專利名稱：：具有改善生物利用度的包含甾族化合物衍生物和聚乙二醇化甘油酯的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般來說涉及包含甾族化合物的組合物，更具體而言涉及具有有效抗孕(antiprogestational)活性、最小抗糖皮質(zhì)激素活性和改善生物利用度的組合物，其包含19-去曱孕酮I的衍生物和聚乙二醇化甘油酯。本發(fā)明也涉及應(yīng)用該組合物的方法。
背景技術(shù)：
：過去幾十年來為了制備具有抗激素活性的甾族化合物進(jìn)行了大量的嘗試。這些年來，已經(jīng)普遍地公認(rèn)抗孕甾族化合物在人口控制中應(yīng)有廣泛的適用性，而抗糖皮質(zhì)激素在治療例如庫(kù)欣氏癥和其它特征'口;為了避孕的目的,、具有抗孕活性而沒有(或具有最小的)抗糖皮質(zhì)激素活性的化合物將是有利的。為了將抗孕活性從抗糖皮質(zhì)激素活性中分離，雖然已經(jīng)對(duì)米非司酮的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量的修改嘗試，但這種目標(biāo)尚未完全達(dá)到。因此，本領(lǐng)域?qū)π轮苿┑拈_發(fā)存在需要，所述新制劑包含具有抗孕活性以及最小抗糖皮質(zhì)激素活性的甾族化合物。美國(guó)專利6,861,415和6,900,193，均在此引入作為參考，公開了具有抗孕活性以及最小抗糖皮質(zhì)激素活性的新化合物。這些化合物為甾族化合物衍生物，更具體而言它們是19-去甲孕酮I的結(jié)構(gòu)修飾物，例如n-a-取代的-ll-P-取代的-4-芳基和21-取代的19-去甲孕二烯二酮(norpregnadienedione)，并且它們是水中溶解性差的化合物。因此，本領(lǐng)域?qū)π轮苿┑拈_發(fā)存在需要，所述新制劑包含具有增加溶解度和改善生物利用度的甾族化合物衍生物。發(fā)明概述本發(fā)明提供具有有效抗孕活性、最小抗糖皮質(zhì)激素活性和改善溶解度的新制劑。更具體而言，本發(fā)明提供組合物，其包含GELUCIRE和以下通式I的化合物r其中W為官能團(tuán)，包括但不限于-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、—NHCH3、-NG4H8、-NC5H10、—NG4H80、-CHO、-CH(OH)CH3、-CXO)GH3、-0(CH2)2N(CH3)2、-0(CH2)2NC4H8和-0(CH2)2NC5Hk);R2為官能團(tuán)，包括但不限于氫、卣素、烷基、?；?、羥基、烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、乙烯基氧基、乙炔基氧基、環(huán)丙基氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、氨基乙酸基(glycmate)等)、碳酸烷基酯、環(huán)戊基丙酰氧基(cypionyloxy)、S-烷基、-SCN、S-?；?OC(0)R6，其中R6為官能團(tuán)，包括但不限于烷基(例如甲基、乙基等)、烷氧基烷基(例如-CH20CH3)和烷氧基(-OCH3);W為官能團(tuán)，包括但不限于烷基(例如甲基、甲氧基甲基等)、羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、曱氧基乙氧基、乙烯基氧基等)、和酰氧基；W為官能團(tuán)，包括但不限于氳和烷基；且X為官能團(tuán)，包括但不限于=0和二N-OR5,其中115為選自氬和烷基。提供組合物，所述組合物包含通式I的任何化合物和聚乙二醇化甘油酯，例如不飽和的聚乙二醇化甘油酯、飽和的聚乙二醇化甘油酯、GELUCIRE33/01、GELUCIRE35/10、GELUCIRE37/02、GELUCIRE44/14、LABRAFIL和LABRASOL。該組合物可進(jìn)一步包含聚乙二醇(PEG)。代表性聚乙二醇包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600和PEG2000。聚乙二醇化甘油酯與聚乙二醇(PEG)的重量比優(yōu)選為5:1至1:1。也提供組合物，所述組合物包含通式I的任何化合物、聚乙二醇化甘油酯和peceol(單油酸甘油酯)。聚乙二醇化甘油酯與peceol的重量比優(yōu)選為9:1至1:4。也提供組合物，所述組合物包含通式I的任何化合物、聚乙二醇化甘油酯和乙醇。組合物可包含通式I的任何化合物、聚乙二醇化甘油酯和95%乙醇，其中95%乙醇和聚乙二醇化甘油酯以體積對(duì)重量的1至6.2的比應(yīng)用。至于組合物的其它組合為通式I的任何化合物、GELUCIRE(例如GELUCIRE44/14)和95o/。乙醇，其中95%乙醇和聚乙二醇化甘油酯以體積對(duì)重量的1至6.2的比(乙醇的體積比聚乙二醇化甘油酯的重量)應(yīng)用。這些組合物可具有與改善的生物利用度相結(jié)合的有效抗孕活性和最小抗糖皮質(zhì)激素活性。因此，這些組合物可適合長(zhǎng)期用于治療人內(nèi)分泌學(xué)紊亂或甾族化合物敏感性組織的其它病癥。所治療的特定病癥包括但不限于子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、子宮平滑肌瘤、子宮纖維瘤、腦膜瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。其它應(yīng)用包括但不限于避孕，包括性交后緊急避孕和誘發(fā)宮頸成熟。也提供本發(fā)明的任何組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療本文所述的內(nèi)分泌學(xué)紊亂或甾族化合物敏感性組織的其它病癥，包括但不限于子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、子宮平滑肌瘤、子宮纖維瘤、腦膜瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。附圖簡(jiǎn)述圖l.包含GELUCIRER44/14和PEG400的制劑與包含GELUCIRE44/14和Peceol的制劑的CDB4124的生物利用度的比較。圖2.在包含GELUCIRE44/14的不同制劑中的CBD4124的生物利用度的比較。G+EtOH50-制劑，包含GELUCIRE44/14、乙醇和50mg/Kg體重的CDB4124;G+EtOH200-制劑，包含GELUCIRE44/14、乙醇和200mg/Kg體重的CDB4124;G+Pec50-制劑，包含GELUCIRE44/14、Pecoel和50mg/Kg體重的CDB4124;G+Pec200-制劑，包含GELUCIRE44/14、Pecoel和200mg/Kg體重的CDB4124;G+PEG40畫制劑，包含GELUCIRE44/14、PEG400和40mg/Kg體重的CDB4124;G+PEG200-制劑，包含GELUCIRE44/14、PEG400和200mg/Kg體重的CDB4124。發(fā)明詳述提供組合物，其包含以下通式I的甾族化合物衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>6式I中，Ri為官能團(tuán)，包括但不限于-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H80、隱CHO、-CH(OH)CH3、-C(0)CH3、-0(CH2)2、-N(CH3)2、-O(CH2)2NC4H^。-O(CH2)2NC5H10。112為官能團(tuán)，包括但不限于氫、鹵素、烷基、酰基、羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、乙炔基氧基、環(huán)丙基氧基等)、酰氧基(例如曱酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、氨基乙酸基等)、碳酸烷基酯、環(huán)戊基丙酰氧基、S-烷基、-SCN、S-?；?OC(0)R6,其中116為官能團(tuán)，包括但不限于烷基(例如甲基、乙基等)、烷氧基烷基(例如-CH20CH3)和烷氧基(-OCH3)。W為官能團(tuán)，包括但不限于烷基、羥基、烷氧基和酰氧基。R"為官能團(tuán)，包括但不限于氫和烷基。最后，X為官能團(tuán)，包括但不限于咱和-N-OR5,其中RS選自氪和烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇R1、R2、R3、R4和X的條件為如果R1為-N(CH3)2，R3為乙酰氧基，R"為曱基，X為-0,且R"不是氫。術(shù)語"烷基"是指分支的、未分支的具有1-12個(gè)-友的單價(jià)烴基。當(dāng)烷基具有l(wèi)-6個(gè)碳原子時(shí)，它可以稱作"低級(jí)烷基"。代表性烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-丙烯基(或烯丙基)、正丁基、叔丁基、異丁基(或2-甲基丙基)等。當(dāng)本文應(yīng)用時(shí)，術(shù)語烷基包括"取代的烷基"。取代的烷基是指烷基還含有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)諸如低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、酰基、卣素(即卣代烷基例如CF3)、羥基(例如羥基曱基)、氨基、烷基氨基、?；被ⅤＱ趸?、烷氧基(例如曱氧基甲基)、和巰基等。這些基團(tuán)可以連接在低級(jí)烷基部分的任何碳原子上。術(shù)語"烷氧基"可以是指-OR基團(tuán)，其中R為低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。適合烷氧基包括例如曱氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基(例如曱氧基乙氧基、甲氧基曱氧基等)等。術(shù)語"酰氧基"可以是指有機(jī)酸通過除去氫衍生的有機(jī)根。有機(jī)根可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代，所述官能團(tuán)諸如烷基、芳基、芳烷基、?；?、卣素、氨基、硫醇基、羥基、烷氧基等。這樣取代的有機(jī)根的實(shí)例為氨基乙酸基(例如,-OC(0)CH2NH2)。適合酰氧基包括例如乙酰氧基即CH3COO-，其可由乙酸衍生；甲酰氧基即H(CO)O-,其可由曱酸衍生；和環(huán)戊基丙酰氧基，其可由3-環(huán)戊基丙酸。術(shù)語"鹵素"可以是指氟、溴、氯和碘原子。術(shù)語"羥基，，可以是指基團(tuán)-OH。術(shù)語"?；?，，可以表示基團(tuán)-C(O)R,其中R為如本文定義的烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基。術(shù)語"芳基"可以是指芳族取代基，其可以為單環(huán)或多環(huán)，所述多環(huán)通過共價(jià)連接或連接到普通基團(tuán)諸如亞乙基或亞甲基部分而稠合在一起。芳族環(huán)可包括苯基、萘基、聯(lián)苯、二苯甲基、2,2-二苯基-1-乙基，且可含有雜原子諸如噻吩基、吡啶基和會(huì)喔啉基。芳基也可以被卣素原子或其它基團(tuán)如硝基、羧基、烷氧基、和苯氧基等取代。此外，芳基可以在芳基的任何位置與其它部分連接，否則該位置會(huì)被氫原子占有(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4匿p比咬基)。術(shù)語"碳酸烷基酯"可以是指基團(tuán)-OC(O)OR，其中R為如本文定義的烷基、取代的烷基、芳基、或取代的芳基。術(shù)語"S-烷基，，可以是指基團(tuán)-SR,其中R為低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。術(shù)語"S-酰基"可以是指硫醇基與?；瘎┓磻?yīng)衍生的硫酯。合適S-?；ɡ鏢-乙酰基、S-丙?；蚐-新戊酰基。S-?；梢允侵覆豢紤]其制得方法的硫酯。術(shù)語"N-肟，，和"N-烷基肟"可以是指基團(tuán)二N-OR5，其中R5為例如氫(N-肟)或烷基(N-烷基肟)。肟可以包含順式-同分異構(gòu)、反式-同分異構(gòu)體、或順式-和反式-同分異構(gòu)體的混合物。式I的代表化合物包括其中R^為-N(CH3)2的那些化合物；其中R"為卣素和烷氧基的那些化合物；其中R為酰氧基的那些化合物；其中W為烷基(例如甲基和乙基)的那些化合物和其中X為=0和二N-OR515(其中R5為氬或烷基)的那些化合物。另外的化合物包括其中R1為-N(CH3)2;R2為卣素；113為酰氧基；和R4為烷基且R2為F、Br或Cl;和R"為甲基的那些化合物。也包括其中R^為-N(CH3)2;f為烷基；R3為酰氧基；R"為烷基；和乂為=0的化合物。也包括其中R^為-N(CH3)2;R"為烷氧基；113為酰氧基；W為烷基；和X為i的化合物。另外的化合物為其中R2為曱氧基或乙氧基和R3為乙酰氧基或曱氧基的那些化合物。也包括其中R^為-N(CHg);112為羥基;113為酰氧基；W為烷基；和X為=0的化合物。也包括其中R1為-N(CH3)2;R2和R3均為乙酰氧基；R"為烷基；和X為咱的化合物。另外的化合物為其中R"和W均為乙酰氧基的那些化合物。也包括其中R^為-N(CH3)2;112為S-?；籖3為羥基或酰氧基；R4為烷基；和X為=0的化合物。也包括其中R1為-N(CH3)2;W為環(huán)戊基丙酰氧基；W為乙酰氧基；W為烷基；和X為=0的化合物。也包括其中R^為-N(CH3)2;W為甲氧基；W為乙酰氧基；R4為烷基；和X為i和-N-ORS的化合物，其中115為例如氬或烷基(例如曱基、乙基等)。也包括其中W為-N(CH3)2;112和113均為乙酰氧基；W為烷基；和X為二0和-N-ORS的化合物，其中115為例如氳或烷基(例如曱基、乙基等)。示例化合物包括但不限于以下結(jié)構(gòu)式的17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮其它示例化合物包括但不限于17a-乙酰氧基-21-氯-11P-(4-^[,>^二甲氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-溴-11|3-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17-,21-二乙酰氧基-11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17cc-羥基-21-乙?；?11P-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17cc-乙酰氧基-21-乙?；?11P-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-乙氧基-11P-(4-^[,^二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；1700-乙酰氧基-21-曱基-11(3-(4"^,^二甲氨基-苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-甲氧基-11P-N,N-二曱氨基苯基)-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-乙氧基-11卩-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去甲孕_4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-(3'-環(huán)戊基丙酰氧基)-11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3，20-二酮；17a-乙酰氧基-21-羥基-11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二婦-3，20-二酮；17a,21-二乙酰氧基-11P-(4-1^,^二曱氨基苯基)-9-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟;17a-乙酰氧基-21-甲氧基-11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕_4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-乙酰氧基-11P-[4-(仆甲基氨基)苯基]-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；和17a,21-二乙酰氧基-11P-[4-(N-曱基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮。也包括其中R/為-N(CH3)2、-NC4H8、-NC4H10、-NC4H80、-C(0)CH3、-0(CH2)2N(CH3)2、-0(CH2)2NC4H8、-0(CH2)2NC3H1Q、和-0(CH2)2NC5Hw的那些化合物；其中尺2為氬、烷基氧基、烷氧基、-SAc、-SCN、-OC(0)CH2N(CH3)2、和-OC(O)R6的那些化合物，其中尺6為官能團(tuán)，包括但不限于烷基(例如-CH2CH3)、烷氧基酯(例如-CH20Me)和烷氧基(-OCH3);其中W為烷基、烷氧基、酰氧基和羥基的那些化合物；其中W為烷基(例如甲基和乙基)的那些化合物；和其中X為^和二N-OR5的那些化合物，其中W為氪或烷基。也優(yōu)選的化合物為其中R1為-N(CH3)2;W為氫；R"為曱氧基甲基；W為曱基；和X為i的化合物。也包括其中R1為-N(CH3)2;112為氫；R3為-OC(O)H、-OC(0)CH2CH3或-OC(0)C6Hn;W為甲基；和X為=0的化合物。也包括其中R1為-NC4H8、-NC5H10、-NC4H80、-C(0)CH3或-SCH3;112為氫；113為乙酰氧基；R4為甲基；和X為=0的化合物。也包括其中R1為-N(CH3)2或-NC5H1C);W為氫；R為甲氧基；R"為甲基；和X為=0的化合物。也包括其中Ri為-NC5H!o或-C(0)CH3;112和113均為乙酰氧基；R"為甲基；和X為K)的化合物。也包括其中R^為-C(0)CH3;!^為-SAc;113為乙酰氧基；R"為曱基；和X為=0的化合物。也包括其中R^為-C(0)CH3、-N(CH3)2、-NC4H、或-NCsHK);R2和R3均為甲氧基；114為曱基；和X為=0的化合物。也包括其中R^為-NC5Hu)、-。(0)013或-0(012)2:^(013)2;f為甲氧基；113為乙酰氧基；R"為甲基；和乂為=0的化合物。也包括其中R1為-N(CH3)2;R2為-OC(0)CH2CH3、-OC(0)OCH3、-OC(0)OCH2OCH3、-OCH=CH2、-OC(0)CH2N(CH3)2或-SCN;尺3為乙酰氧基；R"為曱基；和X為-0的化合物。也包括其中W為-N(CH3)2;R2為-OC(O)H;RS為-OC(0)H;W為曱基；和X為-0的化合物。也包括其中R^為-N(CH3)2;R2為-OC(0)H;113為羥基；114為曱基；和X為K)的化合物。也包括其中R/為-NC5Hu);W為氫；R3為乙酰氧基；R4為曱基；和x為二n-ors的化合物，其中115為氫。也包括其中r^為-n(ch3)2或-NCsHk);W為氫或甲氧基；R3為曱氧基或乙氧基R4為甲基；和X為二N-OR^的化合物，其中W為氫。示例化合物也包括但不限于17oc-乙酰氧基-UP-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮；17a-曱酰氧基_11p-[4-(1^,:^-二乙基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-丙酰氧基-11p-[4-(1^^-二曱氨基)苯基]-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-庚酰氧基-llP-[4-(1^,:^-二曱氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc-曱氧基曱基-11P-[4-(N，N-二曱氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-(4-N-口比咯烷基苯基(pyrrolidinophenyl))-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P_(4-^[-哌啶基苯基(^口61"1&11(^1^1^1))-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a畫乙酰氧基-llP-(4畫N-嗎啉代苯基(morpholin叩henyl))-19-去甲孕-4,9畫二燁-3,20-二酮；17ot-乙酰氧基-1113-(4-乙酰基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；na-乙酰氧基-11p-(4-甲基硫基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-甲氧基-UP-[4-(]^,^二曱氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-甲氧基-11卩-(4-^哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17(1,21-二乙酰氧基-11P-(4-仆哌啶基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17",21-二乙酰氧基-11p-(4-乙?；交?-19-去曱孕一4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-(4-乙?；交?-21-硫代乙酰氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二甲氧基-11(3-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二曱氧基-11P-(4-N-吡咯烷基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二甲氧基-11P一(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二曱氧基-11p-(4-乙?；交?-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-UP-(4-乙?；交?21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基一lip_{4-[2'-(N,N-:曱氨基)乙氧基]苯基}-21-曱氧基-19-去甲孕國(guó)4,9(10)-二烯-3,20-二酮；17a,21-二曱酰氧基-11P-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17ot-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-丙酰氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P一[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-(2'-甲氧基乙?；?氧基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17ot-乙酰氧基-21-羥基-UP-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-19-去曱孕_4,9-二烯-3,20-二酮-21-碳酸曱酯；17a-乙酰氧基-llP44-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-(r-乙烯基氧基(ethenyloxy》-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-(2'-N,N-二曱氨基)乙酰氧基國(guó)19-去甲孕-4,9畫二烯畫3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11|3國(guó)[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-硫代氰酸基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-甲氧基-llP-[4-(^訃二曱氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-曱氧基-11P-(4->^-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；和17a,21-二曱氧基-11P-[4-(N,N-二曱氨基)苯基H9-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟。當(dāng)通式I的化合物以含聚乙二醇化甘油酯的制劑給哺乳動(dòng)物施用時(shí)，可以顯著地改善該化合物吸收至哺乳動(dòng)物血流。提供組合物，所述組合物包含式I的化合物、聚乙二醇化甘油酯和任選藥學(xué)上可接受的載體。該組合物可進(jìn)一步包含聚乙二醇(PEG)，例如分子量200至35000范圍的聚乙二醇或例如分子量400的PEG(PEG400)。替代選擇地，該組合物可進(jìn)一步包含乙醇或Peceol。"聚乙二醇化甘油酯"可以為甘油單酯、二酯和三酯以及聚乙二醇(PEG)單酯和二酯的混合物，其分子量可為200-600,其中含有適當(dāng)?shù)淖杂筛视秃妥杂蒔EG，其HLB(親水親脂平衡)值可通過PEG鏈長(zhǎng)調(diào)節(jié)，且其熔點(diǎn)可通過脂肪酸和PEG的鏈長(zhǎng)以及通過脂肪鏈的飽和度和因此所用的起始油而調(diào)節(jié)；這樣混合物的實(shí)例為GELUCIRE。其它合適的飽和聚乙二醇化甘油酯為L(zhǎng)ABRASOL,它為聚氧乙烯甘油辛酸酯和聚氧乙烯甘油己酸酯的混合物。GELUCIRE混合物可以為惰性半固體蠟質(zhì)材料，具有兩親性特征和可用的不同物理特征。它們本性為表面活性的且分散或溶解在水介質(zhì)中形成膠束、微型小球或嚢泡。它們可通過其熔點(diǎn)/HLB值來鑒定。熔點(diǎn)以攝氏度表示，HLB為0至大約20的數(shù)字等級(jí)。較低HLB值表示為更多親脂且疏水的物質(zhì)。較高HLB值表示為更多親水且疏脂的物質(zhì)。測(cè)定化合物對(duì)水或?qū)τ托晕镔|(zhì)的親和力，由實(shí)驗(yàn)式地指定其HLB值。可以選擇一種或混合不同級(jí)別的GELUCIRE賦形劑以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的熔點(diǎn)和/或HLB值的特性。GELUCIRE混合物為長(zhǎng)鏈(C^至ds)脂肪酸的甘油單酯、二酯和/或三酯以及長(zhǎng)鏈(d2至C化)脂肪酸的PEG(單和/或二)酯，且可包括自由PEG。GELUCIRE混合物通常描述為甘油和PEG酯的脂肪酸酯或描述為聚乙二醇化甘油酯。GELUCIRE混合物的特征為寬量程的大約33°C至大約64°C的熔點(diǎn)，最通常的熔點(diǎn)為35°C至大約55°C,且有大約1至大約14的多種HLB值，最通常的HLB值為大約7至大約14。例如，GELUCIRE44/14指定的熔點(diǎn)為大約44°C,該級(jí)別的GELUCIRE的HLB值為大約14。聚乙二醇化甘油酯可以為飽和的或不飽和的。通過氳化植物油與聚乙二醇的部分醇解或通過飽和脂肪酸與聚乙二醇和甘油的酯化反應(yīng)，可得到飽和的聚乙二醇化甘油酯。通過非氬化植物油與聚乙二醇的部分醇解，可得到不飽和的聚乙二醇化甘油酯。飽和的聚乙二醇化甘油酯包括那些含有C8~C18甘油酯和聚乙二醇酯的聚乙二醇化甘油酯例如GELUCIRE33/01、35/10、37/02或44/14和LABRAFILWL2514CS,以及那些含有C8~d。甘油酯和聚乙二醇酯的聚乙二醇化甘油酯例如商標(biāo)名LABRASOL下可得到的那些。不飽和的聚乙二醇化甘油酯包括杏仁核油(apncotkerneloil)PEG-6復(fù)合物(LABRAFILM-1944CS)、杏仁油(almondoil)PEG-6復(fù)合物(LABRAFILM-1966CS)、花生油PEG-6復(fù)合物(LABRAFILM-1969CS)、橄欖油PEG-6復(fù)合物(LABRAFILM-1980CS)、玉米油PEG-6復(fù)合物(LABRAFILM-2125CS)和LABRAFILWL2609BS。也可應(yīng)用聚乙二醇化甘油酯的混合物，例如GELUCIRE44/14和LABRASOL。聚乙二醇化甘油酯可包含按重量5至100%或20至80%的總賦形劑。因此，聚乙二醇化甘油酯可作為式I化合物的唯一載體應(yīng)用，或可以與其它賦形劑混合。聚乙二醇化甘油酯可以與聚乙二醇組合應(yīng)用。聚乙二醇化甘油酯與聚乙二醇(PEG)的重量比優(yōu)選為5:1至1:1。例如聚乙二醇化甘油酯和聚乙二醇可應(yīng)用聚乙二醇化甘油酯與PEG的下述比值范圍:5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。該組合物可包含2.87化甘油酯對(duì)1份的聚乙二醇如PEG400。此外，聚乙二醇化甘油酯可以與peceol組合應(yīng)用。Peceol是易于分散的增溶劑，主要包含油酸的甘油單酯和二酯的混合物，近似于腸內(nèi)脂質(zhì)消化的終產(chǎn)物(Hauss等.1998.J.Pharm.Sci.87:164-169)。早先的研究證明了當(dāng)與不消化的對(duì)照相比時(shí)，顯著增加從易消化的橄欖油中吸收疏水藥物環(huán)孢菌素(Porter等.2001.Adv.DrugDeliveryRev.50:61-80)。聚乙二醇化甘油酯與peceol的重量比優(yōu)選為9:1至1:4。例如聚乙二醇化甘油酯與peceol可應(yīng)用下述比值:90%聚乙二醇化甘油酯比10%peceol、80%聚乙二醇化甘油酯比20%peceol、70%聚乙二醇化甘油酯比30%peceol、60%聚乙二醇化甘油酯比40%peceol、55%聚乙二醇化甘油酯比45%peceol、50%聚乙二醇化甘油酯比50%peceol、45%聚乙二醇化甘油酯比55%peceol、40%聚乙二醇化甘油酯比60%peceol、30%聚乙二醇化甘油酯比70%peceol、20%聚乙二醇化甘油酯比80%peceol。該組合可以為50%GELUCIRE44/14比50%份的包含單油酸甘油酯的peceol。聚乙二醇化甘油酯可以與95%的乙醇組合應(yīng)用。95%乙醇與聚乙二醇化甘油酯的比可以為1比6.2(乙醇的體積比聚乙二醇化甘油酯的重量)例如95%乙醇和GELUCIRE的比為1比6.2(乙醇的體積比聚乙二醇化甘油酯的重量)。這些組合物可具有與改善的吸收相結(jié)合的有效抗孕活性和最小抗糖皮質(zhì)激素活性，所述改善吸收可使這些組合物適合口服給藥。這些組合物可有利地用于，尤其用于，抗內(nèi)源孕酮；誘發(fā)月經(jīng)；治療子宮內(nèi)膜異位；治療痛經(jīng)；治療內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤；治療腦膜瘤；治療子宮平滑肌瘤；治療子宮纖維瘤；抑制子宮的子宮內(nèi)膜增生；誘發(fā)分娩；誘發(fā)宮頸成熟；用于激素療法；和用于避孕。此，這些組合物可在控制月經(jīng)周期的激素不規(guī)則性中具有特殊的價(jià)值,、用于控制子宮內(nèi)膜異位和痛經(jīng)以及用于誘發(fā)月經(jīng)。此外，這些組合物可用作提供激素治療方法，單獨(dú)或與雌激素物質(zhì)結(jié)合用于絕經(jīng)后婦女或卵巢激素生成別樣缺乏的婦女。而且，這些組合物可用于控制整個(gè)生殖周期內(nèi)的生育力。至于長(zhǎng)期避孕，這些組合物可根據(jù)劑量連續(xù)地或周期地施用。此外，這些組合物作為性交后避孕藥具有使子宮不利于植入的特殊價(jià)值，且為"每月一次"的避孕藥。這些組合物的其它重要效用表現(xiàn)在其減慢激素依賴性肺瘤和/或位于激素敏感組織上的肺瘤的生長(zhǎng)能力上。這樣的胂瘤包括但不限于腎、乳腺、子宮內(nèi)膜、卵巢和前列腺瘤，例如可以是特征在于占有孕酮受體的癌癥。此外，這樣的腫瘤包括腦膜瘤。這些組合物的其它效用包括治療乳腺和子宮的纖維嚢性疾病。這些組合物可給任何溫血哺乳動(dòng)物例如人、家養(yǎng)寵物、和畜牧場(chǎng)動(dòng)物施用。家養(yǎng)寵物包括狗、貓等。畜牧場(chǎng)動(dòng)物包括牛、馬、豬、羊(sheepgoats)等。活性成分(可與最適載體材料結(jié)合以制造單個(gè)劑型)的量將依賴所治療的疾病、哺乳動(dòng)物的種類、和特定的給藥方式而變化。例如，單位劑量可包含O.l毫克和1克之間的活性成分或0.001-0.5克之間的活性成分。然而，對(duì)于任何特定患者的具體劑量水平將依賴于多種因素，所述因素包括所用具體化合物的活性；要治療的個(gè)體的年齡、體重、總體健康、性別和飲食；給藥時(shí)間和途徑；排泄速率；先前已經(jīng)施用的其它藥物；和經(jīng)受治療的特定疾病的嚴(yán)重度。這些組合物可通過多種方法施用。例如，這些組合物可以以溶液，混懸液，乳劑，片劑包括舌下片和頰內(nèi)片，軟膠嚢包括在軟膠嚢中應(yīng)用的溶液、水性或油混懸液、乳劑，丸劑，錠劑，含片(troches)，片劑，糖漿劑或酏劑等形式，經(jīng)由口服途徑施用。這些組合物也可以以植入物(包括SILASTIC和生物可分解的植入物)施用或經(jīng)月幾肉和靜脈內(nèi)注射施用。這些組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的劑。含有活性成分與無毒的藥學(xué)上可接受的適合片劑制備的賦形劑混合的片劑，是可接受的。這些賦形劑例如可以為惰性稀釋劑如碳酸釣、碳酸鈉、乳糖、磷酸釣或磷酸鈉，?；捅澜鈩┤缬衩椎矸刍蚝Ｔ逅?；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。片劑可以是未包衣的，或替代選擇地，片劑可以是通過已知方法包衣的，以延遲胃腸道內(nèi)的崩解和吸附，因而提供更長(zhǎng)時(shí)期的持續(xù)作用。例如，可以應(yīng)用時(shí)間延遲材料例如甘油單石更脂酸酯或甘油二硬脂酸酯單獨(dú)或與蠟?？诜苿┮部梢詾橛材z嚢，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸釣、磷酸釣或高呤土混合；或?yàn)檐浤z嚢，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液狀石臘或橄欖油混合。水混懸液可含有與適合制備水混懸液的賦形劑混合的活性材料。這樣的賦形劑包括懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠，和分散或濕潤(rùn)劑例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯烴氧化物與脂肪酸的縮合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪族醇的縮合物(例如十七烷乙烯氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。該水性混懸劑也可含有一種或多種防腐劑如對(duì)羥基苯曱酸乙酯或正丙基酯、一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑如蔗糖、阿司帕或坦糖精)。油混懸液也可以通過將活性成份混懸在才直物油例如花生油、橄欖油、麻油或椰子油，或礦物油例如液狀石蠟中從而按配方制的得。該油混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸而防腐。通過將活性成份與分散劑、懸浮劑和/或濕潤(rùn)劑、和一種或多種防腐劑混合，可以制得經(jīng)加入水適合制備水混懸液的可分散的粉劑和顆粒。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和懸浮劑被上述公開的那些所舉例說明。另外的賦形劑，例如甜口未劑、矯味劑和著色劑也可以存在。藥物組合物也可以為水包油乳劑形式。其油相可以為植物油例如橄欖油或花生油，礦物油例如液狀石蠟，或這些的混合物。適合的乳化劑包括天然存在的樹膠如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂例如大豆卯磷脂，由脂肪酸和脫水己糖醇酐得到的酯或偏酯例如去水山梨糖醇單油酸酯，和這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。該乳劑也可含有甜P未劑和矯P未劑。可以用甜p未劑，例如甘油、山梨醇或蔗糖按配方制造糖漿劑和酏劑。該制劑也可包含緩和劑、防腐劑、矯"^未劑或著色劑。藥物組合物也可為無菌可注射制劑的形式，例如無菌可注射的水性或油性混懸液。該混懸液可應(yīng)用上面已描述的合適分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑制得。無菌可注射制劑也可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或混懸液，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可以應(yīng)用水、林才各氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)性油可用作溶劑或混懸介質(zhì)。為了這種目的，可應(yīng)用任何溫和的不揮發(fā)性油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸同樣可用于可注射的制劑中?；衔镆部梢运▌┬问浇o藥，用于該藥物的直腸給藥。這些組合物可通過將該藥物與適當(dāng)?shù)脑诔叵聻楣腆w但在直腸溫度下為液體的無刺激性賦形劑混合而制得，并因此會(huì)在直腸溫度下融化以釋放藥物。這樣的材料為可可豆脂、和聚乙二醇。它們也可以通過鼻內(nèi)、目艮內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)途徑施用，包括栓劑、吹入劑、粉劑和氣霧劑制劑。通過局部途徑施用的化合物，可以以涂藥一奉、溶液、混懸液、乳劑、凝膠、乳膏劑、油膏、糊劑、凝膠劑、涂劑、粉劑、和氣霧劑給藥。其限制。、、、、々'、-.;、實(shí)施例1.制備的半固體組合物，其包含GELUCIRE44/14、PEG400和17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕畫4,9(10)-二烯畫3,20國(guó)二酮將GELUCIRE44/14(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯)和PEG400(聚乙二醇400)以74.1%GELUCIRE44/14和25.9%PEG400的重量比在燒杯中混合。將混合物加熱至50~54。C,直到GELUCIRE44/14完全熔化。將混合物在48-50。C保持10~15分鐘，直到混合物變成澄清的溶液。然后向混合物中加入17a-乙酰氧基-11P44-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮至終濃度為3.43%混合物重量(35mg/ml)。在17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21畫曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮溶解完全后，將該溶液在48~52。C充分混合下再保持10~15分鐘。然后將該溶液轉(zhuǎn)移至適合的容器中。實(shí)施例2.制備的膠嚢形式的組合物，其包含GELUCIRE44/14、PEG400和17a-乙酰氧基-11P44-(N，N-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮將PEG400加熱至50°C,然后以GELUCIRE44/14比PEG400為2.87:1的比例向PEG400中加入GELUCIRE44/14。然后將混合物在充分混合下加熱，直到GELUCIRE44/14完全》容化。然后加入17a-乙酰氧基-11P-[4-(1\[,仏二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮至濃度為3.42%。然后將溶液在50。C保持30分鐘。然后用該溶液填充預(yù)先稱重的空膠嚢，使每個(gè)膠嚢的凈填充目標(biāo)重量達(dá)到365mg。實(shí)施例3.制備的半固體組合物，其包含GELUCIRE44/14、Peceol和17a-乙酰氧基-11(3—[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮將GELUCIRE44/14(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯,EP(lauroylmacrogol-32glyceridesEP))和Peceol(單油酸甘油酉旨40)以50%GELUCIRE44/14和50%Peceol的重量比在燒杯中混合。將混合物加熱至50~54。C,直到GELUCIRE44/14完全熔化。將混合物在48-50。C保持10-15分鐘，直到混合物變成澄清的溶液。然后向混合物中加入17oc-乙酰氧基-11p—[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3，20-二酮至終濃度為3.43%混合物重量(35mg/ml)。在17cx-乙酰氧基_11p-[4-(^>^二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮溶解完全后，將該溶液在48-52。C充分混合下再保持10~15分鐘。然后將該溶液轉(zhuǎn)移至適合的容器中。實(shí)施例4.制備的膠嚢形式的組合物，其包含GELUCIRE44/14、Peceol和17cc-乙酰氧基-11(3-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕畫4，9(10)-二烯-3,20-二酮按照實(shí)施例2中所述，制備17a-乙酰氧基-UP-[4-(N，N-二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮、GELUCIRE、和Peceol的溶液，除了17a-乙酰氧基-liP-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮的終濃度為4.34%。然后將該溶液以每個(gè)膠嚢28jul加至預(yù)先稱重的空膠嚢中。在灌裝上，將膠嚢再次稱重，并選擇凈重0.28-0.29g的膠嚢用于治療方案。每個(gè)膠嚢的17a-乙酰氧基-llP-[4-(^^二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮的終濃度為12,2-12.6mg。實(shí)施例5.制備的半固體組合物，其包含GELUCIRE44/14、乙醇和17oc-乙酰氧基-llP-[4-(]^,^二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮將17a-乙酰氧基-UP-[4-(^>^-二甲氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮以一比一的比值(重量比體積)溶于95%乙醇中。在不斷的混合下通過加熱GELUCIRE44/14粉末，<吏GELUCIRE44/14熔化。然后向熔化的GELUCIRE44/14中，以1比6.2(體積比重量;1ml比6.2克)的比值加入17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮于95%乙醇中的溶液。17a-乙酰氧基-llP-[4-(N,N-:曱氨基)苯基]-21-曱氧基陽(yáng)19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3，20-二酮的終濃度為12.5%(w/w)。實(shí)施例6.包含GELUCIRE44/14的多種組合物在狗中的生物利用度將十二只體重8.5~10.7kg的成年雌性比格狗分成兩組:I和II。這是單次劑量的實(shí)驗(yàn)。如下表1中所示，組I中的狗接收每個(gè)膠嚢含12.5mg的于GELUCIRE和Pecoel制劑中的17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-:曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮(列于實(shí)驗(yàn)記錄名CDB4124之下)的膠嚢，而組II狗接收含同樣量的17oc-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-:甲氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3，20-二酮，但該藥是在含GELUCIRE和PEG400的制劑中。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在服藥后0.25、0.5、1、2、4、8、16、和24小時(shí)土5分鐘取血。收集血漿樣品，并分析17a-乙酰氧基-liP-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮的存在度(于實(shí)驗(yàn)記錄名CDB4124之下)。圖1中以CDB4124的血中濃度水平(ng/ml)對(duì)時(shí)間(小時(shí))顯示月l藥后這些試-驗(yàn)結(jié)果。含GELUCIRE和PEG400的CDB4124制劑達(dá)到最高濃度為給藥后大約兩小時(shí)。按重量測(cè)量曲線下面積(AUC)。這些測(cè)量的結(jié)果位于表2中。表2.按重量的AUC<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例7.包含GELUCIRE44/14的多種組合物在大鼠中的生物利用度為了檢查包含GELUCIRE44/14和乙醇的CDB4124組合物的生物利用度，將三十只雌性大鼠隨機(jī)分配至四組(i、n、m或iv組)之一，組i、n、ni中有九只大鼠，組iv中有3只大鼠。組iv為對(duì)照組。在禁食過夜后,組i、n、和in中的每只大鼠通過口服強(qiáng)伺法按照指定的組給予測(cè)試品。組I動(dòng)物給予12.5mg/kg體重的CDB4124,組II動(dòng)物給予50mg/kg體重的CDB4124,組III動(dòng)物給予200mg/kg體重的CDB4124。在給藥后0.5、1、4、6、12和24小時(shí)和第ll天取血樣。測(cè)量各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的CDB4124在血中的水平。為了4企查包含GELUCIRE44/14和Peceo的CDB4124組合物的生物利用度，將二十只雌性大鼠用于該實(shí)驗(yàn)。分配成四組(I、II、III、或IV組)，每組五只，分別給予0mg/kg體重的CDB4124、10mg/kg體重的CDB4124、40mg/kg體重的CDB4124、200mg/kg體重的CDB4124。在禁食過夜后,組I、II、III、和IV中的每只大鼠通過口服強(qiáng)飼法按照指定的組給予測(cè)試品。在給藥后O、1、2、4、8、12和24小時(shí)和第14天取血樣。分析不同時(shí)間點(diǎn)血樣的CDB4124的濃度。為了4全查包含GELUCIRE44/14和PEG400的CDB4124組合物的生物利用度，將一百七十只大鼠用于該實(shí)驗(yàn)。將大鼠分成四組，組I:對(duì)照(35只大鼠，Omg/kg體重)，組11:45只大鼠(10mg/kg體重)，組111:45只大鼠(40mg/kg體重)，組IV:45只大鼠(200mg/kg體重)。除了對(duì)照組之外每組九只大鼠被指定在不同時(shí)間點(diǎn)取血(兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)/大鼠)。這些時(shí)間點(diǎn)包括在首次給藥后的1、2、4、8、12、和24小時(shí)。分析這些血樣的CDB4124的濃度。每種測(cè)試制劑的這些測(cè)量結(jié)果在圖2中以給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血中CDB4124濃度(ng/ml)提出。下述制劑的結(jié)果標(biāo)繪在圖2中l(wèi))包含GELUCIRE44/14、乙醇和50mg/Kg體重的CDB4124的制劑(G+EtOH50);2)包含GELUCIRE44/14、乙醇和200mg/Kg體重的CDB4124的制劑(G+EtOH200);包含GELUCIRE44/14的制劑；3)包含GELUCIRE1144/14、Pecoel和50mg/Kg體重的CDB4124的制劑(G+Pec50);4)包含GELUCIRE44/14、Pecoel和200mg/Kg體重的CDB4124的制劑(G+Pec200);5)包含GELUCIRE44/14、PEG400和40mg/Kg體重的CDB4124的制劑(G+PEG40);6)包含GELUCIRE44/14、PEG400和200mg/Kg體重的CDB4124的制劑(G十PEG200)。表3提供了不同制劑不同時(shí)間點(diǎn)的CDB4124測(cè)量數(shù)據(jù)。表3.血中CDB-4124(ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>各個(gè)治療組與其它治療組的AUC(曲線下面積)的比值列于表4中。表4.不同治療組4安紙重量的AUC和比值<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>權(quán)利要求1.組合物，包含聚乙二醇化甘油酯和以下通式的化合物其中R1為選自-N(CH3)2、-NHCH3、-NC4H8、-NC5H10、和-NC4H8O中的一員；R2為選自氫、鹵素、烷基、酰基、羥基、烷氧基、酰氧基、碳酸烷基酯、環(huán)戊基丙酰氧基、S-烷基、-SCN、S-?；?OC(O)R6中的一員，其中R6為選自烷基、烷氧基酯和烷氧基中的一員；R3為選自烷基-烷氧基、烷氧基和酰氧基中的一員；R4為選自氫和烷基中的一員；X為選自＝0和＝N-OR5中的一員，其中R5選自氫和烷基中的一員。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為選自-N(CH3)2、-NC4H8、-NC5H10、和-NQH80中的一員。3.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R"為選自氫、酰氧基、烷氧基、-SAc、-SCN、-OC(0)CH2N(CH3)2、和-OC(O)R6中的一員，其中RS為選自烷基、烷氧基酯和烷氧基中的一員。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述化合物的R為-OC(0)RS且R6選自-CH2CHg、-CH2OCH3、-OCH3中的一員。5.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的f為選自甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、乙炔基氧基和環(huán)丙基氧基的烷氧基。6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的113為選自烷氧基和酰氧基中的一員。7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R"為烷基。8.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的X為K)。9.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的X為二N-OR5。10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的112為氳；所述化合物的R3為酰氧基；所述化合物的W為曱基；和所述化合物的X為K)。11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述化合物的RS為選自-OC(0)H、-OC(0)CH2CH3和-OC(0)C6Hn的酰氧基。12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的112為氫；所述化合物的R3為甲氧基甲基；所述化合物的W為甲基；和所述化合物的X為-O。13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-NQH8;所述化合物的112為氫；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為二O。14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-NC5H!o;所述化合物的W為氫；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的W為甲基；和所述化合物的X為二0。15.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-NC4HsO;所述化合物的112為氫；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為甲基；和所述化合物的X為二O。16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的f為氫；所述化合物的113為曱氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為二0。17.權(quán)利要求1的組合物，其中:所述化合物的R1為-NCsHK);所述化合物的W為氫；所述化合物的R3為甲氧基；所述化合物的114為曱基；和所述化合物的X為二0。18.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-NC5Hw;所述化合物的112為乙酰氧基；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的W為甲基；和所述〗t合物的乂為=0。19.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CHg)2;所述化合物的R2為甲氧基；所述化合物的R3為甲氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為K)。20.權(quán)利要求1的組合物，其中:所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R2為曱氧基；所述化合物的R3為乙氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為二O。21.4又利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-NQH8;所述化合物的R2為曱氧基；所述化合物的R"為甲氧基；所述化合物的W為曱基；和所述化合物的X為二0。22.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-NC5H^;所述化合物的W為曱氧基；所述化合物的W為曱氧基；所述化合物的R"為甲基；和所述化合物的X為=0。23.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-NC5Hw;所述化合物的R2為曱氧基；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為二O。24.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R2為-OC(0)CH2CH3;所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為甲基；和所述化合物的X為=0。25.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CHg)2;所述化合物的R2為-OC(0)CH20CH3;所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的乂為=0。26.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R"為-OC(0)OCH3;所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的乂為=0。27.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R2為-OCH-CH2;所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的W為曱基；和所述化合物的X為^0。28.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CHs)2;所述化合物的R2為-OCI^CH2;所述化合物的113為甲氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為0。29.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CHg)2;所述化合物的R2為-001=012;所述化合物的R3為乙氧基；所述化合物的W為曱基；和所述化合物的又為=0。30.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的！^為-SCN;所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的W為曱基；和所述化合物的X為=0。31.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的！^為-OC(0)H;所述化合物的R3為-OC(O)H;所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的乂為=0。32.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CHs)2;所述化合物的W為-OC(0)H;所述化合物的W為羥基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為二0。33.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CHg)2;所述化合物的R2為-OC(0)CH2N(CH3)2;所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為二O。34.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-NC5H^;所述化合物的R為氫；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的W為甲基；和所述化合物的X為=N-OR5,其中R5為氬。35.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R"為氫；所述化合物的R3為甲氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為二N-OR5,其中尺5為氫。36.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-NC5H!o;所述化合物的W為氫；所述化合物的R為曱氧基；所述化合物的114為曱基；和所述化合物的X為=N-OR5,其中R5為氬。37.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R"為甲氧基；所述化合物的RS為甲氧基；所述化合物的W為甲基；和所述化合物的X為=N-OR5,其中R5為氫。38.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-NHCHs;所述化合物的R2為甲氧基；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為甲基；和所述化合物的X為二0。39.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-NHCHg;所述化合物的112為乙酰氧基；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的W為甲基；和所述化合物的X為-0。40.4又利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R2為曱氧基；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為甲基；和所述化合物的X為K)。41.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R2為乙酰氧基；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為曱基；和所述化合物的X為二O。42.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R2為乙氧基；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的W為曱基；和所述化合物的X為K)。43.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R2為-OC(0)CH2CH2C5H9;所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的W為曱基；和所述化合物的X為-0。44.權(quán)利要求l的組合物，其中所述化合物的R1為-N(CH3)2;所述化合物的R"為羥基；所述化合物的R3為乙酰氧基；所述化合物的R"為甲基；和所述化合物的X為^0。45.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的化合物為17a-乙酰氧基-11P一[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮。46.權(quán)利要求l的組合物，其中化合物具有以下結(jié)構(gòu)式47.權(quán)利要求1的組合物，其中聚乙二醇化甘油酯由C8ds甘油酯和聚乙二醇酯組成。48.權(quán)利要求1的組合物，其中聚乙二醇化甘油酯為GELUCIRE44/14。49.權(quán)利要求l的組合物，其中聚乙二醇化甘油酯選自GELUCIRE35/10、37/02、44/14、50/13、WL2514CS和LABRASOL。50.權(quán)利要求1或46的組合物，進(jìn)一步包含聚乙二醇(PEG)。51.權(quán)利要求1或46的組合物，進(jìn)一步包含PEG400。52.權(quán)利要求1或46的組合物，其中聚乙二醇化甘油酯為GELUCIRE44/14且進(jìn)一步包含PEG400。53.權(quán)利要求1或46的組合物，進(jìn)一步包含乙醇。54.權(quán)利要求1或46的組合物，其中聚乙二醇化甘油酯為GELUCIRE44/14,還包含95%乙醇。55.權(quán)利要求1或46的組合物，進(jìn)一步包含peceol。56.權(quán)利要求1或46的組合物，其中聚乙二醇化甘油酯為GELUCIRE44/14,還包含peceol。57.在患者中產(chǎn)生抗孕作用的方法，所述方法包含給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。58.在患者中誘發(fā)月經(jīng)的方法，所述方法包含給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。59.治療子宮內(nèi)膜異位的方法，所述方法包含給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。60.治療痛經(jīng)的方法，所述方法包含給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。61.治療內(nèi)分泌激素依賴性腫瘤的方法，所述方法包含給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。62.治療腦膜瘤的方法，所述方法包含給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。63.在患者中治療子宮纖維瘤的方法，所述方法包含給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。64.在患者中抑制子宮內(nèi)膜增生的方法，所述方法包含給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。65.誘發(fā)分娩的方法，所述方法包含給患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。66.避孕的方法，所述方法包含給患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。67.性交后避孕的方法，所述方法包含給患者施用有效量的權(quán)利要求1或46的組合物。全文摘要本發(fā)明提供了組合物，所述組合物包含例如GELUCIRE的聚乙二醇化甘油酯和甾族相關(guān)的化合物。文檔編號(hào)A61K31/56GK101316595SQ200680041448公開日2008年12月3日申請(qǐng)日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者J·波多爾斯基申請(qǐng)人:利普生物藥劑公司