專利名稱：：胺-硼烷化合物作為抗菌劑的用途的制作方法胺-硼烷化合物作為抗菌劑的用途發(fā)明領(lǐng)域和背景本發(fā)明涉及治療由病原微生物引起的疾病和感染以及減少在各種基體中的微生物負(fù)荷的新方法。在過去的幾十年中，已認(rèn)為胺-硼烷化合物作為高度尋求的合成目標(biāo)。胺-硼烷化合物顯示與有機(jī)化合物的高度相似性，主要由于原子半徑和與那些碳-碳鍵相似的B-N鍵的特性所致。因此，例如H2B-NH2鍵相似于H2CK:H2雙鍵，而H3B—麗3鍵相似于H3C-CH3單鍵。因此胺-硼烷化合物例如a-氨基硼酸、胺-羧基硼烷、胺-氰基硼烷、和相關(guān)的化合物為許多生物活性化合物例如氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)、核苷和核苷酸的等電子和同構(gòu)類似物，因此可以模擬這類化合物在體內(nèi)的生物活性。這樣做，這些硼化合物可作為許多生物系統(tǒng)的抑制劑和拮抗劑等效應(yīng)劑，因此已被廣泛地公認(rèn)為具有高效能的藥物。例如，a-氨烷基硼酸是a-氨基酸的類似物，可作為與氨基酸和肽代謝有關(guān)的酶的抑制劑，其中對應(yīng)氨基酸的羧基被硼酸官能團(tuán)取代的a-氨烷基硼酸構(gòu)成了一類獨(dú)特的氨基酸模擬物，由此合成了許多有效的酶抑制劑。這類化合物的抑制活性主要起源于如下事實(shí)親電子的硼酸四面體加合物是在酶解作用或肽的形成中遇到的推定的四面體過渡態(tài)或中間態(tài)的良好模擬物。既然在反應(yīng)過程中肽的水解和形成總涉及四面體的高能量物質(zhì)，那么這些氨基酸模擬物成為蛋白酶和肽連接酶的廣語抑制劑的一般關(guān)鍵要素。例如，在以下文獻(xiàn)中描述了其他氨基硼烷和具有雙硼烷的化合物以及這些家族的主要的氰基硼烷衍生物和羧基硼烷衍生物美國專利4,301,129、4,312,989、4,368,194、4,550,186、4,647,555、4，658，051、4，740，504、4，774，354、4,855,493、4,977,268、5,280，119和5，312，816，和Hall,I.H.等，J戶/z^7w.1980,69(9),1025.;Sood，CK.等，J5W.1991,80(12)，1133;Dembitsky，V.M.，等，7^ra&c/ra"2003,59,579;E.Shalom等，Og畫m咖U004,23,4396-4399;Berdy,人T/a/W6ooA:。//4油'6Z加'cC函/oww血尸aW/KC7C,1980;Fink,K.等,5We"ce，1948，108,358-9;Hunt,S.，M"/w^五"2^mo/.1984，107,413-438;Jimenez,E.C.等，Woc/^w&^y1997,36,984-989;Takrouri等，Oga"ometo肌oy，2004，23(11),2817-2820;和Gyoeri,B.等，/"o^gam'cC7^w&&乂1998，37(20),5131-5141。早在20世紀(jì)80年代[1]，作為有希望的藥物而突出的第一個(gè)胺氰基硼烷和胺羧基硼烷為低級烷基叔銨鹽(特別是三曱基氯化銨)和氰基硼烷鈉的加合物。該基本形式的進(jìn)一步衍生化得到用芳基、雜環(huán)基和曱硅烷基取代氨基、由低級烷基和溴取代硼的胺硼烷和胺羧基硼烷的酯[2]。模型研究已顯示這些化合物具有有效的抗癌活性[3,4-8]、抗高血脂活性[910]、抗肥胖活性[9]、抗骨質(zhì)疏松活性[9，ll]、抗炎活性[9，1,12]、降血脂活性[5，13]、抗腫瘤活性[14-15]和其它潛在的生物活性[16],但還沒完全搞懂它們的準(zhǔn)確的作用機(jī)制。雖然發(fā)現(xiàn)了例如上述的那些胺-硼烷化合物在各種治療應(yīng)用中的有益的活性，但至今沒有報(bào)導(dǎo)它們在治療與病原微生物有關(guān)的疾病和感染中的用途。這類疾病和感染近來已在全世界范圍內(nèi)造成威脅。癌細(xì)胞和真菌細(xì)胞具有原始真核細(xì)胞的許多特性，具有不同于宿主細(xì)胞(例如更高的生長速率、更高的增殖速率)的相似的代謝作用。抑制癌細(xì)胞的宿主免疫系統(tǒng)部分也負(fù)責(zé)抑制真菌細(xì)胞。在特定的環(huán)境下，癌和真菌細(xì)胞對宿主的先天的神經(jīng)/激素調(diào)控機(jī)制無響應(yīng)，導(dǎo)致無限的不可調(diào)節(jié)的生長。在過去的20年中真菌感染和霉菌病的發(fā)生已經(jīng)顯著增加，主要由于免疫缺失患者如癌癥患者、已經(jīng)過器官移植的患者和AIDS患者的數(shù)量增加，以及由于頻繁使用細(xì)胞毒和/或抗菌藥物，改變了正常的菌群。真菌包括霉菌、酵母和更高級的真菌。所有真菌為真核細(xì)胞，在它們的細(xì)胞膜中具有甾醇但沒有肽聚糖。它們是化能異養(yǎng)生物(需要有機(jī)營養(yǎng))，大多數(shù)是需氧的。許多真菌也是土壤和水中的腐生菌(依靠死的有機(jī)物生活)，通過吸收獲得它們的食物。特征為它們也生產(chǎn)有性的和無性的孢子。公認(rèn)的有超過100,000種，其中100種對人有傳染性。在一般的健康人體中不常見人體真菌感染，僅限于疾病如念珠菌病(鵝口瘡)和皮膚真菌感染如腳癬。然而，酵母和其它真菌感染是對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還存在巨大挑戰(zhàn)的一種人體疾病。在免疫缺失的宿主中，多種正常的溫和的或不致病的真菌可引起潛在的致命的感染。此外，現(xiàn)在人們可以相對容易地環(huán)游世界，為不尋常的真菌感染從一個(gè)地方傳到另一個(gè)地方提供更多的手段。因此認(rèn)為真菌的野生菌林和耐藥菌林是主要在住院患者和免疫缺失患者中的一個(gè)最危險(xiǎn)的和最頻繁的死亡原因。微生物對抗菌劑的耐藥性為微生物耐受任何給定的藥物(抗生素)的抗菌效應(yīng)的能力。任何給定的藥物的抗菌作用正給目標(biāo)(和也可為非預(yù)定目標(biāo)的)微生物施加環(huán)境的壓力。具有允許它幸存的突變的微生物將繼續(xù)生存繁殖。這些新進(jìn)化的菌林然后將該特性傳遞給它們的后代，將構(gòu)建完全耐藥的世代。耐藥性可通過由低保真度聚合酶調(diào)控的任意突變和按程序的進(jìn)化，經(jīng)過自然選擇而自然地發(fā)展，該聚合酶可在微生物基因編碼中導(dǎo)致較高比率的任意突變。一旦產(chǎn)生這樣的基息，因此耐藥性是經(jīng)過自然選擇或程序進(jìn)化的進(jìn)化結(jié)果。已經(jīng)證明抗菌劑使用的習(xí)慣大大地影響耐受機(jī)體發(fā)展的數(shù)量。例如，低特異性的廣譜抗生素例如第二代頭孢菌素和第三代頭孢菌素和殺真菌劑例如氟康唑的過度使用，大大地促進(jìn)曱氧西林或氟康唑耐藥性的發(fā)展，增加從未暴露曱氧西林或氟康唑本身的選擇性壓力的先前存在的耐藥菌林的選擇性。促成曾經(jīng)出現(xiàn)對抗菌劑耐藥增長的其它因素包括不正確的診斷、不必要的處方、患者不適當(dāng)?shù)厥褂每咕鷦⒃黾邮褂妙A(yù)防和抑制療法、為了促進(jìn)生長而在家畜的食物中使用抗菌劑4乍為^力口齊'j。在20世紀(jì)卯年代，由于在粘膜疾病或全身性疾病的住院患者中的非念珠菌，耐藥真菌感染的患病率顯著增加。推定氟康唑或相關(guān)的唑類抗真菌劑的廣泛應(yīng)用通過將菌落轉(zhuǎn)化成更自然的耐藥菌例如克魯斯念珠菌CaW/fibArwse/或光滑念珠菌Ca"J/(iag7a6rato,促進(jìn)耐藥亞群的選擇。例如，念珠菌性陰道炎為常見的問題，可歸因于念珠菌的過度生長。估計(jì)所有婦女中75%在一生中將經(jīng)歷發(fā)作。到25歲時(shí)，所有婦女中的幾乎一半將具有至少一次念珠菌性陰道炎的發(fā)作。白色念珠菌Ca"&Waa/h'cara占全球所有念珠菌性陰道炎發(fā)作的80%至95%。象其它局部的念珠菌感染，念珠菌性陰道炎用吡咯-基抗真菌藥有效地治療。然而，這樣的治療可并發(fā)耐藥酵母菌的出現(xiàn)。如已所述用于免疫缺失的婦女，延長暴露于氟康唑中可將主要的陰道酵母菌叢從白色念珠菌C.a/Wcara轉(zhuǎn)化成更固有的耐吡咯菌。目前僅可用少量的抗真菌劑，其中所有的抗真菌劑均與一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)有關(guān)。到目前為止，兩性霉素B為許多真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療，但高頻率的腎臟毒性已限制了其使用。唑類和三唑類例如氟康唑的使用已增加了治療許多真菌感染的可能性。然而，這些感染(甚至用抗真菌治療)的死亡率還是不能接受的高?？拐婢幬锲鹦Ь徛袔讉€(gè)原因，主要是增強(qiáng)了耐藥致病菌抹的產(chǎn)生、藥物特異性的缺乏、與藥物活性譜和其它的一般藥代動(dòng)力學(xué)缺點(diǎn)有關(guān)的限制。除了起源于上述原因如應(yīng)用免疫抑制治療、自身免疫疾病和無限制地使用抗菌劑的真菌感染數(shù)量增加之外，時(shí)常由于最初不直接針對真菌的抗菌治療，在過去受侵襲的菌抹之中也有出現(xiàn)對于抗真菌劑的耐藥。一些缺點(diǎn)即導(dǎo)致有益微生物的死亡和/或?qū)χ虏≌婢鸁o效與這些藥物的活性譜相關(guān)。一些缺點(diǎn)起源于可能與高毒性指數(shù)相關(guān)的差的或無效的藥代動(dòng)力學(xué)特征。目前可用的抗真菌劑的其它問題與組織分布、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS滲透有關(guān)。在一些情況中脂質(zhì)制劑可解決組織分布問題，但這些治療非常昂貴，如兩性霉素B。還困惑現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的另一類病原微生物包括寄生蟲和原生動(dòng)物例如引起癡疾和利什曼病的那些寄生蟲和原生動(dòng)物。這些寄生蟲和原生動(dòng)物每年使超過5億人患病，大部分在熱帶和亞熱帶地區(qū)。引起的疾病導(dǎo)致殘疾、畸形和在一些病例中的死亡。由于抗原的變異，針對這些單細(xì)胞生物體的疫苗似乎無效。此外，寄生蟲和原生動(dòng)物通過多路徑促進(jìn)耐藥性。目前可用于破壞這些寄生蟲的藥物對人體自身有毒。由原生動(dòng)物寄生蟲4#^尸/asmodz'wm(諒復(fù)/7家^4//comp/exa/am^中的一員)的紅細(xì)胞寄生感染引起的瘧疾也叫叢林熱、瘴氣和沼澤熱，是特征為周期性寒戰(zhàn)、發(fā)熱和發(fā)汗的傳染病，由人體瘧疾寄生蟲感染的傳病媒介雌性瘧ii4"op/ze/^蚊子的咬傷傳播。在四類瘧疾中，最威脅生命的類型為濕夢癥。其它三類瘧疾間日瘧、三日癡和卵圓癡一般沒那么嚴(yán)重，不威脅生命。疾疾也許是仍然未被戰(zhàn)勝的最致命的疾病，引起約5億人感染，每年1至2百萬人死亡，主要在熱帶和撒哈拉沙漠以南的非洲的兒童之中。寄生蟲的,惑'/^d^^P/omo^wm/a/cz》anw7變種占病例的80%和死亡的90%。在,惡^^^P./a/dpan^疾疾中，紅細(xì)胞的粘性特別顯著，這是引起瘧疾的出血并發(fā)癥的主要因素。到目前為止沒有癡疾的完全的治療方法。對目前可用的抗瘧疾藥耐藥的癡原蟲特別是,惡'/^^#身尸./Wc^anw7的發(fā)展已妨礙了瘧疾的根除，惡性瘧原蟲是最豐富的和最危險(xiǎn)的致病瘧原蟲。既然至今為止沒有可用的抗瘧疾疫苗，目前該致命疾病的控制依賴藥物治療。假如診斷得早，可減輕瘧疾，但預(yù)防還是比治療更有效。自從17世紀(jì)奎寧已經(jīng)是可選的癡疾預(yù)防藥。在20世紀(jì)中喹納克林、氯喹和伯氨喹的開發(fā)減少了對奎寧的依賴?？深A(yù)防性地服用這些抗瘧疾藥物，通常為去受侵襲地區(qū)的旅行者推薦這些抗癥疾藥物。遺憾的是,早在20世紀(jì)60年代幾種瘧疾寄生蟲發(fā)展成對氯喹耐藥。該耐藥的發(fā)展加上蚊子對殺蟲劑的免疫性增強(qiáng)，已經(jīng)導(dǎo)致瘧疾成為一個(gè)世界的最主要的重新浮現(xiàn)的傳染病。甲氟喹可用于疾病已變得對氯喹高度耐藥的地區(qū)，但一些瘧原蟲現(xiàn)在也對該藥或其它藥耐藥。青蒿素(得自青蒿)與其它藥物組合現(xiàn)在是在許多病例中用于耐藥瘧原蟲的優(yōu)選治療。Malarone(阿托伐醌和氯胍)也用于耐藥癥原蟲。針對疾疾的疫苗還在實(shí)驗(yàn)中。利什曼病是在世界的大部分地區(qū)包括中東和地中海地區(qū)中的地方病。最近它作為才幾會(huì)病在愛滋病患者中傳播。有三個(gè)廣泛類型的利什曼病皮膚型利什曼病(CL)、粘膜皮膚型利什曼病(MCL)和內(nèi)臟型利什曼病(VL)。CL是在免疫抑制之后臨床上危險(xiǎn)的皮膚病，而如果不治療，則其它類型的利什曼病是致命的。世界衛(wèi)生組織估計(jì)利什曼原蟲感染的數(shù)量每年超過400,000新病例。MCL和VL每年導(dǎo)致超過75，000人死亡。目前利什曼病的治療基于已知的抗真菌藥例如兩性霉素B，治療包括使用銻、葡曱胺的銻酸鹽(銻酸葡胺)和葡萄糖酸銻鈉(葡萄糖酸銻)。遺憾的是，由于限制了有效的胃腸外藥物制劑的利用度和出現(xiàn)了對市場藥物耐藥的新菌抹，這些治療是無效的或不充分的。還在折磨人類的其它的致病的原生動(dòng)物包括小球隱孢子蟲C>7/tos7on'(i/wm/arvww、圓孑包子蟲Cjc/o5/oracqyeto"ew&禾口蘭伯賈第蟲Gi'aniz'a/a/w6/!'a。小J泉隱孑包子蟲O^pfospon'c/i'wmparvww是與市iE支7K供應(yīng)有關(guān)的原生動(dòng)物寄生蟲，導(dǎo)致腹瀉。在具有正常免疫系統(tǒng)的患者中，疾病本身出現(xiàn)水瀉、抽筋、惡心和厭食，持續(xù)10至15天。在免疫缺失的患者例如接受免疫抑制藥物的那些患者或感染了HIV-I的那些患者中，癥狀更加嚴(yán)重。病程延長，腹瀉可持續(xù)數(shù)月、甚至數(shù)年。圓孢子蟲C>c/asporaca少eta"era&感染導(dǎo)致具有非特定癥狀的疾病。一般，通常有l(wèi)天的不適、低燒和腹瀉。可能有疲乏、嘔吐和體重減輕。疾病通常自限在3至4天內(nèi)，但腹瀉復(fù)發(fā)可能發(fā)生一直到4周。通常因飲用被原生動(dòng)物蘭伯賈第蟲G^W/a/awWa(也稱為腸賈第蟲G./"&幼'加fc)污染的水而引起人賈第蟲病("河貍熱")。感染常見于日間護(hù)理中心和露營者之中?？沙霈F(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn)，事實(shí)上，癥狀可能象消化性潰瘍或膽嚢疾病。因此，當(dāng)由上面所引用的微生物引起的疾病和感染已變成主要的健康威脅時(shí)，其目前可用的治療變得越來越低效。因此廣泛地認(rèn)識到需要具有用于治療與病原微生物有關(guān)的上述疾病和其它疾病而沒有以上限制的新藥，具有該新藥將非常地有利。發(fā)明概述本發(fā)明人現(xiàn)在已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)胺-硼烷化合物可用作抗菌劑，因此可用于各種疾病的治療，以及與^:生物有關(guān)的其它非醫(yī)學(xué)應(yīng)用。因此，依照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供與病原微生物有關(guān)的疾病的治療方法、包括給予有需要的患者有效治療量的胺-硼烷化合物的方法。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供胺-硼烷化合物在與病原微生物有關(guān)的疾病的治療中的用途。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供胺-硼烷化合物用于制備治療病原微生物相關(guān)疾病的藥物的用途。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供標(biāo)明用于制備治療病原微生物相關(guān)疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括作為有效成分的胺-硼烷化合物和藥學(xué)上可接受的載體。依照在下述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，將組合物包裝于包裝材料中，并在所述包裝材料內(nèi)或在所述包裝材料上印刷以標(biāo)明該組合物用于治療所述疾病。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，病原微生物選自原核生物、真細(xì)菌、古細(xì)菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動(dòng)物和寄生蟲。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，微生物為耐藥病原微生物，優(yōu)選為耐藥的真菌。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，如本文所述，給予胺-硼烷化合物本身或?qū)?硼烷化合物作為藥物組合物的一部分來給藥。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，疾病選自細(xì)菌感染、真菌感染、原生動(dòng)物感染、瘧疾和利什曼病。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供與耐藥的病原微生物有關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括給予有需要的患者有效治療量的本文所述的胺-硼烷化合物。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供胺-硼烷化合物在治療與耐藥的病原微生物有關(guān)的疾病中的用途。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供胺-硼烷化合物用于制備治療耐藥的病原微生物相關(guān)疾病的藥物的用途。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供經(jīng)鑒定用于治療耐藥的病原微生物相關(guān)疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含作為有效成分的、依照本發(fā)明的胺-硼烷化合物和藥學(xué)上可接受的載體。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，耐藥的病原微生物選自原核生物、真細(xì)菌、古細(xì)菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動(dòng)物和寄生蟲，并優(yōu)選為耐藥的真菌。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，耐藥的病原微生物對至少一種常規(guī)抗菌劑耐藥。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，常規(guī)抗菌劑選自多烯基抗真菌劑、兩性霉素、兩性霉素B、制霉菌素、匹馬霉素、兩性霉素B脂質(zhì)體制劑04m5&ome、」6e/c"、^mp/zo"7)、外匕咯基抗真菌劑、氟康唑、伊曲康哇、酮康峻、伏立康哇、泊沙康峻、克霉唑、咪康唑、烯丙胺基抗真菌劑和嗎啉基抗真菌劑、烯丙胺(萘替芬、特比萘芬)、抗代謝基抗真菌劑、5-氟胞嘧啶、真菌細(xì)胞壁抑制劑、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，給予胺-硼烷化合物本身或?qū)?硼烷化合物作為藥物組合物的一部分來給藥，所述藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，疾病選自細(xì)菌感染、真菌感染、原生動(dòng)物感染、疾疾和利什曼病。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供減少基體中微生物負(fù)荷的方法，該方法包括將有效抗菌量的胺-硼烷化合物施用至基體。依照在下述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，基體選自建筑物、貯藏容器、土壤、農(nóng)作物、園藝作物、農(nóng)產(chǎn)品、食品、化妝品、涂料、木材和建筑材料。依照本發(fā)明的還另一方面，提供包含產(chǎn)品和有效抗菌量的胺-硼烷化合物的制品。依照在下述本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，產(chǎn)品選自食品、農(nóng)產(chǎn)品、化妝品、涂料、建筑材料和木材。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，本文所述的每種胺-硼烷化合物具有通式I或II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y"丫2和Y3各自獨(dú)立地選自氰基(-G三N)、-C(二O)Ra基團(tuán)、氨基和烷基，而Ra選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、硫醇基和氨基；X廣X6各自獨(dú)立地選自氫、烷基、卣素、環(huán)烷基和芳基；RrR7各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基，或者，R,-R3中的兩個(gè)、R4和Rs和/或R6和R7形成碳環(huán)；和A為取代的或非取代的、飽和的或不飽和的具有1至20個(gè)碳原子的烴。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，胺-硼烷化合物具有通式I。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，Y,選自氰基(-C^N)和-C(O)Ra基團(tuán)。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，Ra選自氬和烷氧基。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，烷氧基選自曱氧基和乙氧基。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，X!和X2各自獨(dú)立地選自氬和囟素。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，Xi和x2中的至少一個(gè)為卣素。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，卣素選自氟和溴。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，RrR3中的每一個(gè)均為烷基。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，烷基選自曱基、乙基和正丁基。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，RrR3中的至少一個(gè)為C5-C20坑基。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，胺-硼烷化合物選自1-二曱基氨曱基-環(huán)戊-2-烯醇氰基硼烷、(2-羥基-2-苯基-乙基)-二甲基-胺氰基硼烷、乙基-二曱基-胺氰基硼烷、丁-3-烯基-二甲基-胺氰基硼烷、三甲基-胺氰基二溴代硼烷、三曱基-胺氰基硼烷、丁基-二甲基-胺氰基硼烷、戊基-二曱基-胺氰基硼烷、二曱基-十一烷基-胺氰基硼烷、二曱基-十一烷基-胺氰基溴代硼烷、二曱基-十一烷基-胺氰基二溴代硼烷、二甲基-三甲基曱硅烷基曱基-胺氰基硼烷、十二烷基-二甲基-胺氰基硼烷、l-二曱基氨基-2-曱基-辛烷-2-醇氰基硼烷、二甲基-壬基-胺氰基硼烷、二曱基-十三烷基-胺氰基硼烷、二甲基-十五烷基-胺氰基硼烷、十七烷基-二甲基-胺氰基硼烷、1-二曱氨基-十二烷基-2-醇氰基硼烷、己-5-炔基-二曱基-胺氰基硼烷和l-二曱氨基-十一烷-2-醇氰基硼烷。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，胺-硼烷化合物選自二甲基-十一烷基-胺氰基氟代溴代硼烷、三曱基-胺氰基氟代硼烷、乙基-二曱基-胺氰基氟代硼烷、丁基-二曱基-胺氰基氟代硼烷、三曱基-胺羧基氟代硼烷曱酯、三甲基-胺羧基氟代硼烷乙酯、乙基-二曱基-胺羧基氟代硼烷甲酯、丁基-二曱基-胺羧基氟代硼烷曱酯、三甲基-胺氰基二氟代硼烷、三甲基-胺羧基二氟代硼烷曱酯、三曱基-胺羧基二氟代硼烷乙酯、三曱基-胺氰基氟代溴代硼烷、三曱基-胺羧基氟代溴代硼烷乙酯、三乙基-胺羧基二氟代硼烷、二甲基-十一烷基-胺氰基氟代硼烷和(2-氟代-壬烷基)-二曱基-胺氰基硼烷。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，胺-硼烷化合物具有通式II。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，X3、X4、Xs和X6中的每一個(gè)均獨(dú)立地選自氬和卣素。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，xrx6中的至少一個(gè)為卣素。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，卣素選自氟和溴。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，R4-R7中的每一個(gè)均為烷基，優(yōu)選為曱基。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，A為飽和的、非取代的烴。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，烴具有l(wèi)至20個(gè)碳原子。依照在所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，胺-硼烷化合物選自N,N，N',N'-四曱基-癸烷基-1，10-二胺氰基硼烷、N,N,N',N'-四曱基-癸烷基-1，10-二胺二氰基溴代硼烷、N，N,N',N'-四曱基-癸烷基-1，10-二胺二氰基二溴代硼烷、N，N,N',N'-四曱基-癸烷基-1,10-二胺二羧基硼烷、N，N，N'，N'-四甲基-癸烷基-1,12-二胺二羧基硼烷和N，N,N',N'-四甲基-十四烷基-1,14-二胺二氰基硼烷。本發(fā)明通過提供比目前已知藥物更好的新抗菌劑，成功地解決目前已知構(gòu)造的缺點(diǎn)。除非另外有定義，本文使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有與在本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。雖然與本文所述的那些方法和材料相似或相等的方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)，但是下面還描述合適的方法與材料。萬一有沖突，以本說明書(包括定義)為主。另外，材料、方法和實(shí)施例僅為示例性而非用于限定。術(shù)語"包含"指可添加不影響最終結(jié)果的其它步驟和成分。該術(shù)語包括術(shù)語"由...組成"和"基本上由...組成"的含義。詞組"基本上由...組成"指組合物或方法可包括另外的成分和/或的基本特性和新特性。當(dāng)用于本文時(shí)，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)的涵義，除非上下文另外清楚地指明。例如，術(shù)語"化合物"或"至少一種化合物"可包括多種化合物，多種化合物包括其混合物。在整篇說明書中，可在一定的范圍內(nèi)描述本發(fā)明的各個(gè)方面。應(yīng)理解在這樣的范圍內(nèi)描述僅為了方便和簡短，而不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的范圍的不可變的限制。因此應(yīng)認(rèn)為在這樣的范圍內(nèi)描述已特定地公開了所有可能的附屬區(qū)域以及在那個(gè)范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)值。例如，應(yīng)認(rèn)為范圍例如1至6的描述已特定地公開了附屬區(qū)域例如1至3、l至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在那個(gè)范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)值例如l、2、3、4、5和6。無論范圍的寬窄皆如此。只要本文指明數(shù)字范圍，數(shù)字范圍指包括在指明的范圍內(nèi)的任何引證的數(shù)字(分?jǐn)?shù)或整數(shù))。本文可交互地使用"在'笫一個(gè)指示數(shù)字，和'第二個(gè)指示數(shù)字，之間，，和"從'第一個(gè)指示數(shù)字，至'第二個(gè)指示數(shù)字，"，它們包括"第一個(gè)指明的數(shù)字"和"第二個(gè)指明的數(shù)字"及其之間所有的分?jǐn)?shù)和整數(shù)。附圖簡述本發(fā)明通過參考附圖來描述，但這僅為示例性的。對于現(xiàn)在詳細(xì)地具體地參考附圖，強(qiáng)調(diào)所顯示的細(xì)節(jié)僅為了實(shí)例和為了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的示例性的討論，為提供被認(rèn)為是本發(fā)明的原則和概念方面的最有用的和容易理解的描述而呈現(xiàn)所顯示的細(xì)節(jié)。在這點(diǎn)上，無意于比基本理解本發(fā)明所必需更詳細(xì)地顯示本發(fā)明的結(jié)構(gòu)的詳細(xì)資料，對附圖所做的描述使本領(lǐng)域技術(shù)人員了解如何在實(shí)踐中實(shí)施本發(fā)明的幾種形式。在附圖中圖1呈現(xiàn)當(dāng)用抗杜諾凡利什曼Z^'Awam'acfo"ov"m'原蟲的劑量-反應(yīng)分析來確定時(shí)，化合物K-I的抗利什曼原蟲效應(yīng)的圖2呈現(xiàn)當(dāng)用抗惡性癡p/aswo&wm/a/c^aram原蟲的劑量-反應(yīng)分析來確定時(shí)，化合物K-I的抗瘧疾效應(yīng)的圖。優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明是利用胺-硼烷化合物(如胺氰基硼烷和胺羧基硼烷)治療與病原微生物有關(guān)的各種疾病的新方法。參考圖和附帶的描述可更好地理解本發(fā)明的原則和操作。在詳細(xì)解釋本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案之前，應(yīng)理解本發(fā)明不受限于下面描述中提出的或通過實(shí)施例例證的應(yīng)用細(xì)節(jié)。本發(fā)明能夠用于其它實(shí)施方案或能夠以各種方式實(shí)踐或執(zhí)行。同樣，應(yīng)理解本文使用的措詞和術(shù)語是為了描述的目的，不應(yīng)看作限制。如上文所論述，由微生物引起的疾病和感染導(dǎo)致主要的健康風(fēng)險(xiǎn)。對目前已知藥物的耐藥性的發(fā)展和免疫缺失宿主數(shù)量的增加促使對新抗菌劑的大量研究。當(dāng)構(gòu)思本發(fā)明時(shí)，本發(fā)明人預(yù)想胺-硼坑化合物可用作有效的抗菌劑。當(dāng)用于本文時(shí)，詞組"胺-硼烷化合物"，本文中也可換作"氨基硼烷"，描述包括被一個(gè)或多個(gè)氨基取代的至少一個(gè)硼原子的任何化合物，如下文所定義。如上所述，由于胺-硼烷化合物是許多生物活性化合物例如氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)、核香和核酸的等電子和同構(gòu)類似物，由此可以模擬這樣的生物活性化合物在體內(nèi)的生物活性，因而胺-硼烷化合物作為藥物化合物已引起相當(dāng)廣泛的關(guān)注。當(dāng)將本發(fā)明付諸實(shí)踐時(shí)，如隨后的實(shí)施例部分所證明，確實(shí)顯示各種結(jié)構(gòu)不同的氨基-硼烷化合物大部分以劑量依賴的方式展示出優(yōu)越的和選擇性的抗菌活性。還顯示這些化合物在其有效濃度范圍內(nèi)是無毒的。因此，依照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供與病原纟效生物，優(yōu)選對抗菌劑耐藥的病原微生物有關(guān)的疾病的治療方法。依照本發(fā)明的這一方面，該方法包括給予有需要的患者有效治療量的胺-硼烷化合物。依照本發(fā)明的還一方面，提供胺-硼烷化合物用于治療與病原微生物(優(yōu)選對抗菌劑耐藥的病原微生物)有關(guān)的疾病的用途，和用于制備用于治療該疾病的藥物的用途。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語"治療"包括消除、充分抑制、減緩或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展，充分改善疾病的臨床癥狀或美學(xué)癥狀或充分預(yù)防疾病的臨床癥狀或美學(xué)癥狀的出現(xiàn)。當(dāng)用于本文時(shí)，詞組"有效治療量"描述給予的、將所治疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀減輕至一定程度的化合物的量。遍及本文，詞組"病原微生物"用來描述可在高等生物如市售或自養(yǎng)的任何動(dòng)物、魚、家禽、昆蟲(例如蜜蜂)和哺乳動(dòng)物中引起疾病或感染的任何微生物。特別地，病原微生物可以為在人中引起疾病和不良反應(yīng)的那些微生物。病原微生物可屬于以下生物體的任何家族，例如^(旦不限于原核生物、真細(xì)菌、古細(xì)菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動(dòng)物和其它寄生蟲。如隨后的實(shí)施例部分所表明，發(fā)現(xiàn)胺-硼烷化合物為對抗廣譜微生物的高效藥物?？捎冒?硼烷化合物治療的病原微生物的非限制性實(shí)例包括惡性疰原蟲尸/asmocZ/wm/a/c!;paraw和相關(guān)的引起疾疾的原生動(dòng)物寄生蟲、棘阿米巴屬Jca"Aamoe^和其它自由生活的阿米巴、嗜水氣單胞菌^ercwcwas/z_y<ira//zz7a、異尖線蟲屬v4m'saAis和相關(guān)蠕蟲、蟲回蟲y4scan.s/wwZjn'coWa、蠟樣芽胞桿菌Sacz7/M5C6re^、空腸彎曲桿菌Caw/y/ci6acferyeywm'、肉毒牙干菌C7astnWwm6c^w//wwm、產(chǎn)氣莢月莢才炎菌C7asfnW/wwper/n'"gera、4鼓小隱孑包子蟲Oyptospon'tiz'wm/arwwm、圓孑包子蟲C少c/cw/orac"yeto"em7、、裂頭纟條蟲Z)z)/7;^/c^of/2r/ww、痢疾內(nèi)哭形蟲五wta附oe6(3/z^to/;yfz'ca、真圓線蟲屬五ustra"gy/./(ies、蘭伯賈第蟲GVaW/a/(3wWa、單核細(xì)胞增多性李氏菌ZiWen'awo"ocytoge"es、4朱形吸蟲屬jVa"op/z;^uy、類志賀鄰單胞菌P/as7'cwowos1s/n'ge//o/cfes、沙門氏MSa/mowe//^志賀氏菌57n'ge〃a、金黃葡萄球菌S鄉(xiāng)/^/ococcwsawreus、鏈球菌5Vre/tococd鞭蟲7h'c/zwn'sWc/n'wra、霍亂弧菌c/zo/erae、富ij溶血弧菌糊Wo/ara/2ae膨/,'ci^、創(chuàng)傷弧菌歸Kow/mycw和其它弧菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌yerw'"/aenteraco/衍ca和假結(jié)核耶爾森氏可依照本發(fā)明實(shí)施方案有效地使用胺-硼烷化合物對抗的致病真菌的代表性實(shí)例包括但不限于腐化米真菌屬^^Wa:傘枝犁頭霉JfeWZaco/jm&y^ra;阿杰羅菌屬4/eZ/owyc&s:莢月莢阿耶羅菌4/6//。附>^&5ca/wM/WMS、皮炎組織阿耶羅菌4/e//。w_yc&s(ier附a份/cfo;皮月夫分節(jié)真菌屬爿W/zro(ierma:苯,紫、末節(jié)皮真菌爿W/znx/e/7W(36e"/wm/ae、沖分節(jié)皮菌爿r^ro(ier附fl/w/vww、石膏樣節(jié)皮菌^W/zradem^gyp化"附、內(nèi)彎節(jié)皮菌爿W/zra<ie，a/wcwrv齒m、太田節(jié)皮菌爿、萬博節(jié)皮菌y4rArocfermavawZjreuseg/ze附/Z;曲審屬爿5/ergz'〃ws:黃曲霧y^perg7/w51/7flvws、》因曲霉Jsperg^/ws/wm/gaZws、，繁、曲霉^^perg77/wsm'ger;芽生菌屬5/ostomyces:皮炎芽生菌5/astomycaycfe環(huán)加'"(fe;念珠菌屬Ca"W血白色念珠菌Cfl"(^(iaG版caw、光滑念珠菌Ca"(i油g/a&rato、季也蒙念珠菌Ca"W(iagwz7/z'er歸"必、克魯斯念珠菌Ca"d油Arwse〖'、近平滑念珠菌Ca"cfeifa;ara拜7as^、熱帶念珠菌Ca"cfeiafropfc"fe、菌膜念珠菌Ca"(iz'iia;3e〃/cM/aso;枝并瓦霉屬C7acfop/K.o/op/2。ra:卡氏枝抱并瓦霉C7a<iop/z/a/op/zoracarn'om'/;球孑包子菌屬CoccWozWas:粗球孑包子菌Cbc"Woz'cfes/m;w.to;隱J求菌屬CV7/toc0ccws:#斤型隱J求菌CV7/tococciwweo》m7ara;小》欠寧安霉屬(7""剛>^/^附6//":小克名艮;又霉Cw"w'"g/zawe〃as/.;表皮褲菌屬五//(ier附0p/7yto":絮^1大表皮褲菌五/7/cfer附o//y^o"y7occasM附；夕卜并瓦'霉屬Exo//7/"/a:皮炎夕卜并瓦霉Exop/H'"/acfemw份zV&;線黑粉菌屬尸"0^^￡//":新型線黑粉菌F"o6ay/AWZaweo/omzara;產(chǎn)色芽生菌屬Foraecaea:佩德羅索氏產(chǎn)色芽生菌Foraecaeape(imsw';嫌刀菌屬Fus"n'訓(xùn)癡病嫌刀菌FuyaWw附犯/am';i也霉屬Geon'c/2W77:白i也霉Geofr/c/zwmca"力.tiwm;纟且織月包^it菌屬//i^top/aswa:莢月莫組織月包漿菌/fetop/oymaco/w"/afww;何德霉屬//ortoea:威尼克4可《急審/ZoWaeawer"ech.z.;Zs^a/sc/ze"A:/a屬Zs^"加/zg油'"orz'e"to&;馬杜拉分支菌屬M(fèi)(iwre〃"Afo<iwre//agr&ae;馬拉色氏霉菌屬M(fèi)a/aw"&:糠秕馬拉色氏霉菌Ma/a"ezz'aXw、球形馬拉色菌她/as^ez/ag7o6asa、純形馬拉色菌Ma/脂ezz'ac^加a、厚皮病馬^立色菌Afo/as^ezz'a/"c/^(iemz"fe、卩艮制馬#■色菌Afo/as^ez/areWn'cto、Afo/as;sez/as/oOj^ae、合軸馬4立色菌Afo/awez/a■sympoc^ato;小孑包子菌屬J^f/crasponwz:犬小孑包子菌^fz'crayporw附co"&、黃凈曷色小孑包子菌Mz'crcw/or謂/w/v謂、石賞樣小孑包子菌M/craspor謂gy戸e訓(xùn)；毛霉屬她cor:巻枝毛霉菌Mwcor">c/"e〃o/c/.es;叢赤殼屬臉cWa:血紅叢赤殼7Vec^7'a/7aewatoc0cca;4以青霉屬尸aecz7omyces:宛氏4以青霉尸ae"7owyces1van'oW;副5求霉菌屬尸(3racocczWo/(ies:巴西副3求孑包子菌Paracoc"W/ozVfey6raw7/era7.s;青霉菌屬戶em'c77/,ww:馬爾尼菲青霉菌Pem'c/仏'wmmame#d;畢赤氏酵母屬i^c/2&:異常畢赤酵母Pz'c/n'a"wma/a、季氏畢赤氏酵母尸^/2/"^"http:////^附0"^/"，'月巿孑包子蟲屬尸wewwoc;^zfe:肺炎肺嚢蟲戶"ewwoc;^fecan'm'/;足月中菌屬波氏足月中菌尸vyewt/"〃esc/7en'a6oyWz';才艮審屬i/zizopw:米才艮霉A/H'zopws。r_yza￡;紅酵母屬i/iocfotorM/a:深紅酵母7/20(^00^//<3rwZ)ra;足方欠線病菌屬Sce(iay/or/M^z:尖端賽多孑包子菌&e(ias^oWwwa//aype7wiwz;裂4習(xí)菌屬6b/n'zop/^〃wm:裂^臂菌tSc/n'zop/^〃iwzcomwime;孢子絲菌屬5^oraf/z^c:申克孢子絲菌^oro^zn'3cschewdb'/;發(fā)捧菌屬Th.cAop一o":須發(fā)褲菌Jh'c/zop/^to"膨"togro/一as、紅色發(fā)褲菌7Wc/zop/^towrw6廠wm、祝卄犬發(fā)褲菌7Wc/zop/^to"ven"wcasww、堇色發(fā)褲菌Th'c/zop/iyto"Wo/acew加；,口毛孑包子菌屬Jh'c/icwporo":P可薩希毛孑包子菌7Wc/zas/ora"awa/H7、皮月夫毛孑包子菌7Wc/zaspoTOnc齒we應(yīng)、皮瘤毛孑包子菌7Wc/zcwpon9"z>/b'、津占膜毛孑包子菌7Wc/20s/o廠owmwcoz'tfes。如上文論述，微生物對抗菌劑的耐藥性為微生物耐受任何給定的藥物(抗生素)的抗菌效應(yīng)的能力。任何給定的藥物的抗菌作用正給目標(biāo)(和也可為非預(yù)定目標(biāo)的y鼓生物施加環(huán)境的壓力。具有允許它幸存的突變的微生物將繼續(xù)生存繁殖。這些新進(jìn)化的菌林然后將該特性傳遞給它們的后代，這將構(gòu)建完全耐藥的世代。如在隨后的實(shí)施例部分所證明，顯示本文所述的胺-硼烷化合物對發(fā)展為或被發(fā)現(xiàn)對常規(guī)抗真菌劑如兩性霉素B和氟康唑固有地耐藥的真菌菌林特別有效。因?yàn)檫@些菌抹也與嚴(yán)重的疾病有關(guān)，所以這些化合物的使用可能是抗擊這些病原體和改善或治療與此相關(guān)的疾病的少凄t方法中的一種。因此，提供治療與耐藥的病原微生物有關(guān)的疾病的方法；胺-硼烷化合物在治療與耐藥的病原微生物有關(guān)的疾病中的用途；胺-硼烷化合物用于制備治療耐藥的病原微生物相關(guān)疾病的藥物的用途；和經(jīng)鑒定用于治療耐藥的病原;錄生物相關(guān)疾病的藥物組合物。耐藥的病原微生物可為選自以下的微生物中的任一種原核生物、真細(xì)菌、古細(xì)菌、真核生物、酵母、真菌、藻類、原生動(dòng)物和其它寄生蟲。耐藥微生物可對一種或多種通常使用的藥物或其它抗菌劑耐藥。當(dāng)用于本文時(shí)，詞組"常規(guī)抗菌劑"涉及在本發(fā)明公開之前通常使用的典型使用的藥物和抗菌劑、或不是基于本文所纟是供的胺硼烷的藥物和抗菌劑。常規(guī)抗菌劑的非限制性實(shí)例包括多烯基抗真菌劑如兩性霉素、兩性霉素B、制霉菌素和匹馬霉素、兩性霉素B脂質(zhì)體制劑(」w說^we,爿6e/c"、^w//zo"7)，吡咯基抗真菌劑如氟康唑、伊曲康哇、酮康哇，烯丙胺基抗真菌劑或嗎啉基抗真菌劑如烯丙胺(萘替芬、特比萘芬)，抗代謝基抗真菌劑如5-氟胞嘧啶，和真菌細(xì)胞壁抑制劑如棘球白素，例如卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈。如在隨后的實(shí)施例部分中還證明，發(fā)現(xiàn)胺-硼烷化合物有效對抗兩種威脅生命的原生動(dòng)物寄生蟲，利什曼原蟲丄e^/2waw'a明p和惡性瘧原蟲尸/ow2oJ/ww/"/cz》ara附。可依照本發(fā)明實(shí)施方案使用胺硼烷對抗的致病寄生蟲和原生動(dòng)物的其它代表性實(shí)例包括但不限于各類阿米巴、克氏錐蟲7>>pa"oscm<3ctwz/(引起南美洲4,蟲病)、7>7j9a"ayoma6wcef(引起"昏睡病")、間日癡原蟲P/wwoA'wmWwx(31起瘧疾)、小球隱孑包子蟲OjptosponW/ww/arvwm(引起隱孑包子蟲病)、圓孑包子蟲Cyc/cwporaca，towem7J、蘭伯賈第蟲Gz'flni/a/amW/a(引起賈第蟲病)和許多其它寄生蟲和原生動(dòng)物。當(dāng)用于本文時(shí)，本發(fā)明說明書中的術(shù)語"有關(guān)的"指由病原微生物引起的疾病的至少一個(gè)不良表現(xiàn)。因此，詞組"與病原微生物有關(guān)的疾病"包括微生物可能為主要病因或主要疾病的次要影響因素的疾病。與病原微生物有關(guān)的疾病包括病原微生物例如本文描述的那些病原微生物的感染、群襲、污染和傳播。引起感染的疾病一般為病原微生物對植物或動(dòng)物組織的侵入。寄生蟲和其它更高級致病生物如虱侵入身體組織時(shí)常稱為感染。侵襲的生物體如細(xì)菌典型地產(chǎn)生損壞宿主組織和千擾正常代謝的毒素；一些毒素實(shí)際上為分解宿主組織的酶。其它細(xì)菌物質(zhì)可通過石皮壞宿主的吞噬細(xì)胞，致使身體更容易受感染其它病原微生物而造成它們的損壞。由許多侵襲的生物體產(chǎn)生的物質(zhì)引起宿主的過敏。感染可通過呼吸的飛沫、直接的接觸、污染的食物或帶菌者如昆蟲傳播。它們也可性傳播和從母親傳播至胎兒。疾病的實(shí)例和可依照本發(fā)明實(shí)施方案用胺-硼烷化合物治療的細(xì)菌感染引起的疾病包括但不限于放線菌病、炭疽、曲霉病、菌血癥、細(xì)菌引起的皮膚疾病、巴爾通體感染、肉毒中毒、布魯氏桿菌病、伯克霍爾德菌感染、彎曲桿菌感染、念珠菌病、貓抓熱、衣原體感染、霍亂、梭狀芽孢桿菌感染、球孢子菌病、隱球菌病、皮膚真菌病、白喉、埃里希體病、流行性虱傳播斑滲傷寒、大腸桿菌感染、梭桿菌感染、壞疽、全身感染、全身真菌病、淋病、革蘭氏陰性細(xì)菌感染、革蘭氏陽性細(xì)菌感染、組織胞漿菌病、膿皰病、克雷伯氏桿菌感染、軍團(tuán)菌病、麻瘋病、鉤端螺旋體病、李斯特菌感染、萊姆病、瘧疾、足分枝菌病、類鼻疽、分枝桿菌感染、支原體感染、壞死性筋膜炎、諾卡氏菌感染、甲癬、鳥疫、肺炎球菌感染、肺炎、假單胞菌感染、Q熱、鼠咬熱、回歸熱、風(fēng)濕熱、立克次氏體感染、落肌山扭王點(diǎn)熱、沙門氏菌感染、猩紅熱、叢林斑疹傷寒、膿毒病、性傳播細(xì)菌疾病、葡萄球菌感染、鏈球菌感染、外科手術(shù)部位感染、^破傷風(fēng)、蜱傳播疾病、肺結(jié)核、土拉菌病、傷寒、尿路感染、弧菌感染、雅司病、耶爾森氏菌感染、耶爾森氏菌鼠疫、動(dòng)物傳染病和接合菌病。與真菌有關(guān)的和可依照本發(fā)明實(shí)施方案用胺-硼烷化合物治療的疾病主要包括真菌感染或真菌病，如下文所詳述。依據(jù)組織損害程度和進(jìn)入宿主的方式，將真菌感染或真菌病分類。主要種類為淺部感染、皮下感染、全身性感染和機(jī)會(huì)性感染。淺部真菌病感染集中于皮膚、毛發(fā)和指曱。實(shí)例為"癬菌病"或"癬"，皮膚真菌對皮膚的感染。癬菌病涉及特征性的中央清晰，常發(fā)生于皮膚的真菌感染。7>_yco/7/iytow、小孢子菌屬Af/cras/oraw和表皮褲菌屬五/Weww;/^tow的皮膚真菌成員是造成該疾病的原因。癬可感染身體的各個(gè)部位包括頭皮(發(fā)癬)、胡須(須癬)、足(足痺"腳癬")和腹股溝(股癉)。白色念珠菌C.a版cara為在人中引起念珠菌病或"鵝口瘡"的酵母菌。作為淺部真菌病，念珠菌病典型地感染口腔或陰道。白色念珠菌為陰道和胃腸道的正常菌群的一部分，因此被認(rèn)為是"共生菌"。皮下真菌病為限制于真皮、皮下組織或鄰近結(jié)構(gòu)的感染。在皮膚創(chuàng)傷和引入植物性物質(zhì)之后可發(fā)生感染。這些真菌病很少見，主要局限于熱帶地區(qū)，傾向于發(fā)作緩慢但持續(xù)時(shí)間漫長。實(shí)例為申克孢子絲菌5^oraAn';c"/2ewc^引起的孢子絲菌病。真菌為雙態(tài)性真菌，是在37。C時(shí)在豐富的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)基上或在身體的感染中可轉(zhuǎn)變成酵母形狀的霉菌。該疾病主要在美洲、南非和澳洲流行，-f旦在歐洲和世界的其它地區(qū)也見到孢子絲菌病。感染通常跟隨蟲咬、刺扎或魚刺的^~傷。某些職業(yè)群體表現(xiàn)出增加的感染風(fēng)險(xiǎn)。這些職業(yè)群體包含花匠、農(nóng)場工人和其它處理干草和苔蘚的職業(yè)。最常見的癥狀為潰瘍性病變，該病變可發(fā)展成淋巴管炎。全身性真菌病分為原發(fā)性真菌病和機(jī)會(huì)性真菌病。這些真菌病為內(nèi)臟的侵入感染，其中生物體進(jìn)入肺、胃腸道或穿過靜脈管。這些感染可由原發(fā)性致病真菌或機(jī)會(huì)性真菌引起，機(jī)會(huì)性真菌具有邊緣的致病性但可感染免疫缺失的宿主。原發(fā)性致病真菌感染發(fā)生于先前健康的人，通過呼吸道引發(fā)。實(shí)例包括組織胞漿菌病、芽生菌病、球胞子菌病和副球孢子菌病。該真菌出現(xiàn)于全世界。組織胞漿菌病由莢膜組織胞漿菌i^Wci//aswaca;ww/a^w引起，該菌為二態(tài)的(可轉(zhuǎn)變成酵母形式的霉菌)。它存在于土^t中，鳥和蝙蝠排泄物的存在促進(jìn)了其生長。包含這樣的材料的環(huán)境通常為人的感染源。肺為主要感染部位，但可擴(kuò)散至肝臟、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。肺感染可類似于肺結(jié)核中見到的癥狀。機(jī)會(huì)性真菌可侵襲通常具有一些嚴(yán)重的免疫或代謝缺陷癥、或進(jìn)行了手術(shù)的患者。該疾病包含曲霉病、全身性念珠菌病和隱球菌病。此外，通常不致病的其它真菌如毛孢子菌屬毛孢子菌7Wc/zo^ww7、鐮刀菌F船an'wm或青霉菌Fwan'wm可能？1起全身感染。術(shù)語曲霉病總起來指由霉菌曲霉菌Aper^//^引起的許多不同的疾病。它產(chǎn)生大量的孢子，發(fā)生于全世界。該生物體可感染先前健康的人的肺、內(nèi)耳、竇和很少地感染眼睛。在免疫抑制的宿主中，曲霉菌Aypwgz/ws可全身擴(kuò)散。在嚴(yán)重免疫缺失的患者中(例如接受化療的那些患者)由例如為正常人體菌群的一部分(見上文)的白色念珠菌C.a/^cara引起的念珠菌病可擴(kuò)散和傳播遍及全身。隱球菌病為酵母新型隱球菌Oy;tococciwneo/orma"s31起的全身感染。最常見的表現(xiàn)為由生物體的吸入引起的亞急型或慢型腦膜炎。也可發(fā)生肺感染。該疾病感染健康個(gè)體和免疫抑制個(gè)體，發(fā)生于全世界?？蓮沫h(huán)境中的鴒子糞中大量分離新型隱球菌C."eo/ormara,雖然這樣的鳥類看起來不藏匿酵母。由于真菌孢子持續(xù)暴露于大氣中，可發(fā)生與其它真菌相關(guān)的疾病，引起呼吸變態(tài)反應(yīng)。已在職業(yè)疾病如增濕器熱、麥芽工人肺病和小麥打谷機(jī)疾病中證明提高了對形成真菌的各種常見孢子的抗體。許多霉菌產(chǎn)生對人體高毒性的次級代謝產(chǎn)物(真菌毒素)。食用由感染了真菌麥角菌C/m^ce;wpw戸m的黑麥制備的面包，會(huì)引起麥角中毒。在歷史上，在局部人口中的幾次大規(guī)模的癲狂爆發(fā)均已歸因于麥角中毒。肺孢子蟲病為卡氏月申嚢蟲P"ei/moqyWscan'm7引起的肺感染。該生物體為在AIDS患者中的致命性肺炎的常見原因。細(xì)胞內(nèi)的寄生蟲，具有滋養(yǎng)體和孢嚢的生命周期，以前被認(rèn)為是原生動(dòng)物。然而，DNA和RNA序歹寸的比4交確定它為Mstowycetowsredyea^/w"g7'ustomycetous紅酵母真菌組中的一員。在肺吸出物的涂片中可看到，該孢嚢包含8個(gè)細(xì)胞核?？ㄊ戏螄跋x為許多野生動(dòng)物和家畜的共生體，有證據(jù)提出人體感染通常起源于狗。依照本發(fā)明實(shí)施方案，可用胺-硼烷化合物治療的與致病的寄生蟲和原生動(dòng)物有關(guān)的疾病包括但不限于棘阿米巴屬感染、非洲錐蟲病(昏睡病)、肺泡包蟲病、阿米巴病(痢疾阿米巴感染)、美洲錐蟲病(蔡才各司病)、鉤蟲屬感染(鉤蟲感染、皮膚幼蟲移行癥、CLM)、管圓線蟲屬感染(血管圓線蟲病)、血管圓線蟲病(管圓線蟲感染)、異尖線蟲屬感染(異尖線蟲病)、異尖線蟲病(異尖線蟲感染)、蛔蟲病(腸蛔蟲)、巴貝蟲屬感染(巴貝蟲病)、巴貝蟲病(巴貝蟲感染)、小袋蟲病(小袋蟲感染)、小袋蟲屬感染(小袋蟲病)、西氏貝蛔蟲屬感染(浣熊蛔蟲)、裂體吸蟲屬感染(血吸蟲病)、人酵母菌屬感染、身體和公眾虱感染("毛虱")、毛細(xì)線蟲屬感染(毛細(xì)線蟲病)、毛細(xì)線蟲病(毛細(xì)線蟲感染)、尾坳性皮炎(血吸蟲皮炎)、梅氏唇鞭毛蟲感染、支睪吸蟲屬感染(枝睪吸蟲病)、枝睪吸蟲病(支睪吸蟲感染)、隱孢子蟲病(隱孢子蟲感染)、皮膚幼蟲移行癥(CKM、鉤蟲感染、鉤口線蟲感染)、圓孢子蟲屬感染(圓孢子蟲病)、嚢蟲病(腦嚢蟲病)、寄生蟲妄想癥、脆雙核阿米巴感染、裂頭屬感染(裂頭絳蟲病)、復(fù)孔屬感染(狗或貓絳蟲感染)、麥地那龍線蟲屬病(麥地那龍線蟲病)、狗絳蟲感染(復(fù)孔屬)、溶組織阿米巴五./^to(yrica感染(阿米巴病)、包蟲病(肝泡狀凈朿球蚴病)、象皮病(絲蟲病、淋巴絲蟲病)、小內(nèi)蜒感染、大腸內(nèi)阿米巴五wtawoe6aco/z'感染、迪斯帕內(nèi)阿米巴五"to膨e6o;"r感染、哈氏內(nèi)阿米巴五"to歸e6aZwW廳,'感染、痢疾阿米巴五wtowoe6a/n'sto/y"ca感染(阿米巴病)、波列基內(nèi)阿米巴^7towoek^o/ech'感染、蟯蟲病(蟯蟲感染)、片吸蟲屬感染(片吸蟲病)、片吸蟲病(片吸蟲感染)、姜片蟲病(姜片蟲感染)、姜片蟲屬感染(姜片蟲病)、絲蟲病(淋巴絲蟲病、象皮病)、食源性疾病、賈第蟲病(賈弟蟲感染、"河貍熱")、顎口線蟲屬感染(顎口線蟲病)、顎口線蟲病(顎口線蟲感染)、麥地那龍線蟲疾病(麥地那龍線蟲病)、異形吸蟲屬感染(異形吸蟲病)、膜殼絳蟲屬感染(膜殼絳蟲病)、鉤蟲感染(鉤口線蟲感染、皮膚幼蟲移行癥)、腸蛔蟲(蛔蟲病)、布氏嗜碘內(nèi)阿米巴感染、等孢球蟲屬感染(等孢球蟲病)、利什曼病(黑熱病、利什曼原蟲感染)、羅阿絲蟲感染(羅阿絲蟲病)、淋巴絲蟲病(絲蟲病、象皮病)、癡疾、小孢子蟲屬感染(微孢子蟲病)、納氏蟲屬感染、腦嚢蟲病(嚢蟲病)、非致病腸阿米巴感染、盤尾絲蟲病(河盲癥)、后睪吸蟲屬感染(后睪吸蟲病)、并殖吸蟲屬感染(并殖吸蟲病)、虱病(頭虱感染)、蟯蟲感染(蟯蟲病)、卡氏肺嚢蟲病P"ewmoc，tocan'm'〖(PCP)、淀熊蛔蟲感染(貝利蛔線蟲感染)、河盲癥(盤尾絲蟲病)、齊螨病(螨感染)、血吸蟲病(裂體吸蟲屬)、類圓線蟲屬感染(糞類圓線蟲病)、血吸蟲皮炎(尾坳性皮炎)、絳蟲屬感染(絳蟲感染)、絳蟲感染(絳蟲感染)、弓蛔蟲屬感染(弓蛔蟲病、眼幼蟲移行癥、內(nèi)臟幼蟲移行癥)、弓蛔蟲病(弓蛔蟲感染、眼幼蟲移行癥、內(nèi)臟幼蟲移行癥)、弓形蟲病(弓形蟲感染)、旋毛蟲病(毛線蟲病)、毛線蟲病(旋毛蟲病)、毛滴蟲屬感染(滴蟲病)、滴蟲病(毛滴蟲感染)、鞭蟲病(鞭蟲感染、鞭蟲屬感染)、旅行痢疾、水性疾病和動(dòng)物傳染病(從動(dòng)物到人傳播的疾病)?？梢勒毡景l(fā)明實(shí)施方案用胺-硼烷化合物治療的特別優(yōu)選的疾病包括疾疾和利什曼原蟲病。如上文所討論，至今沒有發(fā)現(xiàn)這些致命疾病的療法。如上文提及和在隨后的實(shí)施例部分中表明，發(fā)現(xiàn)胺-硼烷化合物具有對抗示例性的瘧疾和利什曼原蟲的高活性。在本文所述的各方面中，可將胺-硼烷化合物與能夠治療指定疾病的一種或多種的其它藥物聯(lián)合使用。因此，可將胺-硼烷化合物與其它抗真菌、抗疾疾、抗細(xì)菌、抗利什曼原蟲和其它抗菌藥物一起使用。在本發(fā)明的以上方面中，可使用胺-硼烷化合物本身，或優(yōu)選將胺-硼烷化合物作為藥物組合物的一部分來使用，該藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。因此，依照本發(fā)明的其它方面，提供標(biāo)明用于治療上面所列的任何疾病的藥物組合物，所述組合物包含一種或多種胺-硼烷化合物和藥學(xué)上可接受的載體。當(dāng)用于本文時(shí)，"藥物組合物"指胺-硼烷化合物與其它化學(xué)成分如藥學(xué)上可接受的和合適的載體和輔料的制劑。藥物組合物的目的為侵_于將化合物給予生物體。在下文中，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"指不對生物體產(chǎn)生明顯的刺激和不對給予的化合物的生物活性和性質(zhì)產(chǎn)生不利用于影響的載體或稀釋劑。載體的非限制性實(shí)例為丙二醇、生理鹽水、乳劑和有機(jī)溶劑與水的混合物以及固體(例如粉劑)和氣體載體。本文的術(shù)語"輔料"指添加至藥物組合物以進(jìn)一步便于給予化合物的惰性物質(zhì)。輔料的非限制性實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各種淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。在賓夕法尼亞，阿斯頓，馬克出版有限公司(MackPublishingCo.,Easton，PA)，最新版的"/e附z'"gtow'sP/za/7wace她.ca/5We"ces"中,可找到用于藥物的制劑和給藥的技術(shù)，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。因此，可以按常規(guī)方法，使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(包含輔料和助劑)制備農(nóng)照本發(fā)明使用的藥物組合物，其中所述載體促進(jìn)將銀涂覆酶加工進(jìn)入藥學(xué)上可使用的制劑中。合適的制劑依賴于所選擇的給藥途徑。劑量可依賴于使用的劑型和所用的給藥途徑而改變。某個(gè)醫(yī)生可鑒于患者的狀況選擇準(zhǔn)確的制劑、給藥途徑和劑量。(見例^口Fingl等,1975年,"772eP/w/Twaco/ogz'ca/5as7io/TTzeropewrics",第l章第l頁)?？芍苽渌幬锝M合物，使其依據(jù)局部治療或全身治療，以一種或多種途徑的給藥，或依據(jù)治療區(qū)域而選擇給藥?？删植拷o藥(包括眼內(nèi)、陰道、直腸、鼻內(nèi)給藥)、口服給藥、通過吸入給藥或非經(jīng)腸給藥如通過靜脈滴注或腹膜內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射或靜脈注射給藥。用于局部給藥的制劑可包括但不限于洗劑、軟膏、凝膠劑、乳劑、栓劑、滴劑、液劑、噴霧劑和粉劑。可能必需或期望常規(guī)的藥物載體、水、粉末基質(zhì)或含油基質(zhì)、增稠劑等。用于口服給藥的組合物包括粉末或顆粒、懸浮液或水溶液或非水介質(zhì)、小藥嚢劑、膠嚢劑或片劑?？赡芷谕龀韯?、稀釋劑、調(diào)味劑、分散助劑、乳化劑或粘合劑。用于非胃腸外給藥的制劑可包括但不限于可能包含緩沖劑的無菌溶液、稀釋劑和其它合適的添加劑?？煽紤]用緩釋組合物治療。當(dāng)然，給予的組合物的量將取決于被治療的患者、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式、處方醫(yī)生的判斷等。如果需要，本發(fā)明的組合物可存在于包裝裝置或分配器裝置例如FDA(美國食物和藥物管理局)批準(zhǔn)的試劑盒中，該裝置可容納包含活性成份的l個(gè)或多個(gè)單位劑型。包裝可例如包含金屬薄片或塑料薄膜，例如但不限于罩板包裝或加壓容器(用于吸入)。包裝或分配器裝置可附帶用于給藥的說明書。包裝或分配器也可附帶規(guī)范藥物制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的與容器有關(guān)的通告，該通告是用于表明人體或獸醫(yī)給藥的組合物已經(jīng)政府機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。這樣的通告例如可為用于處方藥物的由美國食物和藥物管理局批準(zhǔn)的標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插入物。也可制備在相容性藥物載體中配制的、包含本發(fā)明的銀涂覆酶的組合物，將該組合物放入合適的容器中，貼上用于如上文所詳述的指定疾病的治療或診斷的標(biāo)簽。因此，依照本發(fā)明的實(shí)施方案，為了用于與如上文定義的病原賴:生物相關(guān)疾病的治療，依賴所選擇的胺-硼烷化合物和存在的其它活性成份，將本發(fā)明的藥物組合物包裝于包裝材料中，以在包裝材料內(nèi)或包裝材料上印刷來鑒別該組合物。微生物如真菌、細(xì)菌和原生動(dòng)物緊密且直接地涉及人的生命。一些真菌為寄生的，引起破壞性的植物感染；雖然已知僅約50種真菌損害動(dòng)物。嚴(yán)重的農(nóng)業(yè)害蟲、寄生真菌如"銹病"和"黑穗病"可使全部農(nóng)作物枯萎，特別是影響谷類如小麥和谷物。微生物的生命形式如真菌和細(xì)菌可在任何有機(jī)質(zhì)上繁榮，需氧或厭氧地利用有機(jī)質(zhì)作為食物源。在更多的情況下，該生長是破壞性的和非期望的，或至少需要控制的(例如糖、牛奶等的發(fā)酵)。因此，除胺-硼烷化合物作為藥物用于治療各種疾病的上述用途之外，本文描述的胺-硼烷化合物的抗菌活性可用于許多其中抗菌劑的應(yīng)用是有利的工業(yè)和農(nóng)業(yè)應(yīng)用。這些包括例如施用至例如各種植物和樹的部分(果實(shí)、葉、根、種子)；工業(yè)產(chǎn)品如食品、化妝品和涂料；牲畜、漁業(yè)、孵卵所、蛋和家禽、蜂窩等，和用于通常由抗菌劑和抗真菌劑處理的各種容器、表面和結(jié)構(gòu)的處理。因此，依照本發(fā)明的還一方面，提供減少在基體中的致病的或另外的非期望的或可接受的微生物的負(fù)荷的方法，該方法包括將有效抗茵量的胺-硼烷化合物施用至基體。術(shù)語"減少負(fù)荷"指與未處理的基體相比減少在基體中的微生物的數(shù)量、或減少它們的生長速率或同時(shí)減少兩者。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語"基體"指可支持、藏匿或促進(jìn)微生物生長的任何表面、結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品或材料。非限制性實(shí)例包括通常用抗菌劑優(yōu)選抗真菌劑處理的貯藏容器的內(nèi)壁、土壤和/或土壤富集的補(bǔ)充物、由有機(jī)源如活的植物或動(dòng)物生產(chǎn)的任何農(nóng)產(chǎn)品或農(nóng)作物如木材、纖維、水果、蔬菜、花、提^4勿、園藝作物和任何其它的加工或未加工的農(nóng)產(chǎn)品或農(nóng)作物、化妝品、建筑物、倉庫、隔間、容器或運(yùn)輸工具、染料或涂料和需要保護(hù)它們的表面對抗細(xì)菌、霉菌和真菌侵襲的任何其它的材料和工業(yè)化合物，例如建筑材料。當(dāng)用于這方面的上下文時(shí)，詞組"有效抗菌量"描述將在藏匿微生物的基體中的微生物的數(shù)量減少至某種程度的化合物的量。感染土壤、產(chǎn)品、材料和結(jié)構(gòu)的微生物的實(shí)例包括任何土壤傳播的植物致病真菌、植物致病真菌、朽木菌和植物致病線蟲。土壤傳播的致病真菌包含但不限于在孩4qy"w/racaTcw、鍈^7,虞FM5an'M附s//.、j^",^^"/^P/w附(3s/p.、iC^"^^P/zyto/^ton3^ypp.、尸聲/n'調(diào)、霧/^i/7z'zo"。m'Q、裙產(chǎn),y^SWero"m'fl、粉戎挖/^^Ke"z-c〃/iM附s//.和《碌/^^Afacrop/cwH'"as/;。土土裏傳4番白勺植物致病細(xì)菌包含但不限于/度卓^^,^4尸化wcfowcwas、##孫萄4,4Co/"7"oZ"cteW謂和鏈,霧^SVreptom;A:ews/p。植物致病線蟲包含{旦不限于#^_#/4'^^#A^/o/<iog^es/;.、詢(4'々^i;^7/zz'"emas//.、乂^Pra一"c/^卿.、*#戲'^"虞丄o"g/(io面卿.、#戲'A虞尸"r,/e"c/mss，.、^炎'游身^鄉(xiāng)/e"c/zw/ws、銀凌戲'3^虞i/e/Zcc^/ewc/ms、搶游々/^i/op/o/az.羅s、擬毛W錄乂4尸"rafr7'c/z。(ionws/p.、凝/Ai^'A虞7^/e"c/zc^/2;/"c/zMSs;;.、力侵^^1々屏、5訓(xùn)a/e/z/ewc/ws、歡^^^D/zy/ewc/^s，.、7Wc/zc/zocio簡、會(huì)iH^G7o6otfera>sp;.、c/鄉(xiāng)/zoras早、t^^T錄々^/e<iera卿.、攀錄^"^Do〃c/z。fifomy卿.、擬環(huán)錄身4CWco"e歸fcfess,、刺嫂^4Se/o"o/m'mRss，.和浙潛羊f刺錄乂如上文所討論，本文所述的胺硼烷也可用來在基體中減少耐藥微生物的負(fù)荷。類似于耐藥性，也可表明關(guān)于非藥物抗菌劑如殺蟲劑等的抗性。耐藥微生物為對常用的抗菌劑不敏感的微生物。因此，優(yōu)選致病的或其它非期望的或可接受的微生物為耐藥微生物。本發(fā)明還涉及寬范圍的產(chǎn)品、包含基體或產(chǎn)品的材料和作為抗菌劑的氨基硼烷。因此，如本文所述，依照本發(fā)明的其它方面，提供包含產(chǎn)品和有效抗菌量的胺-硼烷化合物的制品。這樣的產(chǎn)品包括例如食品、農(nóng)產(chǎn)品、化妝品和許多其它的產(chǎn)品。由于其在減少微生物負(fù)荷中的效果，因此可在這樣的產(chǎn)品中將胺-硼烷化合物用作防腐劑。如隨后的實(shí)施例部分所證明，試驗(yàn)了各種結(jié)構(gòu)不同的胺-硼烷化合物，尋找高效對抗廣語微生物菌抹的胺-硼烷化合物。這些胺-硼烷化合物包括例如具有不同烷基鏈(例如短鏈、長鏈、飽和鏈和不飽和鏈)的烷基胺氰基硼烷、閨代氨基硼烷、氨基雙硼烷等。因此，總的可由如下的結(jié)構(gòu)式I和結(jié)構(gòu)式II表示可有利地用于本發(fā)明的上述各方面中的優(yōu)選的胺-硼烷化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式I式II其中YpY2和Y3各自獨(dú)立地選自氰基(-C^N)、-Q^O)Ra基團(tuán)、氨基和烷基，而Ra選自氫、卣素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、芳氧基、芳硫基和氨基；X廣X6各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、環(huán)烷基、和芳基；R,-R7各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基，或者，R-R3中的兩個(gè)、R4和R5和/或R6和R7形成碳環(huán)(例如，環(huán)烷基或芳基)；和A為取代的或非取代的、飽和的或不飽和的具有1至20個(gè)碳原子的烴。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語"羥基"描述-OH基團(tuán)。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語"卣素"描述氟、氯、溴或碘。術(shù)語"烷氧基"描述-O緣團(tuán)，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基，如本文所定義的這些術(shù)語。術(shù)語"巰基"和/或"硫醇基"指-SH^團(tuán)。術(shù)語"烷硫基"描述-SR基團(tuán)，其中R如本文所定義。術(shù)語"芳氧基"描述-O-芳基和-O-雜芳基，如本文所定義。術(shù)語"芳硫基"描述-S-芳基和-S-雜芳基，如本文所定義。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語"氨基"描述-NR'R"基團(tuán)，其中R'和R"各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，如本文定義的這些術(shù)語。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語"烷基"描述脂肪烴，包含直鏈基團(tuán)和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選地，烷基具有1至20個(gè)碳原子。每當(dāng)本文聲明數(shù)值范圍，例如"l-20"時(shí)，它表示基團(tuán)，在該情況下烷基可含有l(wèi)個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等等，直至包含20個(gè)碳原子。烷基可為取代的或非取代的。烷基還可為飽和的或不飽和的。在本文中不飽和的烷基也指烯基或炔基，如本文所定義的這些術(shù)語。術(shù)語"烯基"描述具有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和烷基。術(shù)語"炔基"描述具有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和烷基。術(shù)語"環(huán)烷基"描述全碳單環(huán)或稠環(huán)(即共用相鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)不具有完全共軛兀電子系統(tǒng)。術(shù)語"芳基"描述具有完全共軛7l電子系統(tǒng)的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(即共用相鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)。依照本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，用于本發(fā)明的不同方面的胺-硼烷化合物為胺氰基硼烷和/或胺羧基硼烷。因此，優(yōu)選上面的式I和n中的Y，、Y2和Y3各自獨(dú)立地選自氰基(-C^N)和羧基(-C(二0)Ra)基團(tuán)，其中Ra選自氫、卣素、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、硫醇基和氨基。因此羧基可為羧酸(其中Ra羥基)，或其衍生物如醛(其中Ra為氫)、酰囟(其中Ra為卣素)、酯(其中Ra為烷氧基或芳氧基)、硫酯(其中Ra為烷硫基或芳硫基)或酰胺(其中Ra為氨基)。依照本發(fā)明實(shí)施方案，優(yōu)選的胺羧基硼烷包括酯衍生物，其中上面結(jié)構(gòu)式中的Ra為烷氧基。更優(yōu)選，烷氧基為曱氧基或乙氧基。依照本發(fā)明實(shí)施方案，還優(yōu)選的化合物包含烷基化氨基硼烷，因此上面結(jié)構(gòu)式I和II的RrR7中的一個(gè)或多個(gè)為烷基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，烷基為具有1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選具有l(wèi)-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有l(wèi)-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選l-4個(gè)碳原子的短飽和烷基。代表性的實(shí)例包含曱基、乙基和正丁基。在另一實(shí)施方案中，在上面的式I和II中的RrR7中的一個(gè)或多個(gè)為不飽和的部分如烯基或炔基。如在隨后的實(shí)施例部分中還證明，這樣的不飽和的部分的加入導(dǎo)致化合物的抗菌活性的顯著增加。在2005年9月13曰提交的美國臨時(shí)專利申請第60/716，082號中，和在與本申請同一天提交的標(biāo)題為"新胺-硼烷化合物及其用途"(代理人申請案號為32587)的本受讓人的PCT國際專利申請中，公開了具有長烷基取代基的新胺-硼烷化合物，兩個(gè)申請均通過引用結(jié)合到本文中，就如其已在本說明書中得到充分公開。如下文所證明，發(fā)現(xiàn)這些化合物展示高抗菌活性。因此，在另一實(shí)施方案中，R^R7中的一個(gè)或多個(gè)為長(高級)烷基，具有多于10個(gè)碳原子，優(yōu)選11-17個(gè)碳原子，更優(yōu)選ll-15個(gè)碳原子。如隨后的實(shí)施例部分所表明，發(fā)現(xiàn)具有ds烷基取代基的胺-硼烷化合物產(chǎn)生比具有更長或更短烷基取代基的結(jié)構(gòu)類似的化合物更高的抗菌活性。在其它的實(shí)施方案中，長烷基是不飽和的，因此長烷基為長烯基或炔基。特別適用于本發(fā)明的具有通式I和高級(長)烷基取代基的胺-硼烷化合物的代表性實(shí)例包括但不限于戊基-二曱基-胺氰基硼烷、二甲基-十一烷基-胺氰基硼烷、二甲基-十一烷基-胺氰基溴代硼烷、二甲基-十一烷基-胺氰基溴代硼烷、十二烷基-二甲基-胺氰基硼烷、1-二甲基氨基-2-甲基-辛烷-2-醇氰基硼烷、二曱基-壬基-胺氰基硼烷、二曱基-十三烷基-胺氰基硼烷、二曱基-十五烷基-胺氰基硼烷、十七基-二甲基-胺氰基硼烷、l-二曱氨基-十二烷基-2-醇氰基硼烷、二甲基-十一烷基-胺氰基氟代硼烷和1-二曱氨基-十一烷-2-醇氰基硼烷。在還另一實(shí)施方案中，XrXs中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，在式I中的X,和X2中的至少一個(gè)和/或在式II中的X3-X6中的至少一個(gè)為卣素。鹵素取代基可為例如溴基。如在隨后的實(shí)施例部分中所證明，溴取代基的加入不影響胺-硼烷化合物的活性。兩個(gè)溴取代基的加入導(dǎo)致活性減小，然而這些化合物展示合理的活性。在上面提到的美國臨時(shí)專利申請第60/716，082號中和在本受讓人烷化合物，其中XrX6中的一個(gè)或多個(gè)為氟。如在隨后的實(shí)施例部分中所證明，發(fā)現(xiàn)這些化合物高效地對抗各種微生物菌林，顯示出與其溴化類似物相當(dāng)?shù)幕钚?。因此，?yōu)選卣素取代基為氟。特別適用于本發(fā)明背景的這類氟化氨基硼烷的代表性實(shí)例包括但不限于二甲基-十一烷基-胺氰基氟代溴代硼烷、三甲基-胺氰基氟代硼烷、乙基-二曱基-胺氰基氟代硼烷、丁基-二甲基-胺氰基氟代硼烷、三甲基-胺羧基氟代硼烷甲酯、三甲基-胺羧基氟代硼烷乙酯、乙基-二甲基-胺羧基氟代硼烷甲酯、丁基-二曱基-胺羧基氟代硼烷曱酯、三曱基-胺氰基二氟代硼烷、三曱基-胺羧基二氟代硼烷曱酯、三甲基-胺羧基二氟代硼烷乙酯、三甲基-胺氰基氟代溴代硼烷、三曱基-胺羧基氟代溴代硼烷乙酯、三乙基-胺羧基二氟代硼烷、二曱基-十一烷基-胺氰基氟代硼烷和(2-氟代-壬烷基)-二曱基-胺氰基硼烷。適用于本發(fā)明的胺-硼烷化合物的其它代表性實(shí)例包括但不限于具有上面通式I的胺-硼烷化合物如l-二曱胺基曱基-環(huán)戊-2-烯醇氰基硼烷、(2-羥基-2-苯基-乙基)-二曱基-胺氰基硼烷、乙基-二曱基-胺氰基硼烷、丁基-3-烯基-二曱基-胺氰基硼烷、三曱基-胺氰基溴代硼烷、三曱基-胺氰基硼烷、丁基-二曱基-胺氰基硼烷和二甲基-三曱基曱硅烷基曱基-胺氰基硼烷。如上文所述，適用于本發(fā)明的其它胺-硼烷化合物為氨基二硼烷化合物例如具有通式II的那些化合物。如上面的式II所示，這樣的氨基二硼烷化合物包括通過烴部分(在式II中表示為A)連接的兩個(gè)氨基硼烷部分。該烴部分可為飽和或不飽和、直鏈或支鏈、取代或非取代的，優(yōu)選具有1至20個(gè)碳原子。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，烴為具有5至20個(gè)碳原子的飽和的、非取代的烴。優(yōu)選烴具有10-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選10-14個(gè)碳原子。在上面提到的美國臨時(shí)專利申請?bào)?0/716,082號中和在本受讓人的PC國際專利申請(代理人巻號為32587)中，也公開了具有這類烴的胺二硼烷化合物。因此，適用于本發(fā)明的具有通式II的胺二硼烷化合物的代表性實(shí)例包括但不限于N,N,N',N'-四曱基-癸烷基-1，10-二胺氰基硼烷、N,N,N',N'-四甲基-癸烷基-1，10-二胺二氰基溴代硼烷、N,N,N'，N'-四曱基-癸烷基-1，10-二胺二氰基二溴代硼烷、N，N，N',N'-四甲基-癸烷基-1,10-二胺二羧基硼烷、N,N,N',N'-四曱基-癸烷基-1,12-二胺二氰基硼烷和N,N,N',N'-四甲基-十四烷基-1，14-二胺二氰基硼烷。當(dāng)實(shí)施本發(fā)明并測驗(yàn)本發(fā)明所提供的化合物的抗菌活性時(shí)，如在隨后的實(shí)施例部分中所述，通常觀察到化合物的效能與在具有通式I和II的化合物的RrR3或R4-R7中的一個(gè)或多個(gè)中的N-烷基鏈的長度強(qiáng)烈相關(guān)。如化合物K-R所證明(見下面表1)，烷基鏈越長，化合物顯示的生物活性越高。因此，依照本發(fā)明，具有通式I和II的化合物的RrR3或R4-R7中的一個(gè)或多個(gè)，特別是式I中的RrR3中的一個(gè)或多個(gè)的優(yōu)選鏈長為11至15個(gè)碳長的鏈，更優(yōu)選為15個(gè)碳長(C,5)的鏈。還發(fā)現(xiàn)具有較長的N-烷基-N鏈的化合物展示較高的生物活性。因此，依照本發(fā)明，在式II中A(N-烷基-N鏈)的優(yōu)選長度為14個(gè)碳長的鏈(C一。如在隨后的關(guān)于化合物K-D和化合物K-V的實(shí)施例部分中所證明的，還發(fā)現(xiàn)在具有通式I和II的化合物的R廣R3或R4-R7，特別在式I中的R廣R3中的一個(gè)或多個(gè)的烷基的端鍵處的不飽和C-C雙鍵的存在顯著增強(qiáng)其生物活性。當(dāng)考查了以下非限定性實(shí)施例時(shí)，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，本發(fā)明的其它目標(biāo)、優(yōu)勢和新特征將變得顯而易見。此外，如上文所描繪的和如在下面的權(quán)利要求部分中所要求保護(hù)的，本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案和各方面均在以下的實(shí)施例中找到實(shí)驗(yàn)支持。實(shí)施例現(xiàn)在參考以下實(shí)施例，連同上面的描述，以非限制性方式舉例說明本發(fā)明。依照已公開的方法制備以下的胺硼烷(2-羥基-2-苯基-乙基)-二甲基-胺氰基硼烷(K-B)[15]、乙基-二甲基-胺氰基硼烷(K-C)[17]、丁基-3-烯基-二甲基-胺氰基硼烷(K-D)[17]、三曱基-胺氰基二溴代硼烷(K-E)[Takrouri等，/C^ga"ometo仏'cC7zew.y2005年,第690巻,第4150頁；Gy6ri等，/"o/^.C7z/m.Jcto,1994年，第218巻,第21頁]、三曱基-胺氰基硼烷(K-F)[Wisian-NeilsonC7e附.1978年，第17巻，第2327頁]、丁基-二曱基-胺氰基硼烷(K-G)[17]、戊基-二曱基-胺氰基硼烷(K-H)[17]和二曱基-三甲基甲硅烷基甲基-胺氰基硼烷(K-K)[17]。依照在美國臨時(shí)專利申請第60/716，082號中和在與本申請同一天提交的本受讓人的PCT國際專利申請(代理人巻號為32587)中，描述了制備以下氨基硼烷的方法1-二甲胺基曱基-環(huán)戊-2-烯醇氰基硼烷(K-A)、二曱基-十一烷基-胺氰基硼烷(K-I)、二曱基-十一烷基-胺氰基溴代硼烷(K-IO、二甲基-十一烷基-胺氰基溴代硼烷(K-l2)、二甲基-十一烷基-胺氰基氟代溴代硼烷(K-l3)、二甲基-十一烷基-胺氰基氟代硼烷(K-l4)、N，N，N'N'-四曱基-癸烷基-l,10-雙胺氰基硼烷(K-J)、N,N，N',N'-四曱基-癸烷基-l,10-二胺二氰基溴代硼烷(K-J!)、N,N,N',N'-四曱基-癸烷基-l，10-二胺二氰基二溴代硼烷(K-J2)、N,N,N'，N'-四甲基-癸烷基-1，10-二胺二羧基硼烷(K-J3)、十二烷基-二甲基-胺氰基硼烷(K-L)、N，N,N',N'-四曱基-十二烷基-l,12-二胺二氰基硼烷(K-M)、N,N,N',N'-四曱基_十四烷基_i，14-二胺二氰基硼烷(K-N)、1-二甲基氨基-2-曱基-辛烷-2-醇氰基硼烷(K-0)、二曱基-壬基-胺氰基硼烷(K-P)、二曱基-十三烷基-胺氰基硼烷(K-Q)、二曱基-十五烷基-胺氰基硼烷(K-R)、十七烷基-二曱基-胺氰基硼烷(K-S)、1-二曱基氨基-十二烷基-2-醇氰基硼烷(K-T)、己-5-烯基-二曱基-胺氰基硼烷(K-V)、1-二甲基氨基-十一烷-2-醇氰基硼烷(K-U)、三甲基-胺氰基氟代硼烷(化合物l)、乙基-二曱基-胺氰基氟代硼烷(化合物2)、丁基-二曱基-胺氰基氟代硼烷(化合物3)、三曱基-胺羧基氟代硼烷曱S旨(化合物4)、三甲基-胺羧基氟代硼烷乙酯(化合物5)、乙基-二甲基-胺羧基氟代硼烷甲酯(化合物6)、丁基-二曱基-胺羧基氟代硼烷曱酯(化合物7)、三曱基-胺氰基二氟代硼烷(化合物8)、三曱基-胺羧基二氟代硼烷曱S旨(化合物9)、三甲基-胺羧基二氟代硼烷乙S旨(化合物IO)、三曱基-胺氰基氟代溴代硼烷(化合物ll)、三曱基-胺羧基氟代溴代硼烷乙酯(化合物12)和三乙基-胺羧基二氟代硼烷(化合物13)。顛辨/^算絲顯-發(fā)通過微量肉湯稀釋法，使用體外藥敏試驗(yàn)，測定胺-硼烷化合物的抗真菌活性，如下面詳述。幾種酵母菌林用于藥敏試驗(yàn)即白色念珠菌C朋^^"/WcamCBS562(人體酵母感染的主要常見原因的參考型菌林；Ce^raa/k^awvoor&/z,'mwe/cwtomy，荷蘭，烏德勒支)和兩個(gè)臨床分離抹607和615;光滑念珠菌Ow^/ag/Wrato4210;光滑念珠菌4475，已知對唑類耐藥的酵母菌抹；光滑念珠菌Ow^^g/a6rata566、572、578、646和648，和克魯斯念珠菌C""力VfoAtw^603和638;光滑念珠菌Ca"力'c/ag7a6rafa4681;光滑念珠菌Cawfefag7a6rato4787;水霉5bpro/egm'a;araW/caT15,引起嚴(yán)重的熱帶魚疾病-水霉病和巨大的經(jīng)濟(jì)損失、至今沒有有效療法的水霉，以及煙曲霉A^ergz7/us/wm'g^^ATCC64026(參照抹；美國典型培養(yǎng)物保藏中心，弗吉尼亞，馬納薩斯)，為免疫缺失宿主霉菌感染的主要原因、也是家禽真菌感染的主要原因的霉菌。另外，所有分離抹均從哈達(dá)薩-希伯來大學(xué)醫(yī)療中心的播散性念珠菌血患者獲得(分離林編號為內(nèi)部編號)。依照國家臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)關(guān)于酵母(NCCLS/CLSI)、關(guān)于酵母(M27-A241)[10]和關(guān)于絲狀真菌(M-38A42)[27]的推薦，通過肉湯微稀釋法，測定試驗(yàn)菌抹對每一試驗(yàn)化合物的體外敏感性。簡要地說，在RPMI-1640肉湯培養(yǎng)基(Sigma,密蘇里州，圣路易斯)中制備儲(chǔ)液的藥物2倍逐級稀釋液，用0.165M嗎啡啉丙磺酸(MOPS;Sigma)和lMNaOH緩沖至最終pH7.0，通過過濾滅菌，用104田胞/ml接種。在二曱亞砜(DMSO,Sigma)中制備各種胺氰基硼烷化合物和兩種常規(guī)抗真菌劑、兩性霉素B(本文稱為CAF1)和氟康唑(本文稱為CAF2)的10mg/ml的儲(chǔ)液，該儲(chǔ)液用作對照。在0.1ml的最終體積中，試驗(yàn)的最終藥物濃度為1024至4mg/L。在覆蓋20(al的每個(gè)清潔的孔之后，在35。C下在無藥的SDA板上培養(yǎng)72小時(shí)之后，最小殺真菌濃度(MFC)確定為產(chǎn)生陰性次培養(yǎng)基的最低藥物濃度。特別地，通過在SDA板(Difco，密歇根州，底特律)上培養(yǎng)24小時(shí)(對于念珠菌屬Caw/Waw.)或72小時(shí)(對于煙曲霉A/wm'ga^s)來制備真菌的種菌。通過在無菌的生理鹽水中收獲酵母的單個(gè)菌群來收獲種菌。將霉菌培養(yǎng)物懸浮于具有無菌生理鹽水的^f反中，該生理鹽水含0.05。/。(體積/體積)吐溫20(Difco)懸浮液，吸入無菌管中，允許靜止30分鐘以使碎屑沉落。然后將上清液轉(zhuǎn)移至新管。用RPMI-1640肉湯培養(yǎng)基稀釋酵母和霉菌以產(chǎn)生最終種菌濃度，念珠菌Ow^c^的最終種菌濃度為2x1(^酵母/ml，曲霉爿^wgz7/^的最終種菌濃度為2xl04孢子/ml,通過用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)初始的懸浮液來測定最終種菌濃度。用0.1ml產(chǎn)生的懸浮液接種至包含O.lml逐級稀釋的藥物的各個(gè)微稀釋孔。用藥物懸浮液稀釋之后的最終種菌濃度為10、10、田胞/ml。包含無藥物的培養(yǎng)基和種菌的兩個(gè)孔用作對照。將接種板在35。C時(shí)培養(yǎng)24小時(shí)(對于念珠菌屬CawAWaw.)或72小時(shí)(對于煙曲霉A/w照'gartw)。然后目測評估在每孔中的生長。目測測定MICs，MICs定義為生長完全停止時(shí)的最小藥物濃度(MIC-O)。胺-硼烷化合物的抗真菌活性的結(jié)果呈現(xiàn)于以下的表1，其中以)imol/L或mg/L給出各種化合物對抗各種真菌的MIC值。表1的A列呈現(xiàn)對抗白色念珠菌C朋&Waa/WcamCBS562的抗真菌活性；表1的B列呈現(xiàn)對抗白色念珠菌Cam^Vfoa/^c"ra607的抗真菌活性；表l的C列呈現(xiàn)對抗白色念珠菌az"&Waa/^'cam615的抗真菌活性；表1的D列呈現(xiàn)對抗光滑念珠菌Ca"cfe^g/a6rato4210的抗真菌活性；表l的E列呈現(xiàn)對抗光滑念珠菌Caw//^g/Wrata4475(對吡咯耐藥)的抗真菌活性；表l的F列呈現(xiàn)對抗光滑念珠菌Caw^/ag/"6rato4681的抗真菌活性；表l的G列呈現(xiàn)對抗光滑念珠菌C朋力'^tg/"6rata4787的抗真菌活性；表1的H列呈現(xiàn)對抗水霉5^pra/egw'aparaw'ricaTl的抗真菌活性；和表1的I列呈現(xiàn)對抗煙曲霉J^erg/〃w/ww/ga/w64026的抗真菌活性。如在表2中可見，具有不同結(jié)構(gòu)的胺氰基硼烷顯示相當(dāng)大的抗真菌活性。胺氰基硼烷如化合物K-I、K-l2和K-N(分別見以下的表l中的條目9、11和20)表現(xiàn)出特別顯著的活性。依照本發(fā)明，觀察了關(guān)于胺氰基硼烷、羧基硼烷及其衍生物的結(jié)構(gòu)對抗真菌活性的影響的許多關(guān)系。烷基二曱基胺氰基硼烷中N-烷基鏈(見上面結(jié)構(gòu)式m)的長度效應(yīng)化合物K-F、化合物K-C、化合物K-G、化合物K-H、化合物K-P、化合物K-L、化合物K-Q和化合物K-R(見表2中相應(yīng)條目6、5、7、8、22、18、23和24)具有一般結(jié)構(gòu)RnNMe2畫BH2C三N，而R氣CH2)n基團(tuán)中N-烷基鏈長度(n)不同。如表2中可見，具有較長N-烷基鏈的化合物顯示較高的抗真菌活性。最優(yōu)鏈長為化合物K-R(N-烷基中的ds)。鏈長限于這個(gè)長度，因?yàn)槭褂酶L鏈引起溶解性的問題，如化合物K-S,其具有Cn的N-烷基。用于二胺氰基硼烷的二氨基雙氰基硼烷中N-烷基-N鏈(見上面結(jié)構(gòu)式II)的長度效應(yīng)化合物K-J、K-M和K-N(見表2中相應(yīng)條目13、19和20)具有通用結(jié)構(gòu)N三CBH2Me2N-(CH2)n-NMe2-BH2C=N,而N-烷基-N鏈長(n)不同。如表2中還可見，具有較長N-烷基-N鏈的化合物顯示較高的抗真菌活性，直至達(dá)到不溶性限制。化合物K-N顯示最優(yōu)鏈長(N-烷基中的C14)，因?yàn)樾纬删哂懈L鏈的化合物(C,6及以上，數(shù)據(jù)未顯示)引起溶解性的問題。如表2中可見，本發(fā)明化合物的溴化一般增強(qiáng)抗真菌活性?；衔颣-F溴化而產(chǎn)生二溴衍生物化合物K-E,增強(qiáng)了對抗白色念珠菌C.a/WcaraCBS562的活性，從5100至1970pmol/L。同樣，化合物K-J溴化成一溴衍生物化合物K-J^和二溴衍生物化合物K-J2，增強(qiáng)了對抗白色念珠菌C.a/6/c朋sCBS562的活性，從化合物K-J的408)imol/L至化合物K-^的140和化合物K-J2的104pmo1/L,但是化合物K-I溴化或氟化而產(chǎn)生化合物K-^、化合物K-l2和化合物K-l4沒有這樣的效應(yīng)。據(jù)發(fā)現(xiàn)，與其氟化相比，溴化在更大程度上增強(qiáng)抗真菌活性。由表2還可見，烷基中不飽和C-C雙鍵的存在顯著增強(qiáng)活性，如化合物K-G和化合物K-D中所見，其中烷基末端存在C-C雙鍵時(shí)對抗白色念珠菌Ca/^caraCBS562的MIC從3570減少至470pmol/L。對于化合物K-H和化合物K-V，考慮到一個(gè)亞甲基(CH2)單元的差異，增加N-烷基鏈長度對活性的影響甚至更大。由表2還可見，胺氰基硼烷的其它結(jié)構(gòu)改變，例如化合物K-O、化合物K-U、化合物K-T、化合物K-A和化合物K-R中在通式III的R8-Rk)中的一個(gè)加入羥基，如化合物K-B中在Rs-Rk)中的一個(gè)加入芳基，如化合物K-A中加入不飽和環(huán)基和如化合物K-K中加入曱硅烷基，沒有虧1起化合物抗真菌活性的顯著增強(qiáng)。胺氰基硼烷轉(zhuǎn)化成胺羧基硼烷衍生物的效應(yīng)增強(qiáng)抗真菌活性如下面表2中可見，化合物K-J對抗白色念珠菌C.a/^caraCBS562的抗真菌活性從408pmol/L(見表2中條目13)增強(qiáng)至其羧基硼烷衍生物化合物K-J3的188(imol/L(見表2中條目16)。如表2中還可見，胺氰基硼烷及其衍生物具有對抗光滑念珠菌Ow^c^g/a6rato4475的活性，已知光滑念珠菌Ca"Wcbg/aZrato4475對吡咯有耐藥性(見下面表2的列6)。如從下面表2可推斷，目前最有希望的化合物為二甲基-十一烷基-胺氰基硼烷(化合物K-I),也對該化合物進(jìn)行對抗霉菌的試驗(yàn)，霉菌典通常對抗真菌劑更具有耐藥性，該化合物具有對抗水霉菌和曲霉的顯著活性。另外，化合物K-I、K+和K-l3顯示很少的對抗米根霉活性，MIC為63卜g/ml。蘿麻對耐秀霧辦^戎^麥活遂W^較.-如下面表l還可見，將從本文描述的新胺硼烷對抗試驗(yàn)真菌菌才朱獲得的MIC值與從常規(guī)抗真菌劑藥物兩性霉素B和氟康唑獲得的值相比。因?yàn)檫@些菌林對這些藥物沒有耐藥性，所以使用上文描述的方案進(jìn)行已知對氟康唑耐藥的真菌菌林的敏感性試驗(yàn)。下面表2總結(jié)了對于目前的先導(dǎo)胺氰基硼烷化合物K-I和K-l2進(jìn)行的抗真菌試驗(yàn)結(jié)果，它們通過對抗各種真菌菌林和特別是對氟康唑有耐藥性的真菌菌林的化合物K-I和K-l2的MIC值來反映，該MIC值以1imol/L或嗎/ml給出，并與兩種常規(guī)抗真菌劑兩性霉素B(CAF1)和氟康唑(CAF2)相比。如表2中可見，化合物K-I高效對抗所有真菌。如表2中還可見，產(chǎn)生相當(dāng)高的氟康唑MICs的光滑念珠菌C.g/a6rata分離4朱，和已知對氟康唑具有固有耐藥性的克魯斯氏念珠菌C.fcn^d分離抹，對先導(dǎo)化合物K-I和它的二溴衍生物化合物K-l2高度敏感，顯示出比與氟康唑得到的低得多的MIC值。這些結(jié)果強(qiáng)烈提出，這些化合物可變成有效的抗真菌劑，特別是在常規(guī)藥物無效的情況下。表2MIC(n.mol/L)真菌的菌抹K-IK-I2CAF1CAF2光滑念珠菌56632.520.20.1326.1光滑念珠菌57232.540.41.07>836光滑念珠菌57832.540.42.14>836光滑念珠菌64632.520.20.4152.2光滑念珠菌64832.520.20.8226.1克魯斯氏念珠菌60316.2510.054.32104.5a克魯斯氏念珠菌63816.2510.054.32104.5a白色念珠菌5632-4b新型隱球菌H-990.4b新型隱球菌B-35010.8b水霉T-12-4b水霉CBS540.672-4ba克魯斯氏念珠菌對氟康唑固有地耐藥；b數(shù)值的單位為(ig/ml。扭辦2在^^^€#^活'^試發(fā)還試驗(yàn)本文提供的化合物抗利什曼原蟲的活性(對抗利什曼原蟲丄ez^wzam'a,上文所討-i侖的在動(dòng)物和人類中引起疾病的寄生鞭毛原生動(dòng)物)。因此，在最優(yōu)條件下，在Schneiders或含有20。/。胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中使各種利什曼原蟲菌抹生長。一些利什曼原蟲從感染了熱帶利什曼原蟲丄./rc^'c"、碩大利什曼原蟲丄.wq/w和嬰兒利什曼原蟲丄./"/aMwm的人中分離。一些利什曼原蟲包括杜氏利什曼原蟲丄.^"ovam'得自位于耶路撒冷希伯來大學(xué)Kuvin中心的世界衛(wèi)生組織利什曼原蟲庫。這些利什曼原蟲引發(fā)CL利什曼病和VL利什曼病。按照公開使前鞭毛體和無菌無鞭毛體生長[20]。在前鞭毛體(利什曼原蟲的鞭毛階段)上測定化合物K-I(本發(fā)明的外抗利什曼原蟲效應(yīng)。沖洗生長3或4天之后的寄生蟲，懸浮于含胎牛血清的新培養(yǎng)基中，至在200i^l中含15xl04前鞭毛體的濃度，分布于平底孔中。將培養(yǎng)板在28。C的5。/。C02、5%02和90。/c)N2環(huán)境的濕潤隔室中培養(yǎng)。在24小時(shí)之后，向每孔中添加0.5pCi的卩H]胸苦，將寄生蟲再培養(yǎng)24小時(shí)，然后在玻璃微纖維過濾器上采集寄生蟲。在液體閃爍計(jì)數(shù)器中測定放射性。每個(gè)處理進(jìn)行三份；結(jié)果表示為生長抑制的百分比。[(含藥孔的IOO-cpm)/未處理孔的cpm]x1OO(cpm代表每分鐘計(jì)數(shù))，MIC值的單位為pg/ml[Golenser,J.等,1999,爿""7w.cra6.^gewfeC/zemof/zer,43:2209-2214]。還在無鞭毛體(利什曼原蟲丄曲/zmam'a寄生蟲的胞質(zhì)內(nèi)、無鞭毛的形式)上試驗(yàn)化合物K-I的體外抗利什曼原蟲效應(yīng)。從10周至12周大的遠(yuǎn)系雜交小鼠獲得腹膜巨噬細(xì)胞，該小鼠先前用3%巰基乙酸鹽剌激4或5天。將巨噬細(xì)胞分布于8-孔載玻片，每孔300^1含2.5><105細(xì)胞，在37。C和5。/。C02中培養(yǎng)3小時(shí)以使細(xì)胞粘附。丟棄上清液，添加前鞭毛體(每孔8xl()S至10x105)。在整夜培養(yǎng)之后，添加含化合物K-I的新培養(yǎng)基，再培養(yǎng)24至48小時(shí)。在該階段末期，將孔沖洗，用甲醇固定，用姬姆薩染料Giemsa(CAS號5181l-82-6)染色。在雙份的孔中進(jìn)行每個(gè)處理；每孔100個(gè)巨噬細(xì)胞，對它們包含的無鞭毛體數(shù)目計(jì)數(shù)，MIC值的單位為嗎/ml。化合物K-I得到的結(jié)果呈現(xiàn)于下面表3及圖1中。表3呈現(xiàn)單位為每分鐘計(jì)數(shù)(cpm)的、記錄每個(gè)試驗(yàn)劑量(單位為(iM/ml)的寄生蟲樣品的放射性?？吹角宄膭┝恳蕾囆孕?yīng)。如圖1中可見，當(dāng)氨基硼烷的劑量增加時(shí)，代表活的寄生蟲的所測定的放射性迅速減小，表明強(qiáng)烈的和劑量依賴的抗利什曼原蟲效應(yīng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>,/c^araw,上文所討論的引起癥疾的寄生的原生動(dòng)物)。因此，用標(biāo)準(zhǔn)方法在低氧環(huán)境的人類紅細(xì)胞中培養(yǎng)惡性瘧原蟲尸/a/dpanw2。培養(yǎng)基為RPMI1640,輔以40mMHEPES、25毫克/升硫酸慶大霉素、10mM右旋葡萄糖、2mM谷氨酰胺和8。/。熱滅活的血漿。依照Desjardins,R,E.等,1979，J油.m/cro6.v4ge她C7ze歸f/zer，16:710-718中描述的方法，通過測定放射性標(biāo)記的核普酸前體[^H]次黃噪呤的結(jié)合量來評估惡性癡原蟲尸./a/c^aram的生長。如上所述測定本發(fā)明的示例性胺-硼烷化合物-化合物K-I的抗癡疾效果。將化合物K-I溶于DMSO，將雙份的濃度為0.5至100嗎/ml(最終濃度)的11個(gè)樣品分布于96孔培養(yǎng)板中，在層流罩中干燥。通過Desjardins等開發(fā)的同位素微試驗(yàn)測定寄生蟲的體外反應(yīng)。在1.0-2.5%血細(xì)胞比容的介質(zhì)中，感染的紅細(xì)胞懸浮于含10。/。胎兒牛血清的完全RPMI1640培養(yǎng)基中。將懸浮液(200W)分布于每個(gè)孔中。如果初始的寄生蟲血癥^P/。，通過添加新的未感染紅細(xì)胞將寄生蟲血癥調(diào)整為0.6%。在37。C時(shí)培養(yǎng)24小時(shí)之后，通過添加311-次黃嘌呤評估寄生蟲的生長。將細(xì)胞再培養(yǎng)15小時(shí)，然后通過在玻璃纖維過濾器中過濾來收集細(xì)胞，對放射性計(jì)數(shù)。由每分鐘衰變數(shù)計(jì)算[GJH]次黃噤呤的寄生蟲對照組攝取和非寄生的紅細(xì)胞對照組攝取的平均值。使用Sigmaplot計(jì)算機(jī)程序，通過數(shù)據(jù)的非線性回歸擬合來測定ICso。從化合物K-I的抗瘧疾效果得到的結(jié)果呈現(xiàn)于下面表4和圖2中。表4呈現(xiàn)單位為每分鐘計(jì)數(shù)(cpm)，記錄每個(gè)試驗(yàn)劑量(單位為iaM/ml)的寄生蟲樣品的放射性。看到明顯的劑量依賴性效應(yīng)。如圖2中可見，當(dāng)胺硼烷的劑量增加時(shí)，代表活的寄生蟲以每分鐘計(jì)數(shù)(cpm)表示的所測定的放射性迅速減小，表明強(qiáng)烈的和劑量依賴的抗瘧疾效應(yīng)。4^<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>哞W毒遂^f宏測試以下試驗(yàn)化合物K-I-本發(fā)明的示例性氨基硼烷在魚中的毒性將已接種對抗鏈球菌的、無寄生蟲的鱸形目麗魚科的雜種羅非魚(50克)保持在21。C的恒溫下(10條魚/100升)。將DMSO中的化合物K-I儲(chǔ)液(10毫克/升)添加至槽，在水中均勻擴(kuò)散以便獲得以下的最終濃度3毫克/升(相當(dāng)于如大量稀釋法測定的KI對抗水霉S.T-I的MIC值)、10毫克/升和30毫克/升(10倍的MIC值)。將DMSO(30毫克/升)單獨(dú)添加至槽，用作對照。在添加化合物之后的24和48小時(shí)記錄魚的死亡率，如"7bx/c辦a"d壞&^ra妙，第16版，1985年，美國公共衛(wèi)生協(xié)會(huì)；華盛頓，美國，F(xiàn)ranson,AH.(主編)，第810-819頁中所描述。在添加之后的24小時(shí)和48小時(shí)再次測定水的參數(shù)。獲得以下結(jié)果NHt-0毫克/升;NO3-0.5毫克/升;pH8.00;Cl'385毫克/升。這些結(jié)果表明整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程水質(zhì)無變化?；衔颣-I對羅非魚77/ap/"的毒性試驗(yàn)的結(jié)果呈現(xiàn)于下面的表5中。結(jié)果呈現(xiàn)為在化合物的3個(gè)試驗(yàn)濃度時(shí)，10條魚(每次試驗(yàn)10條魚)的死亡率百分比。^5暴露時(shí)間K-I3毫克/升K隱I10毫克/升K-I30毫克/升DMSO30毫克/升24小時(shí)0%0%10%0%48小時(shí)0%0%10%0%如在表5中可見，發(fā)現(xiàn)濃度為3和10毫克/升的化合物K-I對魚無毒。在更高濃度中觀察到較小的毒性。而化合物K-I對抗引起嚴(yán)重魚病的寄生蟲水霉菌的MIC為l-3毫克/升(見表l第10列、第9條)，這些結(jié)果清^小薦f敗慈絲毒遂研《依照Falk等[27]描述的方法測定本文所述的新化合物的急性毒性。簡要地說，通過尾部靜脈對重約30克的雄性ICR小鼠注射各種劑量的如本文提供的示例性胺-硼烷化合物和作為對照的兩性霉素B(兩性霉素B脫氧膽酸膠束制劑，Bristol-Myers-Squibb，愛爾蘭，都柏林)。如以下由靜脈內(nèi)給予每個(gè)劑型(兩性霉素B0.1mg/ml;示例性胺-硼烷化合物l-2mg/ml的生理鹽水溶液)每10分鐘對每組的3個(gè)小鼠推注(0.12ml)相同劑量，直至觀察到死亡。對接受最大耐受劑量(MTD)的小鼠的存活監(jiān)測8天。為了研究本發(fā)明的化合物的安全性，使用兩性霉素B作為對照，測定兩種示例性化合物即化合物K-I和化合物K-l2在8天的實(shí)驗(yàn)期間內(nèi)沒有殺死ICR小鼠的MTD。兩種化合物的MTD平均值分別為121.9和73.1pmol/kg。兩性霉素B的MTD為2.6(imol/kg。觀察到接受這些劑量的小鼠的臨床表現(xiàn)、體重和大體尸體剖檢(在第8天)無變化。這些MTD值大大高于用化合物K-I獲得的體外MIC值(見表1),MTD和MIC值的比值與用兩性霉素B獲得的那些比值相當(dāng)，表明毒性的減少和治療的潛力。/^:浙量毒遂r度^善遂」.試驗(yàn)本文所述化合物的慢性毒性。按每組io只小鼠試驗(yàn)本發(fā)明的每個(gè)化合物的連續(xù)5天每日治療劑量的0.2ml靜脈注射的安全性。監(jiān)測存活，直至30天。關(guān)滋辨5遂歡病理夢一估研究所述化合物的組織病理學(xué)特征。對每個(gè)重量為20-25克的每組10只雄性白化的BALB/c系免疫活性非感染小鼠的小鼠組，通過連續(xù)5日推注0.2ml靜脈內(nèi)給予試驗(yàn)的化合物。依照如上文描述的MTD確定劑量。7天之后通過C02窒息將首次注射的小鼠殺死，去除內(nèi)臟/組織、稱重、作如下處理將器官/組織固定于10°/。中性緩沖福爾馬林中。處理組織，埋入石蠟，按5-6pm薄片切片，用蘇木紫和曙紅(H&E)染色，由不知道處理組的身份的公眾認(rèn)可的毒理病理學(xué)家進(jìn)行顯微鏡檢查，依照毒理學(xué)組織病理學(xué)的最佳實(shí)踐指南[22]對組織病理學(xué)變化評分。《/64^參漠《尹^浴^炎然^^:在全身念珠菌病[21]和侵襲性曲霉病[23]小鼠模型中，試驗(yàn)本文所述的化合物的效能。在所有的實(shí)驗(yàn)中，通過推注O.lml懸浮液，將酵母或孢子注入雄性白化的Balb/c系小鼠(每只20士3克)的尾部靜脈。在30。C下培養(yǎng)的薩布羅右旋糖瓊脂培養(yǎng)基上，以約104細(xì)胞/動(dòng)物，培養(yǎng)24小時(shí)(念珠菌屬Ow^^0或5刁天(曲霉y^^gz7/1^)。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)測定酵母和孢子濃度。在2-5天的30。C培養(yǎng)之后，在薩布羅右旋糖瓊脂培養(yǎng)基上以菌落形成單位(CFU)測定活菌數(shù)。除死亡率之外，如通過勻漿器官的CFU來測定，監(jiān)測在靶器官(在念珠菌病中的腎，在曲霉病中的肺)中的增殖。在鼠科曲霉病模型中，為了獲得感染，需要暫時(shí)的免疫抑制，該免疫抑制通過在感染之前48小時(shí)靜脈注射200mg/kg環(huán)磷酰胺(Sigma)來提供。以各種劑量，用本文所述的化合物治療如上所述的感染的小鼠。每次治療使用10只感染的小鼠。每組伺養(yǎng)于分開的籠子中。在感染之后24小時(shí)，通過5個(gè)連續(xù)日單次推注(0.2ml)每個(gè)化合物開始治療。為了對照，包括僅用生理鹽水治療的對照組的10只感染的小鼠。在超過30天內(nèi)每天記錄在每組中的存活動(dòng)物的數(shù)量。使用柯爾莫哥洛夫-斯米爾諾夫(Kolmogorov-Smimov)優(yōu)良擬合程序分析存活數(shù)據(jù)的結(jié)果。,滋辨7勿應(yīng)毒理夢試發(fā)通過MTT試驗(yàn)測定本文描述化合物的細(xì)胞毒性。MTT細(xì)胞增殖試驗(yàn)基于由代謝活性細(xì)胞將黃色四唑鹽MTT分裂為紫色曱月替晶體[24-25]。該細(xì)胞減少涉及嘧啶核苷輔酶NADH和NADPH[26]。將形成的曱月替晶體溶解，使用掃描多孔分光光度計(jì)(ELISA閱讀器)對產(chǎn)生的有色溶液定量。細(xì)胞數(shù)目的增加或減少導(dǎo)致形成的曱月替的數(shù)量的相應(yīng)變化，表明由試驗(yàn)的化合物引起細(xì)胞毒性的程度。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>應(yīng)理解為了清楚，也可在單個(gè)實(shí)施方案的組合中提供在分離的實(shí)施方案的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征。反之，為了簡明，也可單獨(dú)地或在任何合適的子組合中提供在單個(gè)實(shí)施方案的上下文中描述的本發(fā)明的各種特征。雖然已結(jié)合其具體的實(shí)施方案描述本發(fā)明，但顯然許多選擇、修改和變化對本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，有意包含落在附加的權(quán)利要求的精神和廣闊范圍內(nèi)的所有的這樣的選擇、修改和變化。在該說明書中所提及的所有公開、專利和專利申請全部通過引入說明書而結(jié)合到本文中，在相同程度上好象每個(gè)單個(gè)公開、專利或?qū)＠暾埗急幻鞔_地和個(gè)別地指明通過引用結(jié)合到本文中。另外，在該申請中任何參考文獻(xiàn)的卩1用或辨認(rèn)均不應(yīng)解釋為承*認(rèn)這樣的參考文獻(xiàn)可作為先有技術(shù)用于本發(fā)明中。Hall,I.H.;Stames,CO.;Mcphail,A.T.;Wisian-Neilson,P.;Das，M.K.Harchelroad，F(xiàn).;Jr.,Spielvogel,B.F.雖,.6W.1980,69(9)，1025.Kemp，B.;Kaibag,S.;Geanangel，R.A.,/"orgam'cC72纖&^y(1984)，23(20),3063-5.Hall，I.H.,Hall,E.S"Chi,L.K.，Shaw，B.R.,Sood,A.&Spielvogel，B.F.(1992)。含硼的胸腺嘧啶脫氧核苦對Tmolt3白血病細(xì)胞的抗肺瘤活性。J""ctmcwiM12，1091-1097.MillerIII,M.C.;A.Sood;Spielvogel,B,F.;Hall,I.H.^p;/.(9rgawoweto/.CTzem.1998,12,87.Hall，I.H.;Starnes,CO.;Spielvogel,B.F.;Wisian-Neilson,P.;Das,MK.;Wojnowich,LJ!P/z"rm.5W.1979,68(6),685.Spielvogel,B.F.;Wojnowich,L.;Das,M.K.;McPhail,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合物選自二曱基-十一烷基-胺氰基氟代溴代硼烷、三甲基-胺氰基氟代硼烷、乙基-二甲基-胺氰基氟代硼烷、丁基-二曱基-胺氰基氟代硼烷、三甲基-胺羧基氟代硼烷曱酯、三曱基-胺羧基氟代硼烷乙酯、乙基-二甲基-胺羧基氟代硼烷曱酯、丁基-二曱基-胺羧基氟代硼烷曱酯、三甲基-胺氰基二氟代硼烷、三甲基-胺羧基二氟代硼烷甲酯、三甲基-胺羧基二氟代硼烷乙酯、三甲基-胺氰基氟代溴代硼烷、三甲基-胺羧基氟代溴代硼烷乙酯、三乙基-胺羧基二氟代硼烷和(2-氟代-壬烷基)-二甲基-胺氰基硼烷。38、權(quán)利要求25的方法、用途、組合物或制品，其中所述胺-硼烷化合物具有通式II。39、權(quán)利要求38的方法、用途、組合物或制品，其中Y2和Y3各自為ll基(-C-N)。40、權(quán)利要求38的方法、用途、組合物或制品，其中Y2和Y3各自為-C(K))Ra基團(tuán)。41、權(quán)利要求40的方法、用途、組合物或制品，其中Ra選自氫和烷基。42、權(quán)利要求38-41中任一項(xiàng)的方法、用途、組合物或制品，其中X3、X4、X5和X6各自獨(dú)立選自氫和鹵素。43、權(quán)利要求42的方法、用途、組合物或制品，其中X3-X6中的至少一個(gè)為卣素。44、權(quán)利要求43的方法、用途、組合物或制品，其中所述鹵素選自氟和溴。45、權(quán)利要求38-42中任一項(xiàng)的方法、用途、組合物或制品，其中R4-R7各自為烷基。46、權(quán)利要求45的方法、用途、組合物或制品，其中所述烷基為曱基。47、權(quán)利要求38-46中任一項(xiàng)的方法、用途、組合物或制品，其中A為飽和的非取代烴。48、權(quán)利要求47的方法、用途、組合物或制品，其中所述烴具有1至20個(gè)碳原子。49、權(quán)利要求38的方法、用途、組合物或制品，其中所述胺-硼烷化合物選自N,N,N',N'-四甲基-癸烷基-1，10-二胺氰基硼烷、N,N,N',N'-四曱基-癸烷基-1,10-二胺二氰基溴代硼烷、N,N,N',N'-四曱基-癸烷基-1，10-二胺二氰基二溴代硼烷、N，N,N',N'-四曱基-癸烷基-1,10-二胺二羧基硼烷、N,N，N',N'-四曱基-癸烷基-1,12-二胺二氰基硼烷和N，N,N',N'-四曱基-十四烷基-1,14-二胺二氰基硼烷。全文摘要公開了胺-硼烷化合物例如胺氰基硼烷和胺羧基硼烷在與病原微生物有關(guān)的疾病的治療中、特別是在對抗耐藥微生物的治療中、在真菌感染和原生動(dòng)物感染的治療中的用途。還公開了胺-硼烷化合物在各種基體和產(chǎn)物中減少微生物負(fù)荷中的用途。文檔編號A61P31/00GK101309693SQ200680042331公開日2008年11月19日申請日期2006年9月13日優(yōu)先權(quán)日2005年9月13日發(fā)明者I·波拉徹克,J·卡茨曾德勒,K·塔克拉里,M·斯雷布尼克申請人:耶路撒冷希伯來大學(xué)伊森姆研究發(fā)展公司;哈達(dá)錫特醫(yī)學(xué)研究服務(wù)及發(fā)展有限公司