專利名稱：以植物精油成分為有效成分的減肥用組合物、包含該組合物的減肥用片狀組合物及經(jīng)皮 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以從植物獲得的精油成分為有效成分的具有減肥效果的組合物、包含該組合物的減肥用片狀組合物及經(jīng)皮吸收型減肥用醫(yī)藥制劑、以及這些的制造方法。

背景技術(shù)：
近年，在我國，隨著包括飲食歐美化在內(nèi)的生活習(xí)慣的歐美化不斷發(fā)展，伴隨于此，心肌梗塞、腦梗塞等心血管疾病增加，已占我國死因的第1位。漸漸明了心血管疾病這種增加幾乎與動脈硬化的增加同時(shí)，進(jìn)而與多種危險(xiǎn)因子相關(guān)。
近年，逐漸了解到一個(gè)患者集中了多種危險(xiǎn)因子的病理即multiple risk factors綜合癥在動脈硬化發(fā)病中很重要。
最近，National Cholesterol Education Program(NCEP)將該病理命名為“代謝綜合癥”這一疾病名，并公布了診斷基準(zhǔn)。所謂的代謝綜合癥是肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓疊加的疾病，并認(rèn)為這是上述的血管疾病的主要原因。
一方面，在發(fā)達(dá)國家，由于營養(yǎng)過剩，肥胖者急劇增加。這起因于豐富的食物導(dǎo)致攝取能量增加、電器產(chǎn)品的導(dǎo)入引起家務(wù)勞動和一般勞動中的負(fù)荷減輕等引起消耗能量減少。
肥胖中，需要借助飲食和運(yùn)動的減輕體重治療的肥胖被稱為肥胖癥，日本肥胖學(xué)會設(shè)定了診斷基準(zhǔn)。特別是，在內(nèi)臟脂肪積累的肥胖的情況下，多并發(fā)糖尿病、高脂血癥、高血壓，這與代謝綜合癥的病理一致。
肥胖者并非壽命均短，但統(tǒng)計(jì)表明，與標(biāo)準(zhǔn)體重的人相比，肥胖度≥20％的肥胖者死亡率為約1.2倍、肥胖度≥40％的肥胖者死亡率為約1.5倍、肥胖度≥60％的肥胖者死亡率為約2.0倍，死亡率隨著肥胖度的增加而變高。
如此的死亡率的上升是由于肥胖者容易并發(fā)如上所述的各種疾病而引起的，肥胖的治療也與這些并發(fā)癥的治療直接相關(guān)，關(guān)系到健康狀況的改善。
成人的情況下，國際上使用基于體質(zhì)指數(shù)的BMI(BodyMass Index)作為判斷肥胖的基準(zhǔn)。BMI是用身高、體重的加減乘除的組合判斷肥胖的，WHO基于這一最能反映體脂的評價(jià)提出了肥胖分類，國際肥胖研究協(xié)會各聯(lián)盟國采取這一基準(zhǔn)，日本肥胖學(xué)會也采用BMI。
并且，如下述的表所示使用BMI對肥胖進(jìn)行分類。
表1
表2中示出糖尿病、高血壓、高脂血癥、痛風(fēng)、動脈硬化等容易與肥胖并發(fā)的生活習(xí)慣病。
表2
上述這樣的生活習(xí)慣病并非只要肥胖就會并發(fā)，其危險(xiǎn)性還因體脂的分布而不同。
肥胖根據(jù)體脂積累的分布而分為主要是從肚子以上有脂肪的上半身肥胖(稱為男性型肥胖、腹部肥胖、或蘋果型肥胖)、主要是從臀部以下有脂肪的下半身肥胖(稱為女性型肥胖、或梨型肥胖)，并已知上半身肥胖的并發(fā)生活習(xí)慣病的危險(xiǎn)性高。
由于與伴隨肥胖的并發(fā)病密切相關(guān)，因而上半身肥胖和下半身肥胖的判定使用腰圍進(jìn)行判斷，將男性85cm以上、女性90cm以上的情況判定為上半身肥胖。
另外，根據(jù)積累的部位，積累在上半身的脂肪被分成內(nèi)臟脂肪積累型肥胖(內(nèi)臟脂肪肥胖)、在腹壁下積累脂肪的皮下脂肪積累型肥胖(皮下脂肪肥胖)。并且，在內(nèi)臟脂肪面積為100cm2以上的情況下，判定為內(nèi)臟脂肪型肥胖。
基于以上的判斷基準(zhǔn)，將(1)BMI為25以上、已并發(fā)上述表2所示的那些疾病的情況或(2)疑為上半身肥胖、通過腹部CT掃描可確認(rèn)為內(nèi)臟脂肪肥胖的情況的任意一種情況作為從醫(yī)學(xué)角度來看有必要治療的肥胖癥。除此以外為單純性“肥胖”。
厚生省認(rèn)可的這樣的肥胖癥的治療藥只有作為中樞性的食欲抑制劑的madindol(Sanorex(注冊商標(biāo))，Novartis Pharma K.K.生產(chǎn))。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題 Madindol限于BMI為35以上(肥胖度70％以上)的高度肥胖癥。所以，目前我國處于沒有輕度～中度肥胖者可以服用的“減肥藥”的狀態(tài)。
另外，在我國進(jìn)行的多中心臨床實(shí)驗(yàn)(Multicenter ClinicalTrials)中，報(bào)告3個(gè)月平均4.5kg左右的緩慢的體重減輕效果。(參考非專利文獻(xiàn)1。下面稱為現(xiàn)有例1。)。
Madindol的副作用除口干、便秘、胃下垂以外，沒有很嚴(yán)重的副作用，從副作用方面來說，可以說安全性高。另一方面，由于效果不能長期維持，不能使用3個(gè)月以上，給藥結(jié)束后體重增加的例子也很多。
通過以上，強(qiáng)烈需求對輕度～中度肥胖者可服用且安全性高的“減肥藥”。
非專利文獻(xiàn)1肥満癥テキスト第147頁2004年9月1日第2版發(fā)行株式會社南江堂 用于解決問題的方法 在以上的狀況下，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)組合某種精油制成經(jīng)皮吸收制劑可以發(fā)揮減肥效果，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明為減肥用組合物和以這些為有效成分的經(jīng)皮吸收型醫(yī)藥制劑，所述減肥用組合物含有碳覆蓋顆粒(NR)，其用橙花油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；和碳覆蓋顆粒(JS)，其用茉莉油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。該經(jīng)皮吸收型減肥用醫(yī)藥制劑由于以源自植物的精油作為有效成分，沒有發(fā)現(xiàn)上述這樣的現(xiàn)有的減肥用醫(yī)藥制劑中的問題、即副作用，另外也沒有依賴性的問題。
這里，前述組合物優(yōu)選含有碳覆蓋顆粒(NR)，其用前述橙花油覆蓋親水性樹脂制成精油覆蓋樹脂，再用碳微粉末覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；和碳覆蓋顆粒(JS)，其用茉莉油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；在此基礎(chǔ)上，含有碳覆蓋顆粒(LV)，其用熏衣草油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
通過將這些碳覆蓋顆粒進(jìn)行組合得到的組成，可以比單獨(dú)使用精油的情況發(fā)揮更高的減肥效果。
另外，優(yōu)選在上述碳覆蓋顆粒(LV)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步含有碳覆蓋顆粒(RO)，其用玫瑰油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；碳覆蓋顆粒(LM)，其用檸檬油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
通過將這些碳覆蓋顆粒進(jìn)行組合得到的組成，可以比單獨(dú)使用精油的情況發(fā)揮更高的減肥效果。
另外，本發(fā)明的減肥用組合物優(yōu)選在上述碳覆蓋顆粒(NR)、碳覆蓋顆粒(JS)、碳覆蓋顆粒(RO)和碳覆蓋顆粒(LM)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步含有碳覆蓋顆粒(CE)，其用選自桉樹腦系桉葉油、蒿油和鼠尾草油所組成的組中的任意一種精油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
通過制成這樣的組成，可以比單獨(dú)含有上述的碳覆蓋顆粒(LV)情況或?qū)⑻几采w顆粒(LV)和碳覆蓋顆粒(RO)進(jìn)行組合的情況發(fā)揮更高的減肥效果。
另外，本發(fā)明的減肥用組合物中，前述碳覆蓋顆粒(NR)的制造中所使用的橙花油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的9～21重量％，前述碳覆蓋顆粒(JS)的制造中所使用的茉莉油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的9～15重量％。
這里，優(yōu)選前述碳覆蓋顆粒(LV)的制造中所使用的熏衣草油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的65～75重量％，前述碳覆蓋顆粒(NR)的制造中所使用的橙花油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的15.5～20.5重量％，前述碳覆蓋顆粒(JS)的制造中所使用的茉莉油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的9.5～14.5重量％。
另外，上述減肥用組合物中，前述碳覆蓋顆粒(LV)的制造中所使用的熏衣草油的量或前述碳覆蓋顆粒(CE)的制造中所使用的選自桉樹腦系桉葉油、蒿油和鼠尾草油所組成的組中的任意一種精油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的32～42重量％，前述碳覆蓋顆粒(NR)的制造中所使用的橙花油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的10～12重量％，前述碳覆蓋顆粒(JS)的制造中所使用的茉莉油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的10～12重量％，前述碳覆蓋顆粒(LM)的制造中所使用的檸檬油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的24.5～27重量％，前述碳覆蓋顆粒(RO)的制造中所使用的玫瑰油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的13.5～17重量％。
本發(fā)明的減肥用片狀組合物中，包含(a)上述精油覆蓋顆粒的組合；(b)精油脫附調(diào)節(jié)劑；(c)游離水分去除劑；(d)片形成基劑，其包含放熱劑、防導(dǎo)熱劑和吸收促進(jìn)劑。通過制成這樣構(gòu)成的經(jīng)皮吸收制劑，可緩釋作為有效成分的植物精油。
另外，通過制成這樣的構(gòu)成，可以得到有效成分均勻分布的片狀的經(jīng)皮吸收型減肥用醫(yī)藥制劑用組合物，通過將該組合物切成期望的大小，可以容易地制造含有相應(yīng)于患者的身體條件的量的有效成分的組合物。
這里，前述精油吸附材料優(yōu)選皂化值為98.0～98.5的聚乙烯醇系親水性樹脂，前述游離水分去除劑優(yōu)選丙烯酸系高分子吸水樹脂。另外，前述丙烯酸系高分子吸水樹脂優(yōu)選吸水容量為干燥樹脂體積的400～800倍的范圍的樹脂。
進(jìn)而，前述精油吸附調(diào)節(jié)劑優(yōu)選表面積為200～800m2/g的多孔性碳物質(zhì)，前述放熱劑優(yōu)選孔徑為0.1～0.8nm的人工沸石。另外，前述防導(dǎo)熱劑優(yōu)選多糖類化合物。
進(jìn)而，前述吸收促進(jìn)劑優(yōu)選單萜化合物，前述單萜化合物優(yōu)選L-薄荷醇或檸檬烯。并且，前述片形成用基劑優(yōu)選例如PVA等皂化值為約88.0的熱塑性樹脂。
本發(fā)明還是減肥用片狀組合物，其含有上述的精油覆蓋顆粒的組合，精油脫附調(diào)節(jié)劑，游離水分去除劑，含有放熱劑、防導(dǎo)熱劑、吸收促進(jìn)劑的片形成用基劑，壓合用片。
這里，精油脫附調(diào)節(jié)劑、游離水分去除劑、包含放熱劑、防導(dǎo)熱劑、吸收促進(jìn)劑的片形成用基劑按照如上所述。另外，壓合用片優(yōu)選使用紙張定量(basis weight)為約18～約20g的化纖紙。
本發(fā)明還是減肥用硬膏劑，其含有(1)碳覆蓋顆粒(NR)，其用橙花油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；(2)碳覆蓋顆粒(JS)，其用茉莉油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；(3)碳覆蓋顆粒(LV)，其用熏衣草油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
通過制成將這些精油覆蓋顆粒進(jìn)行組合的構(gòu)成，可以制造安全且高效的減肥用硬膏劑。
本發(fā)明的減肥用硬膏劑優(yōu)選在上述(1)～(3)的精油覆蓋顆?；A(chǔ)上，進(jìn)一步含有(4)碳覆蓋顆粒(RO)，其用玫瑰油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；(5)碳覆蓋顆粒(LM)，其用檸檬油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
本發(fā)明的減肥用硬膏劑還可代替上述的精油覆蓋顆粒的組合，制成含有(1)碳覆蓋顆粒(NR)，其用橙花油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；(2)碳覆蓋顆粒(JS)，其用茉莉油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；(3)碳覆蓋顆粒(CE)，其用選自桉樹腦系桉葉油、蒿油和鼠尾草油所組成的組中的任意一種精油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；(4)碳覆蓋顆粒(RO)，其用玫瑰油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；(5)碳覆蓋顆粒(LM)，其用檸檬油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
另外，本發(fā)明的減肥用硬膏劑在上述精油覆蓋顆粒的組合的基礎(chǔ)上，優(yōu)選進(jìn)一步含有吸收促進(jìn)劑和基劑，上述吸收促進(jìn)劑優(yōu)選L-薄荷醇或檸檬烯。
進(jìn)一步，上述基劑優(yōu)選為油脂性基劑，其選自如下物質(zhì)所組成的組豬脂、牛脂、脂油、支鏈狀石蠟、固體石蠟、白凡士林、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、棕櫚酸肉豆蔻酯，硬脂酸硬脂酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、甘油酸甘油酯等脂肪酸酯，羊毛脂，后面敘述的各種蠟，月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、大豆油、山茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、紅花油、貂油、蛋黃油、角鯊?fù)?squarane)、羊毛脂、魚油、鯨油、肝油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、白蠟。
另外，上述基劑優(yōu)選水溶性基劑，其選自如下物質(zhì)所組成的組羧基乙烯基聚合物、羥丙基纖維素、聚乙二醇和甲基纖維素。這里，使用羧基乙烯基聚合物作為上述水溶性基劑的情況下，優(yōu)選至少使用二異丙基乙醇胺和己二酸二異丙酯作為中和劑。
本發(fā)明進(jìn)一步是經(jīng)皮吸收型減肥用制劑的制造方法，其特征在于，具備如下的工序精油覆膜形成工序，其分別稱量設(shè)定量的上述各精油，將這些精油分別與精油吸附材料混合，由前述各精油在前述精油吸附材料的表面形成表面膜；碳覆蓋顆粒形成工序，在形成各精油覆膜后，加入多孔性碳物質(zhì)覆蓋精油膜的表面，形成碳覆蓋顆粒；減肥用組合物形成工序，將設(shè)定量的碳覆蓋顆粒和片形成用基劑均勻混合，在片形成用基劑上形成均勻厚度的層，加熱，形成減肥用組合物；熱壓合工序，將前述經(jīng)皮吸收型減肥用組合物切成設(shè)定的大小，用兩片片狀材料夾著，對前述片狀材料的四邊進(jìn)行熱壓合。
本發(fā)明進(jìn)一步是減肥用硬膏劑的制造方法，其具備如下的工序精油覆膜形成工序，其分別稱量設(shè)定量的上述各精油，將這些精油分別與精油吸附材料混合，由各精油在前述精油吸附材料的表面形成表面膜；碳覆蓋顆粒形成工序，在形成精油覆膜后，加入多孔性碳物質(zhì)覆蓋精油膜的表面，形成碳覆蓋顆粒；混合物制造工序，將設(shè)定量的碳覆蓋顆粒、吸收促進(jìn)劑、油脂性或水溶性的基劑混合，制造硬膏劑用混合物；硬膏劑制造工序，將前述混合物在紙上或塑料片上鋪開制成硬膏劑。
根據(jù)這樣的制造方法，通過使用該方法，吸附在精油吸附材料表面、形成表面膜的各精油被碳顆粒覆蓋，這些碳覆蓋顆粒進(jìn)一步用片狀材料覆蓋。因此，可制造作為有效成分的各精油不與皮膚直接接觸、且各精油的釋放在長時(shí)間內(nèi)持續(xù)的經(jīng)皮吸收制劑。
另外，通過使用該方法，可以得到含有期望的量的有效成分、期望大小的片狀的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑或硬膏劑。
發(fā)明效果 如以上說明，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑沒有現(xiàn)有減肥用制劑那樣的副作用，且可通過從應(yīng)用部位剝離而容易中止給藥。并且，給藥時(shí)期也沒有限制。
另外，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑的制造方法，可以簡單地制造經(jīng)皮吸收型的減肥用制劑。特別是通過使用用作為精油脫附劑的碳覆蓋的碳覆蓋顆粒，緩釋化效果高。
根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑用組合物，可通過切成適當(dāng)?shù)拇笮《圃鞂Ρ唤o藥的每個(gè)患者為適當(dāng)?shù)挠昧康闹苿?br> 進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑用組合物的制造方法，可通過改變碳覆蓋顆粒的含量來制造含有期望的量的藥效成分的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑組合物。



圖1是表示粘貼OB-A～OB-C、OBT-A～OBT-C時(shí)血漿中瘦素量減少的圖。
圖2是表示粘貼OB-A～OB-C OBT-A～OBT-C時(shí)腹部皮下脂肪重量減少的圖。
圖3是表示普通飼料攝食組和高脂肪飼料攝食組之間的體重增加的圖。
圖4是表示粘貼OBT-A或OBT-B的基準(zhǔn)量或2倍量的制劑時(shí)腹部脂肪重量的差別的圖。
圖5是表示粘貼OBT-A或OBT-B的基準(zhǔn)量或2倍量的制劑時(shí)血漿中瘦素量的差別的圖。

具體實(shí)施例方式 下面對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
本發(fā)明中使用的橙花油通過將產(chǎn)自法國、意大利、西班牙、摩洛哥、阿爾及利亞等的代代花(Citrus surantium L.subsp.Amara Engel)的花通過水蒸汽蒸餾而得到，收油率為約0.1％。成分包括l-里哪醇(linalol)和醋酸里哪酯(約35～40％)、α-萜品醇、香葉醇、醋酸香葉酯、橙花叔醇(數(shù)％)、此外含有α-蒎烯、二戊烯、莰烯、羅勒烯等萜烯類和鄰氨基苯甲酸、吲哚等含氮化合物。
本發(fā)明中，從含有香葉醇和橙花叔醇的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用從法國產(chǎn)或西班牙產(chǎn)的代代花的花得到的精油。
茉莉油是從在法國南部、意大利、埃及、摩洛哥栽培的木犀科的茉莉(素馨，Jasminum officinale L.)或臺灣素馨(J.officinale L.var.grandiflorum)得到的精油。
對該花進(jìn)行溶劑提取，得到浸膏，將其用乙醇處理得到茉莉凈油(jasmine absolute)。成分含有醋酸苯甲酯(65％)、d-里哪醇(15.5％)、醋酸里哪脂(7.5％)、茉莉酮(特征成分，3％)、茉莉酮酸甲酯(特征成分)、茉莉內(nèi)酯(特征成分)、苯甲醇、鄰氨基苯甲酸甲酯、吲哚、橙花醇、香葉醇等。本發(fā)明中，從含有茉莉內(nèi)脂出發(fā)，優(yōu)選使用法國或摩洛哥產(chǎn)的茉莉。
熏衣草油以產(chǎn)自法國、意大利、匈牙利、前蘇聯(lián)南部、英國、北美洲、澳大利亞和北海道的熏衣草(Lavendula officinalisChaix.)的花進(jìn)行水蒸汽蒸餾而得到。成分包含里哪醇(10～20％)、醋酸里哪酯(30～60％)、熏衣草醇、醋酸熏衣草酯、3-辛醇、α-蒎烯、β-蒎烯、檸檬烯、桉樹腦、香茅醛等多種成分。本發(fā)明中，從含有較多醋酸熏衣草酯出發(fā)，優(yōu)選使用意大利、匈牙利、法國產(chǎn)的熏衣草。
雜薰衣草油(Lavandin)用水蒸汽蒸餾產(chǎn)自法國南部的雜薰衣草(Lavendula hybrida Reverch)花而得到。雜薰衣草(L.hybrida Reverch.)是指熏衣草與寬葉熏衣草(L.latifolia Villars)雜交得到的植物。成分含有里哪醇、醋酸里哪脂、氧化芳樟醇、桉樹腦、d-樟腦、d-熏衣草醇等。從含有較多醋酸里哪脂和桉樹腦出發(fā)，優(yōu)選使用法國南部產(chǎn)的雜薰衣草。
玫瑰油由保加利亞、土耳其、俄羅斯產(chǎn)的大馬士革玫瑰(Rosa damascena Mill.forma trigintipetala Dieck)，法國、摩洛哥產(chǎn)的五月玫瑰(Rosa centifolia L.)，敘利亞、摩洛哥產(chǎn)的大馬士革玫瑰(Rosa damascena Mill.)的花而得到。
摘取即將開花的花，立即進(jìn)行水蒸汽蒸餾，得到玫瑰油(Rose otto，Otto of rose，Attar of rose)，收油率0.01～0.04％，另外，將即將開花的新鮮的花用石油醚提取，得到玫瑰浸膏(rose concrete)，收油率0.22～0.25％。將其用乙醇處理，得到玫瑰凈油，收率50～60％。
成分中除主要成分即l-香茅醇(下面，本說明書中“l(fā)-”有時(shí)也寫作“L-”。)和苯乙醇之外，還含有香葉醇、橙花醇、里哪醇、法呢醇、作為重要成分的玫瑰醚(Rose oxide)和大馬酮，此外含有二氫大馬酮、紫羅酮、硬脂萜、誘蟲醚等。
本發(fā)明的組合物中，從精油品質(zhì)和供給穩(wěn)定出發(fā)，優(yōu)選使用上述這樣的玫瑰凈油，從苯乙醇含量多出發(fā)，優(yōu)選使用法國產(chǎn)的玫瑰油。
桉樹腦系桉葉油原產(chǎn)塔斯馬尼亞島，可以將主要產(chǎn)自北美、墨西哥、非洲和西班牙南部等的桉樹腦系桉葉油(Eucalyptusglobulus Labill.)的葉進(jìn)行水蒸汽蒸餾而得到，收油率0.75～1.25％。
成分中含有桉樹腦(70～80％)、α-蒎烯、莰烯、松香芹醇、松香芹酮、月桂烯醇、馬鞭草烯酮、香芹酮、桉葉油醇和C4～C6的脂肪族醛等。
本發(fā)明的組合物中，從大量含有1，8-桉樹腦出發(fā)，優(yōu)選使用上述這樣的桉樹腦系桉葉油，從精油質(zhì)量穩(wěn)定、以及品質(zhì)和經(jīng)濟(jì)性好出發(fā)，可適當(dāng)使用澳大利亞產(chǎn)的桉葉油。
上述各種精油也可以使用由小川香料(株)等香料廠商銷售的精油。
另外，用于確認(rèn)本發(fā)明的減肥用制劑的效果的陽性對照(參考例)中，單獨(dú)使用作為有減肥效果的、目前所使用的葡萄柚油、檸檬油和橙油來制造制劑。
葡萄柚油可以由主要產(chǎn)自加利福尼亞、佛羅里達(dá)、得克薩斯、以色列、巴西等的葡萄柚(Citrus paradisi Macfayden)得到。將葡萄柚的果皮進(jìn)行機(jī)械壓榨得到葡萄柚油，將葉和幼枝進(jìn)行水蒸汽蒸餾可得到葡萄柚橙葉油(grapefruit petitgrainoil)。
成份中含有90％以上d-檸檬烯，含有作為該精油特有的成分的圓葉酮，進(jìn)一步還含有辛醛、檸檬醛、香葉醇及其醋酸酯等。作為參考例，優(yōu)選使用含有辛醛的加利福尼亞產(chǎn)的葡萄柚油。
檸檬油可通過壓榨主要產(chǎn)自加利福尼亞、西西里島、卡拉布里亞、西班牙和巴西、此外在日本也有栽培的檸檬(Citruslimone(L.))的果皮而得到。含有d-檸檬烯、檸檬醛、辛醛、壬醛、里哪醇、香葉醇，此外含有各種類萜。參考例使用含有壬醛的、由加利福尼亞產(chǎn)的檸檬得到的精油。
橙油可以直接壓榨加利福尼亞、佛羅里達(dá)、西班牙、巴西、意大利和日本等世界各地廣泛栽培的甜橙(Citrus sinensisOsbeck var.brasiliensis Tanaka)的果實(shí)，將果汁和精油進(jìn)行分離而得到。成分含有檸檬烯、檸檬醛、正癸醛、里哪醇、松油醇、正壬醇等，檸檬烯占90％以上。從正癸醛含量的觀點(diǎn)出發(fā)，參考例優(yōu)選使用從加利福尼亞產(chǎn)的橙得到的精油。
上述的葡萄柚油、檸檬油、橙油與其它精油同樣可以使用由小川香料(株)等香料廠商銷售的精油。
L-薄荷醇(5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己醇)通常是指薄荷醇(薄荷腦)?；瘜W(xué)上存在12種異構(gòu)體，但具有薄荷特有的清涼的香味的是天然的和合成的l-薄荷醇。L-薄荷醇為無色柱狀或針狀的結(jié)晶，對乙醇可溶，但難溶于水。室溫下緩慢升華。
為了得到天然產(chǎn)物，將薄荷油冷卻，離心分離析出的結(jié)晶，制成薄荷腦。合成品可以如下得到將香茅醛進(jìn)行分餾，將得到的d-香茅醇制成l-異胡薄荷醇，再進(jìn)行加氫而得到。另外，將由蒎烯得到的香葉烯作為原料，通過特別的催化劑制造光學(xué)活性的香茅醛，不進(jìn)行光學(xué)拆分而對薄荷醇進(jìn)行不對稱合成的方法而得到；或通過由對百里酚進(jìn)行加氫得到的薄荷醇混合物進(jìn)行光學(xué)拆分而得到。
檸檬烯(對薄荷-1，8-二烯)是由孟烷衍生的單環(huán)式單萜烴，有d型和l型(本說明書中有時(shí)為“L型”)的光學(xué)異構(gòu)體。為具有似檸檬香氣的液體，對水為難溶性。檸檬烯中，d型包含于橙皮油、檸檬油、香檸檬油、茴香油等中，l型包含于松葉油、薄荷油等中。另外，外消旋體也稱為二戊烯，大量包含于松節(jié)油和樟腦油中。
d-檸檬烯如下得到將橙、檸檬等的果皮進(jìn)行水蒸汽蒸餾得到精油，對所得精油進(jìn)行分餾而得到。L-檸檬烯如下得到將主要產(chǎn)自北海道、岡山、巴西、巴拉圭、中國等的日本薄荷的全植物進(jìn)行水蒸汽蒸餾而得到日本薄荷油，將該日本薄荷油進(jìn)行蒸餾而得到。而二戊烯可將樟腦油進(jìn)行分餾而得到。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑中所使用的精油吸附材料是指作為上述各精油的吸附載體，優(yōu)選皂化值為98.0～98.5的聚乙烯醇(PVA)系親水性樹脂。皂化值不足98.0則載體表面發(fā)生皂化而失去作為吸附載體的功能，皂化值若在98.0～98.5則可以不皂化而維持作為穩(wěn)定的吸附載體的功能。
具體而言，可以列舉Shin-Etsu Poval C-17GP和Poval(A)(信越化學(xué)工業(yè)(株)生產(chǎn))等，優(yōu)選使用Shin-Etsu Poval C-17GP和Poval(A)。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑中所使用的游離水分去除劑是指除去存在于適用的部位皮膚表面的水分的物質(zhì)，優(yōu)選丙烯酸系高分子吸水樹脂。這樣的丙烯酸系高分子吸水樹脂多為吸水性能高的物質(zhì)，另外，制造后面敘述的組合物時(shí)在加熱時(shí)粘接性好。
這樣的丙烯酸系吸水樹脂為在適用的部位應(yīng)用制劑期間可以充分吸收在應(yīng)用部位的皮膚表面產(chǎn)生的水分的樹脂即可，其吸水容量優(yōu)選是干燥樹脂體積的400～800倍。不足400倍則有吸不完水的情況，也不需要超過800倍的吸水性能。具體而言，可列舉Sanfresh(三洋化成工業(yè)(株))和Aqua Keep(注冊商標(biāo)，住友精化(株)生產(chǎn))等。破碎狀的Sanfresh比球狀顆粒的AquaKeep的粘接性好，因此優(yōu)選使用Sanfresh。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑中所使用的精油脫附調(diào)節(jié)劑是指覆蓋吸附有上述各精油而在表面形成膜的精油吸附材料的表面，調(diào)節(jié)被吸附的精油組合物的脫附的多孔性碳物質(zhì)。具體而言，可以列舉吸附各種分子的各種活性碳。使用表面積為200～1000m2/g的活性碳時(shí)，被活性碳吸附的精油量變少、容易脫附，故優(yōu)選，進(jìn)一步優(yōu)選使用400～800m2/g的活性碳。
只要具有該范圍的表面積的活性碳，則可以使用各種市售品，具體而言可以列舉Shirasagi P(武田藥品工業(yè)(株))等。從吸附面積小和成本方面出發(fā)，優(yōu)選使用Shirasagi P。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑中所使用的片形成用基劑是指使上述的減肥用制劑用組合物成為片狀的基劑，包含放熱劑、防導(dǎo)熱劑、吸收促進(jìn)劑、熱塑性樹脂。
前述放熱劑是指吸附空氣中的水分而發(fā)出吸附熱的物質(zhì)。利用此時(shí)產(chǎn)生的熱量來進(jìn)行被吸附到吸附載體上的精油組合物的脫附。具體而言，可以列舉沸石。這樣的沸石中，優(yōu)選不含有金屬的人工沸石，在供給用于精油脫附的能量方面，優(yōu)選使用孔徑為0.1～0.8nm的沸石，進(jìn)一步優(yōu)選使用0.3～0.4nm的沸石。只要是這樣孔徑的沸石，則可以使用市售品，具體而言可以列舉Zeolum(Tosoh Corporation)等。
前述防導(dǎo)熱劑是指可以防止被上述游離水分吸附劑吸附的游離水分導(dǎo)致迅速產(chǎn)生的熱的傳導(dǎo)。具體而言，可以列舉殼聚糖、纖維素及其它的多糖類化合物。
使用殼聚糖時(shí)，在制劑中含有色素的情況下，存在殼聚糖殼可作為該色素的載體的優(yōu)點(diǎn)。為了防止上述這樣的熱的傳導(dǎo)，還可以使用纖維素等而代替殼聚糖。
前述吸收促進(jìn)劑是指為發(fā)揮促進(jìn)該制劑中的精油吸收作用的單萜化合物。具體而言，可以列舉L-薄荷醇等，也可以使用市售品。這些之中使用L-薄荷醇時(shí)，存在如下的優(yōu)點(diǎn)使存在于皮膚表面的殘存游離水分氣化而除去，使皮膚干燥而創(chuàng)造出易于吸收精油的環(huán)境。
前述熱塑性樹脂優(yōu)選例如PVA等皂化值為約88.0的物質(zhì)。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑必須經(jīng)過加熱而形成片狀。此時(shí)，優(yōu)選使用如下的樹脂其不使上述各精油從上述的碳覆蓋顆粒釋放必要以上的量，可以在約180℃左右的低溫下形成粘接的片而不堵塞樹脂間的間隙。
具體而言，從在約180℃左右的低溫下粘接性良好出發(fā)，優(yōu)選使用Goselan L-0301(注冊商標(biāo)，日本合成化學(xué)(株))等。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑在混合如上所述制造的各精油覆蓋顆粒后，可以使用這些碳覆蓋顆粒和日本藥典中規(guī)定的基劑中的、用作軟膏和栓劑的基劑的疏水性的油脂性基劑、或用作軟膏的基劑的極易溶于水的水溶性基劑，制成硬膏劑。
油脂性基劑可以列舉豬脂、牛脂、脂油、烴、高級醇、高級脂肪酸、高級脂肪酸酯、甘醇類、植物油、動物油等。
這些之中，烴可以列舉例如為各種烴的混合物的液體石蠟、支鏈狀石蠟(商品名，Isopar(注冊商標(biāo))，?？松梨诠?、固體石蠟、白凡士林等。
另外，高級脂肪酸可以列舉例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸等。
高級脂肪酸酯可以列舉例如棕櫚酸肉豆蔻酯、硬脂酸硬脂酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、甘油酸甘油酯等脂肪酸酯，羊毛脂，后面敘述的各種蠟，月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等。
脂油可以列舉大豆油、山茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、紅花油等植物油，貂油、蛋黃油、角鯊?fù)椤⒀蛎Ⅳ~油、鯨油和肝油等動物油，還包括對這些脂油加氫得到的硬化油。
蠟可以列舉巴西棕櫚蠟、蜂蠟、白蠟等。凡士林可列舉黃凡士林、白凡士林等。
這些基劑中可以適當(dāng)使用配合后基本不改變所有藥物的白凡士林，按照日本藥典的記載，通過配合白蠟、倍半異硬脂酸山梨糖醇酐(sorbitan sesquioleate)和白凡士林，可以制備白色軟膏，并對其添加適當(dāng)?shù)奈沾龠M(jìn)劑，可以制成硬膏劑。
另外，水溶性基劑可列舉羧基乙烯基聚合物、羥丙基纖維素(下面也稱為“HPC”)、聚乙二醇、甲基纖維素等。也可以使用市售品Hiviswako(注冊商標(biāo)，和光純藥工業(yè)(株))；可以加入各一半量的聚乙二醇400和聚乙二醇4000制成聚乙二醇軟膏，將其作為水溶性的軟膏基劑使用；也可以使用與丙二醇等相容性優(yōu)異的HPC。
另外，使用酸性的基劑用水溶性高分子的情況下，適當(dāng)添加至少二異丙基乙醇胺和己二酸二異丙酯作為中和劑，可以抑制對皮膚的刺激。
由于本發(fā)明的主劑是脂溶性的植物精油，因而在與油脂性的基劑組合的情況下，可以根據(jù)需要適當(dāng)使用例如L-薄荷醇和檸檬烯等。與水溶性基劑組合的情況下，不必特別添加吸收促進(jìn)劑，但也可以以上述量使用薄荷醇。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑可以將上述精油、上述精油吸附材料、游離水分去除劑、精油脫附調(diào)節(jié)劑、片形成用基劑如下進(jìn)行混合而制造。下面對制造方法進(jìn)行說明。
首先，以設(shè)定量分別稱量各精油。接著，將稱量的各精油分別與作為精油吸附材料的PVA混合，通過各精油在PVA表面形成表面膜。所以，使用3種精油的情況下，形成3種精油覆蓋顆粒。這里，加入設(shè)定量的上述的精油脫附劑、即活性碳，以此覆蓋各精油覆蓋顆粒的精油膜的表面，形成各碳覆蓋顆粒。
接著，以設(shè)定的比例均勻混合作為放熱劑的沸石、作為防導(dǎo)熱劑的殼聚糖、作為吸收促進(jìn)劑的L-薄荷醇、作為片形成用基劑的Sanfresh、和活性碳，形成底劑。這里，添加有別于形成碳覆蓋顆粒的活性碳是為了提高后述的片狀組合物的成形性。
接著，將該混合物放在壓合用片上，進(jìn)而將另一壓合用片放在其上，加熱，制造片狀的本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑用組合物。
如上那樣制造片狀的減肥用組合物時(shí)，優(yōu)選加熱約160～200℃，進(jìn)一步優(yōu)選為約180℃。以該范圍的溫度進(jìn)行熱壓合時(shí)，由于變成作為片成形用基劑的樹脂之間殘留間隙的狀態(tài)，從碳覆蓋顆粒釋放的精油分子通過該間隙從適用部位被經(jīng)皮吸收。另一方面，以約230℃以上的高溫粘接時(shí)，樹脂熔融而堵塞樹脂間的間隙，因此，上述精油分子不能釋放到組合物外。
壓合用片優(yōu)選使用化纖紙(紙張定量18～20g)，使用化纖紙時(shí)，具有上述的碳覆蓋顆粒的壓合率好的優(yōu)點(diǎn)。
將如此制造的片狀的減肥用組合物切成適當(dāng)?shù)拇笮?，例?×4cm，制成片狀的減肥用組合物片，并夾在2片無紡布等片狀材料中，該無紡布夾著上述組合物片且切成四邊可以進(jìn)行熱封程度的大小。接著，將這些片狀材料的四邊進(jìn)行熱封，制備1片本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑。
上述的片狀材料優(yōu)選選自紙、織布和無紡布組成的組，上述經(jīng)皮吸收型減肥用制劑用組合物所含的精油成分以氣體分子的狀態(tài)釋放，從通過片形成基劑顆粒的間隙時(shí)這些分子容易透過的觀點(diǎn)出發(fā)，進(jìn)一步優(yōu)選無紡布。
硬膏劑的情況下，如下進(jìn)行制造。首先，稱量設(shè)定量的精油，接著，將稱量的精油與PVA混合，通過精油在PVA的表面形成表面膜。在此，加入設(shè)定量的上述的活性碳，覆蓋精油膜的表面，形成碳覆蓋顆粒A。
接著，將稱量的薄荷醇與其它的PVA混合，與上述精油的情況同樣地覆蓋PVA的表面后，加入活性碳，形成碳覆蓋顆粒B。
可將這2種碳覆蓋顆粒A和B混合，加入薄荷醇后，將該混合物與上述的油脂性基劑或水溶性基劑混合，在紙和塑料薄膜等上鋪開來制造。
可以如上面這樣制造本發(fā)明的減肥用制劑用組合物和減肥用制劑。
另外，參考例的制劑除使用單獨(dú)的精油的碳覆蓋顆粒代替上述3種精油的碳覆蓋顆粒的組合外，同樣進(jìn)行制造。這樣可以使用參考例的制劑。
另外，在上述的實(shí)施方式中，對經(jīng)皮吸收型制劑制成片狀的制劑的情況和制成硬膏劑的情況進(jìn)行舉例說明，但也可以將上述的精油覆蓋顆粒與吸收促進(jìn)劑和常規(guī)使用的軟膏基劑同時(shí)混合以制成軟膏，此外還可以制成乳脂等。
實(shí)施例 以下按照實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的任何限制。
(實(shí)施例1) (1)試劑 本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用組合物、經(jīng)皮吸收型減肥用制劑(本發(fā)明例)、陽性對照制劑(參考例)、和安慰劑(比較例)的制造中，使用以下的物質(zhì)。
(1-1)精油 橙花油、茉莉油、熏衣草油、玫瑰油、桉樹腦系桉葉油和L-薄荷醇從小川香料(株)購買。另外，葡萄柚油、檸檬油和橙油也從小川香料(株)購買。
(1-2)其它 作為PVA，分別從信越化學(xué)(株)購買Shin-Etsu Poval C-17GP，從日本合成化學(xué)(株)購買Goselan L-3031。作為丙烯酸系吸水樹脂，從三洋化成工業(yè)(株)購買Sanfresh(注冊商標(biāo))。作為活性碳，從武田藥品工業(yè)(株)購買Shirasagi P，另外，作為沸石，從Tosoh Corporation.購買Zeolum(注冊商標(biāo))。作為殼聚糖，從Koyo Chemical Company Limited.購買KoyoChitosan?；w紙從日本板紙大昭和(株)購買，無紡布從日清紡(株)購買。
(實(shí)施例2)減肥用制劑用組合物和經(jīng)皮吸收型減肥用制劑的制造 (2-1)碳覆蓋顆粒的制造 碳覆蓋顆粒按照下述表3所示的處方進(jìn)行制備。另外，在制造本發(fā)明的醫(yī)藥用藥物制劑(制劑名OBT-A、OBT-B和OBT-C)時(shí)，每片包含1.1g以表3所示的用量調(diào)制的各碳覆蓋顆粒的組合來制備。
表3
以上述的碳覆蓋顆粒的組合中A的情況為例，分別按照表3所示的量稱量橙花油(N)、茉莉油(J)和熏衣草油(L)，分別置于3個(gè)500ml透明的玻璃密閉容器中。在其中加入上述量的PVA(Shin-Etsu Poval C-17GP)，在室溫下混合，用各精油覆蓋PVA的表面。
接著，向這些容器中加入上述表3所示的量的活性碳并混合，形成各精油的碳覆蓋顆粒。將制備的各碳覆蓋顆粒分別放入氣密性高的容器、例如帶蓋的磨口玻璃容器中，在室溫下保存。
接著，分別稱量表3所示的量的各碳覆蓋顆粒，形成碳覆蓋顆粒的組合A、B、C。這些A～C對應(yīng)于制劑序號中的OBT-A、OBT-B、OBT-C。
另外，并行制備上述表3所示的碳覆蓋顆粒的組合A、B、C，制備下述表4所示的底劑。
表4
上述的底劑通過如下進(jìn)行制備首先，按照Sanfresh(三洋化成工業(yè)(株)生產(chǎn))、沸石(zeolum，Tohsoh Corporation生產(chǎn))、L-薄荷醇(小川香料(株)生產(chǎn))、Koyo Chitosan(KoyoChemical Company Limited.生產(chǎn))的順序，將每1種混合并攪拌而制備。
(2-2)經(jīng)皮吸收型減肥用制劑用組合物的制造 (1)經(jīng)皮吸收型減肥用制劑(1倍量(基準(zhǔn)品)，下面稱為“×1”)的制造 將上述(2-1)中制備的3種碳覆蓋顆粒與表4所示的量的底劑及其它的成分混合，制造經(jīng)皮吸收型減肥用制劑用組合物(×1)。
即，以下述表5所示的配方混合上述表3所示的精油覆蓋顆粒的組合A、B或C、下述表5所示的底劑、成型用活性碳、成型用殼聚糖、PVA，制造本發(fā)明的制劑OBT-A～OBT-C用的各組合物。
接著，將上述組合物在壓合用片上鋪成均勻厚度，并在其上面進(jìn)一步放置其它的壓合用片。在約180℃下對其進(jìn)行熱壓合，得到片狀的減肥用制劑用組合物。將該片狀的減肥用制劑用組合物切成約2×4cm、約1×2cm的大小，用2片裁成可以將這些完全覆蓋的大小的無紡布夾著，將該無紡布的四邊進(jìn)行熱封，制備本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑。
將含有表3所示的碳覆蓋顆粒的組合A的制劑命名為OBT-A，同樣將含有B的制劑命名為OBT-B，將含有C的制劑命名為OBT-C。
另外，后面敘述的熱壓合時(shí)精油的損失率計(jì)算為15％。
表5
(2)經(jīng)皮吸收型減肥用制劑(2倍量，下面稱為“×2”)的制造 除含有上述表6和表7所示的量的碳覆蓋顆粒的組合外，與上述(1)同樣制造加倍含有有效成分的經(jīng)皮吸收型減肥用制劑(×2)。
表6
表7
(2-3)陽性對照制劑(參考例制劑)的制造 (1)參考例制劑(×1)的制造 使用葡萄柚油、檸檬油或橙油，用與上述同樣的順序分別制造各個(gè)碳覆蓋顆粒。與上述同樣制造單獨(dú)含有任意一種碳覆蓋顆粒而代替上述的碳覆蓋顆粒組合的制劑，將其作為參考例。將含有葡萄柚油的碳覆蓋顆粒的制劑命名為OB-A，將含有檸檬油的碳覆蓋顆粒的制劑命名為OB-B，將含有橙油的碳覆蓋顆粒的制劑命名為OB-C。在下述表8和表9中示出3種參考例制劑所含有的碳覆蓋顆粒和它們的組成。
表8
表9
(2)參考例制劑(×2)的制造 除含有下述表10和表11所示量的碳覆蓋顆粒的組合外，與上述(1)同樣制造含有加倍量的有效成分的參考例制劑(×2)。
表10
表11
(2-4)陰性對照制劑(安慰劑或比較例制劑)的制造 安慰劑除使用相同大小的黑色上等紙張代替含有各精油覆蓋顆粒的片狀組合物外，與上述同樣進(jìn)行制造。
(實(shí)施例3)含各精油成分的經(jīng)皮吸收制劑的減肥效果的評價(jià) 含各精油成分的經(jīng)皮吸收制劑的減肥效果的評價(jià)以腹部皮下脂肪組織的重量的變化和血漿中的瘦素量的變化為指標(biāo)進(jìn)行研究。
(3-1)試驗(yàn)動物等 試驗(yàn)動物從東京實(shí)驗(yàn)動物(株)購買5周齡的ICR系雄性小鼠，在室內(nèi)溫度24±1℃明暗循環(huán)12小時(shí)(8點(diǎn)開燈，20點(diǎn)關(guān)燈)的條件下，以每1籠10只進(jìn)行群養(yǎng)，使其自由攝取水和飼料，進(jìn)行1周的馴化飼養(yǎng)。
然后，將每籠分成減肥制劑(本發(fā)明例)、參考制劑(參考例)、安慰劑(比較例)，在14日內(nèi)反復(fù)進(jìn)行粘貼。
戊巴比妥從大日本制藥(株)購買。另外，為了測定血漿中的瘦素量，從Morinaga公司購買小鼠瘦素ELISA試劑盒。
(3-2)試驗(yàn)方法 在開始粘貼的前一日，用戊巴比妥(70mg/kg，i.p.)對小鼠進(jìn)行麻醉，剃掉軀干周圍的毛。從開始粘貼當(dāng)日，在輕微乙醚麻醉下進(jìn)行減肥制劑、參考制劑、安慰劑的粘貼。對這些每日進(jìn)行一次換貼，在2周內(nèi)重復(fù)該換貼，在最終粘貼起24小時(shí)后，將小鼠斷頭，采集血液和腹部皮下脂肪。
將血液從斷頭后的頸部收集到用肝素濕潤內(nèi)壁的埃彭道夫(Eppendorf)型管(容量1.5ml)，迅速顛倒混合，作為血液試樣。將其在4℃下、以10000×g離心15分鐘，分離血漿，在-80℃的冰箱中凍存。
通過上述的小鼠瘦素ELISA試劑盒測定各血漿試樣中的瘦素量。
脂肪組織通過剖腹后剝?nèi)勺愕拇笸雀浇闹窘M織而獲得。將從各小鼠得到的2部分脂肪組織的重量一起進(jìn)行測定。
得到的數(shù)據(jù)在安慰劑粘貼組和參考制劑粘貼組、安慰劑粘貼組和減肥制劑粘貼組之間進(jìn)行2組間比較。如下進(jìn)行評價(jià)通過F檢驗(yàn)確認(rèn)分散性，在顯著性差異為5％以上的情況下用Student T檢驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)；另外，在顯著性差異不足5％的情況下，通過Aspin-Welch的T檢驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。在通過上述2個(gè)T檢驗(yàn)P＜0.05的情況下2組間存在顯著性差異的，在圖1和圖2中用*表示。
在圖1中示出對血漿中瘦素量的效果。圖1中，將各制劑的基準(zhǔn)品以1表示，將含有基準(zhǔn)品的2倍量的制劑以2表示。
如圖1所示，可以確認(rèn)血漿中的瘦素量僅在粘貼OB-B的2倍量(×2)的情況下顯著降低。另一方面，可以確認(rèn)粘貼OBT-A的基準(zhǔn)品(×1)、2倍量(×2)、OBT-B的2倍量(×2)的情況下顯著降低，顯示出這些制劑具有使血漿中的瘦素量降低的效果。
在圖2中示出對腹部皮下脂肪組織重量的效果。圖2中，將各制劑的基準(zhǔn)品以1表示，將含有基準(zhǔn)品的2倍量的制劑以2表示。
如圖2所示，可以確認(rèn)僅在粘貼OB-B的2倍量(×2)的情況下，與血漿瘦素量的情況相同、即顯著降低。另一方面，在像上述使血漿中的瘦素量顯著降低的OBT-A的情況下，沒能確認(rèn)基準(zhǔn)品使腹部皮下脂肪重量顯著減少，但可確認(rèn)2倍量下脂肪重量顯著減少。另外，粘貼OBT-B的基準(zhǔn)品、2倍量的情況下均可確認(rèn)腹部皮下脂肪重量顯著減少。進(jìn)而，即使是未顯示血漿瘦素量減少的OBT-C，在粘貼2倍量的情況下，也可以確認(rèn)腹部皮下脂肪重量的顯著減少。
由以上可以證明，OBT-A～OBT-C比含有單一精油的OB-A～OB-C顯示出血漿中的瘦素量減少或腹部皮下脂肪重量減少的效果。
(實(shí)施例4)對攝食高脂肪飼料導(dǎo)致的肥胖小鼠的減肥效果的研究 (4-1)試驗(yàn)動物等 作為試驗(yàn)動物，從東京實(shí)驗(yàn)動物(株)購買4周齡的ICR系雄性小鼠，在室內(nèi)溫度24±1℃、明暗循環(huán)12小時(shí)(8點(diǎn)開燈，20點(diǎn)關(guān)燈)的條件下，以每1籠10只進(jìn)行群養(yǎng)，使其自由攝取水和飼料，進(jìn)行1周的馴化飼養(yǎng)。
高脂肪飼料(High Fat Diet 32)從日本Crea Japan Inc購買，普通飼料為從Oriental Yeast Co.，ltd.購買的MF，戊巴比妥從大日本制藥(株)購買。另外，為了測定血漿中的瘦素量，從Morinaga公司購買小鼠瘦素ELISA試劑盒。
使用上述的OBT-A的基準(zhǔn)品(OBT-A×1)和2倍量(OBT-A×2)、OBT-B的基準(zhǔn)品(OBT-B×1)和2倍量(OBT-B×2)作為本發(fā)明例的減肥制劑。使用上述(實(shí)施例2-4)中所示的對照制劑作為安慰劑。
(4-2)試驗(yàn)方法 作為被驗(yàn)組，使用誘導(dǎo)肥胖的小鼠，該小鼠是使上述的ICR系雄性小鼠攝食4周上述的高脂肪飼料來誘導(dǎo)肥胖。
使其攝食各飼料4周后，將粘貼上述各減肥制劑的組分別設(shè)為被驗(yàn)組A×1、A×2、B×1和B×2。將普通飼料攝食組中粘貼對照制劑的組設(shè)為陰性對照組，將高脂肪飼料攝食組中粘貼對照制劑的組作為陽性對照組。
每日測定各組小鼠的體重。在各飼料攝食開始后第28天，用戊巴比妥(70mg/kg，i.p.)對各組小鼠進(jìn)行麻醉，剃掉軀干周圍的毛。各制劑的粘貼在輕微乙醚麻醉下進(jìn)行，每日進(jìn)行一次換貼，重復(fù)14天。
在最終粘貼(第43天)起24小時(shí)后，將小鼠斷頭，采集血液和腹部皮下脂肪。將采集的血液迅速顛倒混合，在4℃下、以10000×g離心15分鐘進(jìn)行分離，將得到的血漿作為瘦素量的測定用樣品，在-80℃凍存。
血漿中瘦素量與上述實(shí)施例3同樣通過小鼠瘦素ELISA試劑盒進(jìn)行定量。另外，測定腹部皮下脂肪組織的重量。
(4-3)結(jié)果 如圖3所示，可以確認(rèn)在攝食開始后第14天以后，普通飼料攝食組和高脂肪飼料攝食組體重增加有顯著性差異。
如圖4所示，可以看到腹部脂肪組織重量在陰性對照組和陽性對照組間有顯著差異。在減肥制劑給藥組中，任意一個(gè)均為比陽性對照組低的值。圖4中，有顯著性差異的組用*表示(P＜0.05)。
如圖5所示，血漿中瘦素量也可以看出同樣的趨勢。B×1組、B×2組與陽性對照組間沒有顯著性差異，B×1組、B×2組之間也看不出差異。
陽性對照組與A×1組之間看不出顯著性差異，但與A×2組之間有顯著性差異，表明A×2顯著抑制血漿中瘦素量的增加(p＜0.05)。圖5中，有顯著性差異的組用*和#表示。
由以上可以證明，將OBT-A制成配合量為2倍，即使是在由高脂肪飼料誘導(dǎo)肥胖的情況下，也可以顯示出血漿中的瘦素量減少或腹部皮下脂肪重量減少的效果。
工業(yè)實(shí)用性 從以上可知，本發(fā)明的減肥用醫(yī)藥制劑在減少小鼠血漿中的瘦素量或腹部皮下脂肪重量、肥胖的預(yù)防或治療等醫(yī)藥領(lǐng)域中有用。
權(quán)利要求
1.減肥用組合物，其至少包含下述的精油覆蓋顆粒，
(1)碳覆蓋顆粒，其用橙花油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到，和
(2)碳覆蓋顆粒，其用茉莉油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的減肥用組合物，其進(jìn)一步含有碳覆蓋顆粒，其用熏衣草油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的減肥用組合物，其進(jìn)一步含有碳覆蓋顆粒，其用玫瑰油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的減肥用組合物，其進(jìn)一步含有碳覆蓋顆粒，其用檸檬油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的減肥用組合物，其進(jìn)一步含有碳覆蓋顆粒，其用選自桉樹腦系桉葉油、蒿油和鼠尾草油所組成的組中的任意一種精油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到；和碳覆蓋顆粒，其用玫瑰油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的減肥用組合物，其中，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的橙花油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的9～21重量％，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的茉莉油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的9～15重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的減肥用組合物，其中，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的熏衣草油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的65～75重量％，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的橙花油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的15.5～20.5重量％，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的茉莉油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的9.5～14.5重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的減肥用組合物，其中，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的熏衣草油的量或前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的選自桉樹腦系桉葉油、蒿油和鼠尾草油所組成的組中的任意一種精油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的32～42重量％，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的橙花油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的10～12重量％，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的茉莉油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的10～12重量％，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的檸檬油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的24.5～27重量％，前述碳覆蓋顆粒的制造中所使用的玫瑰油的量為前述組合物的制造中所使用的精油總量的13.5～17重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的減肥用片狀組合物，其特征在于，前述精油吸附材料是皂化值為98.0～98.5的聚乙烯醇系吸水性樹脂。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的減肥用片狀組合物，其特征在于，其進(jìn)一步含有
精油脫附調(diào)節(jié)劑，其為表面積是200～800m2/g的多孔性碳微粒；
游離水分去除劑，其為吸水容量在干燥樹脂體積的400～800倍的范圍的丙烯酸系吸水性樹脂；
片形成用基劑，該基劑含有放熱劑，其包含孔徑為0.1～0.8nm的沸石而成；防導(dǎo)熱劑，其包含多糖類化合物；吸收促進(jìn)劑，其為L-薄荷醇或檸檬烯；熱塑性樹脂，其皂化值為約88.0。
11.減肥用片狀組合物，其特征在于，相對于組合物的總重量含有28.0～52.8重量％的權(quán)利要求5～7所述的碳覆蓋顆粒、2.08～3.63重量％的精油脫附調(diào)節(jié)劑、27.5～41.0重量％的游離水分去除劑、17.6～27.0重量％的片形成用基劑。
12.減肥用片狀制劑，其包含權(quán)利要求1所述的精油覆蓋顆粒、精油脫附調(diào)節(jié)劑、游離水分去除劑、片形成用基劑、壓合用片。
13.減肥用硬膏劑，其包含
(1)碳覆蓋顆粒，其用橙花油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到，
(2)碳覆蓋顆粒，其用茉莉油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到，
(3)碳覆蓋顆粒，其用選自桉樹腦系桉葉油、蒿油和鼠尾草油所組成的組中的任意一種精油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的減肥用硬膏劑，其特征在于，進(jìn)一步含有碳覆蓋顆粒，其用玫瑰油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
15.減肥用硬膏劑，其包含
(1)碳覆蓋顆粒，其用橙花油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到，
(2)碳覆蓋顆粒，其用茉莉油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到，
(3)碳覆蓋顆粒，其用選自桉樹腦系桉葉油、蒿油和鼠尾草油所組成的組中的任意一種精油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到，
(4)碳覆蓋顆粒，其用玫瑰油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而得到。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的減肥用硬膏劑，其進(jìn)一步含有
吸收促進(jìn)劑，其為L-薄荷醇或檸檬烯；油脂性基劑或水溶性基劑的任一種，其中，油脂性基劑選自如下物質(zhì)所組成的組豬脂、牛脂、脂油、支鏈狀石蠟、固體石蠟、白凡士林、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸，棕櫚酸肉豆蔻酯、硬脂酸硬脂酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、甘油酸甘油酯等脂肪酸酯，羊毛脂，后面敘述的各種蠟，月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、大豆油、山茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、紅花油、貂油、蛋黃油、角鯊?fù)椤⒀蛎?、魚油、鯨油、肝油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、白蠟；水溶性基劑選自如下物質(zhì)所組成的組羧基乙烯基聚合物、羥丙基纖維素、聚乙二醇和甲基纖維素。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的減肥用硬膏劑，在使用羧基乙烯基聚合物作為前述水溶性基劑的情況下，至少使用二異丙基乙醇胺和己二酸二異丙酯作為中和劑。
18.經(jīng)皮吸收型減肥用制劑的制造方法，其特征在于，具備如下的工序精油覆膜形成工序，其分別稱量設(shè)定量的權(quán)利要求1所述的各精油，將這些精油分別與精油吸附材料混合，由前述各精油在前述精油吸附材料的表面形成表面膜；碳覆蓋顆粒形成工序，其在形成各精油覆膜后，加入多孔性碳物質(zhì)覆蓋精油膜的表面，形成碳覆蓋顆粒；減肥用組合物形成工序，將設(shè)定量的碳覆蓋顆粒和片形成用基劑均勻混合，在片形成用基劑上形成均勻厚度的層，加熱，形成減肥用組合物；熱壓合工序，將前述經(jīng)皮吸收型減肥用組合物切成設(shè)定的大小，用兩片片狀材料夾著，對前述片狀材料的四邊進(jìn)行熱壓合。
19.減肥用硬膏劑的制造方法，其具備如下的工序精油覆膜形成工序，其分別稱量設(shè)定量的權(quán)利要求12所述的各精油，將這些精油分別與精油吸附材料混合，由各精油在前述精油吸附材料的表面形成表面膜；碳覆蓋顆粒形成工序，在形成精油覆膜后，加入多孔性碳物質(zhì)覆蓋精油膜的表面，形成碳覆蓋顆粒；混合物制造工序，將設(shè)定量的碳覆蓋顆粒、吸收促進(jìn)劑、油脂性或水溶性的基劑混合，制造硬膏劑用混合物；硬膏劑制造工序，將前述混合物在紙上或塑料片上鋪開制成硬膏劑。
全文摘要
本發(fā)明制造減肥用組合物以及以這些為有效成分的經(jīng)皮吸收型醫(yī)藥制劑，所述減肥用組合物包含碳覆蓋顆粒(NR)，其用橙花油覆蓋精油吸附材料制成精油覆蓋樹脂，再用精油脫附調(diào)節(jié)材料覆蓋前述精油覆蓋樹脂而制備；以及將橙花油換成茉莉油同樣制備的碳覆蓋顆粒(JS)、將橙花油換成玫瑰油同樣制備的碳覆蓋顆粒(RO)和/或?qū)⒊然ㄓ蛽Q成桉樹腦系桉葉油同樣制備的碳覆蓋顆粒(CE)。由此可提供可以根據(jù)肥胖癥的癥狀調(diào)節(jié)組成且安全性高的肥胖癥治療藥。
文檔編號A61K36/73GK101300020SQ200680040559
公開日2008年11月5日 申請日期2006年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者刈田毅 申請人:自然工藝株式會社