專利名稱：：作為功能選擇性α2C腎上腺素受體激動劑的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作a2C腎上腺素受體激動劑的吲哚啉化合物，制備此類化合物的方法，含有此類化合物的藥物組合物，及使用此類化合物及組合物治療如充血(包括鼻充血)、偏頭痛、充血性心臟衰喝、心臟局部缺血、青光眼、疼痛及精神失調(diào)癥的疾病病況而無與ot2A受體激動劑治療有關(guān)的實質(zhì)性不良副作用的治療及預(yù)防方法。
背景技術(shù)：
：最初將腎上腺素受體分為a-家族和P家族首先由Ahlqmst在1948年(AhlquistRP，"AStudyoftheAdrenergicReceptors,"Am.J.Physiol.153:586-600(1948))描t顯示a-腎上腺素受體在功能上與大部分興奮性功能(血管收縮、子宮刺激及瞳孔擴張)有關(guān)。(3-腎上腺素受體影響血管舒張、支氣管擴張及心肌刺激(Lands等人"DifferentiationofReceptorSystemsActivatedbySympathomimeticamines",Nature214:597-598(1967))。自此項早期研究以后，將腎上腺素受體再分為al-腎上腺素受體和a2-腎上腺素受體。a-腎上腺素受體的克隆和表達(dá)證明存在al-(alA、aIB、alD)腎上腺素受體和a2-(a2A、ot2B、a2C)腎上腺素受體的多個亞型(Michel等人,"Classificationofai-Adren畫oceptorSubtypes",Naunyn畫Schmiedeberg'sArch.Pharmacol,352:1-10(1995);Macdonald等人,"GeneTargeting-Hominginon0c2畫Adrenoceptor-SubtypeFunction",TIPS,8:211-219(1997》。ot-2腎上腺素受體藥物的當(dāng)前治療用途涉及那些藥物介導(dǎo)內(nèi)源性兒茶酚胺的許多生理作用的能力。有眾多藥物作用于這些受體以控制高血壓、眼內(nèi)壓、眼睛紅赤及鼻充血和誘發(fā)痛覺缺失及感覺缺失。a2腎上腺素受體可發(fā)現(xiàn)于延髓頭端腹外側(cè)(rostralventrol-atemlmedulla),而且已知可對神經(jīng)傳遞素去甲腎上腺素和抗高血壓藥可樂寧(clonidine)作出反應(yīng)以減少交感神經(jīng)傳出并且降低動脈血壓(Bousquet等人,"RoleoftheVentralSurfaceoftheBrainStemintheHypothesiveActionofClonidin，"Eur.J.Pharmacol.,34:151-156(1975);Bousque傳人,"ImidazolineReceptors:FromBasicConceptstoRecentDevelopment,"26:S1-S6(1995))?？蓸穼幒推渌溥蜻才c咪唑啉受體結(jié)合(原先稱為咪唑啉-胍接受位點或IGRS)(Bousquet等人，"ImidazolineRece-ptors:FromBasicConceptstoRecentDevelopment,，，26:Sl-S6(1995))。有些研究者推測，作為降血壓劑的咪唑啉的中心及周邊效應(yīng)可能與咪哇啉受體有關(guān)(Bousquet等人，"ImidazolineRece-ptors:FromBasicConceptstoRecentDevelopment,,，26:Sl-S6(1995);Reis等人,"TheImidazolineReceptor:Pharmacology，F(xiàn)unctions,Ligands,andRelevancetoBiologyandMedicine,，，Ann.N.Y.Acad.Sci,763:1-703(簡》。具有腎上腺素活性的化合物在本領(lǐng)域中是熟知的，且描述于許多專利及科學(xué)出版物中。普遍已知腎上腺素活性可用于治療哺乳動物類的動物(包括人類)，治愈或減輕許多疾病和病癥的癥狀及病狀。換言之，在本領(lǐng)域中公認(rèn)具有腎上腺素性化合物或多種化合物作為活性成份的藥物組合物適用于治療青光眼、慢性疼痛、偏頭痛、心臟衰竭及精神失調(diào)癥。例如，已公開PCT申請WO02/076950公開了具有a2激動劑活性的以下通式的化合物美國專利第5,658,938號中揭示另一類具有a2-激動劑特性df的化合物，且其具有以下通式其中!1=1-2,R^RS表示氳、卣素羥基、烷基或烷氧基且115為氮或烷基。另一類報道具有ot2受體親合力的化合物包括以下兩種化合物(Bagley等人，Med.Chem.Res.1994,4:346-64):還已知具有腎上腺素活性的化合物，方案如oc2A激動劑可能與不良副作用有關(guān)。此類副作用的實方案包括高血壓及低血壓、鎮(zhèn)靜作用、運動活性及體溫變化。根據(jù)本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)，選擇性地用作，并且優(yōu)選更特異性地用作a2C或a2B/a2C(以下稱為a2C或a2B/2C)受體亞型(優(yōu)選的)而非a2A受體亞型的激動劑的腎上腺素性化合物，與為ot2C或a2B/2C受體亞型(優(yōu)選的)而非a2A受體亞型的功能選擇性激動劑的腎上腺素性化合物，具有與腎上腺素受體有關(guān)的所需治療特性而沒有一或多種不良副作用，方案如血壓變化或鎮(zhèn)靜作用。對于本發(fā)明來說，如果化合物對a2C受體的功效為》30。/。Emax(GTPYS分析)且其對a2A受體的功效為《30。/。Emax(GTPyS分析)，則將該化合物定義為a2C受體亞型而非oc2A受體亞型的特異性或至少功能選擇性激動劑。需要新的化合物、配制品、治療及療法以治療與oc2C腎上腺素受體有關(guān)的疾病和障礙，而使不良副作用最小化。此外，需要開發(fā)相對于a2A受體亞型來功能性選擇oc2C或a2B/2C受體亞型的化合物。因此，本發(fā)明的目標(biāo)在于提供適用于治療或預(yù)防或改善此類疾病及障礙的化合物。發(fā)明概述在其許多實施方式中，本發(fā)明提供了一類新的作為功能選擇性a2C腎上腺素受體激動劑的雜環(huán)化合物或其代謝物、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或多晶型物，制備此類化合物的方法，包括一或多種此類化合物的藥物組合物，制備包括一或多種此類化合物的藥物配制品的方法，及使用此類化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與a2C受體有關(guān)的病狀的方法。在一個方面，本申請公開了一種化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽或代謝物、溶劑合物或多晶型物，該化合物具有式I所示的通用結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>#巾A為含有l(wèi)-3個雜原子的5員雜環(huán)，且任選用至少一個115取代；J1、j2和j3獨立為N-、-N(0)-或-C(R2)-;J4為C或N;j5為-C(R6)-或-N(R6)-;二二為單鍵或雙鍵；R1選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qNR7R7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)(NR7R7')A-P(=0)R82;Y選自由以下各基組成的組鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p-、-S02NR>-C(=S)NR7-;R2獨立地選自由以下各基組成的組H、-OH、囟素、-CN、-N02、畫SR7、-NR7R7'、-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)NR7R7>-P(=0)R82,及任選用至少一個W取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；W獨立地選自由以下各基組成的組11和(=〇)，4壬選用至少一個R5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，條件為當(dāng)w為3時，R基團(tuán)中至多2個可為(=0);R4獨立地選自由以下各基組成的組H和任選用至少一個R5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；r5獨立地選自由以下各基組成的組H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7H,及任選被面素、-OH、-CN、-N02、-NR7R》-S(0)PR7取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；尺6獨立地選自由以下各基組成的組H及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、"^117117'及-3117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，及-C(二O)R7、-C(-O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-S02R7A-S02NR7R7';R7獨立地選自由以下各基組成的組H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、^(尺11)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；W獨立地選自由以下各基組成的組H及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、-風(fēng)1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基;或J^及f連同其所連接的氮原子形成除N原子外，具有1或2個選自由O、N、-:^(119)及3組成的組的其它雜原子的3員至8員雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)任選被1至5個獨立選擇的rS部分取代，RS獨立地選自由以下各基組成的組任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、->^(1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R9獨立地選自由以下各基組成的組H、誦C(O)-R10、-C(0)OR"及-S(O)p-OR10，及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、-N(R11)2及-SR11取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；和R10選自由以下各基組成的組任選被卣基、-OH、-CN、-N〇2、-N(R1"2及-srh取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；rh為獨立地選自由以下各基組成的組的部分H及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；m為1-5;n為l-3;P為0-2;q為0-6;和W為l隱3;其限制條件如下(a)若J"f為-C(H)-,Ri為-(CH2)qOYR7,q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(b)若J^jS為-C(H)-,R^為-(CH2)qYR7,q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵(C)若J4為N，則j5為-C(R6)-;和(d)若j4為C,則J5為-N(R6)-。式l化合物可適用作ot2C腎上腺素受體激動劑，且可適用于治療及預(yù)防過敏性鼻炎、充血(包括(但不限于)鼻充血)、偏頭痛、充血性心臟衰竭、心臟局部缺血、青光眼、應(yīng)力誘發(fā)尿失禁、局部缺血所致神經(jīng)元損傷和精神失調(diào)癥。此外，式I化合物可適用于治療疼痛(慢性疼痛與急性疼痛)，例如由炎癥、神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、糖尿病(例如糖尿癥或尿崩癥)或未知病源所引起的疼痛。在其它疾病或未知病源的疾病中可治療的其它疼痛為感覺傷害性疼痛及源起內(nèi)臟的疼痛或炎癥或神經(jīng)損傷繼發(fā)性疼痛。可選地，本發(fā)明提供一種在需要治療的哺乳動物中治療充血的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效劑量的具有腎上腺素活性的至少一種化合物，其中該化合物為a2c受體的功能選擇性激動劑。本發(fā)明的另一實施方案為一種在需要治療的哺乳動物中治療充血的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效劑量的具有腎上腺素活性的至少一種化合物，其中該化合物為a2C受體的功能選擇性激動劑，其中當(dāng)在GTP丫S分析中測定時，該a2C受體選擇性激動劑具有大于或等于300/。Emax的功效，且其對于a2A受體的功效為《30。/。Ema"GTPYS分析)。本發(fā)明的另一實施方案為一種在需要治療的哺乳動物中以治療劑量治療充血而不改變血壓的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效劑量的具有腎上腺素活性的至少一種化合物，其中該化合物為a2C受體的選擇性激動劑。詳述在一實施方案中，本發(fā)明公開了某些由結(jié)構(gòu)式I表示的雜環(huán)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中各部分如上所述。在一實施方案中，若,-j3為-C(H)-,R^為(CH2)qOYR7,q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵。在另一實施方案中，若jLjS為-C(H)-,R、-(CH2)qYR7,q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵;和在另一實施方案中，若"為N,則jS為-C(R勺-;在另一實施方案中，若J4為C,則j5為-N(R6)-;在另一實施方案中，J、jS各為-C(R勺-;在另一實施方案中，A為含有至少一個環(huán)氮的5員雜環(huán)。在另一實施方案中，R/選自-(CH2)qYR7、_(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qNR7R7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、P(二0)(NR7r7')及-P^O)R82;在另一實施方案中，Y選自鍵、-C(=0)-，-C(=0)NR7-、-C(O)O陽、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR7〇-、-S(O)p-、-S02NR7-及-C(^S)NR7;在另一實施方案中，R4蟲立地選自由以下各基組成的組:H、-OH、卣素、曙CN、-N02、隱SR7、-NR7R7'、-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、？(=〇^117117'及-P(=0)R82,及任選被至少一個R"取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；在另一實施方案中，113獨立地選自H及^f壬選,皮至少一個尺5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；在另一實施方案中，R、蟲立地選自H及任選一皮至少一個RS取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；在另一實施方案中，R5獨立地選自H、卣素、-OH、-CM-NO>-NR7R7'和-SR7,及任選被閨素、-OH、-CN、-N02、"^117117'及-3(0》尺7取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；在另一實施方案中，rs獨立地選自H及任選被鹵素、-OH、-CN、-N02、^117117'2及-3117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，-C(=0)R7、-C(=0)OR7、-C(=0)NR7R7'、畫S02R7及-S02NR7r7';在另一實施方案中，R或f獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-風(fēng)尺11)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基。在另一實施方案中，R卩及R^連同其所連接的N原子形成任選各自#皮115取代的氮丙啶、吖丁吱、p比咯、p比咯咬、哌啶、艱參或嗎啉環(huán)。在另一實施方案中，RS獨立地選自任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-忖(1111)2及-81111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基。在另一實施方案中，m為l。在另一實施方案中，n為l。在另一實施方案中，p為0-2。在另一實施方案中，q為0-3。在另一實施方案中，A為咪唑基。在另一實施方案中，"為N。在另一實施方案中，^為-N(R6)-。在另一實施方案中，本發(fā)明公開了可由結(jié)構(gòu)式II-V表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各部分如上所述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>應(yīng)了解，如以上及整個本公開內(nèi)容所使用，除非另有說明，否則以下術(shù)語具有以下意義"患者，，包括人類與動物。哺乳動物指人類及其它哺乳動物。"充血，，指所有類型的充血，其包括(但不限于)與長年性過敏性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、藥物性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或十曼性鼻竇炎有關(guān)的充血，或當(dāng)充血由息肉引起或與普通感冒有關(guān)的充血。族烴基團(tuán)r優(yōu)選:烷基在^中含有約i至約i2個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。支鏈指一或多個諸如曱基、乙基或丙基的低碳烷基，連接至直鏈烷基鏈。"低碳烷基"指在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約1至約6個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"取代的烷基"指烷基可由一或多個相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基獨立地選自由以下各基組成的組卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基;b、羧基及-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限制性實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基及叔丁基。"炔基，，指含有至少一個碳-碳三鍵且可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個碳原子。支鏈指一或多個諸如甲基、乙基或丙基的低碳烷基，連接至直鏈炔基鏈。"低碳炔基"指在可為直鏈或支鏈的鏈中有約2至約6個碳原子。適當(dāng)炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-曱基丁炔基。術(shù)語"取代的炔基"指可由一或多個相同或不同的取代基取代的炔基，各取代基獨立選自由烷基、芳基及環(huán)烷基組成的組。族單環(huán)或^環(huán)系統(tǒng)。芳基任選被一或多個相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代^^'取代，且如本文中所定義。適當(dāng)芳基的非限制性實例包括苯基及萘基。芳族單環(huán)2^環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)原子中的二個或多個為單獨或組合的除碳以外的元素，例如氮、氧或^L優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子。"雜芳基"任選由一或多個可相同或不同的，，環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，且如本文中所定義。雜芳基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。適當(dāng)雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異喁唑基、異噻唑基、嚅唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-蓬二唑基、吡溱基、噠嗪基、喹喏啉基、酞。秦基、咪唑并[l,2-al吡啶基、咪唑并[2,l-bl噻唑基、苯并呋吖基、吲咮基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、參。分并吡。定基、喹唑啉基、p塞吩并嘧咬基、吡咯并吡p定基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三溱基、苯并噻唑基及其類似基團(tuán)。"芳烷基"或"芳基烷基"指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基及烷基如先前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低碳烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實例包括千基、2-苯乙基及萘基甲基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由烷基。"烷基芳基"指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基及芳基如先前所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低碳烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實例為曱苯基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由芳基。"環(huán)烷基"指包括約3至約10個碳原子(優(yōu)選約5至約10個碳原子)的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基任選被一或多個可相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，且如以上所定義。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及其類似基團(tuán)。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括l-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基及其類似基團(tuán)。"鹵素"及"鹵基，，指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的為氟、氯或溴，且更優(yōu)選為氟及氯。"環(huán)系統(tǒng)取代基"指連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其(例如)可置換環(huán)系統(tǒng)上的可用氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基組成的組芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、輕基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；⒇栈?、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、Y!Y2N-、Y^2N-烷基-、YjY2N-NC(0)-及YiY2N-S02,其中Y!和Y2可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成的組。"雜環(huán)基"指包括約3至約10個環(huán)原子(優(yōu)選約5至約10個原子)的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一或多個原子為單獨或組合的除碳以外的元素，例如氮、氧或硫。環(huán)系統(tǒng)中不存在鄰接的氧及/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名前的字首氮雜、氧雜或硫雜指分別存在至少一個氮、氧或硫原子為環(huán)原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可經(jīng)保護(hù)而存在，諸如作為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)及其類似基團(tuán)存在；此類受保護(hù)部分亦視為本發(fā)明的部分。"雜環(huán)基"任選被一或多個可相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基，，取代，且如本文中所定義。雜環(huán)基的氮或硫原子任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯啶基、哌口秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噹、烷基、四氳呋喃基、四氫噻吩基及其類似基團(tuán)。應(yīng)注意，在含有本發(fā)明的系統(tǒng)的雜環(huán)基中，在鄰接N、O或S的碳原子上不存在羥基，且在鄰接其它雜原子的碳上不存在N或S基團(tuán)。因此，例如在以下環(huán)中不存在直接連接至標(biāo)記為2及5的碳的-OH。"炔基烷基"指炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基及烷基如先前所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由烷基。適當(dāng)炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。"雜芳烷基"指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基及烷基如先前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低碳烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實例包括吡啶基曱基及喹啉-3-基甲基。至母基團(tuán)基團(tuán)的鍵經(jīng)由烷基。"雜環(huán)基烷基"指雜環(huán)基-烷基-基團(tuán)，其中雜環(huán)基及烷基如先前所述。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基含有低碳烷基。適當(dāng)雜環(huán)基烷基的非限制性實例包括哌啶基曱基、哌啶基乙基、吡咯。定基甲基、嗎啉基丙基、哌嗪基乙基、azindylmethyl、吖丁啶基乙基、oxiranyl丙基及其類似基團(tuán)。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由烷基。"雜環(huán)烯基"(或"雜環(huán)烯基")指包括約3至約10個環(huán)原子(優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子)且含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一或多個原子為單獨或組合的除碳以外的37元素，例如氮、氧或硫原子。環(huán)系統(tǒng)中不存在鄰接的氧及/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)烯基任選被一或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中"環(huán)系統(tǒng)取代基，，如以上所定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子任選被氧化為相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)氮雜環(huán)烯基的非限制性實例包括l,2,3,4-四氫吡咬基、1,2-二氳吡啶基、1,4-二氫吡咬基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1，4,5,6-四氳嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基及其類似基團(tuán)。適當(dāng)氧雜環(huán)烯基的非限制性實例包括3,4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氳呋喃基及其類似基團(tuán)。適當(dāng)多環(huán)氧雜環(huán)烯基的非限制性實例為7-氧雜二環(huán)并[2.2.1]庚烯基。適當(dāng)單環(huán)硫雜環(huán)烯基環(huán)的非巨限制性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基及其類似基團(tuán)。"羥烷基"指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如先前所定義。優(yōu)選羥烷基含有低碳烷基。適當(dāng)羥烷基的非限制性實例包括羥曱基及2-羥乙基。"?；?指有機酸基團(tuán)，其中羧基中的-OH由某些其它取代基置換。適當(dāng)非限制性實例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、雜環(huán)基-C(O)-及雜芳基-C(O)-基團(tuán)，其中各基團(tuán)如先前所述。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由羰基。優(yōu)選的酰基含有低碳烷基。適當(dāng)?；姆窍拗菩詫嵗〞貂；?、乙酰基及丙?；?芳?；?指芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基如先前所述。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由羰基。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實例包括千酰基及1-萘甲?；?。"烷氧基"指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如先前所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由醚氧。"芳氧基"指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如先前所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。至母基團(tuán)的鍵系經(jīng)由醚氧。"芳烷氧基"指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如先前所述。適當(dāng)芳烷氧基的非限制性實例包括千氧基及1-或2-萘?xí)跹趸?。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由醚氧。"烷硫基"指烷基-s-基團(tuán)，其中烷基如先前所述。適當(dāng)烷硫基的非限制性寅例包括甲硫基及乙硫基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由硫。"芳硫基"指芳基-s-基團(tuán)，其中芳基如先前所述。適當(dāng)芳硫基的非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由硫。"芳烷硫基"指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如先前所述。適當(dāng)芳烷硫基的非限制性實例是千硫基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由硫。"烷氧羰基"指烷基-O-CO-基團(tuán)。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由羰基。"芳氧羰基"指芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳氧羰基的非限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由羰基。"芳烷氧羰基"指芳烷基-O-C(O)-基圈。適當(dāng)?shù)姆纪檠豸驶姆窍拗菩詫嵗菭斞豸驶?。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由羰基。"烷基磺?；?指烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基為低碳烷基的那些基團(tuán)。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由磺?；?。"芳基磺?；?指烷基-S(02)-基囤。至母基團(tuán)的鍵經(jīng)由磺?；Ｐg(shù)語"取代"指在指定原子上的一或多氫被所選指示基團(tuán)置換，其限制條件為在現(xiàn)有狀況下不超過指定原子的正常原子價且取代反應(yīng)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合僅在此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才可容許。"穩(wěn)定化合物，，或，，穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，，指足夠穩(wěn)固以經(jīng)自反應(yīng)混合物分離至適用純度且配制成有效治療劑后繼續(xù)存在的化合物。應(yīng)了解，式I的碳可用l-3個硅原子置換，其限制條件為滿足所有原子價需求。術(shù)語"任選取代"指使用規(guī)定基團(tuán)、基或部分的任選取代。亦應(yīng)了解，假定本文中的正文、流程、實例及表才各中具有不飽和原子價的任何雜原子具有滿足原子價的氬原子。當(dāng)將化合物中的官能基稱為"受保護(hù)"時，指該基團(tuán)為被修飾的形式以防止在該化合物進(jìn)行反應(yīng)時在纟皮保護(hù)位置處發(fā)生不需要的副反應(yīng)。適當(dāng)保護(hù)基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員和參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(諸如T.W.Greene等人,ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991),Wiley,NewYork沐認(rèn)可。當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R等)在任何組份或式中出現(xiàn)一次以如本文中所使用，術(shù)語"組合物"意欲涵蓋包括規(guī)定量的規(guī)定成份的產(chǎn)物，以及由規(guī)定成份以規(guī)定量組合所直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。本發(fā)明的化合物的前藥及溶劑合物亦涵蓋于本文中。如本文中所4吏用的術(shù)語"前藥"表示一種為藥物前體的化合物，該藥物前體在向受試溶劑合物。前藥的論述系提供于T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystem(1987),A.C.S.SymposiumSeries的第14巻以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987),EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中，兩者均引入本文作為參考。例如，若式(I)化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含由例如以下的基團(tuán)置換酸基的氬原子所形成的酯(C廣C8)烷基、(C2-d2)烷酰氧基曱基、具有4至9個碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的l-甲基l-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子的l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子的l-甲基-l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基曱基、具有4至10個碳原子的l-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、y-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(d-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如P-二曱基氨基乙基)、氨曱酰基-(CVC2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨甲酰基-(d-C2)烷基及哌啶基(C2-C3)烷基、吡咯啶基(C2-C3)烷基或嗎啉基(C2-C3)烷基及其類似基團(tuán)。類似地，若式I化合物含有醇官能基，則前藥可由例如以下的基團(tuán)置換醇基的氬原子形成(C廣C6)烷酰氧基甲基、l-((d-QO烷酰氧基)乙基、l-曱基-l-((C廣QO烷酰氧基)乙基、(C廣C6)烷氧基羰氧基曱基、N-(d-Q;)烷氧基羰基氨基曱基、琥珀?；?d-C6)烷?；-氨基(d-C4)烷?；?、芳基?；癮-氨基酰基，或a-氨基?；?a-氨基?；?，其中各氨基?；毩⒌剡x自天然產(chǎn)生的的l-氨基酸、-P(0)(OH)2、-(0)(0((^-。6)烷基)2或糖基(移除由碳水化合物的半縮醛式的羥基所產(chǎn)生的基團(tuán))，及其類似基團(tuán)。若式I化合物引入諸如伯胺或仲胺的-NH-官能基，或引入諸如咪唑或哌。秦環(huán)的含氮雜環(huán)，則前藥可通過諸如以下的基團(tuán)置換氨基中的氬原子而形成R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R及R'各獨立為(C廣do)烷基、(C3-C力環(huán)烷基、卡基，或R-羰基為天然a-氨基酰基或天然a-氨基?；?C(OH)C(O)OY1，其中Yi為H、(d-C6)烷基或千基，-C(OY2)Y3,其中y2為(d-C4)烷基，y3為(c廣C6)烷基、羧基(CrQO烷基、氨基(cvc4)烷基或單-N-或二-N,N-(C廣C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5,其中Y4為H或甲基，YS為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷氨基嗎啉基、哌啶-l-基或吡咯啶-l-基，及其類似基團(tuán)。"有效量，，或"治療有效量"意欲描述本發(fā)明的化合物或組合物對產(chǎn)生所需治療、改善、抑制或預(yù)防功效有效的量。"膠嚢"意欲描述由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成用于保存或容納包括活性成份的組合物的特殊容器或外殼。硬殼膠嚢通常由相對高凝膠強度骨與豬皮明膠的摻合物制成。膠囊本身可含有少量染料、遮光劑、增塑劑及防腐劑。"片劑，，意欲描述含有活性成份與適當(dāng)稀釋劑的壓縮或模制的固體劑型。片劑可通過/i縮舌圣由〉顯式造^！、干式造4i或舌至由壓實戶斤《尺《尋的〉毘合物或顆粒來制備。"口服膠"意欲描述分散或溶解于親水性半固體基質(zhì)中的活性成份。"組成用粉末，，系指含有活性成份和可懸浮于水或汁液中的適當(dāng)稀釋劑的粉末摻合物。"稀釋劑"系指通常構(gòu)成組合物或劑型的主要部分的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)南♂寗┌ㄌ?，諸如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；得自小麥、玉米、稻及馬鈴薯的淀粉；及纖維素，諸如微晶纖維素。稀釋劑在組合物中的量的范圍可為全部組合物的約10至約90重量％,優(yōu)選為約25至約75重量%，更優(yōu)選為約30至約60重量％，甚至更優(yōu)選為約12至約60重量o/。。"崩解劑"系指添加至組合物中以促進(jìn)其分裂(崩解)且釋放藥物的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ǖ矸郏?冷水可溶性"改性淀粉，諸如羧曱基淀粉鈉；天然及合成膠，諸如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜爾膠、黃耆膠及瓊脂；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素及羧曱基纖維素鈉微晶纖維素及交聯(lián)微晶纖維素，諸如交聯(lián)羥曱纖維素鈉；海藻酸鹽，諸如海藻酸及海藻酸鈉；粘土，諸如膨潤土；及發(fā)泡混合物。崩解劑在組合物中的量的范圍可為組合物的約2至約15重量％,更優(yōu)選為約4至約IO重量％。"粘合劑"系指在配制品中用作"粘結(jié)劑"將粉末粘合或"膠合"在一起且通過形成顆粒而使其內(nèi)聚的物質(zhì)。粘合劑增強稀釋劑或填充劑中已存在的粘聚力。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ㄌ牵T如蔗糖；得自小麥、玉米、稻及馬鈴薯的淀粉；天然膠，諸如阿拉伯膠、明膠及黃耆膠；海藻衍生物，諸如海藻酸、海藻酸鈉及海藻酸銨鈣；纖維素物質(zhì)，諸如曱基纖維素及羧甲基纖維素鈉及羥丙基曱基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；及無機物，諸如硅酸鎂鋁。粘合劑在組合物中的量的范圍可為組合物的約2至約20重量％,更優(yōu)選為約3至約10重量％，甚至更優(yōu)選為約3至約6重量％。"潤滑劑"意欲描述一種添加至劑型中通過減少摩擦或磨損而使片劑、顆粒等在其壓縮后能夠自鑄?；驔_模釋放的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ㄓ仓峤饘冫}，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸4丐或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；及水溶性潤滑劑，諸如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d，l-亮氨酸。潤滑劑通常在壓縮前最后一步添加，因為其必須存在于顆粒表面上及在其與壓片機部件之間。潤滑劑在組合物中的量的范圍可為組合物的約0.2至5重量％,更優(yōu)選為約0.5至約2重量％,更優(yōu)選為約0.3至約1.5重量％。"助流劑，，指防止結(jié)塊且改良顆粒的流動特性以便流動平滑及均勻的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)闹鲃┌ǘ趸杓盎邸Ｖ鲃┰诮M合物中的量的范圍可為全部組合物的約0.1重量％至約5重量％,更優(yōu)選為約0.5至約2重量％。"著色劑，，系指向組合物或劑型提供著色的賦形劑。此類賦形劑可包括食品級染料和吸附在適當(dāng)吸附劑(諸如粘土或氧化鋁)上的食品級染料。著色劑的量的范圍可為組合物的約0.1至約5重量％,優(yōu)選為約0.1至約1重量％。"生物利用度"系指與標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ障啾?，活性藥物成份或治療部分自施用劑型吸收至全身性循環(huán)中的比率及程度。制備片劑的常規(guī)方法是已知的。此類方法包括干法，諸如直接壓縮及壓縮通過壓實所產(chǎn)生的顆粒，或濕法或其它特殊方法。制備諸如膠嚢、栓劑及其類似形式的其它施用形式的常規(guī)方法也是已知的。式I化合物可形成鹽，此類鹽亦屬于本發(fā)明的范疇內(nèi)。應(yīng)了解，除非另有說明，否則本文中提及式I化合物包括提及其鹽。如本文中所使用的術(shù)語"鹽"表示與無一幾酸和/或有機酸所形成的酸式鹽，以及與無枳〃喊和/或有機堿所形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式III化合物含有堿性部分(諸如(但不限于)p比啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限于)羧酸)時，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")且其包括在如本文中所使用的術(shù)語"鹽"中。藥學(xué)上可接受的(即無毒、生理學(xué)上可接受的)鹽為優(yōu)選，不過其它鹽也適用。式I化合物的鹽可例如通過在介質(zhì)(諸如鹽可沉淀于其中的介質(zhì))中或在水性介質(zhì)中使式I化合物與適量(諸如一當(dāng)量)酸或堿反應(yīng)，繼之冷凍干燥而形成。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯石黃酸鹽、硫酸氳鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽及其類似鹽。另外，例如由S.Berge等人,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66Q)1-19;P.Gould,International丄ofPharmaceutics(1986)H201-217;Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork;禾口在TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.ontheirwebsite)中論述一般認(rèn)為適于自堿性藥學(xué)化合物形成藥學(xué)上適用的鹽的酸。這些公開內(nèi)容通過參考引入本文。示例性的堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽(諸如鈉、鋰及鉀鹽)，堿土金屬鹽(諸如鈣及鎂鹽)，與諸如二環(huán)己胺、^又丁基胺的有機堿(例如有機胺)所形成的鹽，及與諸如精氨酸、賴氨酸及其類似物的氨基酸所形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可通過諸如以下的試劑季銨化，諸如低碳烷基卣化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二曱酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈卣化物(例如癸基、月桂基及及硬脂?；然铩寤锖偷饣?、芳烷基卣化物(例如千基及苯乙基溴化物)及其他試劑。所有此類酸式鹽及堿式鹽均預(yù)期為本發(fā)明的范疇內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對于本發(fā)明而言，所有酸式鹽及堿式鹽視作等同于游離態(tài)的相應(yīng)4t合物。式I化合物及其鹽、溶劑合物及前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如作為酰胺或亞胺醚)存在。所有此類互變異構(gòu)形式作為本發(fā)明的部分涵蓋于本文中。例如本發(fā)明化合物(包括此類化合物的鹽、溶劑合物及前藥以及此類前藥的鹽及溶劑合物的那些)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體及其類似異構(gòu)體)，諸如可因各種取代基上的不對稱碳或硫而存在的那些，包括對映異構(gòu)形式(其可甚至在缺少不對稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對映異構(gòu)形式，均涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)。例如，若式(I)化合物并入雙鍵或稠環(huán)，則順式與反式形式以及混合形式均包含于本發(fā)明的范疇內(nèi)。本發(fā)明的化合物的單獨的立體異構(gòu)體可例如大體上不含其它異構(gòu)體，或可例如作為外消旋體或與所有其它立體異構(gòu)體或其它所選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如IUPAC1974推薦所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"前藥"及其類似術(shù)語的使用意欲同樣應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物及前藥。非對映異構(gòu)體混合物可基于其物理化學(xué)差異，通過本領(lǐng)域那些熟知的方法(諸如通過色譜法和/或分步結(jié)晶法)分離成其單獨的非對映異構(gòu)體?？赏ㄟ^使對映異構(gòu)體混合物與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如手性助劑，諸如手性醇或Mosher，s酸氯化物)反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體混合物，分離非對映異構(gòu)體且將單獨的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)純對映異構(gòu)體來分離對映異構(gòu)體。某些式(I)化合物也可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基)且視為本發(fā)明的部分。對映異構(gòu)體亦可使用手性HPL管柱來分離。預(yù)期式I化合物的多晶型及式I化合物的鹽、溶劑合物及前藥的多晶型包括在本發(fā)明中。本發(fā)明也涵蓋本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物，此類同位素標(biāo)記化合物與本文中所述那些相同，但事實上，一或多個原子被具有與通常天然存在的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？刹⑷氡景l(fā)明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2仏3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、，及36ci。某些式(i)的同位素標(biāo)記化合物(例如標(biāo)有^及"c的那些)適用于化合物和/或基質(zhì)組織分布測試。氚(即3印同位素和碳-14(即"c)同位素因其便于制備和檢測而尤其優(yōu)選。此外，經(jīng)諸如氘(即2!1)的更重同位素的取代可因為代謝穩(wěn)定性更強(例如活體內(nèi)半衰期增加或劑量要求減少)而提供某些治療優(yōu)點，因此可在有些情況下為優(yōu)選的。式(i)的同位素標(biāo)記化合物一般可通過按照與下文流程和/或?qū)嵗兴_的那些程序類似的程序，通過用適當(dāng)同位素標(biāo)記試劑取4戈非同位素標(biāo)記試劑而加以制備。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)；特別是，式i化合物可用作oc2C腎上腺素受體激動劑。式i化合物的優(yōu)選劑量為約0.001至500毫克/公斤體重/日。式i化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的尤其優(yōu)選劑量為約0.01至25毫克/公斤體重/日。本發(fā)明的化合物也適用于與一或多種諸如以下的治療劑組合(共同或連續(xù)施用):類固醇、PDE-4抑制劑、抗毒蕈堿劑、色甘酸納、Hi受體拮抗劑、5-ht!激動劑、nsaid、血管收縮轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管收縮素ii受體激動劑、P-阻斷劑、P-激動劑(包括長效與短效)、自三烯拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變劑、利尿納肽、疼痛控制/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑及適于治療心臟病狀、精神失調(diào)癥及青光眼的治療劑。適當(dāng)?shù)念惞檀及ㄈ迤べ|(zhì)醇、氟替卡松(包括所有酯，諸如丙酸酯或糠酸酯)、曲安西龍、倍氯米松、莫米松(包括任何酯形式，諸如莫米^^糠酸酯)、布達(dá)莎滿、環(huán)索奈德、倍他米;nk地塞米松、強的+>、氟尼縮松及皮質(zhì)酮。適當(dāng)?shù)膒de-4抑制剖包括羅氟司特、茶堿、洛利普南、吡拉米特、西洛司特及cdp-840。適當(dāng)?shù)目苟巨A劑包括異丙托溴銨及p塞托溴銨。適當(dāng)?shù)膆!拮抗劑包括阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐司丁、溴苯那敏、西替利。秦、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克利嗪、卡瑞巴斯汀、塞庚啶、卡比沙明、得卡博特啶(descarboethoxyloratidine)、苯海4立明、多西拉敏、二甲吡茚胺、依巴斯汀、依匹斯汀、艾弗來特。秦(efletirizeine)、45非索非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司汀、美克洛嗪、非索非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司汀、美克洛。秦、咪唑斯汀、甲喹吩嗪、米安舍林、諾柏斯汀、去曱阿司咪唑、哌香豆司特、吡拉明、異丙嗪、特非那丁、曲吡那敏、替美斯汀、異丁嗪、曲普利啶。適當(dāng)?shù)南讋┌ò⑺蛊チ?、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮絡(luò)酸、萘丁美酮、茶普生、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸及托美汀。適當(dāng)?shù)娜┕掏卓箘┌輧?nèi)酯。適當(dāng)?shù)碾x子移變劑包括洋地黃制劑(digitalis)。適當(dāng)?shù)难苁湛s素II受體激動劑包括依貝沙坦及洛沙坦。適當(dāng)?shù)睦騽┌輧?nèi)醋、曱氯噻。秦、布美他尼、托塞米、氫氟噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、三氨蝶呤、利尿酸、甲氯噻嗪、氫氯噻嗪、氯參酮、呋塞米、。引達(dá)帕胺、氬氯噻。秦、三氨蝶呤、三氯噻嗪、氳氯噻溱、鹽酸阿米洛利、鹽酸阿米洛利、美托拉宗、三氯曱噻嗪、千氟噻嗪、氳氯噻。秦、多噻。秦、氫氟噻嗪、氯噻酮及美托拉宗。適當(dāng)?shù)奶弁纯刂?止痛劑包括賽利克西、阿米曲替林、布洛芬、萘普生、加巴噴丁、曲馬多、羅非考昔、鹽酸羥基二氫可待因酮、鹽酸乙酰胺苯氧可待因酮、卡馬西平、雙氯芬酸、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、曱滅酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸、托美汀鈉、伐地考昔、雙氯芬酸/米索前列醇、奧施康定、雅考啶(vicodin)、達(dá)佛賽特(darvocet)、硫酸嗎啡、二氬嗎啡酮、斯塔多(stadol)、斯塔多NS、具有可待因的乙酰胺苯酚、具有可待因#4的乙酰胺苯酚、Lidoderm貼片及帕考賽特(percocet)。適當(dāng)?shù)腜-阻斷劑包括醋丁洛爾、阿替洛爾、阿替洛爾/氯噻酮、倍4也索洛爾、富馬酸比索洛爾、比索洛爾/HCTZ、拉貝洛爾、酒石酸美托洛爾、納多洛爾、卩引哚洛爾、普萘洛爾/HCTZ、索他洛爾及噻嗎洛爾。適當(dāng)?shù)腜-激動劑包括多巴酚丁胺、利妥特靈、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、麥特普特羅(metaproternol)、福莫特羅、非諾特羅、班布特羅、布洛卡特羅、克侖特羅、特布他林、妥布特羅、腎上腺素、異丙腎上腺素及己烷雙異丙腎上腺素。適當(dāng)?shù)陌兹┺卓箘┌ㄗ笮溥?。適當(dāng)?shù)目蛊^痛劑包括-琥珀酸洛4戈曲坦(rovatriptansuccinate)、鹽酸那拉曲坦、苯甲酸利扎曲普坦、琥珀酸舒馬曲坦、佐米曲普坦、蘋果酸阿莫曲坦、馬來酸曱麥角新堿、雙氬麥角胺曱磺酸鹽、酒石酸麥角胺、酒石酸麥角胺/咖啡堿、Fiorice、Fiorninal、Depakene⑧和Depakote⑧。適當(dāng)?shù)目菇箲]劑和抗抑郁劑包括鹽酸阿米替林、鹽酸丁胺苯丙酮、氬溴酸西肽普蘭、鹽酸氯米帕明、地昔帕明、費洛克汀、馬來酸氟伏沙明、鹽酸馬普替林、米氮平、鹽酸奈法唑酮、去甲替林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸普羅替林、鹽酸舍曲林、多塞平及馬來酸三曱丙咪嗪。適當(dāng)?shù)难苁湛s素轉(zhuǎn)化酶抑制劑包括卡托普利、依那普利、依那普利/HCTZ、賴諾普利、賴諾普利/HCTZ及Aceor^。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可通過很多藥理學(xué)試驗來證明。隨后描述的示例性藥理學(xué)試驗使用本發(fā)明之化合物及其鹽來進(jìn)行。本發(fā)明也涉及包括至少一種式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。對于由本發(fā)明所述的此類化合物制備藥物組合物而言，惰性、藥學(xué)上可接受的作載體可為固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒、膠嚢、扁膠劑及栓劑。散劑和片劑可包含約5至約95%活性成份。適當(dāng)?shù)墓腆w載體在本領(lǐng)域是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁膠劑及膠嚢可用作適于經(jīng)口施用的固體劑型。藥學(xué)上可接受的載體的實例及各種組合物的制備方法可在A.Gennaro(編),Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，(1990),MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania中找到。液體形式制劑包4舌溶液、混懸液及乳液。舉例而言，可提及用于腸胃外注射的水或水-丙二醇溶液或添加甜味劑及遮光劑的口服溶液、混懸液及乳液。液體形式制劑也可包括用于鼻內(nèi)施用的溶液或混懸液。適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及散劑形式的固體，氣溶膠制劑可與藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮組合。還包括意欲在使用之前立刻轉(zhuǎn)化為用于經(jīng)口或腸胃外施用的經(jīng)的液體形式制劑的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、混懸液及乳液。本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液的形式，且出于此目的，其可包括在本領(lǐng)域中為常規(guī)的基質(zhì)型或貯庫型的經(jīng)皮貼片中。47本發(fā)明之化合物也可經(jīng)皮下傳遞。優(yōu)選地，該化合物經(jīng)口施用。優(yōu)選地，藥物制劑為單位劑型。在該形式中，將制劑再分成含有適量(例如實現(xiàn)所需目的的有效量)活性組份的適宜大小的單位劑量。根據(jù)特定的應(yīng)用，活性化合物在單位劑量制劑中的量的變化或調(diào)節(jié)范圍可為約lmg至約100mg,優(yōu)選約lmg至約50mg,更優(yōu)選約lmg至約25mg。實際使用的劑量可根據(jù)患者需要及所治療病癥的嚴(yán)重程度而變化。特定情況的正確給藥方案可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。為方便起見，每日的劑量可按照需要在日間分成若干部分且分若干部分施用。本發(fā)明的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的施用量和施用頻率將根據(jù)主治醫(yī)師考慮例如患者的年齡、病狀及大小以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素的判斷來調(diào)節(jié)。通常推薦用于口服施用的每日給藥方案可分兩至四次給藥，范圍為約l毫克/日至約500毫克/日、優(yōu)選1毫克/日至200毫克/曰。本發(fā)明的另一方面是一種試劑盒，該試劑盒包括治療有效量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和要學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明的又一方面是一種試劑盒，該試劑盒包括一定量的至少一種式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和一定量的至少一種以上所列治療劑，其中兩種或更多成分的量產(chǎn)生所需治療功效。如本文中所公開，本發(fā)明通過以下制備和實施例進(jìn)行舉例說明，這些制備和實施例不應(yīng)理解為限制本公開內(nèi)容的范圍。替代性機械路徑及類似結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。在呈現(xiàn)NMR數(shù)據(jù)之處，H光譜是在VarianVXR-200(200MHz,&)、VarianGemini-300(300MHz)、VarianMercuryVX陽400(400MHz)或Bmker-BiospinAV-500(500MHz)上獲得的，且以ppm和附加指示的質(zhì)子數(shù)及峰裂數(shù)來報導(dǎo)。在呈現(xiàn)LC/MS數(shù)據(jù)之處，分析是使用AppliedBiosystemsAPI-100質(zhì)譜儀和C18柱、10-95°/>CH3CN-H2O(具有0.05%TFA)梯度進(jìn)行的。給定所觀測的母離子。以下溶劑和試劑可通過其在括號中的縮略語指代Me二曱基；Et二乙基；P產(chǎn)丙基；Bi^丁基；Pl^苯基，且Ac-乙?；鵄cOEt或EtOAc二乙酸乙酯AcOH或HAC二乙酸ACN-乙腈atm:大氣壓Boc或BOO叔丁氧羰基DCM或CH2d^二氯甲烷DIPEA^二異丙基乙胺DMAJ^4-二曱基氨基吡啶DMF-二甲基曱酰胺DMS-二曱基硫醚DMSO二曱亞颯EDCI-l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亞胺Fmoc-9-氟基甲氧羰基g:克h:小時HATUO-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基六氟磷酸鹽HOBt-l-羥基苯并三唑LAI^氳化鋰鋁LCMS:液相色譜質(zhì)譜分析法mi『分鐘mg二毫克mL-毫升mmoH毫摩爾MCPBA二3-氯過氧苯甲酸MeOH-曱醇MS二質(zhì)諳分析法NMR:核磁共振光譜法RT或rt-室溫(周圍，約25。C)TEA或Et3N-三乙胺TFA二三氟乙酸THF-四氪p夫喃TLC:薄層色鐠法法TMS二三甲基硅烷基Tos或tosy卜對曱苯磺?；鵗產(chǎn)三苯基甲基實施例本發(fā)明的化合物可通過流程1及2中和無述的通用方法來制備。流程1表示其中使S1與S2接合在一起的方法。這些方法的實例包括S1與親電子性S2化合物的反應(yīng)。在各種實施例中，R'為羧醛(通過還原性胺化作用形成偶合)、羧酸(形成酰胺偶合)或二氯甲烷(通過烷基化作用形成偶合)。流程l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>根據(jù)另一實施方案，化合物S6通過以S5使S4烷基化來制備。用于合成各種S1和S4片段的示例性程序描述于以下實例中。流程2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>用于制備所述化合物的起始物質(zhì)及試劑可購自商品供應(yīng)商，例如AldrichChemicaCo.(Wisconsin,USA)及AcrosOrganicsCo.(NewJersey,USA),或通過本領(lǐng)域:技術(shù)人員熟知的文獻(xiàn)方法來制備。式S3和S6的化合物可通過以上所一既述的通用方法制備。示例性的4b合物按如以下實施例中所述或由本領(lǐng)域中已知的起始物質(zhì)來制備物。提供這些實施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明。其僅用于說明的目的，不應(yīng)一皮認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明。制備實施例l將吡"定(9.9mL,122mmol)、(Boc)2O(10.6g,48.6mmol)及催化性DMAP添加至6-硝基吲咮啉(8.0g,48.8mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液中。將混合物隔夜攪拌。將反應(yīng)物以鹽水洗滌，且將有機層干燥(Na2S04)、過濾且濃縮。通過色i普法(20。/QEtOAc/己烷)形成l-Boc-6-硝基吲咮啉(10g,78%)。將10o/。Pd/C(700mg)添加至l-Boc-6-硝基p引咮啉(3.5g,13.2mmol)在MeOH/EtOAc(80mL/40mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物在Eb(latm)下隔夜攪拌。將混合物經(jīng)由硅藻土過濾且濃縮以產(chǎn)生1A(3.1g,100%)。步驟3-41A1B在0。C下將Na2CO3(66g,6.25mmol)和Fmoc-Cl(1.61g,6.25mmol)添加至化合物1A(1.33g,5.68mmol)在二"惡烷(36mL)與H20(10mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物在0。C下攪拌1.5h,接著在RT下攪拌1h。在減壓下移除溶劑且使殘余物在}120(50mL)與DCM(50mL)之間分配。以DCM(50mL)萃取水相。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過色i普(10-30。/oEtOAc/己烷)純化以產(chǎn)生2.31g(90%)。將該化合物在30。/。TFA/DCM(50mL)中攪拌0.5h。在減壓下移除溶劑且添加飽和NaHC03溶液(50mL)。將混合物以DCM(3x50mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04),過濾且濃縮以產(chǎn)生1B(1.6g,80%)。步驟5如下制備結(jié)合樹脂的咪唑4-羧醛(lC):將2-氯三苯曱基氯化物樹脂(1g，1.1至1.6毫摩爾/克,Novabiochem,100-200目，1。/。DVB)懸浮在無水DMF(5mL)和l,2-二氯乙烷(5mL)中，繼之添加4-咪哇歡醛(0.28g,3.3mmol)和TEA(0.46mL,3.3毫摩爾)。將混合物隔夜震蕩。將樹脂過濾且以DMF(3x10mL)、MeOH(3x10mL)及DCM(4x10mL)洗滌，且在高真空下隔夜干燥。P1B1D將NaBH(OAc)3(0.71g,3.36mmol)添加至樹脂1C(0.3g,0.42mmol)與1B(0.6g,1.68mmol)在l,2-二氯乙烷(8mL)與N,N-二曱基乙酰胺(2mL)中的混懸液中。將混合物隔夜震蕩。將樹脂過濾且以DMF(3x10mL)、MeOH(3x10mL)及DCM(4x10mL)洗滌以產(chǎn)生樹脂1D。使少量樹脂1D(10mg)在50。/。TFA/DCM中裂解lh。將樹脂過濾且在減壓下濃縮濾液并將殘余物在LC-MS中以單峰鑒別為所需裂解產(chǎn)物1E。MSm/z437(MH+)。將樹脂1D(25mg)在30%哌啶/DMF(5mL)中震蕩2h。將初于脂過濾且以DMF(3x10mL)、MeOH(3x10mL)及DCM(4x10mL)洗滌。接著將樹脂懸浮于DCM(4mL)中且加入MeNCO(0.1g)。將混合物隔夜震蕩。將樹脂以DCM(3x10mL)、MeOH(3x10mL)和DCM(4x10mL)洗滌以產(chǎn)生樹脂1F。將樹脂1F在50。/。TFA/DCM(10mL)中裂解3h且過濾。將濾液在減壓下濃縮以產(chǎn)生為TFA鹽的標(biāo)題化合物1。MSm/z272(MH+)。如上所述通過使樹脂1D去保護(hù)，接著以表中所示的不同試劑封端，類似地制備表l中的化合物。自樹脂裂解后，最終化合物可通過Gilson步驟6-8HPLC(YMCCOMBIPREPODS-AQ50x20mmI.D.，具有5樣t米粒度，20mL/min,10min梯度10-90。/qACN:H2O(含0.1%TFA)進(jìn)一步純化?？蛇x地，化合物1G和1H可按照實施例4中所述程序來制備。化合物l、II和IJ亦可按照實施例5中所述程序來制備。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>制備實施例2步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>將濃H2S04(3mL)添加至lH-吲哚-6-羧酸(1.5g,9.31mmol)在MeOH(200mL)中的攪拌溶液中。使反應(yīng)物回流15h且冷卻至RT。將混合物以飽和NaHC03中和且在減壓下將MeOH移除。將剩余混合物以EtOAc(50mLx3)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。通過色語法(2CT/。EtAc/己烷)形成白色固體狀2A(1.4g,88%)。步驟2Me02C.在20。C下以Et3SiH(10mL)處理2A(1g,5.7mmol)在DCM(20mL)與TFA(10mL)中的攪拌溶液。將反應(yīng)物緩慢加溫至RT,之后攪拌17h。以2NNaOH中止反應(yīng)物直至pH8為止。將混合物以DCM(100mLx3)萃取。將經(jīng)組合的有機層千燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。通過色鐠法(20。/oEtOAc/己烷)形成2B(0.5g,49%)。步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>以類似于實施例l、步驟5中存在的方式，使2B及樹脂1C轉(zhuǎn)化為樹脂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>2C。步驟4將樹脂2C(0.16g)以8mL通過將KOH(7.2g)溶解在H2〇(2mL)/MeOH(60mL)/二嗜烷(60mL)中所制備的溶液進(jìn)行處理。將混合物隔夜震蕩。將樹脂過濾且以二夢惡烷(3x10mL)、MeOH(3xl0mL)、DCM(4x10mL)洗滌且經(jīng)高真空抽吸以產(chǎn)生樹脂2D。使少量樹脂2D(10mg)在50y。TFA/DCM中裂解lh。將樹脂過濾且在減壓下濃縮濾液且以LC-MS中將殘余物鑒別為所需裂解產(chǎn)物2E:MSm/z271(畫+)。步驟5-6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將樹脂2D(0.1g,0.16mmol)懸浮于l:lDCM:DMF(3mL)中且以MeNH2(2M/THF,0.5mL)、EDCI(0.16mL,1mol)及HOBt(0.074g,0.48mmol)處Jl將混合物隔夜震蕩。將樹脂過濾且以DMF(3x10mL)、MeOH(3x10mL)和DCM(4x10mL)洗滌以產(chǎn)生樹脂2F。以類似于實施例l、步驟8中存在的方式，使2F轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物2。MSm/z257(MH+)。如上所述以樹脂2D為起始物質(zhì)，通過與表中所示的不同試劑偶合，類似地制備表2中的化合物。若需要，則最終化合物可如實施例l中所述進(jìn)一步純化。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>制備實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將氯磺酸(5g,42.9mmol)在水浴中冷卻且以l-(5-溴吲哚啉-l-基)乙酮(2.4g,10mmol)處理。將反應(yīng)物在0。C下攪拌20min,接著歷時7h加熱至70。C。冷卻后，將混合物緩慢傾注在水上。將沉淀物過濾、以1120洗滌，且經(jīng)高真空隔夜抽吸以產(chǎn)生含有2:3比例的(如通過&NMR所測定)的化合物3A與起始物質(zhì)的粗混合物。步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將三分之一的上述混合物溶解在DCM(IOmL)中，且以MeNH2(2M/THF,5mL)處理。將反應(yīng)物在RT下隔夜攪拌，濃縮，在EtOAc與7jc之間分配。以EtOAc(2x100mL)萃取水層。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且濃縮。通過色譜法(60-100WEtOAc/己烷)提供3B(0.39g)。將37。/。HC1(10mL)添加至化合物3B(0.39g,1.17mmol)中且將混合物回流1.5h。將反應(yīng)物冷卻且以H20稀釋，接著以2NNaOH堿化。在以EtOAc(2x50mL)萃取后，將有機層干燥(Na2S04)、過濾且濃縮以產(chǎn)生3C(0.26g,76%)。步驟4-5以類似于實施例l、步驟5及8中存在的方式，使3C轉(zhuǎn)化為化合物3D。MSm/z371(MH+)。選擇性地，如實施例4、步驟l中所述，可使3C與4-咪唑羧醛反應(yīng)并轉(zhuǎn)化為3D。步驟6在50psiH2下，將3D(0.14g，0.37mmol)與10%Pd/C(20mg)在MeOH(10mL)中的混合物隔夜氳化且經(jīng)由珪藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘余物通過Glison215HPLC(YMCCOMBIPREPODS-AQ50x20mml.D.,具有5樣吏米粒度，20mL/mm,10min梯度10-90ACN/H20(含0.1%TFA))純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物3。MSm/z293(MH+)。如上所述以化合物3A為起始物質(zhì)，通過與表中所示的不同胺偶合，類似地制備表3中的化合物。59表3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>制備性實施例4步驟l-24A4B將4-咪唑羧醛(2.9g,30mmol)和HOAc(3mL)加入4A(5g，30mmol)在1,2_二氯乙烷(100mL)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌lh，且添加NaBH(OAc)3(13g,61mmol)。將反應(yīng)物在RT下隔夜攪拌，且以NaHC03及鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04),過濾且濃縮(7g，94%)。以類似于實施例l、步驟2中存在的方式.將所得產(chǎn)物氫化，以形成4B。步驟3將TEA(0.7mL，5mmol)及EtCOC1(0.35mL,4mmol)添加至在DCM(10mL)中的化合物4B(0.43g,2mmol)中。將混合物在RT下攪拌1.5h。添加2NNaOH后，將混合物以DCM(3x30mL)萃取。將有機層干燥(MgS04)、過濾且濃縮。通過色譜法(2.5%的7NNH3-MeOH/DCM)形成標(biāo)題化合物。以化合物4B為起始物質(zhì)，以類似方式制備表4中的化合物。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>制備性實施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將吡p定(0.33mL，4.1mmol)及曱磺酸酐(0.71g，4.1mmol)添加至1A(0.96g,4.1mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物在RT下攪拌5h。添加水且混合物物以DCM萃取(3x50mL)。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。通過色i普法(30。/。EtOAc/己烷)形成5A(1.2g,94%)。步驟2-4將Mel(0.44mL)添加至5A(0.73g，2.34mmol)在lMNaOH(lOmL)中的攪拌溶液中。將混合物隔夜攪拌，以水(20mL)稀釋且以DCM(3x30mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。接著以類似于實施例l、步驟4及實施例4、步驟l中存在的方式，使殘余物去保護(hù)且轉(zhuǎn)化為5B。MSm/z307(MH+)。以下化合物可通過使化合物1A分別與氯甲酸乙酯、N,N-二曱基胺磺酰氯或曱磺酸酐反應(yīng)，繼之通過Boc-去保護(hù)作用及還原性烷基化作用來制備。表5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>以類似于實施例4、步驟l中存在的方式，使6-硝基。引咮啉與l-三苯甲基咪唑-4-羧醛反應(yīng)且轉(zhuǎn)化為6A。步驟2將6A(3.0g，6.2mmol)在EtOH中的混合物以10Q/。Pd/C處理且在50psiH2下氳化4h。將反應(yīng)物經(jīng)由硅藻土過濾且濃縮以形成褐色發(fā)泡體狀6B(2.75g,98%)。步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將6B(1.1g,2.4mmol)在曱酸乙酯中的溶液隔夜回流。將反應(yīng)物濃縮至三分之一體積，以CH2Cl2稀釋且以飽和NaHC03水溶液洗滌。將有機層以鹽水洗滌且濃縮。通過色譜法(30-100%EtOAc/己烷)形成黃色發(fā)泡體狀6C(0.41g,35%)。步驟4-5將6C(0.17g,0.35mmol)在THF(10ml)中的溶液緩慢添加至LAH(0.13g,3.5mmol)在THF(10ml)中的漿液中。將反應(yīng)物回流lh,以64水浴冷卻，并以水，接著以10%NaOH水溶液緩慢中止。將混合物以EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾，濃縮以形成棕褐色膜。接著將此物質(zhì)在甲酸丁酯中隔夜回流。通過色譜法(0.5%7NNH3-MeOH/CH2Cl2)形成黃色膜狀的6D(0.020g,11%)。將6D(0.014g,0.03mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液以Et3SiH(9iu1,0.03mmol)及TFA(28)ul，0.3mmol)處理且在20。C下攪拌2h。通過色譜法(5%7NNH3-MeOH/CH2Cl2)形成黃色膜狀標(biāo)題化合物6(0.006g,85%)。LMCSm/z257(固+)。制備性實施例7步驟l將Ac20試樣(9.71mL,103mmol)在0。C下冷卻且以HC02H(3.95mL,103mmol)逐滴處理。將混合物在0。C下攪拌5min,且接著在550。C下加熱2h。將反應(yīng)物冷卻至0。C,且添加lA(9g,38.4mmol)在THF(100mL)中的溶液。將混合物在0。C下攪拌30mm,在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生7A。步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將化合物7A溶解在THF(100mL)中，以2M在THF(77mL,142.8mmol)中的BH3-SMe2處理且回流2k接著將反應(yīng)物以MeOH處理且回流10mm。接著將混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮。將殘余物溶解于水中，且以EtOAc(3xl20mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04),過濾且濃縮以產(chǎn)生7B(8.85g,93%)。步驟3-5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將7B(0.26g,1.05mmol)在THF(100mL)中的溶液以MeNCO(0.072g,1.26mmol)處理，隔夜攪拌且濃縮以產(chǎn)生7C。以類似于實施例l、步驟4及實施例4、步驟l中存在的方式，使7C去保護(hù)且轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物7。MSm/z286(MH+)。表6中之化合物7D-7N可以化合物7B為起始物質(zhì)，通過與異氰酸酯、酸氯化物或氯曱酸酯反應(yīng)，繼之通過如上所述的去保護(hù)作用及還原性烷基化作用來制備。以類似于實施例l、步驟4及實施例4、步驟l中存在的方式，使7A去保護(hù)且轉(zhuǎn)化為70。MSm/z243(MH+)。接著如實施例7、步驟2中所述通過BH3-Me2S還原化合物70，以產(chǎn)生化合物7N。制備性實施例8步驟lBog1A以類似于實施例4、步驟3中存在的方式，4吏lA與5-氯戊酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生8A。步驟2將化合物8A(3.1g,8mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液以5NNaOH(100mL)處理且隔夜攪拌。將混合物以DCM(2x100ml)萃取。將組合的機層干燥(Na2S04)，過濾且在減壓下濃縮。通過色語法(30%EtOAc/己烷)形成8B(1.73g,68%)且回收8A(1.2g)。步驟3-5以類似于實施例l、步驟4及實施例4、步驟l中存在的方式，使8B去保護(hù)且轉(zhuǎn)化為8C(MSm/z297(MH+))。接著以類似于實施例7、步驟2中存在的方式，使8C與BH3-THF反應(yīng)，以形成標(biāo)題化合物8。MSm/z283(MH+)。制備性實施例9步驟l以類似于實施例4、步驟3中存在的方式，使lA與2-氯乙基氯甲酸酯反應(yīng)以形成9A。步驟2-4將NaH(O.lg,60。/。在油中)添加至化合物9A(0.41g,1.2mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中。將混合物物隔夜攪拌。在高真空下移除溶劑且添加EtOAc(20mL)。將混合物以1MHC1快速洗滌，干燥(Na2S04),過濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色謙法(5。/。MeOH/DCM)純化以產(chǎn)生9B(0.23g)。以類似于實施例l、步驟4及實施例4、步驟l中存在的方式，4吏9B去保護(hù)且轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物9。MSm/z285(MH+)。制備性實施例IO步驟l-2將lMBH3-THF(20mL)添加至1-羥基-6-曱基磺?；胚?0A(1.5g，7.1mmol)在TFA(20mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物在RT下攪拌30min。將反應(yīng)物濃縮且以lNNaOH處理。將混合物以DCM(3x50mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。通過快速色語法(30-50o/。EtOAc/己烷)形成10B(1.05g,75%)。以類似于實施例4、步驟l中存在之方式，使10B與4-咪唑羧醛反應(yīng)以形成標(biāo)題化合物IO。MSm/z278(MH+)。制備性實施例ll11A11B在0。C下，在氬氣下，將llA(lg,5.1mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至KH(30。/。在礦物油中，以己烷洗滌，0.68g,5.1mmol)在無水THF(10mL)中的混懸液中。15min后，將溶液冷卻至-78。C且以t-BuLI(1.7M在戊烷中.6mL,10mmol)逐滴處理。15mm(-78。C)后，逐滴添加DMS(0.92mL,10.2mmol)。將溶液逐漸加溫至RT且隔夜攪拌。接著將反應(yīng)物以飽和NH4C1(15mL)小心地中止且過濾。將濾液以水稀釋且以EtOAc(3x50mL)萃取。將組合的有機層干燥(MgS04)、過濾且在真空下濃縮。將殘余物通過快速色譜法(5-25%EtOAc/己烷)純化以產(chǎn)生化合物11B(1.2g)。以類似于實施例IO、步驟1及實施例4、步驟l中存在的方式，將11B以BHs-THF還原且接著轉(zhuǎn)化為11C。MSm/z246(MH+)。將MCPBA(0.63g,2.8mmol)加至在0。C下冷卻的化合物11C(0.69g,2.82mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物攪拌5min中且添加lNNaOH(lOmL)/H2O(20mL)。將混合物以DCM(3x50mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。通過色譜法(2-5。/。7NNH3畫MeOH/DCM)形成11(0.183g,25。/q)。MSm/z262(MH+)。制備性實施例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將1-乙?；?6-氰基卩引咮啉(2.4g,12.9mmol，Tetrahedron,1967,23,3823)在含有5NNaOH(20mL)、MeOH(60mL)及二喁烷(60mL)的溶液中攪拌。將混合物在RT下攪拌隔周。在減壓下移除溶劑且使殘余物在水(IOOmL)與DCM(100mL)之間分配。將水層以DCM(2x75mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。通過色譜法(10-30%EtOAc/己烷)形成6-氰基吲咮啉(0.95g,51%),接著以類似于實施例4、步驟1中存在的方式將其轉(zhuǎn)化為12A。步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在0。C下以HC1氣體使化合物12A(0.1g,0.45mmol)在MeOH(60mL)中的攪拌溶液鼓泡15m瓜將混合物隔夜攪拌且在減壓下移除溶劑。將殘余物溶解在2NNH3/MeOH(50mL)中且攪拌4h。將混合物濃縮且進(jìn)行色語法(含有5-15%的7NNH3/MeOH的DCM)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物12(0.062g,57%)。MSm/z242(MH+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>如下由化合物12A制備化合物12B:將NH2OH(50。/。在H2O中，0.5mL,15mmol)添加到12A(0.197g,0.88mmol)在EtOH(100mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物回流24h。將混合物濃縮且進(jìn)行色譜法(含有10-15%的7NNH3/MeOH的DCM)以產(chǎn)生12B(0.22g,98%產(chǎn)率)。MSm/z258(MH+)。如下由化合物12A制備化合物12C:將化合物12A(0.1g,0.44mmol)溶解在EtOH(2mL)中且添加甲胺(4(T/Q在H20中，1mL)。將混合物隔夜回流。在減壓下移除溶劑且將殘余物通過HPLC(用WatersSunFireTMPrepC185|aM，19-100mm柱，梯度5-90%H20/CH3CN)純化以產(chǎn)生12C(0.028g，25%)。MSm/z256(MH+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>如下由化合物12A制備化合物12D:在(TC下，以HC1氣體使化合物12A(0.3g,1.34mmol)在MeOH(30mL)中的攪拌溶液鼓泡15min。將混合物隔夜攪拌且在減壓下移除溶劑。將殘余物溶劑于曱醇(30mL)中，以TEA(3.4mL,24mmol)及鄰甲基羥胺鹽酸鹽(2g，24mmol)處理，且攪拌24h。在減壓下移除溶劑且將殘余物純化(反相HPLC)以產(chǎn)生12D(0.16g，44%)。MSm/z272(MH+)。制備性實施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>以類似于實施例4、步驟l中存在的方式，使2B與4-咪唑羧醛反應(yīng)以形成13A。將化合物13A(0.075g,0.3mmol)、1,2-氨基乙烷(0.067mL)及AlMe3(2M在甲苯中，0.5mL)隔夜回流。將反應(yīng)物濃縮且通過制備HPLC(如先前所述)純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物13。MSm/z268(MH+)。制備性實施例4步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將TMS-CF3(0.5M在THF中，3.8mL,1.9mmol)及CsF(0.61g4mmol)添加至化合物14A(0.28g,1.93mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物在RT下攪拌4h。在減壓下移除溶劑且添加H20(10mL)。將水性混合物以EtOAc(3x15mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且濃縮以產(chǎn)生粗14B。19FNMR(CDC13):78.78(d)。步驟2-3將NaCNBH3(0.3g，4.76mmol)及AcOH(0.1mL)添加至化合物14B(0.2g,0.7mmol)在DCM(25mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物隔夜攪拌且以飽和NaHC03中止。將水層以EtOAc(20mLx3)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04),過濾且濃縮以產(chǎn)生14C。以類似于實施例4、步驟l中存在的方式，使14C與4-咪唑羧醛反應(yīng)以形成標(biāo)題化合物14。MSm/z298(MH+)。制備性實施例15步驟l通過加料漏斗以HN03(90。/。，12mL)及濃H2S04(1511^)逐滴處理3-氟苯乙酸(10.1g,65.5mmol)在濃H2S04(20mL)中的攪拌溶液，同時通過水浴將溫度維持在20-35。C間。在35。C下將反應(yīng)物隔夜攪拌，接著傾注在水上。將沉淀物過濾，以水洗滌，接著在真空下、在80。C下干燥5h。將固體溶解在MeOH中，添加0.5mL濃H2S04。使反應(yīng)物回流5h且隔夜冷卻至RT。將混合物在水浴中冷卻，添加3NNaOH直至達(dá)到pH二5。將混合物在減壓下濃縮，以水稀釋且以EtOAc萃取。將組合的有機層干燥(MgS04)、過濾且濃縮。通過色譜法(5-20。/cEtOAc/己烷)形成15A(40。/。)。步驟2將10%Pd/C(0.68g)添加至4t合物15A(6.83g,26.5mmol)在MeOH(80mL)中的經(jīng)攪拌溶液中。將反應(yīng)物在H2(1atm)下隔夜攪拌。使混合物經(jīng)由硅藻土過濾且在減壓下移除溶劑以產(chǎn)生5.05g氫化產(chǎn)物(96%)。將此物質(zhì)溶解于10。/。HC1(50mL)中且將混合物回流0.5h。將反應(yīng)物冷卻至RT,以50Q/。NaOH堿化至pHH8，且以EtOAc(3x100mL)萃取。將組合的有機層干燥(MgS04),過濾且濃縮以產(chǎn)生15B(3.92g,93%)。步驟3-4將吡咬(0.3mL,3.68mmol)及ClC02Me(0.24mL,3.11mmol)添加至化合物15B(0.305g,1.84mmol)的懸浮液中。將反應(yīng)物在RT下攪拌2h且過濾沉淀物。將沉淀物以DCM、飽和NH4C1、H20及3NHC1洗滌。將DCM層干燥(MgS04)，過濾且濃縮，并與沉淀物(經(jīng)高真空干燥)組合以產(chǎn)生0.455g相應(yīng)的氨基甲酸甲酯。將固體溶解于THF(IOmL)中且添加BH3-SMe2(2M/THF,1.84mL,3.68mmol)。接著將反應(yīng)物回流3h，以MeOH中止，回流另外IOmin。在減壓下移除溶劑且將殘余物通過快速柱色譜法(10-25。/oEtOAc/己烷)純化以產(chǎn)生15C(0.24g,63%)。以類似于實施例4、步驟1中所述的方式使化合物15C與4-咪唑羧搭反應(yīng)以形成標(biāo)題化合物15。MSm/z291(MH+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>化合物15D可如先前所述通過使用曱磺酸酐M匕啶，繼之通過BH3還原作用及4-咪唑羧醛的還原性烷基化作用，以化合物15B為起始物質(zhì)來制備。MSm/z311,(MH+)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>可以3-氯苯乙酸為起始物質(zhì)，使用與實施例15中所述類似的方法來制備化合物15E(MSm/z307,MH+),除如下所述使用蘭尼Ni完成步驟2(硝基還原作用)外將蘭尼Ni添加到3-氯-4,6-二硝基苯乙酸在EtOH中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物在H2(1atm)下攪拌4h。使混合物經(jīng)由硅藻土過濾且在減壓下移除溶劑。將此物質(zhì)溶解于lCr/oHClU0mL)中且將混合物回流0.5h。將反應(yīng)物冷卻至RT,以50%NaOH堿化至pHi,且以EtOAc(30mLx5)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(60-80%EtOAc/己烷)純化。制備性實施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>步驟l-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>以類似于實施例15、步驟3-4中存在的方式，使15B與氯曱酸千酯反應(yīng)，接著以BHg-SMe2還原以形成16A。步驟3-4以類似于實施例l、步驟l-2中存在的方式，將16A保護(hù)，接著氫化以形成16B。步驟5-7將吡咬(O.llmL,1.34mmol)及AC20(0.076mL,0.8mmol)添加至化合物16B(170mg,0.67mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物攪拌lh,接著添加另外的AC2O(0.02mL)。將反應(yīng)物隔夜攪拌且濃縮。將殘余物以水稀釋且以EtOAC(3x30mL)萃取。將組合的有機層以NH4C1及水洗滌。將有機層干燥(Na2S04),過濾且濃縮以產(chǎn)生化合物16C(20mg，100%)。以類似于實施例l、步驟4及實施例4、步驟l中存在的方式，〗吏16C去保護(hù)且轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物16。MSm/z275(MH+)。使用異氰酸曱酯或N,N-二甲基氨磺酰氯/2,6-二甲基吡啶，繼之通過如上所述之Boc-去保護(hù)作用及還原性烷基化作用，以化合物16B為起始物質(zhì)，可制備化合物16D及16E(表7)。如上所述，通過進(jìn)行4-咪唑羧醛的還原性烷基化作用及氫化作用以移除Cbz基團(tuán)，可由化合物16A制備化合物16F(表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>制備性實施例l7步驟l-5以類似于實施例7(步驟1-2)中存在的方式將16B轉(zhuǎn)化為17A。接著以類似于實施例15(步驟3)、實施例1(步驟4)及實施例4(步驟1)中存在的方式，使17A與ClC02Me反應(yīng)，去保護(hù)且轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物17。MSm/z305(MH+)。下列化合物(表8)可通過分別以AC20、甲磺酸酐、N,N-甲基胺磺酰氯或MeNCO處理化合物17A，繼之通過如先前所述的Boc-去保護(hù)作用及還原性烷基化作用來制備。表8以類似于實施例16、步驟5及實施例3、步驟l中存在的方式，以Ac20」義氯石黃酸連續(xù)處理18A以形成18B。步驟3-5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在80。C下將Na2SO3(1.15g9.15mmol)及Na2HC03(0.81g9.63mmol)在H20(16mL)中的攪拌溶液中以18B(1.33g,4.82mmol)處理。將混合物在8(TC下攪拌lh,接著讓其冷卻至RT且隔夜靜置。將反應(yīng)物濃縮且接著在高真空下干燥殘余物。將NaHC03(0.77g,9.15mmol)及硫酸二曱酯(0.69mL,7.33mmol)小心添加至此殘余物中，同時通過加-牛漏斗添加水以持續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。將反應(yīng)物在回流加熱隔周。將混合物冶卻至75。C后，添加苯(5mL)。將混合物短暫攪拌，冷卻RT,且添加氨。在減壓下移除溶劑后，使殘余物與2NNaOH混合且以EtOAc(3x50mL)萃取。將有機層干燥(MgS04)、過濾且在減壓下濃縮。通過色譜法(0-5%MeOH/DCM)形成18C(0.399g,32%)。以類似于實施例3、步驟3及實施例4、步驟1中存在的方式使18C去保護(hù)且接著轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物18。MSm/z296(MH+)。制備性實施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>步驟l將亞磺酸鈉(0.37g,3.64mmol)及三氟甲磺酸苯銅絡(luò)合物(42mg，0.083mmol)添加至化合物19A(0.86g，2.76mmol,Tetrahedron,2002,58,3605)在DMS(10mL)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌5min且添加N,N，-二甲基仲乙基-二胺(0.32mL,3mmol)在DMSO(3mL)中的溶液。將反應(yīng)物在110。C下加熱12h,接著濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(IO。/oMeOH/DCM)純化以產(chǎn)生化合物19B(0.6g,81%產(chǎn)率)。步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>將NaH(0.08g)添加至化合物19B(0.1g,0.38mmol)在DMF(15mL)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌5mm,且添加化合物19C(0.1g,J.Med.Chem.2002,45,533)。將反應(yīng)物攪拌24h。在高真空下移除溶劑且將殘余物通過快速柱色譜法(20。/。EtOAc/DCM)純化以產(chǎn)生19D(0.08g,36%，N-83將化合物19D溶解于EtOH(10mL)中且以l(T/。Pd/C(10mg)處理。將反應(yīng)物在H"1atm)下、在45。C下攪拌16h。使混合物通過硅藻土過濾且濃縮濾液。將殘余物通過快速柱色譜法(10%MeOH/DCM)純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物19(30mg,63%)。MSm/z344(MH+)。制備性實施例2020A鵬如美國專利第5,969,155號中所述，由2-氯-4,6-二硝基曱苯(J.Org.Chem.,1985,50,1041-1045)制備化合物20A。將在丙酮(40mL)中的化合物20A(0.8g,4mmol)以19C(1.74g,4.8mmol)及K2C03(0.67g,4.8mmol)處理,接著回流48h。在減壓下移除溶劑且將殘余物溶解于DCM(600mL)中且以水及鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2S04),過濾且濃縮。將殘余物通過色譜法(0.5y。MeOH/DCM)純化以產(chǎn)生黃色固體狀20B(1.9g,91%)。工H麗R(CDCl3):8.21(s，1H)，8.0(d,1H),7.53(d,1H),7.4(s，1H),7.3-7.0(15H),6.75(s,1H)，6.65(d,1H),5.26(s,2H)。步驟2-3Cl20C將SnCl2-2H20(3.27g,14.48mmol)添加至化合物20B(1.88g,3.62mmol)在EtOH(70mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物回流3h且在減壓下移除溶劑。將殘余物以飽和NaHC03(120mL)稀釋且以EtOAc(3x200mL)萃取。將組合的有機層以飽和NaHC03及鹽水洗滌；接著干燥(Na2S04)，過濾且濃縮以產(chǎn)生1.8g粗化合物20C。粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化^更可進(jìn)入下一反應(yīng)。將一小份粗物質(zhì)通過快速柱色譜法(含有2-4%7NNH3/MeOH的DCM)純化以產(chǎn)生純化合物20C。MSm/z247(MH+)。將TEA(0.34mL，2.46mmol)及ClCO2Me(0.19mL,2.43mmol)添加至粗化合物20C(0.6g,2.43mmol)于DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物在RT下隔夜攪拌且以2NNaOH(10mL)中止在減壓下移除溶劑且使殘余物在H20與EtOAc之間分配。將水層以EtOAc(3x30mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(含有2。/。7NNH3/MeOH的DCM)純化。將含有所需產(chǎn)物的級分通過制備TLC(1000微米)進(jìn)一步純化以產(chǎn)生純標(biāo)題化合物20。MSm/z305(MH+)。制備性實施例21步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>如先前實施例l、步驟4所述，通過以TFA處理化合物5A來制備化合物21A。將化合物21A(0.5g,2.4mmol)與化合物21B(0.87g，2.4mmol,BioconjugateChem.2002,13,333)在DMF(25mL)中的攪拌溶液以HATU(0.95g,2.5mmol)處理且隔夜攪拌。在高真空下移除溶劑且添加水(50mL)。將混合物以DCM(3x50mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(10%MeOH/DCM)純化以產(chǎn)生21C(1.2g,89%步驟2-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>將BH3-THF(2M,5mL)添加至化合物21C(1.2g,2.1mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中。將混合物在80。C下加熱12h。將反應(yīng)物冷卻至RT且緩慢添加MeOH(15mL)。在減壓下移除溶劑且使殘余物在EtOAc與水之間分配。將有機層干燥(Na2S04),過濾且在減壓下濃縮以產(chǎn)生21D(0.85g,74%)。接著以類似于實施例19、步驟3中所述的方式，將化合物21D在80。C下氫化18h以形成標(biāo)題化合物21。MSm/z307(MH+)。制備性實施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>步驟l-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在0。C下、在Ar下將n-BuLi(2.5M在己烷中，1.01mL,2.53mmol)添加至在THF中的化合物6B(0.38g,0.84mmol)中。將混合物在0。C下攪拌1h,且接著以Mel(0.052mL,0.84mmol)處理。將反應(yīng)物在(TC下攪拌lh，且接著以飽和NH4C1水溶液處理。在減壓下移除THF,且將水層以EtOAc(3x50mL)萃取。將有機層干燥(MgS04),過濾且在減壓下濃縮。通過色鐠法(2-2.5o/。的7。/oNNH3-MeOH/DCM)形成22A(0.179g,44%)。以類似于實施例6、步驟5中存在的方式，使22A去保護(hù)以形成標(biāo)題化合物22。MSm/z243(MH+)。制備性實施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>以類似于實施例4、步驟l中存在的方式，使23A(Tetrahedron1967,23,3823)與4-咪唑欺醛反應(yīng)以形成23B。步驟2-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將23B(0.050g,0.15mmol)在lMNH3-MeOH(30mL)t的溶液以蘭尼鎳處理，氬化(35psiH2)2h,且通過硅藻土過濾。通過色譜法(3.15。/。7NNH3-MeOH/CH2Cl2)形成黃色膜狀23C(0.029g,85%)。LMCSm/z271(MH+)。以類似于實施例4、步驟3中存在的方式，使23C與AcCl反應(yīng)以形成標(biāo)題化合物23。LMCSm/z229(MH+)。制備性實施例24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>步驟l-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>以類似于實施例14(步驟2)及實施例4(步驟1)中存在的方式，將6-溴吲哚以NaCNBH3還原，且使其與l-三苯甲基咪唑-4-羧醛反應(yīng)以形成24A。步驟3-4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將24A(0.5g,0.96mmol)在DMS0(5mL)中的漿液以亞石粦酸二甲酯(0.2mL,2.2mmol)、DIPEA(0.7mL.3.8mmol)、1,4-雙(二苯膦基)丁烷(0.041g，0.1mmol)及Pd(OAc)2(0.022g，0.1mmol)處理，且在10(TC下隔夜攪拌。將反應(yīng)物傾注在水上且以EtOAc(3x)萃取。將組合的有機層以鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，且濃縮。通過色鐠法(0-100。/。EtOAc/己烷)形成淡黃色固體狀24B(0.081g,15%)。以類似于實施例6、步驟5中存在的方式，使24B去保護(hù)以形成標(biāo)題化合物24。LMCSm/z308(MH+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將氯曱酸苯酯(0.29mL,2.3mmol)逐滴添加至化合物10(0.24g，0.87mmol)在l:lTHF-H20(10mL)中的經(jīng)充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏?。將反?yīng)物在20。C下攪拌4h且接著以EtOAc稀釋。將有機層分離，經(jīng)Na2S04干燥，且濃縮。將所得殘余物溶解于MeOH中，以Et3N(0.6mL,4.3mmol)處理，且隔夜攪拌。將溶液濃縮且進(jìn)行色譜法(0.20。/olNNH3-MeOH/EtOAc)以形成淺黃色固體狀標(biāo)題化合物25(0.079g,87%)。LMCSm/z294(MH+)。制備性實施例26以類似于實施例25中存在的方式，以氯^s克代甲酸苯酯處理10以產(chǎn)生化合物26。LMCSm/z310(MH+)。制備性實施例27步驟l將2-甲氧基-5-硝基苯胺(14.4g,85mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液以ClC02Me(8.0mL,103mmol)及Et3N(17.9mL,128mmol)處理，在20。C下隔夜攪拌，且濃縮。通過色譜法(20-40。/。EtOAc/己烷)形成黃色固體狀27A(9.21g，48%)。以類似于實施例6、步驟2中存在的方式，將27A氬化以形成27B。將27B(7.8g,40mmol)在EtOH(100mL)中的溶液以二乙醇縮溴乙醛(6.7mL,44mmol)及NaHC03(3.4g,40mmol)處理且加熱至回流，歷時3d。將反應(yīng)物濃縮，溶解于Et20中，且以水洗滌。將有機層經(jīng)Na2S04干燥且濃縮。通過色譜法(0-40。/oEtOAc/己烷)形成27C(6.4g，51%)。步驟427C27D將27C(5.3g,17mmol)在TFA(70mL)中的溶液以三氟乙酸酐(90mL)處理且隔夜加熱至回流。將反應(yīng)物濃縮且進(jìn)行色譜法(0.40%EtOAc/己烷)以形成淺黃色固體狀27D(2.9g,55%)。步驟5-7將27D(2.9g,9.2mmol)在MeOH(20mL)中的混合物以飽和Na2C03水溶液(5mL)處理且在55。C下加熱ld。將反應(yīng)物濃縮，以012012萃取，經(jīng)Na2S04干燥且濃縮。通過色譜法(20-40ycEtOAc/己烷)形成27E(1.6g,78%)。以類似于實施例14、步驟2及實施例4、步驟l中存在的方式，將27E以NaCNBHs還原且接著轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物27。LMCSm/z303(MH+)。制備性實施例28步驟l28A將2-甲氧基-5-硝基笨胺(10.8g,64mmol)與DMS(10.6mL96mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液緩慢地以亞硝酸異戊酯(10.3mL，77mmol)處<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>理，且接著在45。C下加熱lh。將反應(yīng)物濃縮且進(jìn)行色鐠法(l(T/。EtOAc/己烷)以形成28A(9.1g,71%)。步驟2-4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>以類似于實施例27、步驟2-4中存在的方式，將28A氬化、烷基化且環(huán)化以形成28B。步驟5-8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>將28B(3.16g,11mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液以脲-過氧化氪(10.3g,109mmol)及K2HP04(17.1g,98mmol)處理，且攪拌0.5h。接著緩慢添加三氟乙酸酐(3.8mL,28mmo1)。將反應(yīng)混合物在20。C下隔夜攪拌且通過硅藻土墊過濾。通過色譜法(0-40。/oEtOAc/己烷)形成28C(1.5g，43%)。以類似于實施例27、步驟5-7中存在的方式，使28C去保護(hù)、還原且接著轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物28。LMCSm/z292(MH+)。制備性實施例29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>通過加料漏斗以SOCl2(8mL,144mmol)在甲苯(10mL)中的溶液緩慢處理4-鞋基甲基咪唑(15g,lllmmol)在甲苯(lOOmL)中的混懸液。接著將混合物回流1.5h,冷卻，且濃縮以形成灰色固體狀29B(15.8g93%)>步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>將6-硝基吲哚(3.5g,21.8mmol)在DMF中的混合物以60。/。NaH(1.3g，32.7mmol)處理，在20。C下攪拌30min,且以29B(4.0g,26.2mmol)處理。將混合物在70。C下隔夜加熱，通過硅藻土過濾且濃縮。通過色譜法(0.7%lNNH3-MeOH/EtOAc)形成黃色固體狀29C(1.7g,32%)。將29C(0.46g,1.9mmol)在EtOH中的溶液以蘭尼4臬處理且隔夜氫化(latmH2)。將混合物通過硅藻土過濾，且濃縮以形成灰色固體狀化合物29(0.39g,98%)。LMCSm/z213(MH+)。制備性實施例30以類似于實施例27、步驟1中存在的方式.使29與ClC02Me反應(yīng)以形成30。LMCSm/z271(MH+)。制備性實施例3129B31A將29B(6.9g,45.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液以5-硝基吲咮(14.7g,卯.8mmol)及KF(50wt。/。于硅藻土上，15.8g,136mmol)處理，且在90。C下隔夜加熱。使混合物通過珪藻土過濾且濃縮。通過色傳法(O-IO%1NNH3-MeOH/EtOAc)形成黃色固體狀31A(3.72g,34%)。以類似于實施例29、步驟3中存在的方式，將31A氳化為化合物31。LMCSm/z213(MH+)。制備性實施例32以類似于實施例27、步驟1中存在的方式j(luò)吏31與ClC02Me反應(yīng)以形成32。LMCSm/z271(MH+)。制備性實施例33以類似于實施例14、步驟2中存在的方式，以NaCNBHg還原32以產(chǎn)生33。LMCSm/z273(MH+)。制備性實施例34以類似于實施例31、步驟1及實施例29、步驟3中存在的方式，以29B4吏N-曱基5-硝基吲"朱(OrgamCProcessResearch&Development2001,5,604)烷基化且氬化以形成化合物34。LMCSm/z227(MH+)。制備性實施例35以類似于實施例14(步驟2)、實施例4(步驟1)及實施例6(步驟2)中存在的方式，將6-芐基氧基吲哚以NaCNBH3還原，與4-咪唑羧醛反應(yīng)且氳4b以形成35A。步驟4以MeNCO(0.035g,0.61mmol)逐滴處理35A(0.12g，0.46mmol)與Et3N(0.20mL,1.12mmol)在二氯乙烷(IOmL)中的溶液，且回流2h。接著在20。C下將反應(yīng)物隔夜攪拌且濃縮。將該物質(zhì)以水處理且以CH2C12(3x)萃取。接著將組合的有機層濃縮。將殘余物溶解于Et2NH(1.5mL)中且隔夜攪拌。將反應(yīng)物以水處理且以CH2Cl2(3x)萃取。接著將組合的有機層濃縮且進(jìn)行色謙法(2.5%MeOH/CH2Cl2)以形成白色發(fā)泡體狀35(0.015g,10%)。LMCSm/z273(MH+)。制備性實施例36以類似于實施例4(步驟1)、實施例29(步驟3)及實施例27(步驟1)中存在的方式，使7-硝基-l,2,3,4-四氫喹啉(美國專利第5283336號，1994)與4-咪唑羧醛反應(yīng)，氬化且接著以ClC02Me處理以形成36。LMCSm/z287(MH+)。制備性實施例37丄、，NH37A以類似于實施例l(步驟l)、實施例29(步驟3)及實施例5(步驟1)中存在的方式，將7-硝基-l,2,3,4-四氫喹啉(美國專利第5283336號，1994)以(Boc)20/DMAP處理，氬化，且接著與甲磺酸酐/Et3N反應(yīng)以形成37A。步驟4-59837C37D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>將37C(0.49g,1.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液以4MHCl-二^烷(IOmL)處理，在20。C下攪拌lh,且濃縮。將混合物溶解于MeOH(10mL)中，以二曱基氨基甲基-聚苯乙烯樹脂處理，且在20。C下攪拌lh。將混合物過濾且濃縮以形成黃色膠狀37D(0.33g,97%)。以類似于實施例4、步驟l中存在的方式，使37D與4-咪唑羧醛反應(yīng)以形成標(biāo)題化合物37。LMCSm/z307(MH+)。制備性實施例3838A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>將曱苯磺酰氯(4g,21mmol)及NaH(60%,1.22g)添加至7-曱氧基吲咮(3g，20.4mmol)在THF(80mL)中的攪拌溶液中。將混合物在RT下隔夜攪拌，以水中止，且在減壓下濃縮。使殘余物在水(IOOmL)與EtOAc(100mL)之間分配。接著將有機層干燥(Na2S04),過濾且濃縮以形成38A(1.5g,24%)。步驟2將HN(VSi02(17g,J.Org.Chem.1993,58,1666)添加至38A在DCM(35mL)中的攪拌溶液中。將混合物超聲處理10分鐘，且在室溫下攪拌1.5h。將反應(yīng)物過濾且濃縮。通過柱色譜法(10-40。/。EtOAc/己烷)形成38B(0.49g,29%)。步驟3-4以類似于實施例1(步驟2)及實施例15(步驟3)中存在的方式將38B氳化且接著與ClC02Me反應(yīng)以形成、38C。步驟5-7將Mg粉(0.14g，5.7mmol)添加至38C(0.42g,1.14mmol)在MeOH(14mL)中的攪拌溶液中。將所得懸浮液超聲處理20分鐘，且通過TLC監(jiān)視反應(yīng)物。起始物質(zhì)消失后，在減壓下移除溶劑。4吏殘余物在DCM(50mL)與0.5NHC1(40mL)之間分配。將有機相通過NaHC03(40mL)及鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgSQ4)，過濾且濃縮以形成38D(0.23g,92%)。以NaCNBH3/AcOH還原，且以咪唑-4-羧搭處理以形成標(biāo)題化合物38。MSm/z303(MH+)。制備性實施例39步驟l以類似于實施例38(步驟1)中存在的方式，將20A以甲苯磺酰氯及NaH處理，已形成化合物39A。步驟2將化合物39A(4.56g,13mmol)在EtOH(260mL)中的溶液以SnCl2-2H20(11.7g,52mmol)處理。將反應(yīng)物在90。C下回流3h且接著濃縮。將殘余物以飽和NaHCO3水溶液(100mL)稀釋且以EtOAc(2x150mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04),過濾且蒸發(fā)以產(chǎn)生棕色固體39B。步驟3-539B39C以類似于實施例7(步驟1-3)中存在的方式，將39B以Ac20/HC02H處理，以BH3-SMe2還原，且以MeNCO處理以產(chǎn)生化合物39C。步驟6-8ClCl39C39D將39C(2.7g,7.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液以KOH(5g)處理，在RT攪拌lh,且濃縮。接著將混合物以水處理并以EtOAc(3x50mL)萃取。將組合的有機層干燥(Na2S04),過濾且蒸發(fā)以形成39D。以類似于先前所述的方式，將39D以NaBHsCN還原(實施例14,步驟2,AcOH作溶劑)，且接著以4-咪唑羧醛處理(實施例4，步驟l),以產(chǎn)生標(biāo)題化合物39。MSm/z320(MH+)。制備性實施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>將10A(0.25g,1.3mmol)與咪唑畫4陽羧醛(lB,0.16g,1.7mmol)在CH2C12(5mL)中的混合物以Ti(OiPr)4(0.75mL,2.6mmol)處理，在20。C下隔夜攪拌，且接著以Et2AICN(2.6mL,1M/甲苯)處理。18h后，添加EtOAGH20和硅藻土。過濾及隨后通過色譜法(在CH2Cl2中的0-10。/。7NNH3-MeOH)形成黃色固體狀40(0.07g,18%)。LCMSm/z303(MH+)。制備性實施例41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>步驟l-2將3-甲氧基丙酸(0.03mL,0.32mmol)在DMF(4mL)中的混合物以EDCI(61mg,0.32mmol)及HOBt(43mg，0.32mmol)處理。攪拌10mm后，添加化合物41A(100mg，0.21mmol,參見實施例6、步驟4)。將反應(yīng)物在RT下隔夜攪拌，以NaHCO3(50mL)稀釋且以CH2Cl2(3x50mL)萃取。將組合的有機層以H20(2x60mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且濃縮以形成41B。以類似于實施例6(步驟5)中存在的方式，將41B以TFA及Et3SiH處理以形成標(biāo)題4t合物41。LCMSm/z315(MH+)。制備性實施例42步驟l-2以類似于實施例41,42A中存在的方式，將42A(Boc-Nie-OH)與41A偶合以得到42B。全面去保護(hù)(TFA/Et3SiH),通過色譜法(反相HPLC，0-150/。梯度的0.25。/oNH3-MeOH/H20及0.25Q/。NH3-MeOH/乙腈)形成標(biāo)題化合物42。LCMSm/z342(MH+)。制備性實施例43步驟l-3以類似于實施例7中存在的方式，將7B連續(xù)以乙酰氧基乙酰氯、TFA且接著以4-咪唑羧醛處理，以形成43A。MSm/z329(MH+)。步驟4將酯43A(180mg,0.55mmol)在曱醇(20mL)中的混合物以LiOH(200mg)處理，在25。C下攪拌lh,且接著濃縮。通過色譜法(含有5%7NNH3/MeOH2的DCM)形成標(biāo)題4匕合物43(80mg,51%)。MSm/z287(MH+)。制備性實施例44步驟l-21A44A以類似于實施例7中存在的方式，將1A以乙酸酐/吡啶進(jìn)行酰化且接著以BHg-SMe2還原以形成44A。步驟3-5以類似于實施例7中存在的方式，將44A以ClC02Me/吡p定處理且接著轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物44。MSm/z301(MH+)。制備性實施例45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>將44A(訓(xùn)mg，0.38mmol)、Et3N(0.11mL，0.76mmol)及羰基二咪唑(92mg，0.38mmol)在DCM(5mL)中的混合物隔夜攪拌。接著添加另外的Et3N(0.2mL,1.43mmol)及羰基二咪唑(0.2g,1.2mmo1)。18h后，將反應(yīng)物濃縮且通過色譜法(50-80。/。EtOAc/己烷)以產(chǎn)生4SA(l"mg)。步驟2-4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>在密封管中將化合物45A與CH3CN(5mL)及Mel(3mL,48mmol)混合，且在55。C下加熱3h。移除溶劑且將殘余物在高真空下干燥0.5h。連續(xù)添加THF(5mL)、MeONH畫HC1(95mg,1.14mmol)及DIPEA(0.2mL，1.14mmo1)。將反應(yīng)物攪拌2d，濃縮，且接著在水與DCM的間分配。將有機層干燥(Na2S04),過濾且蒸發(fā)。通過色謙法(50-60。/。EtOAc/己烷)產(chǎn)生45B(100mg)。以類似于實施例1(步驟4)及實施例4(步驟4)中存在的方式，使化合物45B去保護(hù)且轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物45。MSm/z316(MH+)。制備性實施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>將2,4-二硝基甲苯(46A,20g,0.11mmol>濃硫酸(50mL>水(50mL)及預(yù)制K2S04(KOH+濃H2S04,相當(dāng)于100K2S04mg)裝入裝配有冷凝器及溫度計的1L三頸圓底燒瓶中。將混合物加熱至80。C至90。C且逐份以NaBr03(17.24g,0.114mmol)處理，同時維持8(TC至90。C的溫度。接著將混合物在85。C下隔夜攪拌，冷卻至RT且以EtOAc(3x200mL)萃取。將組合的有機層以飽和NaHC03水溶液及鹽水溶液洗滌。將有機層干燥(MgS04),過濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(2-5。/oEt。Ac/己烷)純化以產(chǎn)生46B(8.02g,28%)。步驟2,OMe、OMe將N,N-二甲基甲酰胺二曱基縮醛(79.5mL,533mmol)添加至化合物46B(13.86g,53.3mmo1)。將反應(yīng)物加熱至115。C的回流溫度。接著將混合物冶卻且濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于MeOH(250mL)中，以HC1(10.5mL)處理，且回流4h。將反應(yīng)物冷卻至RT，以水稀釋且以EtOAC(3x100mL)萃取。將組合的有機層干燥(MgS04),過濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(2.5-8。/。EtOAC/己烷)純化以產(chǎn)生化合物46C(14.67g,82%)。在60。C下，將4失4分(2.03g,36.3mmol)添加至46C(4.04g,12.1mmol)在水乙酸(40mL)中的溶液中。將反應(yīng)物加熱至110。C且攪拌40mm。接著將混合物冷卻且傾入冷水中且過濾沉淀物。將濾液以EtOAc(3x50mL)萃取。將組合的有機層干燥(MgS04),過濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法O15。/。EtOAC/己烷)純化以產(chǎn)生46D(0.93g,32%)。步驟3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>以類似于先前實施例中所述的方式，以TsCl保護(hù)46D(實施例38、步驟1)且以SnCl2-2H20還原(實施例39、步驟2)以形成^E。步驟6-11以類似于實施例7中所述的方式，將46E以AC20/HC02H處理，以BHg還原，且以ClC02Me/吡啶處理以形成46F。接著以Mg使化合物46F去保護(hù)(實施例38、步驟5),以NaBHgCN還原(實施例14、步驟2,AcOH用作溶劑)，且以4-咪唑羧醛處理(實施例4、步驟1)以形成46。MSm/z365(MH+)。制備性實施例47Br46FF47A在-78。C下、在氬氣下以n-BuLi(1.6M在己烷中，0.17mL,0.28mmo1)逐滴處理46F(121mg,0.28mmol)在無水THF中的混合物，將其在-78。C下攪拌8m瓜且接著以1^-氟苯磺酰亞胺(87111&0.28mmo1,溶解THF中，通過插管添加)處理。使混合物經(jīng)2h加溫至0。C,以水中止，且以EtOAc(3x10mL)萃取。將組合的有機層干燥(MgS04)、過濾且濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(0.25。/aEtOAC/己烷)純化以產(chǎn)生化合物47A(62mg,59%)。以類似于先前實施例中存在的方式，以KOH使47A去保護(hù)(實施例39,步驟6),以NaBHsCN還原(實施例14,步驟2,AcOH用作溶劑)，且以4-咪哇羧醛處理(實施例4、步驟1)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物47。MSm/z305(MH+)。制備性實施例48步驟l以類似于實施例7中存在的方式，以ClC02Me/DIPEA處理化合物46E以形成48A。步驟2-5110<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>在25。C下、在N2氣氛下，將中間物48A(500mg,1.2mmol)、Zn(CN)2(160mg1.3mmol>1,1，-雙(二苯膦基)二茂鐵(275mg,0.3mmo1)及Pd2dba3(55mg，0.1mmol)的混合物在DMF(IOOmL)中攪拌，且接著在120。C下加熱12k將混懸液冷卻至RT且濃縮。使殘余物在EtOAc(3x100mL)與飽和NH4Cl水溶液(50mL)之間分配。將組合的有機相經(jīng)Na2S04干燥且濃縮。通過柱色譜法(DCM)形成48B(415mg,94%)。以類似于先前所述的方式，以KOH使48B去保護(hù)(實施例39，步驟6),以NaBH3CN還原(實施例14,步驟2，AcOH用作溶劑)，且以4-咪唑羧醛處理(實施例4、步驟1)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物48。MSm/z298.4(MH+)。制備性實施例49在0。C下、在Ar下，連續(xù)以NaH(0.095g,3.95mmol,逐份添力口)與TsC1(0.551g,3.16mmol,逐份添力口)處理6-氨基基吲哚-4-羧酸甲酯(49A,0.5g,2.63mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中，且接著使其加溫至RT。2h后，在0。C下將反應(yīng)物以MeOH(3.95mmol)中止，傾注在水冷步驟l的水(10mL)上，且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌。經(jīng)(Na2S04)干燥，過濾且濃縮。通過色譜法(40。/。EtOAc/己烷)得到49B(0.51g,57%)。以類似于實施例7中存在的方式，以ClC02Me/吡咬處理化合物49B。將產(chǎn)物(0.45g,1.12mmol)溶解于DMF(5mL)中且以LiOH(0.110g,4.48mmol)處理。lOmm后，添加硫代乙醇酸(0.124g,1.34mmo1)。將所得溶液在RT下攪拌48h，以EtOAC稀釋且以水洗滌。以EtOAc萃取水層后，將組合的有機層以飽和Na2C03水溶液(2x)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾且蒸發(fā)。通過柱色語法(50。/oEtOAc/己烷)得到49C(0.15g,54%)。以類似于先前所述的方式，將49C以NaBH3CN還原(實施例14，步驟2,AcOH用作溶劑)，且以4-咪唑羧醛處理(實施例4,步驟l)以產(chǎn)生化合物49。MSm/z331(MH+)。制備性實施例50步驟2-5步驟l以類似于實施例14(步驟2)中存在之方式，以NaBHsCN還原化合物49C。在0。C下、在Ar氣下，將產(chǎn)物(0.060g,0.24mmol)在THF中的溶液以LAH(0.027g,0.72mmol)處理。在RT下2h后，將反應(yīng)物以飽和Na2S04中止且過濾。將沉淀物以乙酸乙酯(50mL)洗滌。將有才幾層以鹽水洗滌且濃縮。通過色譜法(在DCM中的2。/。7NNH3-MeOH)產(chǎn)生50A(0.030g,57%)。以如實施例4(步驟1)中所述之方式，將50A轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物50。MSm/z303(MH+)。大體上按照與以上實施例中相同的程序來制備下列化合物?；衔?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>測定按照Umland等人("Receptorreserveanalysisofthehumana2c-adrenoceptorusing[35S〗GTP丫SandcAMPfunctionalassays"EuropeanJournalofPharmacology2001,411,21l-221)所詳述的適用程序來測定oc2A及a2C的激動劑活性功效值(Emax,GTP丫S分析)。對于本發(fā)明來說，若化合物對o^C受體的功效為^30。/。E^x(GTPyS分析)，且其對a2A受體的功效為^30。/。E^x(GTPyS分析)，則該化合物定義為a2C受體亞型的特異性或至少選擇性激動劑。基于先前所限定的定義，將下列化合物評定為a2C受體亞型之特異性或至少選擇性激動劑1G、1H、11、2G、3、5C、5D、6、7、7D、7F、7G、7H、71、7N、10、11、IIC、12、12B、12D、14、15、17B、21、23C、30、32、39、43、45、46、113、114、115、120、122、123、124、125、128、129、132、142、146、151、168、169、170、171、174、175、186及187。盡管本發(fā)明已結(jié)合上述特定實施例來描述，但其眾多替代、修改及其它變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。希望所有此類替代、修改及變化屬于本發(fā)明的精神及范圍。權(quán)利要求1.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物id="icf0001"file="S2006800394929C00011.gif"wi="38"he="38"top="51"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中A為含有1-3個雜原子的5員雜環(huán)，且任選用至少一個R5取代；J1、J2和J3獨立為N-、-N(O)-或-C(R2)-；J4為C或N；J5為-C(R6)-或-N(R6)-；id="icf0002"file="S2006800394929C00012.gif"wi="9"he="3"top="147"left="38"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>為單鍵或雙鍵；R1選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7′、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON＝CR7R7′、-P(＝O)(OR7)(OR7′)、-P(＝O)(NR7R7′)2及-P(＝O)R82；Y選自由以下各基組成的組鍵、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)P-、-SO2NR7和-C(＝S)NR7-；R2獨立地選自由以下各基組成的組H、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-SR7、-NR7R7′、-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON＝CR7R7′、-P(＝O)(OR7)(OR7′)、-P(＝O)NR7R7′和-P(＝O)R82，及任選用至少一個R5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R3獨立地選自由以下各基組成的組H和(＝O)，任選用至少一個R5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，條件為當(dāng)w為3時，R3基團(tuán)中至多2個可為(＝O)；R4獨立地選自由以下各基組成的組H和任選用至少一個R5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R5獨立地選自由以下各基組成的組H、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7′及-SR7，及任選被鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7′和-S(O)PR7取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R6獨立地選自由以下各基組成的組H及任選被鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7′及-SR7取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7′、-SO2R7及-SO2NR7R7′；R7獨立地選自由以下各基組成的組H及任選被鹵素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-SR11取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R7′獨立地選自由以下各基組成的組H及任選被鹵素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-SR11取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或R7及R7′連同其所連接的氮原子形成除N原子外，具有1或2個選自由O、N、-N(R9)及S組成的組的其它雜原子的3員至8員雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中此類環(huán)任選被1至5個獨立選擇的R5部分取代，R8獨立地選自由以下各基組成的組任選被鹵素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-SR11取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R9獨立地選自由以下各基組成的組H、-C(O)-R10、-C(O)OR10及-S(O)p-OR10，及任選被鹵素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-SR11取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；和R10獨立地選自由以下各基組成的組任選被鹵基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-SR11取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；R11為獨立地選自由以下各基組成的組的部分H及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；m為1-5；n為1-3；P為0-2；q為0-6；和W為1-3；其限制條件如下(a)若J1-J3為-C(H)-，R1為-(CH2)qOYR7，q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(b)若J1-J3為-C(H)-，R1為-(CH2)qYR7，q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵(C)若J4為N，則J5為-C(R6)-；和(d)若J4為C，則J5為-N(R6)-。2.權(quán)利要求l的化合物，其中"-f各為-C(R2》A為含有至少一個環(huán)氮的5員雜環(huán)；R選自-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qNR7R7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、P(=0)(NR7R7',-P(=0)R82;Y選自鍵、-C(=0)、-C(=0)NR7、-C(=0)0、-C(=NR7)、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p-、-80^117-及-(:(=8^117;R2獨立地選自由以下各基組成的組H、-OH、卣素、-CN、-N02、-SR7、-NR7R7'、-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)NR7R71-P(=0)R82，及任選被至少一個rs取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R^蟲立地選自H及任選被至少一個RS取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R、蟲立地選自H及任選被至少一個R^取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R5獨立地選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7>-SR7,及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、_117117'及-8(0》117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R6獨立地選自H及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7r7'2及-SR7取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，-C(=0)R7、-C(=0)OR7、-C(=0)NR7R7'、-S〇2R7及-S02NR7R7';R7獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R11)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R7'獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(Rn)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；或R7及W連同其所連接的氮原子形成除N原子外，具有1或2個選自由、N、"^(尺9)及3組成的組的其它雜原子的3員至8員雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)任選被1至5個獨立選擇的115部分取代，R8獨立地選自任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(RU)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R、蟲立地選自由以下各基組成的組:H、-C(0)-R1Q、-0;0)0111()及-S(O)p-OR10，及任選被鹵素、-OH、-CN、-N02、~^(1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；和R^獨立地選自由以下各基組成的組任選被卣基、-OH、-CN、-N〇2、-^[(1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；Rn為獨立地選自由以下各基組成的組的部分H及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；m為l或2;n為l或2;P為0-2;q為0-6;和W=l-3;其限制條件如下(a)若jLj3為-C(H)-,R^為-(CH2)qOYR7,q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(b)若J1—f為-C(H)-,R^為-(CH2)qYR7,q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵(C)若J4為N,則j5為-C(R6)-;和(d)若j4為C,則j5為-N(R6)-。3.權(quán)利要求2的化合物，其中A為咪唑基。4.權(quán)利要求2的化合物，其中"為N。5.權(quán)利要求2的化合物，其中f為-N(R6)6.—種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物,其中X為氫或卣素二二為單鍵或雙鍵；R1選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、(R3)w式II-(CH2)qNR7R7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、氺(=0)^117117')2及-(=0)1182;Y選自由以下各基組成的組鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p畫、-S02NR、p-C(=S)NR7-;rs獨立地選自h及任選被至少一個rs取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R^獨立地選自H及任選被至少一個R"取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R5獨立地選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7>-SR7,及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、"^117117'及-3(0》117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R6獨立地選自H及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7r7'2及-SR7取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，-C(=〇)R7、-C(=0)OR7、-C(=0)NR7R7'、-S〇2R7及-S02NR7R7';R7獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R")2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R7'獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(Rn)2及-SRU取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；或Rj及f連同其所連接的氮原子形成除N原子外，具有1或2個選自由O、N、^(119)及3組成的組的其它雜原子的3員至8員雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)任選被1至5個獨立選擇的115部分取代，r8獨立地選自任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、.N(rh)2及-srh取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R9獨立地選自由以下各基組成的組:H、-C(〇)-R1G、-(:(0)0尺1()及-S(0)p-OR10,及任選被卣素、-OH、-CN、-N02,"N(R")2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；和R"獨立地選自由以下各基組成的組任選被卣素、-OH、-CN、-N02.^(1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；RH為獨立地選自由以下各基組成的組的部分H及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；m為l-5;n為l-3;P為0-2;q為0-6;w為1-3;和z為0-3;其限制條件如下(a)若R^為-(CH2)qOYR7,q為O,且z為O,則Y不為鍵；和(b)若R^為-(CH2)qYR7,q為O,且z為0，則Y不為鍵。7.權(quán)利要求6的化合物，其中n為l,m為l,W為H。8.權(quán)利要求6的化合物，其中n為l,m為l,w為O,W為H。9.一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式III或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物,其中j1、j2和j3獨立為N-、-:^(0)-或-0;112)-;=^為單鍵或雙鍵；R1選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qNR7R7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、P(=0)(NR7R7'R-P(=0)R82;Y選自自由以下各基組成的組鍵、-C(K))-、-C(=〇)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p-、-802忖117-及誦。(=8^117;R、蟲立地選自由以下各基組成的組H、-OH、卣素、-CN、-N02、-SR7、-NR7R7'、-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7、-(ch2)qon=cr7r7'、-p(=0)(or7)(or7')、國P^O)NR7r7'及-P(二0)R82,及任選被至少一個RS取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；RS獨立地選自H及任選被至少一個RS取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R"獨立地選自H及任選被至少一個RS取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R5獨立地選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7r7'和-SR7,及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、^117117'及-8(0>117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R6獨立地選自H及任選4皮卣素、-OH、-CN、-N02、^1171172及-8117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，-C(=0)R7、-C(=0)OR7、-C(=0)NR7R7'、-S02R7及-S02NR7R7';R獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R")2及-SRH取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R7'獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R11)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；或R及R7'連同其所連接的氮原子形成除N原子外，具有1或2個選自由或雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)任選;皮1至5;獨立選擇的RS部分^代，、'工R8獨立地選自任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(RH)2及-SRH取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R9獨立地選自由以下各基組成的組H、-C(O)-R10、-(:(0)〇111()及-S(O)p-OR10，及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、^(1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；和R^獨立地選自由以下各基組成的組任選被卣基、-OH、-CN、-N〇2.-N(RH)2及-SRH取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；R"為獨立地選自由以下各基組成的組的部分H及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；m為l-5;n為l-3P為0-2q為0-6w為1-3;和z為0-3，其限制條件如下(a)若J"j3為-C(H)基，則Y不為鍵；(b)若J"j3為-C(H)則Y不為鍵(C)若J4為N,則j5為-C(R6)-;和R^為-(CH2)qOYR7,q為0，且A為未取代的咪唑R^為-(CH2)qYR7,q為O,且A為未取代的咪唑基，(d)若j4為C,則5為-風(fēng)116)-。10.權(quán)利要求9的化合物，其中n為l,m為l11.權(quán)利要求9的化合物，其中n為l,m為l12.—種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中X為氬或卣素二二為單鍵或雙鍵；R1選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qNR7R7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)(NR7R7')^-P(=0)R82;Y選自由以下各基組成的組鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p-、-S02NR、。-C(=S)NR7-;R獨立地選自H及任選被至少一個RS取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R"獨立地選自H及任選被至少一個RS取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R5獨立地選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7>-SR7,及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、^尺7117'及-8(〇》117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；,R4為H。,w為O,R4為H。R6獨立地選自H及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7r7'2及-SR7取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，-C(=0)R7、-C(=0)OR7、-C(=0)NR7R7'、-S〇2R7及-S02NR7R7';R獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(RU)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；r7'獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(RU)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；或R"及R7'連同其所連接的氮原子形成除N原子外，具有1或2個選自由或雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)任選;皮i至5;獨立選擇的rs部分i代，、、工R8獨立地選自任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(RU)2及-SRU取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R、蟲立地選自由以下各基組成的組H、-C(0)-R1Q、-(:(0)0111()及-S(O)p-OR10，及任選被卣素、-OH、-CN、-N02.-N(ru)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；和R"獨立地選自由以下各基組成的組任選被卣素、-OH、-CN、-N02.^(1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；R"為獨立地選自由以下各基組成的組的部分H及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；m為1-5;n為l-3;P為0-2;q為0-6;w為l醒3;和z為0-3;其限制條件如下(a)若Ri為-(CH2)qOYR7,q為0，且z為O,則Y不為鍵；和(b)若R^為-(CH2)qYR7,q為O,且z為O,則Y不為鍵。13.權(quán)利要求12的化合物，其中n為l,m為l,P^和rs為H。14.權(quán)利要求12的化合物，其中n為l,m為l，w為O,114和115為}1。15.權(quán)利要求12的化合物，其中F^選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'。16.—種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中J1、j2和j3獨立為N-、^(0)-或-(3(112)-;=為單鍵或雙鍵；R1選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qNR7R7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、P(二0)(NR7r7')及-P^O)R82;Y選自自由以下各基組成的組鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p-、畫S02NR7-及-C(:S)NR7;R獨立地選自由以下各基組成的組H、-OH、卣素、-CN、-N02、畫SR7、-NR7R7'、-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7、-(ch2)qon=cr7r7'、-P(=0)(or7)(or7')、陽P(-0)NR7r7'及-P(K))R82,及任選被至少一個W取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；rs獨立地選自h及任選被至少一個rs取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，條件是w是3，W基團(tuán)至多2個可為(=0);R^蟲立地選自H及任選被至少一個R^取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R5獨立地選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7r7'和-SR7,及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、^117!17'及-8(0)117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R6獨立地選自H及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、^1171172及-8117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，-C(=0)R7、-C(=0)OR7、-C(=0)NR7R7'、-S02R7及-S02NR7R7';R^蟲立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(Rn)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R7'獨立地選自H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R11)2及-SRU取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；或R〒及W連同其所連接的氮原子形成除N原子外，具有1或2個選自由或雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)任選;皮1至5;獨立選擇的rs部分^代，工r8獨立地選自任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-^[(1111)2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；119獨立地選自由以下各基組成的組:H、-C(0)-R1Q、-。(0)0111°及-S(O)p-OR10，及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、-N(R")2及-SR"取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；和R"獨立地選自由以下各基組成的組任選被卣基、-OH、-CN、-N02、-N(R")2及-SRH取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；RH為獨立地選自由以下各基組成的組的部分H及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；m為1-5;n為l-3;P為0-2;q為0-6;w為l-3;和z為0-3，其限制條件如下(a)若"-j3為-C(H)-，R丄為-(CH2)qOYR7,q為O,且z為O,則Y不為鍵；(b)若J"jS為-C(H)-,Ri為-(CH力qYR7,q為0，且z為0，則Y不為鍵。17.權(quán)利要求16的化合物，其中n為l,m為l,!^和RS為H。18.權(quán)利要求16的化合物，其中n為l,m為l,w為O,R4和R5為H。19.權(quán)利要求16的化合物，其中R^選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'。20.—種選自以下各化合物組成組的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>21.—種藥物組合物，其包括至少一種權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或賦形劑。22.—種藥物組合物，其包括至少一種權(quán)利要求20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或賦形劑。23.權(quán)利要求21的藥物組合物，進(jìn)一步包括一種或多種另外的治療劑。24.權(quán)利要求22的藥物組合物，進(jìn)一步包括一種或多種另外的治療劑。25.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述另外的治療劑選自類固醇、PDE-4抑制劑、抗毒蕈堿劑、色甘酸納、Hi受體拮抗劑、5-HTV敫動劑，NSAID、血管收縮轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管收縮素II受體激動劑、p-阻斷劑、p-激動劑(包括長效與短效)、自三烯拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變劑、利尿納肽、疼痛控制/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑及適于治療心臟病狀、精神失調(diào)癥及青光眼的治療劑。26.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述另外的治療劑選自類固醇、PDE-4抑制劑、抗毒蕈堿劑、色甘酸納、Hi受體拮抗劑、5-HIV敫動劑，NSAID、血管收縮轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管收縮素II受體激動劑、(3-阻斷劑、P-激動劑(包括長效與短效)、自三烯拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變劑、利尿納肽、疼痛控制/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑及適于治療心臟病狀、精神失調(diào)癥及青光眼的治療劑。27.—種在有需要的細(xì)胞中選擇性刺激a2C腎上腺素受體的方法，包括使所述細(xì)胞與治療有效量的至少一種式I的化合物或所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物接觸，其中A為含有1-3個雜原子的5員雜環(huán)，且任選用至少一個115取代；J1、j2和j3獨立為N-、-N(0)-或-C(R2)-;j4為C或N;j5為-C(R6)畫或-N(R6)國；二二為單鍵或雙鍵；R1選自由以下各基組成的組-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qNR7R7'、一(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、〗(=0)^117117')2及畫？(=0)1182;Y選自由以下各基組成的組鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(0)P-、-S02NR、。-C(=S)NR7-;R2獨立地選自由以下各基組成的組H、-OH、卣素、-CN、-N02、陽SR7、-NR7R7'、-(CH2)qYR7、-(CH2)qNR7YR7、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)NR7R7>-P(=0)R82,及任選用至少一個115取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；RS獨立地選自由以下各基組成的組11和(=0),-f壬選用至少一個R5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，條件為當(dāng)w為3時，113基團(tuán)中至多2個可為(=0);114獨立地選自由以下各基組成的組H和任選用至少一個RS取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R5獨立地選自由以下各基組成的組H、卣素、-OH、-CN、-N〇2、-NR7r7'及-SR7,及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7>-S(0)PR7取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；116獨立地選自由以下各基組成的組H及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、^117117'及-3117取代基中至少一者取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，及-Q^O)R7、-C(K))OR7、-C(=0)NR7R7'、-S02R7A-S02NR7R7';R、蟲立地選自由以下各基組成的組H及任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-風(fēng)1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；iT獨立地選自由以下各基組成的組H及任選被卣素、-OH、-CN、-N02、"^(1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或RT及l(fā)T連同其所連接的氮原子形成除N原子外，具有1或2個選自由或雜芳基環(huán)，其中此類環(huán)任選;皮1至5;獨立選擇的RS部分^代，、、aRS獨立地選自由以下各基組成的組任選被卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02.^(1111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳基烷基；R9獨立地選自由以下各基組成的組H、-C(0)-R1Q、-0(0)0111()及-S(O)p-OR10，及任選被卣素、-OH、-CN、-N02,-N(Rn)2及-SRU取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；和1110獨立地選自由以下各基組成的組任選被卣基、-OH、誦CN、-N02.^(!111)2及-31111取代基中至少一者取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；R"為獨立地選自由以下各基組成的組的部分H及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；m為l-5;n為l-3;P為0-2;q為0-6;和W為l-3;其限制條件如下(a)若J"j3為-C(H)-,R^為-(CH2)qOYR7,q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(b)若J"jS為-C(H)-,Ri為-(CH2)qYR7，q為O，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵(c)若j4為N,則j5為-C(R6)-;和(d)若j4為C,則J5為-N(R6)陽。28.治療一或多種與oc2C受體有關(guān)的病狀的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。29.治療一或多種與a2C受體有關(guān)的病狀的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。30.治療一或多種與ot2C受體有關(guān)的病狀的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。31.治療一或多種與a2C受體有關(guān)的病狀的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。32.治療一或多種與a2C受體有關(guān)的病狀的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。33.治療一或多種與oc2C受體有關(guān)的病狀的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用權(quán)利要求20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。34.權(quán)利要求28的方法，其中病狀選自過敏性鼻炎、充血、疼痛、腹瀉、青光眼、充血性心臟衰竭、心臟局部缺血、躁狂癥、抑郁癥、焦慮、偏頭痛、應(yīng)力誘發(fā)尿失禁、局部缺血所致神經(jīng)元損傷和精神失調(diào)癥35.一又利要求34的方法，其中病狀為充血。36.權(quán)利要求35的方法，其中充血與長年性過敏性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、藥物性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有關(guān)。37.權(quán)利要求35的方法，其中充血由息肉引起或與普通感冒有關(guān)。38.4又利要求34的方法，其中病狀為疼痛。39.權(quán)利要求34的方法，其中疼痛與神經(jīng)病、炎癥、關(guān)節(jié)炎、糖尿病有關(guān)。40.權(quán)利要求l的化合物，其為分離及純化的形式。41.權(quán)利要求l的化合物，其具有下式42.權(quán)利要求l的化合物，其具有下式:43.權(quán)利要求l的化合物，其具有下式:44.權(quán)利要求l的化合物，其具有下式:45.權(quán)利要求l的化合物，其具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>46.權(quán)利要求l的化合物，其具有下式:47.權(quán)利要求l的化合物，其具有下式:48.—種在需要治療的哺乳動物中治療充血的方法，包括給哺乳動物施用有效劑量的具有腎上腺素活性的至少一種化合物，其中所述化合物為腎上腺素a2C受體的功能選擇性激動劑。49.權(quán)利要求42的方法，其中a2C受體的功能選擇性激動劑當(dāng)在GTPyS分析中測定時具有大于或等于30。/。Emax的功效。包括給哺乳動物施用有效劑量的具有腎上腺素活性的至少一種化合物，其中所述化合物為腎上腺素a2C受體分析的功能選擇性激動劑并且其對a2C受體的功效《30%Emax(GTPYS分析)。全文摘要在其很多實施方案中，本發(fā)明提供了為α2C腎上腺素受體激動劑的抑制劑的咪唑衍生物，制備此類化合物的方法，含有一或多種此類化合物的藥物組合物，制備包括一或多種此類化合物的藥物配制品的方法及使用此類化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與α2C腎上腺素受體有關(guān)的病狀的方法。文檔編號A61K31/41GK101296920SQ200680039492公開日2008年10月29日申請日期2006年8月23日優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日發(fā)明者C·W·伯希,K·D·麥克康米克,P·曼吉奇納,R·G·艾斯蘭安,S·菲瑞爾,劉榮強,呂華岡,柏梁,石南陽,黃奇育申請人:先靈公司;法馬科皮亞公司