合物可從取代或未取代的硝基萘開(kāi)始制得。將硝基萘用催化劑如Pd/C于有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中氫化。用試劑BINAP[2,2'-雙(二苯基膦)-1，l'-聯(lián)萘]及乙酸鈀來(lái)使如此得到的胺與取代或未取代的芳基卣衍生物縮合。接下來(lái)的步驟是用BBr3脫去對(duì)醚的保護(hù)和/或用NaOH將酯水解。一種治療患有以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的病況的哺乳動(dòng)物的方法，其包括施用治療有效量的上述的式(I)化合物，這代表了本發(fā)明的一個(gè)方面。在此使用時(shí)術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指治療、緩解目標(biāo)疾病或病況或展現(xiàn)可檢測(cè)到的治療效果所需的治療劑的量。對(duì)任何化合物而言，治療有效劑量可先于體外測(cè)定(例如在與本發(fā)明化合物一起溫育后測(cè)量殘余的聚集P—淀粉狀蛋白)估計(jì)或于動(dòng)物模型(通常為小鼠、大鼠、兔、狗、豬或猴)例如淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)-轉(zhuǎn)基因小鼠中測(cè)定。該動(dòng)物模型亦可用來(lái)確定適當(dāng)?shù)臐舛确秶敖o藥途徑。這類(lèi)信息可隨后用來(lái)確定人體的可用劑量及給藥途徑。用于人類(lèi)個(gè)體的精確有效量將視疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性、個(gè)體的一般健康狀態(tài)、個(gè)體的年齡、體重及性別、飲食、給藥的時(shí)間及頻率、藥物組合、反應(yīng)敏感性以及對(duì)治療的耐受性/反應(yīng)而定。此量可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)決定且在臨床人員判斷內(nèi)。大致上，有效劑量為0.01mg/kg至100mg/kg，優(yōu)選Q.05mg/kg到50mg/kg。組合物可各別地施用給患者或與其它藥劑、藥物或激素聯(lián)合施用。藥物還可包含藥學(xué)上可接受的載體，用于施用治療劑。這類(lèi)載體包括抗體和其它多肽、基因和其它治療劑如脂質(zhì)體，條件是載體本身不誘導(dǎo)對(duì)接受組合物的個(gè)體有害的抗體的產(chǎn)生，且其施用不伴隨不當(dāng)?shù)亩拘?。適當(dāng)?shù)妮d體可為大型、代謝緩慢的大分子如蛋白質(zhì)、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物及無(wú)活性病毒顆粒。藥學(xué)上可接受的載體的詳細(xì)討論可見(jiàn)于Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co"N.J.1991)。治療組合物中的藥學(xué)上可接受的載體還可包含液體如水、鹽水、甘油及乙醇。此外，這類(lèi)組合物中還可存在輔助物質(zhì)如濕潤(rùn)劑或乳化劑、pH緩沖物質(zhì)等。這類(lèi)載體可使藥物組合物能配制成片劑、丸劑、糖錠、膠嚢、液體、凝膠、糖漿、膏劑、混懸劑等，以供患者服用。一旦配制出來(lái)，本發(fā)明組合物即可直接施用給個(gè)體。欲治療的個(gè)體可為動(dòng)物；尤其是可治療人類(lèi)個(gè)體。本發(fā)明的藥物可采用任何數(shù)目的途徑給藥，包括但不限于口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、經(jīng)皮或透皮應(yīng)用、皮下、腹腔內(nèi)、鼻內(nèi)、腸道、局部、舌下、陰道內(nèi)、直腸方式或于外手術(shù)后局部施用于患病組織。給藥治療可為單劑給藥計(jì)劃或多劑給藥計(jì)劃。本發(fā)明的再一目的為藥物組合物，其含有一或多種之前所述的式(I)化合物，聯(lián)合賦形劑和/或藥理上可接受的稀釋劑。成份。本發(fā)明的再一實(shí)施方案為制備藥物組合物的方法，其特征在于將一或多種式(I)化合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑、穩(wěn)定劑和/或藥學(xué)可接受的稀釋劑混合在一起。本發(fā)明的再一目的為如上所述的式(I)化合物用于制備診斷以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的病況的診斷試劑盒的用途。事實(shí)上，本發(fā)明化合物可于其分子結(jié)構(gòu)中包含診斷顯像常用的元素原子。舉例來(lái)說(shuō)，可把碳、氫、氮、氧、碘及銦的放射性同位素引入其結(jié)構(gòu)中。而且更特別是，式(I)化合物本身分子結(jié)構(gòu)中元素碳、氫、氮或氧中的至少一個(gè)可替代為相應(yīng)的放射性同位素；或者攜有至少一個(gè)放射性碘原子；或者其為與放射性銦的復(fù)合物形式。這些含有放射性同位素的化合物的制備可類(lèi)似于那些之前如文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)所制備的化合物。Zhuang等人(參考NuclMedBiol.2005Feb;32(2):171-84)報(bào)道了用于腦中P-淀粉狀蛋白斑顯像的用锝"標(biāo)記的聯(lián)苯類(lèi)的制備?；谙惹矮@得的p-淀粉狀蛋白斑-特異性聯(lián)苯類(lèi)(其含有對(duì)-N，N-二曱氨基苯基基團(tuán))，制備出一系列"Tc及Re-N2Sf聯(lián)苯衍生物。HuangY等人(參見(jiàn)JMedChem.2005Apr7;48(7):2559-70)則致力于可作為5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配體的氟化二芳基硫化物。他們已報(bào)道了可作為PET顯像劑的氟-18-標(biāo)記化合物的合成、結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究以及體內(nèi)評(píng)估結(jié)果。一種5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)配體，rC]2-[2-(二甲氨基甲基苯硫基)]-5-氟苯胺，已被合成且作為PET放射性配體候選物于藥理及藥物動(dòng)力學(xué)研究中進(jìn)行了評(píng)估。作為PET放射性配體，AFA可用C-ll或F—18才示i己(HuangY等人，NuclMedBiol.2004Aug;31(6):727—38)。所有這些放射性化合物可用于技術(shù)如PET(正電子發(fā)射斷層顯像)、SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)輔助斷層顯像)及平面閃爍顯像?？蛇x地，本發(fā)明含有發(fā)射性同位素或含有可用作為不透放射線的元素的元素原子(如碘)的化合物，可用作為與診斷性顯像技術(shù)常用的元素(如釓(用于NMR)、锝(用于掃描技術(shù)))的復(fù)合劑基于該診斷應(yīng)用，本發(fā)明化合物亦可用來(lái)預(yù)防如上所述的疾病本發(fā)明現(xiàn)將藉由非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地例示說(shuō)明。實(shí)施例實(shí)施例1-根據(jù)合成方案1制備式(I)化合物方案1R,-4-COOH,R2-HST1973R,-3-COOH，R2-4-OHST3717ST3717,HC卜ST2511R,-H，R2-HR,=40H，R2-HST2177=4COOCH3>R2=HST2178R3=OCH3，N02如果議3-OCH3R「H,I^-HST2173R,=2-OCH3，R2=HST2879=2-OCH3，R2=5-IST2878=4-OCH3,R2-HST2175R|=4-COOCH3，R2=HST3244R=3-COOCH3，R240CH3ST3245R^OCHpR^HST3451Rt=4-COOH,R2-HST1972R,=3-COOH，R2-4-OCH3ST2174試劑及條件i)H260psi，10%Pd/C乙酸乙酯，室溫4小時(shí)；ii)芳基鹵Cs2C03Pd(0Ac)2(±)BINAP曱苯，80°C19-39小時(shí)；iii)BBr3CH2Clf45°C1-15小時(shí)然后室溫4.5-15小時(shí)；CH3C0Cl,Me0Hiv)BBr3CH2Ch—45°C15小時(shí)；v)INNa0H，THF/乙醇1:1，回流3.5小時(shí)；步驟i-4-甲氧基-1-萘胺的制備將4-甲氧基-l-硝基萘(l.0g，4.9iMiol)于乙酸乙酯(150ml)中的懸浮液置于帕爾裝置于室溫存在10%Pd/C作為催化劑(200mg)及初始?jí)毫?0psi下氫化4小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑且將濾液干燥及蒸發(fā)以產(chǎn)生純4-曱氧基-l-萘胺(850mg，100%產(chǎn)率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。步驟ii-4-甲基苯甲酸-1-基(4-甲氧基-l-萘基)胺(ST3244)的制備將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(士)BIMP(70mg，0.llmmol)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入甲苯(9.7ml)。混合物加熱到80。C且攪拌到BINAP溶解為止(約1分鐘)。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸把(16mg，0.07mniol)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗(約30秒)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入溶于甲苯(l.5ml)的4-曱氧基-1-萘胺(600mg，3.5mmol)和4-溴苯甲酸曱酯(615mg，2.9mmol),移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(1.31g,4.0mmo1)。加入更多曱苯(7ml),燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗?；旌衔锛訜岬?0。C且攪拌24小時(shí)。把混合物冷卻到室溫，用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(980mg)用柱層析(乙酸乙酯/正己烷1:1為洗脫劑)純化且獲得820mg(77%)純ST3244。Mp168-170。C(苯);IR:v3300(NH)，cnf1;力-NMR(CDCU:53.89(s，3H，COOCH"4.08(s，3H，0CH3)，6.03(s寬帶，1H，NH),6.45-6.71(m，2H，苯C3-H及C5-H),6.85(d，J-8.lHz,萘H),7.39(d，J=8.lHz，萘H)，7.48-7.61(m，2H，萘H),7.85-7.86(m，3H，萘H及萘C2-H)及C6-H),8.35-8.41(m,1H，萘H)。如下化合物是以上述同樣操作獲得。只報(bào)道各衍生物的反應(yīng)時(shí)間、層析系統(tǒng)的洗脫劑、產(chǎn)率、mp(再結(jié)晶溶劑)、IR及NMR數(shù)據(jù)。4-甲氧基-N-苯基-1-萘胺(ST2173):21小時(shí)；乙酸乙S旨/正己烷1:1;70%;mpl41-143°C(環(huán)己烷/正己烷)；IR:v3400(NH),cm—1;'H-腿(CDC13):54.07(s，3H，CH3)，5.75(s寬帶，1H，NH)，6.75-6.90(m，4H,萘H及苯C2-H及C6-H)，7.15-7.25(m，3H，苯C3-H，C4-H及C5-H)，7.50-7.60(m，2H,萘H),8.04(m,1H，萘H)，8.33(m,1H，萘H)。4-曱氧基-N-(4-曱氧基苯基)-l-萘胺(ST2175):21小時(shí);乙酸乙酯/正己烷l:l;96%，油；IR:v3380(NH)，cm—1;力-NMR(CDCU:53.81及4.04(2s,6H,CH3)，5.90(s寬帶，1H，NH)，6.74-6.85(m,6H,萘C2-H及C3-H及苯H)，7.51-7.58(m，2H，萘H)，8.04(m，1H，萘H),8.35(m，1H，萘H)。N-(4-曱氧基-l-萘基)-N-(2-曱氧基苯基)胺(ST2879);39小時(shí)；乙酸乙酯/正己烷1:2:70%;mp108-110。C(環(huán)己烷)；IR:v3395cm、NH);^-NMR(CDCU:53.98及4.02(2s，6H，CH3)，6.60及6.91(2m,2H,苯C3-H及C6-H)，6.73(m，2H，苯C4-H及C5-H)，6.80(d，1H，J。=8.lHz，萘C3-H),7.35(d,1H,J。=8.1Hz，萘C2-H)，7.48(m，2H，萘C6-H及C7-H)，7.98及8.30(2m，2H，萘C5-H及C8-H)。如下衍生物是采用類(lèi)似于如上報(bào)導(dǎo)的操作制得。某些試劑是以不同比例使用且說(shuō)明如下。N-(5-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-l-萘胺(ST2878):該反應(yīng)是以1.04g(6.Ommol)l-曱氧基-4-萘胺進(jìn)行19小時(shí)，接著加入BINAP(60mg，0.095mmo1)，乙酸4巴(20mg，0.06mmo1)，甲苯(9ml);9小時(shí),然后加入BINAP(120mg，0.19mmo1)，乙酸鈀(30mg,0.13mmo1)，曱苯(18mol);24小時(shí)，然后加入BIMP(120mg，0.19mmo1),乙酸鈀(30mg，0.13mmo1),曱苯(18ml)，2，4-二多典茴香醚(1.8g，5.0mmol);48小時(shí);快速層析，乙酸乙酯/正己烷1:20;18%;油；IR:v3390cnf1(NH);力一NMR(CDC1》53.95及4.03(2s，6H,CH3),6.61(d，1H，J。=8.3Hz，苯C3-H)，6.78(d，1H,Jra=2.0Hz，苯C6-H),6.82(d，1H，J。=8.1Hz，萘C3-H),7.01(dd,1H,J0=8.3Hz，Jm=2.0Hz，苯C4-H),7.34(d，1H，J。=8.lHz,萘C2-H)，7.50(m，2H,蔡C6—H及C7—H),7.92及8.31(2m，2H,茶C5-H及C8-H)。4-曱氧基-3-曱基苯曱酸-l-基(4-曱氧基-l-萘基)胺(ST3245):是以4-甲氧基-l-萘胺(1.6g,9.1mmol)進(jìn)行，使用(±)BINAP(W0mg，0.76mmol)，乙酸把(120mg，0.51mmol)于120。C反應(yīng)24小時(shí)；乙酸乙酯/正己烷1:1;97%;油；IR:v3320(NH)，1695(CO)cm—1;'H-NMR(CDC13):53.88(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.04(s，3H，OCH3)，5.60(s寬帶，1H,NH),6.79(d，1H，J-8.2Hz,萘H),6.88(m,2H，苯C3-H及C4-H),7'22(d，1H，J=8.2Hz，萘H)，7.34(m，1H,苯C6-H),7.50-7.58(m，2H，萘H),7.99及8.34(2m，2H,萘)。N-(4-曱氧基苯基)-4-硝基萘-l-胺(ST3451)將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(士)BINAP(50mg，0.08mmol)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入二p惡烷(7.5ml)。把混合物加熱到IO(TC且攪拌到BINAP溶解為止。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(13mg,0.055mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入1-氨基-4-硝基-萘(500mg，2.7mmo1)及4-溴-茴香醚(410mg，2.2mmol)溶于二嗜烷(2ml)的溶液，然后移開(kāi)隔斗反，加入碳酸銫(1.00g，3.08mmo1)。加入更多二p惡烷(6ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。混合物加熱到10(TC且攪拌21小時(shí)又15分鐘。加入(土)BINAP(50mg，0.Q8mmo1)及乙酸鈀(13mg，0.055mmo1)溶于二喁烷(7.5ml)的溶液且于IO(TC下攪拌4小時(shí)30分鐘。加入(土)BINAP(50mg,0.08mmo1)及乙酸4巴(13mg，0.55mmol)溶于二"惡坑(7.5ml)的溶液且于IOO'C下攪拌3天。加入(±)BINAP(50mg，0.08mmo1)及乙酸鈀(13mg，0.055mmol)溶于二p惡烷(7.5ml)的溶液且于IO(TC下攪拌24小時(shí)。加入(土)BINAP(50mg，0.08mmo1)及乙酸鈀(13mg,0.055mmol)溶于二p惡烷(7.5ml)的溶液且于IO(TC下攪拌20小時(shí)。加入(士)BINAP(50mg，0.Q8mmo1)及乙酸鈀(13mg，0.055mmo1)溶于二喝烷(7.5ml)的溶液且于10(TC下攪拌24小時(shí)。加入(±)BINAP(50mg，0.08mmol)及乙酸4巴(13mg,0.055mmo1)溶于二"惡烷(7.5ml)的溶液且于100。C下攪拌16小時(shí)。加入(土)BINAP(50mg，0.08mmo1)及乙酸鈀(13mg，0.055mmol)溶于二嚙烷(7.5ml)的溶液且于IO(TC下攪拌4小時(shí)又30分鐘。把混合物冷卻至室溫，用曱醇稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(2.86g)用柱層析(氯仿為洗脫劑)純化且得到"0mg(38"/。)純ST3451。IR:v3365,，cnf1;力-醒(DMSO-d6):53.93(s,3H，CH3)，6.77(s寬帶，1H,NH),6.85(m，1H,萘H)，7.05(d,2H，J。=8.8Hz,苯C3-H及C5-H)，7.30(d,2H,J。=8.8Hz，苯C2-H及C6-H)，7.67及7.81(2m，2H，萘C6-H及C7-H)，8.08，8.39及9.07(3m，3H，C2-H,C5-H及C8-H萘)。步驟iii-2-[(2-幾基-1-萘基)氨基]苯甲酸(ST1973)的制備把4-(4-曱氧基-l-萘基氨基)苯曱酸甲酯(ST3244)(763mg，2.4mmo1)于二氯曱烷(27ml)中的溶液于-45。C氬氣氛下逐滴加到于同樣溶劑中的1MBBr3(12.6ml，12.6mmo1)。該混合物于同樣溫度攪拌15小時(shí)，然后用水(50ml)處理?；旌衔镉靡颐?3x50ml)萃取且將有機(jī)萃取物收集起來(lái)，用鹽水洗(3xl00ml)且干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，經(jīng)層析(以乙酸乙酯/正己烷9:2作為洗脫劑)后得到純ST1973,301mg,45%;mg214-217。C(曱苯);IR:v3360(0H，NH)，2800(C00H)cm1;'H-NMR(DMSO-d6):56.63(d，2H,J。=8.7Hz，苯C3-H及C5-H),6.92(d,1H，J。=8.OHz,萘H)，7.27(d，1H，J=8.OHz,萘H)，7.50(m，2H，萘H)，7.69(d,2H，J。=8.7Hz，苯C2-HeC6-H),7.85(m,1H,萘H)，8.20(m，1H，萘H)，8.45(s寬帶，1H,NH)，10.20(s寬帶，1H,OH)，12.15(s寬帶，1H,C00H)。2-羥基-5-[(4-羥基-l-萘基)氨基]苯甲酸(ST3717)把2-曱氧基-5-(4-曱氧基-l-萘基氨基)苯曱酸甲酯(ST3245)(500mg,1.5mmo1)于二氯曱烷(18ml)中的溶液于-45。C氬氣氛下逐滴加到于同樣溶劑中的lMBBr3(7.8ml，7.8mmo1)。該混合物于同樣溫度攪拌1小時(shí)，然后回溫至室溫且攪拌15小時(shí)。在用水(50ml)處理后，混合物用乙醚(3x50ml)萃取且將有機(jī)萃取物收集起來(lái)，用鹽水洗(3xl00ml)且干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(300mg),經(jīng)層析(以乙酸乙酯作為洗脫劑)后得到純ST3717(75mg，17%);mpl75。Cdec;IR:v3350(0H，NH),3000(C00H)1635(CO)cm1;'H-NMR(DMS0—d6):56.73(d，1H，J。=8.7Hz，苯C3-H)，6.82(d,1H，J0=8.0Hz，萘H)，6.97(dd,1H，J。=8.7Hz，Jm=2.7Hz,苯C4-H)，7.05(d，1H，J=8.0Hz，萘H)，7.20(d，1H,Jra-2.7Hz，苯C6-H),7.44-7.49(m，2H,萘C6-H及C7-H)，7.99(m，1H，萘H),8.15(m，1H，萘H),9.85(s寬帶，3H，0H，COOH及NH)。2-羥基-5-[(4-羥基-1-萘基)氨基]苯曱酸氫氯化物(ST2511)于氬氣流下將乙酰氯(50mg，0.6mmol)小心地加到0。C冷卻的甲醇(lml)中。然后逐滴加入ST3717(420mg，1.8mmol)于甲醇(13ml)中的溶液，同時(shí)溫和攪拌氫氯酸溶液。15分鐘以后濃縮溶液，加入異丙醚(50ml)且該懸浮液于(TC下攪拌IO分鐘。濾出所形成的沉淀物，先用冷曱醇(lml)沖洗再用異丙醚(3x2ml)沖洗而得到ST2511(80mg，40%)，mp220。Cdec。步驟iv-4-苯胺基-l-萘酚(ST2176)的制備把4-甲氧基-N-苯基-l-萘胺(ST2173)(600mg，2.4mmol)于二氯甲烷(27ml)中的溶液于-45。C氬氣氛下逐滴加到于同樣溶劑中的1MBBr3(12.6ml，12.6mmo1)。該混合物于同樣溫度攪拌15小時(shí)，然后用水(50ml)處理。混合物用乙醚(3x50ml)萃取且將有機(jī)萃取物收集起來(lái)，用鹽水洗(3xl00ml)且干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(630mg),經(jīng)層析(以乙酸乙酯/正己烷1:3作為洗脫劑)而得到純ST2176(490mg，88%;油；IR:v3375(OH,NH)cm、力—NMR(CDCh);S5.30及5.65(2s寬帶，2H,OH及NH)，6.75-6.87(m，4H，萘H及苯C2-H及C6-H),7.15-7.30(m，3H，苯C3-H,C4-H及C5-H)，7.50-7.57(m，2H，萘H),8.05(m,1H,萘H)，8.25(m，1H，萘H)。以下衍生物是以如上所述的同樣操作制得。4-(4-幾基苯胺基)-l-萘酚(ST2177)制備ST2177所用的溶劑用氬氣吹洗?；衔镉趯游銎陂g有部份分解的現(xiàn)象。15小時(shí)；乙酸乙酯/正己烷l:l;100%;mp74。Cdec;IR:v3350(OH,NH)cm—、)H-NMR(DMSO-d6):S6.55-7.OO(m，7H,萘H，苯H及NH)，7.38-7.47(m,2H，萘H),7.95-8.13(m，2H，萘H),8.67及9.67(2s寬帶，2H，0H)。4-[(4-羥基-1-萘基)氨基]苯甲酸曱酯(ST2178):15小時(shí);乙酸乙酯/正己烷l:2;58%;mp188-190。C(苯/正己烷)；IR:v3370(NH，OH)，1680(CO)cnT、)H-NMR(DMSO-cU:53.73(s,3H，CH3)，6.60—6.67(m,2H,苯C3-H及C5-H)，6.89(d，1H,J=8.OHz,萘H)，7.24(d，J=8.0Hz，萘H)，7.44-7.48(m,2H，萘H)，7.66-7.71(m，2H,萘H),7.68(m，2H，苯C2-H及C6-H)，7.82(m，1H，萘H),8.17(m,1H,萘H),8.50(s寬帶，1H,NH)，10.18(s寬帶，1H，0H)。步驟v-4-[(4-曱氧基-l-萘基)氨基]苯曱酸(ST1972)的制備將ST3244(500mg，1.5mmo1)及1NNa0H(3.7ml)于THF/乙醇1:1(20ml)中的溶液于攪拌下回流3.5小時(shí)。然后把混合物傾倒在碎水上且用乙酸乙酯(30ml)萃取。水層用1NHCl處理成pH3且然后用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。收集有機(jī)萃取物，用鹽水(3xl00ml)洗，干燥且除去溶劑而得到ST1972(240mg,50%)。Mp153-154。C(異丙醇);IR:v3400(NH),3000(OH)1650(CO)cm—);丄H-賺(DMS0-d6):54.01(s，3H,CH3),6.70(d，2H,J。=8.5Hz,苯C3-H及C5-H)，7.01(d，1H，J=8.0Hz,萘C3-H)，7.39(d，1H，J=8.0Hz,萘C2-H)，7.55(m，2H,萘C6-H及C7-H),7.71(d，1H，J。=8.5Hz，苯C2-H及C6-H),7.90(m，1H，萘H)，8.20(m，1H，萘H)，8.54(s寬帶，1H及NH)。以下衍生物是以類(lèi)似操作得到。2-曱氧基-5-[(4-甲氧基-l-萘基)氨基]苯曱酸(ST2174):3.5小時(shí)；50%;mpl53-154°C(異丙醇)；IR:v3300,,3160,，1690(CO)cm1;4-NMR(DMS0_d6):S3.76(S,3H，0CH3),3.97(s，3H，OCH3),6.91-6.98(m，3H，萘H及苯C3-H及C4-H),7.16(m，1H，苯C2-H)，7.21(d，1H,J=8.2Hz，萘H),7.53(m,2H,萘H)，7.76(s寬帶，1H，NH)，8.05及8.20(2m，2H，萘H)，12.50(s寬帶，1H，0H)。實(shí)施例2-根據(jù)合成方案2制備式(I)化合物方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>試劑及條件i)H260psi，10°/。Pd/C乙酸乙酯，室溫4小時(shí)；ii)芳基卣，Cs2C03Pd(0Ac)2(±)BIMP曱苯,80°C;iii)BBr3CH2C12-45°C0.5小時(shí)；乙?；?，甲醇，0°C，15分鐘(ST2762);iv)NaOH,EtOH/THF回流；步驟i-l-曱氧基-2-萘胺的制備l-曱氧基-2-萘胺是以對(duì)4-甲氧基-l-萘胺報(bào)道的同樣操作使用1-曱氧基-2-硝基萘(3.70g，18.Ommol)為原料獲得的。所得到的l-甲氧基-2-萘胺(3.12g，100%)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。步驟ii-(l-甲氧基-2-萘基)苯胺(ST2756)的制備將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(士)BINAP(70mg,0.llmmol)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入曱苯(9.7ml)。把混合物加熱到8(TC且攪拌到BINAP溶解為止(約1分鐘)。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸4巴(16mg,0.07mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗(約30秒)。混合物于室溫下攪拌1分鐘，加入溶于甲苯(1.5ml)的l-曱氧基-2-萘胺(600mg，3.5mmol)和溴苯(455mg,2.9mmo1)，移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(l,31g,4.0mmo1)。加入更多曱苯(7ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到8(TC且攪拌16小時(shí)。讓混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物用柱層析(乙酸乙酯/正己烷1:1為洗脫劑)純化獲得854mg(83。/。)的純ST2756，mp43-45。C(正己烷)；IR:v3395(NH)，cnf1;^-NMR(DMSO-(U:S3,80(s,3H，CH3),6.85(m,1H，苯H),7.07-7.65(m，8H,萘H及苯H)，7.84(m，1H，萘H),7.93(m，1H，萘H)，7.99(m，1H，萘H)。4-[(1-曱氧基-2-萘基)氨基]苯曱酸曱酯(ST3452)將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(土)BINAP(210mg,0.34mmo1)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入曱苯(31ml)。把混合物加熱到80。C且攪拌到BINAP溶解為止。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(50mg，0.23mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入溶于曱苯(6ml)的1-曱氧基-2-萘胺(1.93g,11.16mmo1)(參見(jiàn)方案2步驟i)和4-溴苯甲酸甲酯(2.OOg,13.02mmo1)，移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(4.24g,13.02mmo1)。加入更多甲苯(23ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到80。C且攪拌4小時(shí)10分鐘。將混合物冷卻至室溫。用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(4.06g)經(jīng)柱層析(氯仿/乙酸乙酯9:1為洗脫劑)純化獲得2.78g(97。/。)純ST3452。p.f.153-154。C(石油英):IR:v3327(NH),1691(CO)cm1;!H—NMR(CDC13):53.95(s，3H，CH3),7.14(d，2H，J。=8.8Hz,苯C2-H及C6-H)，7.44-7.48(m,1H,萘H)，7.55-7.59(m,1H,萘H),7.64-7.69(m,2H，萘H),8.03(d，2H,J。=8.8Hz，苯C3-H及C5-H),8.10(m,1H，萘H)。N-(4-碘苯基)-1-曱氧基萘-2-胺(ST3454)將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(±)BINAP(125mg,0.20mmol)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入曱苯(19ml)?；旌衔锛訜岬?(TC且攪拌到BINAP溶解為止。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(30mg，0.135mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入溶于甲苯(4ml)的l-曱氧基-2-萘胺(1.12g，6.5mmo1)(參見(jiàn)方案2步驟i)和1，4-二碘苯(1.78g，5.4mmo1),移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(2.46g，7.56咖o1)。加入更多曱苯(15ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到80°C且攪拌19小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(3,72g)用柱層析(氯仿/石油醚1:1為洗脫劑)純化獲得740mg(37。/。)純ST3454;p.f83-84。C(正己烷)；IR:v3327(NH)cirf1;力-腿(CDCU:S3.96(s，3H，CH3)，6.97(d，2H，J。=8.8Hz,苯C2-H及C6-H),7.40-7.43(m,1H,萘H),7.55(d，2H,J。=8.8Hz，苯C3-H及C5-H)，7.57(m,1H，萘H)，7.85及7.07(2m，2H，萘H)。步驟iii-氯化l-幾基-N-苯基萘-2-胺(ST2762)的制備把l-曱氧基-N-苯基-2-萘胺(ST2756)(705mg，2.4mmo1)于二氯甲烷(27ml)中的溶液于-45。C氬氣氛下逐滴加到于同樣溶劑中的1MBBr3(12.6ml，12.6mmo1)。該混合物于同樣溫度攪拌30分鐘，然后用水(50ml)處理?；旌衔镉靡颐?3x50ml)萃取且將有機(jī)萃取物收集起來(lái)，用鹽水洗(3xl00ml)且干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物(630mg),經(jīng)層析(以乙酸乙酯/正己烷1:3作為洗脫劑)得到純產(chǎn)物57lmg，88%;在氬氣流下小心地把乙酰氯(150mg,1.9mmol)加到O'C冷卻的曱醇(3ml)中。然后逐滴加入純產(chǎn)物(420mg，1.8mmol)于甲醇Dml)中的溶液，同時(shí)溫和攪拌鹽酸溶液。15分鐘后濃縮溶液，加入異丙醚(17ml)且該懸浮液于(TC攪拌10分鐘。濾出所形成的沉淀物，用冷曱醇(lml)清洗且然后用異丙醚(3x2ml)清洗而得到(170mg，33.5%)ST2762。Mp>300。C;IR:v3150(NHeOH)cm_1;力-NMR(DMSO-d6):S6.70(m，1H，苯H),6.81-6.88(m,2H，苯H)，7.07-7.16(m，2H,萘H)，7.31-7.42(m,4H,苯H及萘H)，7.77(m，1H,萘H)，8.11(m，1H，萘H)。4-[(1-羥基-2-萘基)氨基]苯甲酸甲酯(ST3456)4-[(1-羥基-2-萘基)氨基]苯甲酸(ST3459)把ST3452(1.46g，4.75mmo1)于二氯曱烷(54ml)中的溶液于-45。C氬氣氛下逐滴加到1MBBr3二氯曱烷溶液(23.7ml，23.7mmo1)。該混合物于同樣溫度攪拌19小時(shí)40分鐘且于室溫下再攪拌35分鐘。混合物用水(100ml)稀釋然后用乙酸乙酯(3xl00ml)萃??；收集有機(jī)層，用鹽水洗(3xl00ml)且于真空下干燥及濃縮而得到粗產(chǎn)物(1.02g),其經(jīng)柱層析(以乙酸乙酯/正己烷1:1作為洗脫劑)純化得到含有同樣雜質(zhì)的ST3456(610mg)及純ST3459(460mg)。ST3459:p.f.210(dec)。C(MeOH);IR:v3426(OH,COOH),3353(NH)，1654(CO)cm1;'H-NMR(DMS0-d6):56.78-6.80(m，2H，苯C2-HeC6—H)，7.33—7.36(m，1H，萘H),7.42-7.50(m，3H,萘H)，7.74-7.77(m，2H，苯C3-H及C5-H)，7.84-7.86(m，1H，萘H)，8.18(s寬帶，1H,NH),8.19-8.21(m，1H，萘H)，9.40(s寬帶，1H,0H)，12.20(s寬帶，1H，C00H)。不純凈的ST3456則用柱層析(丙酮/正己烷1:4作為洗脫劑)純化而得到純ST3456(500mg):p.f175-176°C(甲苯);IR:v3334(OH及NH)，1684(CO)cnf；力-匿(DMS0-d6):S3,79(s，3H，CH3)，6.79(d,2H，苯H)，6.64(m，1H，苯H)，7.17(m，1H,萘H),7.28-7.31(m，2H,萘H),7.39(m，1H，J0=8.8Hz，苯C2-H及C6-H)，7.35(m，1H,萘H),7.45-7.51(m,3H，萘H)，7.77(m，1H,J。=8.8Hz,苯C3-H及C5-H)，7.85及8.21(2m，2H,萘H),8.25(s寬帶,1H，NH)，9.40(s寬帶，1H，OH)。步驟iv-4-[(1-甲氧基-2-萘基)氨基]苯曱酸(ST3453)的制備將ST3452(700mg,2.3mmol)及1NNaOH(5.75ml)于THF/乙醇1:1中的溶液于攪拌下回流l小時(shí)40分鐘。然后把混合物傾倒在碎冰上且用乙酸乙酯(lx20ml)萃取。水層用INHC1處理且然后用乙酸乙酯(3xlG0ml)萃取。收集有機(jī)萃取物，用鹽水(3xl00ml)洗，干燥且除去溶劑而得到ST3453(700mg，100%)。p.f.233-235。C(EtOH);IR:v3403(COOHeNH)，1691(CO)cm1;NMR(DMS0-d6):53.80(s，3H，CH3),7.Ol(d,2H，J。=8.6Hz,苯C2-H及C6—H),7.46—7.59(m，1H，萘H)，7.72(m，1H,萘H)，7.82(d，2H，J。-8.6Hz，苯C3-H及(C5-H7.64-7.69)，7.93及8.08(2m，2H，萘H),8.59(s寬帶，1H，NH),12.32(s寬帶，1H,C00H)。實(shí)施例3-根據(jù)合成方案3制備式(I)化合物方案3ST2763ST2764試劑及條件i)4-Br-苯曱酸甲酯Cs2C03Pd(OAc)2(±)BINAP甲苯，80。C16小時(shí)；ii)lNNaOH，THF/乙醇1:1，回流3小時(shí)。步驟i-4-(l-萘基氨基)苯甲酸甲酯(ST2763)的制備將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(士)BINAP(70mg,0.llramol)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入曱苯(9.7ml)。把混合物加熱到8(TC且攪拌到BINAP溶解為止(約1分鐘)。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(16mg，0.07mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗(約30秒)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入溶于曱苯(1.5m1)的1-萘胺(600mg，3.5mmol)和4-溴苯曱酸曱酯(623mg，2.9mmo1)，移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(1.31g，4.Ommol)。加入更多甲苯(7ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到8(TC且攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物用柱層析(氯仿/石油醚3:1為洗脫劑)純化且獲得771mg(96%)的純ST2673，mp130-132°C(甲苯);IR:v3340(NH)，1694(CO)cm1;iH-固R(DMSO-d6):53.79(s,3H，CH3),6.95(m，2H,苯C3-H及C5-H)，7.45-7.60(m，4H,萘H)，7.73(m，1H，萘H),7.79(m，2H，苯C2-H及C6-H),7.98(m，1H,萘H)，8.06(m,1H，萘H)，8.88(s寬帶，1H，NH)。步驟ii-4-(1-萘基氨基)苯曱酸(ST2764)的制備將ST2763(415mg,1.5mmo1)及1NNaOH(3.7ml)于THF/乙醇1:1(20ml)中的溶液于攪拌下回流3小時(shí)。然后把混合物傾倒在碎冰上且用乙酸乙酯(30ml)萃取。水層用INHC1處理成pH為3且然后用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。收集有機(jī)萃取物，用鹽水(3xl00ml)洗，干燥且除去溶劑而得到ST2764(232mg，59%)。mp227-229°C(甲苯)；IR:v3390(NH),2900(OH)，1670(CO)cm—1;4-NMR(DMSO-d6):56.95(m,2H,苯C3-H及C5-H),7.46-7.60(m，4H，萘H)，7,72(m，1H，萘H),7.78m，2H，苯C2-H及C6-H)，7.96(m，1H，萘H)，8.07(m，1H，萘H)，8.81(s寬帶，1H,NH),12.29(s寬帶，1H，0H)。實(shí)施例4-根據(jù)合成方案4制備式(I)化合物方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>ST2757ST2759試劑及條件i)H260psi，10%Pd/C乙酸乙酯，室溫4小時(shí)；ii)2-溴-苯曱酸曱酯Cs2C03Pd(OAc)2(±)BINAP甲苯,80。C15.5小時(shí)；iii)BBr3CH2C12-45°C19.5小時(shí)，然后室溫23分鐘；iv)2-甲氧基-l-溴-萘，Cs2C03Pd(OAc)2(±)BINAP甲苯，80°C。步驟i-2-甲氧基-1-萘胺的制備2-甲氧基-l-萘胺是以如上所述的同樣操作(參見(jiàn)方案1步驟i)采用2-曱氧基-l-硝基萘(3.OOg，14.8mmol)為原料獲得。所得到的2-曱氧基-l-萘胺(2.6g，100%)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。步驟ii-2-(2-甲氧基-l-萘基氨基)苯甲酸甲酯(ST2760)的制備將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(士)BINAP(70mg,0.llmmol)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入曱苯(9.7ml)。把混合物加熱到8(TC且攪拌到BINAP溶解為止(約1分鐘)。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(16mg，0.07mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗(約30秒)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入溶于甲苯(l.5ml)的2-甲氧基-l-萘胺(606mg，3.5mmol)和2-溴苯甲酸曱酯(615mg,2.9mmo1)，移開(kāi)隔板，加入石友酸銫(1.31g，4.Ommol)。加入更多甲苯(7ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到80°C且攪拌15.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物用柱層析乙酸乙酯/正己烷1:5純化且獲得ST2760890mgl00。/。；mp144—146°C(環(huán)己烷)；IR:v3321(NH)，1681(CO)cnf1;:H-NMR(DMSO-cU:53.86(s,3H，CH3)，3.89(s，3H，CH3)，6.09(m，1H，苯H)，6.66(m，1H,苯H)，7.18(m,1H，萘H)，7.35-7.45(m，2H，苯H及萘H)，7.57(m，1H，萘H)，7.68(m,1H,苯H)，7.88-7.95(m，3H,萘H)，9.17(s寬帶，1H,NH)。步驟iii-2-[(2-幾基-l-萘基)氨基]苯甲酸曱酯(ST2759)及2-[(2-羥基-l-萘基)氨基]苯甲酸(ST2757)的制備把ST2760(736mg，2.4mmo1)于二氯曱烷(27ml)中的溶液于-45°C氬氣氛下逐滴加到于同樣溶劑中的1MBBr3(12.6mol，12.6mmol)。該混合物于同樣溫度攪拌19.5小時(shí)且于室溫下回溫并再攪拌23分鐘；然后用水(50ml)處理?；旌衔镉靡颐演腿?3x50ml)且把有機(jī)萃取物收集起來(lái)，用鹽水洗(3xl00ml)且干燥。溶劑蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物，經(jīng)層析(以乙酸乙酯/正己烷1:2作為洗脫劑)處理，首先洗脫ST2759，316mg，45%;mp157-158。C(環(huán)己烷)；IR:v3407(OH)，3319(NH)，1681(CO)cnf1;19.5小時(shí)；力—NMR(DMSO—d6):53.88(s，3H，CH3),6.lO(m,1H，苯H)，6.64(m,1H，苯H)，7.17(m，1H,萘H)，7.28-7.31(m，2H,萘H)，7.39(m，1H，苯H)，7.62(m，1H，苯H)，7.77(m，1H，萘H),7.84-7.95(m，2H，萘H)，9.05(s寬帶，1H,NH),9.78(s寬帶，1H，OH)。進(jìn)一步洗脫得到ST2757,368mg,55%:mp215-216。C(甲苯);IR:v3361(OH,COOH)，3325(NH)，1659(CO)cm—1;NMR(DMSO-(U:56.09(m，1H,苯H)，6.62(m，1H，苯H)，7.14(m，1H,萘H)，7.28-7.31(m，2H，萘H)，7.39(m,1H,苯H)，7.62(m，1H，苯H)，7.75(m，1H，萘H)，7.83-7.89(m,2H，萘H)，9.28(s寬帶，1H，NH),9.76(s寬帶，1H，OH)，12.86(s寬帶，1H，COOH)。步驟iv-2-曱氧基-N-(2-曱氧基-l-萘基)萘-l-胺(ST2761)的制備將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(±)BINAP(20Qmg，0.323mmo1)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入曱苯(29ml)。把混合物加熱到8(TC且攪拌到BINAP溶解為止(約1分鐘)。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(50mg,0.218mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入溶于甲苯(4.5ml)的2-甲氧基萘-l-基-胺(l.81g，10.5mmol)和2-甲氧基-1-溴萘(2.07g,8.73mmo1)，移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(3.98g,12.2mmo1)。加入更多甲苯(21.2ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到80。C且攪拌20小時(shí)。加入(土)BINAP(200mg,0.323睡1)、乙酸鈀(50mg，0.218mmol)和甲苯(29ml)。把混合物加熱到80。C且攪拌15小時(shí)。力口入(土)BINAP(200mg,0.323mmo1)、乙酸把(50mg，0.218mmo1)和曱苯(29ml)。把混合物加熱到80。C且攪拌24小時(shí)。加入(±)BINAP(200mg,0.323mmo1)、乙酸釔(50mg,0.218mmo1)和甲苯(29ml)。把混合物加熱到80。C且攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(5.03g)用柱層析(乙酸乙酯/正己烷1:5作為洗脫劑)純化且獲得1.69g(59%)純ST2761(油)。IR:v3380,cm—1;力-NMR(DMSO—d6):S3,55(s，6H，CH3)，7.05(s寬帶，1H,NH)，7.20-7.38(m，6H，萘H)，7.58(m，2H，萘H)，7.81-7.93(m，4H，萘H)。實(shí)施例5-根據(jù)合成方案5制備式(I)化合物方案5ST3500試劑及條件i)DPEphos,Pd2dba3，曱苯，t-Buok,IO(TC，氬；ii)BBr3CH2C12-45。C15小時(shí)，然后室溫6.45小時(shí);iii)MeOH,oxone,0。C然后室溫16小時(shí)；iv)BBr3CH2Cl2-45。C20分鐘，然后室溫20小時(shí)。步驟i-l-曱氧基-4-[(4-甲氧基苯基)硫基]萘(ST3498)的制備于一干燥燒瓶中裝入溶于脫氣甲苯(115ml)的Pd2dba3(130mg，0.141mmol)，用DPEphos(150mg,0.282mmol)處理且用氬氣吹洗?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，于氬氣氛下加入1-曱氧基-4-碘萘(4g，14.lmmol)及4-甲氧基苯疏酚(2.02g,14,lmmol，1.77ml)。加入t-BuOK(l.74g，15.5mmol)且燒瓶用氬氣吹洗?；旌衔镉?00。C下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土餅過(guò)濾且已過(guò)濾的濾液于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(6.19g)用柱層析(正己烷/丙酮10:1為洗脫劑)純化，獲得不純凈的終產(chǎn)物(3.57g)，其進(jìn)一步藉結(jié)晶(正己烷)純化而得到2.70g(65W純ST3498。p.f.83_85°C(正己烷)；IR:v2937(CH)cm—、'H-NMR(丙酮-d6):S3.78(s,3H,CH3)，4.10(s，3H,CH3)，6.88(d，2H，J。=8.86Hz，苯H),7.03(d，1H,J。=8.01Hz,萘C2-H)，7.20(d,2H,J。=8.86Hz，苯H)，7.57-7.64(m，2H，萘C6-H及C7-H)，7.75(d,1H，J。=8.OlHz，萘C3-H),8.34及8.40(2m，2H，萘C5-H及C8-H)。步驟iii-1-曱氧基-4-[(4-曱氧基苯基)磺?；鵠萘(ST3499)的制備把ST3498(lg，3.4mmol)溶于MeOH(84ml)。于0°C力口入oxone(6.27g,10.2mmo1)于水(20ral)中的溶液。該混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。把混合物傾倒到水中，用乙酸乙酯(3xl00ml)萃取且將收集的有機(jī)層用鹽水洗(3xl00ml)且用無(wú)水Na2S04干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，其用柱層析純化(以氯仿為洗脫劑)得到純產(chǎn)物ST3499(82W;p.f.165—167°C(甲苯)；IR:v2900(CH)cm1;丄H-NMR(DMSO-(U:S3.82(s，3H，CH3),4.12(s，3H，CH3)，7.11(d,2H，J。=8.69Hz，苯H)，7.25(d，1H，J。=8.47Hz，萘C2-H),7.64及7.72(2m，2H，萘C6-H及C7-H)，7.90(d，2H，J。-8.69Hz,苯H)，8.30(d,1H,J。=8,47Hz，萘C3-H)，8.46及8.52(2m，2H，萘C5-H及C8-H)。步驟iv-4-[(4-羥基苯基)磺?；鵠-l-萘酚(ST3500)的制備把l-曱氧基-4-[(4-曱氧基苯基)磺酰基]-萘(ST3499)(lg,3mmo1)于二氯甲烷(35ml)中的溶液于-45。C氬氣氛下逐滴加到1MBBr3二氯曱烷溶液(15.9ml，15.9mmo1)。該混合物于同樣溫度下攪拌20分鐘及于室溫?cái)嚢?0小時(shí)?；旌衔镉盟?100ml)稀釋并用乙酸乙酯(3xl00ml)萃?。皇占袡C(jī)層，用鹽水洗(3xl00ml)、干燥并真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物(900mg),其用柱層析純化(以乙酸乙酯/氯仿1:2為洗脫劑)得到520mg純ST3500(58%);p.f.203-205。C(甲苯);IR:v3300(0H)cnf1;'H-腿(DMSO-(U:56.90(d,2H，J。=8.77Hz，苯H)，7.07(d，1H,J。=8.29Hz，萘C2-H)，7.58及7.67(2m，2H，萘C6—H及C7-H),7.77(d，2H,H77Hz，苯H),8.28-8.31(m，2H，萘C5-H及C8-H),8.48(d，1H，J。-8.29Hz，萘C3—H)，10.54及11.51(2s寬帶，2H，0H)。步驟i卜4-[(4-羥基苯基)硫]-l-萘酚(ST3501)的制備把1-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)硫]-萘ST3498(800mg，2.7mmo1)于二氯甲烷(33ml)中的溶液于-45。C氬氣氛下逐滴加到1MBBr3二氯曱烷溶液(14.lml,14.lmmol)。該混合物于同樣溫度下攪拌15小時(shí)35分鐘及于室溫?cái)嚢?小時(shí)又45分鐘。混合物用水(100ml)稀釋且用乙酸乙酯(3xl00ml)萃??；收集有機(jī)層，用鹽水洗(3xlOOml)、干燥且于真空下蒸發(fā)而得到粗產(chǎn)物，其用柱層析純化(以乙酸乙酯/正己烷2:5作為洗脫劑)得到440mg純ST3501(61。/。)；p.f.161-163。C(甲苯);IR:v3255(OH)cm—;^-NMR(DMSO—d6):56.70(d，2H,J。=8.69Hz,苯H)，6.93(d，1H,J。=7.89Hz，萘C2-H)，7.06(d,2H，J。=8.69Hz，苯H)，7.51-7.62(m，3H,C3-H，萘C6-H及C7-H)，8.23及8.27(2m,2H，萘C5-H及C8-H),9.52及10.61(2s寬帶，2H,OH)。實(shí)施例6-根據(jù)合成方案6制備式(I)化合物方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>試劑及條件i)Cs2C03,Pd(OAc)2(±)BINAP曱苯，80°C。步驟i-4-氟-N-(4-氟苯基)萘-1-胺(ST3598)的制備將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(土)BINAP(160mg,0.25ramo1)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入曱苯(24ml)。把混合物加熱到8(TC且攪拌到BIMP溶解為止。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(40mg,0.17mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入溶于曱苯(3ml)的4-氟-苯胺(89Omg,8.04mmol)和1-溴-4-氟萘(l.50g，6.7mmo1)，移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(3.06g，9.38mmo1)。加入更多甲苯(18ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到80。C且攪拌5小時(shí)45分鐘。將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(2.31g)用柱層析(以氯仿為洗脫劑)純化且獲得1.87g(91。/。)的純ST3598，p.f.62-64°C(未結(jié)晶);IR:v3395cm—1(NH);H-NMR(CDC13):S5.55(s寬帶，1H，NH)，6.86-6.90(m，2H,苯H),6.98—703(m，2H,苯H)，7.11-7.17(m，1H,萘C2-H),7.24(m,1H，萘C3-H),7.57-7.66(m,2H,萘C6-H及C7-H)，8.05及8.2G(2m，2H，萘C5-H及C8-H)。4-氟-N-(4-氟苯基)萘-1-胺鹽酸鹽(ST3450)于氬氣流下把乙酰氯(310mg，3.9mmol)小心地加到(TC冷卻的甲醇(17ml)中。把ST3598(1.OOg，3.9mmo1)于曱醇(lml)中的溶液逐滴加到溫和攪拌的鹽酸溶液中。于同樣溫度下攪拌15分鐘后，將溶液濃縮且于-18。C冷卻5天而得到ST3450(100%)。p.f.63-65°C;IR:v3390(NH)cnT、屯-NMR(CDC13):55.55(s寬帶，1H，NH)，6.88-6.92(m,2H,苯H)，6.99-7.03(ra，2H,苯H)，7.11-7.16(m，1H，萘C2-H),7.23-7.26(m,1H，萘C3-H)，7.58-7.66(m,2H,萘C6-H及C7-H)，8.06及8.20(2m，2H,萘C5-H及C8-H)。N，N-二曱基-N，-[4-(甲硫基)苯基]萘(ST3718)將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(士)BINAP(140mg,0.22mmol)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入甲苯(21ml)。把混合物加熱到80。C且攪拌到BINAP溶解為止。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(33mg，0.147mmo1)。燒并瓦再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?分鐘，加入溶于甲苯(lml)的4-(甲硫基)苯胺(990mg，7.08mmol)及溶于甲苯(lml)的1-溴-4-(二曱氨基)萘(1.47g，5.9mmo1)，移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(2.69g,8.26mmo1)。加入更多曱苯(16ml),燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到80°C且攪拌16小時(shí)。加入(士)BIMP(140mg，0.22mmo1)及乙酸鈀(33mg,0.147mmol)溶于甲苯(21ml)的溶液且混合于80。C攪拌4小時(shí)5Q分鐘。把混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋、過(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(2.87g)用柱層析(以氯仿為洗脫劑)純化且獲得1.48g(81%)的純ST3718,油；IR:v3381(NH)cm-1;)H—NMR(DMSO—d6):S2.42(s，3H，SCH3),2.84(s,6H，NCH3)，6.86(d，2H,J。=8.8Hz，苯C2-H及C6-H)，7.14-7.20(m，3H，萘H及苯C3-H及C5-H)，7-7.56(m，2H，萘C2-H及C3-H)，8.07-8.09(m，2H，NH及萘H)，8.23(m,1H，萘H)。N，N-二曱基-N'-[4-(甲硫基)苯基]萘-1，4-二胺二鹽酸鹽(ST3458)于氬氣流下將乙酰氯(410mg,5.2mmol)小心地加到(TC冷卻的甲醇(lml)中。然后把ST3718(800mg,2.6mmo1)于甲醇(4ml)中的溶液逐滴加到溫和攪拌的鹽酸溶液中。溶液于(TC攪拌15分鐘，用乙醚稀釋且進(jìn)一步再于(TC攪拌10分鐘。過(guò)濾沉淀物而得到ST3458(88%);p.f.204-205°C(異丙醇)；IR:v3278,cm1;力-NMR(DMSO-d6):52.46(s，3H，SCH3)，3.19(s，6H,線)，4,13(s寬帶，2H，NH)，7.07-7.09(d，2H,J。=8.8Hz,苯C2-H及C6-H)，7.25-7.27(m，3H，萘C3-H及苯C3-H及C5-H)，7.62-7.73(m，3H,萘C2-H，C7-H及C8-H),8.3卜8.45(m，3H，萘C5-H,C8-H及NH)。4-氟-N-[4-(曱硫基)苯基]萘-l-胺(ST3455)將一干燥燒瓶用氬氣吹洗且裝入(土)BINAP(160mg，0.25mmo1)并以橡膠隔板蓋住。燒瓶用氬氣吹洗且加入甲苯(24ml)。把混合物加熱到8(TC且攪拌到BINAP溶解為止。將溶液冷卻至室溫，移去隔板，加入乙酸鈀(40mg，0.17mmo1)。燒瓶再用隔板蓋住，然后用氬氣吹洗。混合物于室溫下攪拌1分鐘，加入溶于甲苯(3ml)的4-(甲硫基)苯胺(1.12g，8.04mmol)和1-溴-4-氟萘(l.50g,6.7mmo1)，移開(kāi)隔板，加入碳酸銫(3.06g,9.38mmo1)。加入更多曱苯(18ml)，燒瓶再用隔板蓋住，再次用氬氣吹洗。把混合物加熱到8(TC且攪拌17小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋?zhuān)^(guò)濾且于真空下濃縮。然后粗產(chǎn)物(2.85g)用柱層析(以氯仿/石油醚1:1為洗脫劑)純化且獲得1.79g(94。/。)的純ST3455,p.f.71-72°C(正己烷)；IR:v3337(NH)cnf、^-NMR(DMS0-d6):52.44(s,3H，CH3),6.93(d,2H,J。-8.7Hz,苯C3-H及C5-H)，7.20-7.33(m，4H，苯C2-H及C3-H,萘C2-H及C3-H)，7.63-7.71(m，2H，萘C6-H及C7-H),8.07及8.18(2m，2H，萘C5-H及C8-H)，8.21(s寬帶，1H，NH)。實(shí)施例7——般分析方法熔點(diǎn)是用BibbyStuartScientificSMP1熔點(diǎn)裝置測(cè)定且未經(jīng)校正。紅夕卜(IR)光譜(Nujolmulls)是以Perkin-ElmerSpectrum-one光鐠計(jì)記錄。'HNMR光譜是用BrukerAC400Ultrashield光i普計(jì)(400MHz)于400MHz記錄。采用同位素純度(Aldrich)的二甲亞砜-d699.9%(編碼44，139-2)及氛氯仿98.8織碼41，675-4)。溶劑柱層析是以硅膠(Merck;70-230篩目)柱進(jìn)行。所有的化合物皆以TLC采用鋁-烘焙硅膠平板(FlukaDC-AlufolienKieselgel60Fw)作例行檢測(cè)。已展開(kāi)的平板則用UV光檢視。溶劑為試劑級(jí)且當(dāng)需要時(shí)以標(biāo)準(zhǔn)方法純化及干燥。反應(yīng)及萃取后溶液的濃縮包括使用在減壓(約20托)下操作的旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器(Biichi)。有機(jī)溶液以無(wú)水硫酸鈉(Merck)干燥。實(shí)施例8-式(I)化合物對(duì)p-淀粉狀蛋白h2肽的抗聚集活性的評(píng)估式(I)化合物對(duì)于肽PAh2的抗聚集活性是根據(jù)如下程序藉由硫磺素T的結(jié)合來(lái)進(jìn)行測(cè)定。非聚集P-A(h2)的制備將P-A,H2)溶于乙腈與蒸餾水的混合物(CH3CN/H201:1)中至終濃度為lmg/ml。將溶液分成2ml的小份，存放在于-80°C直至使用。工作溶液的制備為將原液用水稀釋5倍(終濃度為44.pmol/L)。聚集(3-Au—化的制備把P-Au-化溶解于乙腈及蒸餾水的混合物(CH3CN/H201:l)至終濃度為lmg/ml。將2ml小份冷凍干燥以除去肽合成過(guò)程的三氟乙酸殘余物。接著把P-A(H2)肽溶解于0,lmlDMSO及5.0ml2xPBS,pH7.4。溶解以后，把該p-A(1—42)以37。C溫育8天，最后經(jīng)超聲波處理，用2xPBS將其稀釋5倍(終濃度為17.4^mol/L)。在使用前，先把聚集p-A。,分成數(shù)個(gè)小份且儲(chǔ)存于-80。C。以硫磺素T作螢光測(cè)量于96-孔平板中添加體積的計(jì)劃如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>測(cè)定以上述方案于96-孔平板中以一式三份來(lái)進(jìn)行。把測(cè)試化合物加到含有聚集P-A(H2,的孔中，然后于15分鐘后，加入非聚集p-Au,。該96-孔平板于37。C振蕩下溫育24小時(shí)。次日，把體積200fxl且含有10iumol/L硫磺素T及50|amol/LNa2HP04pH6.5的溶液加到各孔中。螢光以VICTOR2(WALLAC)螢光光度計(jì)測(cè)量(X、=450nm，U6nm)(FindelisM.A等人)。計(jì)算值及諸表格皆借助PC來(lái)產(chǎn)生。數(shù)據(jù)是以殘余聚集J3-A百分比來(lái)表示，可能時(shí)估算出減少50%聚集物形成的劑量(IC5。)。聚集％是以如下公式確定(B淀粉狀蛋白+測(cè)試化合物)-(空白+測(cè)試化合物)xl00(對(duì)照+P淀粉狀蛋白)-空白結(jié)果表A顯示出諸化合物的ICs。值。還報(bào)道了化合物ST1859(l-[(2-羥基-l-萘基)甲基]-2-萘酚)(參見(jiàn)WO02/00603)的結(jié)果以供比較。表A化合物ST185923.5ST21771.0ST34582.2ST27622.4ST34592.6ST34512.7ST27615.70ST21785.13ST21755.59ST21765.43ST35017.2ST275714.1實(shí)施例9-通過(guò)血腦屏障為了得到有關(guān)非經(jīng)腸給藥后嚙齒類(lèi)動(dòng)物腦中所達(dá)到的濃度及其與血漿濃度的關(guān)系的基本信息，使用了小鼠及大鼠。將動(dòng)物分組且以皮下或靜脈內(nèi)方式接受化合物，并于給藥后0、15、30、60、120、180及240分鐘將動(dòng)物斬首處死以測(cè)定血漿及腦內(nèi)的化合物濃度。血漿內(nèi)化合物濃度是經(jīng)固液抽提步驟后再進(jìn)行高效液相層析(HPLC)來(lái)測(cè)定。簡(jiǎn)要地，將OasisHLBlcc柱先用曱醇及蒸餾水預(yù)濕潤(rùn)。然后加入內(nèi)標(biāo)、小鼠血漿或大鼠血漿，且將該柱用mater-methanol及甲醇清洗，于每次樣本通過(guò)后在柱完全干燥前中斷真空。用曱醇把化合物洗脫出來(lái)且于氮?dú)庵姓舭l(fā)至干。將殘余物溶解在流動(dòng)相、離心且用HPLC及UV檢測(cè)(224nm)分析。分離是用^iBondapackC18柱，經(jīng)LiChrosphereRP-8前柱保護(hù)，于室溫下進(jìn)行。流動(dòng)相為CH3CN:CH30H:0.001MKH2P04(40:10:50v/v)以1.2mL/分鐘的流速運(yùn)送。腦組織于CH3CN:0.001M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中勻漿(lg/1Oml)，把含有約lOOmg組織的體積離心。上清液如血漿般處理。平均的腦和血漿的濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCt)是釆用線性梯形規(guī)則確定且藉濃縮方法外推到無(wú)限(AUC)。消除速率常數(shù)是對(duì)血漿及腦藥物濃度曲線的末端log-線性部分以最小二乘法回歸分析來(lái)計(jì)算?？芍苯訌难獫{及腦濃度時(shí)間數(shù)據(jù)讀取出最大濃度(Craax)及其發(fā)生時(shí)間結(jié)果表B顯示于小鼠中皮下注射(25mg/kg)后化合物ST2175的血漿及腦濃度-時(shí)間曲線。表B<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表C<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物作為藥物的用途id="icf0001"file="S2006800387677C00011.gif"wi="49"he="52"top="60"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R選自H、OR3、COOR3、N(R3)2、NO2、鹵素、羥基-C1-C3烷基；R1和R2相同或不同且選自H；OR3；COOR3；直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C4烷基；N(R3)2；直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C4烷硫基；鹵素；和SO2N(R3)2；R3選自H；直鏈或支鏈C1-C4烷基；PO3H2；和PO3(CH3)2；A選自NR4；S；和SO2；R4選自H；直鏈或支鏈C1-C4烷基；直鏈或支鏈C1-C4烷?；?；且B為苯基或萘基。2.權(quán)利要求l的用途，其中A為NH。3.權(quán)利要求1或2的用途，其中l(wèi)為H。4.任一項(xiàng)之前權(quán)利要求的用途，其中R2選自H、C00H、C00CH3和0H。5.任一項(xiàng)之前權(quán)利要求的用途，其中R選自H、0H和0CH3。6.任一項(xiàng)之前權(quán)利要求的用途，其中式(I)化合物選自氯化l-羥基-N-苯基萘-2-胺錯(cuò)；4-(1-萘基氨基)苯曱酸甲酯；4-(l-萘基氨基)苯曱酸；4-(4-羥基苯胺基)-l-萘酚；4-苯胺基-l-萘酚；2-[(2-羥基-l-萘基)氨基]苯甲酸；(l-甲氧基-2-萘基)苯胺；4-曱氧基-N-苯基-l-萘胺；l-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]萘；和4-[(4-羥基苯基)磺酰基]-1-萘酚。7.任一項(xiàng)之前權(quán)利要求的用途，用于制備治療以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病的藥物。8.權(quán)利要求7的用途，其中以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病選自阿爾茲海默氏病、唐氏綜合征、伴有"荷蘭型"淀粉樣變的遺傳性腦出血、伴有慢性炎癥的淀粉樣變、伴有多發(fā)性骨髓瘤及其它血液"B"淋巴樣細(xì)胞惡液質(zhì)的淀粉樣變、伴有II型糖尿病的淀粉樣變、伴有朊病毒疾病、庫(kù)魯病或羊瘙癢病的淀粉樣變。9.權(quán)利要求7的用途，其中伴有朊病毒疾病的淀粉樣變選自克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病或格-施綜合征。10.式(I)化合物:]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)其中R選自H、0R3、C00R3、N(R3)2、N02、閨素、羥基-C「C3烷基；R!和R2相同或不同且選自H;0R3;C00R3;直鏈或支鏈、飽和或不飽和d-G烷基；N(R3)2;直鏈或支鏈、飽和或不飽和C廣C,烷疏基；卣素；和S02N(R3)2;條件是l和R2不同時(shí)為H或鹵素；R3選自H;直鏈或支鏈C「C4烷基；P03H2;和P03咖2;A選自NR4;S;和S02;l選自H;直鏈或支鏈C「C4烷基；直鏈或支鏈d-C4烷酰基；且B為苯基或萘基，條件是當(dāng)A為Nl時(shí)，R,和R2不同時(shí)為0R3;且如下化合物除外4-曱氧基-N-苯基-l-萘胺；氯化1-羥基-N-苯基萘-2-胺錯(cuò)；4-(l-萘基氨基)苯甲酸曱酯；4-(l-萘基氨基)苯曱酸；4-(4-羥基苯胺基)-l-萘酚；4-苯胺基-l-萘酚；2-[(2-羥基-l-萘基)氨基]苯曱酸；(1-甲氧基-2-萘基)苯胺；1-曱氧基-4-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠萘；和4-[(4-羥基苯基)磺?；鵠-1-萘酚。11.權(quán)利要求10的化合物，其中A為NH。12.權(quán)利要求10的化合物，其中R選自O(shè)H和0CH3。13.權(quán)利要求10的化合物，其中Id選自0CH3、C00CH3、H和C00H。14.權(quán)利要求10的化合物，其中R2選自H、I、0H和0CH3。15.權(quán)利要求10的化合物，其選自2-[(2-甲氧基-l-萘基)氨基]苯甲酸曱酯；1-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)硫]萘；N一(4-碘苯基)-l-曱氧基萘-2-胺；2-羥基-5-[(4-羥基-l-萘基)氨基]苯甲酸；2-[(2-羥基-1-萘基)氨基]苯甲酸甲酯；4-[(l-羥基-2-萘基)氨基]苯甲酸曱酯；4-[(l-羥基-2-萘基)氨基]苯曱酸；4-[(l-甲氧基-2-萘基)氨基]苯曱酸；4-[(l-曱氧基-2-萘基)氨基)]苯曱酸曱酯；4-[(4-羥基-l-萘基)氨基]苯曱酸；4-[(4-羥基苯基)硫]-1-萘酚；4-[(4-曱氧基-l-萘基)氨基]苯甲酸；N，N-二曱基-N，-[4-(甲硫基)苯基]萘-1，4_二胺二鹽酸鹽；4-氟-N-(4-氟苯基)萘-1-胺鹽酸鹽；4-氟-N-[4-(甲硫基)苯基]萘-l-胺；2-羥基-5-[(4-羥基-l-萘基)氨基]苯曱酸氫氯化物；4-曱氧基-3-曱基苯曱酸-l-基(4-甲氧基-l-萘基)胺；N-(5-碘-2-甲氧基苯基)-N-(4-曱氧基-l-萘基)胺；N-(4-曱氧基-l-萘基)-N-(2-曱氧基苯基)胺；2-甲氧基-5-[(4-甲氧基-l-萘基)氨基]苯甲酸；4-甲氧基-N-(4-曱氧基苯基)-l-萘胺；4-曱基苯甲酸-l-基(4-曱氧基-l-萘基)胺；N-(4-甲氧基苯基)-4-硝基萘-1-胺；2-曱氧基-N-(2-甲氧基-l-萘基)萘-l-胺；和4-[(4-羥基-l-萘基)氨基]苯甲酸曱酯。16.權(quán)利要求10-15任一項(xiàng)的化合物，作為藥物。17.權(quán)利要求10-15任一項(xiàng)的化合物用于制備治療以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病的藥物的用途。18.藥物組合物，其含有權(quán)利要求10-15任一項(xiàng)的化合物作為活性成份，以及至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑和/或稀釋劑。19.權(quán)利要求18的藥物組合物，用于治療和/或預(yù)防以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病。20.制備權(quán)利要求10-15任一項(xiàng)的化合物的方法，其包括將取代或未取代的硝基萘與催化劑于有機(jī)溶劑中氫化；將所得到的胺與取代或未取代的芳基卣衍生物于試劑BINAP[2，2'-雙(二苯基膦)-1，l'-聯(lián)萘]及乙酸鈀存在下縮合。21.制備權(quán)利要求18或19的任何組合物的方法，其包括將權(quán)利要求10-15任一項(xiàng)的化合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑和/或稀釋劑混合。22.治療患有以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病的哺乳動(dòng)物的方法，其包括施用治療有效量的權(quán)利要求10-15任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)中所述的化合物。23.權(quán)利要求10-15任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)中所述的化合物，其中元素碳、氫、氮或氧中至少一個(gè)被相應(yīng)的放射性同位素替代。24.權(quán)利要求23的化合物，其含有至少一個(gè)放射性碘原子。25.權(quán)利要求23或24的化合物，與用于診斷性顯像的元素復(fù)合。26.權(quán)利要求25的化合物，其中被復(fù)合的元素選自銦、釓或锝。27.用于診斷以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病的診斷試劑盒，其包括至少一種權(quán)利要求10-26任一項(xiàng)的化合物。28.權(quán)利要求27的試劑盒通過(guò)診斷性顯像技術(shù)進(jìn)行診斷的用途。29.權(quán)利要求28的用途，其中所述診斷性顯像技術(shù)選自PET、SPECT、NMR或掃描纟支術(shù)。30.權(quán)利要求29的用途，其中所述掃描技術(shù)為平面閃爍顯像術(shù)。全文摘要本文描述了可用來(lái)治療以淀粉狀蛋白聚集物沉積為特征的疾病的化合物以及含有所述化合物的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明的化合物為具有下式(I)的化合物其中的基團(tuán)具有說(shuō)明書(shū)中所示的含義。文檔編號(hào)A61P25/28GK101291665SQ200680038767公開(kāi)日2008年10月22日申請(qǐng)日期2006年10月12日優(yōu)先權(quán)日2005年10月18日發(fā)明者P·米內(nèi)蒂,R·迪桑托申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司