專利名稱：：(s)-6-甲基氧雜烷基依西美坦化合物及相關(guān)使用方法(S)-6-甲基氧雜垸基依西美坦化合物及相關(guān)使用方法本申請(qǐng)要求2005年9月30日提交的申請(qǐng)第60/722,204號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以參考的方式結(jié)合在本說明書中。異常細(xì)胞增殖通常表現(xiàn)為分裂速率增加，在一些情況下是不受控制的生長(zhǎng)。增殖細(xì)胞紊亂的一個(gè)例子是腫瘤。除了造成嚴(yán)重的健康危險(xiǎn)，原發(fā)性惡性腫瘤傾向于侵入周圍組織和轉(zhuǎn)移至身體遠(yuǎn)端器官而尤其惡劣。迄今為止，最常用的治療腫瘤形成，尤其是實(shí)體瘤形式的腫瘤形成的方法包括外科手術(shù)、放療、藥物治療以及上述方法的組合。乳腺癌的藥物治療包括給予患者依西美坦。從美國(guó)食品藥品管理局網(wǎng)站上獲得的產(chǎn)品信息將依西美坦描述為不可逆的甾體芳香酶滅活劑。依西美坦(商品名Aromasin⑧)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為6-亞甲基雄烷-l,4-二烯-3,17-二酮。其分子式為C20H24O2，結(jié)構(gòu)通式為其中，依西美坦能夠降低絕經(jīng)后婦女中循環(huán)的雌激素濃度，從而提供了對(duì)一些患有激素依賴性乳腺癌的絕經(jīng)后患者的治療。美國(guó)專利第4,808,616號(hào)和第4,904，650號(hào)描述了6-亞烷基雄烷-l,4-二烯-3,17-二酮衍生物(例如依西美坦)及其制備方法。美國(guó)專利第4，876,045號(hào)描述了
背景技術(shù)：
：制備雄烷-l,4-二烯-3，17-二酮的6-亞甲基衍生物的方法，該方法包括使17-羥基前體與甲醛和胺反應(yīng)，然后氧化所得化合物。美國(guó)專利第4,990,635號(hào)描述了制備雄垸-l，4-二烯-3,17-二酮的6-亞甲基衍生物的方法，該方法包括使雄烷-3，5-二烯-17-酮與甲醛和胺反應(yīng)，然后使所得化合物脫氫。該文獻(xiàn)中也描述了適用于制備依西美坦的中間體的制備。在美國(guó)專利第3,274,176號(hào)中，描述了制備l,3-二吡咯烷基-A3,5-雄烷二烯-17-酮的方法，該方法包括使Al,4-雄垸二烯-3，17-二酮與吡咯烷回流，殘留物在甲醇中結(jié)晶，得到1,3-二吡咯垸基-A3,5-雄烷二烯-17-酮。在德國(guó)專利DD258820中，由雄烷-1,4-二烯-3，17-二酮經(jīng)l,3-二吡咯垸并雄烷-3，5-二烯-17-酮來制備6-羥基甲基-雄烷-1,4-二烯-3,17-二酮。將l，3-二吡咯垸并雄垸-3，5-二烯-17-酮的苯-乙醇溶液與水性甲醛(HCHO)攪拌直到反應(yīng)完全。2005年1月14日提交的共同待批的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2005/001248(PCT公開號(hào)WO2005/070951)也描述了適用于制備依西美坦的中間體的制備，該申請(qǐng)的內(nèi)容以參考的方式結(jié)合在本說明書中。依西美坦產(chǎn)品信息的臨床藥理學(xué)聲稱其對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制是雌激素依賴性的。芳香酶是絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的主要酶。據(jù)報(bào)道，絕經(jīng)后婦女中循環(huán)雌激素的主要來源是腎上腺和卵巢雄激素(雄烯二酮和睪酮)通過芳香酶轉(zhuǎn)化為雌激素(雌酮和雌二醇)。通過抑制芳香酶來減少雌激素對(duì)于一些患有激素依賴性乳腺癌的絕經(jīng)后患者是有效和選擇性治療方法。依西美坦作為不可逆的甾體芳香酶滅活劑，用作芳香酶的假底物，加工形成不可逆地結(jié)合酶活性部位的中間體，從而導(dǎo)致其失活。依西美坦降低絕經(jīng)后婦女中循環(huán)的雌激素濃度，從而提供對(duì)一些患有激素依賴性乳腺癌的絕經(jīng)后患者的治療。然而，仍然需要鑒別新的有效的癌癥治療劑。發(fā)明概述根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明的目的是提供化療化合物、組合物和/或它們的使用和制備方法，從而克服現(xiàn)有技術(shù)的各種缺陷和缺點(diǎn)，包括上述那些缺陷和缺點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)方面滿足了一些目的，而一個(gè)或多個(gè)其它方面則滿足了其它一些目的。在所有方面，每個(gè)目的不是同等地應(yīng)用于本發(fā)明的每個(gè)方面。因此，以下目的可視作相對(duì)于本發(fā)明任一方面的可選方式。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種或多種化合物、組合物和/或方法，較廣義地說治療癌癥疾病狀態(tài)，具體地說治療非激素和/或雌激素依賴性的疾病或病癥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種或多種化合物、組合物和/或方法以對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖造成不良影響而不限制芳香酶抑制作用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供依西美坦6-亞甲基取代基更廣泛的應(yīng)用而不限于任何一種化合物或組合物，以實(shí)現(xiàn)本文所述效果。由發(fā)明概述及以下某些實(shí)施方式的描述本發(fā)明的其它目的、特征、優(yōu)點(diǎn)和益處將顯而易見，并且是了解各種化療化合物、方法和/或其作用模式的本領(lǐng)域技術(shù)人員容易明白的。結(jié)合所附實(shí)施例、數(shù)據(jù)、附圖及所有合理的推斷，單獨(dú)考慮或與本文所引用的參考文獻(xiàn)一起考慮在內(nèi)，這些目的、特征、優(yōu)點(diǎn)和益處由上述內(nèi)容將顯而易見。部分地說，本發(fā)明涉及以下通式的化療化合物在該化合物中，R。R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、烷基、取代垸基和鹵素部分。不管怎樣，R5可選自烷基和取代垸基部分。該化合物可選自可得的對(duì)映體、其它立體化學(xué)異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體及其可能的鹽中的任一種或多種。在某些實(shí)施方式中，R5選自Q到約C6的垸基和d到約Q的取代垸基部分。在某些實(shí)施方式中，R5是甲基，任選地該化合物可以S對(duì)映體形式存在。部分地說，本發(fā)明還涉及藥物組合物。該組合物可包含一種或多種選自上述、下述或其它推測(cè)的化合物以及它們的組合。在某些實(shí)施方式中，組合物可包含藥學(xué)上可接受的載體組分。非限制性地，組合物可包含化合物的外消旋混合物。在某些實(shí)施方式中，化合物可以S對(duì)映體形式存在，Rs選自d到約C6的烷基和Q到約C6的取代垸基部分。部分地說，本發(fā)明還涉及使用依西美坦6-亞甲基取代基來影響癌癥生長(zhǎng)的方法。該方法包括提供一種具有依西美坦核心結(jié)構(gòu)的化合物，該核心結(jié)構(gòu)的6-位上包括甲基氧雜垸基取代基；和使癌細(xì)胞與該化合物相接觸。在某些實(shí)施方式中，6-亞甲基取代基的烷基部分選自Q到約C6的垸基和d到約C6的取代烷基部分。在某些實(shí)施方式中，烷基部分可以是甲基，化合物以s對(duì)映體的形式存在。不管怎樣，該方法包括與雌激素(-)和/或芳香酶(+)細(xì)胞株相接觸并影響其生長(zhǎng)。在本發(fā)明化合物、組合物和/或方法中，除非另有說明，下面的內(nèi)容應(yīng)理解為本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的涵義或另有說明"依西美坦核心結(jié)構(gòu)"是指包含3,17-二酮-3,5-二烯稠環(huán)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。不考慮取代基或6-位的立體化學(xué)，代表性的結(jié)構(gòu)包括但不限于以下結(jié)構(gòu)及其互變異構(gòu)體其中，R"R2、R3和R4是H、垸基、取代垸基、鹵素等。部分地說，本發(fā)明還涉及治療對(duì)象和/或抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。該方法包括提供對(duì)象/癌細(xì)胞生長(zhǎng)；和使該生長(zhǎng)與一種或多種選自上述、下述或其它推測(cè)的化合物及其組合相接觸。該化合物的含量至少部分地足以抑制所述癌細(xì)胞生長(zhǎng)，該抑制基本上不會(huì)抑制芳香酶和/或含量或濃度基本上不足以抑制芳香酶活性，這種不足可通過與依西美坦進(jìn)行比較來確定。在某些實(shí)施方式中，非限制性地，所述化合物具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R。R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、垸基、取代烷基和鹵素部分。在某些實(shí)施方式中，R5選自烷基和取代烷基部分。不管怎樣，該化合物選自該化合物可能的對(duì)映體、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體和鹽中任一種或組合。在某些實(shí)施方式中，所述方法可通過一種或多種化合物來實(shí)現(xiàn)，例如，R5可選自Q到約C6的烷基和d到約C6的取代烷基部分。如下所示，R5可以是甲基。不管怎樣，化合物或其組合可以藥物組合物的形式存在。如下所示，該方法可用于抑制乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌生長(zhǎng)和/或細(xì)胞株。部分地說，本發(fā)明還涉及使用6-甲基氧雜甲基依西美坦衍生物來抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。該方法包括提供癌細(xì)胞生長(zhǎng)；和使該細(xì)胞或生長(zhǎng)與甲基氧雜甲基化合物相接觸，所述甲基氧雜甲基化合物選自一種或多種上述、下述或其它推測(cè)的化合物及其組合。該化合物的含量至少部分地足以抑制所述細(xì)胞生長(zhǎng)，這種抑制基本上不會(huì)抑制芳香酶和/或含量或濃度基本上不足以抑制芳香酶活性，這種不足可通過與依西美坦進(jìn)行比較來確定。在某些實(shí)施方式中，該化合物可具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>該化合物可用于抑制與乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌有關(guān)的癌細(xì)胞或腫瘤生長(zhǎng)。部分地說，本發(fā)明還涉及制備依西美坦的氧雜烷基衍生物的方法。該方法包括提供(+)-雄烷-l,4-二烯-3，17-二酮的3,5-二烯衍生物；在其6-位甲?；摱纬闪u甲基衍生物；和垸基化羥甲基衍生物。在某些實(shí)施方式中，上述3，5-二烯衍生物的制備包括在合適的催化劑和反應(yīng)條件下使吡咯垸與3，17-二酮反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，各種氧雜垸基衍生物僅僅受到所選垸基化試劑的限制，這種衍生物如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，通過本文所述合成方法或其直接修飾獲得，這種修飾也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。因此，非限制性地，如本文所述，各種Q到約C6烷基和取代垸基(例如，d到約C6的直鏈、取代直鏈、支鏈和取代支鏈垸基，這些取代基是本領(lǐng)域已知的)反應(yīng)試劑可用于制備相應(yīng)的氧雜垸基衍生物。附圖簡(jiǎn)要說明圖l顯示了根據(jù)本發(fā)明制備一個(gè)實(shí)施例的依西美坦衍生物的反應(yīng)方案。圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明制備另一實(shí)施例的依西美坦衍生物的反應(yīng)方案。具體實(shí)施例方式一方面，本發(fā)明提供了抑制癌細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。該方法包括使細(xì)胞暴露于通式(A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，或與通式(A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物相接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，&、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素和烷基，Rs是烷基。通式(A)的一個(gè)具體的非限制性例子具有以下通式(B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>更具體地說，為顯示各種立體化學(xué)關(guān)系，該化合物B可表示為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>通式(B)的化合物可表示為"6S"或"依西美坦6S"。參考圖l，通式(B)的化合物可通過以下方式制備首先從(+)-雄烷-l，4-二烯-3,17-二酮(ADD)制備l,3-二吡咯垸并雄垸-3,5-二烯-17-酮(EX-1)。一組條件采用(+)-雄垸-l,4-二烯-3,17-二酮(ADD)，12.2當(dāng)量的吡咯烷，催化劑醋酸，變性乙醇(95/5乙醇/甲醇)和6-7%四氫呋喃(以乙醇和吡咯烷的總體積計(jì))，加熱至30-40°C，最少持續(xù)16小時(shí)。一旦ADD含量小于3。/。的HPLC面積，變得穩(wěn)定或EX-1開始轉(zhuǎn)化為ADD，使反應(yīng)混合物冷卻至5士5。C，收集并用冷的變性乙醇洗滌。以干物質(zhì)計(jì)，產(chǎn)率通常為70-80%，以HPLC面積百分比表示，純度通常為90-95%。然后，從l,3-二吡咯烷并雄烷-3,5-二烯-17-酮(EX-l)制備6-羥甲基-雄烷一l,4-二烯-3，17-二酮(EX-2)。一組制備條件采用室溫下，l當(dāng)量的l，3-二吡咯烷并雄烷-3,5-二烯-17-酮(EX-l)和2.6當(dāng)量福爾馬林(甲醛)在10毫升二氯甲烷/克EX-1中反應(yīng)。檢查包括將反應(yīng)混合物酸化至pH約2，用2%硫酸(水性，體積比)稀釋，除去有機(jī)層，然后用2。/。硫酸(v/v)和l:l的水/鹵水洗滌。然后與甲苯進(jìn)行溶劑交換(約10毫升/克理論EX-2)，產(chǎn)物隨甲苯交換蒸發(fā)而結(jié)晶。收集產(chǎn)物，洗滌并干燥，得到6-羥甲基-雄烷-l,4-二烯-3,17-二酮(EX-2)，產(chǎn)率通常為75-80%。以HPLC面積百分比表示，純度通常為96%或更高。然后，如圖l所示處理6-羥甲基-雄烷-l,4-二烯-3,17-二酮(EX-2)來制備6S化合物，即通式(B)的化合物。在該方法的另一方面，使細(xì)胞暴露于通式(C)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物其中，R"R2、R3、R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素和烷基，R5是烷基。通式(C)化合物的一個(gè)具體的非限制性實(shí)施例具有以下通式(D):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>通式(D)的化合物可稱為"6R"或"依西美坦6R"。參考圖2，通式(D)的化合物可通過以下方式制備如圖2所示，由6-羥甲基-雄烷-l,4-二烯-3,17-二酮(EX-2)反應(yīng)制備依西美坦，然后如圖2所示，由依西美坦反應(yīng)制備6R化合物，即通式(D)的化合物。為了治療個(gè)體/對(duì)象，給予有效量的一種或多種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以與癌細(xì)胞或腫瘤相接觸。有效劑量形式、給藥模式和給藥劑量可通過經(jīng)驗(yàn)確定，作出這種決定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，劑量將隨所采用的特定化合物的活性、病程和/或疾病狀態(tài)的進(jìn)程、給藥途徑、化合物的排泄速率、治療持續(xù)時(shí)間、給予對(duì)象的任何其它藥物的性質(zhì)、年齡、體重以及醫(yī)療領(lǐng)域眾所周知的其它因素而變化。一般來說，合適的日劑量是有效產(chǎn)生治療效果的最低劑量?？偟娜談┝繉⒂芍髦吾t(yī)師根據(jù)合理的醫(yī)療判斷來確定。需要時(shí)，該化合物或其藥學(xué)上可接受的變體或鹽的有效日劑量可以2、3、4、4、6或更多次分劑量給予，當(dāng)天以合適的間隔分別給予。治療包括緩解和消除疾病狀態(tài)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發(fā)明化合物可通過任何合適的給藥途徑給予患者進(jìn)行治療，包括以粉末、軟膏或滴劑的形式口服、鼻腔、經(jīng)直腸、陰道內(nèi)、胃腸外、腦池內(nèi)和局部給藥，包括口頰和舌下給藥。優(yōu)選的給藥途徑是口服和胃腸外給藥。雖然活性成分(一種或多種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，單獨(dú)使用或與另一種治療劑聯(lián)合使用)可單獨(dú)給予，優(yōu)選以藥物制劑(組合物)的形式給予活性成分。本發(fā)明藥物組合物包含活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的混合物，以及一種或多種其它化合物、藥物或其它物質(zhì)。每一種載體必需是在與制劑中其它成分相容方面并且對(duì)患者無害的涵義上"可接受的"。本發(fā)明藥物制劑包含那些適用于口服、鼻腔、局部(包括口頰和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外給藥的成分。無論選擇的給藥途徑如何，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法將活性成分配制成藥學(xué)上可接受的劑型。與載體材料組合形成單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主、特定給藥模式和上述所有其它因素而變化。與載體材料組合形成單一劑型的活性成分的量通常為有效產(chǎn)生治療效果的活性成分的最低劑量。制備藥物制劑或組合物的方法包括以下步驟使活性成分與載體以及任選地一種或多種輔助成分結(jié)合。通常，使活性成分與液態(tài)載體、或細(xì)分固態(tài)載體或兩者均勻緊密地結(jié)合，然后在需要時(shí)使產(chǎn)物成形。適用于口服給藥的本發(fā)明制劑可以是膠囊、扁膠囊、丸劑、片劑、錠劑(使用芳香基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、粉末劑、顆粒劑、或在水性或非水液體中的溶液劑或混懸劑，或水包油或油包水液態(tài)乳劑、或酏劑或糖漿劑、或軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或口腔洗劑等形式，各自包含預(yù)定量的活性成分。活性成分也可以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式給予。在本發(fā)明口服給予的固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、糖錠劑、粉末劑、顆粒劑等)中，活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或任一種以下成分混合(l)填充劑或增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(7灘濕劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂硫酸鈉以及它們的混合物；和(10)著色劑。對(duì)于膠囊、片劑和丸劑來說，藥物組合物還可包含緩沖劑。在使用諸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等輔料的軟明膠膠囊和硬明膠膠囊中，也可采用類似的固體組合物作為填充劑。片劑可任選地與一種或多種輔助成分通過壓制或模制來制備。壓制片可釆用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來制備。模制片可通過在合適的機(jī)器中模制，用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末化活性成分的混合物來制備。本發(fā)明藥物組合物的片劑和其它固體劑型，例如糖錠、膠囊、丸劑和顆粒劑可任選地壓刻或制備有包衣或衣殼，例如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域公知的其它包衣。例如，采用各種比例的羥丙基甲基纖維素以實(shí)現(xiàn)所需的釋放曲線，采用其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球來配制所述包衣可實(shí)現(xiàn)活性成分的緩釋或控釋。它們可通過過濾通過截留細(xì)菌的濾器來除菌。這些組合物還可任選地包含遮光劑，形成只有傾向于在胃腸道特定部分任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物。適用于包埋組合物的例子包括聚合物和蠟?；钚猿煞忠部梢允俏⒛倚问??；钚猿煞挚诜o藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分以外，液體劑型可還包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包含輔助試劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、芳香劑、著色劑、香料和防腐劑。混懸劑除活性成分外還可包含助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和西黃蓍膠以及它們的混合物。用于直腸或陰道給藥的本發(fā)明藥物組合物制劑可以是栓劑形式，通過將活性成分與一種或多種合適的非刺激性輔料或載體混合來制備，所述輔料或載體包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓劑蠟和水楊酸酯，它們?cè)谑覝叵聻楣腆w，但在體溫下形成液體，因而將在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放活性成分。適用于陰道給藥的本發(fā)明制劑還包括含有合適的本領(lǐng)域己知載體的陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑。用于活性成分局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括粉末劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑?；钚猿煞挚稍跓o菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體以及任何緩沖劑、或需要時(shí)的推進(jìn)劑混合。軟膏劑、糊劑、乳膏和凝膠劑除活性成分外，還可包含諸如以下的輔料動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或它們的混合物。粉末劑和噴霧劑除活性成分外還可包括諸如以下的輔料乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或上述物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可包括常規(guī)推進(jìn)劑，例如氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴，例如丁烷和丙烷。經(jīng)皮貼劑具有額外的優(yōu)點(diǎn)，可將活性成分控制遞送至體內(nèi)。這種劑型可通過將活性成分熔解、分散或以其它方式結(jié)合到合適的介質(zhì)(例如，彈性體基質(zhì)材料)中來制備。也可采用吸收促進(jìn)劑來提高活性成分通過皮膚的流量。流速可通過提供速率控制膜或?qū)⒒钚猿煞址稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制。適用于胃腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物包含活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的無菌等張水性或非水溶液、分散體、混懸劑或乳劑或無菌粉末的組合，所述粉末可在即將使用前經(jīng)重建形成無菌注射用溶液或分散體，包含抗氧化劑、緩沖劑、形成與指定受體血液等張的制劑的溶質(zhì)、或助懸劑或增稠劑。本發(fā)明藥物組合物中采用的合適的水性和非水載體的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合適的混合物，植物油如橄欖油，以及注射用有機(jī)酯如油酸乙酯。例如，可通過以下方式來維持合適的流動(dòng)性，使用包衣材料如卵磷脂，對(duì)于分散體則維持所需的粒徑，以及使用表面活性劑。這些組合物可還包含輔助劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。組合物還需要包含等張劑，例如糖、氯化鈉等。此外，注射用藥物劑量的延長(zhǎng)吸收可通過包含延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來實(shí)現(xiàn)。在一些情況下，為了延長(zhǎng)活性成分的作用，希望減緩皮下或肌內(nèi)注射后藥物的吸收。這可通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體混懸劑來實(shí)現(xiàn)?；钚猿煞值奈账俾嗜Q于其溶解速率，而溶解速率又取決于結(jié)晶大小和結(jié)晶形式?；蛘?，胃腸外給予活性成分的延遲吸收可通過將活性成分溶解或懸浮在油運(yùn)載體中來實(shí)現(xiàn)。注射用儲(chǔ)庫形式通過在可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成活性成分的微囊基質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)活性成分與聚合物的比例及采用的特定聚合物的性質(zhì)，可控制活性成分的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的儲(chǔ)庫制劑也可通過將活性成分包封在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。注射用材料可經(jīng)例如過濾通過截留細(xì)菌的濾器來滅菌。制劑可以單劑量或多劑量密封容器的形式存在，例如安瓿或藥瓶，可以凍干狀態(tài)儲(chǔ)存，即將使用前僅需要加入無菌液態(tài)載體(例如注射用水)。臨時(shí)注射溶液和混懸劑可由上述類型的無菌粉末、顆粒和片劑來制備。本發(fā)明藥物組合物也可以獸藥制劑的形式使用，包括適用于以下用途的制劑(l)口服給藥，例如與飼料混合的獸用頓服藥沐性或非水溶液或混懸劑)、片劑、大丸、粉末、顆?；蛐⊥?，應(yīng)用于舌的糊劑；(2)胃腸外給藥，例如皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射，例如無菌溶液或混懸劑，或者適當(dāng)時(shí)乳房?jī)?nèi)注射，將混懸劑或溶液劑通過乳頭引入動(dòng)物乳房；(3)局部應(yīng)用，例如以乳膏、軟膏或噴霧劑形式應(yīng)用于皮膚；或(4)陰道內(nèi)給藥，例如以陰道環(huán)、軟膏或泡沫形式。本發(fā)明的實(shí)施例下面的非限制性實(shí)施例和數(shù)據(jù)顯示了關(guān)于本發(fā)明化合物、組合物和/或方法的各個(gè)方面和特征，包括通過本文所述合成方法得到的多種依西美坦的甲基氧雜烷基衍生物的應(yīng)用。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明化合物、組合物和/或方法提供了意外、意想不到且相反的結(jié)果和數(shù)據(jù)。雖然本發(fā)明的用途通過本文所述的一些化合物和部分的應(yīng)用來實(shí)現(xiàn)，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，各種其它化合物、組合物及相關(guān)方法也可獲得類似的結(jié)果，是本發(fā)明范圍的延伸。實(shí)施例16-甲基氧雜甲基依西美坦化合物對(duì)癌細(xì)胞株的活性癌延伸的細(xì)胞株可用于以下生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)。將上述通式(B)的化合物和通式(D)的化合物抑制癌衍生的細(xì)胞生長(zhǎng)的能力與對(duì)照依西美坦進(jìn)行比較。采用MTS試驗(yàn)測(cè)定細(xì)胞存活率。比色法測(cè)定活細(xì)胞中MTS試劑(四唑鹽)到甲臘的轉(zhuǎn)化。490nm處，經(jīng)分光光度法定量甲膘產(chǎn)物，與活細(xì)胞數(shù)量成正比。培養(yǎng)細(xì)胞并處理。處理后，除去100]Lil的生長(zhǎng)培養(yǎng)基，將細(xì)胞與20^06111^^96@AQue。usOne溶液試劑(1.9mg/ml在PBS中，pH6.0)在37。C下孵育l-3小時(shí)。用^Quant微板讀數(shù)儀在490nm單波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(OD)值。數(shù)據(jù)以50。/。抑制劑量(IC5p)表示，如下表1所示。平均1<:5()值*細(xì)胞株癌癥類型依西美坦6R通式(D)依西美坦6S通式(B)依西美坦(對(duì)照)MDA-MB-231乳腺癌>200岸77岸64岸MCF-7乳腺癌>200|iM>200(xM96,MV522肺癌>200一95,103NIH:H23肺癌>200pM10650HT-29結(jié)腸癌>200nM110nM103,PC陽3前列腺癌>200,108,105nMSK-OV-3卵巢癌>200|iM106pM78,NIH:OVCAR-3卵巢癌>200pM5473,Capan-l胰腺癌>200|iM176岸98nMCapan-2胰腺癌>200,104nM94nM*所有數(shù)據(jù)表示2次獨(dú)立試驗(yàn)的平均值。進(jìn)行其它試驗(yàn)來評(píng)價(jià)上述通式(B)的化合物和通式(D)的化合物相對(duì)于對(duì)照依西美坦的生長(zhǎng)抑制活性。200pM劑量下細(xì)胞生長(zhǎng)抑制百分比如下表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>通式(B)的化合物(6S)顯示對(duì)抗多種癌細(xì)胞株的優(yōu)異活性(95-98。/。抑制-見表2)。通過比較，依西美坦(對(duì)照)顯示對(duì)抗相同細(xì)胞株的邊緣活性。此外，在所采用的條件和方案下，數(shù)據(jù)一致性地顯示，與雌激素(+)和芳香酶(-)的細(xì)胞株相比，通式(B)(依西美坦6S)對(duì)抗雌激素(-)和/或芳香酶(+)的細(xì)胞株最佳。因此，發(fā)現(xiàn)本文所述6-亞甲基取代的依西美坦化合物能夠抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。這就表明，本文所述的依西美坦衍生物單獨(dú)或者相互組合或與具有抗癌或抗腫瘤活性的其它化合物形成各種組合后給予患者，可用于癌癥治療和療法?？紤]到本文所述依西美坦衍生物抑制各種類型的癌細(xì)胞的能力，本文所述依西美坦衍生物適合用作癌癥化學(xué)治療應(yīng)用的抗腫瘤或抗增殖劑。雖然結(jié)合某些實(shí)施方式描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明可通過除所述實(shí)施方式以外的其它方式實(shí)施，所述實(shí)施方式是為了闡述的目的而非限制目的。因此，所附權(quán)利要求書的范圍不應(yīng)限于本文所包含的實(shí)施方式的描述<=權(quán)利要求1.一種以下通式的化療化合物及其對(duì)映體、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體和鹽式中，R,、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、烷基、取代垸基和鹵素部分；并且Rs選自垸基和取代垸基部分。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R5選自Q到約C6的烷基和d到約Q的取代垸基部分。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R5是甲基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是S對(duì)映體。5.—種藥物組合物，所述組合物包含選自如權(quán)利要求l所述的化合物及其組合的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括所述化合物的外消旋混合物。7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括S對(duì)映體，Rs選自Q到約Q的烷基和d到約C6的取代垸基部分。8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，Rs是甲基。9.一種使用依西美坦6-亞甲基取代基來影響癌癥生長(zhǎng)的方法，所述方法包括提供具有依西美坦核心結(jié)構(gòu)的化合物，所述核心結(jié)構(gòu)的6-位包括甲基氧雜烷基取代基；和使癌癥生長(zhǎng)與所述化合物相接觸。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述6-亞甲基取代基的垸基部分選自d到約C6的垸基和d到約C6的取代垸基部分。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述垸基部分是甲基。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述化合物是S對(duì)映體。13.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法包括與雌激素(-)和芳香酶(+)細(xì)胞株相接觸。14.一種抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括提供癌細(xì)胞生長(zhǎng)；和使所述細(xì)胞與選自權(quán)利要求l所述的化合物及其組合的化合物相接觸，所述化合物的劑量至少部分地足以抑制所述生長(zhǎng)。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述化合物的通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，R,、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、烷基、取代垸基和鹵素部分；并且Rs選自烷基和取代烷基部分；及其對(duì)映體、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體和鹽。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，R5選自d到約C6的垸基和d到約C6的取代垸基部分。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，Rs是甲基。18.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述癌癥生長(zhǎng)選自乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌生長(zhǎng)。19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述化合物是藥物組合物。20.—種使用6-甲基氧雜甲基依西美坦衍生物來抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括提供癌細(xì)胞生長(zhǎng)；和使所述細(xì)胞與選自權(quán)利要求l所述化合物的甲基氧雜甲基化合物相接觸，所述化合物的劑量至少部分地足以抑制所述生長(zhǎng)。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述化合物為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述癌生長(zhǎng)選自乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌生長(zhǎng)。全文摘要6-甲基氧雜烷基依西美坦化合物及相關(guān)組合物可用作化療劑，用于抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。文檔編號(hào)A61K39/395GK101312743SQ200680043148公開日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年10月2日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者J·G·雅格,R·J·帕里扎申請(qǐng)人:安德西有限公司