專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為多元抑制劑的喹唑啉衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種作為多元抑制劑的新型喹唑啉衍生物及其藥物可接受的鹽，它們可以選擇性地和有效地抑制由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病，還涉及它們的制備方法以及包含它們作為活性成分的藥物組合物和治療組合物。
背景技術(shù)：
：癌癥是一種作為成年人死亡重要起因的致命疾病，并且癌癥的發(fā)生頻率日益增加。大多數(shù)用于治療癌癥的傳統(tǒng)藥物，例如，諸如紫杉醇和多西他賽(doxetaxd)等紫杉垸類(lèi)；諸如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春瑞賓等長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)；諸如道諾霉素和多柔比星等蒽環(huán)類(lèi)；諸如拓補(bǔ)替康、伊立替康等喜樹(shù)堿類(lèi)；放線菌素；和依托泊甙，均以選擇性的細(xì)胞毒性為基礎(chǔ)，但是對(duì)癌細(xì)胞的這種選擇性已很低，因此對(duì)正常細(xì)胞引起諸如細(xì)胞毒性等許多副作用。此外，對(duì)于需要就醫(yī)的患者在其治療前仍有各種問(wèn)題，或者患者不得不忍受各種副作用，例如賦形劑引起的副作用。此外，癌細(xì)胞對(duì)含有上述藥物的抗癌劑經(jīng)常顯示出耐藥性。為克服這些問(wèn)題，通過(guò)人類(lèi)基因組測(cè)序已識(shí)別了許多新型分子水平靶點(diǎn)，并且它們可用于治療。因此，許多研究正在開(kāi)發(fā)作用于細(xì)胞內(nèi)特定耙點(diǎn)而不是細(xì)胞本身的抗癌劑，并且使抗癌劑的治療效果最大而不引起不利副作用。在細(xì)胞內(nèi)有許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，它們彼此功能連接以控制細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和死亡。蛋白酪氨酸激酶在這種細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮重要作用，在癌細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)普遍觀察到它們的異常表達(dá)或突變。蛋白酪氨酸激酶是一種催化磷酸基團(tuán)從ATP運(yùn)送到位于蛋白底物上的酪氨酸的酶。許多生長(zhǎng)因子受體蛋白起到酪氨酸激酶的作用以傳遞細(xì)胞信號(hào)。生長(zhǎng)因子與其受體之間的相互作用對(duì)控制正常細(xì)胞的生長(zhǎng)是必要的，但是任何受體的突變或過(guò)表達(dá)引起的異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)均可能誘發(fā)各種疾病。此外，蛋白酪氨酸激酶受體在穿過(guò)胞質(zhì)膜的生化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮重要作用?？缒な荏w分子通常含有胞內(nèi)酪氨酸激酶域和胞外配體結(jié)合域。受體的配體結(jié)合刺激受體與其他胞內(nèi)分子之間的酪氨酸殘基的磷酸化，并且酪氨酸殘基的磷酸化通過(guò)各種細(xì)胞反應(yīng)誘發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。氨基酸序列的同源性比較發(fā)現(xiàn)了RTK(受體酪氨酸激酶)的19個(gè)亞族，例如Flt(Fms樣酪氨酸激酶受體，F(xiàn)ltl或VEGFRl)、KDR(激酶插入嵌合受體，F(xiàn)lk-1或VEGFR2)、Flk4(Fms樣酪氨酸激酶受體或VEGFR3)、EGFR1(表皮生長(zhǎng)因子受體l，Erb-B1或HER-1)、EGFR2(Erb-B2或HER-2)、Erb-B3和Erb-B4。其中，F(xiàn)lt和KDR與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)密切相關(guān)(參見(jiàn)[DeVries等人，Sc/e"ce255:989-991，1992;和Terman等人，j5/oc/z亂5——.紐c麵m.187:1579-1586，1992])。根據(jù)生長(zhǎng)因子，已將蛋白酪氨酸激酶分為許多家族，并且具體而言，已深入研究了與VEGF相關(guān)的VEGF受體(VEGFR)酪氨酸激酶。VEGFR酪氨酸激酶由受體和酪氨酸激酶組成，其通過(guò)細(xì)胞膜將胞外信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)。VEGFR酪氨酸激酶分為VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，VEGFR2(KDR)是一種與血管生成相關(guān)的主要VEGFR。不希望的病態(tài)血管生成與諸如糖尿病患者的條斑病、牛皮癬、癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣化、Kaposi肉瘤及血管瘤等疾病相關(guān)(參見(jiàn)[Fan等人，7Vemiy尸/u3rmaco/,iSW.16:57-66,1995;禾口Folkman，iVaZw尸eA/eWc/we1:27-31，1995])。在正常和異常的情況下，血管轉(zhuǎn)移引起的變化均伴隨著生物反應(yīng)(參見(jiàn)[Cullinan-Bove等人，五m/ochwo/ogy133:829-837,1993;和Senger等人，Owcerow/M"aWoy,;yAew.evt^12:303-324,1993〗)，體外刺激表皮細(xì)胞生長(zhǎng)的多肽包括纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF和bFGF)和VEGF。與FGF相對(duì)照，由于VEGF的受體的有限表達(dá)，因而VEGF只在特定表皮細(xì)胞內(nèi)起作用。近年來(lái)，據(jù)報(bào)導(dǎo)，VEGF可作為正常及病態(tài)血管生成的重要刺激物(參見(jiàn)[Jakeman等人，五mfoc〃'mo/ogy133:848-859，1993;和Kolch等人，Cawcwi^warc/z7Veatoewt36:139-155，1995])和血管轉(zhuǎn)移(參見(jiàn)[Connolly等人，《/.B/o/.CAem.264:20017-20024,1989])，并且使用抗體除去VEGF而誘發(fā)的VEGF拮抗作用可抑制癌細(xì)胞增殖(參見(jiàn)[Kim等人，362:841-844,1993])。國(guó)際專(zhuān)利公布WO2000/59509、WO2002/卯346和WO1998/35958每一個(gè)均公開(kāi)了PTK787(Novartis)，其包含酞嗪骨架并選擇性地抑制諸如VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3等酪氨酸受體。國(guó)際專(zhuān)利公布WO2001/45689、WO2001/37820、WO2001/60814、WO1999/61422和WO1998/50356每一個(gè)均公開(kāi)了SU11248(Sutent,Pfizer)，其包含吲哚酮骨架并抑制諸如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和PDGFR等酪氨酸受體。國(guó)際專(zhuān)利公布WO2001/32651、WO2004/14383和WO2004/14426以及美國(guó)專(zhuān)利3，039,551每一個(gè)均公開(kāi)了ZD6474(Zactima，AstraZeneca)，其包含喹唑啉骨架并抑制諸如VEGFR2和EGFR1等酪氨酸受體。國(guó)際專(zhuān)利公布WO2000/47212、WO2001/74360、WO2002/12228、WO2002/12227、WO2000/21955和WO2000/47212每一個(gè)均公開(kāi)了AZD2171(AstraZeneca)，其包含喹唑啉骨架并選擇性地抑制酪氨酸受體VEGFR2。國(guó)際專(zhuān)利公布WO2001/10859、WO2001/23375、WO2003/68223、WO2003/68228和WO2003/68229每一個(gè)均公開(kāi)了Bay-439006(sorafenib,Bayer)，其包含脲骨架并抑制諸如VEGFR2、VEGFR3和Raf-l等酪氨酸激酶受體。國(guó)際專(zhuān)利公布WO1997/2266、WO1997/27199、WO1998/7726和WO2003/13541每一個(gè)均公開(kāi)了AEE788(Novartis)，其包含吡咯并嘧啶骨架并抑制諸如HER-1(EGFR1)、HER-2和VEGFR2等酪氨酸激酶受體。國(guó)際專(zhuān)利公布WO02/059110公開(kāi)了Pazopanib(GlaxoSmithKline)，其包含嘧啶骨架并抑制諸如PDGF、c-試劑盒、VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3等酪氨酸激酶受體。此外，作為另一種蛋白酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子，也已深入研究了與EGF相關(guān)的EGF受體(EGFR)酪氨酸激酶。EGFR酪氨酸激酶由受體和酪氨酸激酶組成，并且穿過(guò)細(xì)胞膜將胞外信號(hào)傳遞到細(xì)胞核。根據(jù)其結(jié)構(gòu)差異，將EGFR酪氨酸激酶分為EGFR1(Erb-Bl或HER-1)、Erb-B2(HER-2)、Erb-B3及Erb-B4，并且所有上述成員均能形成同型二聚體或異型二聚體信號(hào)傳遞復(fù)合物。這表明，在惡性疾病中一個(gè)以上成員的過(guò)表達(dá)能誘發(fā)協(xié)同改變。經(jīng)常在人惡性腫瘤中觀察到一個(gè)以上成員的過(guò)表達(dá)。因此，據(jù)認(rèn)為，抑制突變或過(guò)表達(dá)的EGFR酪氨酸激酶可用于治療腫瘤，并且為此開(kāi)發(fā)了許多藥物，例如吉非替尼、埃羅替尼、卡奈替尼、拉帕替尼。這些藥物是低分子化合物，并通過(guò)抑制EGFR酪氨酸激酶的作用抑制腫瘤生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)患者壽命或提供治療優(yōu)勢(shì)。國(guó)際專(zhuān)利公布WO1996/33981、WO1996/33979、WO1997/38994和WO1996/33980每一個(gè)均公開(kāi)了用烷氧基垸基氨基或烷基氨基垸氧基取代的喹唑啉衍生物；國(guó)際專(zhuān)利公布WO1997/30034和WO1996/16960每一個(gè)均公開(kāi)了用芳基或雜芳基取代的喹唑啉衍生物；國(guó)際專(zhuān)利公布WO2003/40109和WO2003/40108每一個(gè)均公開(kāi)了在喹唑啉的5位上具有各種氨基垸氧基取代基的化合物(根據(jù)參考文獻(xiàn)[J.A.Joule,Chapman&Hall，7f"eracyc〃cc/^m/W7，3rdEd.，189]命名喹唑啉)。國(guó)際專(zhuān)利公布WO1995/19970及美國(guó)專(zhuān)利5,654，307和5,679,683每一個(gè)均公開(kāi)了各種三環(huán)雜芳基化合物。國(guó)際專(zhuān)利公布WO1999/6396、WO1999/6378、WO1997/38983和WO2000/31048每一個(gè)均公開(kāi)了不可逆地抑制酪氨酸激酶的喹唑啉化合物。此外，歐洲專(zhuān)禾lj0787722及WO1998/50038、WO1999/24037和WO2000/6555每一個(gè)也均公開(kāi)了不可逆地抑制酪氨酸激酶的喹唑啉化合物；美國(guó)專(zhuān)利6,225，318、歐洲專(zhuān)利0387063及01292591和國(guó)際專(zhuān)利公布WO2001/98277、WO2003/45939及WO2003/49740每一個(gè)均公開(kāi)了在喹唑啉的6位上具有各種烯基或炔基取代基的化合物；國(guó)際專(zhuān)利公布WO1998/43960、WO2000/18761、WO2001/47892、WO2001/72711、WO2003/50090、WO1999/9016、WO2000/18740和WO2000/66583每一個(gè)均公開(kāi)了3-氰基喹啉化合物。國(guó)際專(zhuān)利公布WO1998/2434、WO1998/2437、WO1999/35132、WO1999/35146、WO2001/41ll和WO2002/2552每一個(gè)均公開(kāi)了用具有各種砜垸基氨基取代基的呋喃取代的各種喹唑啉化合物；國(guó)際專(zhuān)利公布WO2003/53466和WO2001/94353每一個(gè)均公開(kāi)了噻吩并嘧啶化合物。此外，國(guó)際專(zhuān)利公布WO2001/12227、WO2004/14386、WO2004/35057和WO2001/76586均公開(kāi)了將具有不同機(jī)理的藥物與酪氨酸激酶或放射療法聯(lián)用以有效地治療腫瘤的各種方法。然而，為進(jìn)行治療，必須使用大劑量的上述常規(guī)喹唑啉衍生物，這會(huì)引起諸如痢疾和皮疹等副作用。因此，持續(xù)需要開(kāi)發(fā)無(wú)不利副作用的小劑量的有效藥物
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問(wèn)題因此，本發(fā)明的目的是提供一種作為多元抑制劑的新型喹唑啉衍生物，所述喹唑啉衍生物可以選擇性地和有效地抑制由諸如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)等酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病而無(wú)任何副作用，還提供其制備方法以及包含所述喹唑啉衍生物作為活性成分的藥物組合物和治療組合物。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種式(I)的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽R1、R2、R3、W和RS每一個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、CrC6烷基、CVC6烷氧基、(:3-<:7環(huán)垸基、羥基d-C5垸基、CH36垸氧基CrC6^g、ftg、ft^CrC4^^、CrC6^^M^、C廣C6^ft^，g、CrC6垸氧基氨基羰基、芳基Q-C6垸氧基、雜芳基CVC6垸氧基或芳基；W是氫、CrC6垸基或二d-C6烷基氨基Cj-C6垸基；X是任選用RH取代的C2-C6烯基羰基或C2-C6炔基羰基，RH是鹵素、羥基、氨基、硫羥基、氨基甲?；⑷谆?、氰基、d-C6垸基、C3-C7環(huán)垸基、CrC6垸氧基、d-C6垸基胺、二d-C6烷基胺、d-C6垸基酰胺、CVC6烯基酰胺、C2-CV炔基酰胺、二d-C6烷基酰胺、C廣C6垸硫基、C廣C6烷基磺酰基、CrC6烷基磺?；０?、Q-C6垸氧基羰基或雜環(huán)；和Z是任選用R^取代的CrC6垸氧基、d-C6烯基氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基或雜環(huán)d-C6烷氧基，R"是卣素、羥基、氨基、硫羥基、氨基甲?；⑷谆?、C廣C6垸基、C3-C7環(huán)垸基、C廣C6垸氧基、C廣C6烷基胺、二C廣C6垸基胺、CVC6垸基酰胺、CVC6烯基酰胺、C2-CV炔基酰胺、d-C6垸基氨基CrQ垸基酰胺、二CVC6垸基氨基CrC6烷基酰胺、<^-<:6烷基氨基(:2-06烯基酰胺、二CrC6垸基氨基CVC6烯基酰胺、d-C6垸氧基CrC6烷基酰胺、羥基CpC6烷基酰胺、CrC6烷硫基CVC6垸基酰胺、CrC6烷基磺酰基CVC6烷基酰胺、Q-C6烷硫基、d-C6烷基磺?；?、d-C6垸基磺?；?、CrC6烷氧基羰基、氨基CVC6垸基酰胺、d-C6烷基脲、d-C6烷基氨基羰基、C廣C6垸硫基脲、CVC6烯基脲、CrC6烯基硫脲、(VC6垸基羰基d-C6垸基氨基、氨基CVC6烷基酰胺、d-C6垸氧基酰胺、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氧雜環(huán)(oxyheterocyclo)、雜環(huán)酰胺、雜環(huán)CrC6烷基酰胺、Q-C6垸基雜環(huán)CrC6垸基酰胺、二CrCV烷基雜環(huán)d-C6垸基酰胺、d-C6烷基羰基雜環(huán)CVC6烷基酰胺或d-C6烷基羰基雜環(huán)酰胺。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種式(I)的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種用于抑制酪氨酸激酶活性的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種用于治療由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病的治療組合物，所述治療組合物包含式(I)的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種式(I)的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽在制造用于抑制酪氨酸激酶的活性或治療由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病的藥物中的用途。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明式(I)的喹唑啉衍生物中，R1、R2、R3、W和R5優(yōu)選每一個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、C廣C6烷基、Q-C6烷氧基、吡啶-2-基-CrC6烷氧基或d-C6烷氧基氨基羰基；W優(yōu)選是氫或CrC6垸基；X優(yōu)選是乙烯羰基、2-甲基-乙烯羰基或乙炔羰基；和Z優(yōu)選是(N-乙?；?哌啶-4-基)-甲氧基、(仏三氟乙?；?哌啶-4-基)-甲氧基、(N-甲磺?；谆驶?哌啶-4-基)-甲氧基、(^氨基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-乙烯羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、吡啶-4-基-甲氧基、(N-丙垸氨基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-二甲基氨基甲基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-叔丁基氨基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-甲基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-乙基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-二甲基氨基甲基羰基-氨基)-丙氧基、(N-乙?；被?-丙氧基、(N-三氟羰基-氨基)-丙氧基、(N-甲磺?；驶?氨基)-丙氧基、(N-乙基氨基羰基-氨基)-丙氧基、(N-二甲基-氨基)-丙氧基、(N-乙酰基氨基)-乙氧基、(N-二甲基-氨基)-乙氧基、(N-乙?；被?-丁氧基、(N-環(huán)丙烷-羰基氨基)-乙氧基、(N-二氟-羰基氨基)-乙氧基、(N-乙基氨基羰基-氨基)-乙氧基、(N-氨基羰基-氨基)-乙氧基、(N-二甲基氨基-羰基氨基)-乙氧基、(N-乙烯羰基-氨基)-乙氧基、(N-乙基羰基-氨基)-乙氧基、(N-三氟羰基-氨基)-乙氧基、2-氨基-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基、丁-3-烯氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-甲磺?；被?乙氧基、2-(3-丙基-脲基)-乙氧基、2-(3-甲基-硫脲基)-乙氧基、2-(3-乙基-硫脲基)-乙氧基、2-(3-異丙基-脲基)-乙氧基、2-(3-仲丁基-脲基)-乙氧基、2-(3-乙烯基-脲基)-乙氧基、2-(3-烯丙基-脲基)-乙氧基、2-(乙?；?N-甲基-氨基)-乙氧基、2-乙?；被?乙基硫烷基、2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基、2-(2-羥基-乙?；被?-乙氧基、2-(2-甲基硫垸基-乙酰基氨基)-乙氧基、2-(2-甲磺?；?乙?；被?-乙氧基、2-異丁?；?乙氧基、2-(2-甲基-丙烯酰胺)-乙氧基、2-(丁-2-烯?；０?-乙氧基、2-丁基酰胺-乙氧基、2-(戊-2-烯?；０?-乙氧基、2-(4-二甲基氨基-丁-2-烯?；０?-乙氧基、2-(2-氧代-丙基氨基)-乙氧基、2-[2-(N-乙基-N'-甲基-氨基)-乙?；被鵠-乙氧基、2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙氧基、(R)-2-(2-二甲基氨基-丙?；被?-乙氧基、2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基、2-(2-甲基氨基-乙?；被?-乙氧基、2-(3-二甲基氨基-丙?；被?-乙氧基、2-(3-氨基-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(甲基-氨基甲?；?-乙氧基、2-(3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基、(2-二乙基氨基-乙基氨基甲?；?-甲氧基、2-(4-二甲基氨基-丁?；被?-乙氧基、2-(3-羥基-丙?；被?-乙氧基、2-(2-(二甲基氨基)-乙酰氨基)-乙氧基、2-(3-乙氧基-3-氧代-丙?；被?-乙氧基、2-(3-羥基-3-氧代-丙?；被?-乙氧基、2-(乙基-草酰氨基)-乙氧基、2-草酰氨基-乙氧基、2-(甲氧基亞氨基乙?；被?-乙氧基、2-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(3-二甲基氨基-丁基酰胺)-乙氧基、2-(二甲基-乙?；被?-乙氧基、2-乙?；被?l-甲基-乙氧基、2-乙?；被?丙氧基、(R)-2-乙?；被?丙氧基、(S)-2-乙?；被?丙氧基、2-(丙酰基氨基)-丙氧基、2-(3-丙基-脲基)-丙氧基、2-乙?；被?丁氧基、3-丙?；被?丙氧基、1-乙?；?吡咯垸-3-基氧基、l-乙?；?哌啶-3-基氧基、2-(噻唑-2-基氨基)-乙氧基、2-氧代-噁唑垸-5-基甲氧基、2-(噻吩-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(嗎啉-N-羰基氨基)-乙氧基、2-(哌嗪-l-羰基氨基)-乙氧基、2-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基氨基)-乙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-l-羰基氨基)-乙氧基、(11)-2-(吡咯垸-2-羰基氨基)-乙氧基、(R)-2-(l-甲基-卩比咯烷-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(lH-吡咯-2-羰基氨基)-乙氧基、(S)-2-(l-甲基-卩比咯垸-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(2-哌啶-l-基-乙?；被?-乙氧基、2-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酰基氨基]-乙氧基、2-(2-嗎啉-4-基-乙?；被?-乙氧基、2-(3-哌啶-1-基-丙?；被?-乙氧基、2-(l-乙?；?吡咯烷-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(1-丙酰基-吡咯垸-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(2-吡咯烷-l-基-乙?；被?-乙氧基、2-(2-2,5-二氫-吡咯-l-基-乙?；被?-乙氧基、4,5-二氫-噁唑-2-基甲氧基、2-(2-氮雜環(huán)丁垸-l-基-乙?；被?-乙氧基、2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-丙氧基、2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-2-甲基-丙氧基、2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-3-甲基-丁氧基、2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基、(R)-2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基、(S)-2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙氧基、2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丁氧基、2-(2-二甲基氨基-3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基、2-(2-二甲基氨基-3-羥基-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(2-二乙基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基、2-(3-叔丁基-脲基)-乙氧基或(N-乙基氨基羰基_哌啶_4-基)-甲氧基。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"指的是含有選自N、O、S、SO和S02的1~3種元素的5~13元雜芳香族或非芳香族化合物，它們?nèi)芜x地被選自鹵素、羥基、氨基、硝基、三氟甲基、氰基、C廣C6垸基、d-C6垸氧基、氣基C廣C6院基、Ci-C6院基氣基、C3-C7環(huán)焼基、C廣C6焼基幾基、C2-C6烯基羰基、C2-CV炔基羰基、CrC6垸基氨基羰基、CrC6二垸基氨基羰基、CrC6垸基磺酰基氨基羰基、CrC6垸氧基羰基、芳基氨基羰基和CrC7環(huán)烷基氨基羰基的一種或多種取代基所取代。在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"鹵素"指的是氟、氯溴或碘。在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"垸基"指的是具有直鏈、環(huán)狀或支鏈殘基的一價(jià)飽和烴基。當(dāng)垸基由2個(gè)或更多個(gè)碳原子組成時(shí)，"垸基"可以含有任意的碳-碳雙鍵或三鍵，并可以具有3個(gè)或更多個(gè)碳原子而形成環(huán)狀殘基。在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指的是所述烷基的氧衍生物。在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"芳基"指的是CVd2環(huán)狀或雙環(huán)狀芳烴基，例如，苯基或萘基。根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的式(I)化合物的例子是^[7-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[l-(2，2,2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[1-(2-甲磺酰基-乙?；?-哌啶-4-基甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；4-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸酰胺；N-[7-(l-丙烯酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(l-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(2,3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(l-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；4-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸丙基酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[l-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；4-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺；N^4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^[7-(3-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2,2,2-三氟-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2-甲磺?；?乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(3-乙基-脲基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(3-甲基氨基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；>1-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；]^-[7-(4-乙?；被?丁氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；環(huán)丙垸羧酸{2-[6-丙烯酰氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2，2-二氟-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；>^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-脲基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺；N-口-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2,2,2-三氟-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4—(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-丁-3-烯基氧基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲基-硫脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-硫脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-異丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-仲丁基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙烯基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺；^[7-[2-(3-烯丙基-脲基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；嗎啉_4-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；N-[7-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(2-乙酰基氨基-乙基硫垸基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N一(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N^4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-羥基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N^4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲基硫烷基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲磺?；?乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-異丁酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-甲基-丙烯酰胺；丁-2-烯酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；N-口-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丁基酰胺；戊-2-烯酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-叔丁基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-氧代-丙基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-{2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙?；被鵠-乙氧基卜喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；N-[7-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-丙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二甲基氨基-丙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；N-[7-[2-(3-氨基-丙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-4-二甲基氨基-丁基酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-羥基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-[4-(2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙酰基氨基]-乙氧基}_喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-口-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙二酸乙酯；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙二酸；{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-草酰胺酸乙酯；{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜草酰胺酸；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基亞氨基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-二甲基氨基-丁基酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基-丙烯酰胺；丙酸[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺；N-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基-丙烯酰胺；N-[7-(2-乙酰基氨基-l-甲基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；1^-[7-(2-乙酰基氨基-丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；(R)-N-[7-(2-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；(8)->^-[7-(2-乙酰基氨基-丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；>^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺；仏[7-(2-乙酰基氨基-丁氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；仏[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(3-丙?；被?丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；仏[7-(1-乙?；?卩比咯烷-3-基氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；仏[7-(1-乙?；?哌啶-3-基氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；仏{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(噻唑-2-基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；]^-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-氧代-噁唑烷-5-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；噻吩-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；嗎啉_4-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；4-乙酰基-哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7-基氧基]-乙基}-酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；吡咯垸-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；1_甲基_批咯烷_(kāi)2_甲酸{2_[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7_基氧基]_乙基}-酰胺；lH-吡咯-2-甲酸(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；1-甲基-吡咯垸-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7-基氧基]-乙基}-酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；^(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙?；被鵠-乙氧基}-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-1-基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；1-乙酰基-卩比咯垸-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_7_基氧基]_乙基}-酰胺；1-丙酰基-吡咯烷-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-吡咯烷-l-基-乙酰基氨基)-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-2,5-二氫-吡咯-1-基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；仏[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(4，5-二氫-噁唑-2-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-[2-(2-氮雜環(huán)丁垸-l-基-乙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基〗-丙烯酰胺；^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-氯-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基〗-丙烯酰胺；N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；>^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^[4_(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-{2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]-乙氧基}喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2，3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2,5-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；仏[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；仏[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2,4，5-三氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2,6-二氟苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]-乙氧基}-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2，3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-l-基-丙酰基氨基)-乙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；^{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基〗-乙基}_4-二甲基氨基-丁基酰胺；]^-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(6-氯-卩比啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；5-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-6-丙烯酰基氨基-喹唑啉-4-基氨基]-2-溴一4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^[4-(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲磺?；?乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4_(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；]^-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N一(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-羥基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-l-基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]_乙基}_4-二甲基氨基-丁基酰胺；^{4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-羥基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N—(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N^4-(4-溴-3-氯-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6_基_丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?丙氧基]_喹唑啉_6-基-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-2-甲基-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙酰基氨基)-丙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；]^_{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-3-甲基-丁氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；(S)-N-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；(R)-N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丁氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N^4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-3-羥基-丙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；(S)-NI([溴-3-氯-:氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；(R)_N_4_(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基〗-乙基卜氨基甲酸甲酯；N-(4-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二乙基氨基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-硫脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；4-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸乙基酰胺；N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺；和N-[7-[2-(2-氨基-丙酰基氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。本發(fā)明的式(I)化合物可通過(guò)反應(yīng)方案1所示過(guò)程制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(I)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z具有上述定義的相同含義。具體而言，根據(jù)反應(yīng)方案l，當(dāng)式(I)的X是C2-C6烯基或CVCV炔基時(shí)(S卩，式(Ia)的化合物)，制備本發(fā)明的式(I)化合物的方法包括以下步驟:1)用式(vn)的胺化合物取代式(vi)化合物的ci，得到式(v)的化合物；2)使式(V)的化合物與含有Z基團(tuán)的醇化合物(ZH)進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式(IV)的化合物；3)還原式(IV)的化合物，得到式(II)的化合物；和4)使式(II)的化合物和式(III)的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式(Ia)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(VI)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Z具有上述定義的相同含義；R"是任選用R"取代的C2-C6烯基或CVC6炔基，1113是鹵素、羥基、氨基、硫羥基、氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、Q-C6垸基、CrC7環(huán)烷基、CVC6烷氧基、d-C6烷基胺、二Q-C6垸基胺、CVC6垸基酰胺、C2-C6烯基酰胺、C2-C6炔基酰胺、二C-C6垸基酰胺、C!-C6垸硫基、C!-C6垸基磺?；?、CrC6垸基磺?；０贰-C6烷氧基羰基或雜環(huán)；和G是卣素、羥基或Q-C6垸?；趸?。反應(yīng)方案1的過(guò)程的每一步如下。<反應(yīng)方案2><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(V)其中R1、R2'W和RS具有上述定義的相同含義。在反應(yīng)方案2中，用式(VII)的胺化合物取代式(VI)化合物的Cl，得到式(V)的化合物。在此取代反應(yīng)中，可加入選自三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、N,N-二甲基苯胺和二異丙基乙胺的堿。在0。C150。C的溫度下，優(yōu)選在室溫至100。C的溫度下，在諸如異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亞砜的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)?？梢载S艮據(jù)[AlexanderJ.Bridges等人，Jowr"a/o/A/ed/c/""/C/zem^^y39:267，1996]中記載的方法，通過(guò)式(VIII)化合物從式(IX)化合物制備式(VI)的化合物，式(VII)的化合物是市售的。<反應(yīng)方案3>其中R1、R2、R3、R4、RS和Z具有上述定義的相同含義。在反應(yīng)方案3中，用醇化合物(ZH)的Z取代在反應(yīng)方案2中制備的式(V)化合物的F，得到式(IV)的化合物，并且按式(V)的化合物計(jì)，醇化合物的用量可以為1~10當(dāng)量，優(yōu)選15當(dāng)量。在取代反應(yīng)中，按式(VI)的化合物計(jì)，諸如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫化鈉、三甲基硅醇鉀、叔丁醇鉀等無(wú)機(jī)堿或諸如三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二異丙基乙胺等堿的用量可以為1~5當(dāng)量。該反應(yīng)中使用的溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯或二甲基乙二醇，反應(yīng)在o。c至所用溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0100°C下進(jìn)行。<反應(yīng)方案4>(II)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Z具有上述定義的相同含義。在反應(yīng)方案4中，在反應(yīng)方案3中制備的式(IV)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式(II)的化合物。此反應(yīng)中使用的還原劑可選自銦、鈀、鉑、鐵、酒石(tartar)及其氧化物或氯化物，并且按式(IV)的化合物計(jì)，其用量為15當(dāng)量。還原反應(yīng)在氫氣存在下進(jìn)行，并且可以向其中加入環(huán)己烯或環(huán)己二烯，或者加入諸如乙酸和鹽酸等無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。該反應(yīng)中使用的溶劑可選自THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、C廣Q醇、二氯甲垸、氯仿、水、己垸、甲苯及其混合物。<反應(yīng)方案5><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Z和G具有上述定義的相同含義。在反應(yīng)方案5中，在反應(yīng)方案4中制備的式(II)化合物與式(III)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式(I)的化合物。按式(II)的化合物計(jì)，式(III)化合物的用量可以為110當(dāng)量，優(yōu)選15當(dāng)量。在式(III)化合物的G是鹵素或垸?；趸那闆r下，可通過(guò)只使用溶劑而未使用縮合劑來(lái)進(jìn)行縮合反應(yīng)，在G是羥基的情況下，可通過(guò)使用諸如l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、N,N-二環(huán)己基二酰亞胺、氯甲酸C廣C6烷基酯和O-(lH-苯并三唑-l-基)-N，N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽等縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，并且按式(II)的化合物計(jì)，縮合劑的用量為1~10當(dāng)量，優(yōu)選15當(dāng)量。此外，在縮合反應(yīng)中，按式(II)的化合物計(jì)，諸如N,N-二甲基氨基吡啶、N,N-羥基琥珀酰亞胺和N-羥基苯并三唑等催化劑的用量可以為0.05~1當(dāng)量，并且按式(II)的化合物計(jì)，諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶和N-甲基嗎啉等堿的用量可以為1~5當(dāng)量。反應(yīng)中使用的溶劑可選自二氯甲垸、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1,4-二噁垸、乙腈及其混合物，反應(yīng)可在-20。C至所用溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在040°C下進(jìn)行。本發(fā)明的式(I)化合物還可以衍生自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的藥物可接受的鹽的形式使用，例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、戊二酸、乙酸、蘋(píng)果酸、甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽可以選擇性地和有效地抑制酪氨酸激酶(優(yōu)選血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR))的活性以及抑制由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病，并且當(dāng)與其他抗癌劑或藥物聯(lián)用時(shí)可提供增強(qiáng)的治療效果。例如，本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽用于增強(qiáng)治療癌癥或其他疾病的藥物的效果，所述藥物選自細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、有絲分裂抑制劑、垸化劑、抗代謝物、抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素劑和抗雄激素物質(zhì)。具體而言，本發(fā)明的喹唑啉衍生物對(duì)VEGFR2(KDR)酪氨酸激酶以及對(duì)EGFR1(Erb-Bl或HER-1)和EGFR2(Erb-B2或HER-2)酪氨酸激酶顯示優(yōu)異的抑制效果。對(duì)VEGFR和EGFR酪氨酸激酶同樣有效的化合物能有效地治療與VEGF和EGF有關(guān)的癌癥，優(yōu)選實(shí)體癌，更優(yōu)選乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌，并可用于治療VEGF相關(guān)的疾病，優(yōu)選糖尿病、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Kaposi肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動(dòng)脈狹窄、自體免疫疾病、急性感染、靜脈血管破裂引起的眼疾。不同于市售的喹唑啉衍生物，由于本發(fā)明的喹唑啉衍生物能以較小用量有效地治療疾病而無(wú)諸如痢疾和皮疹等副作用，因此本發(fā)明的喹唑啉衍生物及其藥物可接受的鹽可用于制造用于抑制酪氨酸激酶的活性或用于治療由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病的藥物。因此，本發(fā)明提供一種用于抑制酪氨酸激酶的活性的藥物組合物和一種用于治療由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病的治療組合物，所述藥物組合物和治療組合物均包含作為活性成分的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物或治療組合物可根據(jù)任意常規(guī)方法配制成片劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、乳劑或微乳劑的形式，用于口服給予和肌肉、靜脈或皮下等形式的胃腸外給予。通過(guò)將活性成分與載體或賦形劑混合可以制備用于口服的本發(fā)明的藥物組合物或治療組合物，所述載體或賦形劑例如是纖維素、硅酸鈣、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、磷酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑和稀釋劑。在本發(fā)明的可注射組合物中使用的載體的例子是水、鹽溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖樣溶液、醇、乙二醇醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酯、甘油酯、表面活性劑、懸浮劑和乳化劑。本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽可以口服給予或胃腸外給予至包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物，以抑制酪氨酸激酶的活性。可以根據(jù)諸如待治療的受試者的病癥、疾病類(lèi)型和嚴(yán)重程度、給藥速率和醫(yī)生意見(jiàn)等各種相關(guān)因素調(diào)節(jié)活性成分的劑量?？梢?.01-100mg/kg(體重)/天、優(yōu)選0.2~50mg/kg(體重)/天的有效量將本發(fā)明的式(I)化合物口服給予或胃腸外給予至包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物，可以是單一劑量或分劑量。在某些情況下，少于上述劑量的用量是適宜的?？梢允褂酶哂谏鲜鰟┝康挠昧?，除非會(huì)引起有害副作用，并且這種用量可以每天分劑量的形式給予。以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不限制其范圍。實(shí)施例1:^『7-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<1-1>4-羥基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯(17g，78mmol)加到4-羥基甲基哌啶(10g，87mmol)與四氫呋喃(THF)100ml的混合物中。在室溫下攪拌所得溶液2小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，用鹽溶液和蒸餾水洗滌，用100ml乙醚萃取兩次。用硫酸鎂干燥萃取物并蒸餾得到16.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86%)。&NMR(CDC13)S:1.21-1.12(m,2H),1.46(s,9H),1.73-1.65(m,3H),2.70(t,2H),3.50(t,2H)，4.13(d,2H)。<1-2>7-氟-3H-喹唑啉-4-酮將催化量(lml)的N,N-二甲基酰胺加到2-氨基-4-氟苯甲酸(50g，322mmol)和甲酰胺(77ml，1934mmol)中，攪拌所得溶液。加熱溶液至180°C并攪拌14小時(shí)。溶液的溫度冷卻至室溫，向其中加入300ml蒸餾水。攪拌所得固體約30分鐘，過(guò)濾得到41.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。H畫(huà)R(DMSO-d6)S:7.47-7.35(m,2H),8.20-8.13(m,2H)，11.85(bs:1H)。<1-3>7-氟-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮將<1-2>的化合物(25g,152mmol)在0°C下緩慢加到濃硫酸(50ml)與發(fā)煙硝酸(51ml)的混合物中。在室溫下攪拌所得溶液1小時(shí)，加熱至110。C并攪拌2小時(shí)。溶液的溫度冷卻至室溫，向其中加入300ml冰水。攪拌所得固體約30分鐘，過(guò)濾得到25g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率79%)。&麗R(CDC13)S:7.79(d,1H)，8.32(s,1H),8.72(d,1H)，12.83(bs,1H)。<1_4>4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉將〈l-3〉的化合物(20g，96mmo1)、亞硫酰氯(170ml)、三氯氧磷(30ml)和N,N-二甲基甲酰胺(lml)加到反應(yīng)瓶中并攪拌。加熱所得溶液至100°C直至混合物融化并透明，然后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)的溫度冷卻至室溫，減壓蒸餾溶液除去溶劑。向其中加入300ml甲苯后再次蒸餾所得殘余物，重復(fù)該過(guò)程3次，得到21g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&麗R(CDC13)S:7.73(d,1H),8.30(s,1H),8.72(d,1H)。<1-5〉(4-溴-2-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺在異丙醇(90ml)存在下將〈l-4〉的化合物(15g，66mmol)與4-溴-2-氟-苯胺(13g，66mmol)—起攪拌。加熱所得溶液至80°C并攪拌4小時(shí)。溶液的溫度冷卻至室溫，用100ml丙酮稀釋溶液后攪拌溶液IO分鐘。過(guò)濾所得固體，向其中加入100ml甲醇，向其中加入用甲醇稀釋的7N氨水直至溶液變?yōu)閴A性。減壓蒸餾溶液除去甲醇，向其中加入100ml水，過(guò)濾固體得到25g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。H畫(huà)R(CDC13)S:7.39(s,2H),7.59(d,1H),7.73(d,1H),8.48(s,1H),9.41(d,1H),10.35(bs,1H)。<1_6>4-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯在0°C下攪拌氫化鈉(2.5g，105mmol)與N,N-二甲基-甲酰胺(200ml)的混合物。將溶解于100mlN，N-二甲基-甲酰胺中的〈l-^的化合物(17g，78.7mmol)緩慢加到混合物中，攪拌所得溶液30分鐘。向其中于20分鐘內(nèi)加入溶解于200mlN,N-二甲基-甲酰胺中的〈l-5〉的化合物(20g，52.5mmol)。緩慢加熱所得溶液至室溫，攪拌4小時(shí)。向其中加入500ml飽和碳酸氫鈉溶液，用500ml乙酸乙酯萃取所得溶液兩次，分離有機(jī)層，并用500ml蒸餾水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸餾除去溶液。對(duì)所得殘余物進(jìn)行柱層析，得到15g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。&麗R(DMSO-d6)S:1.42-1.27(m,2H)，1.48(s，9H),1.88(d，2H),2.11(m，1H),2.78(t,2H),4.08(d，2H),4.21(d,2H),7.42-7.39(m,3H),7.65(s，1H),8.37(t，1H),8.50(s,1H)，8.78(s，1H)。"-7〉4-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯將鐵(3.35g，60mmol)加到20ml5%乙酸中并加熱至100°C。向其中緩慢加入溶解于20ml乙酸和20ml二氯甲烷中的<1-6>的化合物(3.46g，6mmol)。攪拌所得混合物4小時(shí)，冷卻至室溫。用硅藻土過(guò)濾所得溶液，用100ml二氯甲垸洗滌。向其中加入100ml飽和碳酸氫鈉溶液，用100ml氯仿萃取溶液兩次，用硫酸鎂干燥所得有機(jī)層，減壓蒸餾，得到3.1g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&NMR(DMSO-d6)S:1.28-1.17(m，2H)，1.410,9H)，1.86(d，2H),2.04(m,1H),2.77(m，2H),4.04-4.02(m,4H)，5.36(s,2H)，7.06(s，1H),7.29(s,1H)，7.52-7.44(m,IH),7.62-7.55(m,2H),8.22(s，1H),9.17(s，1H)。<1_8>4-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯將<1-7>的化合物(1g，1.83mmol)與20ml二氯甲垸混合并攪拌。冷卻混合物至0°C，向其中緩慢加入用二氯甲垸稀釋的丙烯酰氯(166mg，1.83mmo1)。緩慢加熱溶液至室溫并攪拌2小時(shí)。用30ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)溶液，用30ml二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥所得有機(jī)層，減壓蒸餾并進(jìn)行柱層析，得到355mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率31%)。&雇R(CDC13)5:1.36-1.21(m，2H),1.43(s，9H),1.79(d,2H),2.08(m,1H),2.74(m，2H),4.02(d,2H),4.18(m,2H),5.84-5.79(m,1H),6.45-6.24(m,2H),7.27-7.18(m,3H),7.97(s,1H),8.17-8.10(m,2H),8.58(s，1H),9.08(s，1H)。<1-9〉^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺在51111二氯甲烷存在下攪拌<1-8>的化合物(258mg，0.43mmol)。向其中加入lml三氟乙酸，在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸餾所得溶液除去溶劑，用10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用20ml二氯甲垸萃取。用硫酸鎂干燥所得有機(jī)層，減壓蒸餾，得到206mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96%)。iH顧R(CDCl3)5:1.68-1.51(m，2H),2.04-1.94(m,2H)，2.16(m,1H):2.95-2.75(m,2H)，3.44(d，2H),4.14(d,2H),5.84(t，1H),6.49(d,2H)，7.34-7.24(m,3H),7.61(s,1H),8.27(s，1H),8.32(t,1H),8.66(s，1H),9.16(s,1H)。<1-10>N-[7-(l-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺將<1-9>的化合物(220mg，0.44mmol)與7ml二氯甲垸混合并攪拌。將反應(yīng)溫度冷卻至0°C，向其中緩慢加入用3ml二氯甲烷稀釋的乙酰氯(38mg，0.48mmol)。緩慢加熱溶液至室溫并攪拌2小時(shí)。用10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所得溶液，用20ml二氯甲垸萃取。用硫酸鎂干燥所得有機(jī)層，減壓蒸餾并進(jìn)行柱層析，得到13mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。&NMR(CDC13)S:1.42-1.33(m，2H),1.92(d，2H),2.12(s,3H),2.25-2.22(m，1H)，2.66-2.59(m,1H),3.14(t,1H),3.92(d，1H),5.90-5.86(m,1H)，6.37-6.29-8(m,1H),6.52-6.46(m,1H)，7.36-7.31(m,2H),7.66(bs1H),8.01(s,1H)，8.08(s，1H),8.32(t,1H),8.66(s,1H)，9.15(s，1H)。實(shí)施例2:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[l-(2,2,2-三氟-乙?；?-哌啶-4-基甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備將實(shí)施例<1-9>的化合物(200mg，0.4mmol)加到10mlTHF中并攪拌。在室溫下向其中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(383mg，2.0mmol)、三氟乙酸(182mg，1.6mmol)和fi比啶(126mg，1.6mmol)，攪拌6小時(shí)。用10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)溶液，用20ml二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥所得有機(jī)層，減壓蒸餾并進(jìn)行柱層析，得到13mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率5%)。'HNMR(CDCl3)S:1.79-1.68(m,2H),2.56(m,1H)，3.11-3.07(m,2H):3.48(t,1H),4.40(d，4H)，4.91(d,1H),6.16-6.12(m，1H)，6.77-6.52(m,2H)7.63-7.56(m,2H),7.92(bs，1H),8.29(s，1H),8.56(t，1H),8.92(s,1H),9.40(s,1H)。實(shí)施例3:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[l-(2-甲磺酰基-乙?；?-哌啶-4-基甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<1-9>的化合物(100mg，0.2mmol)和甲磺?；宜?110mg，0.8mmol)外，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到26mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率21%)。力NMR(CDC13)S:1.55-1.47(m,2H),1.94-1.92(m,2H),2.26(m,1H)2.74(t,1H)，3.15(s,3H),3.26(s,2H),4.27-4.04(m，4H),4.76(d,2H),5.87(d，1H),6.53-6.34(m，2H),7.36-7.27(m,3H),7.62(s,1H),8.06(s，1H),8.34(t,1H)，8.67(s,1H),9.17(s，1H)。實(shí)施例4:4-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸酰胺的制備將實(shí)施例〈l-9〉的化合物(150mg，0.3mmol)與二氯甲醇混合并攪拌。然后向其中緩慢加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(155mg，1.35mmo1)。在室溫下攪拌所得溶液4小時(shí)，用10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用20ml二氯甲垸萃取。用硫酸鎂干燥所得有機(jī)層，減壓蒸餾并進(jìn)行柱層析，得到33mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率20%)。^-應(yīng)R(CD3OD)5:1.38-1.29(m,2H),1.93(d,2H),2.23(m,1H),2.90(t，2H),4.15-4.04(m,4H),5.89-5.85(m，1H),6.48-6.42(m，1H),667-6.58(m,1H)，7.24(s,1H)，7.48-7.38(m，2H),7.60(t,1H),8.39(s，1H),8.85(s,1H)。實(shí)施例5:N-[7-(l-丙烯?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈l-9〉的化合物(100mg，0.1998mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率22%)。力NMR(CDC13)S:9.14(s,1H),8.66(s,1H),8.39(t，1H),8.05(s,1H):7.46(s，1H),7.35-7.31(m,3H)，6.63-6.50(m,2H)，6.33-6.25(m，2H)，8.86(d,1H),5.69(d,1H),4.1(d,2H)，3.13(br,1H)，2.73(br,1H)，2.25(br,1H),1.99-1.50(m，4H),1.56-1.45(m,2H)。^^:^[4_(4_溴-2-氟-苯基氨基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備〈6-l〉N、(4-溴-2-氟-苯基)-7-氟-喹唑啉-4,6-二胺除了使用實(shí)施例〈l-5〉的化合物(550mg，1.4430mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到410mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77%)。&NMR(CDC13)S:8.95(s,1H),7.71(s,1H),7.52-7.32(m,3H),7.12(s,1H)。<6-2>N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<6-1>的化合物(410mg，1.1153mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到100mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率22%)。&畫(huà)R(CDC13)5:9.22(d,1H),8.72(s，1H),8.33(t，1H),7.80(br,NH),7.64-7.51(m，2H),7.38-7.34(m,2H),6.56(d，1H),6.36(dd，1H),5.93(d,m)。<6-3>N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<6-2>的化合物(500mg，1.2339mmol)與吡啶-4-基-甲醇(269mg，2.4679mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到152mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。&NMR(DMSO-d6)5:9.80(d,2H)，8.85(s,1H),8.59(d,2H)，8.36(s,1H),7.63-7.47(m,4H)，7.44(s，1H),7.28(s,1H),6.73(dd，1H),6.32(d，1H),5.82(d，1H)，5.49(s,1H)。實(shí)施例7:N-[7-(l-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(2,3,4-三氟-苯基氨基)_喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<7-1>(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(2，3,4-三氟-苯基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(5g，0.0189mol)與2，3，4-三氟-苯基胺(2.78g，0.0189mol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到5.8g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。^麗R(dMSO-d6)5:10.69(s，1H),9.52(d,1H)，8.63(s,1H),7.89(d:1H),7.41-7.26(m，2H)。<7_2>4-[6-硝基-4-(2,3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯除了使用<7-1>的化合物(700mg，2.0696mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到500mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率45%)。&廳R(dMSO-d6)S:9.25(s,1H),8.53(s,1H),7.45-7.12(m,3H),4.25(d,2H),2.53(d,2H),2.32(s,3H),1.68(t,2H),1.45(s,9H),1.81-1.73(m,3H)。<7_3>4-[6-氨基-4-(2,3，4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯除了使用<7-2>的化合物(1g，1.8744mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到660mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。&NMR(CDC13)S:8.58(s,1H),8.35(t,1H),7.17(s,1H),7.05-6.99(m,2H)，6.93(s,1H),4.31(s，2H),4.21(br,2H),4.05(d,2H),2.77(t,2H)，2.10(br,1H)，1.85(d,2H)，1.47(s，9H),1.43-1.35(m,2H)。<7—4>4-[6-丙烯?；被?4-(2,3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯除了使用<7-3>的化合物(500mg，0.9930mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到162mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29%)。&NMR(CDC13)S:9.18(s,1H)，8.66(s,1H)，8.12(s,1H),8.00(t,1H),7.49(s,1H),7.09-7.01(m,2H)，6.51(d，1H),6.39-6.30(m，1H),5.89(d,1H),4.22(br,2H),4.13(d,2H),2.84(t,2H),2.06(br,1H),1.86(d,2H),1.49(s,9H),1.44-1.37(m,2H)。<7_5>N-[7-(哌啶-4-基甲氧基)-4-(2,3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<7-4>的化合物(170mg，0.3048mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到120mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86%)。^NMR(DMSO-d6)S:9.10(s,1H)，8.58(s，1H),8.10-8.05(m,2H),7.45(br，1H),6.99-6.93(m,1H),6.42-6.33(m，2H),5.86-5.72(m，1H),4.09(br,2H),4.04(d,2H)，2.66(t,2H),2.10-1.93(m,3H),1.37-1.27(m,2H)。<7-6>N-[7-(l-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(2，3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<7-5>的化合物(120mg，0.2623mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到19mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。&NMR(dMSO-d6)S:9.92(s，1H),9.54(s,1H)，8.83(s，1H),8.42(s,1H),7.36-7.32(m,3H)，6.70(dd，1H),6.30(d，1H),5.70(d,1H),4.39(d,1H),4.09(d,2H)，3.84(d,1H)，3.04(t,2H),2.16(br,1H),1.98(s,3H),1.85(d,2H)，1.34-1.22(m,2H)。實(shí)施例8:N-「7-(l-乙?；?哌啶-4-基甲氧基V4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<8-1>(4-溴-2,6-二氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(1.04g，4.56mmol)與4-溴-2,5-二氟苯胺(950mg，4.56mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到540mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29%)。&NMR(DMSO-d6)S:10.58(s,1H),9.54(s,1H),8.60(s,1H),7.87(m，1H),7.64Cm,2H)。<8-2>4-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯除了使用<8-1>的化合物(540mg，1.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到510mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。&NMR(DMSO-d6)S:8.67(s,1H)，8.64(s,1H)，7.49(s,1H),7.38(s,1H)，7.23(s,1H),4.18(d,2H)，4.07(d，2H),2.99-2.65(m，2H)，2.09(m,1H):1.84(d，2H),1.45(s,9H)，1.40-1.25(m，2H)。<8-3〉N4-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-4,6-二胺除了使用<8-2>的化合物(510mg，0.86mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到400mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。^NMR(CDC13)S:8.91(s，1H)，8.58(s，1H),7.34-7.28(m，2H)，7.16(d,2H),3.97(d,2H),3.16(d,2H),2.66(d，2H)，2.04(m,1H)，1.85(d,2H),1.39-1.26(m,2H)。<8_4〉1-{4-[4-(4-溴-2,6-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酮除了使用<8-3>的化合物(395mg，0.8mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到294mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。&雇R(CDC13)S:9.71(bs,1H)，9.03(s,1H)，8.59(s,1H)，7.28-7.26(s,1H)，7.18-7.14(m，2H),4.65(d，1H),4.08-3.91(m,2H),3.89(d,1H)，3.11(t,1H),2.58(t,1H),2.08(s,3H),1.94(d,1H),1.81(d,1H),1.49-1.25(m，2H)。<8_5>1-{4-[6-氨基-4-(4-溴-2,6-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酮除了使用<8-4>的化合物(294mg，0.55mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到276mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率>99%)。工H畫(huà)R(CDC13)S:8.79(s,1H)，7.76(bs,2H),7.37(s,1H),7.27(s,1H)，7.19(s,1H),7.10-7.07(m，2H0,4.59(d，1H),3.89-3.77(m,3H),3.02(t1H)，2.52(t，1H)，2.14(s,3H),1.78(t,2H)，1.26-1.15(m,3H)。<8-6>N-[7-(l-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用<8-5〉的化合物(290mg，0.57mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到58mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率18%)。iHNMR(CDC13)S:9.17(s,1H),8.57(s,1H),8.09(s，1H),7.26(s,1H)7.20-7.16(m，2H)，6.49-6.43(m,1H)，3.36-6.27(m,1H),5.88-5.85(m，1H),4.73(d,1H)，4.10(d，2H)，3.91(d，1H)，3.13(t，1H),2.61(t,1H)，2.28(m，1H)，2.16(s，3H),1.90(d,2H)，1.43-1.32(m,2H)。實(shí)施例9:4-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸丙基酰胺的制備除了使用實(shí)施例<1-9>的化合物(100mg，0.1998mmol)與丙基異氰酸酯(19m1，0.1998mmol)外，重復(fù)實(shí)施例4的步驟得到98mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率84%)。^NMR(DMSO-d6)S:9.72(s,1H),9.52(s,1H)，8.82(s，1H),8.38(s，1H)，7.61(d，1H)，7.56-7.44(m，2H),7.26(s，1H),6.69(dd,1H)，6.39(br,1H)，6.29(d,1H),5.79(d,1H),4.07(d,2H)，3.99(d,2H),2.96(d，2H)，2.66(t,2H)，2.05(br,1H),1.79(d,2H),1.39(q,2H),1.21-1.16(m,2H),0.81(t，3H)。實(shí)施例10:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[l-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<1-9>的化合物(200mg，0.4mmol)與乙基二甲基氨基乙酸(165mg，1.6mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到45mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38%)。'H-NMR(CDC13)5:9.13(s，1H),8.65(s,1H),8.31(t,1H),8.07(s，1H)7.65(s,1H),7.35-7.23(m,3H),6.50-6.26(m,2H)，5.87-5.84(m,1H),4.69(d，1H)，4.23(d,1H),4.09(d,2H),3.16-3.03(m，4H),2.62(t，1H),2.27(s，6H),1.88(m,2H)，1.41-1.32(m，2H)。實(shí)施例lh4-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺的制備除了使用實(shí)施例<1-9>的化合物(100mg，0.1998mmol)與叔丁基異氰酸酯(22nl，0.1998mmol)外，重復(fù)實(shí)施例5的步驟得到77mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。&羅R(DMSO-d6)S:9.72(s,1H),9.53(s,1H),8.79(s，1H),8.36(s,1H),7.62(d，1H),7.51-7.42(m，2H),7.28(s,1H),6.71(dd,1H),6.30(dd，1H)，5.80(dd,1H),5.68(s,1H)，4.09(d，2H),3.98(d，2H),2.63(t，2H),2.05(br,1H),1.78(d,2H),1.25(s,9H),1.23-1.14(m,2H)。實(shí)施例12:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<12-1>3-{3-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丙基卜l,l-二甲基-脲除了使用實(shí)施例〈13-3〉的化合物(300mg，0.69mmol)與N,N-二甲基甘氨酸(85mg，0.83mmol)外，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到180mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。&畫(huà)R(CDC13)S:8.78(s,1H)，8.50(s,1H),8.39(t,1H)，7.60(s,1H):7.42-7.38(m,1H),4.31(t,2H),3.55(q,2H),2.99(s,2H),2.31(s,6H),2.18(q,2H)。<12-2>3-{3-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-丙基W,l-二甲基-脲除了使用〈12-l〉的化合物(180mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到170mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。&雇R(CD3OD)5:8.48(s,1H),8.34(s，1H)，7.37(s，1H)，7.22(d，2H)，7.06(s，1H),4.24(s，2H)，4.03-3.95(m,2H),3.46(t,2H),2.22(s，6H),2.04(t,2H)。<12-3>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用〈12-2〉的化合物(170mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到73mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率39%)。HNMR(CDC13)5:9.07(s，1H)，8.93(s，1H),8.57(s,1H),8.14(t，1H)7.76(s，1H),7.37(t,1H),7.27-7.21(m,2H),7.16(s,1H),6.68-6.59(m,1H)，6.45(dd，1H)5.76(dd,1H)，4.19(t，2H)，3.51(q,2H),2.92(s，2H)，2.23(s,6H),2.09-2.01(m,2H)。實(shí)施例13:N-[7-(3-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<13-1>(3-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用3-氨基-丙基-1-醇(10g，133mmol)與二碳酸二叔丁酯(34.9g，159mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到18.6g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。&顧R(CDC13)S:4.86(bs,1H),3.69(m,2H),3.31(q,2H),1.88(bs，1H)，1.69(m，2H),1.47(s,9H)。<13-2>{3-[4-(4-溴-2-氟隱苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]國(guó)丙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(4.06g，10.6mmol)與〈13-l〉的化合物(2.8g，15.9mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。]H蘭R(CDC13)5:8.79(s，1H),8.51(s,1H),8.40(t,1H)，7.75(bs,1H),7.43-7.39(m，3H)，4.96(bs,1H)，4.32(t，2H)，3.41(q，2H)，2.31(p，2H)1.45(s，9H)。<13-3>[7-(3-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用〈13-2〉的化合物(3g，5.6mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到2.4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:9.01(s,1H)，8.51(s,1H),7.54(t,1H)，7.43-7.30(m,3H),4.37(t,2H)，2.97(t,2H),2.09(p,2H)。<13-4>N-(3-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-乙酰胺除了使用<13-3>的化合物(360mg，0.83mmol)與乙酰氯(65mg，0.83mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到360mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。&NMR(CDC13)5:9.00(bs,1H),8.87(s,1H),8.63(s,1H),7,87(t,1H)，7.30-7.22(m,3H),6.77(t,1H)，4.26(t，2H),3.49(q，2H),2.07(p,2H),1.99(s，3H)。<13-5>N-(3-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-乙酰胺除了使用〈13-4〉的化合物(360mg，0.75mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到250mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。'HNMR(CDC13+CD30D)5:8.32(s,1H)，7.83(s，1H)，7.35-7.30(m,2H)，7.22(s,1H),7.05(s，2H),4.21(t,2H),3.42(t,2H),2.08(p,2H)，1.95(s,3H)。<13-6>N-[7-(3-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用實(shí)施例<13-5>的化合物(195mg，0.43mmol)與丙烯酰氯(39mg，0.43mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到34mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。^畫(huà)R(CDC13)S:9.19(s，1H),8.88(s，1H),8.63(s，1H),8.25(t,1H):7.75(bs，1H),7.35-7.30(m，2H),7.22(s，1H),6.71-6.63(m,1H),6.53-6.47(m,1H),5.88-5.81(m，1H),4.24(q,2H),3.54(t,2H),2.08(p,2H),2.02(s,3H)。^||^^:^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2，2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<14-1>N-P-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-2,2，2-三氟-乙酰胺除了使用實(shí)施例<13-3>的化合物(300mg，0.69mmol)與三氟乙酸(315mg，2.76mmol)外，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到182mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:9.01(s,1H),8.53(s,1H),7.56(t,1H)，7.43-7.33(m，3H)，4.33(t，2H)，3.58(t，2H),2.21-2.17(m,2H)。<14-2>N-P-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-2，2,2-三氟-乙酰胺除了使用實(shí)施例<14-1>的化合物(180mg，0.34mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到170mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(CDC13)S:8.46-8.39(m，2H)，8.02(bs,1H)，7.30-7.26(m，3H),6.95(s，1H),6.75(s,1H),4.10-4.09(m，4H)，3.59(,t，2H),2.15-2.11(m,2H)。<14-3>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2，2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用實(shí)施例〈14-2〉的化合物(170mg，0.34mmol)與丙烯酰氯(31mg，0.34mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到41mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率22%)。HNMR(CDC13)5:8.97(s，1H),8.52(s,1H),8.330，1H),8.19(t，1H)7.57(bs,1H),7.45-7.41(m,2H)，7.30-7.22(m，2H),7.08(s，1H),6.50-6.42(m，2H),5.81-5.77(m,1H),4.16(t,2H),3.60(q,2H)，2.16(p,2H)。實(shí)施例15:N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2-甲磺?；?乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<15-1〉N-0-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-2-甲磺?；?乙酰胺除了使用實(shí)施例<13-3>的化合物(300mg，0.69mmol)與甲磺?；?乙酸(381mg，2.76mmol)外，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到200mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率52%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><15-2>N-(3-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-2-甲磺?；?乙酰胺除了使用〈15-l〉的化合物(200mg，0.36mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到165mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率87%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><15-3>^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2-甲磺酰基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<15-2>的化合物(165mg，0.31mmol)與丙烯酰氯(28mg，0.31mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到68mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>實(shí)施例16:^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(3-乙基-脲基)-丙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺的制備<16-1〉1-{3-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-3-乙基-脲除了使用實(shí)施例<13-3>的化合物(300mg，0.69mmol)與乙基異氰酸酯(54mg，0.76mmol)外，重復(fù)實(shí)施例4的步驟得到120mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。JH雇R(DMSO-d6)5:9.18(s，1H),8.52(s,1H),7.64(m，1H),7.50-7.29(m,3H),5.92(m，1H),5.68(m，1H)，4.29(t，2H),3.19(q，2H),2.99(t,2H)，1.卯-1.87(m，2H),0.97(t，3H)。<16-2>1-{3-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-3-乙基-脲除了使用〈16-l〉的化合物(120mg，0.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到110mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96%)。NMR(CDCl3+CD3OD)5:8.31(s，1H),7.79(t，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.24(s，1H)，7.05(s,1H)，4.22(t,2H)，3.37(q,2H),3.14(q,2H),2.06(p，2H),1.08(t，3H)。<16-3>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(3-乙基-脲基)-丙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺除了使用<16-2>的化合物(110mg，0.23mmol)與丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到30mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:8.87(s，1H)，8.37(s,1H),7.62(t,1H)，7.30(t,2H),7.12(s，1H)，6.70-6.61(m，1H),6.43-6.38(m,1H),5.79-5.76(m,1H),4.22(t,2H)，3.32(t，2H)，3.09Cq，2H),2.00(p，2H)，1.02(t，3H)。實(shí)施例17:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(3-甲基氨基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<17_1>(4-溴-2-氟-苯基)-[7-(3-甲基氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺將實(shí)施例<13-3>的化合物(300mg，0.69mmol)溶解于四氫呋喃與甲醇的1:1混合物(均為3ml)中，向其中加入甲醛(0.098ml，1.32mmol)與氰基硼氫化鈉(0.064g,1.03mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)終止時(shí)，減壓蒸餾反應(yīng)溶液，用少量甲醇溶解，用乙醚重結(jié)晶，過(guò)濾得到190mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率59%)。&NMR(CDC13)S:8.82(s,1H),8.66(s，1H),8.30(t,1H),7.48-7.43(m,3H),4.38(q,2H)，2.72-2.58(m，2H),2.35(s,3H),2.19-2.14(m,2H)。<17-2>N、(4-溴-2-氟-苯基)-7-(3-甲基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺除了使用〈17-l〉的化合物(190mg，0.42mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7〉的步驟得到136mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。&NMR(CDC13)S:8.59-8.58(m,2H),7.31-7.27(m,3H),6.90(s,1H),4.36(bs，2H),4.19(q,2H),2.57-2.48(m，2H),2.27(s,3H)，2.04-2.01(m,2H)。<17-3>^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(3-甲基氨基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<17-2>的化合物(136mg，0.32mmol)與丙烯酰氯(29mg，0.32mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到66.3mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42%)。&NMR(CDC13)S:9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.36(bs，1H),8.19(t,1H),7.67(bs,1H),7.27-7.16(m，3H),6.44-6.26(m，2H),5.79-5.75(m,1H),4.20(q,2H),2.43(q,2H),2.22(s,3H),2.07-2.00(m,2H)。實(shí)施例18:N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<18-1>(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用2-氨基-乙醇(10g，160mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到24g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93%)。&NMR(CDC13)S:5.30(bs,1H)，3.72(bs,1H)，3.56(t,2H),3.16(t,2H),135(s,9H)。<18-2>{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(3g，7.87mmol)與〈18-l〉的化合物(1.9g，11.8mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6〉的步驟得到3.75g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。HNMR(DMSO-d6)5:10.10(bs，1H),9.06(s,1H),8.44(s，1H)，7.59(d，1H),7.47-7.38(m,3H),6.88(t,1H),4.23(t,2H),3.28(q，2H),1.29(s，9H)。<18-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用<18-2>的化合物(3.7g，7.08mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到2.91g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。JHNMR(DMSO-d6)S:9.05(s，1H),8.40(s,1H),7.59-7.55(m,1H)，7.45-7.36(m，3H),4.17(t,2H),2.86(q,2H)。<18_4>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<18-3>的化合物(2.91g，6.89mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到2.1g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66%)。&NMR(DMSO-d6)5:10.41(bs,1H),9.36(s,1H),8.73(s,1H),8.27(t,1H),7.88(d,1H),7.73-7.67(m,3H),4.53(t,2H),3.88(q,2H)，2.03(s,3H)。<18-5>N-口-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<18-4>的化合物(2.1g，4.52mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到1.4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.16(bs，1H),8.20(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.41(d,1H)，7.29(s,1H),7.03(s,1H),5.48(bs,2H),4.10(t,2H),3.53(t，2H),1.86(s，3H)。<18-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<18-5>的化合物(1.4g，3.22mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到250mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。JH麗R(CDC13+CD30D)5:8.92(s,1H)，8.32(s,1H),7.56(t,1H),7.30-7.23(m,2H),7.03(s,1H),6.73-6.63(m,1H),6.42-6.36(m,1H),5.79-5.75(m,1H),4.15(t,2H),3.65(t,2H),1.93(s,3H)。實(shí)施例19:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺制備<19-1>(4-溴-2-氟-苯基)-[7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(200mg，0.47mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<17-1>的步驟得到71mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。^麗R(CDC13)S:(8.74(s,1H),8.53(s,1H),8.26(t,1H)，7.95(bs,1H),7.39-7.34(m,3H),4.32(t，2H),2.86(t，2H)，2.36(s,6H)。<19-2>N、(4-溴-2-氟-苯基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-4,6-二胺除了使用<19-1>的化合物(71mg，0.16mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到52mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。LHNMR(CDC13+CD30D)S:8.24(s，1H),7.71(t,1H),7.33-7.27(m，2H)，7.20(s,1H),7.02(s,1H),4.22(t,2H)，2.83(t，2H),2.34(s,6H)。<19-3>N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<19-2>的化合物(52mg，O.llmmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到18mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。NMR(CDC13)S:9.40(bs，1H),9.19(s,1H),8.67(s,1H)，8.31(t，1H)，7.71(s,1H)，7.40-7.25(m，3H),6.52-6.46(m,2H),5.83-5.54(m，1H),4.30(t，2H),2.84(t，2H),2.38(s,6H)。實(shí)施例20:N-[7-(4-乙?；被?丁氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6_基;|_丙烯酰胺的制備<20-1>(4-羥基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用4-氨基-丁-l-醇(3g，33.6mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到6.17g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。&NMR(CDC13)S:4.61(bs，1H)，3.67-3.66(m,2H),3.16-3.14(m,2H),1.67-1.57(m,5H),1.44(s,9H)。<20-2>{4-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(1g，2.6011111101)與<20-1>的化合物(1.99g，10.5mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到300mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率21%)。^NMR(CDC13)5:8.73(s,1H),8.63(s,1H),7.87(t,1H),7.33-7.26(m,3H)，4.18(t，2H),3.17-3.15(m,2H)，1.90-1.85(m，2H),1.70-1.65(m，2H),1.39(s,9H)。<20-3>[7-(4-氨基-丁氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用〈20-2〉的化合物(300mg，0.56mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9〉的步驟得到157mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62%)。4H麗R(CDC13)S:8.72(s,1H),8.58(s,1H)，8.18(t,1H)，7.37-7.28(m,3H)，4.23(t，2H),2.81(m，2H),1.94-1.92(m,2H),1.69(m，2H)。<20-4>N-(4-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丁基}-乙酰胺除了使用〈20-3〉的化合物(157mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到117mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。力NMR(CDC13)S:8.69(s,1H),8.48(s,1H)，8.09(t,1H),7.36-7.32(m,3H)，5.91(bs，1H),4.22(t,2H),3.33(q,2H),1.98(s，3H)，1.94-1.88(m,2H),1.79-1.67(m,2H)。<20-5>N-(4-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-丁基}-乙酰胺除了使用<20-4>的化合物(117g，0.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到93mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)。^NMR(CDC13)S:8.44(s,1H)，8.12-8.15(m,1H)，7.34-7.32(m,3H)，7.14-7.03(m,1H),4.18(t，2H),3.29(q,2H),1.96(s,3H),1.91(m，2H),1.73(m,2H)。<20-6>N-[7-(4-乙酰基氨基-丁氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<20-5>的化合物(93mg，0.18mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到18mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率19%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:8.79(s,1H),8.71(s,1H),7.39(t,1H),7.24-7.13(m，3H)，6.36-6.24(m,2H)，5.64-5.58(m，1H),4.12(t，2H)，3.12-3.06(m,2H),1.83-1.74(m，5H),1.53-1.50(m，2H)。實(shí)施例2h環(huán)丙垸羧酸{2-[6-丙烯酰氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備<21-1>環(huán)丙烷羧酸{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(250mg，0.59mmol)與環(huán)丙垸羧酸(101mg，1.18mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到99mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。&腿R(CDC13+CD30D)5:8.98(s，1H),8.49(s，1H)，7.52(d，1H),7.39-7.31(m,3H),4.31(t,2H),3.70-3.65(m,2H)，1.56-1.49(m,1H),0.90-0.87(m,2H)，0.77-0.71(m，2H)。<21-2>環(huán)丙烷羧酸{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺除了使用<21-1>的化合物(99mg，0.20mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到81mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率卯％)。&NMR(CDC13+CD30D)5:8.31(s,1H)，7.79(t,1H)，7.37-7.27(m,2H)，7.24(s,1H),7.03(s,1H),4.20(t，2H),3.73(t,2H),1.56-1.52(m,1H),0.92-0.88(m，2H)，0.78-0.71(m,2H)。<21-3>環(huán)丙垸羧酸{2-[6-丙烯酰氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺除了使用<21-2>的化合物(81mg，0.18mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到10mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率11%)。&NMR(CDC13)S:9.15(s，1H)，8.94(s,1H),8.58(s，1H)，8.25(t,1H)7.55(s，1H)，7.29-7.25(m,2H),7.05(s，1H)，6.77-6.68(m,1H)，6.49-6.44(m,1H)，6.25Ct，1H)，5.79-5.75(m,1H)，4.13(t,2H)，3.67-3.63(m,2H),1.39-1.35(m，1H),0.95-0.93(m,2H),0.76-0.69(m,2H)。實(shí)施例22:仏{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2,2-二氟-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<22-1>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2,2-二氟-乙酰胺除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(300mg，0.71mmol)外，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到248mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率69%)。&雇R(CDC13+CD30D)S:8.98(s,1H),8.50(s,1H),7.39-7.31(m，4H),5.95(t，1H),4.37(t,2H),3.77(t,2H)。<22-2>N-口-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]國(guó)乙基}-2,2-二氟-乙酰胺除了使用<22-1>的化合物(248mg，0.49mmol)與二氟乙酸(136mg，1.42mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到170mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73%)。&雇R(DMSO-d6)5:9.17(s,1H),8.21(s,1H),7.62-7.54(m,2H),7.42(d,1H),7.29(s,1H)，7.05(s,1H),6.29(t，1H),5.51(s,2H),4.18(t,2H),3.66(q,2H)。<22-3>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2,2-二氟-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用〈22-2〉的化合物(170mg，0.36mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到24mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率13%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:9.03(s,1H),8.41(s，1H)，7.64(t,1H),7.39-7.32(m，2H),7.12(s,1H),6.75-6.69(m,1H)，6,49-6.17(m,1H),5.99(t，1H),5.85-5.81(m，1H),4.28(t,2H),3.83(t,2H)。實(shí)施例23:^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<23-1>1-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-乙基-脲除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(270mg，0.64mmol)與乙基異氰酸酯(68mg，0.96mmol)外，重復(fù)實(shí)施例4的步驟得到263mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率83%)。力NMR(DMSO-d6)5:10.20(bs，1H),9.13(s，1H),8.62(s,1H),7.64(d，1H),7.47(m，2H),6.01-5.96(m,2H),4.24(t,2H),3.40(q,2H),3.04-2.94(m,2H)，0.96(t,3H)。<23-2>1-{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-乙基-脲除了使用〈23-l〉的化合物(263mg，0.53mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到160mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.14(s,1H),8.19(s，1H),7.59-7.53(m,2H)，7.41(d，1H),7.27(s，1H),7.02(s，1H),6.19(t,1H)，5.92(t,1H),5.46(s,2H),4.06(t,2H),3.46(q,2H)，3.02(q,2H),0.98(t,3H)。<23-3>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<23-2>的化合物(160mg，0.34mmol)與丙烯酰氯(31mg，0.34mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到32mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率18%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.37(s，1H),9.59(s,1H),9.12(s,1H),8.35(s，1H),7.60(d，1H),7.49-7.40(m,2H),7.20(s,1H)，6.98-6.88(m，1H),6.36-6.30(m,1H)，6.21-6.19(m,1H),6.10(m,1H),5.85-5.81(m，1H),4.15(t,2H),3.50(q，2H),3.02(q,2H),0.96(t，3H)。實(shí)施例24-.^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-脲基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<24-1>{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<18-2>的化合物(600mg，1.15mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到562mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:8.34(s,1H),7.84(t，1H),7.38-7.32(m,2H),7.23(s，1H)，7.03(s,1H),4.19(t,2H),3.62(q,2H),1.49(s，9H)。<24-2〉{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<24-1>的化合物(562mg，1.14mmol)與丙烯酰氯(103mg，1.14mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到110mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率18%)。&雇R(CDC13)5:9.22(s,1H),9.11(bs,1H)，8.65(s，1H),8.32(t,1H)，7.68(s,1H)，7.37-7.33(m,2H),7.16(s,1H)，6.80-6.70(m,1H),6.56-6.51(m,1H)，5.84-5.81(m,2H)，4.97(m,1H),4.20(t，2H)，3.71-3.66(m,2H),1.44(s,9H)。<24-3>^[7-(2-氨基-乙氧基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈24-2〉的化合物(100mg，0.18mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9〉的步驟得到79mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。&NMR(CDC13)S:9.03(s，1H)，8.77(s，1H),8.56(s，1H),8.41(bs,1H),8.00(t,1H),7.30-7.26(m,2H)，7.09(s,1H)，6.41-6.39(m,2H),5.76-5.73(m,1H)，4.11(t,2H),4.04-3.96(m，1H),3.20(m,2H)。<24-4>^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-脲基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈24-3〉的化合物(50mg,0.11mmol)與三甲基甲硅垸基異氰酸酯(58mg，0.5mmol)外，重復(fù)實(shí)施例4的步驟得到44mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。NMR(CDC13+CD30D)5:9.00(s,1H),8.42(s,1H),7.68(t,1H),7.37-7.30(m,2H),7.09(s,1H),6.80-6.71(m,1H)，6.48-6.42(m,1H),5.84-5.80(m，1H)，4.17(t，2H)，3.66-3.63(m，2H)。實(shí)施例25:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<25-1>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(300mg，0.71mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<12-1>的步驟得到201mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56%)。&雨R(CDC13)5:8.79(s,1H)，8.67(s，1H),8.26(t，1H),8.07(s,1H):7.81(t,1H),7.43-7.39(m,3H),4.37(t,2H)，3,84(q，2H)，3.01(s,2H),2.34(s,6H)。<25-2>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用〈25-l〉的化合物(200mg，0.39mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到113mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)。&雇R(CDC13)S:8.45(s,1H),8.36(t,1H),7.49(t,1H),7.30(bs，1H),7.20(d，1H),7.17(d,1H),7.00(s,1H),6.85(s,1H),4.39(s,2H),4.10(t,2H),3.70(q,2H),2.89(s，2H)。<25-3〉^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<25-2>的化合物(113mg，0.24mmol)與丙烯酰氯(23mg，0.28mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8〉的步驟得到39mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率31%)。&麗R(CDC13)S:9.17(s，1H)，8.93(s,1H)，8.60(s，1H),8.20(t，1H)7.79(s,1H),7.67(t,1H)，7.30-7.26(m,2H),7.11(s，1H)，6.86-6.80(m，1H)，6.50(d，1H),4.19(t,2H),3.83(q,2H),3.00(s,2H)，2.50(s,1H),2.25(s，6H)。實(shí)施例26:>^-{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙烯酰胺的制備<26-1>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙烯酰胺除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(800mg，1.90mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到220mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。&NMR(CDC13)S:8.75(d,2H),8.28(s,1H)，8.18(t,1H),7.40(d,3H),6.51(brt,1H),6.36-6.16(m,2H),5.71(d,1H),4.38(t,2H),3.90(q，2H)。<26-2>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙烯酰胺除了使用〈26-l〉的化合物(220mg，0.46mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到86mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42%)。蘭R(CDC13+CD30D)S:8.39(s,1H),7.98(t,1H)，7.38-7.34(m,2H),7.20(s，1H)，7.06(s,1H)，6.33-6.17(m,2H),5.68(d,1H)，4.28-4.19(m2H),3.82(t,2H)。<26-3〉N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙烯酰胺除了使用<26-2〉的化合物(86mg，0.19mmol)與丙烯酰氯(19mg，0.23mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到8.8mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率10%)。NMR(CDC13+CD30D)5:9.01(s，1H),8.47(s,1H),7.83(t，1H),7.81-7.26(m,2H),7.05(s，1H),6.83-6.17(m,2H),6.49(d，1H)，6.25-6.15(m,2H)，5.82(d,1H)，5.63(d,1H),4.19(t,2H),3.80(d,2H)。實(shí)施例27:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<27-1>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基l丙?；０烦耸褂脤?shí)施例<18-3>的化合物(250mg，0.59mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到227mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。^NMR(DMSO-d6)S:10.17(s,1H)，9.14(s,1H)，8.52(s，1H)，7.95(brt，1H)，7.67(d,1H)，7,49-7.46(m,3H),4.32(t,2H),3.51-3.40(m,2H)，2.08(q,2H),0.98(t,3H)。<27-2>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙?；０烦耸褂谩?7-l〉的化合物(227mg，0.47mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7〉的步驟得到200mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率94%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:8.37(s,1H)，7.93(t,1H)，7.36-7.31(m,2H)，7.20(s，1H),7.03(s,1H),4.22(t,2H)，3.36(t,2H),2.26(q,2H)，1.19-1.14Cm，3H)。<27-3>N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<27-2>的化合物(200mg，0.45mmoI)與丙烯酰氯(43mg，0.54mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到10.8mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率5%)。'HNMR(CDC13)S:9.20(s,1H),8.98(s，1H),8.63(s,1H),8.43(t,1H):7.72(s，1H),7.70-7.29(m,2H),7.10(s，1H)，6.94-6.86(m,1H)，6.53(d,1H)6.08(t,1H)，5.84(d,1H)，4.18(t，2H),3.81(q,2H),2.33-2.24(m,2H)，2.02(s,3H),1.16(t，3H)。實(shí)施例28:仆「4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-「2-(2,2,2-三氟-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<28-1>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2,2,2-三氟-乙酰胺除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(250mg，0.59mmol)外，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到190mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62%)。&NMR(DMSO-d6)S:10.18(s,1H)，9.55(brt,1H),9.15(s,1H),8.54(s,1H),7.67(d,1H)，7.53-7.46(m,3H)，4.45(t,2H),3.64(q，2H)。<28-2>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2，2,2-三氟-乙酰胺除了使用〈28-l〉的化合物(l卯mg，0.37mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到140mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。&麗R(CD3OD)S:8.21(s，1H)，7.67(brt，1H),7.45-7.20(m,3H),6.97(s,1H),4.20(d,2H)，3.94-3.86(m，1H),3.71(s,2H)。<28-3〉N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<28-2>的化合物(140mg，0.29mmol)與丙烯酰氯(31mg，0.34mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到9.6mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率6%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:9.05(s,1H),8.47(s，1H)，7.78-7.61(m,2H),7.40-7.34(m，2H),7.13(s,1H)，6.76-6.67(s,1H),6.47(dd,1H)，5.84(dd,1H),4.32-4.25(m，2H),3.85(t,2H),3.08(s,1H)。實(shí)施例29:仆[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<29-1>(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用2-氨基-乙醇(10g,160mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到24g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。力NMR(CDC13)S:5.30(bs,1H),3.72(bs,1H),3.56(t,2H),3.16(t，2H),1.35(s，9H)。<29-2〉(4-溴-2-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(15g,66mmol)與4-溴-2-氟-苯胺(13g，66mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到25g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&雇R(CDC13)S:7.39(s,2H)，7.59(d,1H)，7.73(d，1H)，8.48(s,1H)，9.41(d,1H)，10.35(bs，1H)。<29-3>{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<29-1>的化合物(17g，78.7mmol)與〈9-2〉的化合物(20g，52.5mmol)外，重復(fù)實(shí)施例〈l-6〉的步驟得到15g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。力麗R(DMSO-d6)S:10.10(bs,1H),9.06(s，1H),8.44(s,1H)，7.59(d,1H),7.47-7.38(m,3H),6.88(t,1H),4.23(t,2H),3.28(q,2H)，1.29(s,9H)。<29-4>{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<29-3>的化合物(3.46g，6mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到3.1g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。力畫(huà)R(CDC13)S:8.65(t，1H),8.62(s,1H),7.37(s,1H),7.33(d,1H)7.22(s,1H)，7.17(s，1H)，6.93(s,1H),4.94(s，2H)，4.23(t,2H)，3.69(q，2H)，1.480，9H)。<29-5>{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在室溫下將20ml蒸餾水與碳酸氫鈉(3.48g，41.43mmol)順次加到200ml乙酸乙酯中。攪拌溶液10分鐘后向其中加入<29-4〉的化合物(6.80g，13.81mmol)，將反應(yīng)溫度冷卻至0°C，向其中加入丙烯酰氯(1.68ml，20.72mmol)。攪拌溶液40分鐘，同時(shí)緩慢加熱到室溫，減壓蒸餾。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOml)，用氯仿(IOOml)萃取兩次。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到2.8g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率37.1%)。畫(huà)R(CDC13)S:9.26(s,1H),9.13(s,1H),8.69(s,1H),8.40(t,1H):7.54(s,1H),7.38-7.35(m，2H),7.18(s，1H),6.77(dd，1H),6.55(ab，1H),5.84(ab,1H),4.98(t,1H)，4.22(t,2H),3.70(q，2H),1.47(s,9H)。<29-6>N-[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<29-5>的化合物(2.8g，5.2mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9〉的步驟得到2.4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(CDC13)S:9.18(s,1H),8.67(s,1H)，8.60(s,1H),8.35(t,1H乂7.64(s,1H),7.37-7.30(m,2H),6.54-6.35(m,2H)，5.85(dd,1H),4.26(t,2H),3.26(t,2H)。實(shí)施例30:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<30-1>(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯除了使用2-甲基氨基-乙醇(20g，266.2mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1〉的步驟得到44.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&麗R(CDC13)S:3.75(q,2H),3.40(t，2H),2.92(s,3H),1.47(s,9H)<30-2>{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<29-2>的化合物(570mg，1.49mmol)與〈30-l〉的化合物(786mg，4.48mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到218mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率27%)。NMR(CDC13)S:8.80(s，1H),8.56-8.50(m，1H)，8.44-8.36(m,1H)，7.46-7.39(m,3H)，4.38-4.35(m，2H)，3.74(t,2H)，3.05(s，3H),1.48(s,9H)。<30-3〉{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯除了使用<30-2>的化合物(218mg，0.4mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到201mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&畫(huà)R(CDC13)S:8.67-8.61(m，2H)，7.35-7.31(m,2H)，7.20-7.16(m，2H),6.90(bs，1H),4.28(t，2H),3.76(m,2H),2,98(s,3H)，1.47(s,9H)。<30-4>{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯除了使用<30-3>的化合物(201mg，0.4mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率18%)。iH麗R(CDCl3)S:9.22(s,1H),9.11(s,1H),8.67(s,1H)，8.34(t,1H>7.61(s,1H),7.36-7.32(m,2H),7.18(s,1H),6.76-6.70(m,1H),6.56-6.50(m，1H),5.84-5.81(m,1H)，4.26(m,2H),3.80(m,2H),2.99(s,3H),1.47(s,9H)。<30-5>^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<30-4>的化合物(38mg，0.07mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。^麗R(CDCl3)S:9.11(s,1H),8.88(s,1H)，8.63(s，1H),8.25(t,1H)7.34-7.31(m,3H)，7.21(s,1H)，6.51-6.37(m,2H)，5.81-5.78(m，1H),4.28(t,2H),3.13(m,2H),2.55(s，3H)。實(shí)施例31:^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-丁-3-烯氧基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<31-1>(4-溴-2-氟-苯基)-(7-丁-3-烯氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(1g，2.62mmol)與丁-3-烯-l-醇(567mg，7.87mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到386mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。NMR(CDC13)S:8.80(s,1H)，8.46-8.40(m,2H),7.52(bs,1H)，7.43-7.39(m,3H),6.00-5.88(m，1H),5.27-5.17(m,2H),4.31(t,2H),2.69(q,2H)。<31-2>N4-(4-溴-2-氟-苯基)-7-丁-3-烯氧基-喹唑啉-4,6-二胺除了使用〈31-l〉的化合物(386mg，0.89mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到350mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。&NMR(CDC13)5:8.63-8.57(m，2H),7.36-7.18(m，4H),6.90(s,1H),5.99-5.85(m，1H)，5.24-5.14(m,2H)，4.31(bs，2H)，4.21(t,2H)，2.65(q，2H)。<31-3〉N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-丁-3-烯氧基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<31-2>的化合物(314mg，0.78mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到62.8mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率17%)。'H畫(huà)R(CDCl3)5:9.11(s,1H),8.65(s,1H),8.29(t，1H),8.19(s,1H)7.66(s,1H),7.33-7.27(m,2H),6.49-6.43(m,1H),6.32-6.23(m，1H),5.97-5.83(m,2H)，5.29-5.20(m，2H),4.27(t,2H)，2.69(q,2H)。實(shí)施例32:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<32-1>(4-溴-2-氟-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(1g，2.62mmol)與2-甲氧基-乙醇(598mg，7.87mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到434mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38%)。&畫(huà)R(CDC13)S:8.80(s,1H)，8.48(s，1H),8.42(t,1H),7.54(bs,1H),7.47(s,1H),7.43-7.39(m，2H),4.41(t，2H),3.89(t,2H),3.50(s,3H)。、t4"、、,白^祭世甘、"/，m為甘7S甘、n5ferukn計(jì)/i~■B;fe、J么-Z^"-(^-^夭-2-弗、陽(yáng)+巫乂-/-、么-|")^平L3E-^手、巫乂-h主"土1^、0-—5々除了使用〈32-l〉的化合物(434mg，0.99mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到380mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率94%)。&NMR(CDC13)S:8.65-8.59(m,2H)，7.34-7.30(m，2H)，7.19(s,1H),6.92(s,1H),4.36(bs,2H),4.32(t，2H)，3.87-3.84(m，2H),3.46(s,3H)。<32-3>>^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺除了使用<32-2>的化合物(380mg，0.93mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到21mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率5%)。&NMR(CDC13)S:9.17(s，1H),8.67(s,1H),8.39-8.30(m,2H)，7.64(s,1H)，7.36-7.30Cm，3H)，6.52-6.47Cm,1H),6.40-6.31Cm,1H)，5.87-5.84(m,1H),4.38(t，2H)，3.86(t,2H),3.48(s,3H)。實(shí)施例33:^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<33-1>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺除了使用實(shí)施例〈8-3〉的化合物(250mg，0.59mmol)與甲磺酰氯(500.65mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到286mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&雇R(DMSO-d6)S:10.22(d,1H),9.18(s,1H),8.55(s，1H),7.98(s:1H),7.69(d,1H),7.58-7.47(m,3H),7.31(t,1H),4.37(t，2H),3.41(q，2H),2.94(s,3H)。<33-2>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜甲磺酰胺除了使用〈3-l〉的化合物(286mg，0.57mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7〉的步驟得到80mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30%)。NMR(DMSO-d6)5:9.12(s,1H)，8.25(s，1H),7.51(t,2H),7.36(d,1H)，7.24(s,1H),7.00(s，1H),5.53(s，2H),4.12(t，2H)，3.38(q,2H)，2.91(s，3H)。<33-3>N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺除了使用<33-2>的化合物(70mg，0.15mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到3mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率3.8%)。&NMR(CDC13)S:9.21(s,1H),9.06(s,1H),8,71(s,1H),8.35(t，1H):7.81-7.64(m,1H),7.46-7.43(m,3H),7.10(s,1H),6.65(ab，2H),5.88(dd,1H),4.11(s,2H),3.80(s,2H)，3.21(s，3H)。實(shí)施例34:1^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺的制備將丙基異氰酸酯(0.02ml)加到用二氯甲烷(5.0ml)稀釋的實(shí)施例〈29-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。用10ml飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，用氯仿(50ml)萃取反應(yīng)溶液兩次。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾。對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到28mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率48%)。&NMR(CD3OD)S:9.10(s，1H),8.40(s，1H),7.64(t,1H),7.51-7.42(m,2H),7.20(s，1H),6.92(ab,1H),6.50(dd,1H),5.88(dd，1H),4.26(t,2H)，3.71(t,2H)，3.13(t,2H)，1.49(m,2H),0.90(t,3H)。實(shí)施例35:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲基-硫脲基)-乙氧基卜喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與甲基異硫代氰酸酯(0.015ml)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到24mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率41%)。&NMR(CDC13)S:9.10(s,1H),8.87(s,1H),8,50(s,1H)，8.28(t,1H),7.38-7.30(m,3H),7.00(s，1H),6.84(ab，1H),6.42(dd，1H),5.80(dd，1H),3.98(s,2H)，3.04(s，2H),1.25(s，3H)。實(shí)施例36:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-硫脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與乙基異硫代氰酸酯(0.020ml)外，重復(fù)實(shí)施例34的步驟得到24mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率41%)。i冊(cè)MR(CDC13)S:8.95(s，1H),8.73(s,1H)，8.35(s,1H)，8.09(t,1H),7.51(brs,1H),7.23-7.14(m，4H)，6.83(s,1H),6.69(ab,2H),6.30(dd,1H),5.45(dd,1H)，4.19(s,2H),4.09(s，2H),3.33(s，2H),1.13(t,3H)。實(shí)施例37:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-異丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與異丙基異氰酸酯(0.022ml)外，重復(fù)實(shí)施例34的步驟得到28mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率47%)。&NMR(CDC13)S:9.37(s，1H),9.26(s,1H),8.66(s，1H)，8.35(t,1H),7.38-7.33(m,2H)，7.15(s,1H),6.92(ab,1H)，6.53(dd,1H),5.82(dd,1H),4.18(t，2H)，3.76(q,2H),3.93(m,1H)1.14(d,6H)。實(shí)施例38:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-仲丁基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與仲丁基異氰酸酯(0.026ml)外，重復(fù)實(shí)施例34的步驟得到24mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38%)。!HNMR(CDC13+CD30D)5:8.99(s,1H),8.42(s,1H),7.72(t，1H)，7.32-7.27(m,2H),7.01(s,1H),6.84(ab,1H),6.43(dd,1H),5.76(dd，1H),4.14(t,2H)，3.59(q，2H),1.32(t,2H),0.98(d,3H),0.77(t,3H)。實(shí)施例39:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙烯基-脲基)-乙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與乙烯基異氰酸酯(0.026ml)外，重復(fù)實(shí)施例34的步驟得到27mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率47%)。&雇R(CDC13+CD30D)5:8.99(s,1H),8.43(s,1H),7.72(t,1H)，7.33-7.27(m,3H)，7.03(s,1H),6.76(ab,2H)，6.43(dd,1H),5.79(dd，1H),4.14-4.08(m,2H),3.64(s,2H)。實(shí)施例40^-「7-[2-(3-烯丙基-脲基)-乙氧基1-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與烯丙基異氰酸酯(0.020ml)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到26mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44%)。&恵R(CDC13+CD30D)5:9.00(s,1H),8.45(s,1H),7.78(t,1H),7.33-7.27(m,2H),7.01(s,1H)，6.81(ab,1H),6.43(dd,1H)，5.76(dd，2H),4.97(ab,2H),4.09(t,2H),3.73(d,2H),3.63(q，2H)。實(shí)施例4h嗎啉-4-甲酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈141-6〉的化合物(80mg，0.166mmol)外，重復(fù)實(shí)施例93的步驟得到46mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率46%)。&NMR(CD3OD)S:9.91(s,1H),9.63(s,1H)，9.16(s,1H),8.41(s，1H),7.68(d，1H),7.48(t,1H),7.24(s,1H),6.83(ab，1H)，6.53(dd，1H),5.79(dd,1H),4.87(t，1H),4.21(t，2H),3.84(q,2H),3.69(t,4H),3.38(t,4H)。實(shí)施例42:N-[7-[2-(-乙?；?甲基-氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<42-1>(4-溴-2-氟-苯基)-[7-(2-甲基氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺除了使用實(shí)施例〈30-2〉的化合物(80mg，0.15mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。&麗R(CDC13)S:8.75(s，1H),8.56(s,1H),8.28(t,1H),7.40-7.34(m,3H)，4.34(t,2H)，3.10(m,2H),2.56(s，3H)。<42-2〉N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基)-N-甲基—乙酰胺除了使用<42-1>的化合物(40mg，0.09mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:8.99(s,1H),8.50(s,1H),7.54(m，1H),7.40-7.31(m,3H),4.39(t,2H),3.84(q,2H)，3.21(s,3H)，2.11(s,3H)。<42-3>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基)-N-甲基-乙酰胺除了使用〈42-2〉的化合物(40mg，0.084mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到30mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。H雇R(CDC13)S:8.59-8.51(m,2H)，7.33-7.29(m，3H),7.12(s，1H)，6.89(s，1H)，4.28(t，2H)，3.88(t,2H),3.13(s,3H),2.13(s,3H)。<42-4>N-[7-[2-(-乙?；?甲基-氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用〈42-3〉的化合物(30mg，0.067mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5〉的步驟得到5mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。雇R(CDC13)S:9.23(s,1H),8.95(s，1H)，8.67(s,1H),8.35(t，1H):7.60(s,1H),7.39-7.34(m,2H),7.19(s，1H),6.90-6.81(m，1H)，6.58-6.51(m,1H),5.87-5.83(m,1H),4.30(t，2H),3.97(q,2H),3.15(s，3H),2.16(s，3H)。實(shí)施例43:N-[7-(2-乙?；被?乙基硫垸基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<43-1>(2-巰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用2-氨基-乙烷硫醇(5.0g，64.8mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到9.8g標(biāo)題化合物(85.3。/。)。&NMR(CDC13)S:5.01(s,1H),3.30(t，2H)，2.63(q,2H)，1.43(s,9H)。<43-2>{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基硫垸基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例〈l-5〉的化合物(698mg，3.94mmol)與〈43-l〉的化合物(500mg，1.31mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到540mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77%)。iHNMR(DMSO)S:9.46(s，1H)，8.55(s,1H)，7.80-7.66(m，3H),7.48(s,2H),7.08(s，1H),3.24(brt,2H),1.34(s,9H)。<43-3>[7-(2-氨基-乙基硫垸基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用<43-2>的化合物(540mg，1.0mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到380mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率87%)。&NMR(DMSO)S:9.42(s,1H),8.49(s,1H),7.74(s,1H)，7.66(d，1H)，7.47(t,2H),3.20(t,2H),2.91(q,2H)。<43-4>^{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基硫垸基]-乙基卜乙酰胺除了使用<43-3>的化合物(380mg，0.86mmol)與乙酰氯(0.07m1，0.95mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到120mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29%)。&雇R(DMSO)S:9.50(s，1H),8.58(s,1H),8.19(t,1H),7.85(s,1H)，7.70(d,1H),7.55-7.47(m,2H)，3.25(t,2H),1.80(s,3H)。<43-5>^{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基硫烷基]-乙基}-乙酰胺除了使用〈43-4〉的化合物(120mg，0.25mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到93mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率83%)。iH麗R(DMSO)S:9.39(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s，1H),7.67-7.37(m,5H),3.09(t，2H),1.80(s,3H)。<43-6〉N-[7-(2-乙酰基氨基-乙基硫垸基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈43-5〉的化合物(50mg，0.10mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到1.2mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率2%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.13(s,1H)，8.76-8.62(m,4H),8.40(t，1H),8.10(s,1H),7,75(s,1H),7.66(d，2H),7.42-7.37(m，5H),7.01(s,1H),6.55-6.50Cm，2H),6.05(s,1H),5.96(d,1H)，5.92(s，1H),3.68(q，2H)，3.53(q,2H)，3.24(t,3H)。實(shí)施例44:!^-{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備將吡啶(26mg，0.33mmol)與l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(84mg，0.44mmol)順次加到用THF(5ml)稀釋的〈29-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與甲氧基乙酸(30mg,0.33mmol)的混合物中，攪拌6小時(shí)。加水(30ml)終止反應(yīng)，用氯仿(30ml)萃取反應(yīng)溶液兩次。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾。對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35%)。&畫(huà)R(CDC13)S:9.22(s，1H),8.95(bs，1H),8.65(s，1H),8.30(t,1H),7.65(bs，1H),7.36-7.30(m,2H),7.15(s，1H),7.03(t,1H)，6.84-6.75(m,1H),6.56-6.50(m,1H),5.85-5.81(m,1H)，4.23(t,1H)，3.96(s,2H),3.88(q，2H),3.43(s，3H)。實(shí)施例45:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-羥基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈29-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與羥基-乙酸(25mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到4mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率7%)。1HNMR(CDC13+CD30D)S:9.05(s,1H),8.54(s,1H),7.91(t,1H)，7.52-7.33(m，2H)，7.13(s,1H),6.76-6.70(m,1H),6.53-6.47(m,1H),5.85-5.81Cm,IH)，4.25(t,2H),4.08(s,2H)，3.85Cq，2H)。實(shí)施例46:N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲基硫垸基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(50mg，0.11mmol)與甲基硫垸基-乙酸(35mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到13mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率22%)。&畫(huà)R(CDC13+CD30D)S:9.03(s,1H),8.50(s,1H),7.83(t,1H),7.72(t,1H)，7.36-7.29(m,2H),7.10(s,1H),6.83-6.74(m,1H)，6.52-6.46(m,1H),5.85-5.81(m，1H),4.22(t,2H),3.81(q,2H),3.20(s,2H)，2.04(s，3H)。實(shí)施例47:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲磺酰基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(50mg，0.11mmol)與甲基磺酰基-乙酸(45mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到23mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率37%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.77(s,1H),9.26(s，1H),9.05(s，1H),8.71(m，1H),8.37(s，1H),7.63-7.60(m,1H),7.46-7.44(m,2H)，7.27(s,1H),6.79-6.71(m，1H),6.35-6.30(m,1H)，5.85-5.83(m,1H),4.25(t,2H)，4.14(s,2H),3.66(t,2H),3.11(s,3H)。實(shí)施例48:^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-異丁?；被?乙氧基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(50mg，0.11mmol)與異丁酰氯(0.013ml，0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到24mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42%)o&NMR(CDC13)S:9.26(s,1H),9.01(s，1H),8.66(s，1H),8.35(t,1H)7.55(s,1H),7.37-7.34(m，2H),7.18(s,1H),6.94(ab,1H),6.55(dd,1H)，5.87(t,2H),4.22(t,2H)，3.84(q,2H),1.17(d,6H)。實(shí)施例49:^{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-甲基-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與甲基丙烯酰氯(0.015ml，0.13mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到14mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。&NMR(DMSO-d6)5:9.22(s,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.32(t，1H),7.60(s，1H)，7.36-7.31(m，2H),7.13(s,1H),6.89(dd,1H),6.53(ab,1H)，6.34(t，1H)，5.83(ab，1H)，5.75(s，1H),5.40(s，1H)，4.24(t，2H),3.94(q，2H)，1.96(s,3H)。實(shí)施例50:丁-2-烯酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7_基氧基]_乙基}_酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(50mg，0.11mmol)與丁-2-烯酰氯(45mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到24mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:9.02(s,1H)，8.42(s，1H),7.67(t，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.11(s，1H)，6.87-6.82(m,2H),6.52-6.45(m,1H)，5.96-5.85(m，2H),4.25(t,2H)，3.80(t,2H),1.86-1.84(m,3H)。實(shí)施例51:仏{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丁基酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與丁酸(29mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到11mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率19%)。力NMR(CDC13+CD30D)5:8.85(s，1H),8.31(s,1H),7.65(t,1H),7.16-7.06(m,3H),6.88(s,1H),6.96-6.60(m,1H)，6.32-6.27(m,1H),5,65-5.62(m,1H),3.98(t,2H)，3.54(t,2H)，1.99(t，2H)，1.57-1.37(m，2H)，0.66(t,3H)。實(shí)施例52:戊-2-烯酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7_基氧基]_乙基}_酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(500mg，1.1mmol)與反式戊-2-烯酸(336mg，3.3mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到327mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55%)。NMR(DMSO-d6)S:9.64(s,1H),9.25(s,1H),8.97(s,1H)，8.26(s,1H)，8.18(t,1H),7.50(d,1H),7.36-7.30(m，2H)，7.14(s,1H),6.81-6.59(m:2H),6.26-6.20(m,1H),5.85-5.73(m,2H),4.13(t,2H),3.53(q,2H),2.02(q:2H)，0.87(t,3H)。實(shí)施例53:4-二甲基氨基-丁-2-烯酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備<53-1>4-溴-丁-2-烯酸{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺將草酰氯(449mg，3.54mmol)與1滴N,N-二甲基甲酰胺順次加到用二氯甲垸(5ml)稀釋的叔丁基二甲基甲硅烷基4-溴-2-丁烯酸酯(842mg，3.54mmol)中。在室溫下攪拌溶液1小時(shí)，減壓蒸餾。在THF(10ml)中溶解得到的殘余物，向其中加入二異丙基乙胺(459mg，3.55mmo1)。在0°C下向其中加入用THF(51111)稀釋的實(shí)施例<18-3>的化合物(1g，2.36mmol)，在室溫下攪拌溶液3小時(shí)。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)終止反應(yīng)，用氯仿與異丙醇的3:1混合物(30ml)萃取反應(yīng)溶液兩次，用鹽溶液(30ml)洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到280mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率22%)。&麗R(CDC13)5:8.81(s,1H),8.56(s,1H),8.40(t,1H),7.64(bs,1H)，7.43-7.30(m，3H),7.03-6.93(m，1H)，6.40(bs，1H)，4.38(t,2H),4.20(d,1H),4.04(d,1H),3.92(t,2H)。<53-2>4-二甲基氨基-丁-2-烯酸{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉]-乙基}-酰胺將2N二甲基胺(5.2ml，10.5mmol)加到用THF(5ml)稀釋的〈53-l〉的化合物(280mg，0.52mmol)中，在室溫下攪拌溶液2小時(shí)。加飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)終止反應(yīng)，用氯仿與異丙醇的3:1混合物(30ml)萃取反應(yīng)溶液兩次，用鹽溶液(30ml)洗滌。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到190mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。&NMR(CDC13)S:8.92(s,1H),8.64(s,1H),8.45(t，1H)，7.75(bs,1H),7.59-7.34(m,3H),6.99-6.90(m，1H),6.33(bs,1H),6.12(d,1H),4.44(t,2H),3.97(t,2H),3.16(d,2H)，2.35(s,6H)。<53_3>4-二甲基氨基-丁-2-烯酸{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7_基氧基]_乙基}-酰胺除了使用〈53-2〉的化合物(190mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到120mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。&麗R(CDC13+CD30D)5:8.80(s,1H),8.62(s,1H)，8.35(t,1H),7.52-7.49(m，3H),6.80-6,78(m,1H),6.23(d，1H)，4.38(t，2H),3.85(t,2H),3.12Cd，2H),2.33(s,6H)。<53-4>4-二甲基氨基-丁-2-烯酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺除了使用〈53-3〉的化合物(120mg，0.23mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到36mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率28%)。H麗R(CDCl3)5:9.17(s,1H),9.13(s,1H),8.59(s,1H),8.36(t,1H)8.20(t,1H),7.32-7.29(m，2H),7.18(s,1H)，6.95-6.73(m,2H)，6.48-6.43(m,2H),5.82-5.79(m,1H),4.21(t,2H),3.85(s,2H),3.66(q,2H),2.69(s，6H)。實(shí)施例54:^{4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-叔丁基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈141-6〉的化合物(80mg，0.166mmol)外，重復(fù)實(shí)施例11的步驟得到22mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率23%)。丄H麗R(CD3OD)S:9.91(s,1H),9.63(s，1H)，9.16(s,1H),8.41(s,1H),7.68(d，1H),7.48(t，1H)，7.24(s,1H),6.83(ab，1H),6.53(dd，1H),5.79(dd,1H)，4.21(t,2H)，3.84(q，2H),1.25(s，9H)。實(shí)施例55:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-氧代-丙基氨基)-乙氧基]_喹唑啉_6_基卜丙烯酰胺的制備將1_氯_丙_2-酮(24mg，0.26mmol)加到用N,N-二甲基甲酰胺(lml)稀釋的實(shí)施例〈29-6〉的化合物(100mg，0.22mmol)與碳酸鉀(46mg，0.33mmol)的混合物中，在70°C下回流并攪拌溶液2小時(shí)。加水終止反應(yīng)，用水洗滌經(jīng)乙酸乙酯萃取的有機(jī)層兩次。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到IOmg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率9%)。&雇R(CDC13)5:8.80(s,1H)，8.45(s,1H),7.99(t，1H)，7.36-7.31(m，2H),6.79(s,1H),6.73-6.64(m,1H),6.43-6.38(m,1H),5.80-5.77(m,1H),4.23(t,2H)，4.23-4.21(m,2H)，3.63(q，2H),2.15(s，3H)。實(shí)施例56:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺的制備<56-1>2-溴-N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜乙酰胺除了使用實(shí)施例〈29-6〉的化合物(8.5g,20.13mmol)與溴乙酸(3.4g，24.16mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到7.1g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。&NMR(DMSO-d6)S:10.29(s，1H)，9.19(s,1H),8.54(s,2H)，7.71(d1H)，7.53(s,3H),4.38(t,2H),3.94(s,2H)，3.21(s,2H)。<56-2>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜2-(乙基-甲基-氨基)-乙酰胺將<56-1>的化合物(350mg，0.64mmol)加到用N，N-二甲基甲酰胺(IOml)稀釋的N-乙基甲基胺(0.066ml，0.77mmol)與碳酸鉀(133mg，0.96mmol)的混合物中，在90。C下回流并攪拌溶液3小時(shí)，并緩慢冷卻至室溫。加飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(30ml)萃取反應(yīng)溶液。分離有機(jī)層，用蒸餾水洗滌4次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到220mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66%)。NMR(CDC13)S:8.91(s，1H)，8.67(s，1H),8.35(t,1H)，8.03(brt，1H)，7.82(s,1H),7.42(s,2H)，7.27(s,1H),4.25(t，2H)，3.83(q,2H)，3.03(s,2H)，2.51(q,2H)，2.29(s，3H)，1.06(t,3H)。<56-3〉N-口-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-(乙基-甲基-氨基)-乙酰胺除了使用〈56-2〉的化合物(220mg，0.42mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到210mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(CDC13)S:8,56(s,1H)，8.48(t,1H)，7.68(t,1H)，7.37(s，1H):7.28(t,3H),7.10(s,1H),6.94(s,1H),4.47(s,2H),4.20(t,2H),3.79(q,2H)，3.02(s,2H),2.46(q,2H),2.24(s,3H),1.01(t，3H)。<56-4>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-口-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺除了使用<56-3〉的化合物(210mg，0.43mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5〉的步驟得到100mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率43%)。&NMR(CDC13)S:9.25(s,1H),9.00(s，1H),8.67(s,1H),8.37(t,1H)7.76(s，1H),7.50(s,1H),7.34(d，2H),7.17(s，1H)，6.86(ab,1H)，6.54(dd，1H),5.84(dd,1H)，4.29(t,2H)，3.87(q，2H),3.04(s，2H)，2.47(q,2H),2.24(s，3H),1.01(t,3H)。實(shí)施例57:N-[7-[2-(2-氨基-乙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺制備<57-1〉({2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；鶀-甲基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.39mg，0.22mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到70.4mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&顧R(CDC13+CD30D)S:8.96(s，1H),8.45(s,1H),7.84(t，1H)，7.42(s,1H)，7.25(t,2H),7.19(s，1H),7.01(s,1H)，6.68(ab,1H),6.34(dd,1H)，5.75(dd,1H),5.40(s，1H),4.11(s，2H)，3.68(s,2H)，2.22(s,2H)，1.29(s，9H)。<57-2>N-[7-[2-(2-氨基-乙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈57-l〉的化合物(70.4mg，0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到39.2mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:8.95(s,H),8.42(s,1H)，7.72(t,1H)，7.30-7.25(m,2H)，7.03(s,1H),6.72(ab,1H),6.42(dd,1H),5.77(dd,1H)，4.15(t,2H)，3.72(t，2H)，3.05(s，2H)。實(shí)施例58:N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備用THF(1ml)和甲醇(lml)稀釋N-[7-[2-(2-氨基-丙?；被?-乙氧基]_4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(30mg，0.06mmol)和37重量％的甲醛(9|^1,0.12mmo1)，在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入氰基硼氫化鈉(llmg，0.17mmo1)，攪拌溶液4小時(shí)。減壓蒸餾所得溶液除去溶劑，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，用氯仿(20ml)萃取兩次。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到23mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73%)。JHNMR(CDC13+CD30D)&9.46(s，1H),8.52(s，1H),7.84(t，1H),7.37(t,3H),7.18(s,IH)，6.83(ab,1H),6.53(dd,IH)，5,88(dd,1H),4.38(s,2H)，3.84(s,2H),2.36(s，6H)，2.05(s,IH)，1.29(s,3H)。實(shí)施例59:N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.10mmol)與3-二乙基氨基丙酸鹽酸鹽(23mg，0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到26.8mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42%)。&NMR(CDC13)S:9.25(t,1H)，9.23(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),8.33(t,1H),7.57(s,1H),7.35-7.31(m,2H)，7.14(s，1H),6.87(ab,1H),6.52(dd,1H),5.81(dd,1H)，4.18(t，2H)，3.78(q，2H),2.67(t，2H),2.54(q,4H)，2.42(t,2H),1.00(t，6H)。實(shí)施例60:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<60-1>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-甲基氨基-乙酰胺除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(100mg，0.24mmol)與肌氨酸(25mg，0.28mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率17%)。&畫(huà)R(CDC13)S:8.79(s,1H)，8.69(s,1H),8.19(s，2H),7.96(q，1H),7.33(t，3H),6.48(d,2H),4.23(t，1H),3.74(s,1H)，3.29-3.20(m,2H)，233(t，1H),2.22(s,3H)，1.72(t，1H)。<60-2>({2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；鶀-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯除了使用<60-1>的化合物(20mg，0.04mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。HNMR(CDC13)S:8.69(s，1H),8.44(s,1H),8.28(t,1H)，7.52(s,1H),7.32(s，2H),7.17(s，1H),5.01(s，1H),4.21(t,2H),3.56(q，2H),1.53(s,2H)，136(s,9H),1.17(s，3H)。<60-3>({2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；鶀-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯除了使用<60-2>的化合物(40mg，0.07mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到38mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(CDC13)S:8.45(s，2H)，7.93(s，1H),7.25-7.20(m,2H)，7.06(s，2H),6.82(s,1H),5.03(s,1H),4.08(t,2H),3.56(q,2H),2.00(d，2H)，1.39(s，9H),1.14(s，3H)。<60-4〉({2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯除了使用〈60-3〉的化合物(38mg，0.07mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5〉的步驟得到7mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。^麗R(CDC13)S:9.23(s,1H),9.11(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),7.59(s,1H)，7.37-7.33(m,2H)，7.17(s,1H)，6.74(ab，1H)，6.56(dd,1H)，5.82(dd,1H),4.97(s,1H),4.20(t,2H),3.69(q,2H),1.56(s,2H),1.46(s,9H),1.18(s,3H)。<60-5>>^-{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<60-4>的化合物(7mg，0.01mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到3mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率51%)。&麗R(CDC13)S:9.16(s,1H),8.67(s,1H),8.55(s，1H),8.34(t,1H),7.66(s，1H),7.36-7.25(m，3H)，6.42(ab,2H)，5.84(d，1H)，5.01(s,1H)，4.26(s，2H),3.27(s，2H)，2.02(d,2H),1.25(s，9H),0.86(d，3H)。實(shí)施例61:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二甲基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(100mg，0.22mmol)與3-二甲基氨基-丙酸鹽酸鹽(103mg，0.67mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到23mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率19%)。&NMR(CDC13)S:9.22(s,1H),9.05(s，1H),8.98(t,1H)，8.64(s，1H)8.31(t,1H),7.62(bs，1H),7.34-7.31(m,2H),7.14(s,1H)，6.91-6.82(m，1H),6.55-6.49(m,1H)，5.83-5.80(m,1H),4.19(t，2H),3.79(q,2H)，2.53(t，2H)，2.41(t,2H),2.22(s,6H)。實(shí)施例62:N-[7-[2-(3-氨基-丙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<62-1>(2-{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(40mg，0.09mmol)與3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(34mg，0.18mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到42mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率76%)。&NMR(CDC13)S:9.00(s,1H),8.47(s,1H)，7.85(t,1H)，7.63(s，1H):7.30-7.26(m,2H)，7.04(s,1H),6.71(dd,1H),6.45(d,1H),5.79(d，1H),5.31(s,1H),4.14(t,2H)，3.69(q,2H)，3.32(q,2H),2.98(s,3H),2.39(t,2H),1.31(s，9H)。<62-2>N-[7-[2-(3-氨基-丙酰基氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用<62-1>的化合物(40mg，0.06mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到13mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率39%)。NMR(CDC13+CD30D)5:9.13(s,1H),8.51(s，1H),7.81(t,1H),7.41-7.35(m，3H),7.14(s,1H),6.81(dd,1H)，6.53(d,1H),5.88(d，1H),4.24(t,2H),3.69(q,2H),2.98(t,2H)，2.39(t,2H)。實(shí)施例63:{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(100mg，0.22mmol)與氯甲酸甲酯(23mg，0.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率23%)。NMR(DMSO-d6)5:9,75(s,1H)，9.34(s，1H),9.06(s,1H),8.37(s,1H),7.61(d,1H),7.51-7.44(m,3H),7.24(s,1H),6.80-6.71(m,1H),6.37-6.31(m，1H)，5.87-5.84(m,1H),4.20(t,2H)，3.57(s,3H),3.51(q,2H)。實(shí)施例64:!^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(100mg，0.22mmol)與3-甲氧基丙酸(250.27mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到17.5mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。&NMR(CDC13)S:9.25(s，1H),8.95(s，1H),8.66(s,1H),8.37(t,1H):7.56(s，1H),7.37-7.31(m,2H),7.17(s,1H),6.85(ab,1H),6.63(s，1H),6.53(dd，1H)，5.84(dd，1H)，4.22(t，2H),3.85(q，2H),3.63(t,2H),3.31(s,3H),2.54(t,2H)。實(shí)施例65:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備〈65國(guó)l〉N'-芐基-N,N-二乙基-乙烷-l,2-二胺將2-(二乙基氨基)-乙基氯化物鹽酸鹽(lg，5.81mmoI)與芐胺(1.3ml，11.62mmol)溶解于叔丁醇(40ml)中，向其中加入三乙胺(3.2ml，23.24mmol)，回流所得溶液12小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑。減壓過(guò)濾除去所得固體，用乙酸乙酯萃取殘余溶液。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，得到560mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率47%)。力NMR(CDC13)5:7.43(s，5H),3.80(s，2H),2.68(t,2H),2.57(t，2H)，2.50(q，4H)，0.99(t,6H)。<65-2>2-(二乙基氨基)-乙胺將<65-1>的化合物(560mg，2.71mmol)溶解于甲醇(15ml)中，向其中加入10重量％的鈀/碳(560mg)，在1大氣壓氫氣存在下攪拌溶液48小時(shí)。減壓過(guò)濾所得溶液除去鈀/碳，減壓蒸餾，得到315mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。JHNMR(CDC13)5:3.18(t，J=5.7Hz,2H),2.47(t，2H),2.39(q，4H),0.87(t,6H)。<65-3>[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙酸將3NHC1水溶液(2ml)加到用乙醇(2ml)稀釋的實(shí)施例〈109-2〉的化合物(180mg，0.39mmol)中，回流所得溶液12小時(shí)。減壓濃縮溶液，用1N氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。分離水層，用3NHC1酸化，用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用鹽溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，得到46mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率27%)。JHNMR(DMSO-d6,300MHz)5:8.76(s,1H),8.38-8.25(m，1H),8.08(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.31-7.24(m，1H),7.16-7.08(m,1H),7.01(s,1H),3.35(s，2H)。<65-4>2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-乙酰胺除了使用<65-3>的化合物(46mg，0.11mmol)與〈65-2〉的化合物(25mg，0.22mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到17mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29%)。&NMR(MeOD，300MHz)S:9.02(d,J=6.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.49-7.30(m，3H)，7.02(d,J=7.9Hz，IH)，4.55(s,2H)，3.86(t,J=5.4Hz，2H),3.53(t,J=5.4Hz,2H),2.75-2.50(m,4H),1.02-0.85(m,6H)。<65-5>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用〈65-4〉的化合物(16mg，0.030mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7〉的步驟得到15mg2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-乙酰胺(產(chǎn)率80%)，然后重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟，未進(jìn)行任何純化，得到2mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率12%)。力NMR(DMSO-d6,300MHz)S:9.02(d,J=6.8Hz，1H),8.20(s,1H):7.49-7.30(m,3H)，7.02(d，J=7.9Hz,1H),6.85(dd，J=10.2,17.1Hz,1H),6.35(d，J=17.1Hz,1H),5.86(d,J=10.2Hz,1H),4.55(s,2H),3.86(t,J=5.4Hz,2H),3.53(t,J=5.4Hz,2H),2.75-2.50(m,4H),1.02-0.85(m,6H)。實(shí)施例66:^{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-4-二甲基氨基-丁基酰胺的制備除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(100mg，0.22mmol)與3-(二甲基氨基)丁酸鹽酸鹽(23mg，0.13mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到11mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率18%)。&NMR(CDC13)S:9.20(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s，1H)，8.25(t，1H)77.3(s,1H),7.65(t,1H),7.34-7.29(m,2H),7.12(s,1H),6.84(ab,1H),6.52(dd,1H)，5.80(dd,1H)，4.24(t,2H),3,85(q，2H),2.40(t，2H)，2.31(t，2H),2.20(s，6H),1.83(q，2H)。實(shí)施例67:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-羥基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<67-1>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-甲氧基-丙酰基酰胺除了使用實(shí)施例<18-3〉的化合物(500mg，1.18mmol)與3-甲氧基丙酸(0.167ml，1.78mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到500mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率83%)。&雇R(300MHz,DMSO-d6)S:10.23(s,1H),9.45(s,1H)，8.54(s,1H),8.05(t,1H),7.70(d,1H),7.56-7.47(m,3H)，4.31(t,1H),3.77-3.46(m,4H),3.19(s,3H)，2.31(t，2H)。<67-2>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-羥基-丙?；０酚枚燃淄?10ml)稀釋〈67-l〉的化合物(500mg，0.984mmol)，將溶液冷卻至0。C。向其中緩慢加入三溴化硼(0.279ml，2.95mmol)同時(shí)保持溶液溫度，攪拌3小時(shí)。將溶液緩慢加熱至室溫，加入飽和碳酸氫鈉終止反應(yīng)。減壓蒸餾所得溶液除去溶劑，減壓過(guò)濾，得到400mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.04(t，1H),7.72(d,1H),7.55-7.43(m，3H),4.33(t,2H),3.60(t，J=6.6Hz,2H)，3.50(t，2H),2.26(t,2H)。<67-3>N-口-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-羥基-丙?；０烦耸褂?lt;67-2>的化合物(400mg，0.809mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到290mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77%)。NMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.16(s,1H),8,23-8.16(m,2H),7.44-7.40(m,2H)，7.30(s，1H),7.04(s,1H),5.49(br,2H),4.59(t,1H)，4.12(t,2H),3.64(q，2H)，3.56(q,2H)，2.31(t,2H)。<67_4>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基酰氨基)-7-[2-(3-羥基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<67-3>的化合物(100mg，0.215mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到44mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率51%)。&雇R(300MHz，DMSO-d6)5:9.05(s，1H),8.41(s，1H)，7.88(s,1H)，7.48-7.39(m，2H),7.23(s，1H),6.68(m,1H)，6.50(d，1H)，5.88(d,1H)4.40(m,1H),4.28(m,2H)，3.88(m,2H),3.64(m，2H)，3.47(m,2H)。實(shí)施例68:N-[4-(2,4-二氟苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙?；被鵠-乙氧基}-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備〈68-l〉N-(2，4-二氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺除了使用實(shí)施例〈l-4〉的化合物(500mg,1.89mmol)與2，4-二氟苯胺(2472.46mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到442mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63%)。&畫(huà)R(300MHz,DMSO-d6)9.86(d，1H),8.86(s,1H),8.01(t,1H),7.63-7.44(m，2H),7.26-7.20(m，1H)。<68-2>2-[4-(2,4-二氟苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯除了使用〈68-l〉的化合物(394mg，1.06mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到363mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)10.28(s,1H)，9.15(s,1H)，8.64(s，1H):7.54-7.49(m,3H),7.29(t，1H),6.96(brs,1H),4.30(t,2H),3.34(q，2H),1.36(s，9H)。<68-3>7-(2-氨基乙氧基)-N-(2,4-二氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺除了使用〈68-2〉的化合物(350mg，0.76mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到240mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率87%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.49(s,1H)，7.57-7.51(m,1H)，7.45(s,1H)，7.38(dd,J=3.0,9.0Hz,1H)，7.15(dd,IH)，4.25(t,2H),3.13(brs，1H),2.95(q,2H)。<68-4〉N-{2-[4-(2,4-二氟苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基]乙基}-2-(二甲基氨基)-乙酰胺除了使用<68-3>的化合物(220mg，0.61mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<25-1>的步驟得到143mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56%)。&NMR(CDC13)8.74(s，1H)，8.68(s，1H)，8.20-8.10(m,1H),8.03(brs，1H)，7.80(brs,1H),7.40(s,1H),7.03-6.97(m,2H)，4.35(t,2H)，3.82(q,2H)，2.99(s,2H),2.32(s，6H)。<68-5>N-{2-[6-氨基-4-(2,4-二氟苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]乙基}-2-(二甲基氨基)-乙酰胺除了使用〈68-4〉的化合物(120mg，0.27mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到112mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(300MHz，MeOD)8.21(brs,1H),7.61-7.59(m,1H),7.31(s,1H),7.10-7.01(m，3H)，4.26(t,J=5.4Hz，2H)，3.77(t,J=5.4Hz,2H),3.45(s,2H),1.97(s,6H)。<68-6>N-[4-(2，4-二氟苯基氨基KM2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]乙氧基}喹唑啉-6-基]丙烯酰胺除了使用<68-5>的化合物(100mg，0.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到26mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率23%)。NMR(300MHz,DMSO-d6)9.70(s，1H),9.36(s,1H),9.09(s,1H),8.35(s，1H)，8.21(brs,1H),7.51-7.49(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25(s，1H),7.12-7.11(m,3H),6.85(dd,J=10.2，17.1Hz,1H),6.35(d,1H),5.86Cd,1H),4.24(t,J2H),3.63(t,2H),2.92(s,2H),2.16(s,6H)。^111_^:^{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙二酸乙酯的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(150mg，0.336mmol)與丙二酸單乙酯(47pl，0.402mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到500mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.76(s,1H),9.29(s,1H),9.11(s，1H),8.55(s,1H),8.38(s，1H)，7.64(d,1H)，7.48-7,44(m,2H)，7.25(s,1H),6.79(m，1H),6.37(d,1H)，5.81(d,1H),4.22(t,2H)，4.00(q,2H),3.63(m,3H),2.71(s，2H)，1.11(t，3H)。實(shí)施例7(h^{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙二酸的制備用THF(1ml)與水(lml)稀釋實(shí)施例69的化合物(70mg，0.125mmol)，向其中加入氫氧化鋰(10mg，0.375mmol)。1小時(shí)后，力n2NHC1水溶液調(diào)節(jié)pH至4，減壓過(guò)濾所得固體，用水洗滌，得到18mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率278%)。力NMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.55(s,1H),9.30(s，1H)，8.77(s,1H)，8.55(s,1H),7.77(d,1H),7.56-7.47(m,2H)，7.33(s,1H),6.93(m,1H)，6.39(d,1H)，5.89(d，1H)，4.27(t，2H),3.66(m,3H),3.25(s,2H)。實(shí)施例71:{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-草酰胺酸乙酯的制備用二氯甲烷(l1111)稀釋實(shí)施例<29-6>的化合物(150mg,0.336mmol)，向其中加入草酰氯乙酯(450.402ml)。攪拌溶液1小時(shí)后，減壓蒸餾溶液除去溶劑，用飽和碳酸氫鈉堿化。減壓過(guò)濾所得固體，用水洗漆，得到180mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。&麗R(300MHz,DMSO-d6)S:9.77(s，1H)，9.27(s,1H),9.09(s，1H),8.38(s，1H),7.64(d,1H),7.48-7.42(m,2H),7.28(s,1H),6.82(m，1H)6.37(d,1H)，5.83(d，1H)，4.27(t,2H)，4.22(q,2H),3.69(m,2H),1.26(t,3H)。實(shí)施例72:{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-草酰胺酸的制備除了使用實(shí)施例71的化合物(100mg，0.183mmol)外，重復(fù)實(shí)施例70的步驟得到180mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.77(s,1H)，9.27(s，1H)，9.09(s,1H),8.38(s,1H),7.64(d,1H),7.48-7.42(m,2H),7.28(s,1H),6.82(m,1H):6.37(d,1H),5.83(d,1H),4.27(t,2H)，4.22(q,2H),3.69(m,2H),1.26(t，3H)。^^J^:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基亞氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈29-6〉的化合物(100mg，0.224mmol)與甲氧基亞氨基-乙酸(28mg,0.269mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到77mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.77(s,1H)，9.33(s，1H)，9.09(s,1H),8.65(s,1H)，8.38(s,1H),7.63(d，1H),7.60(s,1H),7.48-7.45(m，2H)，7.28(s,1H),6.80(m,1H),6.37(d,1H),5.87(d,1H),4.28(t,2H),3.92(s,3H),3.79(m,2H)。實(shí)施例74:^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<74-1>(2-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；繁?-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<18-3〉的化合物(500mg,1.18mmol)與3-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(289mg，1.42mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到680mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&NMR(CDCIO5:8.78(s，1H)，8.570,1H),8.32(t,1H),7.42-7.37(m,3H),4.33(t,2H)，3.80(m,2H),3.28(t，2H),2.55(m,1H)，1.38(m,9H),1.14(d，3H)。<74-2〉3-氨基-N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-甲基-丙?；０烦耸褂谩?4-l〉的化合物(680mg，1.12mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到520mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。&麗R(300MHz,CD3OD)5:8.95(s,1H),8.48(s，1H)，7.75-7.39(m4H),4.39(t,2H),3.70(m,2H),3.32(t,2H),2.75(m,1H)，1.25(d,3H)。<74-3>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-二甲基氨基-2-甲基-丙?；０酚靡掖?5ml)與乙酸(0.51111)稀釋實(shí)施例<74-2〉的化合物(520mg，1.03mmol)和37重量％的甲醛(305mg，4.10mmol)，攪拌1小時(shí)。向其中加入氰基硼氫化鈉(386mg，6.15mmo1)，攪拌溶液1小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉堿化。用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到標(biāo)題化合物280mg(產(chǎn)率51%)。&NMR(CDC13)S:8.77(s,1H),8.55(s,1H),8.35(t,1H),7.40-7.37(m,3H),7.26(m,2H),4.33(t,2H),3.80(m,2H)，2.96(m,2H),2.64(m,1H)2.43(s,6H),1.17(d，3H)。<74-4>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<74-3>的化合物(280mg，0.525mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-5>的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率9%)。&NMR(CDC13)5:9.21(s,1H),8.65(s,1H),8.30(t,1H),7.68(br,1H),7.34-7.32(m,3H)，7.15(s,1H)，6.93(m,1H),6.55(m,1H),5.84(m,1H),4.34(t,2H),3.93(m,2H),3.03(m,2H),2.64(m,1H),2.37(s,6H),1.23(d,3H)。實(shí)施例75:^{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-二甲基氨基-丁基酰胺的制備<75-1>(2-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(500mg，1.18mmol)與3-叔丁氧基羰基氨基丁酸(361mg，1.78mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到680mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)d:9.17(s，1H),8.54(s,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.70(d,1H)，7.50(m,3H),4.32(m,2H)，3.80(m,2H),3.48(m,2H),2.27(m,1H)，1.17(d，3H)。<75-2>3-氨基-N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜丁基酰胺除了使用〈75-l〉的化合物(680mg，1.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到540mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率94%)。力NMR(300MHz,CD30D)S:9.25(s,1H),8.68(s,1H),7.69(d,1H),7.46-7.30(m,3H),4.34(m,2H),3.80(m,2H)，3.48(m，2H)，2.56(m,1H),1.26(d,3H)。<75-3>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-二甲基氨基-丁基酰胺除了使用<75-2>的化合物(588mg，1.09mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<74-3>的步驟得到85mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。&畫(huà)R(CDC13)5:8.77(s,1H)，8.55(s,1H)，8.33(m,2H)，7.69(d,1H),7.40-7.30(m,3H),4.37(m,2H),3.71(m，2H),3.48(m,2H)，2.40(s,6H),2.29(m，1H),1.17(d,3H)。<75-4>N-口-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-二甲基氨基-丁基酰胺除了使用<75-3>的化合物(60mg，0.118mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-5>的步驟得到2mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率1%)。^NMR(CDCl3)S:9.23(s,1H),8.98(s,1H)，8.65(s，1H)，8.31(t,1H)7.65(s,1H),7.36-7.23(m，2H),7.17(m,1H),6.87(m,1),6.56(d,1H)，5.86(m，1H),4.33(m,2H)，3.00(m,2H),2.51(m，2H),2.30(s,6H),2.24(m,1H)1.14Cd,3H)。實(shí)施例76:N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<18-5>的化合物(50mg，0.11mmol)與2-甲基-丙烯酰氯(12mg，0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到15mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率27%)。&NMR(CDC13)S:9.25(s,1H),9.06(s，1H)，8.68(s,1H),8.39(t,1H):7.52(bs，1H)，7.36-7.32(m,2H),7.27(s,1H),6.17(t，1H)，4.33-4.27(m,2H)，3.86-3.79(m,2H)，2.04(s,3H),1.63(s,3H)。實(shí)施例77:丙酸[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈18-5〉的化合物(50mg，0.11mmol)與丙酸(23mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10〉的步驟得到13mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。力NMR(CDC13)S:9.05(s,1H),8.77(bs,1H),8.62(s,1H)，8.33(t,1H),7.52-7.49(m，1H),7.32-7.29(m,3H),7.09(s,1H),6.03(t，1H)，4.15(t,2H),3.78(q,2H),2.01(s,3H)。實(shí)施例78:N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺的制備<78-1>{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲?；被?喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<29-4>的化合物(500mg,1.02mmol)與甲酸(140mg，3.06mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到411mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77%)。NMR(CDC13)5:9.08(s,2H),8.69-8.62(m，2H),8.38(t,1H),7.49(s,1H),7.39-7.35(m,2H),7.20(s，1H),4.99-4.86(m,1H)，4.23(t,2H),3.72-3.68(m,2H),1.49(s，9H)。<78-2>{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在0°C下用THF(5ml)稀釋氫化鋁鋰(150mg，3.95mmol)，向其中緩慢加入用THF(51111)稀釋的<78-1>的化合物(411mg，0.79mmol)。攪拌2小時(shí)后，加水(lml)和1NNaOH(1.5ml)終止反應(yīng)。攪拌10分鐘后，使用硅藻土減壓過(guò)濾溶液，用氯仿(30ml)萃取。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到125mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率31%)。^NMR(CDC13)S:8.80-8.75(m，2H),7.55-7.51(m,2H),7.44(m,1H):7.30(s，1H)，6.66(s,1H),5.24(bs,1H),5.08(m，1H)，4.39(t,2H),3.85(q，2H),3.20(d,3H),1.66(s,9H)。<78-3>{2-[6-(丙烯酰基-甲基-氨基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<78-2>的化合物(125mg，0.25mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到66mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率47%)。&麗R(CDC13)S:8.74(s,1H),8.30(t,1H),7.92(bs,1H),7.86(s,1H),7.43-7.32(m,3H),7.18(m,1H)，6.45-6.40(m,1H),6.05-5.96(m,1H),5.57-5.53(m,1H),4.15(t,2H),3.55(q,2H)，3.33(s,3H),1.42(s，9H)。<78_4>N-[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺除了使用<78-3>的化合物(66mg，0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到53mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。NMR(CDC13)5:8.67(s，1H),8.19(t，1H)，8.02(bs,1H)，7.83(s,1H),7.32-7.21(m,3H),6.35-6.30(m,1H),6.07-5.98(m,1H),5.49-5.45(m，1H),4.11-4.02(m,2H),4.02-3.92(m,2H),3.27(s，3H)。<78-5>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6_基]_N_甲基_丙烯酰胺除了使用〈78-4〉的化合物(53mg，O.llmmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到18mg^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺(產(chǎn)率32%)。&NMR(CDCl3+CD3OD)S:8.50(s,1H),8.26(s,1H)，7.62-7.56(m,1H),7.41-7.34(m，2H),7.25(s,1H),6.36-6,30(m,1H),6.09-6.00(m,1H),5.59-5,56(m,1H)，4.26-4.18(m,2H)，3.59(t,2H),3.33(s，3H),1.93(s,3H)。實(shí)施例79:N-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺的制備<79-1>(4-溴-3-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(3g，11.36mmol)與4-溴-3-氟-苯基胺(2.16g，11.36mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到4.0g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93%)。&NMRCDMSO-d6)S:9.49(s,1H),8.63(s,1H),7.66(s，1H),7.66-7.60(m,1H),7.37-7.3l(m,1H)。<79-2〉{3-[4-(4-溴-3-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用〈79-l〉的化合物(4.0g，10.49mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<67-2>的步驟得到4.0g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73%)。NMR(DMSO-d6)5:9.11(s，1H),8.54(d，1H)，7.97(d,1H)，7.63-7.60(m，1H),7.51(d,1H),7.36(s,1H),6.95(m，1H),4.28(t,2H)，2.56(t，2H)，1.38(s,9H)。<79-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-3-氟-苯基)-胺除了使用<79-2>的化合物(4.0g，7.65mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到1.96g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。NMR(DMSO-d6)S:9.47(s,1H),8.69(d,1H),8.08(d,1H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.59(m，1H)，7.47(s,1H)，4.26(t,2H),2.95(s,2H)。<79-4〉N-"-[4-(4-溴-3-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<79-3〉的化合物(135mg，0.319mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到146mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。工HNMR(DMSO-d6)S:10.24(s,1H),9.26(s,1H),8.74(s,1H),8.14(d,1H)，7.93(d,1H)，7.74隱7.65(m，2H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),4.40(t,2H),3.58(m，2H),2.88(s，2H),2.14(s，6H)。<79-5>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基}_2_二甲基氨基_乙酰胺除了使用<79-4>的化合物(145mg，0.285mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到65mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率48%)。&NMR(DMSO-d6)5:9.49(s,1H)，8.41(s，1H),8.17(d,2H),7.69-7.65(m，2H)，7.37(s，1H)，7.07(s,1H)，5.54(bs，2H)，4.14(t,2H),3.59(t，2H)，2.90(s,2H),2.21(s,6H)。<79_6>N-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺除了使用<79-5>的化合物(65mg，0.136mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到55mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)。^畫(huà)R(CD3OD)S:8.87(s,1H),8.49(s,1H),7.94(d，1H),7.52-7.50(m:2H),7.12(s,1H)，6.92-6.83(m，1H),6.53(d,2H),6.19(d,1H),5.92(d,1H),5.66(t，1H)，4.30(t，2H)，3.84(t,2H),3.40(s,2H),2.71(s，6H)。實(shí)施例80:N-[7-(2-乙?；被?l-甲基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<80-1>(2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用1-氨基-丙-2-醇(1.9g，25.1mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1〉的步驟得到3.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73%)。JHNMR(CDC13)5:4.64(bs，1H),3.80-3.78(m，1H),3.68-3.61(m,1H)，3.55-3.49(m,1H)，2.57(bs,1H),1.45(s,9H),U5(d，3H)。<80-2>{2-[4-(4陽(yáng)溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]隱丙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5〉的化合物(382mg，1.0mmol)與〈80-l〉的化合物(500mg，2.9mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到431mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。HNMR(CDC13)5:8.79(s，1H)，8.52(s，1H)，8.41(t，1H)，7.55(bs，1H),7.41-7.38(m,3H)，4.87(m,1H)，4.22(m,2H),1.45(s,9H),1.14(d,3H)。<80-3>[7-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基〗-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用<80-2〉的化合物(431mg，0.80mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到330mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。ifiNMR(CDC13)5:8.84(s,1H),8.61(s,1H),7.79(t,1H),7.38-7.31(m,3H)，4.19-4.15(m,1H)，3.92(t,1H)，3.46-3.35(m,2H)，1.22(d，3H)。<80-4>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-乙酰胺除了使用〈80-3〉的化合物(330mg，0.76mmol)與乙酰氯(65mg，0.83mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到204mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56%)。&畫(huà)R(CDC13+CD30D)5:8.98(s,1H),8.52(s，1H)，7.58-7.46(m,2H),7.39-7.27(m,3H)，4.40(m,1H),4.19-4.18(d,2H)，1.98(s,3H)，1.35(d3H)。<80-5>N-口-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-乙酰胺除了使用〈80-4〉的化合物(204mg，0.43mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到169mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88%)。工H薩R(CDC13+CD30D)5:8.31(s,1H),7.82(t,1H),7.35-7.29(m,2H)，7.21(s,1H)，7.00(s,1H)，4.47-4.46(m,1H),4.11-4.00(m,2H),1.98(s:3H),1.30(d，3H)。<80-6>^[7-(2-乙?；被?1-甲基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用<80-5>的化合物(169mg,0.38mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率11%)。^畫(huà)R(CDC13)S:9.20(s,1H),8.95(bs,1H)，8.64(s,1H),8.31(t,1H),8.01(s，1H),7.61(bs,1H),7.35-7.31(m,2H)，7.10(s,1H),6.90-6.81(m，1H)，6.55-6.49(m,1H)，5.85-5.77(m，1H),4.68-4.65(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.83(t,1H),2.06(s,3H),1.31(d,3H)。實(shí)施例81:N-[7-(2-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<81-1>(2-羥基-l-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用2-氨基-丙-1-醇(3g，39.9mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到6.4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。^NMR(CDC13)S:4.89(bs,1H)，4.43(m,1H),4.06(m,1H),3.95(m,2H),1.41(s,9H),1.31(d,3H)。<81-2>{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5〉的化合物(5g，13.1mmol)與〈81-l〉的化合物(6.9g，39.3mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到2.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率31%)。&雇R(CDC13)S:8.79(s，1H),8.52(s,1H),8.41(t，1H),7.55(bs,1H),7.41-7.38(m,3H),4.85(m,1H)，4.22(m,2H),1.45(s,9H)，1.38(d，3H)。<81-3>{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<81-2>的化合物(2.1g，3.9mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(CDC13)5:8.65-8.59(m,2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.19(bs,1H),7.12(s，1H)，6.88(s，1H),4.63(d,1H)，4.41(bs,2H),4.23(m，1H),4.14-4.09(m,1H),4.01-3.99(m,1H)，1.45(s,9H),1.31(d,3H)。<81-4〉{2-[6-丙烯?；被?4-(4曙溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<81-3>的化合物(2.0g，3.9mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到200mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率9%)。&NMR(CDC13)S:9.25(s,1H),9.20(bs,1H),8.67(s，1H),8.38(t,1H),7.51(s,1H),7.37-7.28(m,3H),7.15(s，1H),6.78-6.73(m,1H),6.56-6.51(m,1H),5.84-5.81(m,1H)，4.64-4.62(m，1H),4.33-4.31(m，1H),4.15-4.11(m,1H)，3.94(t，1H),1.44(s,9H),1.31(d,3H)。<81-5>仏[7-(2-氨基-丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈81-4〉的化合物(200mg，0.36mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9〉的步驟得到165mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。NMR(CDC13)S:9.17(s,1H)，8.68(s,1H),8.48(bs,1H),8.38(t，1H),7.58(bs，1H)，7.37-7.29(m，3H)，6.52-6.47(m,1H),6.40-6.32(m，1H)，5.87-5.84(m，1H)，4.14-4.09(m,1H)，4.04-3.96(m,1H),3.52-3.50(m,1H)，1.26(d,3H)。<81-6〉N-[7-(2-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<81-5〉的化合物(200mg，0.44mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到161mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.18(bs,1H)，8.21(s，1H),8.04(d,2H),7.61-7.54(m,2H),7.42(d,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.46(bs,2H),4.28(m,1H),4.07-3.98(m，2H),1.85(s,3H)，1.22(d,3H)。實(shí)施例82:(11)-^[7-(2-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<82-1>(10-(2-羥基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用(R)-2-氨基-丙-l-醇(3g，39.9mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到5.7g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。&雇R(CDC13)S:4.89(bs,1H),3.卯(bs，1H),3.85(m，1H)，3.75(m,2H),1.47(s,9H)，1.30(d,3H)。<82-2>(11)-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例〈l-5〉的化合物(500mg，1.31mmol)與〈82-l〉的化合物(690mg，3.93mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到188mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35%)。&畫(huà)R(CDC13)S:8.71-8.60(m,2H),8.15-8.10(m,2H),7.36-7.30(m，3H),4.89(d,1H)，4,15-4.08(m,2H),4.03(s,1H)，1.41(s,9H),1.24(d,3H)。<82-3>(R)-[7-(2-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用〈82-2〉的化合物(188mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到107mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71%)。顧R(CDC13+CD30D)S:8.97(s,1H)，8.53(s，1H)，7.58(t,1H),7.38-7.30(m，3H),4.20-4.16(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.48-3.32(m，1H),1.22(d,3H)。<82-4〉(R)-N-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-l-甲基-乙基卜乙酰胺除了使用<82-3>的化合物(107mg，0.25mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到45mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率36%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:8.87(s，1H),8.55(s，1H)，7.72-7.70(m，1H),7.32-7.25(m,3H),6.62(m,2H)，4.40(m，1H)，4.19(m,2H),1.95(s,3H),1.29(d,3H)。<82-5>(R)-N-{2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基}-乙酰胺除了使用<82-4>的化合物(45mg，0.09mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。力NMR(CDC13+CD30D)5:8.30(s,1H),7.78(t,1H)，7.37-7.23(m，2H),7.21(s,1H),6.98(s,1H),4.49-4.45(m,1H),4.13-4.01(m,2H),2.04(s3H)，1.31(d,3H)。<82-6>(R)-N-[7-(2-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈82-5〉的化合物(40mg，0.09mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:9.10-9.02(m,1H),8.57-8.51(m，1H),7.91-7.88(m，1H)，7.39-7.31(m,2H)，7.10(s,1H)，6.89-6.80(m,1H),6.56-6.50(m,1H)，5.86(d，1H),4.64(bs,1H),4.21-4.11(m，2H),3.90(t，1H)，2.06(s,3H)，1.32-1.29(m，3H)。實(shí)施例83:問(wèn)-^[7-(2-乙酰基氨基-丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備〈83-l〉(S)-(2-羥基-l-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用(S)-2-氨基-丙-l-醇(3g，39.9mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到5.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)。^NMR(CDC13)5:4.85(bs,1H),3.99(bs，1H),3.81(m，1H),3.70(m,2H),1.450,9H),1.33(d，3H)。<83-2>(8)-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例〈l-5〉的化合物(500mg，1.31mmol)與〈83-l〉的化合物(690mg，3.93mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到277mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率40%)。&NMR(CDC13)S:8.78(s,1H)，8.53(s,1H),8.39(t，1H),7.58(bs，1H)，7.44-7.36(m,3H)，4.84(bs，1H),4,25-4.21(m，1H),1.57(s,2H),1,45(s，9H),1.37(d,2H)。<83-3>(S)-[7-(2-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用<83-2>的化合物(277mg，0.52mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到192mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。NMR(DMSO-d6)5:9.15(s,1H),8.49(s,1H)，7.68-7.64(m，1H),7.53-7.43(m，3H)，4.12-4.01(m，2H),3.21(q,1H)，1.10(d，3H)。<83-4>(S)-N-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基}-乙酰胺除了使用〈83-3〉的化合物(38mg，0.48mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到114mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率54%)。&NMR(CDC13)S:8.82(s,1H),8.68(m,2H),8.03-7.97(m,1H)，7.34-7.24(m,3H)，6.20(d,1H),4.51-4.47(m,1H)，4.26-4.15(m,2H),2.00(s,3H)，1.35(d,3H)。<83-5>(S)-N-{2-[6-氨基陽(yáng)4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基}-乙酰胺除了使用〈83-4〉的化合物(114mg，0.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到100mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。JHNMR(CDC1)S:8.47-8.39(m,2H),7.37-7.19(m,3H)，6.95-6.85(m，2H)，6.34(d,1H),4.48(bs，2H)，3.82-3.69(m,3H),1.98(s,3H)，1.20(d，3H)。<83-6>(S)-N-[7-(2-乙酰基氨基-丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<83-5>的化合物(100mg，0.22mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到38mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。力雇R(CDC13)S:9.27(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),8.39(t，1H),7.66(bs，1H)，7.45-7.39(m，2H),7.18(s，1H),6.98-6.89(m,1H),6.63-6.57(m,1H),5.93-5.89(m,1H),5.75(d，1H)，4.78-4.71(m,1H),4.28-4.24(m,1H)，3.91(t,1H)，2.14(s,3H),1.40(d,3H)。實(shí)施例84:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?丙氧基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<81-5>的化合物(50mg，0.11mmol)與丙酰氯(llmg，0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到23mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率40%)。JHNMR(CDC13+CD30D)S:9.07(s,1H),9.03(s,1H)，8.53(s,1H),7.93(t,1H),7.36-7.30(m,2H),7.06(s,1H),6.93-6.84(m,1H),6.52-6.47(m，1H),6.25(d，1H)，5.83(d,1H),4.67-4.62(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.85(t,1H),2.33-2.15(m,2H)，1.28(d，3H),1.12(t,3H)。實(shí)施例85:^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-丙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺的制備用二氯甲垸(31111)稀釋實(shí)施例<81-5>的化合物(50mg，0.11mmol)和l-異氰酸基-丙垸(28mg，0.33mmo1)，攪拌溶液3小時(shí)。加水(30ml)終止反應(yīng)，用二氯甲垸(30ml)萃取兩次。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，對(duì)所得的不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42%)。&羅R(CDC13+CD30D)S:9.11(s,1H)，8.54(s,1H),7.88(q,1H),7.40-7.33(m,2H),7.07(s,1H),7.02-6.93(m,1H),6.55-6.49(m,1H),5.84(d,1H),4.45-4.43(m，1H),4.18-4.14(m,1H),3.83(t,1H),3.13(t，2H),1.46(q,2H)，1.26(d，3H)，0.88(t,3H)。實(shí)施例86:N-[7-(2-乙?；被?丁氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<86-1>(l-羥基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用2-氨基-丁-l-醇(5g，56mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到9g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。&NMR(CDC13)S:4.60(bs,1H)，3.68-3.61(m,1H),3.57-3.51(m,2H)，2.43(bs，1H),1.57-1.47(m,2H),1.43(s,9H),0.94(t,3H)。<86-2>{1-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉響7-基氧基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例〈l-5〉的化合物(500mg，1.31mmol)與〈86-l〉的化合物(745mg，3.93mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到300mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42%)。NMR(CDC13)S:9.09-9.06(m,1H),8.75(d，1H)，7.77-7.76(m，2H)，7.45-7.41(m,2H),4.77(t,1H)，4.64-4.56(m,1H)，4.34(t,1H),1.97-1.85(m:2H),1.03-0.98(m，3H)。<86-3>[7-(2-氨基-丁氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用〈86-2〉的化合物(350mg，0.63mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到285mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:8.82(s,1H),8.52(s,1H),7.69-7.66(m,1H)，7.29-7.19(m,3H)，4.17-4.13(m,1H),3.97-3.88(m,2H),1.57-1.43(m,2H),0.96(t,3H)。<86-4>N-(l-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-丙基卜乙酰胺除了使用<86-3>的化合物(285mg，0.63mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到200mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。NMR(CDC13)S:8.91(s,1H),8.63(s,1H),7.79(t，1H),7.40-7.31(m,3H),6.59(bs，1H),4.29-4.23(m,3H),2.05(s,3H)，1.78-1.67(m,2H),1.00(t,3H)。<86-5〉N-(l-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-丙基卜乙酰胺除了使用〈86-4〉的化合物(200mg，0.41mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到185mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。JH麗R(CDCl+MeOD)5:8.40-8.25(m，2H),7.26-7.23(m,3H),6.91(s,1H)，4.24(m，1H)，3.98-3.89(m,2H)，2.13(s，3H)，1.60-1.46(m,2H),0.93(t，3H)。<86-6>N-[7-(2-乙?；被?丁氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈86-5〉的化合物(185mg，0.4mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到30mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率14%)。&NMR(CDC13)S:8.91(s,1H),8.45(s,1H),7.75(t,1H)，7.32-7.26(m,3H),7.01(s,1H),6.81-6.72(m，1H),6.47-6.42(m,1H),5.81-5.78(m，1H),4.33(m,1H)，4.18-4.14(m,1H),3.88-3.81(m,1H)，1.97(s,3H),1.67-1.46(m,2H),1.00(t，3H)。實(shí)施例87:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(3-丙?；被?丙氧基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<87-1>(3-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用3-氨基-丙-l-醇(10g，133mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到18.6g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。'H-NMR(CDC13)S:4.86(bs，1H),3.69(m，2H)，3.31(q,2H),1.88(bs，1H)，1.69(m，2H),1.47(s,9H)。<87-2>{3-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(4.06g，10.6mmol)與〈87-l〉的化合物(2.8g，15.9mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6〉的步驟得到4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。^-NMR(CDC13)5:8.79(s，1H)，8.51(s，1H),8.40(t,1H),7.75(bs,1H)，7.43-7.39(m，3H)，4.96(bs，1H)，4.32(t，2H)，3.41(q,2H)，2.31(p,2H)，1.45(s，9H)。<87-3>[7-(3-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用〈87-2〉的化合物(3g，5.6mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-9〉的步驟得到2.4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。!H匿麗R(CDCl3+MeOD)5:9.01(s，1H)，8.51(s,1H),7.54(t,1H)，7.43-7.30(m，3H)，4.37(t,2H),2.97(t，2H),2.09(p,2H)。<87-4>N-。-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-丙基卜丙?；０烦耸褂谩?7-3〉的化合物(370mg，0.85mmol)與丙酰氯(86mg，0.93mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到250mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)?；疦MR(CDCl3+MeOD)S:8.85(s,1H),8.58(s,1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.34-7.24(m,3H),4.27(t,2H),3.48-3.39(m,2H),2.22(t,2H),2.10-1.98(m,2H)，1.09(t,3H)。<87-5>N-(3-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-丙基}-丙?；０烦耸褂谩?7-4〉的化合物(200mg，0.41mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到189mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。iH-NMR(CDCl3+MeOD)S:8.48(s,1H)，8.32(t,1H),7.33-7.30(m,2H)，7.08-7.00(m，2H),6.72(bs,1H),4.18(t，2H),3,45(t,2H)，2.25-2.17(m，2H)，2.10-2.05(m,2H),1.20-1.11(m,3H)。<87-6>N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(3-丙?；被?丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<87-5>的化合物(189mg，0.41mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到34mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。'H-麗R(CDC13)S:9.20(s,1H),9.02(s,1H),8.66(s，1H),8.37(t,1H):7.51(s，1H),7.36-7.33(m,2H),6.82-6.73(m,1H),6.55-6.50(m,1H)，5.85-5.79(m，1H),5.66(m，1H),4.27(t,2H),3.55(q,2H),2.25(q,2H)，2.12-2.03(m,2H)，1.17(t,3H)。實(shí)施例88:N-[7-(l-乙酰基-B比咯垸-3-基氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<88-1>3-羥基-吡咯垸-l-甲酸叔丁酯除了使用吡咯烷醇(1.6g，18.36mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到3.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93%)。&畫(huà)R(CDC13)5:4.13(s,1H),2.05-1.94(m，4H),1.47(s,9H)。<88-2〉3-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-吡咯垸-l-甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例〈l-5〉的化合物(300mg，0.79mmol)與〈88-l〉的化合物(442mg，2.36mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到210mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率49%)。&NMR(CDC13)5:9.21(s,1H),8.87(d,1H)，8.57(s,1H)，7.68(d，1H),7.29-7.21(m,2H)，5.10(s,1H),4.35(s,2H)，3.68-3,45(m,4H),3.28(d2H),1.39(s,9H)。<88-3>(4-溴-2-氟-苯基)-[6-硝基-7-(吡咯垸-3-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺除了使用〈88-2〉的化合物(210mg，0.38mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到154mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。力NMR(CDC13)S:8.72(s,1H)，8.59(s，1H),8.14(t，1H),7.37-7.34(m,3H),5.09(s,1H)，3.35-3.22(m,2H),3.11(d，1H)，2.98(s,1H),2.25-2.16(m,1H),2.13-2.02(m，1H)。<88-4>1-{3-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-吡咯垸-1-基}-乙酮除了使用<88-3>的化合物(154mg,0.34mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到148mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88%)。力NMR(CDC13)S:8.73(s,1H),8.50(s,1H),8.26(t,1H),7.99(s,1H):7.41(s,1H),7.37(s，2H)，5.20(t,1H)，4.04(d,1H),3.88-3.68(m,4H),2.52-2.32(m,1H)，2.17(s,3H)。<88-5>1-{3-[6-氨基-4-(4國(guó)溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-吡咯垸-1-基}-乙酮除了使用〈88-4〉的化合物(148mg,0.30mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到卯mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。&麗R(CDC13)S:8.63(s,2H)，7.37-7.17(m，5H),6.97(d，1H)，5.22(d，1H),4.30(s,2H),3.87-3.64(m，4H),2.48-2.25(m，2H)，1.61(s,3H)。<88-6>N-[7-(l-乙?；?卩比咯垸-3-基氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈88-5〉的化合物(90mg，0.20mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到13mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率13%)。&NMR(CDC13)S:9.16(d,1H)，8.65(d,1H),8.29-8.26(m,1H),8.02(d，1H),7.72(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.22(s,1H),6.50(d,1H),6.35(ab,1H),5.85(dd,1H),5.18(dd,1H),4.04(dd，1H),3.90-3.66(m,4H)，2.46-2.38(m，2H),2.13(s，3H)。實(shí)施例89:N-[7-(l-乙?；?哌啶-3-基氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<89-1>3-羥基-哌啶-l-甲酸叔丁酯除了使用哌啶-3-醇(5g，49.4mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到8.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率83%)。&畫(huà)R(CDC13)S:3.86-3.80(m,3H)，3.06-2.97(m,2H),1.87-1.81(m,2H)，1.69(t,2H),1.49(s,9H)。<89-2>3-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(1g，2.62mmol)與〈89-l〉的化合物(1.58g，7.86mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到1.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88%)。&雇R(CDC13)S:8.76(s,1H),8.47(s，1H)，8.38(t,1H),7.63(bs,1H)，7.45-7.38(m，3H)，3.74-3.70(m，3H),3.51(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.07-1.97(m,4H),1.46(s,9H)。<89-3>3-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]隱哌啶-1-甲酸叔丁酯除了使用<89-2>的化合物(1.3mg，2.3mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到1.08g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88%)。&NMR(CDC13)S:8.68-8.60(m，2H)，7.37-7.32(m，2H),7.21(m,2H)6.93(s,1H),4.35(bs,2H),3.91(m,1H),3.74-3.71(m,2H),3.15-3.09(m,2H),1.88Cm，2H),1.79-1.71(m，2H),1.46(s,9H)。<89-4>3-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基卜哌啶-l-甲酸叔丁酯除了使用〈89-3〉的化合物(210mg，0.4mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到57mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。力麗R(CDC13)S:9.22(s，1H),8.64(s，1H),8.26(t,1H),7.79(bs,1H),7.38-7.28(m,3H)，6.51-6.46(m,2H),5.85-5.81(m,1H)，4.64(bs，1H),3.78-3.73(m,2H),3.52(m，1H),3.14-3.03(m,2H),1.88-1.73(m,4H),1.45(s,9H)。<89-5>^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(哌啶-3-基氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<89-4>的化合物(57mg，0.1mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到31mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。NMR(CDC13)&9.13(s,1H)，8.60(s,1H),8.24(t，1H),7.69(bs,1H),7.32-7.29(m,2H),7.21(s,1H),6.44-6.42(m,2H),5.79-5.75(m，1H)，4.59(bs，1H),3.08-3.03(m，3H),2.09-2.83(m,2H)，1.99-1.86(m,4H)?！?9-6〉N-[7-(l-乙?；?哌啶-3-基氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<89-5〉的化合物(31mg，0.06mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到12mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38%)。&雇R(CDC13)S:9.20(s，1H),8.72(bs，1H),8.63(s,1H)，8.30(t，1H),7.67(bs,1H),7.36-7.31(m,2H),7.20(s,1H),6.84-6.79(m,1H)，6.55-6.49(m,1H)，5.85-5.81(m,1H),4.86(d,1H),4.71(s,1H),3.86(m,1H)，3.31(m，1H),3.10-3.06(m，1H),2.47-2.45(m,1H),2.23(s，3H),1.71-1.66(m,3H)。實(shí)施例90:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(噻唑-2-基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<90-1>N-甲酸(噻唑)-2-基-草酰胺酸乙酯用吡啶(7.5ml)稀釋2-氨基噻唑(3g，30mmo1)，于20分鐘內(nèi)向其中加入草酰氯(4.5g，33mmo1)，向其中加入丙酮(30ml)。在室溫下攪拌溶液30分鐘，向其中加入冰水(20ml)，減壓過(guò)濾所得固體，用水洗滌，得到4.85g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率81%)。iHNMR(CDC13)S:11.30(bs，1H),7.66(d,1H),7.12(d,1H),4.47(q,2H)，1.46(t,3H)。<90-2>2-(噻唑-2-基氨基)-乙醇用THF(60ml)稀釋氫化鋁鋰(1.5g，40.4mmol),于20分鐘內(nèi)向其中加入用THF(20ml)稀釋的〈90-l〉的化合物(2.7g，13.5mmol)。在室溫下攪拌溶液1.5小時(shí)，加1NNaOH終止反應(yīng)。使用硅藻土減壓過(guò)濾反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯洗滌。用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，得到1.8g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。&麗R(CDC13)S:7.10(d,1H),6.49(d，1H),5.71(bs,1H),3.85(t，2H)，3.49(t，2H)。<卯_3>(4-溴-2-氟-苯基)-{6-硝基-7-[2-(噻唑-2-基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-胺除了使用實(shí)施例〈l-5〉的化合物(300mg，0.79mmol)與〈90-2〉的化合物(170mg，1.2mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到100mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。&NMR(CDC13)S:8.86(s，1H),8.64(s,1H),8.37(t,1H)，8.05(s,1H):7.75(bs,1H),7.44-7.39(m,3H),7.15(d,1H),6.68(d,1H),4.23(t,2H),4.05Cq，2H)。<90-4>N、(4-溴-2-氟-苯基)-7-[2-(噻唑-2-基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-4，6-二胺除了使用<90-3>的化合物(30mg，0.06mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到19mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66%)。力NMR(CDCl3+MeOD)S:8.36(s,1H)，7.79(t,1H),7.47(s,1H)，7.36-7.31(m,2H)，7.22(s,1H)，7.05-7.01(m，2H),6.49(d,1H)，4,33(t，2H),3.82(t,2H)。<90-5>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(噻唑-2-基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用〈90-4〉的化合物(19mg，0.04mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5〉的步驟得到5mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。]HNMR(CDC13)5:8.66(s,1H),8.32-8.30(m,1H),7.94(s,1H)，7.48-7.26(m，4H)，7.09(m，1H),6.49-6.25(m,2H)，5.79-5.74(m,1H),4.35(t,2H),3.87(q，2H)。實(shí)施例91:N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-氧代-噁唑垸-5-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<91-1>5-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-噁唑烷-2-酮除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(1.0g，2.62mmol)與噁唑垸酮(922mg，7.87mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到546mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44%)。&NMR(CDC13)5:10.24(s，1H),9.20(s,1H),8.55(s，1H),7.67(t,2H),7.30(t,3H),4.98(s，1H),4.57-4.43(m,2H),3.63(t,1H)。<91-2>5-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-噁唑烷-2-酮除了使用〈91-l〉的化合物(546mg，1.14mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到420mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.23(s，1H)，8.22(s，1H),7.94-7.52(m，3H),7.41(d,1H)，7.33(s，1H),7.13(s,1H),5.33(s,2H)，5.01(s,1H),4.31(s,2H),3.67(t,1H),3.43(t,1H)。<91-3>N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-氧代-噁唑烷-5-基甲氧基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用<91-2>的化合物(120mg，0.27mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到8.5mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率6%)。&畫(huà)R(CDC13+CD30D)S:8.91(s,1H),8.42(s，1H),7.69(t，1H),7.30(s,2H),7.13(s，1H),6.38(d,2H),5.78(t，1H),5.04(s,1H),4.37-4.26(m,2H),3.49-3.27(m，2H)，3.01(s,1H)。實(shí)施例92:噻吩-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7_基氧基]-乙基}_酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈29-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與2-噻吩甲酰氯(0.015ml，0.13mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到15mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。!HNMR(CDC13)&8.98(s,1H)，8.43(s，1H),8.08(t，1H),7.73(t,1H):7.55(d,1H),7.41(d，1H)，7.32-7.28(m，2H),7.03-6.99(m，3H),6.45(ab，1H)，5.83(ab,1H)，4.21(t，2H),3.86(q，2H)。實(shí)施例93:嗎啉-4-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(50mg，0.11mmol)與2-嗎啉甲酰氯(0.014ml，0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到13mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率20%)。&NMR(CDC13)S:9.23(s,2H),8.66(s,1H),8.32(t,1H),7.59(d,1H)7.57-7.32(m,2H),7.17(s,1H)，6.83(ab,1H),6.53(dd,1H),5.79(dd,1H),4.87(t,1H),4.21(t,2H)，3.84(q,2H),3.69(t,4H)，3.38(t，4H)。實(shí)施例94:哌嗪-l-甲酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備<94-1>哌嗪-l-甲酸叔丁酯除了使用哌嗪(1.7g，19.7mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-1>的步驟得到1.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率41%)。i冊(cè)MR(CDC13)5:3.08(t,4H),2.81(t，4H),1.40(s,9H)。<94-2>4-氯羰基-哌嗪-l-甲酸叔丁酯用二氯甲垸稀釋(1.35ml)〈94-l〉的化合物(500mg，2.7mmo1)，向其中加入吡啶(0.40ml，5.4mmo1)。將反應(yīng)溫度冷卻至0°C，順次向其中加入用二氯甲烷(2.75ml)稀釋的三光氣(319mg，l.lmmol)禾口0.1NHC1水溶液(2.7ml)。在室溫下攪拌溶液30分鐘，用硫酸鎂干燥所得殘余物，過(guò)濾，減壓蒸餾，得到494mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。&NMR(CDC13)S:3.89(ab，3H),3.73-3.64(m，4H),3.47-3.44(m,1H),1.70(s，9H)。<94-3〉4-{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲酰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例《9-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)和〈94-2〉的化合物(33.4mg，0.134mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。&NMR(CDC13)5:9.23(s，1H)，9.22(s,1H),8.65(s，1H)，8.33(t,1H)7.71(d,1H),7.54-7.36(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.14(s,1H),6.84(dd,1H)，6.53(ab,1H)，5.82(ab,1H),4.19(t,2H),3.83(q，2H),3.42(t,4H)，3.22(t,4H)。<94-4〉哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7_基氧基]_乙基}_酰胺除了使用<94-3〉的化合物(24mg，0.04mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。^畫(huà)R(CDC13)5:9.29(s,1H)，9.24(s,1H)，8.66(s,1H)，8.36(t,1H)7.72(m,1H),7.55-7.52(m，1H),7.38-7.34(m,2H)，7.16(s,1H)，6.88-6.82(m，1H),6.50(dd,1H),5.81(dd1H)，4.20(t，2H),3.83(q，2H),3.39(t，4H)，2.86(t，4H)。實(shí)施例95:4-乙?；?哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備除了使用實(shí)施例94的化合物(17mg，0.03mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到4.2mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率23%)。NMR(CDC13)5:9.17(s,2H),8.60(s，1H),8.30(t,1H)，7.31-7.28(m，2H),7.10(s,1H)，6.78(dd，1H),6.49(d1H),5.06(t，1H),4.16(t,2H)，3.79(d,2H),3,59(d，2H),3.46(d,4H)，3.33(t,2H)，2.05(s，3H),1.98(d,1H)。實(shí)施例96.-4-甲基-哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備除了使用實(shí)施例94的化合物(30mg,0.05mmol)外，重復(fù)實(shí)施例58的步驟得到12mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率39%)。力NMR(CDC13+CD30D)5:9.29(s，1H),8.45(s，1H),7,77(t,1H),7.33(d,1H)，7.30(s,1H),7.05(s，1H)，6.76(ab,1H)，6.45(dd,1H),6.18(s,1H)，5.77(dd，1H),4.13(t，2H)，3.66(t,2H),2.31(s，4H),2.24(s,4H),1.16(s,3H)。實(shí)施例97:吡咯垸-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_7_基氧基]_乙基}_酰胺的制備<97-1>2-{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；愤量┷?l-甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(500mg，1.1211111101)與吡咯烷-1,2-二羧酸l-叔丁酯(482mg，2.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到470mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。&NMR(CDC13)S:9.25(s，1H)，9.14(s,1H),8.68(s,1H),8.39(t,1H)7.71(s,1H),7.38(d,1H),7.34(s,1H)，7.16(s，1H),6.88(ab，1H),6.56(dd,1H)，5.85(dd，1H),4.50(s，1H)，4.33(s，1H),3.84(brs，2H),3.37(brs，2H),1.89(s,2H),1.80(s,2H),1.26(s,9H)。<97-2>吡咯烷-2-甲酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7_基氧基]_乙基}_酰胺除了使用〈97-l〉的化合物(470mg，0.73mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到390mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。HNMR(CDC13)5:9.28(s,1H)，9.11(s,1H),8.69(s，1H)，8.39(t，1H乂8.23(t,1H),7.62(s，1H),7.38(d,1H)，7.36(s,1H),7.17(s，1H)，6.96(ab,1H)，6.56(dd,1H),5.87(dd,1H),4.23(m，1H),4.05(t,1H),3.92-3.77(m,3H),3.06-3.03(m,1H),2.88-2.85(m,1H),2.17(m,1H),1.72-1.54(m，1H)。實(shí)施例98:1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備除了使用實(shí)施例97的化合物(30mg，0.006mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<74-3〉的步驟得到16mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率52%)。力NMR(CDC13)8:9.23(s,1H),9.01(s，1H)，8.64(s,1H)，8.32(t,1H)7.93(s,1H)，7.35(d,1H)，7.32(s,1H),7.16(s,1H),6.89(ab，1H)，6.53(dd,1H),5.83(dd,1H)，4.22-4.17(m,2H),3.92-3.92(m,1H)，3.74-3.30(m，1H),3.10(t,1H)，3.01(s,1H),2.35(s,3H)，1.85(s,2H),1.25(s,2H)。實(shí)施例99:lH-吡咯-2-甲酸(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_7_基氧基]_乙基}_酰胺的制備除了使用實(shí)施例<20-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與吡咯-2-甲酸(25mg，0.22mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率33%)。&雇R(DMSO-d6)5:11.5(s,1H),9.78(s,1H),9.42(s，1H),9.09(s，1H),8.39-8.32(m,2H),7.63(d,1H)，7.47(s,2H)，7.32(s,1H),6.89(s,2H),6.80(s,1H),635(d,1H),6.10(s,1H)，5.87(d,1H),4.57(s，2H),3.76(s，2H)。實(shí)施例1001-甲基』比咯垸-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(30mg，0.07mmol)與1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(17mg，0.13mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到23mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。iH麗R(CDCl3)S:9.24(s，1H),9.00(s,1H)，8.65(s,1H)，8.31(t,1H):7.83(t,1H),7.64(s,1H),7.35(d,1H)，7.32(s,1H)，7.16(s,1H)，6.89(ab，1H),6.54(dd，1H)，5.84(dd，1H),4.24-4.19(m，2H),3.95-3.92(m,1H)，3.74(m,1H),3.07(t,1H),2.98-2.93(m，1H),2.32(s,3H),1.85(s,2H)，1.26(s,2H)。實(shí)施例10hN-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-哌啶-l-基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<101-1>N-[7-[2-(2-溴-乙酰基氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(8.5g，19.04mmol)與溴乙酸(7.9g，57.14mmol)外，重復(fù)實(shí)施例2的步驟得到6.9g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。&雇R(CDC13)S:8.75(s,1H),8.57(s,1H)，8.30(t，1H)，7.79(bs,1H),7.37-7.34(m,2H),7.25(s,1H),6.76-6.70(m，1H)，6.53-6.47(m，1H)，5.85-5.81(m,1H),5.12(bs,1H)，4.27(t,2H),3.65(q，2H)，1.58-1.55(m,2H)。<101-2>^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用〈101-l〉的化合物(150mg，0.26mmol)與哌啶(27mg，0.32mmol)外，重復(fù)實(shí)施例55的步驟得到45mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:9.06(s,1H)，8.48(s,1H)，7.74(t，1H),7.38(t，2H)，7.14(s，1H)，6.88-6.79(m，1H),6.54-6.49(m,1H)，5.90-5.86(m，1H)，4.28(t,2H)，3.86(q,2H),3.02(s，2H),2.43(m,4H),1.56-1.55(m,4H),1.44-1.42(m,2H)。實(shí)施例102:^(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<101-1〉的化合物(150mg，0.26mmol)與4-甲基哌嗪(32mg，0.32mmol)外，重復(fù)實(shí)施例55的步驟得到21mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率14%)。&NMR(CDC13)S:9.23(s，1H)，8.97(bs,1H),8.64(s,1H),8.29(t,1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.65-7.32(m,2H)，7.16(s,1H),6.85-6.79(m,1H)，6.56-6.50(m,1H),5.85-5.82(m,1H),4.22(t,2H),3.86(q，2H),3.08(s,2H):2.56(m,4H)，2.45(m，4H)，2.280,3H)。實(shí)施例103:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<101-1>的化合物(150mg，0.26mmol)與嗎啉(28mg，0.32mmol)外，重復(fù)實(shí)施例55的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率17%)。&雇R(CDC13)5:9.23(s，1H)，8.97(s,1H)，8.66(s，1H)，8.30(t，1H)7.68-7.61(m,2H),7.36-7.33(m,3H),7.17(s,1H),6.89-6.80(m，1H)，6.57-6.51(m,1H),5.87-5.83(m,1H),4.24(t,2H),3.88(q，2H)，3.71(t,4H),3.09(s,2H),2.53(t，4H)。實(shí)施例104:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-l-基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<29-6>的化合物(50mg，0.11mmol)與1-哌啶丙酸(21mg，0.13mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到36mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56%)。&NMR(CDC13)S:9.25(t,1H),9.22(s，1H),9.03(s,1H),8.64(s,1H):8.31(t,1H),7.61(s,1H),7.35-7.30(m,1H)，7.14(s,1H)，6.86(ab,1H),6.51(dd,1H)，5.81(dd,1H),4.18(t,2H),3.79(q,2H)，2.55(t，2H)，2.41(t,6H),1.50(t,4H)。實(shí)施例105:1-乙?；?吡咯院-2-甲酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備除了使用實(shí)施例97的化合物(60mg，0.11mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到63mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。H雇R(CDC13)S:9.12(s,1H),9.00(s,1H)，8.58(s,1H),8.15-8.09(m,2H),7.98(s,1H),7.29(s,1H),7.26(s,1H),7.07(s，1H),6.87(ab,1H),6.51(dd,1H),5.80(dd,1H),4.59(dd,1H),4.15(s，2H),3.75-3.65(m,2H),3.54(t,1H),3.45(q,2H),2.40(s,1H),1.90(t，1H)。實(shí)施例106:1-丙酰基-妣咯垸-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺的制備除了使用實(shí)施例97的化合物(50mg,0.09mmol)與丙酸(6.7mg，0.09mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到45mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。&NMR(CDC13)S:9.16(s,1H),9.04(s,1H),8.62(s,1H),8.22(t，1H)8.10(t，1H)，7.33-7.28(m,3H),7.12(s，1H),6.88(ab，1H)，6.53(dd,1H),5.82(dd,1H),4.62(dd，1H)，4.19-3.80(m，2H)，3.79(brs,1H),3.69(brs,1H)，3.49-3.38(m，2H)，2.48-2.43(m,1H),2.27(q,2H),2.04-1.98(m，2H)，1.25(s，2H),1.02(t,3H)。實(shí)施例107:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-吡咯烷-l-基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<107-1>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺除了使用實(shí)施例<101-1>的化合物(100mg，0.18mmol)與吡咯烷(0.018ml，0.22mmol)外，重復(fù)實(shí)施例55的步驟得到97mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。&NMR(CDC13)S:8.79(s,1H),8.50(s,1H),8.40(t,1H)，7.77(s,1H):7.56(s,1H),7.41(t,2H),7.38(d,1H)，4.34(t,2H),3.82(q，2H),3.20(s，2H),2.61(s,4H)，1,82(s，4H)。<107-2>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺除了使用<107-1>的化合物(106mg，0.20mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到95mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率94%)。&NMR(CDC13)5:8.53(t,2H),7.60(s，1H),7.31-7.26(m,4H),7.13(s,1H)，6.91(s，1H),4.22(t，2H),3.79(q,2H),3.19(s,2H),2.58(s,4H),1.76(s,4H)。<107-3>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-吡咯垸-l-基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<107-2>的化合物(95mg,0.19mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10〉的步驟得到27.7mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率26%)。&NMR(CDC13)S:9.25(s,1H)，8.99(s,1H),8.67(s，1H)，8.36(t,1H)7.66(t,1H),7.58(s,1H),7.37-7.34(m，2H)，7.17(s,1H),6.87(dd，1H)，6.54(dd，1H)，5.84(dd,1H),4.24(t,2H),3.87(q，2H)，3.23(s，2H)，2.59(s,4H),1.79(s,4H)。實(shí)施例108:仏{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-2，5-二氫-妣咯-1-基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<108-1>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-乙酰胺除了使用實(shí)施例<101-1>的化合物(100mg，0.18mmol)與3-吡咯啉(0.017ml，0.22mmol)外，重復(fù)實(shí)施例55的步驟得到76mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。丄HNMR(CDC13)S:8.72(s,2H)，8.01(s，4H)，7.74(t,1H)，7.36(d,1H)5.75(s，2H)，4.33(t,2H),3.80(q,2H),3.59(s,4H),3.35(s,2H)。<108-2>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-(2,5-二氫-吡咯-1-基)-乙酰胺除了使用〈108-l〉的化合物(76mg，0.14mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到65mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。&NMR(CDC13)S:8.57(s,1H),7.56(t,1H),7.32(s，1H),7.29(d，1H):7.14(s，1H),6.90(s,1H)，5.73(s，2H),4.23(t,2H),3.81(q,2H),3.56(s，4H),3.36(s,2H)。<108-3>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-2,5-二氫-卩比咯-l-基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<108-2>的化合物(65mg，0.13mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到16mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率22%)。HNMR(CDC13)S:9.23(s,1H),8.98(s,1H)，8.66(s,1H)，8.32(t,1H)7.71-7.66(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.33(d,1H),7.17(s,1H),6.卯-6.81(m，1H),6.53(dd,1H),5.83(dd，1H)，5.75(s，1H),4.23(t,2H),3.87(q，2H),3.56(s，4H),3.40(s，2H)。<109-1>(4,5-二氫-噁唑-2-基)-甲醇用二甲苯(30ml)稀釋乙醇酸(1.9g，25mmol)與2-氨基乙醇(1.5ml，25mmol)，使用Dean-Stark分水器回流并攪拌溶液6小時(shí)。溶液的溫度冷卻至室溫，減壓過(guò)濾溶液除去溶劑，對(duì)不純殘余物進(jìn)行柱層析，得到2.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。HNMR(MeOD,300MHz)S:3.97(s,2H)，3.62(t，2H)，3.37(t，2H)。<109-2>(4-溴-2-氟-苯基)-[7-(4,5-二氫-噁唑-2-基甲氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(590mg，1.42mmol)與〈109-l〉的化合物(430mg，4.25mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到452mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率69%)。'HNMR(DMSO-d6，300MHz)S:9.38(brs,1H)，8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.64(d,J=9.7Hz，1H),7.45(s，1H),6.99(s,1H),3.70(t,2H),3.44(t，2H),3.29(s，2H)。<109-3>N、(4-溴-2-氟-苯基)-7-(4，5-二氫-噁唑-2-基甲氧基)-喹唑啉-4,6-二胺除了使用<109-2>的化合物(200mg，0.43mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到U8mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63%)。&應(yīng)R(DMSO-d6,300MHz)S:8.86(brs,1H),8.14(s,1H),7.63(t,1H),7.56(d,1H),7.39(d,1H),7.19(s,1H),6.60(s，1H),3.68(t，2H)，3.29(s,2H)，3.28(t，2H)。<109-4>^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(4,5-二氫-噁唑-2-基甲氧基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺除了使用〈109-3〉的化合物(50mg，0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到10mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率17%)。NMR(MeOD,300MHz)S:8.28(s,1H),8.20(s,1H),7.57(t,1H),7.43(d,1H),7.38(d,1H),6.85(s,1H)，6.53(d，1H),6.41(dd,1H),5.84(d,1H),3.82(t,2H),3.41(t,2H),3.29(s,2H)。實(shí)施例110:^[7-[2-(2-氮雜環(huán)丁垸-1-基-乙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<110陽(yáng)1>2-氮雜環(huán)丁垸陽(yáng)1-基-:^{2隱[4隱(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉_7_基氧基]-乙基}_乙酰胺除了使用實(shí)施例<101-1〉的化合物(80mg，0.15mmol)與氮雜環(huán)丁垸(0.012ml，0.18mmol)外，重復(fù)實(shí)施例55的步驟得到76mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&畫(huà)R(CDC13)S:8.79(s,1H),8.63(s，1H),7.88(d,1H)，7.35(d,1H)，7.31(s,2H),4.27(t,2H)，3.73(t,2H),3.29(t,4H),3.09(s,2H)，2.11-2.04(m,2H)。<110-2〉N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-氮雜環(huán)丁垸-1-基-乙酰胺除了使用〈110-l〉的化合物(76mg，0.15mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到70mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。&NMR(CDC13)S:8.57(s,2H),7.47(t,1H),7.32(s,1H)，7,29(s,1H):7.13(s,1H),6.91(s,1H),4.19(t，2H),3.78(q,2H),3.29(t,4H)，3.14(s,2H),2.05(m,2H)。<110-3〉N-[7-[2-(2-氮雜環(huán)丁垸-l-基-乙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<110-2>的化合物(70mg，0.14mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到7mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率9%)。&NMR(CDC13)S:9.18(s,1H),8.86(s，1H),8.65(s,1H)，8.31(t,1H)7.82(s,1H),7.36-7.32(m,1H)，7.15(s,1H),6.83-6.77(m,1H),6.56(d,2H)6.36(d，1H)，5.84-5.78(m，2H)，4.20(t,2H)，4.07(s,1H),3.77(s,2H),3.63(t2H)，3.48(t,2H)。實(shí)施例111:仏[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<111-1>{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例〈l-4〉的化合物(1.2g，5.24mmol)與4-氯-2-氟-苯胺(763mg，5.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5〉的步驟得到1.5g(3-氯-4-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(產(chǎn)率85%)，然后重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟，未進(jìn)行任何純化，得到1g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。力NMR(DMSO-d6)S:10.15(s,1H),9.19(s，1H),8.97(s，1H)，8.66(s:1H),8.16-8.13(m，1H),7.81-7.76(m,1H),7.48(s，1H)，6.94(t,1H)，4.30(t,2H)，3.35Cq，2H)，1.36(s,9H)。<111-2>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-氟-苯基)-胺除了使用<111-1>的化合物(1g，2.09mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到270mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.22(s,1H),8.66(s,1H),8.16-8.13(m,1H),7.81-7.76(m,1H)，7.49-7.43(m，2H),4.26(t,2H),3.32(q，2H)。<111-3>N-口-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<111-2>的化合物(250mg，0.66mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10〉的步驟得到250mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。&雇R(DMSO-d6)S:10.150,1H),9.200,1H),8.66(s,1H)，8.16-8.13(m,1H),8.06(t,1H),7.81-7.78Cm，1H),7.49-7.42(m,2H)，4.31(t:2H)，3.45(q,2H),1.81(s,3H)。<111-4>N-(2-[6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用〈lll-3〉的化合物(250mg，0.66mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7〉的步驟得到70mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30%)。&畫(huà)R(DMSO-d6)S:9.83(bs,1H)，8.45(s，1H),8.25(t,1H),8.12-8.09(m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.44-7.38(m,2H)，7.06(s,1H),5.68(bs,2H)，4.09(t,2H),3,52(q,2H)，1.84(s,3H)。<111-5>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺除了使用<111-4>的化合物(70mg，0.18mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到11mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率14%)。&畫(huà)R(DMSO-d6)S:9.78(bs,1H),9.29(s,1H)，8.93(s，1H),8.39(s:1H),8.09(t,1H),7.96-7.93(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.27(t,1H),7.12(s，1H)，6.73-6.64(m,1H),6.24-6.18(m,1H),5.74-5.70(m，1H),4.07(t,2H),3.42(q,2H),1.74(s,3H)。實(shí)施例112:^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<112-1>(4-氯-2-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(3g，11.3mmol)與4-氯-2-氟-苯胺(1.97g，13.6mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率79%)。&NMR(DMSO-d6)S:8.60(bs,1H),8.32(s,1H),7.86-7.77(m,2H),7.62-7.57(m,2H)，7.39-7.37(m，1H)。<112-2>{2-[4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用〈112-l〉的化合物(2g，5.94mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到450mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。HNMR(CDC13)S:8.77(s,1H)，8.56(s，1H)，8.37(t,1H),7.69(bs,1H)，7.40(s，1H),7.28-7.21(m,2H)，5.13(bs,1H),4.29(t，2H),3.70(q，2H)1.45(X9H)。<112-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-氯-2-氟-苯基)-胺除了使用〈112-2〉的化合物(450mg，0.94mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到355mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。JH顧R(CDCl3+MeOD)5:8,86(s,1H),8.64(s,1H)，7.87(t，1H),7.35(s,1H),7.26-7.21(m,2H)，4.30(t,2H),3.40(q，2H)。<112-4>N-口-[4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<112-3>的化合物(355mg，0.94mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到300mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)。NMR(CDCl3+MeOD)5:8.95(s，1H)，8.60(s,1H),7.73(t,1H)，7.35(s,1H)，7.25-7.22(m，2H),7.15(bs,1H),4.33(t，2H),3.74(q,2H),2.03(s,3H)。<112-5>N-口-[6-氨基-4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用〈112-4〉的化合物(150mg，0.36mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到115mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:9.17(bs，1H),8.22-8.20(m，2H),7.60(t,1H),7.49-7.45(m，1H),7.29-7.27(m,2H),7.02(s,1H),5.49(bs,2H)，4.08(t,2H)，3.51Cq,2H),1.85(s，3H)。<112-6>N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<112-5>的化合物(32mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到8mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率6%)。雇R(DMSO-d6)S:9,59(bs,1H),9.18(s,1H)，8.86(s，1H),8.17(s:1H),8.02(t，1H),7.34-7.28(m,2H),7.11-7.03(m,2H)，6.66-6.57(m,1H),6.16-6.10(m,1H),5.66-5.62(m,1H),4.00(t,2H),3.34(q，2H),1.67(s,3H)。實(shí)施例113:^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<113-1>(4-氯-2-氯-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(1g,3.8mmol)與4-氯-2-氯-苯胺(674mg，4.1mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6〉的步驟得到1.1g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。JH麗R(DMSO-d6)S:9.36(bs,1H),8.56(d,1H),8.38(bs,1H),8.20(s,1H)，7.73-7.60(m,2H),7.25(s,1H)。<113-2>{2-[4-(4-氯-2-氯-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉國(guó)7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<113-1>的化合物(1.1g，3.11mmol)外,重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到570mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率37%)。^NMR(CDC13)5:8.80(s,1H)，8.60(d,1H),8.49(s,1H),7.89(bs，1H),7.51(s，1H),7.42(s,1H),7.39-7.35(m,1H),5.10(bs，1H),4.31(t,2H)3.67(q,2H),1.46(s,9H)。<113-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-氯-2-氯-苯基)-胺除了使用<113-2>的化合物(570mg，1.15mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到380mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率83%)。力羅R(CDCl3+MeOD)5:8.88(s,1H)，8.62(s，1H),7.84(t，1H),7.55(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，4.33(t，2H),3.73(q,2H)。<113-4>N-(2-[4-(4-氯-2-氯-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜乙酰胺除了使用<113-3>的化合物(380mg,0.96mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10〉的步驟得到161mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38%)。應(yīng)R(CDCl3+MeOD)S:8.80(s，1H)，8.59(d，1H),8.51(s,1H),7.93(bs,1H),7.51(s,1H)，7.42(s，1H),7.39-7.35(m,1H),6.12(bs,1H),4.33(t,2H),3.79(q,2H),2.05(s,3H)。<113-5>N-(2-[6-氨基-4-(4-氯-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<113-4>的化合物(160mg，0.37mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到120mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:8.48-8.45(m,2H),7.48(s,1H)，7.32(s,1H)，7.09-7.07(m,2H),4.23(t,2H)，3.74(q,2H),2.01(s,3H)。<113-6>N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-氯-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺除了使用<113-5>的化合物(100mg，0.24mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到30mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率26%)。^NMR(DMSO-d6)S:9.16(s,1H),8.54(s,1H),8.32-8.29(m，1H)，8.14-8.11(m，1H),7.78(bs，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.38-7.31(m,2H),7.17-7.13(m,1H),6.81-6.76(m,1H),6.55-6.49(m,1H),5.89-5.86Cm,1H)，4.22(t,2H),3.75(q,2H),2.03(s,3H)。實(shí)施例114:N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<114-1>(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(1g，3.8mmol)與4-氯-2-三氟甲基隱苯胺(1.0g，4.16mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到850mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率52%)。&NMR(CDC13)S:8.22(s，1H)，7.85(d,1H),7.16(s,1H),6.88(s,1H),6.82(d，1H),6.55(d，2H)。<114-2>{2-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用〈114-l〉的化合物(850mg，1.97mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到490mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率43%)。&畫(huà)R(CDC13)S:8.72(s,1H)，8.47(bs,1H),8.06(d,1H),7.87(d,1H),7.78(dd,2H),7.41(s,1H),5.11(bs,1H)，4.30(t,2H),3.66(q,2H),1.45(s,9H)。<114-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-胺除了使用<114-2>的化合物(490mg，0.85mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到381mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。^NMR(CDCl3+MeOD)5:8.55(s,1H),7.95(s,1H),7.86(s，1H),7.70(d,1H),7.35(s,1H),7.27(s，1H)，4.14(t,2H),3.81(q,2H)。<114-4>N-(2-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<114-3>的化合物(540mg，1.14mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到335mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57%)。NMR(CDC13)S:8.67(bs,1H)，8.53(s,1H),8.00(s,IH),7.86(s,1H),7.77(d,1H)，739(s，1H),7.28(s,1H),6.17(t，1H),4.32(t，2H),3.79(q,2H),2.04(s,3H)。<114-5>N-(2-[6-氨基-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜乙酰胺除了使用<114-4〉的化合物(335mg，0.65mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7〉的步驟得到170mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率53%)。HNMR(CDCl3+MeOD)5:8.47(s,1H),8.24(d,1H),7.82(s,1H),7.75(d,1H),7.12(s,1H)，6.93(s,1H),4.24(t，2H),3.76(q,2H),2.02(s，3H)。<114-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)_喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺除了使用<114-5〉的化合物(150mg，0.31mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。&NMR(CDC13)S:9.23(s,1H),8.卯(s,1H),8.63(s,1H),8.24(d,1H)，7.82(d,1H),7.75-7.66(m，2H)，7.16(s,1H)，6.87-6.78(m，1H)，6.58-6.51(m,1H),5.93(t，1H),5.86-5.82(m,1H)，4.21(t,2H),3.83(q,2H)，2.08(s，3H)。實(shí)施例115:^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<115-1>(4-溴-2-氯-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(1g，3.8mmol)與4-溴-2-氯-苯胺(860g，4.16mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到1.0g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66%)。&NMR(CDC13)S:9.38(d,1H),8.95(d，1H),8.51(bs,1H),8.21(s，1H)，7.68-7.46(m,3H)。<115-2>{2-[4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<115-1>的化合物(1.0g，2.51mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到760mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56%)。&雇R(CDC13)S:8.81(s，1H)，8.56(d，1H)，8.49(s,1H)，7.卯(bs,1H)，7.66(d,1H),7.52(dd,1H)，7.43(s,1H)，5.11(bs,1H),4.31(t，2H),3.69(q,2H),1.47(s,9H)。<115-3〉[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氯-苯基除了使用<115-2〉的化合物(760mg，1.41mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到618mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。'HNMR(CDCl3+MeOD)S:8.82(s，1H),8.51-8.48(m,2H)，8.00(bs,1H),7.53(d,1H),7.50(dd，1H),7.39(s，1H),4.31(t，2H)，3.85(q,2H)。<115-4>N-(2-[4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜乙酰胺除了使用<115-3>的化合物(630mg，1.43mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到630mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。&NMR(CDC13)S:8.80(s，1H)，8.57-8.51(m，2H),7.98(bs，1H),7.66(d,1H)，7.51(dd，1H),7.43(s,1H),6.15(bs,1H),4.33(t,2H),3.80(q,2H),2.05(s,3H)。<115-5>N-口-[6-氨基-4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜乙酰胺除了使用<115-4>的化合物(595mg，1.23mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到250mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率45%)。NMR(CDCl3+MeOD)S:8.49-8.44(m，2H),7.61(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.36(s,1H),7.07(d，2H),4.23(t，2H),3,74(q，2H),2.01(s，3H)。<115-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<115-5>的化合物(150mg，0.33mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5〉的步驟得到26mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。力NMR(CDC13)S:9.31(s,1H)，8.91(bs,1H),8.68(s,1H)，8.63(d,1H),7.95(bs，1H),7.61(d,1H),7.46(d,1H)，7.16(s,1H),6.88-6.79(m,1H)，6.57-6.52(m，1H)，5.92(t，1H),5.86-5.82(m，1H)，4.21(t，2H)，3.83(q,2H),2.08(s，3H)。實(shí)施例116:N-(4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<116-1〉{2-[6-氨基-4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用〈112-2〉的化合物(5.7g，11.93mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到4.24g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率79%)。&NMR(CDC13)S:8.69-8.60(m,2H),7.20-7.15(m，4H),6.91(s，1H),4.94(bs,1H)，4.40(bs,2H)，4.21(t,2H)，3.72-3.66(m,2H),1.46(s,9H)。<116-2>{2-[6-丙烯?；被?4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<116-1>的化合物(4.24g，9.47mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到2.51g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率53%)。HNMR(DMSO-d6)S:9.76(s,1H),9.44(s，1H),9.05(s，1H)，8.36(s,1H),7.54-7.49(m,2H)，7.31-7.24(m,3H),6.74-6.68(m,1H)，6.37-6.30(m,1H)，5.87-5.83(m,1H)，4.17(t,2H),2.94(q,2H)，1.37(s,9H)。<116-3>^[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<116-2>的化合物(2.5g，5mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到1.65g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。NMR(DMSO-d6)S:8.95(s,1H),8,36(s,1H),7.51-7.40(m，2H)，7.30(d,1H)，7.25(s，1H),6.87-6.78(m,1H),6.33-6.27(m,1H),5.82-5.78(m,1H),4.18(t,2H)，3.02(q,2H)。<116-4〉N-H-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用〈116-3〉的化合物(600mg，1.5mmol)與N,N-二甲基甘氨酸(231mg，2.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到250mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。HNMR(DMSO-d6)S:9.77(s,1H),9.39(s，1H),9.06(s,1H)，8.35(s,1H),8.23(t,1H),7.50-7.47(m,2H),7.31(d,1H),7.22(s，1H),6.88-6.79(m,1H),6.36-6.30(m,1H)，5.86-5.82(m，1H),4.21(t,2H),3.54(q，2H),2.89(s,2H),2.12(s，6H)。實(shí)施例117:N-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]-乙氧基}喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<117-1>N-(3-氯-2-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(500mg，1.89mmol)與3-氯-2-氟-苯胺(264nl,2.46mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到497mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)9.87(d,1H),8.88(s,1H),8.02(d,1H)，7.62(t,1H)，7.55(t，1H),7.37(t,1H)。<117-2>2-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲酸叔丁酯除了使用<117-1>的化合物(420mg，1.08mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到295mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57%)。力NMR(300MHz,DMSO-d6)10.15(s,1H),9.14(s,1H)，8.51(s,1H):7.57-7.52(m，1H),7.48(s，1H),7.42-7.35(m,1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.96-6.94(m，1H)，4.29(t,2H),3.35(q,2H),1.36(s，9H)。<117-3>7-(2-氨基乙氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺除了使用〈117-2〉的化合物(280mg，0.59mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到223mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。JH顧R(300MHz,DMSO-d6)9.15(s，1H),8.52(s,1H),7.52-7.47(m，3H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),4.28(t,J=5.4Hz，2H),3.31(brs，1H)，2.98(q,J=5.4Hz,2H)。<117-4>N-(2-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-(二甲基氨基)-乙酰胺除了使用<117-3>的化合物(210mg，0.56mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<116-4>的步驟得到200mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77%)。&麗R(300MHz,CDC13)8.78(s,1H),8.71(s,1H),8.23(brs,1H),8.19(t,J=8.1Hz,1H),7.82(brs,1H),7.41(s,IH)，7.30-7.16(m,2H),4.35(t,2H),3.82(q，2H),2.99(s,2H),2.32(s,6H)。<117-5>N-口-[6-氨基-4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-(二甲基氨基)-乙酰胺除了使用<117-4>的化合物(184mg，0.40mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到165mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&NMR(300MHz,MeOD)8.23(brs，1H),7.63(t,1H),7.32(t，1H),7.29(s,1H),7.18(t，1H),7.05(s,1H),4.24(t,2H),3.76(t，2H),3.04(s,2H)2.30(s,6H)。<117-6〉N-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]-乙氧基}-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<117-5>的化合物(130mg，0.30mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5〉的步驟得到35mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。&麗R(300MHz,DMSO-d6)9.88(s，1H)，9.38(s,1H),9.12(s,1H),8.41(s,1H)，8.22(t，1H),7.51-7.44(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.87(dd,1H),6.37(d,1H),5.87(d,1H),4.26(t,J=5.4Hz,2H),3.64(t,2H),2.93(s,2H),2.17(s,6H)。實(shí)施例118:^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(2，3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<118-1>(2，3，4-三氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4〉的化合物(1g，3.8mmol)與2,3,4-三氟-苯胺(611mg，4.16mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5〉的步驟得到1.14g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。^NMR(CDC13)S:9.48(bs,1H),8.74(d,1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，1H),7.45-7.37Cm，2H)。<118-2〉{2-[4-(2,3,4-三氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<118-1>的化合物(700mg，2.07mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到250mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率26%)。&NMR(CDC13)S:8.91(s,1H),8.63(s,1H)，7.49-7.47(m，1H),7.36(s,1H),7.09-7.05(m,1H)，5.40(bs,1H),4.30(t，2H),3.65(q，2H),1.46(s，9H)。<118-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-胺除了使用〈118-2〉的化合物(250mg，0.52mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到185mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93%)。力NMR(CDCl3+MeOD)S:8.73(s，1H),8.10(s,1H)，7.43(s,1H),7.10(t,1H),6.21-6.18(m,1H)，4.35(t，2H),3.86(q,2H)。<118-4>N-口-[4-(2，3,4-三氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<118-3〉的化合物(185mg，0.49mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到189mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。&畫(huà)R(CDC13)S:8.73(s,1H),8.05(s,1H),7.41(s,1H)，7.06(t,1H):6.25-6.23(m,1H),4.32(t,2H),3.79(q,2H),2.05(s，3H)。<118-5〉N-(2-[6-氨基-4-(2，3，4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<118-4>的化合物(250mg,0.59mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到96mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率40%)。&畫(huà)R(CDCl3+MeOD)5:8.39(s，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.22(s,1H),7.09-7.00(m,2H),4.23(t，2H)，3.73(t,2H),2.01(s,3H)。<118-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2，3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺除了使用〈118-5〉的化合物(95mg，0.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到30mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率27%)。&NMR(CDC13)S:9.21(s，1H),8.95(s,1H),8.61(s,1H),7.86(bs，1H),7.53(bs，1H),7.13(s,1H),7.02-7.00(m,1H),6.89-6.80(m,1H)，6.55-6.49(m,1H),6.12(m,1H),5.85-5.82(m,1H),4.05(t,2H),3.95(q,2H)，2.08(s，3H)。實(shí)施例119:N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2,5-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<119-1>(4-溴-2,5-二氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(1g,3.8mmol)與4-溴-2,5-二氟-苯胺(866mg，4.16mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到1.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率79%)。^麗R(CDC13)S:9.31(bs,1H),8.56(d，1H),8.13(s，1H),7.72-7.52(m，3H)。<119-2>{2-[4-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<119-1>的化合物(1.2g，3.0mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到720mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44%)。NMR(CDC13)S:8.80(s,1H),8.72(s,1H)，8.12-8.06(m,1H)，7.45-7.38(m,2H),4.30(t，2H)，3.65(q，2H)，1.46(s，9H)。<119-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-胺除了使用<119-2>的化合物(720mg，1.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到500mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。&畫(huà)R(CDCl3+MeOD)S:8.95(s，1H)，8.50(s，1H),7.81(t,1H),7.46-7.43(m,1H),7.38(s,1H),4.06(t，2H),3.61(t,2H)。<119-4>N-(2-[4-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<119-3>的化合物(500mg,1.13mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到380mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率69%)。&雇R(CDC13)S:8.93(s,1H),8.68(s，1H),7.90(t，1H),7.46-7.43(m，1H),7.41(s,1H),4.33(t,2H)，3.73(t,2H),2.03(s，3H)。<119-5>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2,5-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<119-4>的化合物(380mg，0.79mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7〉的步驟得到280mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。&NMR(CDCl3+MeOD)5:8.51(s,1H)，8.42(t,1H),7.41-7.38(m，1H)，7.10(d,2H),4.23(t,2H),3.73(q,2H)，2.01(s，3H)。<119-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺除了使用<119-5>的化合物(120mg，0.26mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29%)。&畫(huà)R(CDCl3+MeOD)S:9.10(s,1H)，8.57(s，1H)，8.21(bs，1H),8.04(t，1H),7.88(m，1H)，7.45-7.43(m，2H),7.15(s,1H)，6.84-6.75(m,1H),6.55-6.49(m,1H),5.90(5.86(m，1H),4.22(t，2H),3.73(q,2H)，2.03(s,3H)。實(shí)施例120:N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備<120-1>(4-溴-2,5-二氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4〉的化合物(1g，3.8mmol)與4-溴-2,6-二氟-苯胺(866mg，4.16mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到1.28g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率84%)。&NMR(DMSO-d6)S:8,74(d,1H),8.30(s,1H),7.79(d,1H),7.36(s,2H)。<120-2>{2-[4-(4-溴-2,6-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜氨基甲酸叔丁酯除了使用<120-1>的化合物(1.0g，2.5mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到810mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)。&NMR(CDC13)S:8.69(s，2H),7.41-7.38(m，2H),7.23(s,1H)，5.13(t,1H)，4.28(t,2H),3.65Cq，2H)，1.46(s，9H)。<120-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-胺除了使用〈120-2〉的化合物(810mg，1.49mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9〉的步驟得到655mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。NMR(DMSO-d6)S:9.18(s，1H),8.51(s,1H),7.63(d,2H),7.55(s,1H),4.51(t,2H),3.31(q,2H)。<120-4>N-口-[4-(4-溴-2,6-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜乙酰胺除了使用<120-3>的化合物(940mg，2.13mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到170mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。&麗R(CDCl3+MeOD)5:8.99(s,1H),8.58(s，1H),7.35(s,1H)，7.25(d,2H),4.32(t,2H),3.75(t,2H),2.03(s,3H)。<120-5>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<120-4>的化合物(170mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到150mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率94%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:8.39(s,1H),7.23-7.18(m,3H),7.08(s,1H),4.22(t，2H),3.73(q,2H),2.01(s,3H)。<120-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2,6-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<120-5>的化合物(150mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到39mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率23%)。&NMR(CDCl3+MeOD)5:9.05(s,1H)，8.47(s,1H)，7.38(t,1H)，7.24(d,2H),7.11(s，1H),6.85-6.76(m,1H)，6.54-6.48(m,1H),5.88-5.85(m，1H),4.21(t,2H),3.76(q,2H),2.03(s,3H)。實(shí)施例121:N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈136-6〉的化合物(150mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到21mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率12%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:9.05(s,1H)，8.57(s,1H),8.23(d，1H),7.40(t，1H)，7.35(s,1H)，7.13(s,1H),6.85(m，1H),6.55-6.49(m，1H)，5.89(m,1H)，4.21(t，2H),3.75(d，2H)，2.03(s,3H)。實(shí)施例122:^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2,4,5-三氯-苯基氨基)-喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<122-1>(2，4,5-三氯-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4〉的化合物(1g，3.8mmol)與2,4，5-三氯-苯胺(818mg，4.16mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到1.27g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86%)。&NMR(DMSO-d6)S:8.74(d,1H)，8.37(s，1H)，7.98(s,1H),7.78(d,2H)。<122-2〉{2-[4-(2,4,5-三氯-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<122-1>的化合物(1.0g,2.58mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到660mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率48%)。&NMR(CDC13)5:9.00(s,1H),8.86(s，1H),8.46(s,1H),7.91(bs,1H),7.59(s,1H),7.44(s，1H)，4.31(t,2H),3.68(q,2H),1.46(s,9H)。<122-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(2，4,5-三氯-苯基)-胺除了使用<122-2>的化合物(660mg，1.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到425mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。MR(DMSO-d6)5:9.10(s,1H)，8.71-8.69(m，1H),7.59(s,1H)，7.41(s,1H),4.48(t，2H),3.80(q，2H)。<122-4>N-(2-[4-(2,4，5-三氯-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<122-3>的化合物(770mg，1.8mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10〉的步驟得到625mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。&雇R(CDCl3+MeOD)5:8.81(s,1H),8.71-8.69(m，1H),8.31(bs,1H)，7.62(s,1H)，7.38(s，1H)，6.89(bs，1H)，4.33(t,2H)，3.75(q,2H),2.03(s,3H)。<122-5>N-(2-[6-氨基-4-(2,4,5-三氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<122-4>的化合物(625mg，1.32mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到200mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。&麗R(CDCl3+MeOD)S:9.00(s,1H)，8.58(s,1H),7.55(s，1H),7.11(s,1H),6.97(s，1H),4.24(t,2H),3.75(q,2H),2.02(s,3H)。<122-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2,4，5-三氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<122-5>的化合物(150mg，0.34mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到41mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。&NMR(CDCl3+MeOD)5:9.18(s,1H),8.60(d,2H)，7.60(s,1H),7.15(s,1H),6.85(m,1H),6.55(m,1H),5.89-5.85(m,1H),4.22(t,2H),3.77(q，2H),2.03(s,3H)。實(shí)施例123:N-[4-(4-溴-2,6-二氟苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]-乙氧基}-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備〈123-l〉N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺除了使用實(shí)施例〈l-4〉的化合物(500mg，1.89mmol)與4-溴-2,6-二氟苯胺(393mg，1.89mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到600mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)9.60(s，1H),8.85(s,1H),9.60(d，1H),7.68(d，2H)。<123-2>2-(4-(4-溴-2,6-二氟苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基)-乙基氨基甲酸叔丁酯除了使用<123-1>的化合物(600mg，1.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到282mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率39%)。HNMR(300MHz,CDC13)8.卯(s，1H),8.66(s,1H)，7.35(s,1H),7.24(d,2H),4.25(t，2H),3.28(q,2H),1.45(s,9H)。<123-3>7-(2-氨基乙氧基)-^(4-溴-2，6-二氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺除了使用<123-2>的化合物(280mg，0.52mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到145mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63%)。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)9.00(s,1H)，8.46(s,1H)，7.42(s,1H),7.39(d,2H),4.34(t，2H),3.13(t,2H)。<123-4〉^{2-[4-(4-溴-2,6-二氟苯基氨基)-6-硝基喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-(二甲基氨基)-乙酰胺除了使用<123-3>的化合物(135mg，0.31mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到148mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。&NMR(300MHz,CDC13)8.80(s，1H)，8.68(s,1H),8.06(brs,1H),7.83(brs,1H),7.38(s,1H),7.25(d，2H)，4.33(t,2H),3.82(q，2H),2.99(s,2H)，2.30(s,6H)。<123-5>仏{2-[6-氨基-4-(4-溴-2,6-二氟苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-(二甲基氨基)-乙酰胺除了使用<123-4〉的化合物(140mg，0.27mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到100mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)。&羅R(300MHz，MeOD)8.36(s,1H),7.37(d,2H),7.33(s,1H),7.09(s，1H),4.28(t,2H),3.79(t,2H),3.07(s,2H),2.32(s,6H)。<123-6>N-[4-(4-溴-2,6-二氟苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]-乙氧基}-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺除了使用<123-5〉的化合物(90mg，0.18mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率20%)。羅R(300MHz,DMSO-d6)9.70(s,1H),8.35(s,1H)，7.38(d,2H),7.22(s,1H)，6.81(dd,1H)，6.48(d,1H)，5.87(d，1H),4.32(t,J=5.4Hz,2H)，3.80(t,2H),3.08(s,2H)，2.31(s,6H)。實(shí)施例124:N-H-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<124-1>4-溴-2,3-二氟-苯基胺用乙酸(180ml)稀釋2，3-二氟-苯基胺(13.45g，104.2mmol)，在0°C下向其中緩慢加入用乙酸(5ml)稀釋的溴(2.6ml)，攪拌溶液5小時(shí)。減壓蒸餾所得溶液除去溶劑，加50y。氫氧化鈉溶液(250ml)堿化，用二氯甲垸(200ml)萃取兩次。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，得到6.46g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30%)。&NMR(CDC13)S:7.08-7.02(m,1H)，6.49-6.42(m,1H),3.72(bs,2H)。<124-2>(4-溴-2，3-二氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例〈l-4〉的化合物(8.2g，31.08mmol)與〈124-l〉的化合物(6.46g，31.08mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到8.82g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63%)。&NMR(DMSO)S:9.49(s，1H),8.63(s，1H),7.66(s,1H)，7.66-7.60(m,1H)，7.37-7.31(m,1H)。<124-3>{2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]隱乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<124-2〉的化合物(4.5g，9.96mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-6〉的步驟得到3.50g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。&畫(huà)R(DMSO)S:9.04(s，1H)，8.44(s,1H)，7.56-7.50(m，1H),7.41(s,1H),7.33-7.27(m,1H),6.93(bs,aH),4.28(t,2H),3.34(t,2H)，1.35(s.9H)。<124-4〉[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2，3-二氟-苯基)-酰胺除了使用<124-3〉的化合物(2.0g，3.70mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到1.59g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。&NMR(DMSO)S:9.08(s，1H),8.46(s,1H),7.57-7.51(m，1H),7.41(s,1H),7.33-7.27(m,1H),4,27(t,2H),3.33(bs,2H)，2.98(t,2H)。<124-5>^{2-[4-(4-溴-2，3-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-乙基-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<124-4>的化合物(135mg，0.31mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<12-1>的步驟得到105mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。&醒R(CDC13)S:8.78(s,1H),8.71(s,1H)，8.31(bs,1H)，7.98-7.92(m，1H),7.83-7.79(m,1H),7.42-7.37(m,2H)，4.34(t,2H)，3.81(dd,2H)，2.98(s，2H),2.30(s,6H)。<124-6>1^-{2-[6-氨基-4-(4-溴-2，3-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<124-5>的化合物(105mg，0.199mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到95.4mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96%)。H畫(huà)R(DMSO)S:9.38(s，1H),8.23(s,1H)，7.55-7.57(m,1H),7.38-7.39(m,1H)，7.24(s,1H),7.04(s,1H)，5.55(bs，2H)，4.12(t,2H),3.52(t，2H)，2.89(s，2H),2.50(s,6H)。<124-7>N-(4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<124-6>的化合物(95.4mg，0.192mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到83.2mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率79%)。&NMR(CDC13)S:9.20(s，1H),8.98(s,1H),8.61(s,1H),7.96-7.卯(m，1H),7.78-7.73(m，1H),7.18(s,1H)，6,88-6.79(m，1H),5.81(d,1H)，4.22(t，2H),3.85(t，2H)，3.03(s,2H)，2.27(s，6H)，2.03(s，2H)。實(shí)施例125:N-(4-(4-溴-2，3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<125-1>1^{2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-3-二乙基氨基-丙酰基酰胺除了使用實(shí)施例<124-4>的化合物(35mg，0.306mmol)與3-二乙基氨基-丙酸(lllmg，0.61mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到98mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。H雇R(DMSO)5:9.22(s,1H)，8.79(s,1H),8.56(s,1H),8.16-8.11(m，1H),7.39(s，1H)，7.38-7.35(m，1H),4.33(t,2H)，3.80(t,2H),2.69(t，2H),2.56(dd,4H)，2.40(s,2H),1.02(t,6H)。<125-2>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-3-二乙基氨基-丙?；０烦耸褂?lt;125-1>的化合物(98.9mg，0.176mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7〉的步驟得到93.3mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。&NMR(CDC13)S:9.06(s,1H)，8.53(s，1H)，8.37-8.34(m，1H)，7.29-7.26(m,1H),7.15(s，1H)，6.83(s,1H)，4.35(bs,2H),4.15(t，2H),3.67(t，2H),2.69(t,2H)，2.51(t，2H),2.44(dd,4H),2.34(t，2H),0.92(t，6H)。<125-3>N-(4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<125-2>的化合物(93.3mg，0.168mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到50mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。NMR(CDC13)S:9.29(s,1H),9.10(s,1H),8.11(s,1H),8.11-8.09(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.18(s,1H)，6.91-6.86(m,1H),5.87(d，1H),4.21(t，2H),3.80(t,2H)，2.66(t，2H),2.57(dd，2H),2.43(t,4H),2.05(d,2H)，0.88(t，6H)。實(shí)施例126:N-(4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-l-基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<126-1>^{2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基〗-乙基}-3-哌啶-1-基-丙酰基酰胺除了使用實(shí)施例〈124-4〉的化合物(135mg，0.306mmol)與3-哌啶-1-基-丙酸(96.4mg，0.613mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到133mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)。&NMR(CDC13)S:9.05(s,1H),8.75(s,1H),8.64(s,1H),8.16-8.13(m，1H),7.39(s，1H)，7.39-7.36(m,1H)，4.33(t,2H)，3.76(t，2H),2.63-2.59(m,2H),2.04-2.02(m,2H),1.72-1.68(m，2H),1.59-1.54(m，6H),1.46-1.33(m,2H)。<126-2>仏{2-[6-氨基-4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-3-哌啶-1-基-丙酰基酰胺除了使用<126-1>的化合物(134mg，0.231mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到114mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率89%)。畫(huà)R(CDC13)S:9.12(s,1H)，8.61(s,1H)，8.47-8.45(m，1H),7.38-7.33Cm，1H),7.18(s,1H),6.91(s,1H),4.26(bs,1H),4.24(t,2H),3.88(t,2H),2.61(t,2H),2.04(t,2H),1.63-1.61(m,2H),1.52-1.47(m,6H)，1.42-1.41(m,2H)。<126-3>N-(4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-l-基-丙?；被?-乙氧基卜喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<126-2〉的化合物(114mg，0.207mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到79mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。1HNMR(CDC13)5:9.22(s，1H),9.04(s,1H)，8.61(s，1H),7.94(bs,2H),7.13(s，1H),6.90-6.81(m,1H)，6.53-6.48(m，1H)，5.81(d,1H)，4.18(t2H),3.79(t,2H),2.54(t，2H),2.16(t,2H),1.52-1.45(m,8H)，1.44-1.25(m,2H)。實(shí)施例127:N42-「6-丙烯?；被?4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-4-二甲基氨基-丁基酰胺的制備<127-1>>1-{2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-4-二甲基氨基-丁基酰胺除了使用實(shí)施例<124-4>的化合物(135mg，0.306mmol)與4-二甲基氨基-丁酸(102mg，0.613mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率20°/。)。NMR(CDC13)S:8.75(s，1H)，8.70(s,1H),7.95-7.97(m，1H),7.40-7.35(m,3H),4.40(t,2H),3.93(t,2H),2.02(t，2H),1.44(s，2H),1.34-1.30(m,2H),1.25(s,6H)。<127-2>^{2-[6-氨基-4-(4-溴-2，3-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-4-二甲基氨基-丁基酰胺除了使用〈127-l〉的化合物(25mg，0.045mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率81%)。&NMR(CDC13)S:8.59(s,1H)，7.36(s,1H)，7.28-7.25(m，2H),7.13(s，1H),4.89(bs，2H)，4,29(t,2H),3.90(t，2H)，2.05(t，2H)，1.49-1.43(m，4H),1.27(s，6H)。<127-3>N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2，3-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-4-二甲基氨基-丁基酰胺除了使用<127-2>的化合物(20mg，0.036mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到14mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。力NMR(CDC13)S:9.14(s,1H)，9.10(s,1H),8.70(s,2H)，7.45(m,1H)，4.48(t,2H),3.88(t,2H),3.21-3.19(m,2H)，2.70-2.69(m,2H),2.02(s，2H),2.01-1.98Cm，2H)，1.190,6H)。實(shí)施例128:^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(6-氯-卩比啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<128-1>(6-氯-卩比啶-3-基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(1.5g，6.59mmol)與5-氨基-2-氯-枇啶(0.93g，7.25mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到1.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。&麗R(DMSO)S:10.65(s,1H)，9.58(d,1H),8.83(s，1H),8.74(s,1H)，8.34(d,1H)，7.88(d,1H),7.59(d,1H)。<128-2>{2-[4-(6-氯-卩比啶-3-基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜氨基甲酸叔丁酯除了使用<128-1>的化合物(1.0g，3.13mmol)與(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，6.26mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到1.1g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率76%)。畫(huà)R(DMSO)S:10.23(s,1H)，9.15(s，1H),8.77(s,1H)，8.62(s，1H)，8.29(d，1H),7.51(d，1H),7.46(s,1H),6.91(brs,1H),4.26(t,2H),3.31Cq,2H)，1.36(s,9H)。<128-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(6-氯-枇啶-3-基)-胺除了使用<128-2〉的化合物(1.1g，2.39mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到720mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。^NMR(DMSO)S:9.21(s,1H),8.81(s,1H),8.65(s,1H),8.36-8.32(m,1H),7.55(d,1H),7.48(s,1H),4.32(s,2H),4.25(t,2H),3,76(q,2H),3.31(s,2H)，2.95(s，2H)。<128-4>N-(2-[4-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<128-3>的化合物(500mg，1.39mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到340mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:9.02(s,1H)，8.63(d，3H)，8.49-8.43(m,2H)，7.40-7.28(m,3H)，4.29(t，2H)，3.67(q,2H),2.00(s，3H)。<128-5〉N-(2-[6-氨基-4-(6-氯-卩比啶-3-基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<128-4>的化合物(340mg，0.84mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到300mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:8.74(s，1H),8.43(s，2H)，7.39(d,2H)，7.09(s,1H)，4.25(t,2H),3.74(q,2H),2.03(s,3H)。<128-6〉N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(6-氯-卩比啶-3-基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用<128-5>的化合物(300mg，0.80mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到54mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。&雇R(CDCl3+CD3OD)S:9.00(s,1H)，8.82(d,1H),8.53(s，1H),8.35(dd,1H)，7.40(d,1H),7.14(s,1H),6.79(q，1H),6.51(dd，1H),5.88(dd,1H),4.23(t,2H),4.07(s,1H),3.75(q,2H),2.01(s,3H)。實(shí)施例129:N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<129-1〉(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(1.5§，5.7mmol)與4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯胺(l.Og，6.25mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到1.03g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率49%)。&NMR(DMSO-d6)S:8.74(s,1H),8.31(s,1H)，7.87-7.81(m,1H),7.58(d，1H)，7.32(d，1H)。<129-2〉{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<129-1>的化合物(1.0g，2.72醒ol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到497mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率36%)。&NMR(CDC13)S:8.80(s，1H),8.54(s，1H),8.33(s,1H)，7.71(bs，1H)，7.40(s,1H),7.28-7.22(m,2H),4.29(t,2H),3.96(s,3H),3.29(q,2H),1.45(s,9H)。<129-3〉[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基)-胺除了使用<129-2>的化合物(497mg,0.98mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到399mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。iH雇R(DMSO-d6)S:9.07(s,1H),8.71(s,1H),7.52(s,1H),7.36(s,1H),4.51(t,2H),3.89(s，3H),3.83(q，2H)。<129-4>^{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<129-3〉的化合物(399mg，0.98mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到250mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:8.94(s,1H),8.61(s，1H),7.48(d,1H),7.32(s,1H),7.23(s，1H),4.32(t，2H),3.91(s,3H)，3.72(q,2H)，2.03(s,3H)。<129-5>^{2-[6-氨基-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜乙酰胺除了使用〈129-4〉的化合物(250mg，0.55mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到140mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:8.50(s,1H),8.20(d,1H),7.25(d,1H),7.09(d,2H),4.22(t，2H),3.95(s,3H),3.73(q,2H),2.01(s,3H)。<129-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用<129-5>的化合物(140mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率13%)。HNMR(DMSO-d6)5:9.87(s，1H)，9.38(s，1H),9.09(s,1H),8.39(s,1H),8.23(t,1H)，7.50(d,1H)，7.30-7.25(m，2H),6,88-6.79(m,1H)，6.38-6.32(m，1H),5.88-5.84(m,1H),4.22(t，2H),3.83(s，3H),3.56(q，2H)1.93(s,3H)。實(shí)施例130:N-(7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<130-1>7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-胺除了使用{2-[4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.73mmol，參見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利公布WO2006/071079)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到690mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.46(s,1H),8.58(t，1H)，8.49(s,1H),7.98-7.83(m,3H),7.68(d，1H),7.56(d,1H),7.37-7.33(m,1H),7.26-7.23(m,1H)，6.99(s,1H),5.27(s,2H)，3.69(q,2H),3.43(q,2H),3.29(s,2H)。<130-2>N-(2-(4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基}-乙基)-乙酰胺除了使用<130-1>的化合物(500mg，1.07mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到170mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率31%)。NMR(CDCl3+MeOD)S:8.97(s,1H),8.60-8.54(m,2H)，7.89-7.79(m,2H),7.71(d,1H),7.55-7.52(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.03(d,1H)，4.30(t,2H)，3.72(q,2H),3.61(s，2H)，2.05(s，3H)。<130-3>N-(2-(6-氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-7-基氧基}-乙基)-乙?；０烦耸褂?lt;130-2>的化合物(170mg，0.33mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到26mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。&NMR(CDCl3+MeOD)5:8.55(d,1H),8.37(s,1H)，7.85-7.78(m，1H),7.71(d,1H),7.53(dd，1H),7.34-7.32(m,2H),7.03(d,1H),5.27(bs,2H),4.20(t,2H),3.70(q,2H),3.38(s,2H),2.01(s,3H)。<130-4>N-(7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<130-3>的化合物(25mg，0.05mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到7mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。力NMR(DMSO-d6)S:8.93(s,1H)，8.49(m,2H),7.83-7.49(m,4H),7.21-7.14(m,2H),6.97(d,1H),6.76-6.74(m,1H),6.48-6.42(m,1H),5.81-5.78(m,1H),4.14(t，2H),3.67(q，2H),3.56(s,2H),1.95(s,3H)。實(shí)施例131:5-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-6-丙烯?；被?喹唑啉-4-基氨基]-2-溴-4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺的制備〈131-l〉5-氨基-2,4-二氟-N-甲基-苯甲酰胺在THF(100ml)中攪拌5-氨基-2,4-二氟-苯甲酸(6g，34.6mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.3g，69.3mmol)與1-羥基苯并三唑(9.3g，69.3mmo1)。向其中加入二異丙基乙胺(7.2ml，41.5mmol)與甲基羥基胺鹽酸鹽(4.3g，51.9mmo1)，攪拌溶液5小時(shí)。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用鹽溶液洗滌。用乙醚重結(jié)晶所得殘余物得到5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71%)。&NMR(CD3OD)S:87.18-7.12(m，1H)，6.93(t,1H)，3.79(s,3H)。<131-2>2,4-二氟-5-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺除了使用<131-1>的化合物(765mg，3.78mmol)與實(shí)施例〈l-4〉的化合物(lg，3.78mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到1.38g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。!H-NMR(DMSO-d6)S:11.65(s,1H)，10.61(bs,1H),9.49(d,1H)，8.60(s,1H),7.卯-7.75(m,2H),7.55(t，1H),3.70(s,3H)。<131-3>{5-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基氨基]-2，4-二氟-N-甲基-苯甲酰胺除了使用<131-2>的化合物(600mg，1.52mmol)與N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺(4214.57mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到170mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率23%)。iH-恵R(DMSO-d6)S:11.77(s,1H),10.36(s，1H),9.25(s,1H),8.65(s，1H),8.20(t，1H),7.91-7.86(m,2H)，7.66(t,1H)，4.44(t,2H)，3.82(s，3H),3.59(q,2H)，2.09(s，3H)。<131-4〉5-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-6-氨基-喹唑啉-4-基氨基]-2，4-二氟-N-甲基-苯甲酰胺除了使用<131-3>的化合物(340mg，0.35mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到140mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率87%)。^-NMR(DMSO-d6)S:11.60(s,1H)，9.27(s，1H)，8.19(s,2H),7.73(t1H)，7.57-7.50(m,1H),7.45(s,1H),7.26(s，1H)，4.75(bs,2H)，4.09(t，2H):3.51(q,2H),1.85(s,3H)。<131-5>5-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-6-丙烯?；被?喹唑啉-4-基氨基]-2-溴-4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺除了使用<131-4>的化合物(100mg，0.22mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到27mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。iH-NMR(DMSO-d6)5:11.57(s，1H)，9.42(s，1H)，8.09(s，1H),7.76(s:1H),7.65-7.61(m,2H)，7.42(t,1H)，6.85-6.79(m，1H),6.31-6.25(m,1H),5.81-5.77(m,1H)，楊(t,2H)，3.39(q，2H)，l.卯(s，3H)。實(shí)施例132:N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<132-1>(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(1.15g，4.37mmol)與2,4-二氯-5-甲氧基-苯胺(1.0g，4.80mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到1.6g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&雇R(DMSO-d6)5:8.74(d,1H),8.56(s，1H),7.83(d,1H)，7.33(s，1H)，6.52(s,1H)，3.83(s，3H)。<132-2>{2-[4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<132-1>的化合物(1.0g，2.60mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6〉的步驟得到標(biāo)題化合物(430mg，產(chǎn)率31%)。&NMR(CDC13)S:8.83(s,1H),8.54(s，1H),8.49(s,1H),7.99(bs,1H),7.48(s,1H)，7.42(s，1H),5.12(bs,1H),4.31(t,2H)，3.99(s,3H)，3.67(q，2H),1.46(s，9H)。<132-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)-胺除了使用〈132-2〉的化合物(430mg，0.82mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9〉的步驟得到標(biāo)題化合物(350mg，產(chǎn)率99%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:8.91(s,1H)，8.60(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.37(s,1H)，4.31(t,2H),3.94(s,3H),3.36(q，2H)。<132-4>N-(2-[4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7陽(yáng)基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<132-3>的化合物(350mg,0.82mmol)外，重復(fù)實(shí)施例〈l-lO的步驟得到標(biāo)題化合物(300mg，產(chǎn)率78%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:8.82(s,1H),8.67(s,1H)，7.75(s,1H)，7.51(s,1H),7.38(s,1H),7.10(bs,1H),4.34(t，2H),3.95(s,3H),3.74(q,2H)，2.03(s,3H)。<132-5>N-(2-[6-氨基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用<132-4>的化合物(295mg，0.63mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到標(biāo)題化合物(260mg，產(chǎn)率94%)。NMR(CDCl3+MeOD)S:8.59(s，1H)，8.55(s，1H),7.44(s，1H)，7.11(s，1H)，7.02(s，1H),4.24(t，2H)，3.99(s,1H),3.74(q,2H)，2.02(s,3H)。<132-6>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<132-5>的化合物(120mg,0.27mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5〉的步驟得到標(biāo)題化合物(30mg，產(chǎn)率22%)。&NMR(DMSO-d6)5:9.73(s,1H),9.36(s,1H)，9.08(s，1H)，8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.64(s,1H),7.23(s，1H)，7.02(s,1H)，6.82(dd,1H)，6.28(d,1H)，5.84(d,1H)，4.20(t,2H)，3.83(s,3H)，3.54(q,2H),1.95(s,3H)。實(shí)施例133:N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<133-1>4-溴-5-氯-2-氟-苯基胺除了使用5-氯-2-氟-苯基胺(3.0g，20.6mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<124-1>的步驟得到標(biāo)題化合物(4.8g，產(chǎn)率97%)。&NMR(CDC13)5:7.31-7.20(m，1H),6.88(d,1H),3.80(ls，2H)。<133-2>(4-溴-5-氯-2-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例〈l-4〉的化合物(4.9g，21.44mmol)與〈133-l〉的化合物(4.8g，21.44mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到5.7g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。&NMR(DMSO-d6)5:10.67(s,1H)，9.48(s，1H),8.63(s,1H),7.95-7.87(m，4H)。<133-3>{2-[4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<133-2>的化合物(3.0g，7.22mmol)與(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.5g，21.66mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到2.7g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。&NMR(CDC13)5:8.90(s,1H),8.78(s，1H),8.59(s,1H)，8.04(s，2H)，7.87(s，1H)，7.53-7.48(m，1H),7.44(s,1H),4.32(t,2H)，3.69(q，2H),1.48(s,9H)。<133-4>{2-[6-氨基-4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<133-3>的化合物(1.7g，3.05mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到1.4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。iHNMR(CDC13)S:9.08(t，1H),8.66(s,1H),7.43(d,2H)，7.17(s，1H),6.90(d，2H)，4.95(s，1H),4.44(s，2H),4.24(t,2H),3.69(q，2H),1.48(s,9H)。<133-5>{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<133-4>的化合物(1.4g，2.60mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-8>的步驟得到380mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:9.06(s，1H),8.50(s,1H)，8.08(d，1H),7.64(d,2H)，7.55(d,1H)，7.18(s，1H),6.91-6.80(m,1H)，6.15(d，1H)，5.87(d,1H),4.34(s,1H)，4.25(t,2H),3.63(t，2H),1.46(s，9H)。<133-6>N-[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<133-5>的化合物(380mg，0.65mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到300mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。力NMR(CDC13+CD30D)S:9.06(s,1H),8.50(s，1H),8.08(d,1H),7.64(d,2H),7.55(d,1H),7.18(s,1H),6.91-6.80(m,1H)，6.15(d,1H),5.87(d，IH),4.34(s,IH),4.25(t,2H),3.63(t，2H)。<133-7>N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用<133-6>的化合物(63mg，0.13mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到8.9mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率13%)。NMR(CDC13+CD30D)S:9.06(s,1H)，8.50(s，1H),8.08(d，1H)，7.64(d,2H),7.55(d,1H),7.18(s,1H),6.91-6.80(m,1H),6.51(d，1H),5.87(d,1H),4.24(t,2H)，3.63(t，2H),1.46(s，9H)。實(shí)施例134:N-[4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<133-6>的化合物(53mg，0.11mmol)與丙酰氯(O.Ol,ml0.12mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到26mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44%)。NMR(CDC13+CD30D)5:9.03(s,1H),8.56(s,1H)，8.29(t,1H),7.44(d,1H),7.09(s,1H),6.91-6.80(m，2H),6.49(d，1H),5.82(d,1H)，4.17(t,2H),3.74(s,2H),2.21(q，2H),1.12(t，3H)。實(shí)施例135:N-(4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈33-6〉的化合物(150mg，0.31mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<25-1>的步驟得到109mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.30(s,1H)，9.06(s,1H),8.44-8.21(m,2H),7.84-7,76(m,2H)，7.16-7.06(m,1H),6.88-6.78(m，1H),6.35-6.29(m,1H),5.84-5.81(m，1H)，4.20(t,2H),3.60(q,2H),2.89(s,2H),2.13(s，6H)。實(shí)施例136:N-[4-(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)_喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<136-1>4,5-二氯-2-氟-苯基胺除了使用1，2-二氯-4-氟-5-硝基-苯(15g，7.14mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-2>的步驟得到12.9g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(CDCl3+MeOD)S:7.10(d,1H),6.95(d，1H)。<136-2>(4，5-二氯-2-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(19g，72mmol)與〈136-l〉的化合物(13g，72mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到23g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.45(d，1H),8.60(s,1H)，7.89-7.77(m,3H)。<136-3>{2-[4-(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<136-2>的化合物(23g，62mmol)與(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(30g，186mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到20g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63%)。&NMR(CDCl3+MeOD)5:8.81(s，1H),8.67(s,1H),8.18(d,1H)，7.33-7.29(m,2H)，5.36(bs,1H)，4.26(t，3H)，3.61(q,2H),1.42(s，9H)。<136-4>{2-[6-氨基-4-(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<136-3>的化合物(20g，39mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到17.7g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率94%)。&NMR(CDCl3+MeOD)5:8.82(d,1H),8.55(s,1H)，7.28(s,1H),7.09(s,1H),6.94(s，1H),4.17(t,2H),3.62(m,2H),1.44(s，9H)。<136-5>{2-[6-丙烯?；被?4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用〈136-4〉的化合物(17.7g，36.7mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到6.7g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。NMR(DMSO-d6)S:9.87(bs,1H)，9.45(s,1H)，9.08(s，1H),8.43(bs,1H),7.84(bs,1H)，7.78(d,1H)，7.26(m,2H),6.80-6.71(m,1H),6.39-6.33(m，1H),5.87(d，1H),4.20(m,2H),3.45(d,2H),1.39(s,9H)。<136-6>N-[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<136-5>的化合物(6.7g，12.5mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到5.4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。iHNMR(DMSO-d6)S:9.05(s,1H),8.33(s,1H),7.86(d，1H)，7.71(d,1H),7.21(s,1H),6.80-6.71(m,1H),6.34-6.28(m，1H),5.83-5.75(m,1H),4.14(m,3H)，2.96(m,2H)。<136-7>N-[4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<136-6>的化合物(50mg，0.11mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<74-3>的步驟得到29mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57%)。&NMR(CDC13)S:9.31(s,1H)，9.16(s,1H),8.69-8.64(m,2H),7.72(s,1H),7.29-7.23(m,2H),6.53-6.40(m,2H)，5.84-5.80(m,1H)，4.29(t，2H),2.97(t，2H),2.40(s,6H)。實(shí)施例137:N-[4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<136-6>的化合物(50mg，0.11mmol)與丙酰氯(13mg,0.14mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率37%)。'HNMR(CDCl3+MeOD)5:9.05(s,1H)，8.52(s,1H),8.12(s，1H)，7.37(d，1H),7.15(s,1H),6.92-6.83(m,1H)，6.55-6.49(m，1H)，5.91-5.87(m,1H),4.24(t，2H)，3.76(t,2H),2.28(q，2H),1.64(t,3H)。實(shí)施例138:N-(4-(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<136-6>的化合物(50mg，0.11mmol)與甲氧基乙酰氯(200.221mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到28mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。廳R(CDCl3+MeOD)5:9.07(s,1H),8.99(s,1H)，8.60(s,1H)，8.34(d，1H),7.31-7.20(m,2H)，7.12(s,1H),6.82-6.73(m,1H),6.53-6.48(m，1H),5.85-5.81(m,1H),4.23(t,2H),3.94(s，2H),3.84(m,2H),3.41(s,3H)。實(shí)施例139:N-(4-(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲磺?；?乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<136-6〉的化合物(50mg，0.11mmol)與甲基磺?；宜?30mg，0.220mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到18mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29%)。&NMR(DMSO-d6)5:9.87(bs,1H),9.05(s，1H)，8.44(s，1H),7.86-7.80(m,2H),7.30(s,1H),6.73(m，1H),6.37-6.31(m,1H),5.83(m，1H),4.66-4,58(m,2H),4.36(s,2H),3.83-3.73(m,2H),3.12(s,3H)。實(shí)施例140:N-(4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈136-6〉的化合物(150mg，0.31mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<25-1>的步驟得到109mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.30(s,1H),9.06(s，1H),8.30-8.21(m,2H),7.84-7.81(m,2H),7.16(m,1H)，6.88-6.78(m,1H),6.35-6.29(m，1H)，5.84-5.81(m，1H),4.12(t,2H),3.76(q,2H)，2.89(s,2H),2.13(s,3H)。實(shí)施例141:N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺的制備<141-1>4-溴-3-氯-2-氟-苯基胺除了使用3-氯-2-氟苯胺(1.0g,6.87mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<124-1>的步驟得到900mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率58%)。&NMR(CDC13)5:7.18-7.15(m，1H),6.68-6.55(m，1H)，3.84(s,2H)。<141-2>(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例〈l-4〉的化合物(913mg，4.0mmol)與〈141-l〉的化合物(卯0mg，4.0mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到665mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率40%)。&畫(huà)R(DMSO-d6)S:10.77(s,1H),9.56(s,1H),8.61(s,1H)，7.84(d,1H),7.71(d,1H)，7.48(s,1H)。<141-3>{2-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<141-2>的化合物(665mg，1.6mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<30-2>的步驟得到470mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率53%)。tH麗R(CDC13)S:8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.17(t,1H)，8.09(s,1H)，8.02(s,1H),7.50(dd，1H),7.40(s，1H)，5.11(s，1H),4.29(t，2H),3.66(q,2H)，1.45(s,9H)。<141-4>{2-[6-氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<141-3>的化合物(470mg，0.84mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到400mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。&畫(huà)R(CDC13+CD30D)S:8.40(s,1H)，7.91(t，1H),7.49(dd，1H)，7.22(s,1H),7.07(s,1H),6.21(brt,1H),4.22(t,2H)，3.91(s,2H),3.64(q,2H)，1.47(s,9H)。<141-5>{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<141-4>的化合物(400mg，0.76mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<25-1>的步驟得到66mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。&NMR(CDC13+CD30D)S:9.00(s,1H),8.47(s,1H)，7.69(t，1H)，7.43(dd，1H),7.03(s,1H),6.75-6.66(m，1H),6.47(dd，1H),5.81(dd,2H),4.06(t，2H)，3.59(q,2H)1.39(s,9H)。<141-6>N-[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用〈141-5〉的化合物(66mg，O.llmmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到45mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。&畫(huà)R(CDC13+CD30D)5:8.98(s,1H),8.47(s,1H),7.66(t，1H)，7.43(d,1H)，7.16(s,1H)，6.66-6.44(m，2H),5.82(dd，1H)，4.22(t，2H)，3.22(t,2H)。<141-7>^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺除了使用<141-6〉的化合物(20mg，0.04mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到12mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56%)。&畫(huà)R(CDC13+CD30D)S:8.95(s，1H),8.43(s，1H),7.64(t，1H)，7.40(dd，1H),7.03(s，1H),6.75-6.67(m,1H)，6.43(d,1H),5.79(d，1H),4.12(t,2H),3.65(t，2H),1.94(s,3H)。實(shí)施例142:N-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<141-6>的化合物(20mg，0.04mmol)外，重復(fù)實(shí)施例106的步驟得到16mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:8.95(s，1H),8.41(s，1H)，7.61(t,1H),7.40(d,1H),7.02(s，1H)，6.82-6.73(m，1H),6.42(d,1H),5.77(d,1H),4.10(t,2H)，3.27(s，6H),2,17(q,2H),1.05(t,3H)。實(shí)施例143:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈141-6〉的化合物(400mg，0.83mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<25-1>的步驟得到191mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率41%)。雇R(CDCI3+CD3OD)S:8.89(s，1H)，8.36(s，1H)，7,59-7.33(m,1H),7.32(dd，1H),7.17(s,1H)，6.97(s，1H),6.70-6.61(m,1H)，6.35(dd,1H)，5.70(dd,1H)，4.09(t,2H)，3.67(q，2H),2.85(s,1H),2.11(s,6H)。實(shí)施例144:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<141-6>的化合物(150mg，0.31mmol)與3-二乙基氨基丙酸鹽酸鹽(67mg，0.37mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率22%)。雨R(CDC13)S:9.33(t，1H)，9.23(s,1H),9.08(s,1H),8.97(s,1H)8.23(t，1H)，7.70(s,1H),7.42(d,1H),7.14(s,1H),6.88(dd,1H),6.53(d,1H),5.82(d,1H)，4.18(t,2H)，3.78(q，2H),3.37-3.30(m,1H)，2.80(t，1H),2.66(t,2H)，2.59-2.48(m,6H),2.42(t，2H)，1.19-0.97(m，7H)。實(shí)施例145:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-羥基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<141-6>的化合物(60mg，0.12mmol)與3-羥基丙酸(l.Oml，0.24mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到2.0mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率3%)。&NMR(CDC13+CD30D)5:9.41(s,1H)，8.52(s,1H),7.71(t,1H),7.36(d,1H),6,84(s，1H)，6.75(dd,1H),6.51(d,1H),5.88(d，1H)，4.29(t,2H),3.86(t，2H),3.31(s,2H)。實(shí)施例146:N-H-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈141-6〉的化合物(70mg，0.146mmol)外，重復(fù)實(shí)施例138的步驟得到10mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率13%)。^NMR(300MHz，DMSO-d6)S:10.4(br,1H),9.12(s,1H),8.53(s,1H)，8.08(t,1H),7.71(d,1H),7.50(s，2H),6.87(m，1H),6.58(d,1H),5.83(d,1H),4.35(t，2H)，3.53-3.46(m,5H)，3.19(s，3H)。實(shí)施例147:N-H-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-l-基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<141-6>的化合物(700mg，1.46mmol)與3-哌啶-1-基-丙酸(367mg，2.19mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到60mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率7%)。&NMR(300MHz,CDC13)S:9.29(t,1H),9.23(s，1H),9.06(s，1H),8.23(t,2H),7.79(br,1H),7.46(dd,1H),7.16(s,1H),6.92-6.83(m,1H),6.56(d,1H)，5.85(d，1H),4.21(t，2H),3.78(m,2H)，2.55(m,2H),2.35(m,2H)，1.46(m,6H)。實(shí)施例148:N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)誦喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-4-二甲基氨基-丁基酰胺的制備除了使用實(shí)施例<141-6>的化合物(700mg，1.46mmol)與4-二甲基氨基-丁酸(367mg，2.19mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到87mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率10%)。&NMR(300MHz,CDC13)S:9.22(s，1H),9.07(s,1H),8.63(s，1H),8.20(t，1H),7.79(br，1H),7.65(t，1H),7.44(dd，1H),7.13(s，1H)，6.93(m,1H)，6.55(d，1H)，5.84(d,1H),4.20(t，2H),3.78(q,2H)，3.13(m,2H),2.33(m，2H)，2.15(s,6H),1.80(p,2H)。實(shí)施例149:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-羥基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<141-6>的化合物(700mg，1.46mmol)與羥基乙酸(167mg，2.19mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到77mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率10%)。&NMR(300MHz,CD3OD)S:9.07(s,1H)，8.46(s,1H),7.57(s,2H),7.19(s，1H),6.85-6.76(m,1H)，6.50(d,1H),5.88(d,1H)，4.30(t，2H),4.22(s，2H),3.82(m，2H)。實(shí)施例150:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例<141-6>的化合物(90mg，0.187mmol)與3-甲氧基-丙酸(19mg，0.281mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率19%)。&NMR(300MHz,CDC13)S:9.21(s，1H),8.98(s，1H),8.64(s,1H),8.23(t，1H)，7.8(br,1H)，7.45(m，1H)，7.15(s,1H),6.90(m，1H),6.57(d,1H)，5.86(d,1H)，4.23(t，2H),3.82(m,2H),3.63(t，2H),3.35(s,3H),2.53(t,2H)。實(shí)施例151:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二乙基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<151-1>2-溴-N-(2-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用實(shí)施例<141-3>的化合物(1.6g，2.9mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)-胺，然后除了使用溴乙酸(456mg，3.28mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟，未進(jìn)行任何純化，得到800mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。&腿R(300MHz,DMSO-d6)5:9.23(s,1H),8.99(s,1H)，8.58(s，1H),8.19(t，1H)，7.73(d,1H)，7.54(m,2H),4.37(t,2H)，4.09(s，2H),3.54(t,2H)。<151陽(yáng)2〉N-(2-[4-(4-溴-3陽(yáng)氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-二乙基氨基-乙酰胺除了使用〈151-l〉的化合物(400mg，0.693mmol)與二乙胺(0.108ml，1.04mmol)外，重復(fù)實(shí)施例55的步驟得到190mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率48%)。&NMR(300MHz，CDC13)5:8.76(s,1H),8.62(m,2H),8.23(t,1H),8.03(s,1H)，7.51(m，1H),7.41(s,1H),4.32(t,2H),3.82(m,2H),3.08(s,2H),2.60Cm，4H)，1.01(m,6H)。<151-3>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-二乙基氨基-乙酰胺除了使用<151-2>的化合物(190mg，0.343mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到108mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(300MHz,CDC13)5:8.76(s,1H),8.62(m，2H),8.23(t,1H),8.03(s,1H),7.51(m，1H),7.41(s,1H),4.32(t，2H),3.82(m，2H),3.08(s,2H),2.60(m，4H)，1.01(m,6H)。<151-4〉N-H-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二乙基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<151-3>的化合物(108mg，0.200mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到25mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率21%)。lHNMR(300MHz,CDC13)S:9.22(s,1H),8.64(s,1H),8.22(t，1H)，7.9(t,1H),7.8(br,1H),7.46(dd，1H)，7.16(s,1H)，6.90(m,1H),6.57(d,1H)，5.86(d,1H)，4.23(t,2H)，3.84(m，2H)，3,08(s,2H)，2.55(m,4H)，0.95(m,6H)。實(shí)施例152:N-(4-(4-溴-3-氯-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺的制備<152-1>(4-溴-3-氯-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4〉的化合物(639mg,2.42mmol)與4-溴-3-氯-苯基胺(500mg，2.42mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到658mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。^NMR(DMSO-d6)S:9.78(d,1H)，8.85(s,1H)，8.27(s,1H)，7.93(d,1H)，7.85-7.87(m,3H)。<152-2〉{2-[4-(4-溴-3-氯-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<152-1>的化合物(658mg，1.65mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<67-2>的步驟得到782mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.23(s，1H),8.72(s,1H),8.28(s，1H)，7.80(s,2H),7.52(s,1H),6.98(bs，1H)，4.33(t，2H)，3.39(t，2H),1.38(s,9H)。<152-3>7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-3-氯-苯基)-胺除了使用<152-2>的化合物(781mg，1.41mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到517mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率81%)。力NMR(DMSO-d6)5:9.47(s,1H),8.69(d，1H),8.08(d，1H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7,47(s,1H)，4.26(t，2H)，2.95(s,2H)。<152-4>N-(2-[4-(4-溴-3-氯-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用〈152-3〉的化合物(135mg,0.298mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到97mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62%)。&雇R(DMSO-d6)5:10.22(s，1H),9.27(s,1H)，8.76(s,1H)，8.32(s，1H),8.01(m，1H),7.96(s,2H),7.59(s,1H)，4.43(t,2H),3.58(t,2H)，3.28(s,2H),2.53(s，6H)。<152-5〉N-2-[6-氨基-4-(4-溴-3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<152-4>的化合物(97mg，0.184mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到92mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。&NMR(DMSO-d6)S:9.40(s,1H)，8.36(s,1H)，8.28(s，1H),8.14(m,1H)，8.78(d,1H)，7.66(d,1H),7.33(s，1H),7.03(s,1H),5.49(bs，2H)，4.10(t,2H),3.56(t,2H),2.86(s,2H),2.15(s，6H)。<152-6>N-(4-(4-溴-3-氯-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺除了使用<152-5>的化合物(92mg，0.187mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到10mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率10%)。&NMR(CD3OD)S:9.00(s，1H),8.45(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.67(d,2H),7.23(s，1H),6.86(s,2H)，6.50(d，2H),5.88(d，1H),4.25(t,2H),3.82(t,2H),3.31(s,2H)，2.51(s，6H)。實(shí)施例153:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈81-5〉的化合物(100mg，0.219mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到38mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率32%)。&雇R(CDC13)S:9.21(s,1H)，8.98(s,1H)，8.63(s,1H),8.27(t,1H),7.35-7.31(m，3H),7.13(s,1H)，6.86(dd,1H),6.53(d,1H),4.25-4.21(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.00(dd，2H),2.24(s,6H),2.01(s,2H),1.34(d,3H)。實(shí)施例154:N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-2-甲基-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<154-1>{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-1,1-二甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(5g,12.0mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<30-2>的步驟得到4g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。&NMR(300MHz，DMSO-d6)5:9.15(s,1H),8.50(s，1H),7.70(m,1H),4.32(s,2H),1.28(m,9H),1.17(s，6H)。<154-2>[7-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用〈154-l〉的化合物(4g，7.26mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到1.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率45%)。&畫(huà)R(300MHz,DMSO-d6)5:9.02(s,1H),8.32(s，1H),7.49(t,1H),7.41-7.13(m,2H),7.05(s,1H)3.96(s，2H)，1.13(s,6H)。<154-3>N-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-1,1-二甲基-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<154-2>的化合物(500mg，1.11mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<74-3>的步驟得到360mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。力畫(huà)R(300MHz,CDC13)S:10.45(br,1H),9.16(s,1H),8.56(s，1H)7.71(d,1H),7.54-7.45(m，3H)，7.33(s,1H),4.43(s，2H),2.77(s，2H),2.16(s,6H),1.40(d,3H)。<154-4>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-2-甲基-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<154-3〉的化合物(360mg，0.289mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-5>的步驟得到140mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38%)。&NMR(300MHz，CDC13)5:10.45(br,1H),9.16(s,1H)，8.56(s,1H)7.71(d,1H)，7.54-7.45(m，3H),7.33(s，1H)，4.43(s,2H),2.77(s，2H),2.16(s，6H),1.40(d，3H)。實(shí)施例155:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<155-1>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-l-甲基-乙基}-3-二乙基氨基-丙酰胺除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(314mg，0.667mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<125-1>的步驟得到130mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。麗R(300MHz,DMSO-d6)S:9.24(d，1H)，8.71(s，1H),8.61(s,1H)，8.18(t,1H),7.52(dd,1H)，7.38(s,1H),4.48(m,1H)，4.23(m，2H),2.68(t，2H),2.56(q,4H),2.35(t,2H),1.34(d，3H),1.04(t,6H)。<155-2>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<155-1>的化合物(130mg，0.217mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-5>的步驟得到100mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29%)。&NMR(300MHz，CDC13)S:9.24(m,2H)，9.10(s,1H)，8.66(s,1H),8.27(t,1H),7.70(s,1H),7.47(dd,1H),7.14(s,1H)，6.91(m,1H),6.55(m,1H),5.84(m，1H)，4.60(m,1H)，4.20(dd,1H)，3.75(m，1H),2.55(t，2H),2.41(q,4H),1.34(d,3H),0.98(t,6H)。實(shí)施例156:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-3-甲基-丁氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<156-1>^{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-1-甲基-乙基卜3-二乙基氨基-丙酰胺除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(2g，4.81mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-5>的步驟得到411mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率41%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:8,84(s,1H)，8.61(s，1H),8.45(t，1H)，7.70(s,1H),7.47-7.44(m,4H),4.75(m,1H),4.40(m，1H),4.32(m，IH)，2.12(m,1H),1.51(s，9H),1.04(t，6H)。<156-2>[7-(2-氨基-3-甲基-丁氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用<156-1>的化合物(1.1g，1.95mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到800mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率89%)。&NMR(300MHz,CD3OD)S:9.00(s，IH)，8.49(s，1H),7.59(t,1H),7.48(dd,IH)，7.43-7.39(m,2H),4.42-4.26(m，1H),4.21-4.17(m,1H),3.05(m，1H),1.90(m,1H),1.04(d,6H)。<156-3〉N-(l-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基甲基]_2_甲基_丙基}_2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用〈156-2〉的化合物(400mg，0.862mmol)外，重復(fù)實(shí)施例10的步驟得到473mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&雇R(300MHz,CDC13)S:8.78(s，1H)，8.54(s,1H)，8.34(t,1H),7.80(m，1H),7.58(d,1H),7.40-7.33(m，3H),4.35-4.28(m,2H),4.15(m,1H),2.99(s,2H),2.32(s,6H),2.05(m,1H),0.98(d,6H)。<156-4>N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-3-甲基-丁氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<156-3>的化合物(500mg,0.910mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<65-5>的步驟得到89mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。}HNMR(300MHz,CDC13)5:9.21(s，1H)，8.96(s,1H)，8.64(s,1H)，8.27(t,1H),7.70(br,1H),7.45(d,1H),7,42-7.33(m,2H)，7.16(s,IH),6.80(m,1),6.55(d,1H),5.83(m,1H)，4.36-4.32(m，2H),3.96(m,1H),3.80(m，1H),3.09(m，2H)，2.27(s,6H)，1.07(m,6H)。實(shí)施例157:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺的制備<157-1>2-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-1-甲基-乙基-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<141-2>的化合物(800mg，1.925mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<81-2>的步驟得到765mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:10.33(s,1H),9.15(s,1H),8.57(s,1H),7.71(d,1H),6.卯(d,IH),4.55(t,2H),4.18(m,IH)，1.16(d，3H),0.98(d，9H)。<157-2>[7-(2-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)-胺除了使用<157-1>的化合物(765mg，1.34mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到520mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率82%)。'H雇R(300MHz,DMSO-d6)5:9.15(s，1H),8.52(s，1H),7.69(d，1H)，7.48(d，2H),4.82-4.80(m,1H),4.23(dd,2H)，1,24(d,3H)。<157-3>N-{2-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-1-甲基-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用〈157-2〉的化合物(150mg，0.318mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到107mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)。工HNMR(300MHz,DMSO-d6)S:8.80(s，1H)，8.58(s,1H),8.31(t，1H)，7.75(s，1H),7.52(t,2H)，4.52-4.50(m，1H),4.16(t,2H),2.98(s,2H),2.310,6H),1.30(d,3H)。<157-4〉N-2-[6-氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-l-甲基-乙基-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<157-3>的化合物(107mg，0.193mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到50mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率49%)。&NMR(300MHz,CDC13)5:8.66(s,1H)，7.48-7.43(m,2H)，7.17(s,1H)，6.88(s，1H),4.62-4.56(m，1H),4.11(dd，2H),2.99(s,2H),2.28(s,6H):1.36(d，3H)。<157-5>N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺除了使用<157-4>的化合物(50mg，0.095mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率36%)。&麗R(300MHz,CDC13)S:9.22(s,1H)，8.99(s，1H),8.64(s,1H),8.23(t,1H)，7.73(bs,1H)，7.44(dd，1H),7.14(s,1H)，6.86(dd，1H),6.53(d:1H),5.83(d，1H),4.69-4.66(m,1H)，4.24(dd，1H),3.86(t,1H),2.97dd,2H),2.25(s，6H),1.35(d,3H)。實(shí)施例158:(S)-N-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺的制備<158-1>(SH2-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-l-甲基-乙基-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(1g，2.62mmol)與(S)-(2-羥基-l扁甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.38g，7.86mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到1.09g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71%)。NMR(300MHz,DMSO-d6)S:10.58(s,1H),9.95(s,1H)，9.13(d，1H)，8.96-8.92(m，3H),8.36-8.33(m，1H)，5.64(m，2H),5.39-5.28(m，1H)，2.83(s,9H),2.61(d，3H)。<158-2>(S)-[7-(2-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用<158-1>的化合物(400mg，0.745mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到311mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:10.19(s,1H),9.53(s,1H),8.70(d,2H)，8.54-8.51(m，2H),8.47(s,1H),5.12(t，2H),3.56(m，1H),2.14(d,3H)。<158-3>(S)-N-2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-l-甲基-乙基-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<158-2>的化合物(311mg，0.712mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到110mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:10.19(s,1H),9.53(s，1H),8.70(d,2H)，8.54-8.51(m，2H),8.47(s,1H),5.12(t,2H)，3.56(m,1H),2.14(d,3H)。<158-4>(S)-N-2-[6-氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-l-甲基-乙基-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<158-3〉的化合物(110mg，0.210mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到40mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率39%)。力NMR(300MHz,CDC13)5:8.61(s，1H)，7.37-7.33(m，2H),7.03(s,1H),6.91(s，1H)，4.63-4.53(m,1H),4.21-4.02(dd，2H),3.00(s，2H),7.03(s，1H),2.26(s,6H),1.38(d,3H)。<158-5>(S)-N-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺除了使用<158-4>的化合物(40mg，0.018mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到9mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率20%)。&NMR(300MHz,CDC13)S:9.21(s，1H),8.98(s,1H)，8.63(s,1H),8.27(t,1H),7.35-7.31(m，3H)，7.13(s，1H)，6.86(dd，1H)，6.53(d,1H),4.25-4.21(m,1H)，3.89-3.82(m,1H)，3.00(dd,2H),2.24(s,6H),2.01(s,2H)，1.34(d，3H)。實(shí)施例159:(R)-N-H-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺的制備<159-1>(R)-2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-l-甲基-乙基-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(1g，2.62mmol)與(R)-(2-羥基-l-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.38g，7.86mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到1.02g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。&雇R(300MHz,DMSO-d6)S:10.58(s,1H),9.95(s,1H),9.13(d,1H),8.96-8.92(m，3H),8.36-8.33(m,1H),5.64(m，2H),5.39-5.28(m，1H),2.83(s,9H),2.61(d,3H)。<159-2>(R)-[7-(2-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用<159-1>的化合物(400mg，0.745mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到344mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。NMR(300MHz，DMSO-d6)S:10.19(s,1H),9.53(s，1H)，8.70(d,2H),8.54-8.51(m，2H),8.47(s，1H),5.12(t，2H)，3.56(m，1H),2.14(d，3H)。<159-3>(8)-^{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-1-甲基-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用〈159-2〉的化合物(344mg，0.788mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到156mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38%)。&雇R(300MHz,CDC13)S:8.79(s,1H)，8.51(s,1H),8.38(t,1H)，7.60(s,1H),7.47(m,1H)，7.42-7.39(m,2H),7.37(s，1H)，4.52-4.48(m,1H),4.30-4.21(m，2H)，2.95(s，2H),2.28(s,6H),1.40(d,3H)。<159-4>(11)-1^2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-1-甲基-乙基-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<159-3>的化合物(150mg，0.287mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到57mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率40%)。&雇R(300MHz,CDC13)5:8.61(s，1H),7.37-7.33(m,2H)，7.03(s，1H)，6.91(s,1H)，4.63-4.53(m,1H)，4.21-4.02(dd，2H)，3.00(s，2H),7.03(s,1H),2.26(s,6H),1.38(d,3H)。<159-5>(R)-N-H-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺除了使用<159-4>的化合物(57mg，0.116mmol)夕卜，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到4.5mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率7%)。^麗R(300MHz,CDC13)S:9.21(s,1H),8.98(s,1H),8.63(s，1H),8.27(t,1H),7.35-7.31(m，3H)，7.13(s，1H)，6.86(dd，1H),6.53(d,1H),4.25-4.21(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.00(dd,2H)，2.24(s,6H),2.01(s，2H)，1.34Cd,3H)。實(shí)施例160:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丁氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<160-1>{1-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<1-5>的化合物(2§，4.81mmol)與(l-羥基甲基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.73g，14.4mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-6>的步驟得到2.6g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:10.58(s，1H)，9.95(s,1H),9.13(d，1H)，8.96-8.92(m，3H)，8.36-8.33(m,1H)，5.64(m,2H),5.39-5.28(m,1H)，2.83(s,9H)，2.61(d,3H)。<160-2>[7-(2-氨基-丁氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺除了使用<160-1>的化合物(2.7g，4.91mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到2.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&麗R(300MHz，DMSO-d6)S:10.19(s,1H),9.53(s,1H)，8.70(d,2H)，8.54-8.51(m,2H),8.47(s,1H)，5.12(t,2H),3.56(m,1H),2.14(d，3H)。<160-3>N-(l-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-丙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<160-2>的化合物(500mg，1.11mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到360mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44%)。&麗R(300MHz,CDC13)5:8.77(s,1H),8.54(s，1H),8.37(t,1H),7.72(s,1H)，7.49(d，1H),7.46-7.37(m，3H),4.28(s,3H)，2,97(s，2H),2.29(s，6H),1.67(m，2H),1.10(t，3H)。<160_4>N-U-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-丙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<160-3>的化合物(260mg,0.486mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-5>的步驟得到92mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35%)。NMR(300MHz,CDC13)S:9.23(s,1H),8.99(s,1H)，8.65(s，1H)，8.33(t，1H),7.60(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.15(s，1H),6.80(m，1),6.55(d,1H),5.83(m,1H),4.30(m,1H),4.26(m,1H)，3.96(1H),2.98(q，2H)，2.27(s,6H)，1.60(m,2H)，1.10(t,3H)。實(shí)施例161:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<161-1>(1-{2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；鶀-2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(1.54§，3.65mmol)與2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丙酸(1.2g，5.47mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到1.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。&麗R(300MHz，CDC13)S:8.77(s,1H),8.56(s，1H),8.32(t,1H),7.80(s,1H),7.41-7.37(m，2H),7.10(t,1H),4.31(m,2H),3.83-3.79(m，4H),3.48(m，1H),3.33(s，3H)，1.42(s,9H)。<161-2>2-氨基-N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-甲氧基-丙酰胺除了使用<161-1>的化合物(1.5g，2.41mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到1.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(300MHz，CD3OD)S:8.05(s，1H)，8.47(d,1H),7.55(t，1H),7.52(d,1H)，7.44-7.37(m，2H),4.38(m,2H),4.10(m，2H),3.70(m，2H)，3.54(m，1H),3.33(s，3H)。<161-3>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-二甲基氨基-3-甲氧基-丙酰胺除了使用<161-2>的化合物(1.3g，2.48mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<74-3>的步驟得到600mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44%)。&畫(huà)R(300MHz,CDC13)5:8.78(s，1H)，8.51(s,1H)，8.37(t，2H),7.82(t,1H),7.60(s,1H)，7.42-7.37(m，3H)，4.38(m,2H)，3.81-3.66(m，4H)，3.37(s,3H)，3.09(m,1H),2.37(s,6H)。<161-4>^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<161-3>的化合物(250mg，0.353mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-5〉的步驟得到23mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91%)。JHNMR(300MHz,CDC13)S:9.57(s,1H),9.02(s，1H),8.66(s,1H)，8.34(t，1H),7.76(t，1H)7.57(s，1H),7.37-7.23(m,2H),7.16(s，1H),6.87(m,1),6.56(d,1H),5.86(m，1H)，4.25(m，2H),3.76(m,4H),3.14(s,3H),2.99(m,1H)，2,32(s，6H)。實(shí)施例162:N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-3-羥基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<162-1>N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-二甲基氨基-3-羥基-丙酰胺除了使用實(shí)施例<161-3>的化合物(350mg，0.635mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<67-2>的步驟得到318mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96%)。&麗R(300MHz，CDC13)S:8.78(s,1H),8.52(s,1H),8.35(t,1H)，7.91(t，1H),7.64(br,1H)，7.43-7.36(m，3H),4.37(m,2H),3.82(m,4H),3.14Cm，1H),2.38(s,6H)。<162-2>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-3-羥基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<162-1>的化合物(318mg，0.611mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<65-5>的步驟得到23mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率8.4%)。丄HNMR(300MHz，CDC13)S:9.21(s，1H),8.87(s,1H)，8.65(s,1H)，8.35(t,1H),7.86(t，1H),7.63(s,2H),7.37-7.32(m,2H),7.19(s,1H),6.73(m,1),6.56(d,1H),5.89(m，1H),4.27(m,2H)，3.97-3.85(m，4H),3.12(m，1H),2.30(s，6H)。實(shí)施例163:(S)-N-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺的制備<163-1〉(S)-2-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-l-甲基-乙基-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例〈41-2〉的化合物(500mg，1.20mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<158-1>的步驟得到600mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率87%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:10.33(s，1H),9.15(s，1H)，8.57(s,1H),7.71(d,1H)，6.卯(d，1H),4.55(t,2H),4.18(m,1H),1.16(d,3H),0.98(d，9H)。<163-2>(8)-[7-(2-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)-胺除了使用<163-1>的化合物(600mg，1.05mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到271mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55%)。力麗R(300MHz,DMSO-d6)5:9.15(s,1H),8.52(s,1H)，7.69(d,1H),7.48(d,2H),4.82-4.80(m,1H),4.23(dd,2H),1.24(d,3H)。<163-3>(S)-N-(2-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-1-甲基-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<163-2>的化合物(271mg，0.575mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到209mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。&雇R(300MHz，CDC13)S:8.80(s,1H)，8.58(s,1H)，8.31(t，1H),7.75(s,1H),7.52(t,2H)，4.52-4.50(m,1H),4.16(t，2H)，2.98(s，2H),2.31(s,6H),1.30(d，3H)。<163-4>(S)-N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-1-甲基-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<163-3>的化合物(209mg，0.376mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到145mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73%)。NMR(300MHz,CDC13)S:8.66(s,1H),7.48-7.43(m,2H)，7.17(s,1H),6.88(s,1H),4.62-4.56(m,1H)，4.11(dd,2H),2.99(s，2H),2.28(s,6H),1.36(d,3H)。<163-5>(S)-N-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺除了使用<163-4>的化合物(145mg，0.25mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到53mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率33%)。雇R(300MHz,CDC13)S:9.22(s,1H)，8.99(s，1H)，8.64(s,1H),8.23(t,1H)，7.73(bs，1H)，7.44(dd，1H),7.14(s,1H),6.86(dd,1H)，6.53(d，1H),5.83(d,1H)，4.69-4.66(m,1H)，4.24(dd,1H),3,86(t,1H)，2.97(dd,2H),2.25(s,6H),1.35(d,3H)。實(shí)施例164:(11)-1^4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺的制備<164陽(yáng)1>(R)-2-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-l-甲基-乙基-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例〈141-2〉的化合物(500mg，1.20mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<159-1〉的步驟得到531mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77%)。力NMR(300MHz,DMSO-d6)S:10.33(s,1H)，9.15(s,1H),8.57(s，1H),7.71(d，1H),6.90(d，1H),4.55(t，2H),4.18(m,1H)，1.16(d，3H),0.98(d,9H)。<164-2>(8)-[7-(2-氨基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基)-胺除了使用<164-1>的化合物(531mg，0.930mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到236mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率54%)。&雇R(300MHz,DMSO-d6)5:9.15(s，1H),8.52(s,1H),7.69(d，1H),7.48(d,2H)，4.82-4.80(m,1H),4.23(dd,2H)，1.24(d，3H)。<164-3>(R)-N-口-[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-1-甲基-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用〈164-2〉的化合物(236mg，0.501mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到160mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率21%)。JH薩R(300MHz,CDC13)S:8.80(s，1H)，8.58(s，1H)，8.31(t，1H)，7.75(s，1H),7.52(t,2H),4.52-4.50(m,1H)，4.16(t,2H),2.98(s,2H),2.31(s，6H),1.30(d,3H)。<164-4>(R)-N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-1-甲基-乙基}-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<164-3>的化合物(184mg，0.331mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到161mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。^NMR(300MHz，CDC13)S:8.66(s,1H),7.48-7.43(m，2H),7.17(s,1H),6.88(s，1H),4.62-4.56(m,1H),4.11(dd,2H),2.99(s,2H),2.28(s,6H):1.36(d,3H)。<164-5>(R)-N-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺除了使用<164-4〉的化合物(162mg，0.308mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到65mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率37%)。&畫(huà)R(300MHz,CDC13)S:9.22(s,1H),8.99(s,1H)，8.64(s,1H),8.23(t，1H),7.73(bs,1H),7.44(dd,1H)，7.14(s,1H),6.86(dd,1H),6.53(d1H),5.83(d,1H)，4.69-4.66(m,1H),4.24(dd,1H),3.86(t，1H),2.97(dd,2H),2.250，6H)，1.35(d,3H)。實(shí)施例165:{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯的制備除了使用實(shí)施例<141-6>的化合物(100mg，0.208mmol)外，重復(fù)實(shí)施例63的步驟得到12mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率11%)。&NMR(300MHz,CDC13)S:9.25(s,1H),9.03(s，1H)，8.67(s,1H),8.28(t，1H)，7.73(s，1H)，7.44(d,2H),7.17(s，1H),6.80(m,1)，6.56(d,1H)5.86(m，1H),4.22(m，2H),3.79(m,2H)，3.67(s，3H)。實(shí)施例166:N-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<166-1>(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺除了使用實(shí)施例<1-4>的化合物(2g，7.57mmol)與4-氯-2,5-二甲氧基-苯基胺(1.42g，7.57mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-5>的步驟得到2.86g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:10.32(s,1H)，9.56(d,1H),8.55(s,1H),7.78(d,1H),7.24(d,2H)，3.78(s,3H),3.73(s,3H)。<166-2〉{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯除了使用<166-1>的化合物(1g，2.64mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<18-2>的步驟得到400mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率32%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)5:8.86(s，1H),8.67(d,2H),8.23(s,1H),8.02(t，1H)，7.12(s,1H),7.00(s,1H)，4.43(t,2H),3.99(s，3H)，3.96(s,3H),3.67(q,2H),2.13(s,3H)。<166-3>[7-(2-氨基-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基)-胺除了使用<166-2>的化合物(270mg，0.518mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到132mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。&NMR(300MHz，DMSO-d6)5:9.18(s,1H),8.47(s,1H)，7.43(s,1H),7.32(s,1H)，7.23(s,1H),4,24(t,2H),3.71(d,6H),2.94(t,2H)。<166-4>N-(2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-氧基]-乙基-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用〈166-3〉的化合物(132mg，0.314mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到108mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。&NMR(300MHz，CDC13)S:8.83(s,1H),8.67(s,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H)，7.70(bs,1H),7.41(s，1H),7.02(s,1H),4.36(t,2H)，3.99(d,6H)，3.84(t,2H)，3.01(s，2H)2.33(s，6H)。<166-5〉N-(2-[6-氨基-4-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基-2-二甲基氨基-乙酰胺除了使用<166-4>的化合物(108mg，0.220mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到95mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。&畫(huà)R(300MHz,CDC13)5:8.83(s,1H),8.67(s,1H),8.46(s,IH),8.20(s,1H),7.70(bs,IH),7.41(s，1H),7.02(s,IH),4.36(t，2H),3.99(d,6H)，3.84(t，2H)，3.01(s,2H)2.33(s，6H)。<166-6>N-(4-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<166-4>的化合物(95mg，0.200mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到39mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率37%)。&NMR(300MHz,CDC13)S:9.28(s,1H),8.94(s,1H)，8.72(s，1H)，8.66(s，1H),8.21(bs，1H)，7.21(bs，1H),7.18(s，1H),7.00(s,2H)，6.91-6.82(m,1H),6.55(d,1H),5.86(d,2H),4.25(t,2H)，3.99(d，6H),3.88(t，2H),3.04(s,2H),2.29(s，6H)。實(shí)施例167:N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二乙基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備<167-1>2-溴-N-(2-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用實(shí)施例<18-3>的化合物(900mg，2.13mmol)與溴乙酸(355mg，2.56mmol)外，重復(fù)實(shí)施例44的步驟得到745mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)。&NMR(300MHz,CDC13+CD30D)5:8.97(s,1H),8.51(s,1H),7.59(t，1H)，7.31-7.26(m,3H),4.54-4.26(m,2H),3.76-3.70(m，2H),3.09-3.02(m,2H)。<167-2>N-口-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-二乙基氨基-乙酰胺用二甲基甲酰胺(40ml)稀釋二乙胺(0.16ml，1.55mmol)和碳酸鉀(267mg，1.93mmo1)，向其中加入<167-1>的化合物(700mg，1.29mmo1)。在90°C下回流溶液3小時(shí)，緩慢冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)終止反應(yīng)。用乙酸乙酯(100ml)萃取所得溶液，用蒸餾水(100ml)洗滌4次。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾，進(jìn)行柱層析，得到240mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35%)。&NMR(300MHz，CDC1"S:8.81(s,1H),8.75(s，1H),8.51(s,1H),7.38(t,4H)，4.33(t，2H)，3.82(q，2H),2.57(q,4H)，1,02(t,5H)。<167-3>N-(2-[6-氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-2-二乙基氨基-乙酰胺除了使用<167-2>的化合物(240mg，0,45mmol)與溴乙酸(355mg，2.56mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到223mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。雇R(300MHz,DMSO-d6)S:8.62(s,1H)，8.56(t,2H),7.88(t,1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.18(s,1H)，7.02(s，1H)，4.68(s,2H)，4.26(t，2H)，3.85(q,2H),2.59(q,4H),0.91(t,6H)。<167_4>N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二乙基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺除了使用<167-3>的化合物(240mg，0.45mmol)與溴乙酸(355mg，2.56mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到39mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。NMR(300MHz,CDC13)S:9.22(s,1H)，9.00(s,1H),8.63(s,1H),8.27(t，1H),7.92(t，1H)，7.66(s,1H),7.33-7.28(m，3H)，7.13(s,1H),6.91-6.83(m，1H)，6.52(d,1H),5.83(d,1H)，4.19(t,2H)，3.84(q,2H),3.27(t,1H),3.08(s,2H),2.53(q，4H),0.96(t,6H)。實(shí)施例168:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈41-6〉的化合物(80mg，0.166mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<23-1>的步驟得到21mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率23%)。&雇R(300MHz,CDC13)S:9.91(s,1H)，9.63(s,1H),9.16(s，1H),8.41(s,1H),7.68(d,1H),7.48(t，1H)，7.24(s,1H)，6.91-6.82(m,1H),6.38(d,1H)，6.22(t,1H),4.18(m,2H)，3.53(m,2H)，3.08(q,2H),0.98(t，3H)。實(shí)施例169:N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈141-6〉的化合物(80mg，0.166mmol)外，重復(fù)實(shí)施例34的步驟得到30mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率32%)。力NMR(CD3OD)5:9.91(s,1H),9.63(s,1H)，9.16(s,1H)，8.41(s,1H)，7.68(d,1H)，7.48(t,1H),7.24(s，1H),6.91-6.82(m,1H),6.38(d,1H),6.22(t,1H),4.26(t,2H),3.71(t,2H)，3.13(t,2H),1.49(m，2H)，0.90(t,3H)。實(shí)施例170:^{4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-硫脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈141-6〉的化合物(80mg，0.166mmol)外，重復(fù)實(shí)施例36的步驟得到28mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30%)。雇R(CD3OD)S:9.91(s,1H),9.63(s，1H)，9.16(s,1H)，8.41(s,1H),7.68(d,1H)，7.48(t，1H),7.24(s,1H),6.91-6.82(m,1H),6.38(d，1H)，5.45(dd,1H),4.19(s,2H),4.09(s,2H),3.33(s,2H)，1.13(t，3H)。實(shí)施例171:4-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸乙基酰胺的制備除了使用實(shí)施例〈l-9〉的化合物(100mg，0.20mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<26-1>的步驟得到4.2mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率37%)。力NMR(300MHz,CDC13)S:9.17(s,1H),8.68(s,1H),8.35(t，1H),8.11(t,1H),7.66(s,1H),7.38-7.34(m，sH),6.54-6.30(m,1H),5.91-5.87(m1H),4.93(bs，1H),4.43(s,1H),4.13(d，2H)，4.05(d,2H),3.32(q,2H),2.87(t,2H)，2.13(m，1H),1.89(d,2H),1.51-1.46(m，2H),1.17(t，3H)。實(shí)施例172:N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<172-1〉N-(2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)-6-硝基-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜乙酰胺除了使用實(shí)施例<166-3>的化合物(1g，2.64mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-10>的步驟得到400mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率32%)。'HNMR(300MHz,CDC13)5:8.86(s,IH)，8.67(d,2H)，8.23(s,IH)，8.02(t,1H),7.12(s,1H),7'00(s,IH)，4.43(t,2H),3.99(s,3H),3.96(s，3H)，3.67(q,2H),2.13(s,3H)。<172-2>N-(2-[6-氨基-4-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-乙酰胺除了使用〈172-l〉的化合物(150mg，0.25mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-7>的步驟得到127mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。JH雇R(300MHz，CDC13)S:8.78(s，1H),8.63(s,1H),7.81(s,1H),7.01(s,1H),6.95(s，2H),4.45(t,2H),3.97(s，3H),3.95(s,3H),3.70(s，2H),3.54(d,2H)，2.12(s,3H)。<172-3>N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺除了使用<172-2>的化合物(120mg，0.23mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<29-5>的步驟得到18mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。&NMR(300MHz,CDC13)5:9.28(s,1H)，8.94(s，1H),8.72(s,1H),8.66(s，1H)，8.21(bs,1H),7.21(bs,1H)，7.18(s,1H),7.00(s,2H)，6.91-6.82(m，1H)，6.55(d,1H)，5.86(d,2H)，4.25(t，2H)，3.99(d,6H)，3.88(t,2H),2.06(s,6H)。實(shí)施例173:N-「7-「2-(2-氨基-丙?；被?-乙氧基l-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制備<173-1>(1-{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁酯除了使用實(shí)施例<29-6〉的化合物(150mg，0.31mmol)與2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(70mg，0.37mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<12-1>的步驟得到109mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率58%)。HNMR(300MHz,CDC13+CD30D)S:9.12(s，1H)，8.53(s，1H)，7,95(t，1H),7.82(t，1H)，7.42(t，3H)，7.15(s,1H)，6.90-6.81(m,1H),6.55(d,1H),5.91(d，1H),5.74(s,1H)，4.26(t,2H),4.13(t,1H)，3.80(q,2H),1.39(s，9H)。<173-2>N-[7-[2-(2-氨基-丙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_6_基]_丙烯酰胺除了使用<173-1>的化合物(109mg，0.18mmol)外，重復(fù)實(shí)施例<1-9>的步驟得到93mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率99%)。&NMR(300MHz,CDC13)5:9.25(s,1H)，9.07(s，1H),8.67(s，1H),8.36(t，1H),8.02(t，1H),7.57(s,1H)，7.39(d,1H),7.34(s,1H),7.16(s,1H),6.97-6.88(m，1H),6.55(d，1H),5.85(d,1H),4.23(t,2H)，3.94-3.61(m:4H),3.59(q，2H),1.36(d，4H)，1.26(s,9H)?？诜妥⑸渲苿┑闹苽浣o予本發(fā)明的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽(在下文中，"化合物X")的代表性制劑實(shí)施例如下制劑實(shí)施例1:片劑表1<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table>使用0.1NHC1將pH控制到7.6，使用注射水將體積調(diào)節(jié)到100%可以根據(jù)制藥領(lǐng)域的任意常規(guī)方法制備制劑實(shí)施例1和實(shí)施例2的制劑。此外，可以根據(jù)任意常規(guī)方法使用例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素使片劑包衣。癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)試驗(yàn)實(shí)施例h對(duì)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)生長(zhǎng)的抑制作用將HUVEC(YoungScience,Inc)懸浮于培養(yǎng)基EBM-2(內(nèi)皮基本培養(yǎng)基，Cambrex)中，其中所述培養(yǎng)基用2。/。牛血清(Cambrex)和用于HUVEC培養(yǎng)的輔助添加劑(例如，EGF、VEGF、FGF等，Cambrex)補(bǔ)充，接種到涂有1%明膠的培養(yǎng)瓶中，并在培養(yǎng)箱中于37。C、5%(302及100%濕度下培養(yǎng)。將含有IOng/ml血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和輔助添加劑但去除其他生長(zhǎng)因子的IOO)il5%牛血清培養(yǎng)基加到96孔板的每個(gè)孔中。將實(shí)施例1173中得到的試驗(yàn)化合物(100mM)稀釋至10pM，加到第一個(gè)孔中并稀釋3倍。用DMSO(二甲亞砜)溶解試驗(yàn)化合物，DMS0的終濃度小于1。/。。濃度為IOiiM的選擇性地抑制VEGFRl、VEGFR2和VEGFR3的PTK787(Novartis，對(duì)照1)及選擇性地抑制VEGFR2和EGFR1的ZD6474(AstraZeneca，對(duì)照2)用作對(duì)照化合物。使用胰蛋白酶-EDTA(乙二胺四乙酸，Gibco)溶液從培養(yǎng)瓶中分離在瓶中培養(yǎng)的HUVEC，用EBM-2(含有5%牛血清)將分離出來(lái)的細(xì)胞稀釋至濃度為0.5xl()S1.0xl0S細(xì)胞/ml。將IOOpl稀釋的細(xì)胞溶液加到96孔板的每個(gè)孔中，在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)96小時(shí)。然后，將20plMTS(硫甲磺酸，Promega)溶液加到孔板的每個(gè)孔中，在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)孔板4小時(shí)以誘發(fā)變色。4小時(shí)后，充分振蕩使小球溶解，測(cè)定490nm下的吸光度。計(jì)算50%未用試驗(yàn)化合物處理的細(xì)胞的生長(zhǎng)范國(guó)得到ICm)。使用MicrosoftExcel進(jìn)行ICso計(jì)算和結(jié)果分析，結(jié)果如表3所示。試驗(yàn)實(shí)施例2:對(duì)不同癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的抑制作用利用培養(yǎng)基DEME(Dulbecco'sModifiedEagle'sMedium,JBI)，其含有4.5g/1葡萄糖和1.5g/1碳酸氫鈉并用10%FBS(胎牛血清，JBI)補(bǔ)充，使用皮膚癌細(xì)胞系A(chǔ)431(ATCC:CRL-1555)、乳腺癌細(xì)胞系SK-Br3(ATCC:HTB-30)和結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW-620(ATCC:CCL-227)來(lái)檢驗(yàn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的程度。將儲(chǔ)存于液氮罐中的各個(gè)癌細(xì)胞系在37。C下迅速解凍，并離心除去培養(yǎng)基。將所得細(xì)胞小球與培養(yǎng)基混合，在培養(yǎng)瓶中于37°C、5%C02下培養(yǎng)23天，然后除去培養(yǎng)基。將剩余細(xì)胞用DPBS(Dulbecco'sPhosphateBufferedSaline,JBI)洗滌，并用胰蛋白酶-EDTA溶液從瓶中分離出來(lái)，用培養(yǎng)基稀釋分離出來(lái)的細(xì)胞，對(duì)于A431和SW-620稀釋至濃度1.0xl(^細(xì)胞/ml，對(duì)于SK-Br3稀釋至2.0xl()s細(xì)胞/ml。將100nl稀釋的細(xì)胞溶液加到96孔板的每個(gè)孔中，于37。C、5%(:02下培養(yǎng)1天。將實(shí)施例1173得到的試驗(yàn)化合物分別溶解在99.5%DMSO中，至濃度為25mM。在試驗(yàn)化合物不溶于DMSO的情況下，向其中加入少量1%HC1，并在40。C水浴中處理30分鐘，直至達(dá)到完全溶解。用培養(yǎng)基稀釋試驗(yàn)化合物溶液，至終濃度為10pM，然后連續(xù)稀釋10次至10—4。DMSO的終濃度小于1%，在0.0001-10pM濃度下使用試驗(yàn)實(shí)施例1的對(duì)照化合物。從96微孔板的每個(gè)孔中除去培養(yǎng)基，將100)il稀釋的試驗(yàn)化合物溶液加到收容培養(yǎng)細(xì)胞的每個(gè)孔中，于37。C、5%(302下培養(yǎng)微孔板72小時(shí)。從孔板中除去培養(yǎng)基后，將50^10%三氯乙酸加到每個(gè)孔中，將孔板在37。C下放置小時(shí)，使細(xì)胞固定到孔板底部。從每個(gè)孔中除去10%三氯乙酸，干燥孔板，向其中加入100nlSRB(磺酰羅丹明B，Sigma)染料溶液并反應(yīng)10分鐘。通過(guò)在1%乙酸中溶解SRB至濃度為0.4%來(lái)制備SRB染料溶液。除去染料溶液后，用水洗滌孔板并干燥。當(dāng)用水不能除去染料溶液時(shí)，使用1%乙酸。將150pi10mM的三羧甲基氨基甲烷(trismabase，Sigma)加到每個(gè)孔中，并用微孔板讀數(shù)器(Moleculardevice)測(cè)定570nm下的吸光度。通過(guò)將在未用試驗(yàn)化合物處理的孔中培養(yǎng)的細(xì)胞的終濃度與初濃度之差視作100%來(lái)評(píng)估IQo(發(fā)生50%抑制時(shí)的濃度)。使用MicrosoftExcel進(jìn)行1<:5。計(jì)算和結(jié)果分析，結(jié)果如表3所示。試驗(yàn)實(shí)施例3:VEGFR2(KDR)酶檢測(cè)通過(guò)使用TyrosineKinaseAssayKitGreen(酪氨酸激酶檢測(cè)試劑盒Green，Panvera)進(jìn)行VEGFR2(KDR，Proquinase)酶檢測(cè)(自動(dòng)磷酸化檢測(cè))。整個(gè)檢測(cè)按照VEGFRPTK抑制劑細(xì)胞活性試驗(yàn)S.O.P進(jìn)行。典型的激酶抑制反應(yīng)需要蛋白酪氨酸激酶、適宜的緩沖溶液體系、肽底物和ATP。在本發(fā)明的VEGFR酪氨酸激酶檢測(cè)中，使用含有20mMHEPES(pH7.4)、5mMMgCl2和2mMMnCl2的緩沖溶液體系；50Na3V04;200ng/10|ilVEGFR(Proquinase);5|iMATP;和作為底物的IOng/ml聚(Glu，Tyr)(4:1，Sigma)。首先，向96孔板的每個(gè)孔中加入10)LilVEGFR，將按試驗(yàn)實(shí)施例2所述經(jīng)稀釋的10(il試驗(yàn)化合物(實(shí)施例l173)加到每個(gè)孔中，在室溫下培養(yǎng)孔板10分鐘。在0.0001~10HM濃度下將試驗(yàn)實(shí)施例1的化合物作為對(duì)照化合物。10分鐘后，將作為底物的10^1聚(Glu,Tyr)加到每個(gè)孔中，向其中加入10nlATP，啟動(dòng)激酶反應(yīng)。在室溫下培養(yǎng)孔板l小時(shí)，并將10nl100mMEDTA加到每個(gè)孔中，終止激酶反應(yīng)。將加入的EDTA混合5分鐘。然后，向其中加入10pll0x抗磷酸化酪氨酸抗體(Panvera)、10pl10xPTKGreen示蹤劑(Panvera)和30plFP稀釋緩沖液(Panvera)，在暗室中于室溫下培養(yǎng)孔板30分鐘。然后，用VICTORIII熒光計(jì)(Victor)在488nm(激發(fā)光濾片)和535nm(釋放光濾片)下測(cè)定每個(gè)孔的熒光偏振值，并從所測(cè)值計(jì)算IC5Q。通過(guò)將在未用試驗(yàn)化合物處理的孔中測(cè)定的mP值(毫偏振，milliPolarization)視作最大值和將細(xì)胞生長(zhǎng)100%抑制時(shí)的值視作最小值(0%)，來(lái)測(cè)定IC5Q(發(fā)生50%抑制時(shí)的濃度)。使用MicrosoftExcel進(jìn)行ICso計(jì)算和結(jié)果分析，結(jié)果如表3所示。試驗(yàn)實(shí)施例4:EGFR1(HER-1)酶檢測(cè)通過(guò)使用酪氨酸激酶檢測(cè)試劑盒Green進(jìn)行EGFR1(HER-1)酶檢測(cè)。整個(gè)檢測(cè)按照EGFRPTK抑制劑細(xì)胞活性試驗(yàn)S.O.P.進(jìn)行，并且通過(guò)重復(fù)試驗(yàn)實(shí)施例3的過(guò)程來(lái)進(jìn)行激酶抑制反應(yīng)，除了使用50ng/10|ilEGFR(Proquinase)來(lái)代替VEGFR，并使用100ATP。結(jié)果如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table>單位pM如表3所示，本發(fā)明的式(I)化合物在較低藥物濃度下有效地抑制了具有過(guò)表達(dá)EGFR1(HER-1)的A431和具有過(guò)表達(dá)EGFR2(HER-2)的SK-Br3的生長(zhǎng)，但是所述化合物不能抑制不具有過(guò)表達(dá)EGFR和EGFR2的SW-620的生長(zhǎng)。此外，本發(fā)明的式(I)化合物還顯示了對(duì)VEGFR-2(KDR)的優(yōu)異抑制作用，而VEGFR-2(KDR)是誘發(fā)血管生成的重要因子。因此，本發(fā)明的式(I)化合物可用于通過(guò)有效地抑制酪氨酸激酶的活性而治療包括癌癥在內(nèi)的疾病。權(quán)利要求1.一種式(I)的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽id="icf0001"file="S2006800414161C00011.gif"wi="45"he="28"top="51"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1、R2、R3、R4和R5每一個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、羥基C1-C5烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基氨基羰基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基C1-C6烷氧基或芳基；R6是氫、C1-C6烷基或二C1-C6烷基氨基C1-C6烷基；X是任選用R11取代的C2-C6烯基羰基或C2-C6炔基羰基，R11是鹵素、羥基、氨基、硫羥基、氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、二C1-C6烷基胺、C1-C6烷基酰胺、C2-C6烯基酰胺、C2-C6炔基酰胺、二C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基酰胺、C1-C6烷氧基羰基或雜環(huán)；和Z是任選用R12取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烯基氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基或雜環(huán)C1-C6烷氧基，R12是鹵素、羥基、氨基、硫羥基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、二C1-C6烷基胺、C1-C6烷基酰胺、C2-C6烯基酰胺、C2-C6炔基酰胺、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基酰胺、二C1-C6烷基氨基C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷基氨基C2-C6烯基酰胺、二C1-C6烷基氨基C2-C6烯基酰胺、C1-C6烷氧基C1-C6烷基酰胺、羥基C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷硫基C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷氧基羰基、氨基C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷基脲、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基脲、C1-C6烯基脲、C1-C6烯基硫脲、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基氨基、氨基C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷氧基酰胺、芳基、雜芳基、雜環(huán)、氧雜環(huán)、雜環(huán)酰胺、雜環(huán)C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷基雜環(huán)C1-C6烷基酰胺、二C1-C6烷基雜環(huán)C1-C6烷基酰胺、C1-C6烷基羰基雜環(huán)C1-C6烷基酰胺或C1-C6烷基羰基雜環(huán)酰胺。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5每一個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、d-C6垸基、CrC6烷氧基、吡啶-2-基-d-C6垸氧基或d-C6垸氧基氨基羰基；W是氫或CVC6烷基；X是乙烯羰基、2-甲基-乙烯羰基或乙炔羰基；和Z是(N-乙?；?哌啶-4-基)-甲氧基、(N-三氟乙?；?哌啶-4-基)-甲氧基、(N-甲磺酰基甲基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(^氨基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-乙烯羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、吡啶-4-基-甲氧基、(N-丙垸氨基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-二甲基氨基甲基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-叔丁基氨基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-甲基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-乙基羰基-哌啶-4-基)-甲氧基、(N-二甲基氨基甲基羰基-氨基)-丙氧基、(N-乙?；被?-丙氧基、(N-三氟羰基-氨基)-丙氧基、(N-甲磺酰基羰基-氨基)-丙氧基、(N-乙基氨基羰基-氨基)-丙氧基、(N-二甲基-氨基)-丙氧基、(N-乙?；被?-乙氧基、(N-二甲基-氨基)-乙氧基、(N-乙?；被?-丁氧基、(N-環(huán)丙垸-羰基氨基)-乙氧基、(N-二氟-羰基氨基)-乙氧基、(N-乙基氨基羰基-氨基)-乙氧基、(N-氨基羰基-氨基)-乙氧基、(N-二甲基氨基-羰基氨基)-乙氧基、(N-乙烯羰基-氨基)-乙氧基、(N-乙基羰基-氨基)-乙氧基、(N-三氟羰基-氨基)-乙氧基、2-氨基-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基、丁-3-烯氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-甲磺?；被?乙氧基、2-(3-丙基-脲基)-乙氧基、2-(3-甲基-硫脲基)-乙氧基、2-(3-乙基-硫脲基)-乙氧基、2-(3-異丙基-脲基)-乙氧基、2-(3-仲丁基-脲基)-乙氧基、2-(3-乙烯基-脲基)-乙氧基、2-(3-烯丙基-脲基)-乙氧基、2-(乙?；?N-甲基-氨基)-乙氧基、2-乙?；被?乙基硫垸基、2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基、2-(2-羥基-乙?；被?-乙氧基、2-(2-甲基硫垸基-乙?；被?-乙氧基、2-(2-甲磺?；?乙?；被?-乙氧基、2-異丁?；被?乙氧基、2-(2-甲基-丙烯酰胺)-乙氧基、2-(丁-2-烯酰基酰胺)-乙氧基、2-丁基酰胺-乙氧基、2-(戊-2-烯酰基酰胺)-乙氧基、2-(4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基酰胺)-乙氧基、2-(2-氧代-丙基氨基)-乙氧基、2-[2-(N-乙基-N'-甲基-氨基)-乙酰基氨基]-乙氧基、2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙氧基、(R)-2-(2-二甲基氨基-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基、2-(2-甲基氨基-乙?；被?-乙氧基、2-(3-二甲基氨基-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(3-氨基-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(甲基-氨基甲?；?-乙氧基、2-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-乙氧基、(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基、2-(4-二甲基氨基-丁?；被?-乙氧基、2-(3-羥基-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(2-(二甲基氨基)-乙酰氨基)-乙氧基、2-(3-乙氧基-3-氧代-丙?；被?-乙氧基、2-(3-羥基-3-氧代-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(乙基-草酰氨基)-乙氧基、2-草酰氨基-乙氧基、2-(甲氧基亞氨基乙?；被?-乙氧基、2-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙?；被?-乙氧基、2-(3-二甲基氨基-丁基酰胺)-乙氧基、2-(二甲基-乙酰基氨基)-乙氧基、2-乙酰基氨基-l-甲基-乙氧基、2-乙酰基氨基-丙氧基、(R)-2-乙?；被?丙氧基、(S)-2-乙?；被?丙氧基、2-(丙?；被?-丙氧基、2-(3-丙基-脲基)-丙氧基、2-乙?；被?丁氧基、3-丙?；被?丙氧基、l-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基、l-乙?；?哌啶-3-基氧基、2-(噻唑-2-基氨基)-乙氧基、2-氧代-噁唑烷-5-基甲氧基、2-(噻吩-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(嗎啉-N-羰基氨基)-乙氧基、2-(哌嗪-l-羰基氨基)-乙氧基、2-(4-乙?；?哌嗪-l-羰基氨基)-乙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-l-羰基氨基)-乙氧基、(R)-2-(吡咯烷-2-羰基氨基)-乙氧基、(R)-2-(l-甲基-吡咯烷-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(lH-吡咯-2-羰基氨基)-乙氧基、(S)-2-(l-甲基-批咯烷-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(2-哌啶-l-基-乙?；被?-乙氧基、2-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙?；被鵠-乙氧基、2-(2-嗎啉-4-基-乙酰基氨基)-乙氧基、2-(3-哌啶-1-基-丙?；被?-乙氧基、2-(l-乙?；?吡咯垸-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(1-丙?；?吡咯垸-2-羰基氨基)-乙氧基、2-(2-吡咯烷-l-基-乙酰基氨基)-乙氧基、2-(2-2,5-二氫-卩比咯-l-基-乙?；被?-乙氧基、4,5-二氫-噁唑-2-基甲氧基、2-(2-氮雜環(huán)丁垸-l-基-乙酰基氨基)-乙氧基、2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-丙氧基、2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-2-甲基-丙氧基、2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-3-甲基-丁氧基、2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基、(R)-2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙氧基、(S)-2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基、2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丁氧基、2-(2-二甲基氨基-3-甲氧基-丙酰基氨基)-乙氧基、2-(2-二甲基氨基-3-羥基-丙?；被?-乙氧基、2-(2-二乙基氨基-乙?；被?-乙氧基、2-(3-叔丁基-脲基)-乙氧基或(N-乙基氨基羰基_呢啶_4-基)-甲氧基。3.如權(quán)利要求l所述的化合物，其選自^[7-(1-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[l-(2,2,2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[l-(2-甲磺酰基-乙?；?-哌啶-4-基甲氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；4-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸酰胺；N-[7-(l-丙烯?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(l-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(2,3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(l-乙?；?哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；4-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸丙基酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[l-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；4-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]_喹唑啉_6-基}_丙烯酰胺；]^-[7-(3-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；]^-{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2,2,2-三氟-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；]^-{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(2-甲磺?；?乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[3-(3-乙基-脲基)-丙氧基]-喹唑啉陽(yáng)6誦基}-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(3-甲基氨基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；]^_[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；>1-[7-(4-乙酰基氨基-丁氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；環(huán)丙烷羧酸{2-[6-丙烯酰氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2,2-二氟-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-脲基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基〗-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2,2,2-三氟-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-[7-(2-氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N.[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-丁-3-烯基氧基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲基-硫脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-硫脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；]^-{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-異丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-仲丁基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙烯基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^[7-[2-(3-烯丙基-脲基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；嗎啉_4-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；N-[7-[2-(乙?；?甲基-氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(2-乙?；被?乙基硫烷基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-羥基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲基硫垸基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲磺?；?乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-異丁?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-口-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}_2-甲基-丙烯酰胺；丁-2-烯酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜酰胺；N-(2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜丁基酰胺；戊-2-烯酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；4-二甲基氨基-丁-2-烯酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_7-基氧基]-乙基}-酰胺；N-H-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-叔丁基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-氧代-丙基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-{2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙?；被鵠-乙氧基}-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；N-[7-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-丙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；仏{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二甲基氨基-丙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；N-[7-[2-(3-氨基-丙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜氨基甲酸甲酯；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[(2-二乙基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-4-二甲基氨基-丁基酰胺；N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-羥基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；N-[4-(2,4-二氟苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙?；被鵠-乙氧基}-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基卜丙二酸乙酯；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-丙二酸；{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-草酰胺酸乙酯；{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-草酰胺酸；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基亞氨基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-3-二甲基氨基-丁基酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-2-甲基-丙烯酰胺；丙酸[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺；N-4-(4-溴-3-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6_基_丙烯酰胺；N-[7-(2-乙?；被?l-甲基-乙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹哇啉-6-基]-丙烯酰胺；]^-[7-(2-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；*)-^[7-(2-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；(8)-^[7-(2-乙?；被?丙氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；仏{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?丁氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(3-丙酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(1-乙?；?卩比咯垸-3-基氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(1-乙?；?哌啶-3-基氧基)-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；]^-{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(噻唑-2-基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(2-氧代-噁唑烷-5-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；噻吩-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；嗎啉_4-甲酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；4-乙酰基-哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉_7_基氧基]_乙基}_酰胺；吡咯烷-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；lH-吡咯-2-甲酸(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；]^-{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-哌啶-1-基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；^(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙?；被鵠-乙氧基}-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；>1-{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4_(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-1-基-丙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；1-乙酰基-卩比咯垸-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)_喹唑啉_7-基氧基]-乙基}-酰胺；1-丙?；?卩比咯垸-2-甲酸{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-吡咯烷-l-基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-2,5-二氫-卩比咯-1-基-乙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^[4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-(4，5-二氫-噁唑-2-基甲氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-[2-(2-氮雜環(huán)丁烷-l-基-乙?；被?-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N—[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]-乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；>^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2,3,4-三氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-2,5-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；1^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4，5-二氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；>^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(2，4,5-三氯-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[4-(4-溴-2,6-二氟苯基氨基)-7-(2-[2-(二甲基氨基)-乙酰氨基]-乙氧基}_喹唑啉_6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N^4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-l-基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；]^-{2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2,3-二氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-氧基]-乙基}_4_二甲基氨基_丁基酰胺；^[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-"-(2-乙?；被?乙氧基)-4-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；5-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-6-丙烯?；被?喹唑啉-4-基氨基]-2-溴_4_氟_^甲氧基_苯甲酰胺；N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(2,4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；>^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；]^_[4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-5-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^[4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；^[4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-乙氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；N-(4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲磺酰基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4,5-二氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^[7-(2-乙?；被?乙氧基)-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；]^_[4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-(2-丙?；被?乙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；]^-{4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-羥基-丙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-甲氧基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-哌啶-l-基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(2-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]_乙基}_4-二甲基氨基-丁基酰胺；^{4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-羥基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-甲氧基-丙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N^4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二乙基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]_喹唑啉_6-基-丙烯酰胺；N畫(huà)(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?丙氧基]_喹唑啉_6-基-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-2-甲基-丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-二乙基氨基-丙?；被?-丙氧基]_喹唑啉_6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-3-甲基-丁氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N^4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；(S)-N-4-(肛溴-3-氯-^氟-苯基氨基)；口-P-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；(R)-N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丁氧基]_喹唑啉_6_基}_丙烯酰胺；N-H-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-3-甲氧基-丙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；^{4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-3-羥基-丙酰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；(S)-N4-(^溴-3-氯-2-氟-苯基氨基H-p-P-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；(R)_N_4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-丙氧基]-喹唑啉-6-基-丙烯酰胺；{2-[6-丙烯酰基氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯；N-(4-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)-7-[2-(2-二甲基氨基-乙?；被?-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(2-二乙基氨基-乙?；被?-乙氧基]_喹唾啉_6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-丙基-脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-[2-(3-乙基-硫脲基)-乙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺；4-[6-丙烯?；被?4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氧基甲基]-哌啶-l-甲酸乙基酰胺；N-[7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；禾口N-[7-[2-(2-氨基-丙酰基氨基)-乙氧基]-4-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。4.一種制備式(Ia)化合物的方法，所述方法包括以下步驟1)用式(VII)的胺化合物取代式(VI)化合物的Cl，得到式(V)的化合物；2)使式(V)的化合物與含有Z基團(tuán)的醇化合物(ZH)進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式(IV)的化合物；3)還原式(IV)的化合物，得到式(II)的化合物；和4)使式(II)的化合物和式(III)的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、W和Z具有權(quán)利要求1中定義的相同含義；R"是任選用R"取代的CVC6烯基或d-C6炔基，R"是鹵素、羥基、氨基、硫羥基、氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、CVC6垸基、CrC7環(huán)烷基、CVC6垸氧基、CVC6垸基胺、二Ci-C6烷基胺、Q-C6烷基酰胺、C2-C6烯基酰胺、C2-C6炔基酰胺、二CVQ垸基酰胺、CVC6烷硫基、d-C6垸基磺?；rC6烷基磺?；０?、CrC6垸氧基羰基或雜環(huán)；和G是鹵素、羥基或CVC6垸酰基氧基。5.—種用于抑制酪氨酸激酶活性的藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述藥物可接受的鹽是選自以下酸的鹽鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、戊二酸、乙酸、蘋(píng)果酸、甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。7.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述酪氨酸激酶是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)。8.如權(quán)利要求5所述的組合物，其與選自細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、有絲分裂抑制劑、垸化劑、抗代謝物、抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素劑和抗雄激素物質(zhì)的藥物聯(lián)合給予。9.一種用于治療由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病的治療組合物，所述治療組合物包含權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述藥物可接受的鹽是選自以下酸的鹽鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、戊二酸、乙酸、蘋(píng)果酸、甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述酪氨酸激酶是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)。12.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述疾病選自癌癥、糖尿病、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Kaposi肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動(dòng)脈狹窄、自體免疫疾病、急性感染和靜脈血管破裂引起的眼疾。13.如權(quán)利要求9所述的組合物，其與選自細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、有絲分裂抑制劑、垸化劑、抗代謝物、抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素劑和抗雄激素物質(zhì)的藥物聯(lián)合給予。14.權(quán)利要求I所定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于抑制酪氨酸激酶的活性的藥物中的用途。15.權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制造用于或治療由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種作為多元抑制劑的新型喹唑啉衍生物及其藥物可接受的鹽，還涉及它們的制備方法以及包含它們作為活性成分的藥物組合物和治療組合物。本發(fā)明作為多元抑制劑的喹唑啉衍生物可以選擇性地和有效地抑制由酪氨酸激酶的過(guò)度活性所引起的疾病。文檔編號(hào)A61K31/517GK101304978SQ200680041416公開(kāi)日2008年11月12日申請(qǐng)日期2006年11月8日優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日發(fā)明者安永吉,房極贊,樸范雨,李圭恒,李寬淳,李庚翊,金世永,金孟燮,金永勛,金漢卿,金鐘佑,高明實(shí)申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社