專利名稱：：作為功能性5-HT₆配體的咔唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些呻唑衍生物、其立體異構(gòu)體、其鹽、其制備和含有該啼唑衍生物的藥物。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或血清素的失調(diào)被認為與諸如焦慮、抑郁、運動失常等各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥有關(guān)。血清素位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，并且已知會影響多種病癥，其中包括精神疾病、運動能力、攝食行為、性活動和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。5-HT受體亞型調(diào)節(jié)血清素的各種作用。已知的5-HT受體家族包括5-HTi家族(例如5-HU、5-HT2家族(例如5-HT2a)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-H!V亞型。5-HT6受體亞型于1993年首次從大鼠組織克隆出來(Monsma，F(xiàn).J.;Shen,Y.;Ward,R.P"Hamblin，M.W"MolecularPharmacology,1993,43,320-327)，隨后從人體組織克隆出來(Kohen,R.;Metcalf,M.A.;Khan,N.;Druck,T.;Huebner，K.;Sibley,D.R.,JournalofNe訓(xùn)chemistry,1996，66,47-56)。該受體是正偶聯(lián)(positivecoupled)至腺普酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat,M.;Traiffort，E.;Arrang，J國M.;Tardivel國Lacombe,L.;Diaz,L.;Leurs,R.;Schwartz,J-C.，BiochemicalBiophysicalResearchCommunications,1993，193,268-276)。已發(fā)現(xiàn)在大鼠和人中該受體幾乎只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。在大鼠腦內(nèi)用mRNA對5-HT6受體進行的原位雜交研究表明主要定位在5-HT的投射區(qū)域內(nèi)，包括紋狀體、伏核、嗅結(jié)節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)(Ward,R,P"Hamblin，M.W"Lachowicz，J,E.;Hoffman,B.J.;Sibley，D.R.;Dorsa，D.M.，Neuroscience,1995，64，1105-1111)。已經(jīng)觀察到，最高水平的5-HT6受體mRNA存在于嗅結(jié)節(jié)、紋狀體、伏核、齒狀回以及海馬的CApCA2和CAs區(qū)中。較低水平的5-HT6受體mRNA存在于小腦顆粒層、若干間腦核、杏仁核和皮質(zhì)中。Northern印跡法已經(jīng)揭示5-HT6受體mRNA似乎只存在于腦中，幾乎沒有證據(jù)表明其存在于周圍組織內(nèi)。除了5-HT6受體mRNA在紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏核中的分布，許多精神病藥對5-HT6受體的高親和力也表明可以通過該受體來介導(dǎo)這些化合物的一些臨床作用。其結(jié)合精神病治療中使用的多種治療化合物的能力加上其在腦中讓人感興趣的分布已經(jīng)引起了對一些新化合物的顯著興趣，該化合物能夠與所述受體相互作用或影響所述受體。目前，還沒有公知的完全選擇性激動劑。正在進行極大的努力來了解5-HT6受體在精神病治療、認知障礙、運動功能與控制、記憶、情緒等中的可能作用。為此，正在i人真地尋找對5-HT6受體表現(xiàn)出結(jié)合親和力的化合物，該化合物既能幫助對5-HT6受體的研究，又能作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的潛在治療劑(例如參見C.Reavill和D.C.Rogers的CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(1):104-109,PharmaPressLtd.)?；谥苯拥淖饔煤陀杏玫目茖W(xué)研究指示，5-HT6配體在人體中存在許多潛在的治療用途。這些研究包括受體定位、配體與體內(nèi)已知活動的親和力、以及迄今所做的各種動物研究。優(yōu)選地，尋找5-HT6受體的拮抗劑化合物作為治療劑。5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一個潛在治療用途在于增強諸如阿爾茨海默病的人類疾病中的認知和記憶。在包括尾殼/核、海馬、伏核和皮質(zhì)的前腦的重要結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)的高水平受體表明該受體對記憶和認知所起的作用，因為公知這些區(qū)域?qū)τ洃浧鹬陵P(guān)重要的作用(Gerard,C.;Martres，M.-P.;Lefevre,K.;Miquel，M.C.;Verge,D.;Lanfumey，R.;Doucet，E.;Hamon,M.;EIMestikawy,S.，BrainResearch,1997,746,207-219)。已知5-HT6受體增強膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的能力也支持潛在的i^知用途(Bentey，J.C.;Boursson，A.;Boess,F.G.;Kone,F.C;Marsden,C.A.;Petit,N.;Sleight,A.J.，BritishJournalofPharmacology,1999，126(7)，1537-1542)。研究發(fā)現(xiàn)已知的5-HT6選擇性拮抗劑顯著提高前皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。已知與記憶和認知相關(guān)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的這種選擇性提高強烈地暗示5-HT6配體在認知中的作用(Dawson,L.A.;Nguyen,H.Q.;Li,P.BritishJournalofPharmacology,2000,130(1)，23-26)。利用已知的選擇性5-HT6拮抗劑進行的記憶和學(xué)習(xí)的動物研究發(fā)現(xiàn)了一些積極的效果(Rogers,D.C.;Hatcher,P.D.;Hagan，J.J.SocietyofNeuroscience,Abstracts,2000，26，680)。5-HT6配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成人中的注意缺陷障礙(ADD，也稱為注意缺陷多動障礙或ADHD)。因為5-HT6拮抗劑看起來能增強黑質(zhì)紋狀體的多巴胺通路的活性，并且因為ADHD與尾殼中的異常相關(guān)(Ernst,M;Zametkin，A.J.;Matochik,J.H.;Jons,P.A.;Cohen,R.M.,JournalofNeuroscience,1998,18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗劑可能減輕注意缺陷障礙。國際專利公開WO03/066056Al報道了5-HT6受體的拮抗作用能促進哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元生長。另一個國際專利公開WO03/065046A2公開了人5-HT6受體的新變體，并且提出人5-HT6受體與許多其它病癥相關(guān)。在早期的研究中，檢驗了具有已知治療效用或強結(jié)構(gòu)相似性的各種CNS配體對已知藥物的親和力，暗示了5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥中的作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對人5-HT6受體亞型具有高親和力。并且，幾種臨床抗抑郁藥也對該受體具有高親和力，并且在該處充當拮抗劑(Branchek，T.A.;Blackburn,T.P"AnnualReviewsinPharmacologyandToxicology,2000,40，319-334)。此外，最近對大鼠的體內(nèi)研究表明5-HT6調(diào)節(jié)劑可用于治療包括癲癇的運動障礙(Stean，T.;Routledge，C.;Upton,N.，BritishJournalofPharmacology,1999,127Proc.Supplement-131P;和Routledge,C.;Bromidge,S.M.;Moss,S.F"Price,G.W"Hirst,W.;Newman,H.;Riley,G.;Gager,T.;Stean，T.;Upton,N.;Clarke,S.E.;Brown,A.M.，BritishJournalofPharmacology,2000,30(7)，1606-1612)。總之，上述研究強烈地暗示作為5-HT6受體調(diào)節(jié)劑(即配體)的化合物可用于治療以下適應(yīng)癥，包括治療與記憶、認知和學(xué)習(xí)中的缺陷相關(guān)的疾病，例如阿爾茨海默病和注意缺陷障礙；治療人格障礙，例如精神分裂癥；治療行為障礙，例如焦慮、抑郁和強迫癥；治療運動障礙，例如帕金森病和癲癇；治療與神經(jīng)元退行性病變相關(guān)的疾病，例如中風(fēng)或頭部外傷；或戒除藥癮，包括對煙堿、酒精或其它濫用的物質(zhì)成癮。還期望這些化合物可用于治療某些胃腸道(GI)疾病，例如功能性腸障礙。參見例如B.L.Rothetal.,J.Pharmacol.Exp.Ther"1994,268，1403-14120頁；D.R.Sibleyetal"MolecularPharmacology,1993,43,320-327;A.J.，Sleightetal"Neurotransmission,1995,11，1-5和A.J.Sleightetal"SerotoninIDResearchAlert,1997，2(3),115-118。此外，已經(jīng)報道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸降低了大鼠攝食的效果，由此可能用于治療肥胖癥。參見例如Bentleyetal"BritishJournalofPharmacology,1999,Suppl"126,A64:255;Wooleyetal"Neuropharmacology,2001,41:210-129;和WO02/098878。國際專利/>開WO2004/055026Al、WO2004/048331Al、WO2004/048330Al和WO2004/048328A2(全部轉(zhuǎn)讓給SuvenLifeSciencesLimited)描述了相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。另夕卜，WO98/27081、WO99/02502、WO99/37623、WO99/42465和WO01/32646(全部轉(zhuǎn)讓給GlaxoSmithKlineBeechamPLC)公開了作為5-HT6受體拮抗劑的一系列芳基磺酰胺和亞砜化合物，并聲稱其可用于治療各種CNS病癥。雖然已經(jīng)公開了一些5-HT6調(diào)節(jié)劑，但是一直需要可用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供化合物，所述化合物可用作治療劑來治療與5-HT6受體功能相關(guān)的或受5-HT6受體功能影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。本發(fā)明的另一個目的在于提供可用于治療與5-HT6受體相關(guān)的或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療方法和藥物組合物。本發(fā)明的一個特征在于所提供的化合物還可以用于進一步研究和闡明5-HTe受體。本發(fā)明的優(yōu)選目的是合成一種有效的選擇性5-HT6受體拮抗劑。發(fā)明概述發(fā)現(xiàn)了表現(xiàn)出5-HT6受體親和力的啼唑類化合物，其可用作治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的有效治療劑。(i)本發(fā)明涉及一種式(I)化合物、及其立體異構(gòu)體或其與無機酸或有機酸的鹽，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中"虛線代表任選的雙鍵；Ar代表選自苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基中的任意一個基團，每個基團還可以被定義為R的一個或多個獨立取代基所取代；例如，Ar-可以為A代表苯環(huán)上的一個或多個取代基，包括氫、卣素、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、鹵代(CrC3)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷氧基；R代表氫或(d-C3)烷基；"n"代表整數(shù)1或2。本發(fā)明還提供用于制備式(I)化合物的方法、包含式(I)化合物的組合物和使用式(I)化合物的方法。(ii)在另一方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含與至少一種合適載體混合的、治療有效量的至少一種式(I)式(I)立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。(iii)在另一方面中，本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物治療或預(yù)防與5-HT6受體選擇性親和性相關(guān)的病癥。(iv)在另一方面中，本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物的方法。(v)這類通式(I)化合物的部分列表如下(9隱苯磺酰基-2，3，4，9-四氫-lH-啼唑-3-基)二甲胺；9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；9-[(4-氟苯磺酰基)-2,3，4，9-四氫-lH-啼唑-3-基]二甲胺；9-[(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；9-[(3-氯苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；9-[(4-異丙基苯磺?；?-2，3，4，9-四氬-lH-呻唑-3-基二甲胺；[9-(3-三氟甲基苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[9-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-唯唑-3-基二甲胺；[6畫溴畫9畫(苯磺酰基)畫2，3,4，9畫四氫畫lH-^唑畫3畫基]二甲胺；[6-溴-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3,4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6畫溴-9-(4-氟苯碌?；?-2,3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基I二甲胺；[6-溴-9-(4-異丙基苯磺酰基)-2，3，4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(3-三氟甲基苯磺?；?-2，3,4,9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(2-溴苯磺?；?-2，3,4，9-四氬-lH-^唑-3-基]二甲胺；[6-溴-9-(4-曱氧基苯磺?；?-2,3,4，9-四氫"lH-呼唑-3-基二甲胺；[6腳氯-9-苯磺酰基-2,3，4，9-四氫-111-啼唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(3-三氟甲基苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6畫氯-9-(4-曱基^t?；?-2,3，4，9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(4-溴苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(4-氟苯磺酰基)-2,3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基]二甲胺；[6-氟-9-苯磺?；?2,3,4,9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；6-氟-9-(4-甲基^^?；?-2，3，4，9-四氫-lH-啼唑-3-基I二曱胺；[6-氟-9-(4-異丙基苯磺?；?-2,3，4,9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6國氟-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3,4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-氟-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4,9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-苯磺?；?2，3,4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺；[6-甲氧基-9-(4-甲基苯磺?；?-2,3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺；[6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[6-曱氧基-9-(4-溴苯磺酰基)-2,3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-(4-氟苯磺?；?-2,3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-(3-三氟甲基苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-曱硫基-9-苯磺?；?2，3，4,9-四氬-lH-^f唑-3-基l二甲胺；[6-甲硫基-9-(4-甲基苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-^唑-3-基]二甲胺；[6畫甲硫基畫9國(4-溴苯磺?；?畫2,3,4，9-四氫-lH國啼唑-3-基二甲胺；[6-甲硫基-9-(4-氟苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6畫氯-9-(2-溴苯磺?；?-2，3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6，8-二氟-9-(4-甲基苯磺?；?-2，3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6，8-二氟-9-(苯磺?；?-2,3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(2,3-二氯苯磺?；?-2,3，4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6國甲硫基-9-(2，3-二氯苯磺?；?-2，3,4，9國四氫-lH-啼唑-3國基二甲胺；[6-曱硫基-9-(4-甲氧基苯磺?；?-2,3,4,9-四氫-lH-咔唑-3-基]二甲胺；6-甲硫基-9-(3-氯苯磺?；?-2，3,4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；其立體異構(gòu)體；和其鹽。發(fā)明詳述5-羥色胺-6(5-HT6)受體是通過分子克隆鑒定的最新受體之一。其與精神病治療中使用的多種治療化合物的結(jié)合能力加上其在腦中引人注目的分布已經(jīng)引起對新化合物的廣泛興趣，該化合物能夠與所述受體相互作用或影響所述受體。意外地發(fā)現(xiàn)了式(I)的^"唑衍生物包括其立體異構(gòu)體或其與無機或有機酸的鹽表現(xiàn)出5-HT6受體親和力，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(I)其中—，，虛線代表任選的雙鍵；Ar代表選自苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基中的任意一個基團，每個基團還可以被定義為&的一個或多個獨立的取代基取代；例如，Ar-可以為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>A代表苯環(huán)上的一個或多個取代基，包括氫、卣素、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-Q)烷基、(d-C3)烷氧基、卣代(CrQ)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷氧基；R代表氫或(d-C3)烷基；"n"代表整數(shù)1或2。下文解釋化合物(I)的每個基團。規(guī)定本文中使用的每個術(shù)語在單獨使用或與其它術(shù)語聯(lián)合使用的情況下具有下文所述的意思，除非另有說明。本文和權(quán)利要求中使用的術(shù)語"卣素"(除非上下文中另有說明)指的是諸如氟、氯、溴或碘的原子；本文和權(quán)利要求中使用的術(shù)語"(d-C3)烷基"(除非上下文中另有說明)指的是舍才7辨_￡遂^乂遂處差#_屋逸括甲基、乙基、正丙基和異丙基。本文和權(quán)利要求中使用的術(shù)語"(d-C3)烷氧基"(除非上下文中另有說明)指的是含|7個^t祭fWi遂減乂遂處真差并^逸括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基，其還可被進一步取代。本文和權(quán)利要求中使用的術(shù)語"卣代(d-C3)烷基"(除非上下文中另有說明)指的是含有1至3個碳原子的苴遂減乂遂烷基并且包括氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等。本文和權(quán)利要求中使用的術(shù)語"卣代(d-C3)烷氧基"(除非上下文中另有說明)指的是含#7^3個凌,f殆i遂威^:遂處真差并丄逸括氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基、二氟乙氧基等。本文和權(quán)利要求中使用的術(shù)語"(C3-C6)環(huán)烷基"(除非上下文中另有說明)指的是含l3^6個凌^子^豕處差并i逸^丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，該環(huán)烷基可以被取代。本文和權(quán)利要求中使用的術(shù)語"(C3-C6)環(huán)烷氧基"(除非上下文中另有指示)指的是舍才3i6個^t^f付豕處A差并i逸括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基，該環(huán)烷氧基可以被取代等。術(shù)語"雜芳基"指的是5元或6元單環(huán)芳香環(huán)或含有1至3個選自氧、氮和硫的雜原子的稠合8~10元雙環(huán)芳香環(huán)。這些單環(huán)芳香環(huán)的合適實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧咬基、噠嗪基、吡漆基和吡咬基。這類稠合芳香環(huán)的合適實例包括苯并稠合芳香環(huán)，例如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲哚基、異吲咪基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基等。除非另有說明，上文所述的雜芳基可以經(jīng)過碳原子或合適的氮原子(存在時)連接至分子的其余部分。應(yīng)該理解，當上述芳基或雜芳基具有多于一個取代基時，所述取代基可以連接成環(huán)，例如，可以連接羧基和氨基來形成酰胺基。術(shù)語57元雜環(huán)指的是含有選自氧、氮和硫的1~3個雜原子的非芳香環(huán)。該環(huán)可以部分不飽和。57元雜環(huán)的合適實例包括哌梵基、四氫吡啶基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基和哌漆基。如上所述的5~7元雜環(huán)可以經(jīng)過碳原子或合適的氮原子連接至分子的其余部分。式(I)的某些化合物能夠以立體異構(gòu)體(例如非對映異構(gòu)體和對異構(gòu)映體)形式存在，因此，本發(fā)明延伸至這些立體異構(gòu)體及其混合物的每一種，包括外消旋物。可以通過常規(guī)方法將不同的立體異構(gòu)體彼此分開，或者可以通過立體特異性合成或不對稱合成來獲得任意給定的異構(gòu)體。本發(fā)明還延伸至任意互變異構(gòu)型和其混合物。術(shù)語"立體異構(gòu)體"是對單個分子的全部異構(gòu)體的統(tǒng)稱，這些異構(gòu)體的差別之處僅在于其原子在空間中的取向不同。其包括鏡像異構(gòu)體(對映體)、幾何(順式-反式)異構(gòu)體和具有多于一個手性中心而互不成為對方鏡像化合物的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。通常立體異構(gòu)體一般作為外消旋體獲得，該消旋體可用自身已知的方式分離成旋光活性異構(gòu)體。在通式(I)化合物具有一個不對稱碳原子的情況下，本發(fā)明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，而在多個不對稱碳原子的情況下，本發(fā)明涉及非對映體，并且本發(fā)明延伸至這些立體異構(gòu)形式和包括外消旋體的其混合物的每一種。可以通過常規(guī)方法將這些具有不對稱碳原子并且通常作為消旋體獲得的式(I)化合物彼此分開，或者可以通過立體特異性合成或不對稱合成獲得任意給定的異構(gòu)體。然而，可能從開始使用旋光活性化合物，然后獲得相應(yīng)的旋光活性化合物或非對映化合物作為最終化合物?？梢酝ㄟ^以下一種或多種方式制備通式(I)化合物的立體異構(gòu)體i)可以使用一種或多種旋光活性形式的試劑。ii)在還原過程中可以采用光學(xué)純的催化劑或手性配體與金屬催化劑。在還原過程中可以采用金屬催化劑。金屬催化劑可以是銠、釕、銦等。手性配體可以優(yōu)選是手性膦(PrinciplesofAsymmetricsynthesis,J.E.BaldwinEd.，Tetrahedronseries,14,311-316)。m)立體異構(gòu)體的混合物可以通過常規(guī)方法拆分，例如與手性酸或手性胺、或手性氨基醇、手性氨基酸形成非對映體鹽。然后可以通過諸如分步結(jié)晶、色鐠分離等方法來分離所得到的非對映體混合物，接著進行通過水解衍生物來分離旋光活性產(chǎn)物的額夕卜步驟(Jacqueset.al""Enantiomers，RacematesandResolution",WileyInterscience,1981)。iv)可以通過常規(guī)方法來拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如拆分與手性酸或手性堿形成的非對映體鹽的微生物拆分?？梢圆捎玫氖中运峥蔀榫剖?、扁桃酸、乳酸、樟腦磺酸、氨基酸等?？梢圆捎玫氖中詨A可為金雞納生物堿、馬錢子堿或諸如賴氨酸、精氨酸等的堿性氨基基團。在通式(I)化合物包含幾何異構(gòu)的情況下，本發(fā)明涉及所有這些幾何異構(gòu)體。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，合適的藥學(xué)上可接受的鹽是顯而易見的，其包括J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19中記載的那些，例如與諸如鹽酸、氳溴酸、硫酸、硝酸或磷酸的無機酸，或與諸如琥珀酸、馬來酸、醋酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲基苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸的有機酸形成的酸加成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學(xué)計量形式和非化學(xué)計量形式?？梢允褂萌軇?，例如水、丙酮、乙醚、四氫呋喃(THF)、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、異丙醇、異丙醚或其混合物。除藥學(xué)上可接受的鹽之外，其它的鹽也包括在本發(fā)明內(nèi)。在純化化合物、制備其它鹽、或鑒定和表征化合物或中間體時，它們可用作中間體。式(I)化合物可以制備成晶形或非晶形，并且如果是晶體，則其可以任選成為溶劑化物，例如作為水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計量的溶劑化物(如水合物)以及含有可變量溶劑(例如水)的化合物。本發(fā)明還提供一種制備式(I)化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括在合適的溫度下，在合適的堿和惰性溶劑的存在下使式(a)化合物與式(b)的砜衍生物接觸以獲得式(I)化合物R\*式(I)化合物其中諸如n、！^、R和Ar的所有取代基與前述對式(I)化合物的定義相同，Ar與對式(I)化合物的定義相同；Lg代表卣素原子(例如氟、氯或械)；。上述反應(yīng)優(yōu)選在諸如THF、曱苯、DCM、丙酮、水、DMF、DMSO、DME等或其混合物的溶劑中進行，優(yōu)選使用丙酮或DMF?？梢岳枚栊詺怏w如N2、Ar或He來保持惰性氣氛。該反應(yīng)可能受諸如K2C03、Na2C03、NaH或其混合物的存在的影響?；趯θ軇┑倪x擇，反應(yīng)溫度可以為0。C~100'C,優(yōu)選溫度為0'C~50'C。反應(yīng)的持續(xù)時間可以為1~24小時，優(yōu)選為2~6小時。通過本發(fā)明的上述制備方法獲得的化合物可以通過進一步的化學(xué)改性而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物，所述化學(xué)改性可以是公知的反應(yīng)，例如氧化、還原、保護、去保護、重排、卣化、羥基化、烷基化、烷硫基化、去甲基化、O-烷基化、O-?；-烷基化、N-鏈烯基化、N-酰化、N-氰化、N-磺?；?、以及利用過渡金屬的偶聯(lián)反應(yīng)等。如有必要，可以實施以下任意一個或多個步驟i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物，ii)除去任何保護基團；或iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。在過程(i)中，藥學(xué)上可接受的鹽可通過與前文詳述的合適的酸或酸衍生物反應(yīng)常規(guī)地制備。在過程(ii)中，保護基團的實例和除去保護基團的方法可見于T.W.Greene的'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(J.WileyandSons,1991)。適合保護胺的基團包括磺?；?例如甲苯磺?；?、?；?例如乙酰基、2，，2，，2，-三氯乙氧羰基、千氧羰基或叔丁氧羰基)和芳基烷基(例如節(jié)基)，其可以通過適當?shù)乃夥磻?yīng)而除去(例如，利用諸如鹽酸或三氟乙酸的酸)或還原除去(例如氫解芐基或利用鋅在乙酸中還原除去2，，2，，2，-三氯乙氧羰基)。其它適合保護胺的基團包括三氟乙?；?-COCF3)(其可以通過堿催化水解除去)或固相樹脂結(jié)合的節(jié)基，如Merrifield樹脂結(jié)合的2，6-二甲氧基節(jié)基(Ellman連接劑)(其可以通過諸如三氟乙酸的酸催化水解除去)。過程(iii)可以利用常規(guī)的互換方法進行，例如差向異構(gòu)化、氧化、還原、烷基化、親核或親電的芳香族取代、酯水解或形成酰胺鍵。為在治療中使用式(I)化合物，通常根據(jù)標準的藥學(xué)實踐將其配成藥物組合物。可以利用一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式配制本發(fā)明的藥物組合物。因此，本發(fā)明的活性化合物經(jīng)配制可用于口服、含服、鼻內(nèi)給藥、腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥)、直腸給藥，或適合用于吸入或吹入給藥的形式。對于口服，藥物組合物可以采用例如片劑或膠嚢的形式，通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的賦型劑如粘合劑(例如預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鉀)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)制備。片劑可用本領(lǐng)域公知的方法包衣。用于口服的液體制劑可以采用例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者其可以干品存在，而在使用前與水或其它合適載體一起構(gòu)建。這些液體制劑可以通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用油)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或羥基苯甲酸丙酯，或山梨酸)制成。對于口含給藥，組合物可以采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。本發(fā)明的活性化合物可經(jīng)配制用于通過注射進行腸胃外給藥，包括利用常規(guī)的導(dǎo)管插入術(shù)或輸注給藥。用于注射的制劑可以單位劑型的形式給出，例如置于加入防腐劑的安瓿或多劑量容器中。該組合物可以釆用例如在含油或含水載體中的混懸液、溶液或乳狀液形式，并且可以包含配制試劑，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代方案，活性成分可以為粉末形式用于在使用前與諸如滅菌無熱原水的合適載體重新構(gòu)建。本發(fā)明的活性化合物還可配制成諸如栓劑或保留灌腸劑的直腸用組合物，所述組合物例如含有諸如可可脂或其它甘油脂的常規(guī)栓劑基質(zhì)。對于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物可以常規(guī)形式遞送，該形式為從加壓容器或噴霧器中噴出的氣霧劑形式，或為使用吸入器或吹入器的膠嚢形式。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過提供閥門確定遞送計量的合適拋射劑和劑量單位，所述合適的拋射劑的例子是二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。用于加壓容器或噴霧器的藥物可以是含有活性化合物的溶液或混懸液，而用于膠嚢的藥物則優(yōu)選應(yīng)為粉末形式。用于吸入器或吹入器的膠嚢或藥筒(例如由明膠制成)可經(jīng)配制為含有本發(fā)明化合物和諸如乳糖或淀粉的合適粉末基質(zhì)的粉末混合物。用于治療普通成人中與上述相關(guān)的病癥(例如偏頭痛)的氣霧劑配方優(yōu)選地設(shè)計為每個計量的氣霧劑劑量或"噴煙(puff)"含有20ng至1000ng的本發(fā)明化合物。氣霧劑的每日總劑量在100jig至10mg的范圍內(nèi)。每天可以給藥若干次，例如2、3、4或8次，每次給藥例如l、2或3劑。如上所定義的有效量的通式(I)化合物或其衍生物可以用于與常規(guī)的藥學(xué)助劑、載體和添加劑一起生產(chǎn)藥物。該治療包括多種選擇例如，以單一劑量形式同時服用兩種相容的化合物或以分開的劑量單獨服用每種化合物；或者，如果需要的話，根據(jù)已知的藥理學(xué)原理，按相同的時間間隔服用或分開服用，以使藥物的有益效果最大化或使可能的副作用最小化。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的，，是指所述物質(zhì)或組合物必須與制劑所包含的其它成分和/或用其治療的哺乳動物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。本發(fā)明的化合物可用作治療其中表明需要使用5-HT6受體拮抗劑的各種病癥的藥物，例如治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、抑郁癥、神經(jīng)功能病癥、記憶障礙、帕金森氏綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、注意缺陷多動障礙(ADHD)和亨廷頓病。術(shù)語"精神分裂癥"指的是精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙和精神障礙，其中術(shù)語"精神病"指的是妄想、顯著幻覺、言語紊亂或行為紊亂或緊張。參見DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorder,fourthedition,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.。術(shù)語"治療"、"治"包含其所有含義，例如預(yù)防或減輕。"治療有效量"定義為"本發(fā)明化合物的量，其(i)治療或預(yù)防具體的疾病、病癥或障礙，(ii)減輕、改善或消除具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或延遲本文所述具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā)作"?；钚曰衔锏膭┝靠梢噪S諸如給藥途徑、患者年齡和體重以及待治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度等因素和類似因素而變化。因此，對本文中通式(I)化合物的藥學(xué)有效量的任何參考均需考慮以上因素。為治療上述病癥，對于口服、胃腸外給藥、鼻內(nèi)給藥或口腔含服給藥來說，給普通成人服用的本發(fā)明活性化合物的建議劑量為每單位劑量含0.1至200mg活性成分，例如，可以每天服用單位劑量1~4次。為了說明本發(fā)明，在此描述的反應(yīng)方案提供了用于合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。對于更詳細的單個反應(yīng)步驟的說明，參見實施例部分。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以使用其它途徑來合成本發(fā)明化合物。盡管在方案中說明了并在下文討論了具體的起始材料和試劑，但是可以容易地用其它起始材料和試劑作為替代以提供各種衍生物和/或反應(yīng)條件。此外，根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，還可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)化學(xué)方法對通過下述方法制備的許多化合物進行改性。不經(jīng)進一步純化而使用商業(yè)試劑。室溫指的是2530'C。熔點均未校正。利用KBr在固態(tài)下測量IR光鐠。除非另有說明，所有質(zhì)鐠都使用ESI條件進行。使用Bruker儀器，在400MHz下記錄111NMR鐠。使用氘代氯仿(99.8%D)作為溶劑。使用TMS作為內(nèi)標物。用每百萬的份數(shù)(ppm)(3)-值表示化學(xué)位移值。下列縮寫用于NMR信號的多重態(tài)s-單峰，bs-寬的單峰，d-雙峰，t:三重峰，q:四重峰，qui:五重峰，h:七重峰，dd:雙雙峰，dt二雙三峰，tt-三重態(tài)三峰，m-多重峰。校正NMR、質(zhì)鐠的背景峰。在室溫下利用鈉D鐠線(589nm)測量比旋光度。色鐠法指的是使用60~120目硅膠在氮氣加壓(快速色譜法)條件下進行的柱色譜法。下列描述和實施例舉例說明了本發(fā)明化合物的制備。中間體1:4-N，N-二甲基氨基環(huán)己酮乙二醇縮酮方法將5.0克(32.05mM)1，4-環(huán)己二酮-單乙二醇縮酮加入10.0克(222.2mM)二甲胺的50ml甲醇溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時。將4.02克(64.1mM)氰基硼氬化鈉在15分鐘內(nèi)逐份加入該溶液中。加完后，加入醋酸將pH保持在約6。當加入醋酸不再產(chǎn)生氣體逸出時，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時。隨后減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物質(zhì)在1N氫氧化鈉和二氯甲烷之間分配。進一步用DCM萃取水相。分離有機層。合并有機相，用無7jC硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到5.0克(84%)期望的化合物。IR鐠(cm":2945、2874、2776、1448、1282、1159;質(zhì)鐠(m/z):186.1(M+H)+;力-畫R(S，ppm):1.53~1.587(4H，m)、1.76~1.81(4H，m)、2.28(7H，s)、3.94(4H,s)。中間體2:二甲基-(2,3,4，9-四氫-lH-啼唑-3-基)胺方法將30ml硫酸水溶液(10%w/v)置于圓底燒瓶中，在室溫下加入4-N，N-二甲基氨基環(huán)己酮乙二醇縮酮(1.5克，8.1mM)，并隨后加入苯肼(1.52克，14.08mM)。隨后，將反應(yīng)物料加熱至回流溫度(95~100。C)，并保持回流2~3小時。用TLC監(jiān)測反應(yīng)進程。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物料冷卻至室溫，然后冷卻至10~15'〇。之后，用NaOH水溶液(20%w/v)使反應(yīng)物料堿化，并用乙酸乙酯萃取水層。分離層，用鹽水溶液洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸餾除去溶劑。通過快速色語法(乙酸乙酯:三乙胺為9:0.2)純化剩余物質(zhì)。IR鐠(cm":3141、3054、2921、2831、2729、1626、1591、743;熔程(。C):132.8~139.1;質(zhì)鐠(m/z):214.9(M+H)+;^匿匪R"，ppm):1.80~1.91(lH，m)、2.19~2.27(1H，m)、2.42(6H,s)、2.64~2.67(1H，m)、2.78~2.83(3H，m)、2.93~2.97(1H，m)、7.05~7.13(2H，m)、7.25~7.26(1H,m)、7.45~7.46(1H，db,m)、7.卯(1H，bs)。實施例1:(9-苯磺?；?2,3，4,9-四氫-lH-,唑-3-基)二甲胺方法量取153.80mg，1.15mM(礦物油中30%的混懸液)的氫化鉀置于四氫呋喃(15ml)中，在25。C下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至10~15。C。在攪拌下緩慢加入溶解在5mlTHF中的二甲基-(2,3,4,9-四氫-lH-咔唑-3-基)胺(190mg，0.88mM)，并將物料溫度保持在25。C以下。將反應(yīng)物料在25。C下再攪拌1小時。之后，在15分鐘的時間內(nèi)逐滴加入苯磺酰氯溶液(235mg,1.33mM，溶解在5mlTHF中)。在25C下攪拌反應(yīng)物料2小時，同時通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進程。反應(yīng)完成后，用75mL水水稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃??；用鹽水溶液清洗有機層。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯萃取液；過濾，并在減壓下除去溶劑以獲得粗品。通過快速色鐠法(硅膠，EtoAc/n-己烷，9/1)純化剩余物料來獲得標題化合物，并通過IR、NMR和質(zhì)鐠分析對其進行表征。IRi普(cm"):3065、2933、1630、1370、1172;質(zhì)"i普(m/z):355(M+H)+;力-NMR(5，ppm):1.67~1.71(1H,m)、1.96~2.08(1H,m)、2.42(6H，s)、2.51~2.6(1H，m)、2.72~2.8(1H，m)2.82~3.0(2H，m)、3.29~3.38(1H,m)、7.23~7.28(2H，m)、7.34~7.36(1H，m)、7.39~7.43(2H，m)、7.49~7.56(1H，m)、7.75~7.77(2H,m)、8.12~8.14(1H,dd,J=8.06Hz)。實施例2:9-[(4-溴苯磺?；?-2，3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基]二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔程(X:):159.7~162.1;IRi普(cm"):3079、2929、1571、1376、1171;質(zhì)i普(m/z):433(M+H)+;tH畫NMR(S,ppm):1.67~1.71(1H,m)、2.19~2.22(1H,m)、2.39(6H,s)、2.52~2.56(1H，m)、2.68(1H,m)、2.79~2.81(1H，m)、2.83~2.84(1H,m)、3.26~3.3(1H,m)、7.24~7.27(2H,m)、7.28~7.35(1H,m)、7.52~7.54(2H，m)、7.6~7.62(2H，m)、8.09~8.11(1H，m)。實施例3:9-[(4-氟苯磺?；?-2，3,4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔程(1C):130.2~132.8;IR譜(cm":3098、2942、1588、1376、1177;質(zhì)i普(m/z):373(M+H)+;iH-NMR(S，ppm):1.67~1.71(1H,m)、2.20~2.23(1H,m)、2.39(6H，s)、2.52~2.55(1H，m)、2.66~2.67(1H,m)、2.79~2.84(1H,m)、3.27~3.28(1H,m)、7.05~7.10(2H,m)、7.24~7.27(1H，m)、7.34~7.35(2H，m)、7.76~7.80(2H，m)、8.10~8.12(1H，m)'實施例4:9-[(4-甲基苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔程("C):131.3;IR譜(cm"):3024、2978、2938、1620、1370、1172;質(zhì)鐠(m/z):369.4(M+H)+;iH-NMR(5，ppm):1.67~1.71(1H,m)、2.20~2.23(1H，m)、2.33(3H,s)、2.40(6H,s)、2.52~2.56(1H，m)、2.65~2.74(1H,m)、2.80~2.85(2H,m)、3.29~3.30(1H,m)、7.18~7.27(4H,m)、7.33~7.35(1H，m)、7.64~7.66(2H,m)、8.12~8.14(1H，m)。實施例5:9-[(3-氯苯磺酰基)-2,3，4，9-四氬-lH-呼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔禾呈("C):121.2;IRi普(cm"):3093、3070、2932、1616、1367、1177;質(zhì)i普(m/z):389(M+H)+;^-NMR(8，ppm):1.69~1.73(1H，m)、2.21~2.22(1H，m)、2.53(6H，s)、2.53~2.53(1H，m)、2.68~2.69(1H，m)、2.80~2.81(1H,m)、2.84~2.85(1H,m)、3.26~3.27(1H，m)、7.25~7.29(2H，m)、7.30~7.36(2H,m)、7.46~7.50(1H，m)、7.61~7.66(1H,m)、7.67~7.76(1H,m)、8.09~8.11(lH，m)。實施例6:9-[(4-異丙基苯磺酰基)-2，3,4,9-四氫-lH-^唑-3-基]二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔程(t:):162.4;IR鐠(cm"):3068、2928、2962、1621、1364、1170;質(zhì)譜(m/z):397.5(M+H)+;力-匪R(S,ppm):1.18~1.20(6H,d,J=6.92)、1.69~1.72(1H，m)、2.00~2.23(2H,m)、2.40(6H，s)、2.53~2.56(1H，m)、2.66~2.74(1H，m)、2.81~2'92(2H,m)、3.30~3.30(1H,m)、7.21~7.30(4H,m)、7.31~7.37(1H，m)、7.68~7.70(2H，m)、8.13~8.15(1H，m)。實施例7:9-[(3-三氟曱基苯磺?；?-2，3,4，9-四氫-lH-^t唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔程("C):116.96;IRi普(cmM:3082、2931、1607、1370、1169;質(zhì)語(m/z):423.3(M+H)+;^-NMR(3，ppm):1.69~1.73(1H，m)、2.22~2.23(1H，m)、2.39(6H,s)、2.53~2.56(1H,m)、2.67~2.67(1H，m)、2.79~2.84(1H，m)、2.87~2.98(1H，m)、3.28~3.29(1H，m)、7.25~7.30(2H，m)、7.34~7.37(1H，m)、7.53~7.58(1H，m)、7.76~7.79(1H，m)、7.87~7.89(1H,m)、8.13~8.15(1H,bs)、8.10~8.12(1H，d，J=8.08)。實施例8:9-[(4-曱氧基苯碌?；?-2,3，4,9-四氫-lH-^唑-3-基二曱胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔程("C):138.81;IR鐠(cm"):3096、3032、2937、1593、1367、1166;質(zhì)語(m/z):385.2(M+H)+;iH-匪RU，ppm):1.66~1.73(1H，m)、2.17~2.22(1H,m)、2.39(6H，s)、2.51~2.55(1H，m)、2.66~2.67(1H,m)、2.79~2.84(1H，m)、2.86~2.96(1H,m)、3.29~3.34(1H，m)、3.79(3H，s)、6.84~6.86(2H,dd,J=7.0，2.0Hz)、7.22~7.27(2H，m)、7.33~7.35(1H，m)、7.70~7.72(2H,dd,J=7.0,2.0)、8.12~8.14(1H,d，J=8.08)。實施例9:[6-溴-9-(苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm":3066、2967、2856、1631、1592、1364、1169;質(zhì)鐠(m/z):433(M+H)+;力隱匪R(S，ppm):1.68~1.71(1H,m)、1.97~1.99(1H，m)、2.39(6H，s)、2.47~2.49(1H,m)、2.69~2.75(1H，m)、2.76~2.81(1H，m)、2.85~2.96(1H,m)、3.27~3.32(1H，m)、7.35~7.38(1H，dd，J~8.8,1.9)、7.41~7.45(2H，m)、7.47~7.48(1H,d，J=1.9)、7.53~7.55(1H，m)、7.73~7.75(2H，m)、8.00~8.02(1H，d，J=8.8)。實施例10:[6-溴-9-(4-溴苯磺?；?-2，3，4，9-四氳-lH-^唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IRi瞽(cm":3088、2927、2862、2822、1592、1373、1170;質(zhì)鐠Cm/z):511.513(M+H)+;iH-匪RU，ppm):1.66~1.71(1H，m)、2.18~2.21(1H,m)、2.37(6H，s)、2.48~2.51(1H，m)、2.65~2.77(3H，m)、3.24~3.25(1H,m)、7.36~7.38(1H，dd，J=8.8,1.92)、7.48~7.48(1H,d,J=1.9Hz)、7.54~7.60(4H,m)、7.96~7.98(1H，db，J=8.8)。實施例11:[6-溴-9-(4-氟苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-111-^唑-3-基]二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm":3063、2932、2860、2755、1589、1375、1175;熔程158.1~160.0;質(zhì)i普(m/z):450.7(M+H)+;iH-NMR(S，ppm):1.67~1.71(1H，m)、2.19~2.22(1H,m)、2.37(6H,s)、2.48~2.51(1H,m)、2.65(1H，m)、2.73~2.75(1H，m)、2.77~2.78(1H，m)、3.25~3.3(1H,m)、7.08~7.12(2H，m)、7.36~7.38(1H，dd,J=8.84,1.92)、7.48~7.49(1H，d,J=1.88)、7.74~7.78(2H，m)、7.97~8.00(1H，d,J=8.84)。實施例12:[6-溴-9-(4-異丙基苯磺?；?-2,3,4，9-四氫-lH-^"唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IRi普(cm"):3069、2962、2770、1595、1366、1166;熔禾呈(。C):152.75~154.98;質(zhì)鐠(m/z):475.2、477.1(M+H)+;力-匪R(6，ppm):1.19~1.21(6H,d,J=6.88)、1.66~1.71(1H,m)、2.17~2.24(1H，m)、2.37(6H,s)、2.48~2.51(1H,m);2.65~2.65(1H，m)、2.74~2.78(1H，m)、2.87~2.93(2H,m)、3.27~3.29(1H,m)、7.25~7.33(2H，m)、7.34~7.37(1H，dd,J=8.8,1.9)、7.48~7.48(1H,d，J=1.92)、7.62~7.67(2H,m)、7.97~8.00(1H，d,J=8.84)。實施例I3:[6-溴-9-(3-三氟甲基苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-111-呼唑-3-基]二曱胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm隱M:3105、3082、2936、2820、1606、1594、1372、1175;質(zhì)傳(m/z):501.3、503.2(M+H)+;iH-匪RU，ppm):1.68~1.73(1H,m)、2.20~2.21(1H，m)、2.37(6H,s)、2.49~2.52(1H,m)、2.64~2.64(1H，m)、2.73~2.78(1H，m)、3.25~3.26(1H，m)、3.26~3.30(1H，m)、7.37~7.40(1H，dd,J=8.8,1.9)、7.48~7.49(1H，d，J=1.92)、7.55~7.59(1H,m)、7.79~7.81(1H,m)、7.85~7.87(1H，m)、7.97~7.99(1H,d,J=8.8)、8.04(1H,bs)。實施例14:[6-溴-9-(2-溴苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm":3086、2920、2772、1614、1594、1363、1163;熔程(D):158.78~161.04;質(zhì)譜(m/z):511.1、513.1、515.1(M+H)+;iH畫匪R(S，ppm):1.66~1.70(1H，m)、2.13~2.17(1H，m)、2.38(6H，s)、2.55~2.58(1H，m)、2.68~2.68(1H，m)、2.72~2.79(1H，m)、2.82~2.86(1H，m)、3.1~3.14(1H,m)、7.28~7.30(1H，dd,J=8.8，1.9)、7.40~7.43(2H，m)、7.55~7.55(1H,d，J=1.84)、7.68~7.74(3H,m)。實施例1S:[6-溴-9-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-111-呻唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。質(zhì)鐠(m/z):463.1、465.1(M+H)+;iH-匪RU，ppm):1.65~1.70(1H，m)、2.18~2.21(1H，m)、2.37(6H,s)、2.47~2.50(1H，m)、2.61~2.70(1H，m)、2.73~2.78(1H，m)、2.82~2.95(1H,m)、3.27~3.31(1H,m)、3.80(3H，s)、6.86~6.88(2H,dd,J=7.0,2.0)、7.34~7.37(1H，dd，J=8.8,2.0Hz)、7.46~7.47(1H，d,J=1.88Hz)、7.67~7.70(2H,dd,J=8.96，2.0Hz)、7.79~8.01(1H，d，J=8.8Hz)。實施例16:[6-氯-9-苯磺酰基-2，3，4,9-四氫-lH-啼唑-3-基二曱胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm":3052、2936、1619、1369、1170;熔程("C):150~155;質(zhì)i普(m/z):389.3、391.2(M+H)+;力-NMR(S，ppm):1.72~1.76(1H,m)、2.25~2.32(1H，m)、2.47(6H，s)、2.51~2.60(1H,m)、2.81~2.92(3H，m)、3.30~3.3(1H，m)、7.22~7.25(1H,dd,J=8.84，2.12Hz)、7.32~7.32(1H，d,J=2.04)、7.42~7.46(2H,m)、7.54~7.55(1H,m)、7.73~7.75(2H,m)、8.05~8.07(lH，d，J=8.84)。實施例17:[6-氯-9-(3國三氟甲基苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-lH-呼唑-3國基]二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm":3001、3059、2923、1601、1373、1180;質(zhì)鐠(m/z):457.2、459.2(M+H)+;力-匪R(S,ppm):1.74~1.77(1H，m)、2.28~2.29(1H，m)、2.46(6H，s)、2.57(1H，m)、2.81~2.90(3H，m)、3.29~3.33(1H,m)、7.25~7.28(1H，dd,J=8.0,2.0)、7.33~7.34(1H，d，J=2.04)、7.57~7.61(1H，m)、7.80~7.82(1H,m)、7.85~7.87(1H，m)、8.02~8.05(2H，m)。實施例18:[6-氯-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3,4,9-四氫-lH-呻唑-3-基]二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm"):3081、3026、2923、1600、1371、1181;熔程("C):130~138;質(zhì)譜(m/z):403.3、405.3(M+H)+;H-麗R(8，ppm):1.66~1.70(1H，m)、2.19~2.22(1H，m)、2.35(3H，s)、2.38(6H，s)、2.48~2.51(1H，m)、2.67(1H,m)、2.74~2.75(1H，m)、2.82~2.98(1H,m)、3.27~3.28(1H,m)、7.20~7.23(犯，m)、7.31~7.31(1H，d,J=2.04)、7.62~7.64(2H，m)、8.04~8.06(1H，d，J=8.84)。實施例19:[6-氯-9-(4-溴苯碌酰基)-2,3，4，9-四氬-lH-呼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm":3078、2927、1593、1376、1168;質(zhì)諳(m/z):467、469.0(M+H)+;力-醒R(8，ppm):1.70~1.75(1H,m)、2.25~2.27(1H,m)、2.44(6H,s)、2.53~2.57(1H，m)、2.80~2.87(3H,m)、3.26~3.31(1H，m)、7.23~7.25(1H,dd，J=8.8,1.7)、7.32-7.33(1H，d,J=1.66)、7，54~7.63(4H,m)、8.01~8.03(1H，d，J=8.80)。實施例20:[6-氯-9-04-氟苯磺?；?-2，3,4,9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR謙(cm":2933、1590、1492、1454、1377、1173、1068、837、586、542;熔程(X:):150~155;質(zhì)謝m/z):407.3、409.2(M+H)+;力-匪R(S，ppm):1.71~1.75(1H,m)、2.25(1H,m)、2.43(6H，s)、2.54~2.54(1H,m)、2.80~2.84(3H，m)、3.27~3.29(1H,m)、7.09~7.13(2H，m)、7.23~7.26(1H，m)、7.33~7.33(1H，d，J=2.04Hz)、7.74~7.78(2H，m)、8.03~8.05(1H，d，J=8.84)。實施例21:[6-氟-9-苯磺?；?2，3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR謙(cm":3058、2964、2825、2777、1603、1371、1172;熔程(*C):127.7~130.3;質(zhì)鐠(m/z):373.2;^-NMR(3，ppm):1.65~1.70(1H，m)、2.18~2.21(1H,m)、2.37(6H，s)、2.48~2.53(1H，m)、2.62~2.69(1H，m)、2.72~2.78(1H,m)、2.84~2.95(1H，m)、3.27~3.28(1H,m)、6.97~7.01(2H，m)、7.41~7.4(2H，m)、7.52~7.54(1H，m)、7.73~7.75(2H,m)、8.05~8.95(1H，m)。實施例22:[6-氟-9-(4-甲基苯磺?；?-2，3,4，9-四氫-111-啼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm"):3062、2937、2794、1597、1371、1174;熔程("C):148.8~153;質(zhì)鐠(m/z):387.3;力-匪R(3，ppm):1.65~1.70(1H,m)、2.18~2.22(1H，m)、2.35(3H,s)、2.38(6H，s)、2.44~2.52(1H，m)、2.63~2.69(1H,m)、2.72~2.79(1H，m)、2.84~2.94(1H，m)、3.27~3.28(1H，m)、6.95~7.00(2H,m)、7.19~7.21(2H，d,J=8.2)、7.61~7.63(2H，d,J=8.36)、8.05~8.08(1H,m)。實施例23:[6-氟-9-(4-異丙基苯磺?；?-2,3，4,9-四氫-111-呼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm"):2963、2847、2818、1607、1373、1172;熔程("C):95.4~103.8;質(zhì)鐠(m/z):415.4(M+H)+;力-NMR(S，ppm):1.19~1.20(6H,d,J=6.96)、1.67~1.71(1H，m)、2.19~2.22(1H，m)、2.39(6H，s)、2.46~2.54(1H，m)、2.65~2.79(2H，m)、2.88~2.97(2H,m)、3.28~3.36(1H，m)、6.96~7.01(2H,m)、7.25~7.27(2H,m)、7.65~7.67(2H，m)、8.06~8.09(1H，m)。實施例24:[6-氟-9-(4-溴^ti^)-2，3,4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm"):3081、2932、2861、1602、1376、1174;熔程170.6~174.1;質(zhì)鐠(m/z):451、453.2(M+H)+;力-匪RU，ppm):1.67~1.71(lH,m)、2.19~2.23(1H，m)、2.39(6H,s)、2.46~2.54(1H，m)、2.68~2.76(2H,m)、2.82~2.93(1H，m)、3.24~3.33(1H,m)、6.97~7.01(2H，m)、7.54~7.60(4H,m)、8.02~8.06(1H，m)。實施例25:6-氟-9-(4-氟苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm"):3098、2949、2796、1589、1376、1176;熔程("C):147.5~151.2;質(zhì)鐠(m/z):391.3;力-匪R(S，ppm):1.67~1.72(1H，m)、2.20~2.23(1H，m)、2.39(6H,s)、2.47~2.53(1H,m)、2.69~2.78(2H，m)、2.83~2.93(1H，m)、3.26~3.27(1H,m)、6.97~7.01(2H,m)、7.07~7.12(2H,m)、7.74~7.77(2H，m)、8.03~8.07(1H，m)。實施例26:[6-甲氧基-9-苯磺?；?2，3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基二曱胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm":3063、2916、2791、1607、1362、1171;熔程(X:):157.7~162;質(zhì)鐠(m/z):385.3(M+H)+;力誦NMR(8，ppm):1.62~1.69(1H，m)、2.18~2.21(1H,m)、2.38(6H,s)、2.47~2.51(1H，m)、2.65~2.65(1H,m)、2.73~2.77(1H，m)、2.82~2.94(1H，m)、3.26~3.30(1H,m)、3.83(3H,s)、6.78~6.78(1H，d,J=2.52)、6.86~6.88(1H,d，J=9.0，2.52)、7.38~7.42(2H，m)、7.49~7.53(1H,m)、7.72~7.74(2H，m)、8.01~8.03(1H，d,J=9.04)。實施例27:[6-甲氧基-9-(4-甲基苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-111-咔唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR譜(cm":3062、2927、2829、2776、1607、1367、1160;熔程(匸):131.8~140.0;質(zhì)語(m/z):399.2(M+H)+;力-匪RU,ppm):1.66~1.70(lH,m)、2.01~2.23(1H，m)、2.33(3H,s)、2.40(6H,m)、2.44~2.52(1H，m)、2.67~2.81(2H，m)、2.83~2.94(1H，m)、3.27~3.28(1H，m)、3.83(3H,s)、6.77~6.78(1H，d，J=2.48)、6.85~6.88(1H,d，J=9.0,2.48)、7.17~7.19(2H，d,J=8.24)、7.60~7.62(2H，d，J=8.28)、8.00~8.03(1H,d，J=9.05)。實施例28:[6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯磺?；?-2,3,4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm"):3096、2944、2840、1605、1364、1159;質(zhì)i普(m/z):415.2(M+H)+;力-NMR(3，ppm):1.65~1.7(1H,m)、2.2~2.23(1H，m)、2.4(6H,s)、2.48~2.51(1H，m)、2.64~2.72(1H，m)、2.74~2.81(1H,m)、2.83~2.93(1H，m)、3.27~3.33(1H,m)、3.78(3H，s)、3.83(3H,s)、6.77~6.78(1H，d,J=2.80)、6.82~6.88(3H，m)、7.65~7.69(2H，m)、8.00~8.03(1H，d,J=9.04)。實施例29:[6-甲氧基-9-(4-溴苯磺酰基)-2,3,4,9-四氫-lH-啼唑-:3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR^普(cm":3085、2933、2860、2774、1608、1572、1374、1160;熔程(匸)173.2~173.8;質(zhì)i普(m/z):463(M+H)+;iH國NMR(S，ppm):1.62~1.72(1H，m)、2.17~2.21(1H,m)、2.38(6H，s)、2.44~2.50(1H,m)、2.63~2.65(1H,m)、2.73~2.85(2H,m)、3.24~3.49(1H，m)、3.83(3H，s)、6.78(1H,bs)、6.86~6.88(1H，m)、7.51~7.59(4H,m)、7.99(lH,d,J=8.92)。實施例30:[6-甲氧基-9-(4-氟苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-111-咔唑-3-基]二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR錯(cm":3095、2944、2860、2783、1607、1589、1373、1173;熔程(T):160.7~163.4;質(zhì)譜(m/z):403.3(M+H)+;力-醒R(3,ppm):1.65~1.70(1H，m)、2.19~2.22(1H，m)、2.39(6H，s)、2.48~2.51(1H，m)、2.62~2.69(1H，m)、2.74~2.80(1H,m)、2.81~2.92(1H，m)、3.24~3.29(1H，m)、3.83(3H,s)、6.78~6.79(1H,d,J=2.4)、6.86~6.89(1H，dd,J=9.0，2.5)、7.04~7.09(2H，m)、7.72~7.76(2H，m)、7.98~8.01(1H，d,J=9.03)。實施例31:[6-曱氧基-9-(3-三氟甲基苯磺?；?-2，3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm國M:3081、2927、1608、1432、1371、1325、1171、1035、573;熔程("C):144~146;質(zhì)譜(m/z):453.4(M+H)+;力-匪R(S，ppm):1.64~1.72(1H,m)、2.21~2.24(1H，m)、2.39(6H，s)、2.49~2.52(1H，m)、2.6~2.7(1H，m)、2.73~2.78(1H，m)、2.82~2.93(1H，m)、3.25~3.32(1H,m)、3.83(3H，s)、6.783~6.789(1H，d，J=2.52)、6.87~6.90(1H,dd,J=9.0，2.56)、7.51~7.55(1H,t,J=7.92)、7.75~7.77(1H,d，J=7.84)、7.83~7.85(1H，d.J=7.91)、7.98~8.00(1H，d,J=9.06)、8.01(1H，bs)。實施例32:[6-甲硫基-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔程(匸)87.6;IR譜(cm":2922、1595、1446、1371、1170、1090、723、599;質(zhì)i普(m/z):401.3(M+H)+;iH-NMR(3，ppm):1.67~1.7(1H，m)、2.22~2.29(1H,m)、2.43(6H，s)、2.51(3H,s)、2.52~2.57(1H，m)、2.76~2.85(3H,m)、3.29~3.33(1H，m)、7.21~7.25(2H,m)、7.40~7.44(2H,m)、7.51~7.53(1H,m)、7.73~7.75(2H，m)、8.04~8.06(1H,d，J=8.32)。實施例33:[6國曱硫基隱9-(4國曱基苯磺酰基)畫2，3,4，9-四氫-lH-啼唑國3畫基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm":2917、2771、1595、1369、1168;熔程(n):105.2~115;質(zhì)i普(m/z):415.3(M+H)+;力畫NMR(S,ppm):1.66~1.71(1H，m)、2.2~2.23(1H,m)、2.34(3H，s)、2.4(6H,s)、2.48(3H,s)、2.51~2.55(1H,m)、2.67~2.74(1H,m)、2.78~2.93(2H,m)、3.27~3.33(1H,m)、7.18~7.23(2H，m)、7.24~7.25(2H，m)、7.61~7.64(2H，m)、8.03~8.05(1H，d，J=8.6)。實施例34:[6-曱硫基-9-(4-溴苯磺?；?-2,3,4,9-四氫-111-^唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IRi普(cm":3078、2918、2849、2772、1595、1373、1168;熔程(匸)141.1~148.1;質(zhì)鐠(m/z):479.3、481.3(M+H)+;iH畫NMR(6，ppm):1.68~1.7(1H,m)、2.0~2.23(1H，m)、2.39(6H，s)、2.51(3H，s)、2.48~2.54(1H,m)、2.63~2.71(1H，m)、2.76~2.92(2H,m)、3,23~3.32(1H，m)、7.20-7.26(2H,m)、7.53~7.55(2H，m)、7.57~7.60(2H，m)、8.00~8.02(1H，d，J=8.6)。實施例35:[6-曱硫基-9-(4-氟苯磺?；?-2,3,4,9-四氬-lH-呼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm"):2924、2824、2776、1589、1373、1171;熔程():148.9~156.1;質(zhì)譜(m/z):419.3(M+H)+;iH-NMR(6，ppm):1.64~1.73(1H，m)、2.19~2.21(1H,m)、2.38(6H，s)、2.48~2.52(1H，m)、2.51(3H,s)、2.61~2.69(1H,m)、2.75~2.92(2H,m)、3.24~3.25(1H,m)、7.06~7.10(2H,m)、7.21~7.26(2H，m)、7.74~7.78(2H,m)、8.01~8.03(1H，d，J=8.6)。實施例36:[6-氯-9-(2-溴苯磺?；?-2，3,4,9-四氬-lH-啼唑-3-基二曱胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR謙(cm"):2919、1573、1447、1366、1166、956、596;質(zhì)鐠(m/z):466.8(M+H)+;^-NMR(S,ppm):1.66~1.71(1H,m)、2.10~2.20(1H，m)、2.39(6H，s)、2.50~2.60(1H，m)、2.65~2.80(2H,m)、2.82~2.卯(1H，m)、3.10~3.18(1H，m)、7.14~7.17(1H，dd，J=8.84,2.16)、7.394~7.399(1H,d,J=2.0)、7.40~7.49(2H,m)、7.68~7.73(2H，m)、7.77~7.79(1H，d，J=8.84)。實施例37:[6，8-二氟-9-(4-曱基苯磺酰基)畫2,3，4，9-四氫畫lH-呻唑-3國基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔禾呈(匸)160~165;IRi普(cm1):3011、2941、1617、1585、1457、1379、1171、959、666、607、567;質(zhì)i普(m/z):405.3(M+H)+;力-匪R(8,ppm):1.68~1.80(1H,m)、2.25~2.32(1H，m)、2.39(3H,s)、2.44(6H，s)、2.49~2.60(1H，m)、2.77~2.83(2H,m)、3.05~3.15(1H，m)、3.35~3.45(1H,m)、6.65~6.71(1H，m)、6.80~6.83(1H，m)、7.25~7.27(2H,d，J=8.16)、7.72~7.74(2H，d，J=8.12)。實施例38:6,8-二氟-9-(苯磺酰基)-2,3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。熔程("C):150~155;IR譜(cm"):3021、2925、1617、1585、1461、1377、1172、959、720、615、575;質(zhì)譜(m/z):391.3(M+H)+;力-NMR(3，ppm):1.67~1.78(1H，m)、2.25~2.30(1H,m)、2.41(6H，s)、2.48~2.55(1H，m)、2.72~2.81(2H,m)、3.07~3.15(1H，m)、3.37~3.43(1H，m)、6.66~6.71(1H，dt,J=7.82，2.32)、6.81~6.84(1H,dd,J=7.82,2.32)、7.47~7.52(2H,m)、7.56~7.60(1H,m)、7.84~7.86(2H，m)。實施例39:[6-溴-9-(2，3-二氯苯磺酰基)-2,3，4,9-四氳-lH-呼唑-3-基I二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm陽M:2946、2775、1597、1438、1370、1171、795、615;熔程(X:):189~192;質(zhì)鐠(m/z):501.4、503.4(M+H)+;iH國匪R(8，ppm):1.68~1.72(1H,m)、2.15~2.18(1H，m)、2.39(6H,s)、2.50~2.60(1H，m)、2.65~2.85(3H，m)、3.1~3.2(1H，m)、7.29~7.32(1H，dd，J=8.82，1.98)、7.33~7.37(1H,t,J=8.11)、7.55~7.554(1H,d,J=1.88)、7.67~7.69(1H,dd，J=8.04:1.43)、7.70~7.72(1H,d,J=8.84)、7.76~7.78(1H,dd，J=7.98,1.39)。實施例40:[6-甲硫基-9-(2,3-二氯苯磺酰基)-2,3,4，9-四氳-111-吵唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm"):2919、1405、1370、1166、793、619、600;質(zhì)i普(m/z):469.3、471.3、473.3(M+H)+;iH-NMR(S,ppm):1.62~1.71(1H，m)、2.15~2.18(1H，m)、2.39(6H，s)、2.51(3H,s)、2.55~2.59(1H，m)、2.66~2.70(1H，m)、2.73~2.卯(2H,m)、3.10~3.20(1H,m)、7.13-7.17(1H,dd,J=8.68，1.76)、7.30~7.35(2H，m)、7.64~7.68(1H,dd,J=8.12，1.4)、7.70~7.75(2H,m)。實施例41:[6-甲硫基-9-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-^唑畫3國基二曱胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR鐠(cm陽"2926、1594、1456、1363、1261、1157、1087、959、800、589、554;質(zhì)譜(m/z):431.2(M+H)+;iH-匪R(S，ppm):1.61~1.70(1H,m)、2.18~2.26(1H，m)、2.39(6H，s)、2.48(3H,s)、2.60~2.90(4H，m)、3.25~3.35(1H，m)、3.80(3H，s)、6.84~6.88(2H,m)、7.20-7.23(1H,dd,J=8.6,1.84)、7.24~7.25(1H，d，J=1.61)、7.67~7.72(2H,m)、8.03~8.06(1H，d,J=8.6)。實施例42:[6-甲硫基-9-(3-氯苯磺?；?_2,3，4，9-四氫-111-呼唑-3-基二甲胺用與實施例1中所述基本相同的方法和一些非關(guān)鍵變化來制備上述衍生物。IR語(cm":2919、1579、1458、1370、1168、960、796、670、559;熔程("C):87~89;質(zhì)鐠(m/z):435.3、437.5(M+H)+;力國匪R(8，ppm):1.70~1.80(1H，m)、2.15~2.25(1H,m)、2.40(6H，s)、2.50~2.60(4H，m)、2.65~2.75(1H，m)、2.76~2.95(2H,m)、3.24~3.30(1H，m)、6.99~7.24(2H，m)、7.33~7.38(1H，t，J=7.96)、7.48~7.52(1H，m)、7.58~7.62(1H,m)、7.74~7.75(1H,t，J=1.88)、8.00~8.02(1H,d,J=8.64)。實施例43:攝食測量使用得自N.I.N.(印度海德拉巴的國家營輛究所)(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)的雄性Wistar大鼠(120~140g)。然后在進食良好的大鼠中如下測量通式(I)化合物對攝食的長期影響。將大鼠放在各自的籠舍內(nèi)28天。在該時段內(nèi)，每天一次給大鼠口服或腹腔注射含有式(I)化合物的組合物或不含所述化合物的相應(yīng)組合物(載體)(對照組)。給大鼠提供無限制的食物和水。在第O、1、7、14、21和28天，給大鼠留下預(yù)先稱重的食物量。對攝食和增重進行常規(guī)測量。食物攝入方法也在文獻中公開(Kasketal.，EuropeanJournalofPharmacology,414，2001,215-224和Turnballet.Al.，Diabetes,vol51，August,2002以及一些內(nèi)部修改)。當以10mg/Kg或30mg/Kg或兩者兼有的劑量給藥時，一些代表性的化合物已經(jīng)顯示出在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低的攝食。實施例44:含有式(I)化合物的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>混合所述成分病用諸如甲醇的溶劑造粒。然后干燥配方并利用合適的壓片機形成片劑(含有約20mg活性化合物)。實施例45:用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>混合所述成分并分裝于膠嚢中，每粒膠嚢含約100mg;—粒膠嚢約為每天的總劑量。實施例46:液體口服配方<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>混合成分以形成用于口服的混懸液。實施例47:胃腸外配方<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>將活性成分溶解在部分注射用水中。隨后在攪拌下加入足量氯化鈉以使溶液等滲。用剩余的注射用水使溶液補至重量，經(jīng)0.2微米膜濾器過濾并在無菌條件下封裝。實施例48:栓劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>將成分一起熔化，在蒸氣浴中混合，并灌入模中，該模含2.5g總重。實施例49:外用配方<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>合并除水以外的所有成分并在攪拌下加熱至約60。C。然后在強力攪拌下加入足量約60。C的水以使所述成分乳化，并隨后加入適量的水補至約100g。實施例50:目標識別任務(wù)模型利用動物認知模型來評估本發(fā)明化合物的認知提高性能目標識別任務(wù)模型。使用獲自N.I.N.(印度海德拉巴的國家營養(yǎng)研究所)的雄性Wistar大鼠(230~280g)作為實驗動物。四只動物關(guān)在各自的籠舍內(nèi)。在一天前給動物減少20%的食物，在整個實驗過程中給無限制的水，并保持12小時的燈光/黑暗周期。還使大鼠習(xí)慣于在沒有任何目標的情況下單獨活動1小時。在熟悉實驗(Tl)和選擇試驗(T2)的1小時之前，一組12只大鼠口服載體(lmL/Kg)，而另一組大鼠經(jīng)口服或腹腔注射式(I)化合物。在由丙烯酸類材料構(gòu)成的50x50x50cm開放場地中進行實驗。在熟悉階段(T1)中，將大鼠逐個置于開放場地中3分鐘。在場地中，將兩個用黃色遮蔽帶覆蓋的相同目標(塑料瓶，12.5cm高x5.5cm直徑)(al和a2)置于兩個相鄰角落里，離墻10cm。在進行長期記憶測試試驗(Tl)24小時后，將相同的大鼠置于如其在Tl試驗中相同的場所內(nèi)。在一個熟悉目標(a3)和一個新目標(b)(棕色玻璃瓶，高12cm，直徑5cm)的存在下，使選擇階段(T2)的大鼠探索開放場地3分鐘。熟悉的目標呈現(xiàn)出相似的質(zhì)地、顏色和大小。在Tl和T2試驗期間，通過秒表單獨記錄對每個目標的探索(定義為在將鼻子朝目標移至小于1cm的距離時嗅聞、舔、咀嚼或活動觸須)。坐在目標上不被視為探索活動，然而，很少觀察到這點。Tl是探索熟悉目標(al+a2)所花的總時間。T2是探索熟悉目標和新目標(a3+b)所花的總時間。按照如Ennaceur,A.,Delacour，J.，1988,Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats-Behavioraldata,Behav.BrainRes.,31，47-59所描述的進行目標識別測試。代表性化合物已經(jīng)顯示出積極效果，表明提高新目標的識別；即增加對新目標的探索時間和較高的識別指數(shù)。實施例51:5-HT6受體拮抗劑誘導(dǎo)的咀嚼/呵欠/伸展使用重200~250g的雄性Wistar大鼠。在測試日之前2天，每天對大鼠進行載體注射并置于單獨的透明隔室內(nèi)l小時，以使其習(xí)慣于觀察隔室和實驗程序。在測試當日，給藥后立即將大鼠置于觀察室內(nèi)，并從60~卯分鐘連續(xù)觀察注射藥物或載體后的呵欠、伸展和咀嚼行為。在給藥前60分鐘，給全部大鼠經(jīng)腹腔注射0.1mg/kg的毒扁豆堿。記錄30分鐘觀察期間的呵欠、伸展和空咀嚼運動的平均數(shù)。在lmg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kg和30mg/Kg下，與載體處理組相比，代表性實施例在伸展、呵欠和咀嚼行為方面表現(xiàn)出40~60%的增加。參考文獻(a)KingM.V"SleightA"J"WoolleyM.L.,andet.Al.Neuropharmacology,2004,47,195-204;(b)BenteyJ.C.，BoursonA.,BoessF.G"FoneK.C.F"MarsdenC.A.,PetitN.，SleightA.J.，BritishJournalofPharmacology,1999,126(7),1537-1542)。實施例52:水迷宮由圓形池(直徑1.8m、高0.6m)構(gòu)成的水迷宮設(shè)備建造在黑色有機玻璃中(TSESystem,德國)，迷宮中充滿水(24±2°C)并位于跟蹤動物的廣角攝影機下方。位于水面以下1cm的10cm2有機玻璃平臺安放在四個假想象限中的一個象限的中央，其保持對所有大鼠恒定。在建造迷宮中使用的黑色有機玻璃和平臺不提供引導(dǎo)逃脫行為的迷宮內(nèi)線索。相反，訓(xùn)練室提供有力的迷宮外視覺線索來幫助形成學(xué)會逃脫所必須的空間地圖。釆用自動跟蹤系統(tǒng)[Videomot2(5.51),TSESystem,德國]。該方法分析經(jīng)數(shù)字式照相機和圖像獲取板獲取的視頻圖像，其確定路徑長度、游泳速度和進入每個水迷宮象限的次數(shù)及在其中所費的游泳時間。參考文獻(a)YamadaN.,HattoriaA.,HayashiT.,NishikawaT.,FukudaH.et.Al"Pharmacology,Biochem.AndBehaviour,2004，78,787-791.(b)LinderM.D.,HodgesD.B>,HoganJ.B.，CorsaJ.A.，etalTheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2003，307(2),682-691。實施例53:被動躲避在單次試驗中，釆用避暗法的光-暗被動回避示范訓(xùn)練動物。訓(xùn)練設(shè)備由長300mm、寬260mm和高270mm的室構(gòu)成，按照給定涉及建造。前部和頂部是透明的以便實驗者觀察設(shè)備中動物的行為。該室通過中央擋板分成兩個隔室，所述擋板包含設(shè)置在靠近室前部的寬50mm和高75mm的小孑L。較小的隔室寬9mm并包含低功率(6V)照明源。較大的隔室寬210mm,沒有照明。該黑暗隔室的地板由16根直徑5mm的水平不銹鋼條的網(wǎng)格構(gòu)成，鋼條間隔12.5mm。電流發(fā)生器將0.75mA供應(yīng)給網(wǎng)格地板，電流每隔0.5秒穿過16根鋼條一次。計算得到對照組大鼠的電阻為40~60微歐姆，并由此校正設(shè)備。檢測動物電阻的電子電路通過電壓隨電阻的自動變化來確保準確的電流傳遞。該實驗按以前的描述(Foxetal.,1995)進行。使用重200~230g的成年雄性Wistar大鼠。在實驗前1小時將動物帶到實驗室。在訓(xùn)練當日，使動物面對設(shè)備的光室后部。一旦動物已經(jīng)完全轉(zhuǎn)向而面對該室的前部時，開啟計時器。記錄進入暗室的等待時間(通常<20s)，當完全進入暗室后，給動物施加無法逃避的0.75mA足部刺激3秒。然后動物返回其出發(fā)的籠舍內(nèi)。在每個訓(xùn)練期之間，清潔兩個隔室以除去任何導(dǎo)致混淆的嗅覺線索。訓(xùn)練后24小時、72小時和第7天，通過使動物返回光室并記錄其進入暗室的等待時間來評估對該禁止性刺激的回憶，采用300s判據(jù)時間。在10mg/Kg口服劑量下，一些化合物表現(xiàn)出顯著增加的進入黑暗區(qū)域的等待時間。參考(a)CallahanP.M.,IlchC.P"RoweN.B"TehimA"Abst.776.19.2004,Societyforneuroscience,2004.(b)FoxG.B.，Co騰llA.W.U.，MurphyK.J.,ReganC.M.，JournalofNeurochemistry,1995,65,6，2796-2799。實施例54:人5-HT6受體的Novascreen結(jié)合測試可以根據(jù)以下方法來測試藥理數(shù)據(jù)化合物。材料和方法受體源在HEK-293細胞中表達的人重組體放射性配體[3HLSD(60~80Ci/mmol)最終配體濃度一[1.5nM非特異性決定子甲磺酸甲硫替平一參考化合物甲磺酸甲硫替平陽性對照曱磺酸甲硫替平培育條件在37'C下，在含有10mMMgCl2、0.5mMEDTA的50mMTRIS-HC1(pH7.4)中進行反應(yīng)60分鐘。通過快速真空過濾到玻璃纖維過濾器之上來終止反應(yīng)。測定過濾器截留的放射性并與對照值進行比較，從而確定試驗化合物與克隆血清素-5-HT6結(jié)合部位的任何相互作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>參考文獻MonsmaF.J.Jr"etal"MolecularCloningandExpressionofNovelSerotoninReceptorwithHighAffinityforTricyclicPsychotropicDrugs.Mol.Pharmacol.(43):320-327(1993)。實施例55:cAMP測定通過測試化合物對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293細胞中cAMP積累的影響，測定了化合物對人5-HT6受體的拮抗特性。激動劑結(jié)合至人5-HT6受體會導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性增加。作為激動劑的化合物會顯示cAMP的產(chǎn)量增加，而作為拮抗劑的化合物則會阻斷激動劑的作用。克隆人5-HT6受體并在HEK-293細胞中穩(wěn)定表達。將這些細胞置于含有10。/。胎牛血清(FCS)和500ug/mLG418的DMEM/F12培養(yǎng)基中的6孑L板內(nèi)，在37。C下在C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。在實驗開始之前，使細胞生長至約70%匯合。在實驗之日，除去培養(yǎng)基，用無血清培養(yǎng)基(SFM)洗滌細胞一次。加入2mLSFM+IBMX培養(yǎng)基并在37。C下培養(yǎng)10分鐘。除去培養(yǎng)基，將含有各種化合物和1uM血清素(作為拮抗劑)的新鮮SFM+IBMX培養(yǎng)^j^入合適的孔內(nèi)并培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)后，除去培養(yǎng)基，用1mLPBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌細胞一次。在4。C下用lmL95。/。的冷乙醇和5mMEDTA(2:l)處理每個孔1小時。然后刮下細胞，轉(zhuǎn)移至E卯endorf試管中。在4t:下使試管離心5分鐘，在41C下保存上清液至測試。利用AmershamBiotrakcAMPEIA試劑盒(AmershamRPN225)通過EIA(酶聯(lián)免疫測定法)測定cAMP含量。所用的方法是描述用于試劑盒的方法。簡言之，通過未標記cAMP和固定量過氧化物酶標記的cAMP之間對于抗-cAMP抗體上結(jié)合位點的竟爭來測定cAMP。將抗體固定到預(yù)涂有第二抗體的聚苯乙烯微滴度孔上。通過將50uL過氧化物酶標記的cAMP加入在4X:下用^jfe清(100uL)預(yù)培養(yǎng)2小時的樣品(100uL)中來啟動反應(yīng)。在4"C下培養(yǎng)1小時后，通過簡單的洗滌方法分離未結(jié)合的配體。然后加入酶底物三甲基聯(lián)苯胺(1)，在室溫下培養(yǎng)60分鐘。通過加入100uL1.0M的硫酸來終止反應(yīng)，在30分鐘內(nèi)通過微滴度板分光光度計在450nM處讀取所得顏色。在功能腺苷酸環(huán)化酶測試中，發(fā)現(xiàn)相對于眾多的其它抗體(包拾睹如5-HTm和5-HT7的其它血清素受體)，本發(fā)明的一些化合物是具有良好選擇性的竟爭性拮抗劑。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，id="icf0001"file="S2006800390082C00011.gif"wi="64"he="40"top="49"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中“----”虛線代表任選的雙鍵；Ar代表選自苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基中的任意一個基團，每個基團還可被定義為R1的一個或多個獨立的取代基取代；例如，Ar-可以是id="icf0002"file="S2006800390082C00012.gif"wi="100"he="20"top="120"left="60"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R1代表苯環(huán)上的一個或多個取代基，包括氫、鹵素、氰基、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷氧基；R代表氫或(C1-C3)烷基；“n”代表整數(shù)1或2；并且包括其可能的立體異構(gòu)體。2.如權(quán)利要求l所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述"n"的值為1，如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.如權(quán)利要求l所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述"n的值為1并且雙鍵的位置如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述"n的值為2，如下式所示5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述"n的值為2并且雙鍵位置如下式所示6.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中Ar為苯基、萘基、吲咮基、吲唑基、吡咯并吡咬基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、或苯并咪唑基。7.如權(quán)利要求l中所述的化合物，其中&是氫、離素、全卣代烷基、全鹵代烷緣、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、卣代(CrC3)烷氧基、烷氧基(d-C3)烷氧基、羥基(d-C3)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷氧基。8.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其選自(9-^^?；?2,3,4,9-四氫-lH-畔唑-3-基)二曱胺；9-[(4-溴^tit^)-2,3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；9誦[(4-氟^t^)-2，3,4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺；9-(4-甲基MiLi0-2,3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[9-(3-氯苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[9-(4-異丙基苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[9-(3-三氟甲基苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[9國(4-甲氧基苯磺?；?-2,3,4,9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(苯磺?；?-2，3,4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(4-溴苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(4-氟苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(4-異丙基苯磺?；?-2,3,4,9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-溴-9-(3-三氟甲基苯磺?；?-2,3，4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；6畫溴-9-(2-溴苯磺?；?-2,3，4，9國四氫-lH畫呼唑畫3畫基二甲胺；[6-溴-9-(4-曱氧基苯磺酰基)-2,3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6-氯-9-苯磺?；?2，3,4,9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2,3,4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6畫氯-9-(4-甲基苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6國氯-9-(4-溴苯磺?；?-2，3,4,9-四氫-lH-汴唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(4-氟苯磺?；?-2,3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6畫氟畫9畫苯磺?；?2，3，4，9畫四氫國lH醒^唑-3-基]二甲胺；[6-氟-9-(4-甲基苯磺?；?-2,3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6-氟-9-(4-異丙基苯磺?；?-2,3,4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-氟-9-(4-溴苯磺酰基)-2,3,4,9-四氫-lH-呻唑-3-基I二曱胺；[6-氟-9-(4-氟苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-苯磺?；?2,3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺；6-曱氧基-9-(4-甲基苯磺?；?-2,3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二曱胺；[6-甲氧基-9-(4-曱氧基苯磺?；?-2，3,4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-(4-溴苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6畫甲氧基-9-(4-氟苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基二甲胺；[6-甲氧基-9-(3-三氟曱基苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基l二甲胺；[6-甲硫基-9-苯磺?；?2，3，4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6-甲硫基-9-(4-甲基苯磺?；?-2,3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6-甲硫基-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3,4,9-四氫-lH-啼唑-3-基l二甲胺；[6-甲硫基-9-(4-氟苯磺?；?-2,3,4，9-四氫-lH-啼唑-3-基二甲胺；[6-氯-9-(2-溴苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6，8-二氟-9-(4-甲基苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-^唑-3-基二甲胺；[6，8-二氟-9-(苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6畫溴-9-(2，3-二氯苯磺?；?-2，3,4，9-四氫-lH-呼唑-3-基二曱胺；[6-甲硫基-9-(2,3-二氯苯磺?；?-2，3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基二甲胺；[6畫甲硫基-9-(4-甲氧基苯磺?；?-2，3，4,9-四氫-lH-呼唑-3-基二甲胺；[6國曱硫基-9-(3-氯苯碌?；?-2，3，4，9國四氫-lH-呼唑畫3畫基二甲胺；其立體異構(gòu)體；和其鹽。9.一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)其中"虛線代表任選的雙鍵；Ar代表選自苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基中的任意一個基團，每個基團還可以被定義為&的一個或多個獨立的取代基取代；例如，Ar-可以是&代表苯環(huán)上的一個或多個取代基，包括氫、卣素、氰基、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(dC3)烷絲、卣代(d-C3)烷氡基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)環(huán)烷氡基；R代表氫或(d-C3)烷基；"n，，代表整數(shù)l或2;并且包括其可能的立體異構(gòu)體；所述方法包括在環(huán)境溫度下，在合適的堿和惰性溶劑的存在下使式(a)化合物與式(b)的砜衍生物接觸以獲得式(I)化合物>式(I)化合物其中諸如n、R和Ar的所有取代基與前面對式(I)化合物的定義相同；Ar與所述式(I)化合物中的定義相同；LgX代表卣素原子(例如，氟、氯或碘)。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其任選包括1.將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種所述式(I)化合物，2.除去任何保護基團；或3.形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。11.一種在患者中治療需要治療的與5-HT6受體相關(guān)的或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法包括為所述患者^供治療有效量的如權(quán)利要求1~8中任一項所述的式(I)化合物。12.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述病癥為焦慮性障礙、認知障礙或神經(jīng)退行性病癥。13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病癥為阿爾茨海默病或帕金森病o14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病癥為注意缺陷障礙或強迫性障礙。15.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述病癥為中風(fēng)或頭部外傷。16.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病癥為進食障礙或肥胖癥。17.—種藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的栽體和有效量的如權(quán)利要求1~8中任一項所述的式(I)化合物。18.—種用作藥物的如權(quán)利要求1~8中任一項所述的式(I)化合物。19.如權(quán)利要求1~8中任一項所述的式(I)化合物在用于制造治療與5-HT6受體相關(guān)的或受5-HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。20.—種用于測試拮抗劑和對5-HT6受體具有選擇性的拮抗劑的方法，包括施用權(quán)利要求l所述的化合物并觀察所述動物的反應(yīng)；同對照動物比較所述反應(yīng)；和給所述實驗動物施用活性未知的其它化合物。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的咔唑衍生物，其可用于治療與5-HT₆受體相關(guān)或受5-HT₆受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。這些化合物的藥理特性包括與5-HT₆受體結(jié)合的高親和性以及對所述受體良好的選擇性。本發(fā)明還包括所述咔唑衍生物的立體異構(gòu)體和鹽、制備方法、和含有所述咔唑衍生物的藥物。文檔編號A61K31/403GK101291670SQ200680039008公開日2008年10月22日申請日期2006年6月9日優(yōu)先權(quán)日2005年10月19日發(fā)明者拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂,文卡塔·薩蒂亞·尼羅吉·羅摩克里希納,文卡特斯瓦盧·賈斯蒂,桑托什·維什瓦卡爾馬,維卡斯·施里克里希納·謝爾薩,賈格迪什·巴布·孔達申請人:蘇文生命科學(xué)有限公司