專利名稱：穩(wěn)定的碳酸鑭組合物的制作方法
本申請要求2005年11月9日提交的美國專利申請11/272,569的權(quán)益，本文引用作為參考。
1.發(fā)明領(lǐng)域 本申請涉及包含單糖或雙糖穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的碳酸鑭組合物，及通過施用含治療有效量的穩(wěn)定的碳酸鑭組合物對有高磷酸鹽血癥個體的治療。
2.
背景技術(shù)：
高磷酸鹽血癥是有慢性腎功能不全或慢性腎臟病(CKD)患者的具體問題。約70％的進行腎透析治療的終期腎病(ESRD)患者需要高磷酸鹽血癥的治療。該病癥可導(dǎo)致嚴(yán)重骨問題及皮膚和主要器官的轉(zhuǎn)移性鈣化，并涉及顯著的發(fā)病率與死亡率。傳統(tǒng)的透析不能降低血液中的磷酸鹽水平，因此隨著時間升高。升高的磷酸鹽水平使用飲食限制和磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合進行治療。
有慢性腎功能不全的患者的另一個問題是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。避免和治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥對慢性腎功能不全患者亦是重要的。
碳酸鑭的某些形式已用于治療腎衰患者的高磷酸鹽血癥(見，例如JP1876384)。
美國專利5,968,976，歸本申請的受讓人所有，描述了碳酸鑭的某些水合物的藥物組合物的制備和用于高磷酸鹽血癥治療的用途。
但是，碳酸鑭具有降解為羥基碳酸鑭的傾向。水分與熱加速該過程。在技術(shù)上有防止這種降解的需要，因為當(dāng)前的注冊要求預(yù)先排除了可檢測到的脫羧作用產(chǎn)品施用于患者。本發(fā)明是基于單糖和雙糖顯著地延遲碳酸鑭的降解的令人驚異的發(fā)現(xiàn)，然而更復(fù)雜的糖類(例如，玉米淀粉和β-環(huán)糊精)則不能。碳酸鑭穩(wěn)定的組合物可用于藥物制劑中，并用于治療有高磷酸鹽血癥的個體。
3.發(fā)明概述 根據(jù)本發(fā)明，提供了穩(wěn)定的碳酸鑭組合物，其包含藥物有效量的具有通式La2(CO3)3·xH2O的碳酸鑭，其中x具有0至10的數(shù)值，且至少一種藥學(xué)上可接受的單糖或雙糖，其中單糖或雙糖存在至少約1％重量的基于組合物總重的量。如下文標(biāo)明的，本發(fā)明適用于治療易于或正罹患高磷酸鹽血癥、處于慢性腎臟病(CKD)危險、有第一至第五階段CKD、易于或正罹患與CKD相關(guān)的軟組織鈣化、易于或罹患繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、或易于或正罹患需要控制磷酸鹽吸收的未發(fā)現(xiàn)的病癥的個體。本發(fā)明亦適用于與本申請同一天提交的題為“使用鑭化合物對慢性腎臟病(CKD)個體的治療”的美國專利申請11/272,563中所述的個體的治療。咀嚼片形式的碳酸鑭，其是本發(fā)明的一個實施方案(以

，可從Shire Pharmaceuticals，Wayne，PA得到)已被FDA批準(zhǔn)用于治療ESRD個體中的高磷酸鹽血癥，目前已上市。
本發(fā)明的以上特點和許多其他附屬優(yōu)點將通過參照以下詳細的說明書更好地理解。
4.附圖簡述

圖1是水含量約等于4至5摩爾水的基本上純的水合碳酸鑭的XRPD(x-射線粉末衍射)圖譜。
圖2圖示說明了基本上純的玉米淀粉、β-環(huán)糊精、葡萄糖結(jié)合劑、D-山梨醇、D-甘露醇、和無水碳酸鑭的XRPD圖譜。
圖3圖示說明了在60℃/95％RH(相對濕度)0、1、2、3、4、和7天的水合碳酸鑭的XRPD圖譜。
圖4圖示說明了60℃/65％RH 0、1、2、3、4、7、14、和21天的水合碳酸鑭的XRPD圖譜。
圖5圖示說明了水合碳酸鑭/D-甘露醇1:1(重量比)混合物在60℃/65％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD圖譜。
圖6圖示說明了水合碳酸鑭/D-山梨醇1:1(重量比)混合物在60℃/65％RH 0、1、2、3、4、7、14、和21天的XRPD圖譜。
圖7圖示說明了水合碳酸鑭/葡萄糖結(jié)合劑1:1(重量比)混合物在60℃/65％RH 0、1、2、3、4、7、14、和21天的XRPD圖譜。
圖8圖示說明了水合碳酸鑭/β-環(huán)糊精1:1(重量比)的混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD圖譜。
圖9圖示說明了水合碳酸鑭/玉米淀粉1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD圖譜。
圖10圖示說明了無水碳酸鑭/D-甘露醇1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、和7天的XRPD圖譜。
圖11圖示說明了水合碳酸鑭/無水乳糖1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD圖譜。
圖12圖示說明了水合碳酸鑭/乳糖一水合物1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD圖譜。
圖13圖示說明了水合碳酸鑭/微晶纖維素1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD圖譜。
圖14圖示說明了水合碳酸鑭/D-甘露醇96:4(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD圖譜。
圖15顯示未制成制劑的水合的碳酸鑭和包含大約50％(以重量計)葡萄糖結(jié)合劑制成制劑的水合碳酸鑭在25℃/60％RH、30℃/60％RH、和40℃/75％RH至24個月發(fā)生的變成羥基碳酸鑭的降解。
5.發(fā)明詳述 5.1 一般定義 本文使用的術(shù)語“治療”(“treat”)、“治療”“treating”、或“治療”“treantment”意思是指高磷酸鹽血癥、慢性腎臟病(CKD)、嚴(yán)重骨問題、軟組織鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、或其他需要控制磷酸鹽吸收的未發(fā)現(xiàn)的病癥的預(yù)防、降低、改善、部分或全部緩解、或治愈。
另外，本文使用的術(shù)語“個體”是指哺乳動物(例如，任何獸醫(yī)患者諸如家養(yǎng)動物，諸如狗或貓)、或人類患者。
術(shù)語“約”或“大約”是指在由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可確定的特定參數(shù)的可接受的范圍內(nèi)，將部分取決于數(shù)值是如何測量或測定的，例如，測量系統(tǒng)的限制。例如，“約”意思可以是超出指定數(shù)值范圍的20％。或者，特別地在生物系統(tǒng)或過程方面，所述的術(shù)語意思是在幅值的數(shù)量級，優(yōu)選為數(shù)值的5倍以內(nèi)，且更優(yōu)選為在2倍以內(nèi)。
本文使用的術(shù)語“葡萄糖結(jié)合劑”是指經(jīng)過純化的糖類混合物，它主要是葡萄糖(例如不少于約93.0％且不大于約99.0％，以干重計)，且它從淀粉的可控的酶水解得到。葡萄糖結(jié)合劑可以是無水的或水合的。葡萄糖結(jié)合劑可指國民處方集21(2003年在加拿大多倫多的Webcom Limited印刷)中的官方條目中的葡萄糖結(jié)合劑的定義。葡萄糖結(jié)合劑可從JRSPharma(Patterson，NY)得到，名為
本文使用的“穩(wěn)定的組合物”或“穩(wěn)定的碳酸鑭組合物”是指包含碳酸鑭(包括無水碳酸鑭的任意水合狀態(tài))和一種或多種單糖或雙糖的組合物。優(yōu)選地，單糖、雙糖、或其組合的總量以至少約1％重量存在于穩(wěn)定的組合物中。穩(wěn)定的碳酸鑭組合物中的碳酸鑭以與碳酸鑭單獨或在其他物質(zhì)不存在時相比更慢的速率降解為羥基碳酸鑭。例如，在60℃和95％相對濕度下7天后，在用至少約4％的單糖、雙糖、或其組合穩(wěn)定的碳酸鑭組合物中的碳酸鑭不能檢測出(以現(xiàn)有分析技術(shù))降解成羥基碳酸鑭。相比，在相同的條件下，基本純的碳酸鑭在僅1天后開始降解為羥基碳酸鑭。
本文使用的“藥物有效量”或“治療有效量”是碳酸鑭的量或劑量足以(i)可檢測地降低個體的血清磷酸鹽水平或(ii)至少地，保持個體的血清磷酸鹽水平恒定。
本文使用的“碳酸鑭”包括碳酸鑭全部水合形式以及無水碳酸鑭。
本文使用的“百分?jǐn)?shù)”或“％”是指總組合物的重量百分?jǐn)?shù)。
術(shù)語“基本上純的碳酸鑭”是指約90％或更高的純度的碳酸鑭，以無水物計。
術(shù)語“癥狀”，是處于危險或正患有高磷酸鹽血癥、CKD、與CKD相關(guān)的軟組織鈣化、或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的那些，其可以是個體經(jīng)歷的任何功能性或結(jié)構(gòu)性異常并表現(xiàn)為腎功能障礙，例如，下文5.6節(jié)中描述的那些。在其他異常中，作為實施例，以下癥狀中的一種或多種可表示有CKD的危險或CKD的存在:約1.6mg/dL以上的肌酐濃度、約20mg/dL以上的血液尿素氮(BUN)、約4.5mg/dL以上的血液磷酸鹽水平、尿中的任何可檢測量的血、約100mg/dL以上的尿蛋白濃度、約100mg/dL以上的尿白蛋白濃度、約150pg/mL以上的血中完整的甲狀旁腺素(PTH)、或約90mL/min/1.73m2以下的腎小球濾過率(GFR)。
5.2.碳酸鑭 本發(fā)明的穩(wěn)定的組合物可包含具有以下通式La2(CO3)3·xH2O的碳酸鑭，其中x具有0至10的數(shù)值。優(yōu)選地，x具有從3至8的數(shù)值，更優(yōu)選地從3至6。最優(yōu)選地，x具有約4至5之間的均值。鑭化合物的水合水平可用本領(lǐng)域熟知的方法測定，諸如熱重分析(TGA)或x-射線粉末衍射(XRPD)。
碳酸鑭如下式所示具有脫羧降解為羥基碳酸鑭的傾向: La2(CO3)3+H2O→2LaOHCO3+CO2 羥基碳酸鹽產(chǎn)物由于親電或親核進攻碳酸鑭的羰基部分產(chǎn)生。該過程在水分或熱存在下被加速，并呈現(xiàn)自催化。因此，甚至在碳酸鑭制劑中非常少量的羥基碳酸鑭可引起迅速及過度的降解。另外，在技術(shù)上需要防止該降解，因為，如上文所指出的，當(dāng)前的注冊要求預(yù)先排除了將可檢測脫羧產(chǎn)物的產(chǎn)品施用于患者。因此，消除或基本上延遲了降解的制劑是高度優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明，在碳酸鑭組合物中存在至少約1％重量的一種或多種單糖或雙糖顯著地延遲了碳酸鑭的降解。令人驚異地，不論碳酸鑭的水合程度怎樣(如果存在)這種穩(wěn)定劑的加入可有效地使降解減少到最少。例如，室溫下未成制劑的碳酸鑭在約9-12個月降解為羥基碳酸鑭，在單糖或雙糖(約70％的重量)存在下，在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境條件下3年或3年以上基本上無可檢測的降解發(fā)生。
不結(jié)合任何理論，本發(fā)明的單糖和雙糖穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用相信歸因于該類物質(zhì)上可用的活性醇-OH基團；另一方面，多糖(其中醇基團進一步反應(yīng)以連接單糖單位)不顯示這樣的穩(wěn)定特性。水優(yōu)先地與單糖或雙糖上的可用的醇基團反應(yīng)，留下完整的碳酸鑭的羰基基團使得所述的抗高磷酸血癥藥物不被降解。
可通過檢測潛在降解的碳酸鑭樣品的x-射線粉末衍射(XRPD)圖譜觀察碳酸鑭降解成羥基碳酸鑭?？捎^察到的樣品中相應(yīng)的羥基碳酸鑭峰的存在表明降解，而未觀察到峰表明無可檢測的降解。實施例5證實了XRPD圖譜觀察碳酸鑭降解為羥基碳酸鑭的用途。
本發(fā)明另外的優(yōu)點包括但不限于，由于降低了冷凍穩(wěn)定的碳酸鑭制劑的需要，貯存與處理的花費較低。穩(wěn)定的制劑亦提供了改善的產(chǎn)品貨架期，使得由于產(chǎn)品過期造成的浪費較少。
本公開制劑的其他優(yōu)點可見于原申請(美國申請?zhí)?0/926,330)并包括與單糖或雙糖制成碳酸鑭制劑增加了制劑的適口性并允許制劑無需液體以咀嚼形式施用。
5.3.單糖和雙糖穩(wěn)定劑 本發(fā)明穩(wěn)定的組合物包含至少一種單糖或雙糖。單糖、雙糖、或其混合物以組合物重量的至少約1％的總量存在，優(yōu)選地從約4％至約90％，且更優(yōu)選地從約30％至約70％存在。
在本發(fā)明中用作穩(wěn)定劑的適合的單糖包括但不限于，甘油醛、赤蘚糖、蘇阿糖、核糖、來蘇糖、木糖、阿拉伯糖、阿洛糖、talsoe、古洛糖、甘露糖、葡萄糖(例如，以玉米糖漿的形式)、伊杜糖、半乳糖、阿卓糖、二羥基丙酮、赤蘚酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、塔格糖、山梨糖、果糖、山梨醇、木糖醇、纖維糖、赤蘚糖醇、和甘露醇，不論其D-構(gòu)型或L-構(gòu)型，包括其衍生物和相似物。用于本發(fā)明的單糖可以是環(huán)狀的(不管其α-型或β-型)或非環(huán)狀的，并可在本發(fā)明中以混合物使用。其他適合的單糖包括葡萄糖(D-葡萄糖，諸如可從Fisher Scientific(Hampton，NH)得到的

)。
在本發(fā)明中用作穩(wěn)定劑的適合的雙糖包括但不限于，蔗糖(例如，可從Domino Foods in Baltimore，MD商購得到的

，可從JRSPharma(Patterson，NY)商購得到的

，糖粉，或Nutab)、乳糖(包括無水乳糖和乳糖一水合物)、麥芽糖、異麥芽糖、纖維二糖、海藻糖、麥芽糖醇(從Roquette(Lestrem，法國)商購獲得的

形式)、isomalt、乳糖醇及其混合物、衍生物、和類似物。本發(fā)明的雙糖亦包括兩種單糖以糖苷鍵連接的任意組合。雙糖可以是均聚雙糖(即，由相同的2個單糖組成)或異聚雙糖(即，由不同的2個單糖組成)。另外，單糖和雙糖可用于相同的制劑中。
其他適合的單糖和雙糖可見于Reminton:“藥學(xué)的科學(xué)與實踐”(第20版，A.R.Gennaro編輯，Lippincott Baltimore，MD:Williams與Willkins，2000)的409-413頁；及在“生物化學(xué)”(第2版，Voet and Voet，紐約:JohnWiley & Sons，Inc.，1995)的第251-276頁。包含單糖和/或雙糖的水解淀粉亦可用于本發(fā)明的制劑中。
葡萄糖結(jié)合劑或山梨醇優(yōu)選地用作單糖或雙糖穩(wěn)定劑，優(yōu)選地以約4％至約90％的制劑重量存在。在本發(fā)明制劑的優(yōu)選實施方案中，葡萄糖結(jié)合劑被作為穩(wěn)定劑以制劑約70％重量加入。在本發(fā)明制劑的另一個優(yōu)選的實施方案中，山梨醇被作為穩(wěn)定劑以制劑約30％重量加入。
5.4.賦形劑 本發(fā)明的穩(wěn)定的制劑可進一步包含至少一種賦形劑。本發(fā)明施用的制劑中使用的賦形劑應(yīng)適于口服施用于腎衰個體。賦形劑可包含稀釋劑、粘合劑、和潤滑劑/助流劑。其他成分諸如崩解劑、著色劑、和矯味劑/甜味劑可加入到制劑中。
適合的稀釋劑可選自，例如，硫酸鈣二水合物、寡糖、異麥芽醇寡糖、赤蘚糖醇、聚葡萄糖、糊精、淀粉、麥芽糊精、乳酸鈣三水合物、微晶纖維素(諸如可從GFS Chemicals(Powell，OH)商購獲得的

)、水解谷物固體(諸如Maltrons或Mor-RexTM)、直鏈淀粉、或甘氨酸。另外的稀釋劑可包括上文討論的單糖和雙糖穩(wěn)定劑。一種或多種稀釋劑可存在于制劑中。稀釋劑總量可從組合物重量的約1％至約90％，優(yōu)選地從約4％至約90％，且最優(yōu)選地從約40％至約80％。
有用的潤滑劑可選自，例如，硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、膠態(tài)無水二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、氫化植物油、甘油山崳酸酯或甘油單硬脂酸酯。一種或多種潤滑劑可存在于制劑中。潤滑劑總量可從組合物重量的約0.1％至約6.0％，優(yōu)選地從約0.1％至約5.0％，且最優(yōu)選地從約0.1％至約4.0％。
有用的助流劑可選自，例如二氧化硅、膠態(tài)無水二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、或滑石粉。一種或多種助流劑可存在于制劑中，總的助流劑的量從組合物重量的約0.1％至約6.0％，優(yōu)選地從約0.1％至約5.0％，且最優(yōu)選地從約0.1％至約4.0％。
在制劑中加入抗氧劑對延長其貯存期亦是有利的，例如，抗壞血酸、α-生育酚或丁基化羥基茴香醚。一種或多種抗氧劑亦可存在于本制劑中?？偟目寡鮿┯昧靠梢允墙M合物重量的從約0.0001％至1.0％，優(yōu)選地從約0.001％至約0.1％，并且最優(yōu)選地從約0.005％至0.05％。
5.5.另外的活性成分 5.5.1.包含碳酸鑭和維生素D的組合制劑 通常，患有高磷酸鹽血癥或有CKD癥狀的個體亦缺乏維生素D。25-羥基維生素D2的水平低于約16ng/mL并且替代治療的目標(biāo)水平大于等于約16ng/mL。1，25-二羥基維生素D2的水平低，小于約22pg/mL，并且替代治療的目標(biāo)水平大于約22pg/mL。因此，有需要生產(chǎn)并施用給患者包含碳酸鑭和維生素D或維生素D類似物的制劑。
可用于本發(fā)明制劑的維生素D來源的實例包括1，25-二羥基維生素D，維生素D的活性代謝物(骨化三醇、rocalcitrol)。適合的維生素D類似物實例包括度骨化醇(

，可從Bone Care Inteinational，Middleton，WI商購得到)和帕立骨化醇(

，可從Abbott Laboratories，Abbott Park，IL商購得到)。一種或多種維生素D來源或維生素D類似物可存在于制劑中。
維生素D亦可以單獨的劑型施用，但是可兼用本發(fā)明的劑型。在具體實施方案中，100個維生素D的USP單位每日施用一次，250mg的穩(wěn)定的碳酸鑭制劑每日三次給需要治療的患者施用。
5.5.2.包含碳酸鑭和鈣源的組合制劑 高磷酸鹽血癥或具有CKD癥狀的個體常患有低鈣血癥(即，血鈣濃度低于約8.5mg/dL)。因此，本發(fā)明的制劑看包含碳酸鑭和鈣源。
鈣的形式的實例包括碳酸鈣(例如，可從GlaxoSmithKline，Uxbridge，UK商購得到的

)、醋酸鈣(例如，可從Nabi Biopharmaceuticals，Boca Raton，F(xiàn)L商購得到的

)、和CaCl2。一種或多種鈣源可存在于制劑中。
鈣源亦可以單獨的劑型施用，但是可兼用本發(fā)明的劑型。在具體實施方案中，1-2片含200mg的鈣和250mg的穩(wěn)定的碳酸鑭制劑每日給予需要治療的患者3次。
5.5.3.包含鑭和維生素K的組合制劑 患有高磷酸鹽血癥或CKD癥狀的個體可能缺乏維生素K。在本發(fā)明的另一個實施方案中，與維生素K組合，施用于患有高磷酸鹽血癥或CKD癥狀的個體以緩解維生素K缺乏。
維生素K來源的實例包括維生素K1(葉綠醌)、維生素K2(甲基萘醌)、和維生素K3(甲萘醌)。
維生素K可組合在與鑭制劑相同的制劑中或可在不同的制劑中給予。在具體的實施方案中，2.5至25mg的維生素K1每日施用一次、鑭制劑每日施用三次給需要治療的患者施用。
5.6.用穩(wěn)定的碳酸鑭制劑治療的個體 易于或正患有高磷酸鹽血癥、處于慢性腎臟病(CKD)危險、有第一至第五階段CKD、易于或正患有與CKD相關(guān)的軟組織鈣化癥、易于或正患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、或者易于或正在患有其他尚為發(fā)現(xiàn)的需要控制磷酸鹽吸收的病癥的個體，可通過施用治療有效量的穩(wěn)定的本發(fā)明的碳酸鑭制劑進行治療。
5.6.1.慢性腎臟病(CKD) 國家腎臟病基金會-腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(本文使用的“NKF-K/DOQI”或“K/DOQI”)已定義慢性腎臟疾病(CKD)如下:(1)有結(jié)構(gòu)上定義的腎臟損傷或腎臟功能異常持續(xù)3個月或更長，腎小球濾過率(GFR)降低或沒有降低；或者(2)GFR小于60mL/min/1.73m2持續(xù)3個月或更長，而腎臟損傷或未損傷。結(jié)構(gòu)性或功能性異常是通過諸如病理性異常或腎臟損傷的指標(biāo)、包括影像研究或血液或尿的成分識別的異常等癥狀表現(xiàn)的。
腎臟損傷的指標(biāo)的實例包括血漿肌酐濃度大于約1.6mg/dL并且尿素氮(BUN)濃度大于約20mg/dL。一般地，這些指標(biāo)中的兩個在CKD的個體中升高。腎臟損傷的另外的指標(biāo)可包括血尿(即，尿中任意可檢測量的血)、蛋白尿(即，尿中蛋白濃度大于約100mg/dL)、白蛋白尿(即，尿中的白蛋白濃度大于約100mg/dL)、血中完整的甲狀旁腺素(PTH)濃度大于約150pg/mL、或者血液磷酸鹽水平大于約4.5mg/dL。腎臟疾病的一種特定指標(biāo)是GFR率超過正常值(即，GFR在約90mL/min/1.73m2以上)，但在正常GFR以下亦表明CKD。
K/DOQI已出版了定義五個不同階段的CKD的指南(Am J Dis.2001，37(suppl1):S1-S238)。下表提供了對CKD五個階段的每個階段的描述及每個階段的GFR范圍。
慢性腎臟疾病的五個階段(CKD) CKD個體中的高磷酸鹽血癥有數(shù)種繼發(fā)性效應(yīng)。當(dāng)個體患有高磷酸鹽血癥時，過量的血清磷酸鹽沉淀血清鈣，引起廣泛傳播的異位骨外鈣化。不想發(fā)生的鈣沉積可能發(fā)生在心血管組織中，導(dǎo)致常導(dǎo)致死亡的心血管并發(fā)癥的危險增加。另外，升高的血清磷酸鹽降低了小腸鈣的吸收。這兩種機制一同工作可降低血清鈣水平。
血清鈣水平的降低對于甲狀旁腺素(PTH)的產(chǎn)生的增加并發(fā)展為繼發(fā)性的甲狀旁腺功能亢進癥可有貢獻。另外，最近研究顯示高磷酸鹽水平可刺激PTH直接的產(chǎn)生，并導(dǎo)致繼發(fā)性的甲狀旁腺功能亢進癥。持續(xù)的PTH分泌的刺激誘導(dǎo)甲狀旁腺的增生并可導(dǎo)致有必要切除甲狀旁腺。
相信涉及施用穩(wěn)定的碳酸鑭制劑的本發(fā)明的方法不僅降低血漿磷酸鹽水平還改善了易于或正處于第一至第五階段的CKD的個體的CKD的作用，包括高磷酸鹽血癥、異位骨外鈣化、血清低鈣血癥、和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不局限于任何特定的生化或生理學(xué)機制。
5.6.2.治療高磷酸鹽血癥的方法 易于或正患有高磷酸鹽血癥的個體可通過施用治療有效量的穩(wěn)定的本發(fā)明的碳酸鑭制劑進行治療。本文所述的高磷酸鹽血癥是指具有血液磷酸鹽水平約4.5mg/dL以上的患者的病癥。
5.6.3.治療慢性腎臟疾病(CKD)的方法 有慢性腎臟疾病(CKD)癥狀的個體可通過對個體施用治療有效量的本申請穩(wěn)定的碳酸鑭制劑進行治療。如上文指出，治療的個體可處于CKD危險或具有上文定義的第一至第五階段的CKD的任何階段。可被治療的處于CKD危險的個體或已有第一至第五階段CKD的任何階段的個體可具有以下癥狀中的一種或多種:血液磷酸鹽水平在約4.5mg/dL以上，血漿肌酐濃度在約1.6mg/dL以上，BUN在約20mg/dL以上，尿中任意可檢測量的血，尿蛋白濃度約100mg/dL以上，尿白蛋白濃度約100mg/dL以上，血中完整甲狀旁腺素濃度約150pg/mL以上，異常的GFR，或其組合。
本方法可用于預(yù)防腎臟病理的發(fā)展，例如通過治療顯示第一階段CKD的一種或多種癥狀的個體以預(yù)防個體中CKD的發(fā)展，或通過治療具有第一階段CKD的個體以預(yù)防疾病進展至第二階段的CKD，等等。
5.6.4.預(yù)防鈣化的方法 具有CKD的癥狀的個體可通過對個體施用治療有效量的本發(fā)明穩(wěn)定的碳酸鑭制劑治療與CKD相關(guān)的軟組織鈣化。
鈣化可發(fā)生在任意軟組織中。軟組織可包括動脈組織、心肌、心臟瓣膜、關(guān)節(jié)、皮膚和乳腺組織。
5.6.5.治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的方法 患有或具有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的一種或多種癥狀的個體可通過對個體施用治療有效量的本發(fā)明穩(wěn)定的碳酸鑭制劑得以治療。
甲狀旁腺功能亢進癥定義為具有完整PTH水平約150pg/mL或以上的個體。甲狀旁腺功能亢進癥的癥狀包括低鈣血癥(即，血液鈣水平在約8.5mg/dL以下)、高磷酸鹽血癥(即血液磷酸鹽水平在約4.5mg/dL以上)，及骨障礙(例如，骨折或骨痛)。
5.7.穩(wěn)定的碳酸鑭制劑的施用 碳酸鑭制劑可以根據(jù)本發(fā)明的劑型約每餐125至約2000mg碳酸鑭的元素鑭給個體口服施用。一般的成人劑量可以是，例如，每天375mg-6000mg。更優(yōu)選地，劑量是375-3750mg/天。劑量可以是分開的，并與每餐一同服用，例如250、500、750、或1000mg片，例如每日三次。血清血漿水平可每周監(jiān)控，并且劑量可調(diào)整直至達到最佳的血清磷酸鹽水平。施用可以不間斷的給藥方案進行；這種給藥方案可以是長期的給藥方案，例如，永久性給藥方案，用于治療慢性病癥。
碳酸鑭制劑可例如以片劑、膠囊、咀嚼制劑等的形式口服施用。通常，由于其腎臟問題，有高磷酸鹽血癥的個體需要限制液體的攝取。因此，需要不用液體或限量液體服用的碳酸鑭制劑。例如，以例如小珠、咀嚼的或壓碎的片劑、粉末、或過篩的顆粒形式的碳酸鑭制劑，可撒在食物上。
施用碳酸鑭制劑使得血漿中鑭的水平是低的，例如，至少低至可提供Cmax、Tmax和AUC優(yōu)選地分別為低于1.5ng/mL、約12小時、及低于50ng·hr/mL的平均濃度曲線，每天3g的劑量(例如，每天三次，每次1g)。對于此劑量優(yōu)選地，Cmax和AUC低于1.1ng/mL和低于32ng·hr/mL，且最優(yōu)選地，Cmax和AUC低于0.5ng/mL和低于20ng·hr/mL。Tmax數(shù)值基本不受劑量、Cmax影響，且AUC數(shù)值隨劑量線性變化，直至口服劑量達約1500mg/天。對于高于1500mg/天的劑量，Cmax和AUC值出現(xiàn)平臺。這些參數(shù)全部具有其常用的含義。
應(yīng)當(dāng)理解碳酸鑭制劑的類型和治療的持續(xù)時間將取決于每個個體的治療要求。精確的給藥方案將由主治醫(yī)師或獸醫(yī)確定，首先，其將尤其考慮諸如體重、年齡和具體癥狀等因素。醫(yī)生或獸醫(yī)可逐步調(diào)整給個體施用的碳酸鑭的劑量以確定治療的正確劑量。例如，醫(yī)生可測定患者的磷酸鹽水平，給患者開具一周的碳酸鑭劑量，并在一周后通過測定患者中的磷酸鹽水平評價劑量是否合適。
6.實施例 對于實施例，術(shù)語“水合碳酸鑭”是指有等價于4-5摩爾水的水含量的碳酸鑭。
6.1.實施例1:穩(wěn)定的水合碳酸鑭咀嚼片(250mg、500mg、750mg、和1000mg)的制備 制備方法涉及過篩和混合活性成分與賦形劑，之后直接壓片。更具體的步驟如下: a)混合碳酸鑭和賦形劑(例如，葡萄糖結(jié)合劑、膠態(tài)二氧化硅、滑石粉(任選)和硬脂酸鎂)。
b)使用標(biāo)準(zhǔn)工具壓制混合物至目標(biāo)壓制重量。
以下片劑是按照以上的一般描述制備的:


6.2.實施例2:包含山梨醇穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的碳酸鑭咀嚼片制劑 以下包含山梨醇的碳酸鑭咀嚼片制劑可照實施例1中的描述制備。

6.3.實施例3:包含甘露醇穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的碳酸鑭咀嚼片制劑 以下包含甘露醇的碳酸鑭咀嚼片制劑可照實施例1中的描述制備。

6.4.實施例4:包含木糖醇穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的碳酸鑭咀嚼片制劑 以下包含木糖醇的碳酸鑭咀嚼片制劑可照實施例1中的描述制備。

6.5.實施例5:用單糖和雙糖穩(wěn)定劑對碳酸鑭制劑的穩(wěn)定作用 對具有約相當(dāng)于4-5摩爾水的水合碳酸鑭和無水碳酸鑭進行賦形劑相容性研究以確定是否不同類別的糖類賦形劑可延遲或預(yù)防在熱-和水分-強降解的固體碳酸鑭混合物的脫羧產(chǎn)物的出現(xiàn)。
使用一周內(nèi)在基本上純的水合碳酸鑭中引起脫羧產(chǎn)物形成的條件。制備了水合碳酸鑭和試驗賦形劑1:1或96:4(以重量計)或無水碳酸鑭和試驗賦形劑1:1(以重量計)的混合物，并進行了強降解試驗，樣品以暴露時間為函數(shù)使用XRPD(X-射線粉末衍射)進行分析。
6.5.1.材料與方法 6.5.1.1 樣品與試劑 使用基本上純的水合碳酸鑭和無水碳酸鑭樣品用于本研究。試驗賦形劑(D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖結(jié)合劑、β-環(huán)糊精、玉米淀粉、無水乳糖、乳糖一水合物、和微晶纖維素)從商業(yè)供應(yīng)者購買并以購得的狀態(tài)使用。
6.5.1.2 混合物的制備 水合碳酸鑭/賦形劑(1:1或96:4，以重量計)或無水碳酸鑭/賦形劑(1:1以重量計)的稱重樣品，封入閃爍瓶中，并置于Turbula混合器上。樣品混合10分鐘以確保樣品均勻。
6.5.1.3 濕度室的準(zhǔn)備 制備Na2SO4·10H2O(95％RH(相對濕度))或NaNO3(65％RH)飽和鹽溶液并置于密封室中。密封室放置在60℃烘箱中過夜，24小時后確認(rèn)固體的存在。這些室接著進行各種賦形劑/碳酸鑭混合物的強降解研究。較低的濕度條件用于D-山梨醇和葡萄糖結(jié)合劑賦形劑，因為它們在60℃/95％RH的更極端條件下液化。
6.5.1.4 X-射線粉末衍射(XRPD) XRPD分析使用島津XRD-6000X-射線粉末衍射儀用Cu Kα照射進行。通過將樣品置于帶硅插入的鋁支架中制備樣品用于分析。
6.5.2.結(jié)果與討論 6.5.2.1 試驗物質(zhì)的表征 非強降解的、基本純的水合碳酸鑭XRPD分析為結(jié)晶(圖1)。本研究使用的賦形劑和無水碳酸鑭為特異性目的用XRPD進行表征，它們的圖譜顯示于圖2。所有賦形劑顯示足夠的特異性以允許監(jiān)控羥基碳酸鑭(HC)的形成。
6.5.2.2 水合碳酸鑭的強降解研究 在試驗開始時，水合碳酸鑭在兩種條件下進行強降解，60℃/95％RH和60℃/65％RH，以便建立監(jiān)控脫羧作用的基線狀態(tài)。每個樣品在1、2、3、4、和7天后取樣，并立即用XRPD進行分析。另外，60℃/65％RH條件下在14和21天進行取樣。
圖3(60℃/95％RH條件)和圖4(60℃/65％RH條件)總結(jié)了這些結(jié)果。在60℃/95％RH條件下，脫羧產(chǎn)物HC在一天后開始見到。當(dāng)水合碳酸鑭置于60℃/65％RH強降解條件下時，HC亦在僅一天后開始見到(圖4)。
6.5.2.3水合碳酸鑭/D-甘露醇(60℃/65％RH條件)的強降解研究 對水合碳酸鑭/D-甘露醇1:1(以重量計)的混合物進行兩周的強降解試驗與分析。結(jié)果總結(jié)于圖5中。在整個試驗期間未見水合碳酸鑭的脫羧作用。
6.5.2.4 水合碳酸鑭/D-山梨醇(60℃/65％RH條件)的強降解研究 對水合碳酸鑭/D-山梨醇1:1(以重量計)的混合物進行了為期三周的強降解試驗。結(jié)果總結(jié)于圖6中。在整個試驗期間未見水合碳酸鑭的脫羧作用。
6.5.2.5 水合碳酸鑭/葡萄糖結(jié)合劑(60℃/65％RH條件)的強降解研究 對水合碳酸鑭/葡萄糖結(jié)合劑1:1(以重量計)的混合物進行三周的強降解試驗。結(jié)果總結(jié)于圖7中。在整個試驗期間未見水合碳酸鑭的脫羧作用。
6.5.2.6 水合碳酸鑭/β-環(huán)糊精(60℃/95％RH條件)的強降解研究 對水合碳酸鑭/β-環(huán)糊精1:1(以重量計)的混合物進行兩周的強降解試驗與分析。結(jié)果總結(jié)于圖8中。在強降解試驗1天后開始檢測到脫羧產(chǎn)物HC的存在。
6.5.2.7 水合碳酸鑭/玉米淀粉(60℃/95％RH條件)的強降解研究 制備水合碳酸鑭/玉米淀粉1:1(以重量計)的混合物用于兩周的強降解試驗。結(jié)果總結(jié)于圖9中。在強降解試驗1天后開始檢測到脫羧產(chǎn)物HC的存在。
6.5.2.8 無水碳酸鑭/D-甘露醇(60℃/95％RH條件)的強降解研究 對無水碳酸鑭/D-甘露醇1:1(以重量計)的混合物進行兩周的強降解試驗與分析。結(jié)果總結(jié)于圖10中。在整個試驗期間未見無水碳酸鑭的脫羧作用。
6.5.2.9 水合碳酸鑭/無水乳糖和水合碳酸鑭/乳糖一水合物(60℃/95％RH條件)的強降解研究 對水合碳酸鑭/無水乳糖和水合碳酸鑭/乳糖一水合物1:1(以重量計)的混合物進行兩周的強降解試驗與分析。對水合碳酸鑭/無水乳糖和水合碳酸鑭/乳糖一水合物的結(jié)果分別總結(jié)于圖11和12中。在整個試驗期間兩種混合物均無可檢測的水合碳酸鑭的脫羧作用。
6.5.2.10 水合碳酸鑭/微晶纖維素(60℃/95％RH條件)的強降解研究 對水合碳酸鑭/微晶纖維素1:1(以重量計)的混合物在60℃和95％相對濕度的強降解試驗僅1天后顯示水合碳酸鑭的脫羧作用的證據(jù)。結(jié)果總結(jié)于圖13中。
6.5.2.11 在水合碳酸鑭/D-甘露醇96:4(以重量計)的混合物中對水合碳酸鑭的穩(wěn)定作用 使用上述方法對水合碳酸鑭/D-甘露醇96:4(以重量計)的混合物進行研究。該混合物在60℃和95％相對濕度進行強降解試驗14天。結(jié)果總結(jié)于圖14中。
在強降解試驗7天后，在混合物中無可檢測的水合碳酸鑭的脫羧作用。在強降解試驗14天后，在混合物中僅檢測到痕量的水合碳酸鑭的脫羧作用。
6.5.3.結(jié)論 結(jié)果顯示單糖和雙糖，諸如甘露醇、山梨醇、乳糖和葡萄糖結(jié)合劑，提供給包含碳酸鑭(無水和水合)制劑在降低或消除脫羧成羥基碳酸鑭中的穩(wěn)定保護作用。多糖諸如玉米淀粉、β-環(huán)糊精和微晶纖維素，不能提供這種保護作用，并因此在相同的暴露條件下，在包含這樣物質(zhì)的制劑中見到的脫羧作用與未制成制劑的藥物物質(zhì)有相似的速率。
6.6.實施例6:在環(huán)境條件下水合碳酸鑭的脫羧速率 未制成制劑的水合碳酸鑭和包含約50％(以重量計)葡萄糖結(jié)合劑的制成制劑的水合碳酸鑭片暴露于25℃/60％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH的標(biāo)準(zhǔn)ICH穩(wěn)定性條件下為期2年。定期取樣并使用x-射線粉末衍射檢驗其羥基碳酸鑭。
圖15顯示未制成制劑的水合碳酸鑭的脫羧速率，并證實未制成制劑的水合碳酸鑭在25℃/60％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH標(biāo)準(zhǔn)ICH條件下顯著的降解作用。在25℃/60％RH條件下的降解結(jié)果表明需要將未制成制劑的藥物物質(zhì)貯存于冷凍條件下以減慢降解速率。相反，如圖15中所示在相似貯存條件的用大約50％(以重量計)葡萄糖結(jié)合劑制成制劑的片劑中未檢測到脫羧作用。
該試驗證實葡萄糖結(jié)合劑在標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境條件下通過防止脫羧作用穩(wěn)定了水合碳酸鑭。
本發(fā)明不是以本文描述的具體實施方案限制范圍。事實上，除了本文描述的那些，本發(fā)明從前面的描述的各種改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。指定這些改變落入附屬權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
本文完整地引用所有參考文獻，包括全部專利、出版的專利申請、和出版的科學(xué)論文和書籍作為參考，并用于所有目的。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的碳酸鑭組合物，其包含藥學(xué)有效量的具有以下通式的碳酸鑭:
La2(CO3)3·xH2O
其中x具有0至10的數(shù)值，和至少一種藥學(xué)上可接受的單糖或雙糖穩(wěn)定劑，其中單糖或雙糖以至少約1％重量的基于組合物總重的量存在。
2.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的組合物，其中所述的單糖或雙糖以約1％至約90％重量的基于組合物總重的量存在。
3.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的組合物，其中所述的單糖或雙糖為蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、葡萄糖、核糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖結(jié)合劑或其組合。
4.權(quán)利要求3的穩(wěn)定的組合物，其中所述的單糖或雙糖為葡萄糖結(jié)合劑，其以約40％至約80％重量的基于組合物總重的量存在。
5.權(quán)利要求3的穩(wěn)定的組合物，其中所述的單糖或雙糖為山梨醇，且所述的山梨醇以約20％至約80％重量的基于組合物總重的量存在。
6.權(quán)利要求3的穩(wěn)定的組合物，其還包含潤滑劑。
7.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的組合物，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、膠態(tài)無水二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、氫化植物油、甘油山崳酸酯或甘油單硬脂酸酯。
8.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的組合物，其還包含助流劑。
9.權(quán)利要求8的穩(wěn)定的組合物，其中所述的助流劑為二氧化硅、膠態(tài)無水二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、或滑石粉。
10.權(quán)利要求9的穩(wěn)定的組合物，其包含下列的成分:
其中碳酸鑭是水合的，其具有的水含量約等于4至5摩爾水。
11.權(quán)利要求9的穩(wěn)定的組合物，其包含下列的成分:
其中碳酸鑭是水合的，其具有的水含量約等于4至5摩爾水。
12.權(quán)利要求9的穩(wěn)定的組合物，其包含下列的成分:
其中碳酸鑭是水合的，其具有的水含量約等于4至5摩爾水。
13.治療高磷酸鹽血癥的方法，包括施用治療有效量的穩(wěn)定的碳酸鑭組合物，所述的碳酸鑭組合物具有以下通式的碳酸鑭:
La2(CO3)3·xH2O
其中x具有0至10的數(shù)值，和至少一種藥學(xué)上可接受的單糖或雙糖穩(wěn)定劑，其中單糖或雙糖以至少約1％重量的基于組合物總重的量存在。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的單糖或雙糖以約1％至約90％重量的基于組合物總重的量存在。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述的單糖或雙糖為蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、葡萄糖、核糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖結(jié)合劑或其組合。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的單糖或雙糖為葡萄糖結(jié)合劑，其以約20％至約80％重量的基于穩(wěn)定的組合物總重的量存在。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述的單糖或雙糖為山梨醇，且所述的山梨醇以約20％至約80％重量的基于穩(wěn)定的組合物總重的量存在。
18.權(quán)利要求15的方法，其中穩(wěn)定的組合物還包含潤滑劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、膠態(tài)無水二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、氫化植物油、甘油山崳酸酯或甘油單硬脂酸酯。
20.權(quán)利要求19的方法，其中穩(wěn)定的組合物還包含助流劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述的助流劑為二氧化硅、膠態(tài)無水二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、或滑石粉。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的穩(wěn)定的組合物包含下列的成分:
其中碳酸鑭是水合的，其具有的水含量約等于4至5摩爾水。
23.權(quán)利要求21的穩(wěn)定的組合物，其包含下列的成分:
其中碳酸鑭是水合的，其具有的水含量約等于4至5摩爾水。
24.權(quán)利要求21的穩(wěn)定的組合物，其包含下列的成分:
其中碳酸鑭是水合的，其具有的水含量約等于4至5摩爾水。
全文摘要
公開了包含單糖或雙糖穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的碳酸鑭組合物。有高磷酸鹽血癥個體可通過施用含治療有效量的穩(wěn)定的碳酸鑭制劑進行治療。
文檔編號A61K9/20GK101378767SQ200680041517
公開日2009年3月4日 申請日期2006年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月9日
發(fā)明者J·C·費迪南多, P·N·戴維斯 申請人:夏爾國際許可有限公司