專利名稱：用于治療精神病和神經(jīng)變性疾病的作為nAChR膽堿能配體的(1-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-4 ...的制作方法
用于治療精神病和神經(jīng)變性疾病的作為nAChR膽堿能配體的(l-氮雜-雙環(huán) [3.3.1壬-4-基)-[5-(lH-p引咮-5-基)-雜芳基)陽(yáng)胺
本發(fā)明涉及新的1-氮雜-雙環(huán)壬烷衍生物、它們的制備方法、它們作為 藥物的用途以及含有它們的藥用組合物。
更特別地講，本發(fā)明在第一方面提供了游離堿或酸加成鹽形式的式(I) 化合物
(1) 其中
n代表0、 1、 2、 3、 4或5,
R彼此獨(dú)立代表羥基、氰基、硝基、卣素、烷基、烷氧基、烷基羰基、 烷M羰基、烷基胺、二烷基胺、烷基羰基胺、烷基氨基甲酸酯， Y代表下列基團(tuán)之一
<formula>formula see original document page 6</formula>
除非另有說(shuō)明，上下文中使用的通用術(shù)語(yǔ)優(yōu)選在本公開的上下文中具
有如下含義
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"未取代的或取代的"是指各個(gè)基團(tuán)可以被一個(gè)和多 個(gè)(優(yōu)選為不超過(guò)3個(gè)，特別是一個(gè)或兩個(gè))取代基取代。所述取代基優(yōu)選 選自氨基、C-Q烷基氨基、二(d畫Q烷基)-M、 C3隱Cs環(huán)烷基^J^、 二 (QrC5)環(huán)烷基M、 N-C廣C4烷基-N-C3-C5環(huán)烷基M、面素、C廣Q烷基、 CrC6環(huán)烷基、羥基、C廣Ci烷氧基、C3-Cs環(huán)烷基氧基、C廣C4烷氧基C廣C4
烷氧基、二(C廣C4烷基)-絲C廣C4烷氧基、絲甲?；-C廣C4烷基-絲甲?；，N-二(d國(guó)C4烷基)國(guó)氨基甲酰基、硝基、絲、絲、d-C4 烷氧基羰基、C廣C4烷?；?、d-C4烷酰氧基、苯甲酰基、脒基、胍基、脲 基、巰基、d-Q烷硫基、吡紐、苯基、苯氧基、C廣C4烷lL^苯基、苯
硫基、苯基國(guó)C廣C4烷硫基、C廣C4烷基磺?；?、苯基磺?；?、C廣C4烷基苯
基磺?；?、C廣C4鏈烯基、C廣C4烷?；⑴c環(huán)上相鄰C-原子連接的d-C4 亞烷二氧基以及被下列基團(tuán)取代的d-d烷基卣素、羥基、C廣C4烷H^、 硝基、氰基、氛基、CrCt烷氧基氟基、d-C4烷?；騞-C4烷酰氧基。
術(shù)語(yǔ)"Cs-do芳基"、"Cs-d。雜芳基"是指所有的未取代或被以上提供 的取代基取代的芳香族基團(tuán)，優(yōu)選未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自囟素、CN 或烷基的取代基取代，該烷基可以是未取代的或被卣素取代，例如三氟甲 基；或被d-C4烷氧基取代，或是與例如苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯或2,3-二氫苯并[l,4二^悉烯和/或另外的雜環(huán)基的環(huán)稠合。Cs-do雜芳基是其中一 個(gè)或多個(gè)碳原子^L雜原子代替的芳香族雜環(huán)體系。優(yōu)選含有一個(gè)、兩個(gè)或 三個(gè)雜原子的5-9元環(huán)體系。上述的Cs-do芳基或Cs-do雜芳基基團(tuán)的實(shí) 例包括苯基、萘基、異苯并呋喃基、嚷吩基、吲咮基。
術(shù)語(yǔ)"烷基"代表直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選代表直鏈或支鏈Cw烷基，特 別優(yōu)選代表直鏈或支鏈Cw烷基；例如甲基；乙基；正或異丙基；正、異、 仲或叔丁基；正戊基；正己基；正庚基；正辛基；正壬基；正癸基；正十 一烷基和正十二烷基，特別優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基和異丙基。
"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷絲絲"、"烷狄縣烷基，，和"卣代 烷基"各自的烷基部分應(yīng)該與上述的"烷基"定義具有相同的含義。烷氧基特 別為d-C4烷IL基，尤其是甲氧基、乙氡基或正丙氧基。
"雜原子"是除了碳和氫以外的原子，優(yōu)選為氮(N)、氧(O)或硫(S)。
"鹵素"代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選代表氟、氯或溴并且特別優(yōu)選代表
風(fēng)o
由于式I化合物及其鹽中存在不對(duì)稱碳原子，所以該化合物可以以光 學(xué)活性形式存在或以光學(xué)異構(gòu)體混合物的形式存在，例如以外消旋混合物 的形式存在。所有的旋光異構(gòu)體和包括外消旋混合物的旋光異構(gòu)體混合物 均包含在本發(fā)明內(nèi)。式(I)化合物以游離形式或酸加成鹽形式存在。在本"^兌明書中，除非另 外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)例如"式(I)化合物"應(yīng)理解為包含該化合物的所有形式，例如 游離堿或酸加成鹽形式。也包括不適合作為藥用但可以用于例如游離式(I) 化合物的分離或純化的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對(duì)于治療用途而言， 只能采用藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(當(dāng)以藥物制劑的形式應(yīng)用時(shí))， 所以優(yōu)選之。
式(I)化合物可以以各種異構(gòu)體的形式存在，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。 在本說(shuō)明書中，除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)例如"式(I)化合物"應(yīng)理解為包含該化 合物的所有形式，例如酮或烯醇形式或其任何的混合物。
鑒于游離形式的新化合物和鹽(包括可以例如在純化或鑒別新化合物 中用作中間體的那些鹽)形式的該化合物的緊密關(guān)系，如果適當(dāng)并且有利 時(shí)，當(dāng)上下文提及任何游離化合物時(shí)應(yīng)被理解為也是指其相應(yīng)的鹽。
當(dāng)采用化合物、鹽等的復(fù)數(shù)形式時(shí)，也包括單數(shù)形式的化合物、鹽等。
式(I)以及相應(yīng)的中間體化合物中存在的優(yōu)選的取代基、優(yōu)選的數(shù)值范 圍或優(yōu)選的基團(tuán)范圍定義如下。這些取代基、優(yōu)選的數(shù)值范圍或優(yōu)選的基
團(tuán)范圍獨(dú)立地、共同地或以任何組合或亞組合優(yōu)選為 n優(yōu)選代表0或1。 n特別優(yōu)選代表0。
R優(yōu)選代表羥基、d-Q烷基、Q-C4烷基l^4^。 本發(fā)明優(yōu)選的化合物為如下所示的(4SR,5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)[3.3.1壬 -4-基H5-(lH-丐l咮-5-基)-吡咬-2-基-胺
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為如下所示的(4SR，5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)[3.3.1] 壬畫4-基)-[5-(lH-丐l咮-5-基)-嘧咬-2-基]-胺<formula>formula see original document page 9</formula>
H (III)。
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為如下所示的(4SR，5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)[3.3.1
壬一4-基)-[6-(lH-叼l咮-5-基)-吡梵-3-基]-胺
H (IV)。
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為如下所示的(4SR，5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)[3.3.1
壬-4-基)-[5-(lH-P引咮-4-基)-吡咬-2-基-胺
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為如下所示的(4SR,5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)[3.3.1
壬畫4-基)-[5-(lH-丐l哚-4-基)-嘧咬-2-基畫胺
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為如下所示的(4SR，5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)[3.3.1
壬畫4-基)國(guó)[6-(lH誦丐l咮-5-基)-喊溱-3-基畫胺
H (VII),本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為如下所示的(4SR，5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)〖3,3.1
壬-4-基)-[5-(lH-叼l哚-6-基)-吡咬-2-基]-胺
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為如下所示的(4SR,5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)[3.3.11 壬-4-基)-[5-(lH-丐l咮-5-基)-吡咬-3-基-胺
(IX)。
在另外的方面，本發(fā)明也提供了制備式(I)化合物的方法,
第一種方法包括下列步驟
i)使式(VIII)化合物
R-Y醫(yī)Z
(VIII)
其中R代表
Y代表下列基團(tuán)之一:<formula>formula see original document page 10</formula>
Z代表離去基團(tuán)，例如C1、 Br、 I或甲^t酸酯基(tosylate)與式(IX)反應(yīng)
XB(OR)2 (IX) 其中X代表吲哚基，該基團(tuán)適當(dāng)?shù)谋籖n取代(例如5-吲咮基、4-P引咮 基、5-l，3-二氫-丐l咮-2-酮基)，其中R代表H或C廣C4烷基，或者兩個(gè)RO 與它們所連接的硼原子一起形成雜環(huán)，
ii) 回收如此獲得的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物，
iii) 任選通過(guò)已知的方法分離立體異構(gòu)體，例如手性HPLC色語(yǔ)方法。 第二種方法包括下列步驟
i)使式(X)化合物
(X)
與式(XI)化合物反應(yīng):
H (XI)
其中R和n如式(I)所定義，并且
ii) 回收如此獲得的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物，
iii) 任選通過(guò)已知的方法分離立體異構(gòu)體，例如手性HPLC色語(yǔ)方法。 原料為已知的，或者可以通過(guò)眾所周知的方法獲得。 下面的考慮因素應(yīng)用于以上描述的各個(gè)反應(yīng)步驟
a)原料中的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)，例如羧基、羥基、氮基或巰基可能需 要保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)。釆用的保護(hù)基團(tuán)可能已經(jīng)存在于前體中并且保護(hù)有關(guān) 的官能團(tuán)不發(fā)生不希望的副反應(yīng)，例如?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑分 解以及類似的反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)的特征在于例如在類似生理環(huán)境的條件下， 它們?nèi)菀妆涣殉?，即無(wú)需進(jìn)行不希望的副反應(yīng)即可裂除，通常通過(guò)溶劑分 解、還原、光解或也可以通過(guò)酶的活性除去，并且它們不存在于終產(chǎn)物中。 技術(shù)人員已知或可以容易地確定哪些保護(hù)基團(tuán)適合上下文中提及的反應(yīng)。 各保護(hù)基團(tuán)對(duì)各官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)本身以及它們的除去反應(yīng)在例如標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中已有描述，例如J. F. W. McOmie，"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán) (Protective Groups in Organic Chemistry)", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene,"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)", Wiley, New York 1981;"肽(The Peptides)", 第3 巻(主編E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981;"有機(jī)化學(xué)方法(Methoden der organischen Chemie)"， Houben Weyl，第4版，第15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974; H,D. Jakubke和H. Jescheit，"氨基酸、肽和蛋白(Aminos3uren， Peptide, Proteine)"， Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach, and Basel 1982以 及Jochen Lehmann，"碳水化合物單糖及其衍生物(Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate)"， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974。
b) 酸加成鹽可以按照已知的方式從游離堿制備，反之亦然。另外，可 以應(yīng)用任選的旋光純?cè)稀Ｓ糜诒景l(fā)明的適當(dāng)?shù)腲口成鹽包括例如鹽酸鹽。
c) 立體異構(gòu)體混合物，例如非對(duì)映異構(gòu)體混合物，可以按照眾所周知 的方式通過(guò)適當(dāng)?shù)姆蛛x方法分離為其相應(yīng)的異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體混合物 例如可以通過(guò)分級(jí)結(jié)晶、色語(yǔ)、溶劑分配以及類似的方法分離為其單一的 非對(duì)映異構(gòu)體。該分離可以在原料化合物階段或以式I化合物本身進(jìn)行。對(duì) 映體可以通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的形成進(jìn)行分離，例如通過(guò)與對(duì)映體純的手 性酸形成鹽，或通過(guò)色鐠的方法例如通過(guò)HPLC，采用具有手性配體的色 i瞽底物。另外，可以應(yīng)用旋光純的原料。
d) 用于進(jìn)行上述方法的適當(dāng)?shù)南♂寗┨貏e地為惰性有機(jī)溶劑。它們特 別包括脂肪族、脂環(huán)族或芳香族的有機(jī)溶劑，任選離化烴，例如揮發(fā)油、 苯、曱苯、二曱苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯曱烷、 氯仿、四氯化碳；醚，例如乙醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇 二甲醚或乙二醇二乙醚；酮，例如丙酮、丁酮或曱基異丁酮；腈，例如乙 腈、丙腈或丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-曱基-吡咯炕酮或六甲替磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯 或乙酸乙酯；亞砜，例如二曱基亞砜；醇，例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、乙二醇單曱醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚。另夕卜， 可以應(yīng)用稀釋劑的混合物。根據(jù)原料、反應(yīng)條件和輔助劑，水或包含水的 稀釋劑可能是適合的。也可能采用 一種原料同時(shí)作為稀釋劑。
e) 反應(yīng)溫度可以在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變動(dòng)。通常，該方法在溫度為0。C 至150。C之間進(jìn)行，優(yōu)選為10。C至120。C之間。脫質(zhì)子化反應(yīng)可以在相對(duì)寬 的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通常，該方法在溫度為-150。C至+50。C之間進(jìn)行，優(yōu)選 為-75。C至0'C之間。
f) 反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行。但是，本發(fā)明的方法也可能在升壓或減 壓下進(jìn)行，通常在O.l bar至10 bar之間。
g) 原料通?？梢砸越频饶柫繎?yīng)用。但是，也可能采用一種組分相 對(duì)較大過(guò)量。反應(yīng)通常在反應(yīng)輔助劑的存在下在適當(dāng)?shù)南♂寗┲羞M(jìn)行，并 且反應(yīng)混合物通常在需要的溫度下攪拌數(shù)小時(shí)。
h) 根據(jù)以上方法處理反應(yīng)混合物并且純化由此獲得的化合物可以根 據(jù)已知的方法進(jìn)行(參看制備實(shí)施例)。
本發(fā)明化合物在體外和動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，因此 可用作藥物。
因此，本發(fā)明化合物為nAChR的膽堿能配體。另外本發(fā)明優(yōu)選的化 合物顯示出選擇性nAChRa7活性。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物特別為受體 的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑或受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于其藥理學(xué)性質(zhì)，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療不同的疾病或病 癥CNS相關(guān)疾??；PNS相關(guān)疾?。慌c炎癥相關(guān)的疾??；疼痛和由藥物濫 用引起的戒斷癥狀。與CNS相關(guān)的疾病或病癥包括廣泛性焦慮癥、認(rèn)知障 礙、學(xué)習(xí)和記憶缺陷以及功能障礙、阿爾茨海默病(AD)、前期AD、老年 輕度認(rèn)知功能損害(MCI)、遺忘型MCI、年齡相關(guān)性記憶損害、注意力缺 失和過(guò)動(dòng)癥(ADHD)、帕金森病、亨廷頓病、ALS、朊病毒神經(jīng)變性障礙例 如克-雅綜合征和庫(kù)魯病、吉勒德拉圖雷綜合征、精神病、抑郁和抑郁性障 礙、躁狂癥、躁狂抑郁、精神分裂癥、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、強(qiáng)迫癥、 驚恐癥、進(jìn)食障礙、發(fā)作性睡眠、傷害感覺(jué)、AIDS-癡呆、老年性癡呆、 與年齡相關(guān)的輕度認(rèn)知功能障礙、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)疾病、癲癇以及驚厥性疾病、創(chuàng)傷后精神緊張性疾病、短暫缺氧、假性癡呆、經(jīng)
前期綜合征、晚黃體期綜合征(late luteal phase syndrome)、慢性疲勞綜合 征以及時(shí)差反應(yīng)。另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療內(nèi)分泌疾病，例如 甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常以及心絞痛、異常高動(dòng)力、 早泄和勃起困難。另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療炎性疾病(Wang等， Nature 2003， 421,384; de Jonge等，Nat訓(xùn)Immunology 2005, 6, 844; Saeed等，JEM 2005， 7,1113)，疾病或病癥包括炎性皮膚病、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、術(shù)后腸梗阻、克隆病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒病、纖維肌 痛綜合征、胰腺炎和腹瀉。本發(fā)明的化合物還可以用于治療由于成癮物質(zhì) 的使用而引起的戒斷癥狀，該成癮性物質(zhì)如海洛因、可卡因、煙草、尼古 丁、阿片類、苯并二氮雜萆類和酒精。最后，本發(fā)明的化合物可以用于治 療疼痛，例如由偏頭痛、手術(shù)后疼痛、幻肢痛引起的疼痛或與癌癥相關(guān)的 疼痛。疼痛可以包括炎性或神經(jīng)性疼痛、中樞疼痛、慢性頭痛、與糖尿病 性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或周圍神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛。
另外，可以治療的變性眼病包括直接或間接涉及視網(wǎng)膜細(xì)胞變性的眼 病，包括通常的局部缺血性視網(wǎng)膜病變、眼前部缺血性視神經(jīng)病變、所有 形式的視神經(jīng)炎、年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)(其千性形式(干性AMD)和 濕性形式(濕性AMD))、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、嚢樣黃斑水腫(CME)、視 網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜色素變性、斯塔加特病、貝斯特卵黃樣視網(wǎng)膜變性、萊 伯先天性黑矇病以及其他的遺傳性視網(wǎng)膜變性、病理性近視、早產(chǎn)兒視網(wǎng) 膜病變以及萊伯遺傳性視神經(jīng)病。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有至少一種煙堿-a7受體激動(dòng)劑和至少一種選自(a)傳統(tǒng)抗 精神病藥物和(b)非典型精神病藥物的化合物的聯(lián)合應(yīng)用的效果大于精神 病治療中聯(lián)合應(yīng)用藥物的相加效果。尤為特別的是，本文所公開的聯(lián)合應(yīng) 用可以用于治療精神分裂癥，該病對(duì)于采用聯(lián)合應(yīng)用的配對(duì)藥物中任何一 種的單一治療都是難以治愈的。
因此，本發(fā)明涉及聯(lián)合應(yīng)用，例如聯(lián)合的制劑或藥用組合物，它含有 至少一種煙堿-a7受體激動(dòng)劑和至少一種選自(a)傳統(tǒng)抗精神病藥物和(b)非 典型精神病藥物的化合物，其中活性成分均為游離形式或可藥用鹽形式，它還任選含有至少一種可藥用載體，所述成分可以同時(shí)、分別或順序使用。 本文中所用術(shù)語(yǔ)"精神疾病"包括但不限于精神分裂癥、焦慮癥、抑郁 癥和^目障礙。優(yōu)選采用本公開聯(lián)合應(yīng)用治療的精神疾病為精神分裂癥， 更優(yōu)選為采用聯(lián)合應(yīng)用的配對(duì)藥物中任何一種的單一治療都是難以治愈的 精神分裂癥。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"傳統(tǒng)抗精神病藥"包括但不限于氟哌啶醇、氟非那 溱、替沃噢P屯和氟艱逸P屯。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"非典型抗精神病藥"包括但不限于氯氮平、利司培 酮、奧氮平、喳 琉平、齊拉西酮和阿利咪哇。
另一方面，本發(fā)明的化合物用作診斷試劑和/或PET配體，例如鑒定
和定位各種組織中的煙堿受體。本發(fā)明的適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記物作為組織病
理學(xué)標(biāo)記物、顯〗象劑和/或生物學(xué)標(biāo)記(下文中的"標(biāo)記物")對(duì)于nAChR的
選擇性標(biāo)記顯示出有價(jià)值的性質(zhì)。更特別地，本發(fā)明的物質(zhì)可以用作體外
或體內(nèi)標(biāo)記nAChRcc7受體的標(biāo)記物。特別地，適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的本發(fā)
明的化合物可以用作PET標(biāo)記物。該P(yáng)ET標(biāo)記物采用 一個(gè)或多個(gè)選自"C、 i3N、 is0、 "F的原子標(biāo)記。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)用于例如確定作用于nAChR的藥物的受體占據(jù) 水平，或用于由nAChR失調(diào)或功能障礙引起的疾病的診斷，以及監(jiān)控藥 物對(duì)于此類疾病治療的效力。
根據(jù)上述，本發(fā)明提供了用作神經(jīng)造影標(biāo)記物的本發(fā)明的物質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明物質(zhì)的組合物，該組合物用于在 體內(nèi)和體外標(biāo)記與nAChR有關(guān)的腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。
另一方面，本發(fā)明提供了在體內(nèi)和體外標(biāo)記與nAChR有關(guān)的腦和周 圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的方法，該方法包括將腦組織與本發(fā)明的物質(zhì)接觸。
本發(fā)明的方法可以包括目的在于確定本發(fā)明的物質(zhì)是否標(biāo)記了靶結(jié)構(gòu) 的另外的步驟。所述的另外的步驟可以通過(guò)應(yīng)用正電子成像術(shù)(PET)或單 光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像(SPECT)或任何可以檢測(cè)放射性輻射的儀器來(lái) 觀察靶結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)。
特別的是，本發(fā)明的物質(zhì)為oc7煙堿乙酰膽堿受體(nAChR a7)激動(dòng)劑。在功能分析中，本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)nAChRa7顯示出很高的親和力，如 以下試驗(yàn)所示
a) 對(duì)nAChR a7的親和力的功能分析采用穩(wěn)定表達(dá)nAChR a7的大 鼠垂體細(xì)胞系進(jìn)行。簡(jiǎn)言之，試驗(yàn)前72小時(shí)在黑色96孔板上接種重組表 達(dá)nAChR a7的GH3細(xì)胞，在37。。潮濕環(huán)境(5%<:02/95%空氣)中培養(yǎng)。 在試驗(yàn)當(dāng)天通過(guò)輕彈該板將介質(zhì)除去，在2.5 mM丙磺舒(Sigma)存在下用 100 含有熒光鈣敏感染料的生長(zhǎng)介質(zhì)代替該介質(zhì)。將細(xì)胞在37'C潮濕環(huán) 境(S。/。C0^5。/?？諝?中培養(yǎng)1小時(shí)。輕彈該板除去過(guò)量的Fluo^，用H印es 緩沖鹽溶液(以mM計(jì)NaCl 130、 KC1 5.4、 CaCl2 2、 MgS04 0.8、 NaH2P04 0.9、葡萄糖25、 Hepes20， pH 7.4; HBS)洗滌兩次，當(dāng)適合時(shí)用100 |uL 含有拮抗劑的HBS補(bǔ)充。在拮抗劑存在下，將培養(yǎng)持續(xù)3至5分鐘。然后 將M入成像板讀數(shù)儀并記錄熒光信號(hào)。在此分析中，本發(fā)明的化合物顯 示出pEC別值為約5至約9。在該試驗(yàn)中優(yōu)選部分激動(dòng)劑和高效激動(dòng)劑。
b) 為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)人神經(jīng)元nAChR a4p2的拮抗劑活性， 采用穩(wěn)定表達(dá)人a4p2亞型的人上皮細(xì)胞系進(jìn)行類似的功能分析 (Michelmore等，Naunyn-Schmiedeberg，s Arch. Pharmacol. (2002) 366， 235)。在該分析中，本發(fā)明優(yōu)選的化合物顯示出對(duì)于nAChR a7亞型的選 擇性。
c) 為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物對(duì)"神經(jīng)節(jié)亞型"(o3p4)、肌型煙堿受體 (all31y5)和5-HT3受體的拮抗劑活性，采用穩(wěn)定表ii^神經(jīng)節(jié)亞型的人上 皮細(xì)胞系、內(nèi)源性表達(dá)肌型人煙堿受體的細(xì)胞系或內(nèi)源性表達(dá)鼠科動(dòng)物 5-HT3受體的細(xì)胞系進(jìn)行如a)項(xiàng)下描述的類似的功能試驗(yàn)(Michelmore等， Naunyn-Schmiedeberg，s Arch. Pharmacol. (2002) 366， 235)。在nAChR a3|34、肌亞型的煙堿受體以及5-HT3受體上顯示出較小活性或無(wú)活性的化 合物是特別優(yōu)選的。
在S. Leonard等Schizophrenia Bulletin 22， 431-445 (1996)中描述的感 覺(jué)門控缺陷的小鼠模型(DBA/2-小鼠)中，本發(fā)明化合物在濃度為約10至約 40 時(shí)誘導(dǎo)了顯著的感覺(jué)門控。
本發(fā)明的化合物在嚙齒動(dòng)物的注意力試驗(yàn)中顯示出注意力增加(Robbins， J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13， 326-35)，該實(shí)驗(yàn)也 稱為5-選擇系列反應(yīng)時(shí)間試驗(yàn)(5-CSRTT)。在該試驗(yàn)中，大鼠必須觀察包 含5個(gè)孔的墻。當(dāng)光閃出現(xiàn)在其中一個(gè)孔時(shí)，大鼠必須在5秒鐘內(nèi)做出將 鼻子伸進(jìn)正確的孔的反應(yīng)，從而接受傳遞至對(duì)面上的飼料器(feeder)中的食 物小球作為獎(jiǎng)勵(lì)。
在小鼠和大鼠的社^i人知試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物也顯示出學(xué)習(xí)/記憶 加強(qiáng)作用(Ennaceur和Delacour， Behav. Brain Res. (1988) 31， 47-59)。
因此，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和治療(包括緩解和預(yù)防)多種疾病， 特別是上述的那些疾病。nAChR a7激動(dòng)劑在神經(jīng)變性中的用途在文獻(xiàn)例 如Wang等，J. Biol. Chem. 275,5626-5632 (2000)中被證明。
對(duì)于以上和其它疾病的治療，本發(fā)明的化合物(活性成分)的適當(dāng)?shù)膭?量當(dāng)然取決于例如宿主、給藥方式和待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所 應(yīng)用的本發(fā)明的具體物質(zhì)的相對(duì)效果而變化。例如，需要的活性成分的量 可以根據(jù)已知的體外和體內(nèi)技術(shù)為基礎(chǔ)確定，確定特定的活性成分在血漿 中的濃度應(yīng)該保持可接受的治療有效水平多長(zhǎng)時(shí)間。通常，口服日劑量約 0.01至約30.0 mg/kg可以在動(dòng)物中獲得滿意的結(jié)果。對(duì)于人類而言，口服 日劑量范圍為約0.7至約1400 mg/天，例如約50至約200 mg(對(duì)于70 kg 的人而言)，方便地每天一次給藥或分劑量每天不超過(guò)4次給藥或以緩釋的 形式給藥。因此，適當(dāng)?shù)目诜┬桶c適當(dāng)?shù)目伤幱孟♂寗┗蜉d體混和 的約1.75或2.0至約700或1400 mg本發(fā)明的化合物。
藥物組合物含有例如約0.1%至約99.9%,優(yōu)選為約20%至約60%的 活性成分。
含有本發(fā)明化合物的組合物的實(shí)例包括例如范圍為0.1%至1%(例如 0.5%)的式I化合物的鹽或游離的式I化合物的固體分散物、水溶液(例如 含有增溶劑的水溶液)、微乳和混懸劑。該組合物可以通過(guò)適當(dāng)?shù)木彌_液緩 沖至pH范圍為例如3.5至9.5，例如pH4.5。
本發(fā)明的化合物也可以在商業(yè)上用作研究性化學(xué)試劑。 根據(jù)本發(fā)明的用途，式I化合物和/或其可藥用鹽可以作為活性成分單 獨(dú)給藥，或者與 一種或多種式I和/或其可藥用鹽的其它活性成分聯(lián)合給藥，或者特別地與通常特別地用于治療本文中所述疾病或另外的其他疾病的其 他活性成分聯(lián)合給藥，該給藥通過(guò)任何常規(guī)方式(例如口服)給藥，例如以 片劑、膠嚢劑或鼻噴霧劑的形式給藥，或經(jīng)胃腸外給藥，例如以注射溶液 劑或混懸劑的形式給藥。應(yīng)用于該聯(lián)合給藥中的其它的活性成分優(yōu)選選自
苯并二氮雜萆類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、選擇性5-羥色胺 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、傳統(tǒng)抗精神病藥、非典型抗精神病 藥、丁螺環(huán)酮、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁和普瑞巴林。
適用于本發(fā)明的SSRI特別選自氟西汀、氟伏沙明(fuvoxamine)、舍曲 林、帕羅西汀、西酞普蘭和依他普侖。適用于本發(fā)明的SNRI特別選自文 拉法辛和度洛西汀。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"苯并二氮雜萆類，，包括但不局限于 氯硝西泮、地西泮和勞拉西泮。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"傳統(tǒng)抗精神病藥，，包括 但不局限于氟哌啶醇、氟非那嗪、替沃噢噸和氟哌噻噸。本文中使用的術(shù) 語(yǔ)"非典型抗精神病藥"指的是氯氮平、利司培酮、奧氮平、全硫平、齊拉 西酮和阿利p底唑。
丁螺環(huán)酮可以以游離形式或作為鹽(如其鹽酸鹽)給藥，例如以商標(biāo) BusparTM或BesparTM的商購(gòu)形式給藥。它可以如US 3,717,634所述進(jìn)行制 備和給藥。氟西汀可以例如以其例如商標(biāo)ProzacTM的商購(gòu)鹽酸鹽形式給藥。 它可以如CA 2002182所述進(jìn)行制備和給藥。帕羅西汀((3S，4R)-3-[(l，3-苯 并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)甲基-4-(4-氟苯基)哌啶)可以例如以商標(biāo) PaxiFM的商購(gòu)形式給藥。它可以如US 3,912,743所述進(jìn)行制備和給藥。舍 曲林可以例如以商標(biāo)ZoloftTM的商購(gòu)形式給藥。它可以如US 4,536,518所 述進(jìn)行制備和給藥。氯硝西泮可以例如以商標(biāo)AntelepsinTM的商購(gòu)形式給 藥。地西泮可以例如以商標(biāo)Diazepam DesitinTM的商購(gòu)形式給藥。勞拉西 泮可以例如以商標(biāo)TavorTM的商購(gòu)形式給藥。西酞普蘭可以以游離形式或 作為鹽(如其氫溴酸鹽)例如以商標(biāo)CipramilTM的商購(gòu)形式給藥。依地普侖 可以例如以商標(biāo)CipralexTM的商購(gòu)形式給藥。它可以如AU623144所述進(jìn) 行制備和給藥。文拉法辛可以例如以商標(biāo)TrevilorTM的商購(gòu)形式給藥。度 洛西汀可以例如以商標(biāo)CymbaltaTM的商購(gòu)形式給藥。它可以如CA 1302421所述進(jìn)行制備和給藥?？R西平可以例如以商標(biāo)TegretalTM或TegretoFM的商購(gòu)形式給藥。奧卡西平可以例如以商標(biāo)TrileptalTM的商購(gòu) 形式給藥。奧卡西平在文獻(xiàn)中是眾所周知的[參見例如Schuetz H.等， Xenobiotica (GB)， 16(8)， 769-778 (1986)j 。加巴噴丁可以例如以商標(biāo) NeurontinTM的商購(gòu)形式給藥。氟艱咬醇可以例如以商標(biāo)Haloperidol STADATM的商購(gòu)形式給藥。氟非那漆可以例如以其例如商標(biāo)ProlixinTM的 商購(gòu)二鹽酸鹽形式給藥。替沃噢噸可以例如以商標(biāo)NavaneTM的商購(gòu)形式給 藥。它可以如US 3,310,553所述進(jìn)行制備。氟咪參p屯可以例如以商標(biāo) EmergilTM的商購(gòu)例如二鹽酸鹽形式或例如以商標(biāo)DepixoFM的商購(gòu)例如癸 酸鹽形式給藥。它可以如BP 925,538所述進(jìn)行制備。氯氮平可以例如以商 標(biāo)LeponexTM的商購(gòu)形式給藥。它可以如US 3,539,573所述進(jìn)行制備。利 司培酮可以例如以商標(biāo)RisperdaFM的商購(gòu)形式給藥。奧氮平可以例如以商 標(biāo)ZyprexaTM的商購(gòu)形式給藥。會(huì)硫平可以例如以商標(biāo)SeroquelTM的商購(gòu) 形式給藥。齊拉西酮可以例如以商標(biāo)GeodonTM的商購(gòu)形式給藥。它可以如 GB 281,309所述進(jìn)行制備。阿利派唑可以例如以商標(biāo)AbilifyTM的商購(gòu)形式 給藥。它可以如US 5,006,528所述進(jìn)行制備。
通過(guò)代碼、通用名或商品名鑒別的活性成分的結(jié)構(gòu)可以來(lái)自于標(biāo)準(zhǔn)目 錄"The Merck Index"的現(xiàn)行版本或來(lái)自于數(shù)據(jù)庫(kù)，例如Patents International(例如IMS World Publications),其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為 參考。本領(lǐng)域中任何技術(shù)人員完全能夠鑒別活性成分，并且根據(jù)這些文獻(xiàn) 也能夠制備并且在體外和體內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕显囼?yàn)藥物的適應(yīng)證和性 質(zhì)。
在聯(lián)合給藥的情況下，根據(jù)本發(fā)明可以按照眾所周知的方法制備分別 給藥的聯(lián)合成分的藥物組合物和/或那些以固定組合給藥的藥物組合物(即 包含至少兩種聯(lián)合成分的單一蓋倫制劑組合物)，所述組合物為那些適合腸 道給藥(例如口服或直腸)和胃腸外給藥于哺乳動(dòng)物(包括人)的藥物組合物， 該藥物組合物含有治療有效量的至少一種藥理學(xué)上有活性的聯(lián)合成分，可 以單獨(dú)含有該成分或者還含有一種或多種可藥用的載體，特別是適合腸道 或胃腸外給藥的載體。除非另外說(shuō)明，當(dāng)應(yīng)用的聯(lián)合成分作為單一藥物以 商購(gòu)的形式應(yīng)用時(shí)，其劑量和給藥方式可以根據(jù)不同商購(gòu)藥物包裝說(shuō)明提供的信息實(shí)施以產(chǎn)生本文中描述的有益療效。
腸道或胃腸外給藥的聯(lián)合治療的藥物制劑是例如那些單位劑型的藥物 制劑，例如糖包衣片、片劑、膠囊劑或栓劑，還包括安瓿劑。除非另外說(shuō) 明，它們按照眾所周知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、糖包衣、 溶解或凍干方法制備。值得關(guān)注的是包含于每種劑型的各個(gè)劑量中的聯(lián)合 成分的單位含量本身不需要與有效量相等，因?yàn)樾枰挠行Я靠梢杂脝蝿?量單位代替，也可以通過(guò)給予兩個(gè)或多個(gè)劑量單位達(dá)到。
特別地，治療有效量的每種聯(lián)合成分可以同時(shí)或相繼以及以任何順序 給藥，并且各組分可以分別給藥(例如以固定的時(shí)間間隔或可變的時(shí)間間隔 相繼給藥)，或以固定的組合給藥。例如根據(jù)本發(fā)明治療(包括緩解)疾病的
方法可以包括(i)給予游離或可藥用鹽形式的聯(lián)合成分(a)(本發(fā)明化合物)， 和(ii)以共同治療有效量(優(yōu)選為以協(xié)同有效量，例如以與本文所述量一致的 日劑量)同時(shí)或以任何順序相繼給予游離或可藥用鹽形式的聯(lián)合成分(b)(例 如不同的本發(fā)明化合物或不同結(jié)構(gòu)式的活性成分)。各個(gè)聯(lián)合成分可以在治
療過(guò)程中的不同時(shí)間分別給藥或以分開的或單一組合形式同時(shí)給藥。另夕卜， 術(shù)語(yǔ)"給藥"也包括采用聯(lián)合成分的前體藥物，該前體藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為聯(lián) 合的成分。因此，本發(fā)明包括所有的此類同時(shí)和/或交互治療的模式，術(shù)語(yǔ) "給藥"也作如此解釋。
采用的聯(lián)合成分的有效劑量可以例如取決于采用的具體化合物或藥物 組合物、給藥方式、待治療疾病和/或待治療疾病的嚴(yán)重程度。因此，根據(jù) 多種因素選擇劑量方案，所述因素包括給藥途徑以及患者腎和肝的代謝功 能。普通的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定或處方預(yù)防、緩解、對(duì) 抗或抑制疾病所需要的有效量的單一活性成分。在產(chǎn)生療效而無(wú)毒性的范 圍內(nèi)獲得活性成分的最佳精確濃度需要基于對(duì)于靶點(diǎn)的活性成分利用度的 動(dòng)力學(xué)的研究方案而定。
根據(jù)前述，本發(fā)明也提供了
(1)式I化合物和/或其鹽，用于i貪斷或治療哺乳動(dòng)物，特別是人；特 別用作a7受體激動(dòng)劑，例如用于治療(包括緩解)任何一種或多種疾病，特 別是任何一種或多種上下文中列出的具體的病癥。(2) 藥物組合物，它含有作為活性成分的式I化合物和/或其可藥用鹽 以及可藥用稀釋劑或載體。
(2，)藥物組合物，用于治療或預(yù)防其中a7受體活化作用起作用的或 涉及a7受體活化作用的和/或涉及a7受體活性的病癥，特別是上下文中所 述的任何一種或多種疾病，該藥物組合物含有作為活性成分的式I化合物 和/或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體。
(3) 在需要此類治療的個(gè)體中治療疾病(特別是上文中列出的任何一種 或多種具體的疾病)的方法，該方法包括給予藥物有效量的式I化合物或其 可藥用鹽。
(3，)用于治療或預(yù)防其中a7受體活化作用起作用的或涉及ot7受體活 化作用的和/或涉及a7受體活性的疾病的方法，該方法包括給予需要的哺 乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物和/或其可藥用鹽。
(4) 式I化合物和/或其可藥用鹽在制備用于治療和預(yù)防其中a7受體活 化作用起作用的或涉及a7受體活化作用的和/或涉及ct7受體活性的疾病或 病癥(特別是上文中提及的一種或多種疾病)的藥物中的用途。
(5) 上文中定義的方法，該方法包括聯(lián)合應(yīng)用，例如同時(shí)或相繼給予 治療有效量的式I的a7激動(dòng)劑和/或其可藥用鹽以及第二種藥物活性化合 物和/或其可藥用鹽，所述的第二種藥物活性化合物和/或其鹽特別用于治療 上文或下文中列出的任何一種或多種具體的疾病。
(6) 組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包括治療有效量的式I的a7激動(dòng)劑和/或其 可藥用鹽以及第二種藥物活性化合物和/或其可藥用鹽，所述的第二種藥物 活性化合物特別用于治療上文中列出的任何一種或多種具體的疾病。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而非限制本發(fā)明的范圍。 采用下面的縮略語(yǔ)
AcOEt 乙酸乙酯
aq. 含水的
EtOH 乙醇
FC 快速色i普
HV 高真空MeOH 甲醇
m.p. 溶點(diǎn)
MTBE 甲基叔丁基醚
NHMDS 六甲基二硅氮烷鈉
rt 室溫
soln. 溶液
THF 四氫呋喃
溫度以攝氏度測(cè)定。除非另外說(shuō)明，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。最終產(chǎn)物、 中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法確定，例如微量分析和光鐠學(xué)特征 分析(例如MS、IR、醒R)。
根據(jù)Frank D. King等，J. Med. Chem. (1993)36， 683的方法制備(4SR， 51^)-1-氮雜-雙環(huán)[3.3.1壬-4-基胺。
實(shí)施例1 (4SR, 5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)3丄ll壬-4-基H5-(lH-P引咮-5-基)-吡 咬-2-基-胺
將2.59g (10.9 mmol)2,5畫二溴吡啶、1.57g (16.4 mmol)叔-丁醇鈉、0.20g 的Pd2(dba)3和0.38g的xantphos溶于40 ml無(wú)水甲苯中，采用1.53g (10.9 mmol)(rac.)-l-氮雜-雙環(huán)3,3.1壬-4-基胺的10 ml甲苯溶液處理。加熱至 95。C 60分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在水上，用AcOEt稀釋。將7jc相用AcOEt 萃取，合并的有4幾相用水和鹽水洗滌，經(jīng)粉末碳酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物 經(jīng)中壓珪膠色鐠層析純化，采用AcOEt/MeOH/NEt3 50:45:5洗脫，得到 2.09g的(4SR， 5RS)-(l-氮雜-雙環(huán)[3,3.1壬-4-基H5-溴-吡咬-2-基)-胺，為米 色粉末。MS(ES+): m/e = 296/298 (MH+)。
向配有攪拌棒的微波小瓶中裝入148mg (0.5 mmol)(4SR， 5RS)-(l-氮雜 國(guó)雙環(huán)[3.3.1]壬-4-基)-(5-溴-吡咬-2-基)誦胺、98 mg (0.61 mmol)丐l咮誦5-硼酸和 29.7mg四(三苯膦)鈀，旋緊瓶蓋，吹入氬氣排空后。加入9ml甲苯，然后 加入lml的EtOH和lml的2M Na2CO;s溶液，將混合物在微i^應(yīng)器 (Initiator Exp， Biotage)中于120。C照射45分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)hyflo過(guò)濾， 用AcOEt稀釋。水相用AcOEt萃取，合并的有樹目用水和鹽水洗滌，經(jīng) 硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)中壓硅膠色鐠層析純化，采用AcOEt/MeOH/NEt3 50:45:5洗脫，得到泡沫狀物，采用戊烷研磨后得到 73mg的(48議，51^)陽(yáng)(1-氮雜-雙環(huán)[3.3.1壬-4畫基)-[5陽(yáng)(111- *引哚畫5陽(yáng)基)曙吡啶隱2畫 基畫胺，為米色粉末。MS(ES+): m/e-333(MH、 制備性對(duì)映體分離
柱Chiralpak AD 20腿；5 x (75 x 21.2 mm)
洗脫劑正-己烷CHC13 : MeOH 50:25:25 + 0.1%二乙胺
流速40 ml /分鐘
檢測(cè)器UV254nm
峰l: 9-13分鐘；峰2: 17-30分鐘。
分析測(cè)定
柱Chiralpak AD 10 um; 4.6 x 250 mm)
洗脫劑正畫己烷CHC13 : MeOH 50:25:25 + 0.1%二乙胺
流速1.5ml/分鐘
檢測(cè)器UV254nm
峰1: 6.65分鐘=(4R，5SHl-氮雜-雙環(huán)3.3.1壬-4-基H5-(lH-p引咮-5-基)-吡啶-2-基-胺；峰2: 19.12分鐘=(4S，5R)-(1-氮雜-雙環(huán)[3.3.1壬-4-基)-[5-(1H-p引咮-5-基)-吡咬-2-基-胺
實(shí)施例2 (im嚢制備)
5000粒軟明^M嚢制備如下，每一粒含有0.05g作為活性成分的前面 實(shí)施例中所述的式I化合物之一
將250g粉碎的活性成分懸浮于2升Lauroglykol (丙二醇月桂酸酯， Gattefoss6 S.A., Saint Priest, France),在濕的粉碎機(jī)中研磨，得到的粒子 大小為約1 - 3 |wn。然后采用膠嚢填充機(jī)將0.419g份的混合物填充到軟明
權(quán)利要求
1. 游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物id="icf0001" file="S2006800416171C00011.gif" wi="78" he="27" top= "49" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中n代表0、1、2、3、4或5，R彼此獨(dú)立代表羥基、氰基、硝基、鹵素、烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺、二烷基胺、烷基羰基胺、烷基氨基甲酸酯，Y代表下列基團(tuán)之一id="icf0002" file="S2006800416171C00012.gif" wi="116" he="21" top= "122" left = "56" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中n代表0。
3. (4SR，5RSHl-氮雜-雙環(huán)[3.3.11壬-4-基H5-(lH-P引哚-5-基)-吡咬國(guó)2-基卜胺。
4. (4811，5118)-(1-氮雜-雙環(huán)[3.3.1壬-4-基)畫[5-(111--引咮-5-基)-嘧咬畫2國(guó) 基曙胺。
5. (48議,51^)-(1-氮雜-雙環(huán)[3.3.1壬-4-基)-[6-(111-吲咮-5-基)-吡咬畫3-基]-胺。
6. (4811,51^)-(1-氮雜-雙環(huán)[3.3.1壬-4-基)-[5-(111- 1引咮-4-基)-吡咬-2-基-胺。
7. (48議，5118)-(1-氮雜國(guó)雙環(huán)[3.3.1壬-4-基)-[5-(111-11引咮畫4畫基)-嘧咬-2-基-胺。
8. (4SR，5RS)-(l畫氮雜-雙環(huán)[3.3.1壬-4-基)-[6畫(lH-P引咮-5畫基)-喊溱-3-基〗畫胺。
9. (48議,5118)畫(1-氮雜畫雙環(huán)[3.3.1壬國(guó)4-基)誦[5-(111畫丐|咮-6-基)畫吡咬-2畫 基l-胺。
10. 制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽的方法，該方法包括下列步i)使式(VHI)化合物R-Y畫Z其中R代表:<formula>formula see original document page 3</formula>Y代表下列基團(tuán)之一:<formula>formula see original document page 3</formula>且Z代表離去基團(tuán)，例如C1、 Br、 I或曱^t酸酯基， 與式(IX)化合物反應(yīng)XB(OR)2 (IX)其中X代表吲哚基，該基團(tuán)適當(dāng)?shù)谋籖n取代(例如5-吲咮基、4-丐l咪 基、5-l，3-二氫-P引咮-2-酮基)，其中R代表H或d-Q烷基，或者兩個(gè)RO 基團(tuán)與它們所連接的硼原子一起形成雜環(huán)，ii) 回收如此獲得的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物，iii) 任選通過(guò)已知的方法分離立體異構(gòu)體，例如手性HPLC色語(yǔ)方法。 11.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽的方法，該方法包括下列步i)使式(X)化合物其中R和n如權(quán)利要求1所定義，并且ii) 回收如此獲得的游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物，iii) 任選通過(guò)已知的方法分離立體異構(gòu)體，例如手性HPLC色i普方法。
11 <image>image see original document page 4</image>
12. 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求l的化合物，用 作藥物。
13. 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求l的化合物，用 于預(yù)防、治療精神病和神經(jīng)變性疾病和/或延緩精神病和神經(jīng)變性疾病的進(jìn) 程。
14. 藥用組合物，該組合物含有游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形 式的權(quán)利要求l的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
15. 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求l的化合物的 用途，作為預(yù)防、治療精神病和神經(jīng)變性疾病和/或延緩精神病和神經(jīng)變性 疾病的進(jìn)程的藥物。
16. 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求l的化合物在 制備用于預(yù)防、治療精神病和神經(jīng)變性疾病和/或延緩精神病和神經(jīng)變性疾 病的進(jìn)程的藥物中的用途。
17. 在需要此類治療的患者中預(yù)防、治療精神病和神經(jīng)變性疾病和/或 延緩精神病和神經(jīng)變性疾病的進(jìn)程的方法，該方法包括給予此類患者治療 有效量的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求l的化合物。
18. 游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物的 用途，作為預(yù)防、治療其中nAChRa7的活化起作用或與nAChRa7的活 化有關(guān)的精神病和神經(jīng)變性疾病和/或延緩此類疾病的進(jìn)程的藥物。
19. 在需要此類治療的患者中預(yù)防、治療其中nAChR a7的活化起作 用或與nAChR a7的活化有關(guān)的精神病和神經(jīng)變性疾病和/或延緩此類疾 病的進(jìn)程的方法，該方法包括給予此類患者治療有效量的游離堿或藥學(xué)上 可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物，在式(I)中，n代表0、1、2、3、4或5，R彼此獨(dú)立代表羥基、氰基、硝基、鹵素、烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺、二烷基胺、烷基羰基胺、烷基氨基甲酸酯，Y代表下列基團(tuán)(Ia)之一，本發(fā)明還涉及它們的制備方法、含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谥苽溆糜谥委熅癫『蜕窠?jīng)變性疾病和/或延緩其進(jìn)程的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101305003SQ200680041617
公開日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日
發(fā)明者B·L·羅伊, D·費(fèi)爾巴哈, K·胡爾特, M·弗雷德里克森, M·科治 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司