專利名稱：：含普瑞巴林、基質(zhì)形成劑和溶脹劑并適于每日口服一次的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含普瑞巴林(pregabalin)的固體藥物組合物，其適于每日(QD)口服一次。賴賊普瑞巴林或(S)-(+)-3-胺基甲基-5-甲基-己酸可以與鈣通道的a-2-S(c^2S)亞單位結(jié)合，并且涉及與腦神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)相關(guān)的內(nèi)源抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)y胺基丁酸(GABA)有關(guān)。如R.B.Silverman等人的美國專利5，563，175所述，普瑞巴林具有抗癲癇發(fā)作活性，且適用于治療以下病癥癲癇、疼痛、與精神運(yùn)動性刺激物有關(guān)的生理病癥、炎癥、胃腸損傷、酒精中毒、失眠癥、纖維肌痛和包括焦慮癥、抑郁癥、躁狂癥和雙極型障礙的各種精神失調(diào)癥。美國已批準(zhǔn)普瑞巴林用于治療糖尿病性末梢神經(jīng)病變、皰疹后的神經(jīng)痛以及作為成人局部癲癇發(fā)作的輔助治療。普瑞巴林可以作為膠囊中的立即釋放性(IR)配制品使用，并且每日2或3次(BID或TID)施予患者。接受每日2或更多次給藥普瑞巴林或其它藥物的許多患者將可能受益于每日服藥一次。尤其對于年長患者和服用多種藥物的患者而言，QD服藥的便利通?？筛纳苹颊叩捻槒男浴Ｃ咳辗幰淮芜€可通過減少在血液中的最高含量(CMAX)而減輕或避免潛在、不希望的與劑量有關(guān)的副作用，還可通過增加在血漿中的最低濃度(CMW)而增加藥物功效。然而每日服用一次普瑞巴林會遇到許多難題。對QD服藥而言，常用于延長釋放性(ER)的組成物存在問題，因為胃腸(GI)道并不能均勻地吸收普瑞巴林。臨床研究表明，普瑞巴林在人類的小腸和升結(jié)腸中被吸收，但很少在結(jié)腸肝曲外的范圍內(nèi)被吸收。這表示普瑞巴林的平均吸收窗(absorptionwindow)平均為約6小時或更短，從而由常用的ER劑型(超4過6小時)釋放的藥物會被浪費(fèi)掉，這是因為該劑型已通過了結(jié)腸肝曲。而且，普瑞巴林為，胺基酸，其在標(biāo)準(zhǔn)貯存條件下會進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)而形成內(nèi)酰胺、4-異丁基-吡咯烷-2-酮。參見例如A.Aomatsu的WO99/10186和WO99/59573。雖然已知藥物組合物的非活性組分可影響內(nèi)酰胺的形成，但是很難預(yù)測哪類賦形劑可導(dǎo)致不希望的內(nèi)酰胺的形成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含普瑞巴林的穩(wěn)定藥物組合物，其適用于每日口服一次。當(dāng)以固體劑型(諸如片劑)施予時，該藥物組合物在胃內(nèi)滯留的時間長于IR劑型。在滯留在胃內(nèi)時，該藥物組合物可持續(xù)釋放普瑞巴林。最終，藥物組合物離開胃部進(jìn)入小腸，其在小腸中持續(xù)釋放普瑞巴林。延長普瑞巴林在胃內(nèi)的釋放時間能有效加寬與IR給藥相關(guān)的吸收窗，從而允許QD給藥。此外，穩(wěn)定性研究表明，藥物組合物中的各個組分都不會促使不希望的內(nèi)酰胺的形成。本發(fā)明一方面提供了一種藥物組合物，其適于QD給藥并且包括活性藥物成分和賦形劑?；钚运幬锍煞职ㄆ杖鸢土只蚱杖鸢土值乃帉W(xué)上可接受的配合物、鹽、溶劑化物或水合物，賦形劑包括基質(zhì)形成劑和溶脹劑。質(zhì)形成劑包括聚醋酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，溶脹劑包括交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮。藥物組合物通常包含約5重量％至約60重量％的活性藥物成分；藥物組合物通常包含約5重量％至約45重量％的基質(zhì)形成劑；且藥物組合物通常包含約5重量％至約70重量％的溶脹劑。本發(fā)明另一方面提供了一種固體劑型(諸如片劑)，其適于每日口服一次。該固體劑型包含上述藥物組合物。一旦接觸存在于例如人類的胃液中的水時，該劑型溶脹或膨脹至約9毫米或更大。本發(fā)明另一方面提供了一種治療對普瑞巴林具有反應(yīng)性的患者的病癥或失調(diào)癥的方法。所述方法包括，使患者每日口服一次上述藥物組合物。本發(fā)明另一方面提供了一種治療對普瑞巴林具有反應(yīng)性的患者的病癥或失調(diào)癥的方法，所述方法包括，使患者每日口服一次藥物組合物。所述藥物組合物包含普瑞巴林和一種或多種賦形劑。所述組合物適于在24小時內(nèi)的任何時刻給予患者，獲得9微克/毫升或更低的單一穩(wěn)態(tài)普瑞巴林最高濃度，約0.7微克/毫升或更高的穩(wěn)態(tài)普瑞巴林最低濃度。具體實(shí)施方式定義和縮寫除非另有聲明，本文使用以下定義。"約"、"大約"等，當(dāng)與數(shù)值變量并用時，通常指該變量的數(shù)值和該變量的所有數(shù)值在實(shí)驗誤差內(nèi)(例如對于平均值95%的置信區(qū)間內(nèi))或在指定數(shù)值的±10%內(nèi)，或更寬范圍內(nèi)。"患者"指哺乳動物，包括人類。"藥學(xué)上可接受"物質(zhì)指如下物質(zhì)，其在正常的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與患者的組織接觸而不會有不適當(dāng)毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。"治療作用"通常指逆轉(zhuǎn)、舒緩、抑制患者中的病癥或失調(diào)癥的進(jìn)展或預(yù)防該病癥或失調(diào)癥，或預(yù)防患者中上述病癥或失調(diào)癥的一種或多種癥狀。"治療"指如上文所定義的"治療作用"的作用。"藥劑"、"藥物"、"活性藥物成分"等指可用以治療需要治療的患者的化合物(例如普瑞巴林)。藥劑的"治療有效量"指可用以治療患者的藥劑的用量，就成人而言，其通常在約0.001至約100毫克/千克/天的范圍內(nèi)，經(jīng)常在約0.1至約50毫克/千克/天的范圍內(nèi)。就成人而言，藥物的典型日劑量在約1毫克至約1000毫克的范圍內(nèi)。就普瑞巴林而言，成人的日劑量可以在約50毫克至約1800毫克的范圍內(nèi)，經(jīng)常在約50毫克至約900毫克的范圍內(nèi)。"惰性"物質(zhì)指可影響藥物的生物可利用性但在其它方面不具有藥學(xué)活性的物質(zhì)。"賦形劑"或"佐劑"指任何惰性物質(zhì)。"藥物組合物"指一種或多種藥物和一或多種賦形劑的組合。"藥劑產(chǎn)品"、"藥物劑型"、"劑型"、"最終劑型"等指被施予需要治療的患者的藥物組合物，其通常可以為下述形式片劑、膠囊、含散劑或顆粒的藥囊、液體溶液或懸浮液、貼劑等。"溶劑化物"表示含藥物(例如普瑞巴林)和化學(xué)計量或非化學(xué)計量的一種或多種藥學(xué)上可接受溶劑分子(例如乙醇)的分子配合物。當(dāng)溶劑與藥物緊密結(jié)合時，所形成配合物具有明確的化學(xué)計量，而不依賴于濕度。然而，當(dāng)該溶劑具弱結(jié)合性(如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中)時，溶劑含量依賴于濕度和干燥條件。在該情況下，配合物通常具非化學(xué)計量性。"水合物"表示含藥物和化學(xué)計量或非化學(xué)計量的水的溶劑化物。當(dāng)與藥物組合物或劑型結(jié)合使用時，"滯留在胃部"指口服約3小時或更久后，至少一部分劑型殘留在患者的胃中，所述殘留時間明顯比相應(yīng)的IR劑型的平均滯留時間長。當(dāng)滯留在胃內(nèi)時，該劑型持續(xù)釋放藥物。當(dāng)與藥物組合物或劑型結(jié)合使用時，"釋放"、"被釋放"等指接觸水性環(huán)境后，部分藥物離開該劑型。除非另有聲明，如theUnitedStatesPharmacopeia,28thRevision,Chapter711，SecondSupplement(2005年8月1曰至2005年12月31日)所述，通過在水中(37。C，初始pH6.8，使用裝置2)的溶解測試來測量由劑型釋放的藥物的量。該溶解測試的結(jié)果被報道為，作為時間的函數(shù)的釋放％，或釋放時間(tN)，其中N為被釋放或溶解的藥物的。/。(w/w)。為了公開的目的，當(dāng)至少90%的藥物已由劑型中釋放出時(即在t9。下)，則藥物完全釋放。當(dāng)與藥物動力學(xué)(PK)參數(shù)(諸如藥物在患者血漿中的最低濃度(C腿n)和最高依度(Cmax))結(jié)合使用時，"穩(wěn)態(tài)"指在均勻的服藥間隔下重復(fù)給藥劑型所得到的PK參數(shù)的大約恒定值。就含普瑞巴林的劑型而言，通常在第一次給藥后約24至48小時Cmax和CM!n達(dá)到穩(wěn)態(tài)值。如果由采用測試劑型的治療得到的總暴露平均值與由采用參照劑型的治療得到的總暴露平均值的比率的90%置信區(qū)間估計值在80%至125%的范圍內(nèi)，則測試劑型與參照劑型"生物等效"。本文中，該比率以百分率(100。/。X測試/參照)表示，而90%置信區(qū)間以參照平均值的百分率表示。就單一劑量研究而言，總暴露為血漿濃度-時間曲線下方由零時刻(給藥時刻)至無限時刻的面積；就穩(wěn)態(tài)研究而言，總暴露為血漿濃度-時間曲線下方在給藥間隔內(nèi)的面積。參見U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch,GuidanceforIndustry,BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministereddrugProducts—GeneralConsiderations(Rev.1,March2003)。"低溶性"物質(zhì)為被分類為"難溶"、"微溶"、"極微溶"或"實(shí)質(zhì)上不溶"的化合物，即當(dāng)在室溫和pH為5至7下測定時，溶解性分別為1份水至約30-100份水、約100-1,000份水、約I，OOO-IO，OOO份水或約10,000或更多份水的化合物。表1列出了整篇說明書中所使用的縮寫。表1縮寫列表壁1————.——,絲————————.............................ACN乙腈API活性藥物成分aq水性BID每日兩次CAP纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯CAT纖維素醋酸苯三酸酯CEC羧乙基纖維素CMC羧甲基纖維素CMEC羧甲基乙基纖維素CMAX在患者血漿內(nèi)的API最高濃度CMIN在患者血漿內(nèi)的API最低濃度dpm衰變/分EC乙基纖維素ER延長釋放Et3N三乙胺GABA7-胺基丁酸GI胃腸HDPE高密度聚乙烯HEC羥乙基纖維素HPC羥丙基纖維素HPCAP羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯HPCAS羥丙基纖維素醋酸琥珀酸酯HPLC高壓液相色譜HPMC羥丙基甲基纖維素HPMCAP羥丙基甲基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酉l畫PCAS羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯HPMCAT羥丙基纖維素醋酸苯三酸酯HPMCP羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯IR立即釋放kp千克力L、W、H、V長度、寬度、高度、體積MC甲基纖維素Me甲基Mn數(shù)均分子量Mv基于特性粘度的分子量Mw重均分子量n試樣數(shù)PE聚乙烯PEG聚乙二醇PPG聚丙二醇PK藥物動力學(xué)PVA聚乙烯醇PVAc聚醋酸乙烯酯PVP聚乙烯吡咯烷酮PVPP聚乙烯聚吡咯烷酮QD每曰一次RH相對濕度rpm每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)RT室溫，約2(TC至25'Cs秒tR患者胃內(nèi)的劑型滯留時間tN劑型藥物釋放(水溶解)時間，其中N為釋放。/。；90相當(dāng)于完全釋放tmax施藥后達(dá)到CMAX的時間TID每日3次USP美國藥典(UnitedStatesPharmacopoeia)VA乙酸乙烯酯v/v'體積/總體積X100,%w/v重量(克y總體積(毫升)xioo，％w/w重量c質(zhì)量y總重(質(zhì)量;)xioo，％本文中任何有關(guān)溫度范圍、pH范圍、重量(質(zhì)量)范圍、分子量范圍、百分比范圍等，不論是否使用"范圍"或"各個范圍"的措詞進(jìn)行表達(dá)，都包括所指定的端點(diǎn)以及兩端點(diǎn)間的各點(diǎn)。如上述，經(jīng)服藥物組合物包含活性藥物成分(API)和賦形劑?；钚运幬锍煞职ㄆ杖鸢土只蚱渌帉W(xué)上可接受的配合物、鹽、溶劑化物或水合物。該API通常占藥物組合物重量的約5%至約60%，這通常相當(dāng)于含約50毫克至約600毫克普瑞巴林的固體劑型(例如片劑)。除了普瑞巴林外，其它有用的活性藥物成分可包括在GI道內(nèi)具有類似半衰期(例如約9小時或更短)和吸收特性的那些成分。可使用已知方法制成普瑞巴林。在這類方法中的一些中，合成3-胺基甲基-5-甲基-己酸的外消旋混合物，接著將其拆分成R-和S-對映異構(gòu)物。這種方法在下述專利中進(jìn)行了描述R.B.Silverman等人的美國專利5,563,175;T.M.Grote等人的美國專利6,046,353;T.M.Grote等人的美國專利5,840,956;T.M.Grote等人的美國專利5,637,767;B.K.Huckabee&D.M.Sobieray的美國專利5,629,447和B.K.Huckabee&D.M.Sobieray的美國專利5,616,793。在各個方法中，消旋物與手性酸(拆分試劑)反應(yīng)，以形成一對非對映異構(gòu)鹽，其可通過已知的技術(shù)(諸如分級結(jié)晶法和色譜法)進(jìn)行分離。在其它方法中，使用手性佐劑，(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，直接合成普瑞巴林。參見，例如Silverman等人的美國專利6,359,169、6,028,214、5,847,151、5,710,304、5,684,189、5，608，090和5,599,973。在另一方法中，通過經(jīng)氰基取代的烯烴的非對稱氫化，制成(S)-3-胺基甲基-5-甲基己酸的手性氰基前驅(qū)體，隨后進(jìn)行還原反應(yīng)以制備普瑞巴林。參見Burk等人的美國專利申請2003/0212290A1。藥物組合物可采用普瑞巴林的任何藥學(xué)上可接受形式，包括游離形式(兩性離子)及其藥學(xué)上可接受的配合物、鹽、溶劑化物、水合物和多晶形物。鹽類包括，但不限于，酸加成鹽和堿加成鹽，包括半鹽。藥學(xué)上可接受酸加成鹽可包括衍生自如下無機(jī)酸的無毒鹽，所述無機(jī)酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等；以及衍生自如下有機(jī)酸的無毒鹽，所述有機(jī)酸諸如脂族一元-和二元羧酸、經(jīng)苯基取代的垸酸、羥基烷酸、鏈垸二元酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。潛在有用的鹽包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽、氯化物、氫溴酸鹽、溴化物、氫碘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、對苯二甲酸鹽、丙酸鹽、葡糖二酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等。藥學(xué)上可接受堿鹽可包括衍生自如下堿的無毒鹽，所述堿包括金屬陽離子，諸如堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子以及胺。潛在有用的鹽實(shí)例包括，但不限于鋁鹽、精胺酸鹽、N,N'-二芐基乙二胺鹽、鈣鹽、氯普魯卡因(chloroprocaine)鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、ii乙二胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、N-甲基葡糖胺鹽、億醇胺鹽(olamine)、鉀鹽、普魯卡因鹽、鈉鹽、氨丁三醇(tromethamine)鹽、鋅鹽等。對于有用的酸和堿加成鹽的討論，參見S.M.Berge等人，JofPharm.Sci.，66:1-19(1977);也可參見StahlandWermuth,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(2002)?？赏ㄟ^以下方法制成普瑞巴林的藥學(xué)上可接受鹽使其游離(或兩性離子)形式與所希望的酸或堿進(jìn)行反應(yīng)；從普瑞巴林的合適前驅(qū)體上除去酸-或堿不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)；使用所希望的酸或堿使合適的環(huán)系(內(nèi)酰胺)前驅(qū)體開環(huán)；或使普瑞巴林的一種鹽與合適酸或堿反應(yīng)或與合適的離子交換柱接觸而轉(zhuǎn)化成另一種普瑞巴林鹽。所有這些轉(zhuǎn)變通常都在溶劑內(nèi)進(jìn)行?？沙恋沓鏊纬甥}并通過過濾收集或可通過蒸發(fā)溶劑回收。所得鹽的離子化程度在完全離子化至幾乎未被離子化之間變化。普瑞巴林可以以非溶劑化與溶劑化形式(包括水合物)和以其它多組分配合物形式存在，其中藥物及至少一種額外組分以化學(xué)計量或非化學(xué)計量存在。多組分配合物(除鹽和溶劑化物以外)包括籠形物(藥物-宿主包合配合物)和藥學(xué)共晶體。后者被定義為通過非共價相互作用而結(jié)合在一起的中性分子成分的結(jié)晶配合物?？赏ㄟ^以下制法制成共晶體熔態(tài)結(jié)晶法；由溶劑再結(jié)晶法或?qū)⒏鹘M分一起物理研磨法。參見，例如O.Almarsson&M.J.Zaworotko,Chem.Comm.1889-1896(2004)。對于多組分配合物的一般性綜述，參見J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8):1269-88(1975)。有用的普瑞巴林形式包括，普瑞巴林的各種多晶形物和晶體、普瑞巴林的對映R-對映異構(gòu)體和普瑞巴林與R-對映異構(gòu)體的各種混合物，包括普瑞巴林與R-對映異構(gòu)物的外消旋混合物。此外，該藥物組合物可使用普瑞巴林的前體藥物。可通過使用如，例如H.Bimdgaar在DesignofProdrugs(1985)中所述的被稱為"前片段"的官能團(tuán)替代普瑞巴林的合適官能基而制成上述前體藥物。因此，前體藥物的實(shí)例可包括，普瑞巴林的衍生物，其中酯基團(tuán)替代羧酸基團(tuán)，或酰胺基替代氨基。有用的普瑞巴林形式還可以包括，被藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的化合物，其中一個或多個原子被如下原子取代，該原子具有與自然界中占大多數(shù)的原子相同的原子數(shù)，但是原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中占大多數(shù)的所述原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同。適于包含在普瑞巴林中的同位素實(shí)例包括，氫同位對"H和311)、碳同位素(HC、^C和"C)，和氮同位素("N和15N)。普瑞巴林的同位素標(biāo)記形式通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)而制成。除了API夕卜，藥物組合物包括各種賦形劑(包括基質(zhì)形成劑和溶脹劑)。對于經(jīng)口的固體劑型(例如片劑)，基質(zhì)形成劑可提供結(jié)構(gòu)完整性并有助于控制或延長藥物釋放的速率及其它功用。該藥物組合物可包含約5重量％至約45重量％，通常約20重量％至約35重量％的基質(zhì)形成劑。有用的基質(zhì)形成劑包括，聚醋酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯垸酮(PVP)的物理混合物。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)也被稱為povidone或povidonum，其為l-乙烯基-吡咯垸-2-酮的均聚物，分子量Mw通常為約1乂103至約1X107、約2.5X1()S至約3Xl(f或約1X1(^至約1X105。聚乙烯基吡咯烷酮可得自BASF，其商品名為KOLLIDON,可得自ISP，其商品名為PLASDONE。聚醋酸乙烯酯(PVAc)為乙酸乙烯酯的均聚物，分子量(Mw)通常為約1乂105至約1X106。以PVAc禾nPVP的總重為基準(zhǔn)，基質(zhì)形成劑可包含約0重量％至約90重量％的PVAc、約20重量％至約90重量％的PVAc、約40重量％至約90重量％的PVAc、約60重量％至約90重量%的PVAc、約70重量％至約90重量％的PVAc或約80重量％至約90重量％的PVAc。在一些情況下，以PVAc禾卩PVP的總重為基準(zhǔn)，基質(zhì)形成劑包含約70重量％至約85重量％的PVAc。有用的基質(zhì)形成劑得自BSAF，其商品名為KOLLIDON⑧SR，標(biāo)稱為PVAc禾口PVP的80/19(w/w)混合物。藥物組合物包括其它賦形劑，包括溶脹劑。正如其名稱所暗示的，溶脹劑可從胃液吸水，從而導(dǎo)致固體劑型的尺寸膨脹，且還可以通過例如產(chǎn)生通道或通過形成親水膠體而影響藥物釋放速率。溶脹劑可溶于水或不溶于水。藥物組合物可包含約5重量％至約70重量％、約10重量％至約70重量％或約15重量％至約70重量％的溶脹劑。在一些情況下，藥物組合物可包含約10重量％至約55重量％、約20重量％至約55重量％或約30重量％至約55重量％的溶脹劑。有用的溶脹劑包括l-乙烯基-吡咯烷-2-酮的交聯(lián)均聚物，也被稱為crospovidone、crospovidonum、交聯(lián)povidone禾口聚乙夂希聚口比略院酉同(PVPP)。交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮不溶于水，可得自BASF,其商品名為KOLLIDON⑧CL禾nKOLLIDONCL-10，并且可得自ISP，其商品名為POLYPLASDONE⑧XL和POLYPLASDONEXL-10。除了交聯(lián)聚乙烯基吡咯垸酮外，溶脹劑可包括聚氧化乙烯(PEO)，也被稱為聚環(huán)氧乙烷(polyoxirane)和聚氧乙烯(polyoxyethylene)。聚氧化乙烯為環(huán)氧乙烷的均聚物，其分子量(Mw)通常為約1X10S至約1X10卩或約1乂106至約1X107。聚氧化乙烯根據(jù)分子量具有各種等級，可得自UnionCarbide,其商品名為POLYOX⑧。當(dāng)與交聯(lián)聚乙烯基吡咯垸酮并用時，藥物組合物通常包含約5重量％至約35重量％或約10重量％至約25重量％的PEO，藥物組合物通常包含約10重量％至約35重量％或約20重量％至約30重量％的交聯(lián)聚乙烯基吡咯垸酮。除了基質(zhì)形成劑和溶脹劑外，藥物組合物可選包括凝膠劑，其可改變(例如延長)劑型的藥物釋放特性。凝膠劑，也被稱為親水膠體，包括通常具有低水溶性(例如微溶至難溶)的合成聚合物和天然聚合物。當(dāng)接觸水時，該凝膠劑形成粘性混合物(粘度大于水)，其可延緩藥物通過劑型的擴(kuò)散作用，從而延長由劑型釋放藥物的時間。以藥物組合物的重量為基準(zhǔn)，凝膠劑的含量通常為約0重量％至約25重量％、約5重量％至約25重量％或約5重量％至約20重量％。有用的凝膠劑包括卡波姆(carbomer)、多醣或兩者。卡波姆為丙烯酸聚合物，其與烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)，并且在不同情況下還被稱為羧基聚亞甲基聚合物、聚丙烯酸和羧乙烯基聚合物。以干物質(zhì)計，卡波姆具有自約56%至約68%的羧基片段，數(shù)均分子量為約1X1()S至約1X10'^或約7X10S至約4X109。卡波姆可得自RITA，其商品名為ACRITAMER，可得自Noveon，其商品名為CARBOPOL⑧及PEMULEN。代表性多醣類包括黃原膠、菊粉、瓜耳樹膠、殼聚糖、角豆膠和角叉菜膠，它們可以單獨(dú)使用或組合使用。黃原膠，也被稱為玉米糖膠，為分子量(Mw)為約2乂106的多醣。該聚合物由通過(1—4)糖苷鍵連接的各/3-D-葡萄糖片段主鏈以及與交替的吡喃型葡萄糖片段連接的三醣側(cè)鏈所組成。各個側(cè)鏈由分別通過(1—4)及(1—2)糖苷鍵與/5-D-甘露糖片段和仏D-甘露糖片段連接的0-D-葡萄糖醛酸片段組成。該Gf-D-甘露糖片段通過(1—3)糖苷鍵與主鏈連接，大多數(shù)末端/3-D-甘露糖片段與丙酮酸酯/鹽片段連接。黃原膠通常被制成鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，并且以具有不同粒子尺寸的各種等級形式得到，其可得自CPKelco，商品名為KELTROL和XANTURAL,可得自Rhodia，商品名為RHODIGEL,并且可得自R.T.VanderbiltCompany,Inc，商品名VANZAN。菊粉，也被稱為寡果酸和聚果糖，為一類天然多醣，由通過(2—l)糖苷鍵連接的/3-D-果糖片段的直鏈所組成，所述分子通常采用葡萄糖分子封端。D-果糖片段的個數(shù)在2至約140，通常在約25至約30的范圍內(nèi)。菊粉可得自SensusOperationsCV，商品名FRUTAFIT。瓜耳樹膠，也被稱為瓜耳半乳甘露聚糖、瓜耳粉和捷豹膠(jaguargum)，為分子量(Mw)為約2X105的親水膠體態(tài)多醣。瓜耳樹膠由通過(l—4)糖苷鍵連接的/5-D-甘露糖片段的直鏈所組成，并且具有通過(1—6)糖苷鏈與吡喃型葡萄糖片段連接的a-D-半乳糖片段組成的單醣類側(cè)鏈。甘露糖片段與a-D-半乳糖片段的比通常在約l丄4至約l:2的范圍內(nèi)，數(shù)均分子量通常為約2X105。瓜耳樹膠源自天然，也可獲得合成衍生物，其包括瓜耳乙酸酯、瓜耳鄰苯二甲酸酯、醋酸瓜耳鄰苯二甲酸酯、氧化瓜耳樹膠和羧甲基瓜耳鈉。瓜耳樹膠可以以各種粒子尺寸得到，可得自Aqualon，商品名為GALACTASOL,可得自Danisco，商品名為MEYPROG腿和MEYPRODOR。殼聚糖有各種名稱，其包括殼聚糖鹽酸鹽、chitosanihydrochloridum、脫乙?；瘞锥≠|(zhì)(chitin)、脫?；鶐锥≠|(zhì)、聚-/3-(1,4)-2-氨基-2-脫氧-0-葡萄糖、2-氨基-2-脫氧-(l,4)-Z3-D-吡喃型葡萄糖、/3-l,4-聚-D-葡萄糖胺、聚-D-葡萄糖胺和聚-(l/H5-D-吡喃型葡萄糖胺)。殼聚糖為一類難溶于水的15多醣類，由卩-D-葡萄糖胺和N-乙酰基-^D-葡萄糖胺的共聚物組成，其中共聚物通過幾丁質(zhì)的脫乙?；磻?yīng)和解聚反應(yīng)而制成。脫乙酰化反應(yīng)和解聚反應(yīng)的程度根據(jù)制造商而不同，但是脫乙酰化反應(yīng)的程度通常為約80%或更高，數(shù)均分子量通常為約1乂104至約1X106。角豆膠為天然多醣類，也被稱為角豆莢膠、角豆莢粉、刺槐膠、柴郡(Cheshire)膠、角豆樹膠和圣約翰面包(St.John'sbread)。與瓜耳膠類似，角豆膠為半乳甘露聚糖。該角豆膠由通過(1—4)糖苷鍵連接的/3-D-甘露糖片段的主鏈組成，并且包括由單一/3-D-半乳糖片段所組合的側(cè)鏈，所述/3-D-半乳糖片段通過(1—6)糖苷鍵與每第4個或第5個D-甘露吡喃糖連接。角豆膠的分子量(Mw)在約5X10"至約3乂106的范圍內(nèi)，并且可以以各種粒子尺寸得到，可得自Danisco，商品名為GRINDSTEDLBG和MEYPROLBG。角叉菜膠，也被稱為愛爾蘭海藻提取物和愛爾蘭苔蘚提取物，為主要由D-半乳糖硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鈣、硫酸鎂或硫酸銨酯和3，6-無水-D-半乳糖共聚物組成的親水膠體多醣。吡喃糖片段通過交替的《1—3)和—4)糖苷鍵連接。存在至少3種類型的角叉菜膠，其被稱為X-角叉菜膠、"角叉菜膠和K-角叉菜膠，這3種角叉菜膠的區(qū)別在于，硫酸酯和3，6-無水吡喃型半乳糖片段的含量。V-角叉菜膠為非凝膠聚合物，其含有約35重量％硫酸酯基團(tuán)，不含3,6-無水半乳糖片段；卜角叉菜膠為凝膠聚合物，其含有32重量％硫酸酯基團(tuán)和約30%3,6-無水半乳糖片段；而K-角叉菜膠為相對較強(qiáng)的(即非彈性、脆性或堅硬)凝膠聚合物，其含有約25重量％硫酸酯片段和約34%3,6-無水半乳糖片段。角叉菜膠可以以基于與水混合時的凝膠類型、水性溶度和粘度的多種等級得到，其可得自FMCCorporation,商品名為GELCARIN⑧、VISCARIN⑧和SEASPEN⑧。其它有用的多醣類包括纖維質(zhì)衍生物，其在至少一部份1至8的pH范圍內(nèi)具有水溶性。因此有用的聚合物包括，可離子化和不可離子化纖維質(zhì)聚合物，包括具有醚取代基或酯取代基或醚和酯取代基的那些聚合物和其共聚物，包括所謂"腸衣"和"非腸衣"聚合物。離子性纖維質(zhì)聚合物的實(shí)例包括，羧甲基纖維素(CMC)及其鈉或鈣鹽；羧乙基纖維素(CEC);羧甲基乙基纖維素(CMEC);醋酸羥乙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯；羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP);羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(HPCAP);乙酸羥丙基纖維素琥珀酸酯(HPCAS);乙酸羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCAP);醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS);醋酸羥丙基甲基纖維素苯三甲酸酯(HPMCAT);丁酸羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯；羧甲基乙基纖維素及其鈉鹽；乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP);醋酸甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸纖維素苯三甲酸酯(CAT);醋酸纖維素對苯二甲酸酯；醋酸纖維素間苯二甲酸酯；丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯；丙酸纖維素苯三甲酸酯；丁酸纖維素苯三甲酸酯；及其混合物。這些離子性纖維素聚合物可得自許多商業(yè)供應(yīng)商。例如CMC鈉可以以基于粒子尺寸和無水葡萄糖單位的羧甲基取代度(例如約0.7至約1.2)的各種等級從Hercules得到，商品名為AQUALON⑧和BLONASE。非離子纖維質(zhì)的實(shí)例包括甲基纖維素(MC);乙基纖維素(EC);羥乙基纖維素(HEC);羥丙基纖維素(HPC);羥丙基甲基纖維素(HPMC);羥丙基甲基纖維素醋酸酯；羥乙基甲基纖維素；羥乙基纖維素醋酸酯；羥乙基乙基纖維素；及其混合物。該等非離子纖維質(zhì)可得自各種商業(yè)來源。例如MC可得自DowChemicalCompany,商品名為METHOCELA，其中每個無水葡萄糖單位具有約27.5%至約31.5%甲氧基(以重量計)；HPC可以以分子量在約8乂104至約1.2X106(Mw)范圍內(nèi)的各種等級(例如EF、EXF、LF、JF、GF、MF、HF和HXF)從Hercules得到，商品名為KLUCEL;HEC可以以分子量在約9乂104至約1.3X106(Mv)范圍內(nèi)的各種等級(例如L、G、M、H、H和HHX)從Hercules得到，商品名為NATROSOL250;HPMC可以以基于水性粘度的各種等級(例如MP843、MP814、MP824、MP844和MP874)從Hercules得到，商品名為BENECEL,并且可以以每個無水葡萄糖單位分別具有約18%至約29%甲氧基(以重量計)和約5%至約27%2-羥丙氧基(以重量計)的各種等級(例如E、F、J、K和310)從DowChemicalCompany得到，商品名為METHOCER⑧。藥物組合物可選包括一種或多種潤滑劑，有助于包括組分混合和壓片的各種加工步驟。當(dāng)存在時，藥物組合物通常包含約0.5%至約2%(以重量計)的潤滑劑。代表性潤滑劑包括滑石、硬脂酸及其金屬鹽，包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋅；硬脂酸酯，包括聚氧乙烯硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯等；山崳酸甘油酯(例如COMPRITOL,得自GattefosseInc.)、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、礦物油、泊洛沙姆(poloxamer)(環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物)、聚乙二醇、氯化鈉及其混合物。藥物組合物可包括其它賦形劑，諸如稀釋劑或填料，其含量占組合物重量的約0%至約30%。在組分混合和壓片期間，稀釋劑可改善藥物組合物的流動特性且可增強(qiáng)片劑的物理性質(zhì)，例如增強(qiáng)了壓縮強(qiáng)度或硬度、減弱了易碎性等。代表性稀釋劑包括，單醣類、二醣類、多羥基醇及其混合物，諸如右旋糖，乳糖一水合物、經(jīng)噴霧干燥的乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、甘露醇、經(jīng)噴霧千燥的甘露醇、木糖醇和山梨糖醇。其它有用的稀釋劑可包括，微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、二水合磷酸鈣、無水磷酸氫藥及其混合物。為了制備藥品，通常使用例如V-錐形共混機(jī)將藥物組合物的各組分干混。接著在壓機(jī)內(nèi)將所得混合物壓實(shí)，以生產(chǎn)單個(單位)劑型(片劑)。為改善產(chǎn)品的均一性，可分階段合并并且混合組分。例如，通過流體床或擠出造粒法使API與一種或多種組分成粒，然后與其余組分混合。類似地，API可以首先與一種或多種基質(zhì)形成劑干混，而隨后與其它賦形劑，諸如溶脹劑、凝膠劑、稀釋劑、潤滑劑等，在一個或多個混合操作中混合。如果需要，在混合前，通過篩選或磨碎或兩者，控制一種或多種組分的尺寸。為了制備最終藥品，對經(jīng)壓縮的劑型可進(jìn)行進(jìn)一步加工，諸如拋光、涂膜等。對于干混、濕法及干法造粒、研磨、篩選、壓片、涂膜的討論以及用于制備藥品的其它技術(shù)的說明，參見A.R.Gennaro(ed.),Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版，2000年)；H.A.Lieberman等人(ed.)，PharmaceuticalDosageForms:Tbablets,Vol.1-3(第2版，1990年)；及D.K.Parikh&C.K.Parikh,HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology,Vol.81(1997)。藥物組合物被整體攝取，當(dāng)接觸患者胃內(nèi)的胃液(水)時，開始溶脹或膨脹。劑型可具有任何形狀，包括圓形或橢圓形片劑，其通過一對圓形或橢圓形凸型或平面表面(由連續(xù)、基本上平的側(cè)表面連接)界定；多邊形(例如三角形、四邊形、五邊形、六邊形等)片劑，其具有圓角和邊緣，并通過一對凸型或平面多邊表面(例如三角形、四邊形、五邊形、六邊形等)(由基本上平的側(cè)表面連接)界定；和柱形片劑，其具有半球形或半橢球體末端，和圓形或橢圓形橫截面?？赏ㄟ^尺寸排斥法、進(jìn)餐服藥、睡前服藥和這些方法的一些組合而使QD劑型滯留在胃內(nèi)。對于僅通過尺寸排斥法的滯留，劑型膨脹至一定尺寸，從而防止其經(jīng)由幽門離開胃。由于成人的幽門的平均直徑為約13毫米，所以膨脹后的劑型尺寸在約13毫米至約20毫米或更大、約15毫米至約20毫米或更大或約17毫米至約20毫米或更大的范圍內(nèi)。本文中，該劑型的"尺寸"對應(yīng)于劑型的具有最小面積的橫截面的最長線性尺寸。例如圓形片劑的尺寸對應(yīng)于其直徑，而柱形片劑的尺寸相當(dāng)于其圓形橫截面的直徑或其橢圓形橫截面的長軸。為了實(shí)現(xiàn)QD服藥，劑型滯留在胃部數(shù)小時(例如tR>3、4、5或6小時)且長時間(例如t卯〉10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20小時)釋放普瑞巴林。劑型在患者胃內(nèi)的滯留時間通常在約3小時至約11小時(3蕓tR蕓11)、約6小時至約14小時(6^tR^14)或自約8小時至約14小時(8^tR^14)的范圍內(nèi)，在約12小時至約16小時(12^t90^16)、約12小時至約18小時(12^t9(^18)、約12小時至約20小時(12^t90^20)、約14小時至約20小時(14^t9o^20)或約16小時至約20小時(16^9()^20)的范圍內(nèi)釋放普瑞巴林。如在以下實(shí)例中的PK摸擬中所述，釋放普瑞巴林的時間比該劑型滯留在胃內(nèi)的時間長約4小時至約6小時的QD劑型似乎可以使各個患者間的可變性最小化。由于進(jìn)食可遲緩胃排空，睡眠可降低GI運(yùn)動性，所以可以在餐后或睡前(例如睡眠約一小時中)施予該劑型每日一次。為了同時利用這兩種作用并進(jìn)一步延長藥物釋放，可在睡前的最后一餐后(例如晚餐后)服用QD劑型。對于進(jìn)餐攝取或睡前攝取或進(jìn)餐時并睡前攝取的QD劑型，幾乎不需要尺寸排斥法劑型就可滯留在胃內(nèi)。在這些情況下，例如膨脹后的劑型尺寸可以為約9毫米或更大。在一天內(nèi)的任何時刻，QD劑型的穩(wěn)態(tài)CMAx幾乎等于或小于每日2-或3次服用的相應(yīng)的API立即釋放配制品的穩(wěn)態(tài)CMAX。同樣地，理想的是QD，配制品的穩(wěn)態(tài)Cmw幾乎等于或大于毎日2-或3次服用的IR配制品的穩(wěn)態(tài)CMIN。每日攝取兩次含有300毫克普瑞巴林的IR配制品具有約8.9微克/毫升的平均穩(wěn)態(tài)Cmax和約2.8微克/毫升的平均穩(wěn)態(tài)CMIN，而每日攝取兩次含有150毫克普瑞巴林的IR配制品具有約4.4微克/毫升的平均穩(wěn)態(tài)Cmax和約1.4微克/毫升的平均穩(wěn)態(tài)CM!n。含有普瑞巴林的QD配制品可理想地獲得約9微克/毫升或更低的平均穩(wěn)態(tài)Cmax和約0.7微克/毫升或更高的平均穩(wěn)態(tài)CMIN。f以下實(shí)施例用于說明而非用于限定。除非另有聲明，以下過程作為時間的函數(shù)測量藥品的藥物釋放性(水溶解性)、溶脹性、剛性和穩(wěn)定性。藥品的溶解性使用分別在50rpm或5dpm下操作的USPApparatus2(攪拌片)或Apparatus3(往復(fù)式滾筒)，測定浸沒在37°C的水性溶解介質(zhì)(0.06NHC1或0.5M乙酸鹽緩沖劑)中的藥品試樣所釋放的API量。通常在1、2、4、6、9、12、16和24小時取出溶解介質(zhì)的試樣(l毫升)，并在下述條件利用HPLC進(jìn)行分析柱ZorbaxSB-CN，150毫米X4.6毫米，5微米粒子尺寸；柱溫23°C;檢測器波長210納米；流率1毫升/分鐘；注射體積25微升；流動相組成0.05M磺酸/己烷和2毫升Et3N;pH采用原磷酸ACN(880:130)調(diào)節(jié)至3.1;操作時間8分鐘。藥品溶脹性使用USPApparatus2(攪拌片)測定浸沒在0.06NHC1水性溶解介質(zhì)中20后藥品尺寸隨時間的增加。定期從溶解介質(zhì)中取出藥品試樣，并使用測徑器測定其直徑。藥品剛性將藥品試樣放在含有0.06NHC1水性溶解介質(zhì)的USPApparatus2(攪拌片)內(nèi)。定期取出藥品試樣，并在以下設(shè)定條件下使用質(zhì)地分析器(TA132)測定其剛性5kg負(fù)載單元；TA-81/4"球探針；0.5克觸發(fā)力；0.2毫米/秒測試速度；10點(diǎn)/秒獲取速率；IO毫米距離。藥品穩(wěn)定性通過將藥品試樣置于開放的HDPE瓶或感應(yīng)密封式HDPE瓶內(nèi)，并貯存于40匸和75%相對濕度下，來實(shí)施穩(wěn)定性測試。在不同的時間間隔，例如對于初期篩選，每隔2周，對于后續(xù)測試，每隔3周、6周或3個月，取出藥品試樣，并使用HPLC分析普瑞巴林含量(％，w/w)和內(nèi)酰胺含量(內(nèi)酰胺重量％/普瑞巴林的初始重量)。實(shí)施例1至11表2和3表示含有普瑞巴林和各種賦形劑的實(shí)驗室規(guī)模批次(25克)的組合物；表4和5表示作為時間的函數(shù)的藥物釋放結(jié)果。對于各個配制品，將除硬脂酸鎂以外的所有片劑組分在TURBULA⑧混合機(jī)中共混約15分鐘而制成藥品。硬脂酸鎂通過#20標(biāo)準(zhǔn)篩，并使用刮勺使其與TURBULA⑧混合機(jī)中的所容物合并。接著在TURBULA⑧混合機(jī)內(nèi)將所形成的粗共混物混合4分鐘以獲得最終共混物。分別使用3000磅(實(shí)施例1至5)或2000磅(實(shí)施例6至1l)壓力以及0.1分鐘停壓時間在CARVER⑧壓機(jī)內(nèi)壓實(shí)各個最終共混物，以得到平均硬度值為約30kp并且標(biāo)稱片劑重量為1克和1.125克的片劑。對于一些配制品(實(shí)施例1至5)，通過高剪切力造粒機(jī)將普瑞巴林采用COMPRITOL888包覆，然后將其與其它賦形劑共混。實(shí)例12至14表6表示含有普瑞巴林和賦形劑的實(shí)驗室規(guī)模批次(IOO克)的組合物；表7表示作為時間的函數(shù)的藥物釋放結(jié)果。對于各個組合物，首先在擠出機(jī)-造粒機(jī)中合并普瑞巴林和COMPRITOL888而制成藥品。除了硬脂酸鎂外，在1-品脫V形共混機(jī)內(nèi)，將其余片劑組分與所形成普瑞巴林顆粒共混約15分鐘。硬脂酸鎂通過#20標(biāo)準(zhǔn)篩，并使用刮勺使其與V形共混機(jī)內(nèi)所容物合并。接著在V形共混機(jī)內(nèi)將所形成粗共混物混合4分鐘以獲得最終混合物。使用模擬KORSCHXL400壓機(jī)(即PRESSTER⑧壓實(shí)模擬器)利用約21kN的平均壓力和12毫秒的平均停留時間壓縮各個最終共混物。該片劑具有約20kp的平均硬度和約1克的標(biāo)稱片劑重量。實(shí)施例15至23表8表示含有普瑞巴林和賦形劑的實(shí)驗室規(guī)模批次的組合物；表9表示作為時間的函數(shù)的內(nèi)酰胺形成。使用類似于上文實(shí)例12至14的方法制成各個配制品。實(shí)施例24至30表10表示含有普瑞巴林和賦形劑的實(shí)驗室規(guī)模批次的組合物；表11表示作為時間的函數(shù)的藥物釋放；表12和13表示浸沒在水性溶液中后，片劑的膨脹性和片劑剛性的變化；表14表示作為時間的函數(shù)的內(nèi)酰胺的形成。使用類似于實(shí)例12至14的方法制成部分組合物(實(shí)例25至29)的藥P叩o將除硬脂酸鎂以外的所有片劑組分在16-夸脫V形共混機(jī)內(nèi)共混15分鐘而制成實(shí)例24的藥品。硬脂酸鎂通過#30標(biāo)準(zhǔn)篩并使用刮勺使其與V形共混機(jī)內(nèi)所容物合并。接著在V形共混機(jī)內(nèi)將所的粗共混物再混合5分鐘以獲得最終共混物。在MANESTYBetapress內(nèi)使用鉆石形(四邊形)沖模(0.6299"X0.748"，0.700"杯深，0.0040"溢料面)和三角形沖模(0.6665"X0.6906"，0.0600"杯深，0.0040"溢料面)壓縮最終共混物。對于鉆石形加工，在約2.1kN的預(yù)壓力設(shè)定和約36kN的較低主壓縮設(shè)定下，可獲得10個平均片劑硬度為8.6kp的片劑。對于三角形加工，在約2.2kN的預(yù)壓力設(shè)定和約39.8kN的較低主壓縮設(shè)定下，可獲得10個平均片劑硬度為9.0kp的片劑。對于鉆石形片劑和三角形片劑，易碎性測試過程中的重量損失分別為0.3%和0.2%。使用MANESTYBetapress制成的片齊l」(實(shí)例24)的片劑硬度基本上低于前述實(shí)施例中所制成的片劑。因此，將組合物中的硬脂酸鎂含量由1%降至0.5%，以改善片劑的硬度(實(shí)例30)。除了該批量由4公斤降至2公斤并且在硬脂鎂添加后共混時間縮短至4分鐘以外，以類似于實(shí)例24的方法制成藥品。在MANESTYBetapress上使用三角形工具壓縮最終共混物。在2.8kN的預(yù)壓縮力設(shè)定和41.5kN的較低主壓縮力設(shè)定下，該片劑具有15.2kp的平均(n-10)硬度并且在易脆性測試中具有0%的重量損失。當(dāng)預(yù)壓縮力設(shè)定和較低主壓縮力設(shè)定分別變成3.1kN和33.2kN時，該片劑具有12.11^的平均(11=10)硬度并且在易脆性測試中呈現(xiàn)0.07%的重量損失。實(shí)施例31表15表示對于含有600毫克普瑞巴林的QD藥物組合物，在血漿中的模擬穩(wěn)態(tài)最低(CM一和最高(CMAX)普瑞巴林濃度以及相對于CMAX的時間。組合物滯留在胃內(nèi)tR=3、5、8或10小時，并且總?cè)芙鈺r間tIW)=6、8、10、12或16小時。為了比較，表15表示每日服用兩次的含有300毫克普瑞巴林的IR藥物組合物的穩(wěn)態(tài)PK參數(shù)。PK模擬基于具有表16中的所提供的標(biāo)準(zhǔn)化溶解特性的QD劑型。此外，表15中所示的PK模擬采用如下假設(shè)(l)對于各個模擬，藥物組合物可以滯留在胃內(nèi)特定時間(fe);(2)總有效吸收時間(時間窗)為6小時(小腸的平均吸收時間窗和在胃中結(jié)腸上升部份的時間)加tR;(3)在小腸下部分的吸收率與上部分類似；并且(4)與食物一起服用，臨睡服用，或與食物一起并臨睡服用藥物組合物的效用對吸收率并無影響。己證明食品可延遲IR配制品的tmax，但是并不會影響藥物的吸收程度。然而，睡眠很可能降低藥物的吸收速率，從而模擬可能會低估U^的延遲。如上述，表15中的結(jié)果基于與IR配制品的6小時相關(guān)的平均吸收時間窗，其中接受QD劑量的各個患者的PK特性可不同。的確，對于如下QD劑型進(jìn)行的PK模擬表明，t畫(或t一比h長約4至6小時可減少患者間的變化性，所述QD劑型含有600毫克普瑞巴林、具有12小時的t自和5小時的tR，其中tk在3.4小時至7.7小時之間變化。實(shí)施例32進(jìn)行單一劑量藥物動力學(xué)研究以評估實(shí)例30的QD配制品的性能。根據(jù)美國食品和藥品管理局(theU.S.FoodandDrugAdministration)所確定的指導(dǎo)原則在(l)禁食狀態(tài)、(2)在高脂肪早餐后(早晨治療)和(3)在高脂肪晚餐后(晚上治療)提供QD劑型。參見U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch,GuidanceforIndustry,Food-EffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies(December2002)。本文中，"高脂肪"意指膳食中總卡路里量的50%來自脂肪。這3種治療法的藥物動力學(xué)結(jié)果與由相同劑量(300毫克)的由普瑞巴林、乳糖一水合物、玉米淀粉和滑石構(gòu)成的立即釋放配制品(膠囊)所獲得的結(jié)果進(jìn)行比較。根據(jù)普瑞巴林Cmax和tmax值，相對于IR膠囊，對于所有3種QD配制品治療，最高暴露量較低且較慢發(fā)生，其表示QD配制品的吸收速率較慢。對于禁食治療，QD配制品的平均t,x為約4小時，比IR膠囊的平均tmax1.5小時慢了2倍以上。在高脂肪膳食后攝入，QD配制品的t,碰增至約10小時(早上治療為9.7小時，晚上治療為10.7小時)。根據(jù)在血漿濃度-時間曲線下由零時刻至無限時刻的平均面積，禁食治療的QD配制品的總普瑞巴林暴露量低于IR膠囊的總普瑞巴林暴露量的一半。然而，當(dāng)在高脂肪膳食后攝入QD配制品時，早晨和晚上治療的總普瑞巴林暴露量與得自IR膠囊的總普瑞巴林暴露量類似。在高脂肪膳食后攝入QD配方時，所獲得的總暴露量與IR配制品生物等效且對于每日服藥一次獲得了可接收特性。值得注意的是，當(dāng)在本說明書和附加權(quán)利要求書中使用時，單數(shù)冠詞諸如"一"和"該"可指一個對象或多個對象，除非本文另有明確聲明。因此，例如含有"一化合物"的組成物可包括一種化合物或2種或多種化合物。應(yīng)了解到，上述說明書用于闡明而非用于限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀上述說明書可了解許多實(shí)施方式。因此應(yīng)該可參考所附加的權(quán)利要求書以及所述權(quán)利表2.含有普瑞巴林(。/。w/w)的藥物組合物一實(shí)施例l至5<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表4.普瑞巴林的釋放(％W/W)與時間(小時)的函數(shù)關(guān)系一實(shí)施例1至5時間123450.00.00.00.00.00.00.516.715.010.851.639.02.035.531.426.184.063.54.048.443.239.196.876.66.056.852.148.9101.085.09,066.963.260.5101.492.812.075.772.969.6101.498.0使用含有0.06N水性HC1的USP3裝置在37r下進(jìn)行測定。實(shí)施例l-3中的各個釋放數(shù)據(jù)為2個試樣的平均值；實(shí)施例4和5的釋放數(shù)據(jù)為單一試樣的數(shù)值。表5.普瑞巴林的釋放(。/。w/w)與時間(小時)的函數(shù)關(guān)系一實(shí)施例6至11時間678910110.00.00.00.00.00.00.00.517.431.113.215.816.420.61.025.743.727.232.635.643.12.036.058.14.050.574.840.947.450.959.56.052.659.462.670.38.070.192.39.066.973.676.082.012.083.0101.478.784.585.5卯.316.091.8107.220.098.5109.224.0103.4109.2使用含有0.05M水性乙酸鹽緩沖液(pH4.5)在37。C下進(jìn)行測定。實(shí)施例8-ll的各個釋放數(shù)據(jù)為2個試樣的平均值；實(shí)例6和7的釋放數(shù)據(jù)為單一試樣的數(shù)值。表6.含有普瑞巴林(Mw/w)的藥物組合物一實(shí)施例12至14組分121314普瑞巴林30.030.030.0KOLLIDONSR51.749.746.7PLASDONEXL10.012.015.0COMPRITOL8887.87.87.8硬脂酸鎂0.50.50.5總共100.0100.0'100.0表7.普瑞巴林的釋放(％w/w)與時間(小時)的函數(shù)關(guān)系一實(shí)施例12至14時間1213140,00.00.00.00.542.234.747.02.067.558.288.94.082.875.1105.26.091.586.2111.99.098.896.1112.912,0101.8102.2112.9使用含有0.06N水性HC1的USP3裝置在37。C下進(jìn)行測定。實(shí)施例12-14的各個釋放數(shù)據(jù)為2個試樣的平均值。表8.含有普瑞巴林(。/。w/w)的藥物組合物一實(shí)施例15至23<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表9.內(nèi)酰胺的形成(％，內(nèi)酰胺重量/普瑞巴林的初重)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表IO.含有普瑞巴林(。/。w/w)的藥物組合物—實(shí)施例24至30<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表13.剛性(克'毫米)與時間(小時)的函數(shù)關(guān)系一實(shí)施例24&30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表14.普瑞巴林(n/。w/w)和對應(yīng)內(nèi)酰胺含量(G/c)，以普瑞巴林的重量計)與時間的函數(shù)關(guān)系一實(shí)施例25至30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>3.含有300毫克普瑞巴林的IR配制品，每日給藥兩次。4.含有600毫克普瑞巴林的QD配方。表16.由劑型釋放的普瑞巴林的數(shù)量與時間的函數(shù)關(guān)系(標(biāo)準(zhǔn)化)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>權(quán)利要求1.一種藥物組合物，所述組合物包含活性藥物成分和賦形劑，所述活性藥物成分包含普瑞巴林或其藥學(xué)上可接受的配合物、鹽、溶劑化物或水合物，所述賦形劑包含基質(zhì)形成劑和溶脹劑，所述基質(zhì)形成劑包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮，所述溶脹劑包含交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，其中所述藥物組合物適于每日口服一次。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物接觸水時可膨脹至約9毫米或更大的尺寸。3.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在口服后滯留在患者的胃內(nèi)約3小時至約14小時。4.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的藥物組合物，其中所述活性藥物成分的釋放時間比口服后所述藥物組合物在患者的胃內(nèi)滯留的時間長約4小時至約6小時。5.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的藥物組合物，其中所述活性藥物成分的釋放時間在約12小時至約20小時內(nèi)。6.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的藥物組合物，其中所述活性藥物成分具有約9微克/毫升或更低的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)CMAX，或約0.7微克/毫升或更高的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)CMIN，或約9微克/毫升或更低的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)Cmax和約0.7微克/毫升或更高的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)CMIN。7.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的藥物組合物，其中所述溶脹劑還包含聚氧化乙烯。8.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物與含普瑞巴林、乳糖一水合物、玉米淀粉和滑石的立即釋放性配制品生物等效。9.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的藥物組合物，所述組合物用以治療對普瑞巴林具有反應(yīng)性的患者的病癥或失調(diào)癥。10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述病癥或失調(diào)癥選自癲癇、疼痛、糖尿病性末梢神經(jīng)病變、皰疹后的神經(jīng)痛、與精神運(yùn)動性刺激物有關(guān)的生理病癥、炎癥、胃腸損傷、酒精中毒、失眠癥、纖維肌痛、焦慮癥、抑郁癥、躁狂癥和雙極型障礙。11.一種治療對普瑞巴林具有反應(yīng)性的患者的病癥或失調(diào)癥的方法，所述方法包括對患者施予權(quán)利要求1至8中任意一項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物每日口服一次。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病癥或失調(diào)癥選自癲癇、疼痛、糖尿病性末梢神經(jīng)病變、皰疹后的神經(jīng)痛、與精神運(yùn)動性刺激物有關(guān)的生理病癥、炎癥、胃腸損傷、酒精中毒、失眠癥、纖維肌痛、焦慮癥、抑郁癥、躁狂癥和雙極型障礙。全文摘要本發(fā)明描述了一種含普瑞巴林的固體藥物組合物。該組成物包括基質(zhì)形成劑和溶脹劑，并適于每日口服一次。基質(zhì)形成劑的實(shí)例包括聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物，而溶脹劑的實(shí)例包括聚乙烯基吡咯烷酮的交聯(lián)聚合物。文檔編號A61P25/00GK101330907SQ200680041140公開日2008年12月24日申請日期2006年10月23日優(yōu)先權(quán)日2005年11月2日發(fā)明者健生·萬,史蒂文·戴茨桑蒂亞高,周云華,托馬斯·丹尼爾·雷諾茲,普施帕·甘納帕蒂·邵,澤芝·耶西·邵,瑪濟(jì)德·瑪赫魯爾,霍華德·諾曼·波克皮爾德申請人:輝瑞產(chǎn)品公司