專利名稱：新穎的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物和它們的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿樣 乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于它 們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌 收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、 涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷 癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿經(jīng)由兩種膽堿能受體類型發(fā)揮其 生物效應(yīng)，即毒覃堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體 (nAChR)。眾所周知，在對(duì)記憶和認(rèn)知有重要意義的大腦區(qū)域，毒萆堿樣乙 酰膽堿受體比煙堿樣乙酰膽堿受體占據(jù)數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)，很多針對(duì)記憶 相關(guān)障礙治療藥開(kāi)發(fā)的研究已經(jīng)集中于毒覃堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑 的合成。不過(guò)，最近出現(xiàn)對(duì)于nAChR調(diào)節(jié)劑開(kāi)發(fā)的關(guān)注。幾種疾病與膽堿 能系統(tǒng)的變性有關(guān)，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和 由直接涉及酒精中毒的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知減退。事實(shí)上， 幾種CNS障礙可以歸因于膽堿能缺陷、多巴胺能缺陷、腎上腺素能缺 陷或5-羥色胺能缺陷。發(fā)明概述本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣和/或單胺受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié) 劑可用于治療涉及膽堿能受體的疾病或障礙，特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR) 、 5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去曱腎上腺 素受體(NER)，和治療針對(duì)5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上 腺素(NE)的生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的疾病或障礙。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中 樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙， 涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的 疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止 所導(dǎo)致的戒斷癥狀。劑，特別是體內(nèi)受體4影(神經(jīng)造影,，、并且它們^r以使用i標(biāo)記或未標(biāo)記的形式。在其第一方面，本發(fā)明提供新穎的式I二氮雜雙環(huán)芳基衍生物,NR〉N—A—B (I)任意其對(duì)映體或其對(duì)映體的任意混合物，或者其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中R，代表氫、烷基、鏈烯基或烷氧基-烷基；A代表選自如下的芳族單環(huán)基團(tuán)苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩 基(selenophenyl) 、 p比咯基、嚙喳基、噢哇基、咪喳基、p比喳基、 異噁唑基、異噻唑基、喁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪 基、嗜咬基、吡嚷基和三嚷基；并且B代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán) 任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。在其第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā) 明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其前藥，以及 至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其 藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人 類疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥 對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
在最后的方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體、包括 人類疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體和/ 或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含對(duì)有需要的這樣一種活的動(dòng)物 體給予治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
從下列詳細(xì)說(shuō)明和實(shí)施例，其他發(fā)明方面將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所 顯而易見(jiàn)。
二氮雜雙環(huán)芳基衍生物
在第一方面，提供新穎的3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]辛烷芳基衍生 物。本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以是由通式I所代表的
任意其對(duì)映體或其對(duì)映體的任意混合物，或者其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中
R，代表氫、烷基、鏈烯基或烷氧基-烷基；
A代表選自如下的芳族單環(huán)基團(tuán)苯基、呋喃基、—噻吩基、硒吩 基、吡咯基、鳴唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異嗜唑基、異逸唑 基、嗜，二哇基、三唑基、漆二哇基、吡啶基、噠漆基、嘧^基、吡喚 基和三喚基；并且
B代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)
本發(fā)明的詳細(xì)7>開(kāi)任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三囟代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是式I化合 物，其中R，代表氫或者烷基、鏈烯基或烷氧基-烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R，代表氫或烷基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R，代表氫、曱基、乙基、丙基、烯 丙基、曱氧基-甲基或曱氧基乙基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R，代表氫、甲基、乙基、丙基、烯 丙基或曱氧基乙基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R，代表氫、曱基、乙基或丙基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R，代表氫或甲基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R，代表烯丙基或曱氧基-乙基。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 式I化合物，其中R，代表烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R，代表甲基、乙基或丙基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R，代表甲基。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表選自如下的芳族單環(huán)基團(tuán)苯基、呋喃基、 噻吩基、硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁 唑基、異噻唑基、嗜,二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、 嘧啶基、吡噪基和三漆基。
在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表選自如下的芳族雜環(huán)基團(tuán)呋喃基、噻吩基、 硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異 噻唑基、喁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠喚基、嘧啶基、 吡"秦基和三溱基，
在第五種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 式I化合物，其中A代表-惡唑基、噻唑基、嗜、二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠溱基、嘧啶基或吡嗪基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表喁二唑基、噻二唑基、噠嗪基或 嘧啶基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表1， 3，4-喁二唑基、1，3，4-噻 二唑基、噠參基或嘧啶基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表噠嗪基。 在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表噠嗪-3， 6-二基。 在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表l， 3， 4-喁二唑-2， 5-二基。 在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表l， 3，4-噻二唑-2， 5-二基。 在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A代表嘧啶-2， 5-二基。 在第六種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳 環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環(huán) 烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、面素、三卣代烷基、 三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基 和亞乙基二氧基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基 團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自如下的取代基取代一次或多次 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣 代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在第七種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表選自如下的芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán) 苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲咪基、苯并呋喃基和苯并 噻吩基，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自如下的取代基取代一次或 多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、
三鹵代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、 亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表選自如下的芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)
或雜環(huán)基團(tuán)苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并200680041660.8
說(shuō)明書(shū)第6/35頁(yè)
呋喃基和苯并噻吩基，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自如下的取代
基取代一次或多次羥基、烷氧基、面素、三囟代烷基、氨基、亞甲 基二氧基和亞乙基二氧基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表選自如下的芳族單環(huán)或雙環(huán)的 碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、 苯并呋喃基和苯并噻吩基，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自如下的 取代基取代一次或兩次羥基、烷氧基、卣素、三卣代烷基、氨基、 亞曱基二氧基和亞乙基二氧基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表選自如下的芳族單環(huán)或雙環(huán)的 碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲咮基、 苯并呋喃基和苯并噻吩基，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自如下的 取代基取代一次或兩次甲氧基、氟、氯、三氟曱基、氨基、亞甲基 二氧基和亞乙基二氧基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基，這些碳環(huán)基團(tuán) 任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基，這些碳環(huán)基團(tuán) 任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基，這些碳環(huán)基團(tuán) 任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、皿環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、 氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基或萘基。
在進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表苯基。
在第八種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表苯基或萘基，這些苯基和萘基是未取代的或者被卣素、烷氧基和/或氨基取代一次或兩次，或者被亞甲基二氧基或亞 乙基二氧基取代。
在第九種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是
式I化合物，其中B代表吡咯基、呋喃基或噻吩基，這些吡咯基、呋喃 基或噻吩基是未取代的或者被卣素取代一次。
在第十種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 式I化合物，其中B代表吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，這些吲哚 基、苯并呋喃基和苯并噻吩基是未取代的。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表吲哚-5-基、苯并呋喃-2-基或苯并 噻汾-2-基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是 9-甲基-3- (6-苯基-噠溱-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷； 3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷； 9-曱基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噁二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷；
9-曱基-3-(6-噻吩-2-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷；
3-(6-呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷；
3- (6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷；
3-[6-(3-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
3- [6- (2-曱氧基-苯基) -噠嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (3-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (4-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-噠嗪-3-基]-苯基胺；
3-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-[6-(1^吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；
3-[6-(li^吲哚-5-基)-噠溱-3-基]-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；
3-(6-苯并[1， 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噠溱-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷;
3- [6- (2， 3-二氫-苯并[1， 4] 二喁英-6-基)-噠嗪-3-基]-9-甲基 -3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷；
3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(3-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(6-萘-2-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬
烷；
3- (6-苯并呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷;
3- (6-苯并[6]噻吩-2-基-噠溱-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；
3- [6- (3， 4-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2， 3-二氟-苯基)-噠溱-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
3-[6- (3, 4-二曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷;
3-[6-(2， 3-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-[6- (4-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
9-曱基-3-[6- (3-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
9-甲基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；
9-甲基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；
3-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；
3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；
9-曱基-3- (5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 9-甲基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬
烷；
3-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
3-[5-(1F吲咮-5-基)-嘧啶-2-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷;
9-乙基-3- (6-苯基-噠嚷-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 9- (2-曱氧基-乙基)-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;
9-異丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬
坑;
9-烯丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬 烷；或者
9， 9-二曱基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；
或者對(duì)映體或其對(duì)映體混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。 兩種或多種本文所述實(shí)施方式的任意組合被視為屬于本發(fā)明的范圍。
取代基的定義
在本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘原子。因而，三 卣代曱基代表例如三氟甲基、三氯甲基和相似的三囟素-取代的甲基。
在本發(fā)明的上下文中，烷基表示一價(jià)飽和的直鏈或支鏈烴鏈。烴 鏈優(yōu)選地含有一個(gè)至十八個(gè)碳原子(Cw8-烷基)，更優(yōu)選一個(gè)至六個(gè) 碳原子(Cw-烷基；低級(jí)烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊 基、己基或異己基。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，烷基代表CH-烷基，包括 丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在另一種優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中， 烷基代表d—3-烷基，它特別可以是甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選地含有三個(gè)至 七個(gè)碳原子(C3—7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基 和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基表示如上所定義的環(huán)烷基，該 環(huán)烷基在也如上所定義的烷基上被取代。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的 實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。在本發(fā)明的上下文中，烷氧基表示"烷基-o-"基團(tuán)，其中烷基是
如上所定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的上下文中，氰基烷基表示"-烷基-CN"基團(tuán)，其中烷 基是如上所定義的。
在本發(fā)明的上下文中，烷基-羰基-氨基表示"烷基-C0-NH-"基團(tuán)， 其中烷基是如上所定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷基-羰基-氨基包括乙酰氨 基。
在本發(fā)明的上下文中，芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)表示單環(huán)或多 環(huán)的芳族烴基團(tuán)。本發(fā)明優(yōu)選的芳基的實(shí)例包括苯基、茚基、萘基、奠 基、芴基和蒽基。
在本發(fā)明的上下文中，芳族單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)是單環(huán)或雙環(huán) 的化合物，它在其環(huán)結(jié)構(gòu)中擁有一個(gè)或多個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)"二-與多-雜環(huán)基團(tuán)"包括苯并稠合的5-與6-元雜環(huán)的環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)雜原 子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(0)和硫(S)。
在本發(fā)明的上下文中，5-6元芳族單環(huán)的雜環(huán)表示5-或6-元雜 芳基，它在其環(huán)結(jié)構(gòu)中擁有一個(gè)或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮 (N)、氧(0)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的5-元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基； 噻吩基，特別是蓉吩-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；嗜、 唑基，特別是喁唑-2-、 4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-、 4-或5-基；異喁唑基，特別是異喁唑-3-、 4-或5-基；異噻唑基，特別是異 噻唑-3-、 4-或5-基；p惡二唑基，特別是l，2，3-喁二唑-4，5-二基或者 1， 3， 4-嚙二唑-2， 5-二基；和噻二唑基，特別是1， 2,—3-噻二唑-4-或5-基或者1, 3， 4-噢二唑-2-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的5-元雜芳基包括嗜、二唑基，特別是1， 2， 3-鳴二唑 -4，5-二基或1，3，4-喁二唑-2，5-二基，和噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基或者1， 3， 4-噻二唑-2-基。
本發(fā)明優(yōu)選的6-元雜芳基包括吡啶基，特別是吡啶-2-、 3-或4-基；和吡漆基，特別是吡溱-2-或3-基。本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-、 5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-、 5-或6-基；苯并[b]噻吩 基，特別是苯并噻吩-2-、 5-或6-基；和苯并噻唑基，特別是苯并噻 喳-2-、 5-或6-基。
藥學(xué)上可接受的鹽
本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以任意適合于給藥的形式提 供。適合的形式包括本發(fā)明化合物在藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的 鹽和前藥或前藥形式。
藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無(wú)毒的無(wú)機(jī)和有機(jī) 酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽、從氬溴酸衍生的氫溴酸鹽、從 硝酸衍生的硝酸鹽、從高氯酸衍生的高氯酸鹽、從磷酸衍生的磷酸鹽、 從硫酸衍生的硫酸鹽、從甲酸衍生的甲酸鹽、從乙酸衍生的乙酸鹽、 從烏頭酸衍生的烏頭酸鹽、從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽、從苯磺酸 衍生的苯磺酸鹽、從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽、從肉桂酸衍生的肉桂酸 鹽、從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽、從樸酸衍生的樸酸鹽、從庚酸衍生的 庚酸鹽、從富馬酸衍生的富馬酸鹽、從谷氨酸衍生的谷氨酸鹽、從乙 醇酸衍生的乙醇酸鹽、從乳酸衍生的乳酸鹽、從馬來(lái)酸衍生的馬來(lái)酸 鹽、從丙二酸衍生的丙二酸鹽、從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽、從甲磺酸 衍生的曱磺酸鹽、從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽、從鄰苯二甲酸衍 生的鄰苯二甲酸鹽、從水楊酸衍生的水楊酸鹽、從山梨酸衍生的山梨 酸鹽、從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽、從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽、從酒石 酸衍生的酒石酸鹽、從對(duì)-甲苯磺酸衍生的甲苯-對(duì)-磺酸鹽等?？梢越?助本領(lǐng)域熟知的和已描述過(guò)的工藝生成這類鹽。
其他藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無(wú)毒的無(wú)機(jī)和 有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、 硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、烏頭酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲 酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、樸酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、 乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯-對(duì)-磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述 過(guò)的工藝生成這類鹽。
其他的酸，例如草酸，可能不被視為藥學(xué)上可接受的，也可以用 于制備在得到本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中可用作中間體的 鹽。
本發(fā)明化合物的金屬鹽包括含有羧基的本發(fā)明化合物的堿金屬 鹽，例如鈉鹽。
在本發(fā)明的上下文中，含N化合物的"錯(cuò)鹽"也被視為藥學(xué)上可 接受的鹽。優(yōu)選的"錯(cuò)鹽"包括烷基-銀鹽、環(huán)烷基-銀鹽和環(huán)烷基烷 基-錯(cuò)鹽。
立體異構(gòu)體
本發(fā)明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。這些異構(gòu) 體的外消旋物和單個(gè)異構(gòu)體本身都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
外消旋形式可以借助已知方法和技術(shù)拆分為旋光對(duì)映體。 一種分 離非對(duì)映鹽的方式是利用光學(xué)活性酸，通過(guò)堿處理釋放出光學(xué)活性胺 化合物。另一種拆分外消旋物為光學(xué)對(duì)映體的方法是基于在光學(xué)活性 基質(zhì)上進(jìn)行色鐠分離。本發(fā)明的外消旋化合物因而可以被拆分為它們 的光學(xué)對(duì)映體，例如通過(guò)d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽) 的分步結(jié)晶。
本發(fā)明化合物也可以如下拆分，使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性活化 羧酸反應(yīng)，例如從(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+) 或(-)莰烷酸，生成非對(duì)映的酰胺，或者使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性氯 曱酸酯反應(yīng)，生成非對(duì)映的氨基曱酸酯，等等。
其他拆分旋光異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域已知的。這類方法包括 /a《ues /, Co//ef J, <f W//e/z ^ in "Enantiomers， Racemates， and Resolutions" ， John Wiley and Sons, New York (1981)所述那些。
光學(xué)活性化合物也可以從光學(xué)活性原料制備。生產(chǎn)二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以借助常規(guī)化學(xué)合成方法加以 制備，例如實(shí)施例所述那些。本申請(qǐng)所述方法的原料是已知的或者可 以容易借助常規(guī)方法從商業(yè)上可得到的化學(xué)品制備。
也可以利用常規(guī)方法將一種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明化 合物。
本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以借助常規(guī)技術(shù)加以分離，例如萃取、 結(jié)晶、蒸餾、色i普等。
生物活性
冬發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣受體配體和調(diào)節(jié)劑，這些配體和 調(diào)節(jié)劑可用于治療涉及膽堿能受體、特別是煙堿樣乙酰膽堿受體
(nAChR)的疾病或障礙。優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示突出的煙堿樣乙酰膽 堿ct7受體亞型選擇性。
本發(fā)明化合物特別可以是煙堿樣乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑、部分激 動(dòng)劑、拮抗劑和/或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種CNS相 關(guān)疾病、PNS相關(guān)疾病、涉及平滑肌收縮的疾病、內(nèi)分泌障礙、涉及 神經(jīng)變性的疾病、涉及炎癥的疾病、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所 導(dǎo)致的戒斷癥狀。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的疾病、障礙或病癥。逸類疾病或障礙包括焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺 陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙散、注意渙散多 動(dòng)癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、圖雷特氏綜合 征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(0CD)、 恐慌癥、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過(guò)盛和肥胖)、發(fā)作 性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、外周神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、 誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過(guò)盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期 綜合征、晚黃體期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)痺和時(shí) 差綜合征。
在另 一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療與平滑 肌收縮有關(guān)的疾病、障礙或病癥，包括驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、 腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困 難。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療內(nèi)分泌 障礙，例如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
在另 一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療神經(jīng)變 性障礙，包括瞬時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療炎性疾 病、障礙或病癥(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩 氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療輕度、 中度或者甚至嚴(yán)重的急性、慢性或復(fù)發(fā)特征疼痛，以及由偏頭痛所導(dǎo) 致的疼痛、術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、 神經(jīng)病性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷 的疼痛。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療糖尿病 性神經(jīng)病、精神分裂癥、涉及精神分裂癥的認(rèn)知或注意渙散，或者抑 郁。
最后，本發(fā)明化合物可以用于治療由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的
戒斷癥狀。這類成癮物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片類物 質(zhì)，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜萆類和苯并二氮雜革樣 藥物；和酒精。成癮物質(zhì)戒斷一般是一種創(chuàng)傷性體驗(yàn)，以焦慮與挫折、 憤怒、焦慮、集中困難、不安靜、心率降低和食欲和體重增加為特征。 本文中，"治療"涵蓋戒斷癥狀和禁忌的治療、防止、預(yù)防和減 輕，以及導(dǎo)致成癮物質(zhì)自愿攝取減少的治療。在另一方面，本發(fā)明化合物被用作診斷劑，例如用于各種組織中 煙堿樣受體的鑒別和定位。
藥物組合物
在另一方面，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的 本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以以化合物生品的形式給藥，不 過(guò)優(yōu)選將活性成分(任選為生理學(xué)上可接受的鹽的形式)與一種或多 種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他慣用藥物助劑一 起制成藥物組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含本發(fā)明二氮 雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體，以及任選的其他治療性和/或預(yù)防性成分，這些 都是本領(lǐng)域已知和已使用過(guò)的。載體在與制劑其他成分相容和對(duì)其接 受者無(wú)害的意義上必須是"可接受的"。
本發(fā)明的藥物組合物可以借助任意適宜的途徑給藥，它們適合于 所需的療法。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠嚢劑、 錠劑、粉劑或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮膚、皮下、肌內(nèi)或 靜脈內(nèi)注射。任何技術(shù)人員借助適合于所需制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技 術(shù)可以制備本發(fā)明的藥物組合物。在需要時(shí)，可以采用持續(xù)釋放活性 成分的組合物。
本發(fā)明藥物組合物可以是適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、 局部(包括頰和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌 內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的那些， 或者適合于吸入或吹入給藥的那些，包括粉劑和液體氣霧劑，或者借 助持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥。持續(xù)釋放系統(tǒng)的適合實(shí)例包括含有本發(fā)明化合 物的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形品的形式， 例如膜或微嚢。
本發(fā)明化合物與常規(guī)助劑、載體或稀釋劑因而可以被制成藥物組合物及其單元?jiǎng)┝康男问?。這類形式包括固體，特別是藥片、填充膠 嚢、粉末和顆粒形式，和液體，特別是水性或非水性溶液、懸浮液、
乳液、酏劑和填充有它們的膠嚢，全部為口服使用；直腸給藥用栓劑； 和腸胃外用無(wú)菌可注射溶液。這類藥物組合物及其單元?jiǎng)┬涂梢园?常規(guī)比例的常規(guī)成分，以及或者沒(méi)有其他活性化合物或成分，這類單 元?jiǎng)┬涂梢院腥我膺m合的有效量的活性成分，與所采用的每日劑量 范圍是相稱的。
本發(fā)明化合物可以在廣泛的口服和腸胃外劑型中給藥。對(duì)本領(lǐng)域 技術(shù)人員而言將顯而易見(jiàn)的是，下列劑型可以包含本發(fā)明化合物或者 本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。
就從本發(fā)明化合物制備藥物組合物而言，藥學(xué)上可接受的載體可 以是固體或液體。固體形式制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、 扁嚢劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它 也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防 腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在粉劑中，載體是微細(xì)粉碎的固體，它是與微細(xì)粉碎的活性組分 的混合物。
在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混 合，再壓制成所需形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選地含有百分之五或十至約七十的活性化合物。適 合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、 明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。 術(shù)語(yǔ)"制備物"打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑， 得到一種膠嚢，其中活性組分以及或者沒(méi)有載體被一種栽體包圍，因 而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠嚢劑、丸
劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體劑型。
就制備栓劑而言，首先熔化低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯混合物 或可可脂，再隨著攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均 勻混合物倒入適宜大小的模具中，冷卻，從而固化。適合于陰道給藥的藥物組合物可以作為陰道栓、棉塞、霜?jiǎng)?、?膠、糊劑、泡沫或噴霧劑呈遞，除了活性成分以外酌情含有本領(lǐng)域已 知的載體。
液體制備物包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。 例如，腸胃外注射液體制備物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的 溶液。
根據(jù)本發(fā)明的化合物因而可以被配制成腸胃外給藥(例如注射， 例如大丸劑注射或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預(yù)填充注射器、小體 積輸注器或多劑量容器中的單元?jiǎng)┝啃问?，其中加入有防腐劑。組合 物可以采取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液形式，可以含有 配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分 可以是粉末的形式，通過(guò)無(wú)菌固體的除菌分離或者溶液的冷凍干燥而 得，在使用前用適合的載體再生，例如無(wú)菌無(wú)熱原的水。
適合于口服使用的水溶液可以如下制備，將活性組分溶于水，根 據(jù)需要加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
適合于口服使用的水懸液可以如下制備，將微細(xì)粉碎的活性組分 分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其他熟知的懸浮劑。
也包括固體形式的制備物，用于在使用前不久轉(zhuǎn)化為口服給藥用 液體形式制備物。這類液體形式包括溶液、懸液和乳液。除了活性組 分以外，這類制備物還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、 人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
就表皮局部給藥而言，本發(fā)明化合物可以被配制成軟骨劑、霜?jiǎng)?或洗劑，或者透皮貼劑。軟骨劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)配 制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì) 配制， 一般也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、 增稠劑或著色劑。
適合于口內(nèi)局部給藥的組合物包括錠劑，在經(jīng)過(guò)矯味的基質(zhì)中包
含活性成分，基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和 漱口劑，在適合的液體載體中包含活性成分。
借助常規(guī)裝置將溶液或懸浮液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸 移管或噴霧器。組合物可以被提供成單一或多重劑量形式。
對(duì)呼吸道給藥也可以借助氣霧劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中活性成分被提供在 加壓包裝中，其中含有適合的推進(jìn)劑，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如 二氯二氟曱烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙坑；二氧化碳；或者其他 適合的氣體。氣霧劑也可以適宜含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物 的劑量可以通過(guò)計(jì)量閥加以控制。
作為替代選擇，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化 合物在適合粉末基質(zhì)中的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍 生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適宜地，粉 末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以是單元?jiǎng)┝啃问剑?在明膠膠嚢或藥筒中或者在發(fā)泡包裝中，從中粉末可以借助吸入器給 藥。
在對(duì)呼吸道給藥的組合物中，包括鼻內(nèi)組合物，化合物一般將具 有較小的粒徑，例如5微米或以下的數(shù)量級(jí)。這樣一種粒徑可以借助 本領(lǐng)域已知的手段來(lái)獲得，例如微粉化。
在需要時(shí)，可以采用經(jīng)過(guò)調(diào)整的組合物，以產(chǎn)生活性成分的持續(xù) 釋放。
藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬?。在這類劑型中，制備物被細(xì)分為 含有適量活性組分的單元?jiǎng)┝?。單元?jiǎng)┬涂梢允菐Оb的制備物，包 裝含有離散量的制備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠嚢劑和 粉劑。單元?jiǎng)┬鸵部梢允悄z嚢劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可 以是適當(dāng)數(shù)量任意這些的帶包裝形式。
口服給藥用片劑或膠嚢劑和靜脈內(nèi)給藥與連續(xù)輸注用液體是優(yōu)選 的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，可以參見(jiàn)最新版的 Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.，Eastern, PA)。
實(shí)際劑量依賴于所治療疾病的屬性和嚴(yán)重性，由醫(yī)師來(lái)決定，可 以根據(jù)本發(fā)明特定環(huán)境來(lái)調(diào)整劑量，以產(chǎn)生所需治療效果。不過(guò)，目 前所關(guān)注的是適合于治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg 活性成分每單劑，優(yōu)選約1至約100mg，最優(yōu)選約1至約10mg。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達(dá) 0. lpg/kg i. v.和lpg/kg p. o.的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑 量范圍的上限目前被視為約10mg/kg i. v.和100mg/kg p. o.。優(yōu)選的 范圍是約0. l|ug/kg至約10mg/kg/天i. v.和約lpg/kg至約100mg/kg/ 天P. o.。
治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是重要的煙堿樣和單胺受體調(diào)節(jié) 劑，因此可用于治療多種牽涉膽堿能功能障礙的疾病以及多種對(duì) nAChR調(diào)節(jié)劑作用有應(yīng)答的障礙。
在另一方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體、包括人 疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單 胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含對(duì)有需要的這樣一種活的動(dòng)物體給 予治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥是焦慮、認(rèn)知障礙、 學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙散、注意 渙散多動(dòng)癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、圖雷特 氏綜合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為 障礙(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙，例如神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過(guò)盛和肥 胖、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、外周神經(jīng)病、 孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過(guò) 盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、 經(jīng)前期綜合征、晚黃體期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮 有關(guān)，包括驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā) 性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥涉及內(nèi)分泌系 統(tǒng)，例如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障 礙，包括瞬時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。
在笫六種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥是炎癥(包括 炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍 性結(jié)腸炎和腹瀉。
在第七種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥是輕度、中度 或者甚至嚴(yán)重的急性、慢性或復(fù)發(fā)特征的疼痛，以及由偏頭痛所導(dǎo)致 的疼痛、術(shù)后疼痛和幻肢疼痛。
在第八種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該疾病、障礙或病癥與由成癮物質(zhì)
使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀有關(guān)，包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草； 阿片類物質(zhì)，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜萆類和苯并二 氮雜革樣藥物；和酒精。
目前所關(guān)注的是適合的劑量范圍為0.1至1000毫克每天，10 — 500 毫克每天，尤其30 - 100毫克每天，通常依賴于確切的給藥方式、給 藥的劑型、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、所牽涉的受治療者和所牽涉的受治 療者的體重，以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的優(yōu)選和經(jīng)驗(yàn)。
在某些情形中，可以在低達(dá)0. 005mg/kg i. v.和0. 01mg/kg p. o. 的劑量下獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限是約10mg/kg i.v.和 100mg/kg p. o.。優(yōu)選的范圍是約0. 001至約lmg/kg i. v.和約0.1至 約10mg/kg p, o,。
實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn) 一 步闡述發(fā)明，它們不打算以任何方式限制所 要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 制備例
所有牽涉空氣敏感性試劑或中間體的反應(yīng)都是在氮?dú)夥障潞蜔o(wú)水 溶劑中進(jìn)行的。后處理步驟使用硫酸鎂作為干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶 劑。
/《-2， 6-二溴庚二酸二乙酯(中間體化合物1)
將庚二酸(240 g， 1.5 mol)置于裝有回流冷凝器和氬氣入口的雙 頸圓底燒瓶(IOOO ml)中?；亓骼淠髋c兩個(gè)連續(xù)的燒瓶(500和1000 ml)連接。將第一燒瓶(500 ml)置于干冰-異丙醇容器中，向第二燒瓶 灌入一半水用于HC1吸收。分三份(180， 100和88 g)加入亞硫酰氯(368 g， 3. 09 mol),在40X:下攪拌直至氣體放出停止。最后升高溫度至100 匸，斷開(kāi)含有液體S02的第一燒瓶。向燒瓶安裝滴加漏斗和氣體出口。 在3小時(shí)內(nèi)向燒瓶連續(xù)照射300 W UV燈，滴加溴(490 g， 3. 06mol)。 在兩只連續(xù)的充水燒瓶中吸收所生成的HBr (2 x 1000 ml)。當(dāng)HBr 洗脫停止時(shí)，向滴加漏斗灌入無(wú)水乙醇(200 ml),小心地滴加。冷卻 了的溶液用水、含水乙酸鈉和硫代硫酸鈉洗滌。所分離的有機(jī)相經(jīng)硫 酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空(O. 5-1. 0mbar)和150X:下用Bttchi烘箱多 份蒸餾(每份約40 ml )，收集來(lái)自第三燒瓶的級(jí)分。收率487 g (87%),
^^X-l-曱基哌啶-2， 6-二曱酸二乙酯(中間體化合物2) 將/《-2，6-二溴己二酸二乙酯(l) (236 g， 0.631 mol)置于裝有回 流冷凝器和溫度計(jì)的雙頸圓底燒瓶(2000 ml)中，在氬氣下溶于無(wú)水 THF (400 ml)。向化合物1的溶液加入甲胺(62 g， 2.0 mol)的無(wú)水 THF (400 ml)溶液。將燒瓶置于冷水中，以防止它升溫。將反應(yīng)混合 物在氬氣下攪拌18小時(shí)，過(guò)濾除去所分離的N-甲基溴化銨，用THF充分洗滌。在減壓下、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液，在真空(0. 1-0. 4 mbar) 和125。C下用Btichi烘箱分四份(每份約39 g)蒸餾殘余物(156 g) (平均蒸餾時(shí)間l小時(shí))，收集來(lái)自第三燒瓶的級(jí)分?；衔?的收 率為127.5 g (83%),為淺黃色油。
3-芐基-9-曱基-3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷-2， 4-二酮(中間體 化合物3)
使乂銀4-1-甲基哌啶-2，6-甲酸二乙酯(127. 5 g， 0.524 mol)與芐 基胺(57. 8 g， 0. 540 mol)的二曱苯(150 ml)溶液在圓底燒瓶(250 ml) 中回流44小時(shí)。后者安裝垂直空氣冷凝器(15 cm)，繼之以Liebig 冷凝器，以便從反應(yīng)混合物中除去乙醇。通過(guò)Liebig冷凝器在減壓下 除去二甲苯，升高油浴溫度至205X:，并將混合物在氬氣下加熱20小 時(shí)。在真空(O. lmbar)和160。C下用B ti chi烘箱分四份(每份約45 g ) 所得產(chǎn)物(平均蒸餾時(shí)間l小時(shí))，收集來(lái)自第三燒瓶的級(jí)分。將三 份所合并的第3級(jí)分(96 g)溶于50 ml沸騰著的乙酸乙酯，在室溫下 結(jié)晶3天。濾出結(jié)晶性產(chǎn)物，用少量乙酸乙酯洗滌，在真空中干燥， 得到39.5g產(chǎn)物，為白色結(jié)晶性固體。濃縮濾液，使殘余物在4r下 從乙酸乙酯(30ml)中結(jié)晶2天，得到6、 2g相同產(chǎn)物?；衔?的收 率為45. 7 g (34%)， mp. 117-118X:。
3-芐基-9-甲基-3, 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷(中間體化合物4) 在三頸圓底燒瓶(IOOO ml)中,向化合物3 (45.7 g， 0.177 mol) 的1,4-二嗜烷(400 ml)溶液分小份加入LiAlH4 (9. 0 g， 0. 237 mol), 使混合物在氬氣下回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至801C，向反應(yīng) 燒瓶小心地滴加水(9 ml)與1,4-二"惡烷(40 ml)的混合物(注意劇 烈的氫放出)。將微細(xì)的懸液冷卻至室溫，用KOH溶液(20 g/50 ml 水)處理。潷析有機(jī)相，在減壓下濃縮。在真空(O. lmbar)和130r下、 在Btichi烘箱上蒸餾殘余物。第三收集燒瓶含有3，9-二氮雜雙環(huán) [3. 3. 1]壬烷4 (29.2 g， 72%)，為粘性無(wú)色的油。9-曱基-3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3， 1]壬烷(中間體化合物5) 在氬氣氛下，向化合物4 (28. 7 g， 0.125mol)的無(wú)水乙醇(100ml) 溶液加入10% Pd/C催化劑(6. 3 g)。將溶液用112在60 bar和IOO'C下 氫化16小時(shí)。在Biichner漏斗上過(guò)濾溶液，在減壓下、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器上濃縮濾液，在真空(O. 1 mbar)和IOOIC下、在Btichi烘箱上蒸餾 殘余物，得到化合物5 (8.5 g， 49%)，為無(wú)色凝膠。
涉及中間體化合物1-5制備的參考文獻(xiàn)II Farmaco 55 (8)， August 2000, Pages 553-562。
方法A
9-曱基-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷富 馬酸鹽(化合物Al)
將9-曱基-3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷(l. 00 g， 7， 13 mmol)與 3-氯-6-苯基噠溱(1. 36 g 7. 13 mmol)的混合物在120n下攪拌2. 5小 時(shí)。加入含水氫氧化鈉(50 ml， 1M)，混合物用二氯甲烷萃取兩次(2 x 50 ml)。經(jīng)過(guò)硅膠色i普，用二氯曱垸、10%曱醇和1%氨水作為溶劑， 得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體。收率870 mg (41%)。加入用富馬酸 飽和的二乙醚與甲醇混合物(9:1)，得到相應(yīng)的鹽。Mp. 187-1881C.
3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游離堿(化 合物A2)
按照方法A的反應(yīng)條件，從9省丁氧羰基-3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷和3-氯-6-苯基噠溱制備，在1301C下3天，繼之以用TFA處理。 按照方法A進(jìn)行后處理。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示281. 1761 Da.計(jì) 算值281.176621 Da， dev. -1.9 ppm.
9-甲基-3-(5-苯基-[1， 3， 4]嗜，二唑-2-基)-3, 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物A3)按照方法A，從9-甲基-3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷和2-苯基-5-硫代節(jié)基[l， 3，4]p惡二唑作為反應(yīng)物制備。反應(yīng)時(shí)間8 h。 [M+H]+的 LC-ESI-匪S顯示285.173 Da.計(jì)算值285.171536 Da， dev. 5.1 ppm.
9-曱基-3-(5-苯基-[l， 3，4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物A4)
按照方法A，從9-曱基-3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷和2-氯-5-苯基[l， 3，4]喁二唑作為反應(yīng)物制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 301.15 Da.計(jì)算值301. 148692 Da， dev. 4.3 ppm.
3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游離堿(化合物A5)
按照方法A，從9-甲基-3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷和2-氯 -5-(4-氯苯基)[1， 3,4]噁二唑作為反應(yīng)物制備。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示335.1079 Da.計(jì)算值335. 10972 Da， dev. -5.4 ppm.
方法B
3-(6-碘-噠嗪-3-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷游離堿 (中間體化合物)
將9-曱基-3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1〗壬烷(4. 0 g， 28. 5畫(huà)l) 、 3， 6-二碘噠噪(9.5 g， 28.5 mmol)、 二異丙基乙基胺(7.4 g， 57.0 mmol) 與二嗜烷(50 ml)的混合物在751C下攪拌4天。加入含水氬氧化鈉(75 ml, 1M),蒸發(fā)二p惡烷，混合物用二氯甲烷萃取兩次(2 x 75 ml)。經(jīng) 過(guò)硅膠色語(yǔ)，用二氯甲烷、10%甲醇和1%氨水作為溶劑，得到標(biāo)題化 合物。收率4.61 g (47%). Mp 163-1661C。
3- (5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷游離堿(中間體化合物)
按照方法B，從9-曱基-3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷和5-溴-2-氯嘧啶制備。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示297.0702 Da.計(jì)算值 297. 071484 Da， dev. -4. 3 ppm.
方法C
9-甲基-3-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷富馬酸鹽(化合物Cl)
將3-(6-碘-噠噪-3-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游離 堿(O. 50 g， 1.45 mmol)、 3-漆吩代硼酸(0.28 g， 2.18 mmol)、碳酸 鉀(O. 61g， 4.36,1)、鈀環(huán)(27mg， 0. 029 mmo1)、 1,3-丙二醇(0.31 ml， 4.3 mmol)、 1， 2-二甲氧基乙烷(20 ml)與水(2. 2 ml)的混合物在 回流下攪拌l周。加入含水氫氧化鈉(20ml， 1M)，混合物用二氯甲烷 萃取兩次(2 x 30 ml)。經(jīng)過(guò)硅膠色鐠，用二氯甲烷、10%甲醇和1%氨 水作為溶劑，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體。收率IOO mg (23%)。 加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9: 1)，得到相應(yīng)的鹽。 [M+H〗+的LC-ESI-匪S顯示301. 1497 Da.計(jì)算值301.148692 Da， dev. 3. 3 ppm.
9-甲基-3- (6-噱吩-2-基-噠嗪-3-基)-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1〗 壬烷富馬酸鹽(化合物C2)
按照方法C，從2-瘞吩代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 301. 1482 Da.計(jì)算值301.148692 Da, dev. -1. 6 ppm.
3-(6-呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C3)
按照方法C，從2-吹喃代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 285. 1721 Da.計(jì)算值285. 171536 Da， dev. 2 ppm.3-(6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C4)
按照方法C，從3-呋喃代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 285.1712 Da.計(jì)算值285.171536 Da， dev. -1.2 ppm.
3-[6-(3-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3,9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C5)
按照方法C，從3-氟苯代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 313.1822 Da.計(jì)算值313.182849 Da， dev. -2.1 ppm.
3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3,9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C6)
按照方法C，從4-氟苯代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 313.1826 Da.計(jì)算值313.182849 Da， dev. -0.8 ppm.
3-[6-(2-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C7)
按照方法C，從2-甲氧基苯代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示325. 2039 Da.計(jì)算值325. 202836 Da， dev. 3.3 ppm.
3-[6- (3-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C8)
按照方法C，從3-甲氧基苯代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示325. 2036 Da.計(jì)算值325. 202836 Da， dev. 2.3 ppm.
3-[6-(2-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氨雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷游離堿(化合物C9)
按照方法C，從2-氟苯代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 313.1824 Da.計(jì)算值313. 182849 Da， dev. -1.4 ppm.3- [6- (4-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C10)
按照方法C，從4-甲氧基苯代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示325. 2026 Da.計(jì)算值325.202836 Da， dev. -0.7 ppm.
3-[6-(9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-噠嗪-3-基]-苯基胺富馬酸鹽(化合物Cll)
按照方法C，從3-氨基苯代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯 示310. 2027 Da.計(jì)算值310.20317 Da， dev. -1.5 ppm.
3-[6- (5-氯-噻吩-2-基) -噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C12)
按照方法C，從5-氯噻吩-2-代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示335. 1089 Da.計(jì)算值335.10972 Da， dev. -2.4 ppm.
9-甲基-3-[6-(li^吡咯-2-基)-噠嗪-3-基]-3, 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷游離堿(化合物C13)
按照方法C的反應(yīng)條件，從1*丁氧羰基-吡咯-2-代硼酸制備， 繼之以用TFA去保護(hù)，繼之以方法C的反應(yīng)條件。[M+H] +的 LCHESI-HRMS顯示284. 1887 Da.計(jì)算值284. 18752 Da， dev. 4.2 ppm.
3-[6-(lff^引哚-5-基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C14)
按照方法C的反應(yīng)條件，從5-(l^吲哚)-代硼酸制備。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示334. 2028 Da.計(jì)算值334. 20317 Da， dev. -1.1 ppm.3- (6-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物C15)
按照方法C的反應(yīng)條件，從5-苯并[l， 3]間二氧雜環(huán)戊烯代硼酸 制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示339. 1826 Da.計(jì)算值339. 182101 Da， dev. 1. 5 ppm.
3- [6- (2， 3-二氫-苯并[1,4] 二喁英-6-基) -噠嗪-3-基]-9-甲基 -3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C16)
按照方法C的反應(yīng)條件，從6-(2， 3-二氫-苯并[l，4]二喁英代硼 酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示353.1977 Da. 計(jì)算值 353. 197751 Da， dev. -0. 1 ppm.
3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C17)
按照方法C的反應(yīng)條件，從4-氯-苯代硼酸制備。
3-[6-(3-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3,9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物C18)
按照方法C的反應(yīng)條件，從3-氯苯代硼酸制備。
9-甲基-3-(6-萘-2-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬 烷(化合物C19)
按照方法C的反應(yīng)條件，從2-萘代硼酸制備。[M+H] +的 LC-ESI-HRMS顯示345. 2068 Da.計(jì)算值345.207921 Da， dev. -3.2 ppm.
3-(6-苯并呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(化合物C20)
按照方法C的反應(yīng)條件，從2-苯并呋喃代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-誦S顯示335.1873 Da.計(jì)算值335.187186 Da， dev. 0.3 ppm.
3-(6-苯并[6]噢吩-2-基-噠噢-3-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(化合物C21)
按照方法C的反應(yīng)條件，從2-苯并噻吩代硼酸制備。
3-[6- (3， 4-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(化合物C22)
按照方法C的反應(yīng)條件，從3，4-二氟苯代硼酸制備。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示331. 1726 Da.計(jì)算值331.173427 Da， dev. -2.5 ppm
3-[6- (2， 3-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(化合物C23)
按照方法C的反應(yīng)條件，從2， 3-二氟苯代硼酸制備。[M+H]+的 LC-ESI-隱S顯示331.1739 Da.計(jì)算值331. 173427 Da， dev. 1.4 ppm.
3- [6- (3， 4-二甲氧基-苯基)-喊嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷(化合物C24)
按照方法C的反應(yīng)條件，從3，4-二甲氧基苯代硼酸制備。
3-[6-(2， 3-二曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷(化合物C25)
按照方法C的反應(yīng)條件，從2，3-二曱氧基苯代硼酸制備。
9-甲基-3- [6- (4-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-3, 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(化合物C26)按照方法C的反應(yīng)條件，從4-三氟甲基苯代硼酸制備。
9-曱基-3-[6-(3-三氟曱基-苯基) -噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(化合物C27)
按照方法C的反應(yīng)條件，從3-三氟甲基苯代硼酸制備。
9-曱基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C28)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1〗 壬烷游離堿和2-噻吩代硼酸制備。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示 301.1495 Da.計(jì)算值301.148692 Da， dev. 2.7 ppm.
9-曱基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1〗 壬烷富馬酸鹽(化合物C29)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷游離堿和3-噻吩代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示301. 149 Da.計(jì)算值301.148692 Da， dev. 1 ppm.
3- (5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C30)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷游離堿和3-咬喃代硼酸制備。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示 285.1706 Da.計(jì)算值285. 171536 Da, dev， -3.3 ppm.
3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷富馬酸鹽(化合物C31)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷游離堿和2-呋喃代硼酸制備。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示 285. 1704 Da.計(jì)算值285.171536 Da, dev. -4 ppm.9-甲基-3-(5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 (化合物C32)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-曱基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷游離堿和苯代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示295. 1909 Da. 計(jì)算值295.192271 Da， dev. -4.6 ppm.
9-曱基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬 烷(化合物C33)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-曱基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷游離堿和2-萘代硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示345. 2064 Da.計(jì)算值345. 207921 Da， dev. -4.4 ppm.
3-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(化合物C34)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷游離堿和2-苯并呋喃代硼酸制備。
3-[5- (1^吲哚-5-基) -嘧啶-2-基]-9-甲基-3, 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(化合物C35)
按照方法C，從3-(5-溴嘧啶-2-基)-9-甲基-9-氮雜-雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷游離堿和5-(l^"吲咮)-代硼酸制備。
方法D
9-乙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游 離堿(化合物Dl)
將3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游離堿 (0.20 g， 0,71 mmol)、溴乙烷(0.059 ml， 0.78 mmol) 、 N，N-二異丙 基乙基胺(O. 18 g， 1.42咖ol)與二曱基甲酰胺(5 ml)的混合物在80。C下攪拌2小時(shí)。加入含水氫氧化鈉(20ml， 1M)，混合物用二乙醚萃 取兩次(2 x 20 ml)。經(jīng)過(guò)硅膠色語(yǔ)，用二氯曱烷、10%曱醇和1%氨水 作為溶劑，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體。[M+H]+的LC-ESI-HRMS 顯示281. 1761 Da.計(jì)算值281.176621 Da， dev. -1.9 ppm.
9- (2-曱氧基-乙基)-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷富馬酸鹽(化合物D2)
按照方法D，從2-溴乙基甲基醚制備。加入用富馬酸飽和的二乙 醚與甲醇混合物(9: 1)，得到相應(yīng)的鹽。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示 339.2186 Da.計(jì)算值339.218486 Da， dev. 0.3 ppm.
9-異丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 富馬酸鹽(化合物D3)
按照方法D，從2-溴丙烷制備。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲 醇混合物(9: 1),得到相應(yīng)的鹽。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示323. 2251 Da.計(jì)算值323.223571 Da， dev. 4.7 ppm.
9-烯丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷 富馬酸鹽(化合物D4)
按照方法D,從3-溴-l-丙烷制備。加入用富馬酸飽和的二乙醚與 曱醇混合物(9:1)，得到相應(yīng)的鹽。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示 321.2094 Da.計(jì)算值321.207921 Da， dev. 4.6 ppm.
方法E
9， 9-二甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷銀碘化物鹽(化合物El)
在-70"C下，向9-甲基-3-(6-苯基-噠喚-3-基)-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷(l. 0 g， 3， 4 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液加入碘代曱 烷(0.48g， 3.4 mmol)與二氯甲烷的混合物。將混合物在-70X:下攪拌1小時(shí)，繼之以在室溫下攪拌10天。蒸發(fā)粗混合物，加入二乙醚(30 ml)，繼之以攪拌和過(guò)濾。收率1.16 g (78°/。)。 M+的LC-ESI-HRMS顯 示309. 2065 Da.計(jì)算值309.2079 Da， dev. -4.5 ppm.
實(shí)施例2
大鼠腦中3H-a-銀環(huán)蛇毒素結(jié)合的體外抑制作用 本實(shí)施例測(cè)定本發(fā)明化合物與煙堿樣受體a廣亞型結(jié)合的親和性。
OC-銀環(huán)蛇毒素是從眼鏡蛇科5W7^2r^ /Z ""/C2'/7C"S毒液中分離
的肽。它對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉的煙堿樣受體具有高親和性，在那里充 當(dāng)強(qiáng)拮抗劑。
3H-a-銀環(huán)蛇毒素標(biāo)記由腦中發(fā)現(xiàn)的(X7亞單位同工型和神經(jīng)肌肉
接點(diǎn)Od同工型形成的煙堿樣乙酰膽堿受體。
組織制備
在0-4。C下進(jìn)行制備。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器，將來(lái)自雄 性Wistar大鼠(150-250g)的腦皮質(zhì)在15ml 20mM Hepes緩沖液中均 質(zhì)化10秒鐘，所述Hepes緩沖液含有118mMNaCl、 4. 8mMKCl、 1. 2mM MgS04和2.5mM CaCl2 (pH 7.5)。對(duì)組織懸浮液進(jìn)行27， 000 x g離心 10分鐘。棄去上清液，將沉淀在20ml新鮮的緩沖液中通過(guò)在27， 000 x g下離心IO分鐘洗滌兩次，然后將最終的沉淀重新懸浮在含有0.01% BSA的新鮮緩沖液中(35ml/g原始組織)，用于結(jié)合測(cè)定。
測(cè)定
向25pl供試溶液和25^1 3H-a-銀環(huán)蛇毒素加入500nl均化產(chǎn)物 的等分試樣(最終濃度2nM)，混合，在37。C下溫育2小時(shí)。使用(-)-煙堿測(cè)定非特異性結(jié)合(最終濃度lmM)。溫育后，向樣品加入5ml 冰冷的Hepes緩沖液，其中含有0.05% PEI，并在抽吸下直接倒在 Whatman GF/C玻璃纖維濾器上(預(yù)先浸在0. 1% PEI中至少6小時(shí))， 立即用2 x 5ml冰冷的緩沖液洗滌。借助常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定濾器上的放射性量。特異性結(jié)合是 總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
測(cè)試值以ICs。表示(抑制力-oc-銀環(huán)蛇毒素的特異性結(jié)合達(dá)50。/。的 供試物質(zhì)濃度)。
在對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行這種試驗(yàn)時(shí)，例如化合物A1、 C1和D1，顯 示亞微摩爾(即"iaM)水平的結(jié)果。
權(quán)利要求
1. 由式I代表的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物id="icf0001" file="S2006800416608C00011.gif" wi="70" he="17" top= "56" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>任意其對(duì)映體或其對(duì)映體的任意混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R’代表氫、烷基、鏈烯基或烷氧基-烷基；A代表選自如下的芳族單環(huán)基團(tuán)苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；并且B代表芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、氰基烷基、鹵素、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
2. 權(quán)利要求l的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R，代表氫或者烷基、 鏈烯基或烷氧基-烷基。
3. 權(quán)利要求2的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中R，代表烷基。
4. 權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表 選自如下的芳族單環(huán)基團(tuán)苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、 p惡唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異噢唑基、噶二唑基、 三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠溱基、嘧啶基、吡溱基和三溱基。
5. 權(quán)利要求4的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表選自如下的 芳族雜環(huán)基團(tuán)呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡咯基、喁唑基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、 吡咬基、噠溱基、嘧啶基、吡溱基和三嗪基。
6. 權(quán)利要求5的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A代表噁唑基、噻 唑基、噍二喳基、遙二哇基、吡咬基、噠漆基、嘧咬基或吡溱基。
7. 權(quán)利要求l-6任意一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表 芳族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自 如下的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、 烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、 氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
8. 權(quán)利要求7的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表選自如下的芳 族單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、逸吩 基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被 選自如下的取代基取代一次或多次烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥 基、烷氧基、氰基烷基、卣素、三卣代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝 基、氨基、烷基-羰基-氨基、亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
9. 權(quán)利要求8的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表苯基或萘基， 所述苯基和萘基是未取代的或者被卣素、烷氧基和/或氨基取代一次或 兩次，或者被亞甲基二氧基或亞乙基二氧基取代。
10. 權(quán)利要求8的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表吡咯基、呋喃 基或噻吩基，所述吡咯基、呋喃基或噻吩基是未取代的或者被卣素取代 一次。
11. 權(quán)利要求8的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表吲哚基、苯并 呋喃基和苯并噻吩基，所述吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基是未取代的。
12. 權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，它是 9-曱基-3-(6-苯基-噠噪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷； 3- (6-苯基-噠溱-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 9-曱基-3-(5-苯基-[l， 3,4]喁二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷；9-甲基-3-(5-苯基-[1， 3,4]噻二唑-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；3- [5- (4-氯-苯基)-[1， 3， 4]噻二唑-2-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷；9-曱基-3-(6-噻吩-3-基-噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3- (6-噻吩-2-基-噠溱-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1 ]壬坑;3-(6-呋喃-2-基-噠溱-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷；3-(6-呋喃-3-基-噠嗪-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷；3- [6- (3-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；3- [6- (2-甲氧基-苯基) -噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;3-[6-(3-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;3-[6-(2-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；3-[6-(4-曱氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;3- [6- (9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基) -噠嗪-3-基]-苯 基胺；3-[6-(5-氯-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(1^"吡咯-2-基)-噠溱-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;3-[6-(1^丐|哚-5-基)-噠溱-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;3-(6-苯并[1， 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷;3-[6-(2， 3-二氫-苯并[1，4] 二喁英-6-基)-噠嗪-3-基]-9-甲基 -3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3- [6- (4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；3-[6- (3-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷；9-甲基-3-(6-萘-2-基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷；3-(6-苯并呋喃-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；3-(6-苯并[6]噻吩-2-基-噠嗪-3-基)-9-甲基-3,9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;3-[6-(3，4-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；3- [6- (2， 3-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷;3- [6- (3， 4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷;3- [6- (2， 3-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(4-三氟曱基-苯基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;9-甲基-3-[6-(3-三氟甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；9-曱基-3-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1〗壬烷；3-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬坑;3-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬坑;9-甲基-3- (5-苯基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 9-甲基-3-(5-萘-2-基-嘧啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷;3-[5-(1^"吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；9-乙基-3- (6-苯基-噠喚-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 9- (2-甲氧基-乙基)-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. l]壬烷；9-異丙基-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 9-烯丙基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷；或者9， 9-二甲基-3-(6-苯基-噠溱-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬坑;或者其對(duì)映體或其對(duì)映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
13. 藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求l-12任意一項(xiàng)的二 氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其前藥，以及至少一 種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
14. 權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué) 上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物，包括人的疾病 或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿 能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病癥是焦慮、 認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙 散、注意渙散多動(dòng)癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、 圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與 行為障礙(0CD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙，例如神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過(guò)盛 和肥胖、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、糖尿病性 神經(jīng)病、外周神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能 亢進(jìn)、癲癇、食欲過(guò)盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡 呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期綜合征、晚黃體期綜合征、慢性疲勞綜合征、 緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變 性障礙，包括瞬時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病癥是輕度、中度或者甚至嚴(yán)重的急性、慢性或復(fù)發(fā)特征疼痛，由偏頭痛所導(dǎo)致的疼 痛、術(shù)后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、神經(jīng)病 性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷的疼痛。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病癥是糖尿病 性神經(jīng)病、精神分裂癥、涉及精神分裂癥的認(rèn)知或注意渙散，或者抑郁。
19. 根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中該疾病、障礙或病癥與由成癮 物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀有關(guān)，包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草； 阿片類物質(zhì)，如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜萆類和苯并二氮雜 萆樣藥物；和酒精。
20. 治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體，包括人的疾病、障礙或病癥的 方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答， 該方法包含對(duì)有此需要的這樣一種活的動(dòng)物體給予治療有效量的權(quán)利 要求l 一 12任意一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
文檔編號(hào)A61K31/4995GK101305004SQ200680041660
公開(kāi)日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2006年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日
發(fā)明者D·B·逖米爾曼, D·彼特斯, E·O·尼爾森, G·M·奧爾森, T·迪赫靈 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司