專利名稱：貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種向人類或動(dòng)物機(jī)體皮膚輸送藥物活性物質(zhì)或含有這 種活性物質(zhì)的組合物的皮膚貼片或貼膏。
背景技術(shù)：
在藥物輸送領(lǐng)域眾所周知的是，某些藥物活性物質(zhì)可皮膚給藥于需 要其的患者。本領(lǐng)域也熟知，許多藥物活性物質(zhì)因?yàn)槠洳蝗菀淄ㄟ^皮膚本領(lǐng)域還熟知，在一些情況下，可通過使用各種用于藥物制備配方的賦 型劑以及尤其是通過使用熟知的滲透促進(jìn)劑物質(zhì)促進(jìn)這些物質(zhì)通過患者 皮膚的吸收。然而，本領(lǐng)域進(jìn)一步熟知，當(dāng)應(yīng)用到皮膚時(shí)，常規(guī)用于藥 物制備配方的 一些已知的滲透促進(jìn)劑和其他賦型劑將f 1起刺激。各種方法被提出來克服由于計(jì)劃用于藥物制備的皮膚給藥的組合物造成的皮膚刺激問題。最近授權(quán)的馬克等人的美國專利6,579,865公開了 一個(gè)這樣的嘗試并提到了一些其他的方案。最近公布的PCT/IB2004/052616公開了適合對(duì)病人皮膚給藥一種包 括或由選擇的刺激性物質(zhì)組成的組合物的貼片裝置，該貼片由適合附著 于患者皮膚的多層結(jié)構(gòu)組成，在近端層和遠(yuǎn)端層之間有貯存腔用于給藥 組合物，近端層適合在使用中與患者皮膚緊密接觸，遠(yuǎn)端層在使用中位 于外側(cè)，遠(yuǎn)端層特征在于它基本上不透過給藥的組合物，近端層特征在 于它部分能透過該組合物，這樣在使用中該組合物可以置于腔內(nèi)，通過 近端層滲透，通過皮膚吸收到患者體內(nèi)，近端層進(jìn)一步特征在于它對(duì)給 藥于人或動(dòng)物的組合物的刺激性物質(zhì)或組分的滲透能力視情況低于人或 動(dòng)物皮膚對(duì)這種刺激性物質(zhì)或組分的滲透能力。用如以上PCT申請中公開的貼片的難題之一是在近端層和遠(yuǎn)端層之間形成的貯存腔通過使用者用一種或多種載體物質(zhì)和活性刺激性物質(zhì)填 充，這無法確保正確的劑量制度。此外，由于貼片用有孔材料制備，所 以還出現(xiàn)了存放期問題。本領(lǐng)域還熟知，二曱基曱酰胺(DMF)是有效的滲透促進(jìn)劑。該內(nèi) 容在包括美國6,214,374 (施米勒等人)的多個(gè)專利的文本中涉及。在 WO 97/22248US中也提到DMF在抗擊人類免疫缺陷病毒-獲得性免疫功 能喪失綜合癥(HIV-AIDS)中可用作活性成分。在WO 99/13885中更通 常的認(rèn)為DMF可用于影響機(jī)體對(duì)多種疾病的免疫應(yīng)答。然而沒有合適、 可靠的皮膚給藥裝置可用于以低和亞毒性劑量給藥DMF,所述劑量被認(rèn) 為是應(yīng)用此種被提議的治療所需。依靠常規(guī)皮膚裝置應(yīng)用DMF的困難之一，是其造成嚴(yán)重的騷癢紅斑 形式的皮膚刺激。此外DMF也是很多合成材料的溶劑，并且滲透大量其 它的材料，這兩個(gè)因素限制了可用于制造適于向人類或動(dòng)物患者給藥 DMF或含DMF組合物的貼片的材料選擇。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種貼片結(jié)構(gòu)，所述貼片結(jié)構(gòu)適于通常用 作皮膚給藥流體形式的藥物、化妝、殺蟲、預(yù)防或營養(yǎng)活性物質(zhì)和組合 物，例如用于對(duì)人和其它動(dòng)物給藥維生素組合物、刺激物、殺螨劑等。根據(jù)本發(fā)明，提供一種貼片裝置，用于向患者皮膚給藥包含一種或 多種藥物、化妝、殺蟲、預(yù)防和營養(yǎng)活性物質(zhì)的組合物，所述貼片由適 合附著于患者皮膚的層狀結(jié)構(gòu)組成，在其近端層和遠(yuǎn)端層之間有空腔用 于接受一個(gè)或多個(gè)所給藥的組合物或組合物組分的可破裂容器，其近端 層在使用中與患者皮膚緊密接觸，而其遠(yuǎn)端層在使用中設(shè)置在外部，所 述近端層能部分滲透所述組合物，因而在使用中一個(gè)或多個(gè)容器的完整 性可以被破壞，從而引起組合物被置于空腔中，從該處通過近端層滲透， 經(jīng)皮膚纟皮患者機(jī)體吸收?？善屏训娜萜骺梢圆煌富蚧旧喜煌杆鼋M合物或其選擇組分?？善屏讶萜骺梢杂纱嘈晕镔|(zhì)如陶資或玻璃組合物或任何其它易碎材料制成?？善屏讶萜骺梢允前碴场?安瓿可以是玻璃安吾瓦。使用玻璃安瓿可以允許貼片有長存放期，因?yàn)榻o藥的組合物的侵蝕 性或敏感性組分儲(chǔ)存在玻璃容器中，延長了貼片的存放期。采用玻璃制 成安瓿，使得當(dāng)通過使用者手指之間擠壓而弄碎安瓿時(shí)，容器內(nèi)容物可 靠地釋放到空腔中。可以選擇安瓿的容積，將一次劑量期的組合物的劑量大小限制到所 需劑量大小或低于不希望的劑量大小。因此可以選擇近端層，使得它對(duì)所述組合物的滲透性低于患者皮膚 對(duì)其的滲透性。所述組合物可以包括一種或多種刺激物，殺螨劑， 一種或多種維生素，例如維生素E,止痛劑、抗炎劑、激素和胰島素。刺激物可以是通常叫做DMF的二曱基曱酰胺。遠(yuǎn)端層特征在于它基本上不透過所要給藥的組合物。貼片層可以由任何適合的材料或材料的組合產(chǎn)生，近端和遠(yuǎn)端層的 化學(xué)組成可以是相同或不同的。它們各自的滲透能力和不滲透特性可以通過它們各層的厚度或通過 所述層的其它改造形式來獲得。遠(yuǎn)端層因此可以通過應(yīng)用薄的不滲透層來改進(jìn)，提供不透過用貼片 施加的組合物的組分的復(fù)合層。遠(yuǎn)端層可以模鑄成貼身地接受所述容器，促進(jìn)在使用者手指之間壓 裂所述容器，以使容器破碎和釋放出該組合物。該貼片優(yōu)選是柔軟的，能夠?yàn)榱耸孢m隨皮膚移動(dòng)，因此，優(yōu)選由彈 性材料產(chǎn)生，最優(yōu)選是硅樹脂材料，但還適宜使根據(jù)本發(fā)明的貼片具有 由薄片鋁組成或加入薄片鋁的遠(yuǎn)端片。在組合物為刺激性物質(zhì)或包括刺激性物質(zhì)的情況下，通過提供一種 刺激性物質(zhì)釋放速度低于皮膚吸收這種物質(zhì)的速度的貼片，可發(fā)現(xiàn)刺激 的程度大大降低。尤其是刺激物為DMF的情況。不希望被理論限制，人們認(rèn)為DMF導(dǎo)致紅斑的原因之一在于貼片覆 蓋下的皮膚排出的汗液的水量與DMF反應(yīng)形成刺激物，可能為蟻酸，如 果遺留在皮膚上的量大于皮膚能夠吸收的量。本發(fā)明旨在提供一種裝置， 通過所述裝置，如DMF此種刺激物將以所需劑量和低于皮膚吸收這些物 質(zhì)的速率釋放，因此保證在皮膚上無此種物質(zhì)的聚集。其提供了一種解 決所述問題的方法，在于其如果不是徹底杜絕，也大大降低了紅斑的出 現(xiàn)。本發(fā)明因此具體地提供一種貼片，所述貼片適用于向患者給藥DMF， 并且特點(diǎn)在于所述貼片的近端層對(duì)于DMF具有滲透性，以致在使用中置 于層間空腔中的DMF將通過近端層以低于通過使用貼片的患者的皮膚 吸收速率的速率釋放，因而大大防止了與患者皮膚直接接觸的DMF的積 聚。選擇容器的容積，使得制止單一貼片的配藥量過多。 所述貼片可通過具有藥物可接受的粘貼層的近端層周緣區(qū)域而適于粘貼于患者的皮膚。所述粘貼層在存放期間可通過常規(guī)的可剝離的覆蓋片的方式覆蓋。粘貼層可以包括皮膚相容性粘結(jié)劑，該粘結(jié)劑包括內(nèi)聚增強(qiáng)組分和 至少一種下列成分干粘著組分，如聚異丁烯；水分吸收濕粘性組分如 水狀膠體粉；和防腐劑如果膠和/或抗微生物劑，該粘結(jié)劑特征在于內(nèi)聚 增強(qiáng)劑組分包括聚硅氧烷。這種粘結(jié)劑在W098/55157中進(jìn)行了描述。所述多層貼片結(jié)構(gòu)的各層可為相同的或不同的化學(xué)成分。在所述發(fā) 明的一個(gè)優(yōu)選形式中，各層為相同的化學(xué)成分，但可能厚度不同和/或經(jīng) 其它的改造來達(dá)到所需的遠(yuǎn)端層的不滲透性和近端層的滲透性的程度。 所述遠(yuǎn)端層因而可為含兩層或多層相同或不同材料的復(fù)合層。目的用于二甲基曱酰胺等的給藥，或者用于含有二甲基甲酰胺作為 滲透促進(jìn)劑的藥物制品的給藥的貼片各層可為相同的化學(xué)成分，并且， 可為碌b化石圭樹脂(vulcanizates of silicone)的形式。在本發(fā)明這種形式的 一個(gè)優(yōu)選的應(yīng)用中，貼片結(jié)構(gòu)的近端和遠(yuǎn)端層可同時(shí)由一種硅樹脂組合 物制造，所述硅樹脂組合物可商業(yè)獲得且由德國瓦克化學(xué)股份有限公司 (Wacker-ChemieGmbH)以Elastosi^商標(biāo)出售，在各層的制備中，該組合物通過也從瓦克化學(xué)公司獲得的固化劑E, Cl或C6以在硅樹脂商 制造行業(yè)中熟知的方式硫化。固化劑E由硅樹脂液體中50%過氧化二-(2， 4-二氯苯曱酰)膏料構(gòu)成，固化劑Cl為過氧化二異丙苯(98% ),而固化 劑C6為硅橡膠中45 %的2,5-雙-(叔丁過氧基)-2,5-二甲基-己烷膏料。在 本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，各層由Elastosi產(chǎn)的R401配方，最優(yōu)選地名稱 為Elastosil R401/70的等級(jí)通過加壓> ?；蜃⑸涑尚筒⑹褂霉袒瘎〤l或 C6來制造。設(shè)計(jì)用作貼片近端層的層組合物，優(yōu)選制造成對(duì)二甲基甲酰胺的滲 透性不大于9 mg DMF/cmV小時(shí)，所述貼片用作二曱基曱酰胺(DMF) 或含二曱基曱酰胺作為滲透促進(jìn)劑的藥物制劑的給藥。在使用Elastosil R401/70作近端層時(shí)，當(dāng)層厚度為0.25mm時(shí)可達(dá)到此滲透速率。9述貼片優(yōu)選設(shè)定為近端層的接觸表面積為15 - 100cm2。通常貼片具有20 - 40cm2,例如32cm2的近端層的接觸表面積。 設(shè)計(jì)用作貼片遠(yuǎn)端層的層組合物，優(yōu)選制造成對(duì)DMF基本不能滲透，所述貼片用于二曱基甲酰胺(DMF)或含二甲基曱酰胺作為滲透促進(jìn)劑的藥物制劑的給藥。在使用Elastosil R401/70作遠(yuǎn)端層時(shí)，當(dāng)層厚度足夠大時(shí)，可達(dá)到這種效果；但這種厚度被認(rèn)為是不理想的，因?yàn)槠鋼p害了貼片的靈活性和整體外觀?？梢陨a(chǎn)一種改造的或復(fù)合遠(yuǎn)端層，其通過將高密度聚丙烯的DMF不滲透層應(yīng)用于在使用時(shí)面向貼片的近端層的它的內(nèi)表面。在本申請中，所述Elastosif層厚度通常為0.4mm (此時(shí)對(duì)DMF具有滲透性)，并且，在合適的粘結(jié)劑作用下，將50微米厚的高密度聚丙烯薄膜應(yīng)用到其內(nèi)表面上。聚丙烯薄膜可以位于可破裂容器和近端層之間的空腔內(nèi)。聚丙烯薄膜可以用作防止可破裂容器的碎片刺穿近端層的防護(hù)物。聚丙烯薄膜可以在空腔內(nèi)浮動(dòng)，因?yàn)樗唤Y(jié)合任何近端或遠(yuǎn)端層部分。所述粘結(jié)劑可包含以轉(zhuǎn)移帶形式由愛爾蘭沃特福特(Waterford)的iiPPI Adhesive Products出售的代碼為BRD577B的珪樹脂粘結(jié)劑。用于粘結(jié)近端層和遠(yuǎn)端層或者甚至DMF不滲透層的粘結(jié)劑可以是硅樹脂粘結(jié)劑或與硅樹脂和給藥組合物相容的粘結(jié)劑，即使所述組合物包括DMF 。該粘結(jié)劑可以是Wacker Elastosil E43 。定位于貼片結(jié)構(gòu)的近端層和遠(yuǎn)端層之間的空腔的一部分優(yōu)選在使用中配有固體填充材料作為當(dāng)容器完整性^^皮壞時(shí)置于其中的藥物活性物質(zhì)或組合物的栽體。所述固體填充材料可為氣相二氧化硅(fUmed silica)Aerosil 200 ，為德固賽(Degussa)非洲(Pty)有限責(zé)任公司可商業(yè)獲得的產(chǎn)品。該組合物在容器破裂之后與填充材料混合，允許其通過近端層長期 滲透。所述貼片結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步包括具有施加皮膚粘結(jié)劑的表面的自動(dòng)粘貼 固定層，在該產(chǎn)品的使用前的存放期間，其粘貼層通常被覆蓋可剝離的 覆蓋層，其覆蓋層也重疊，并且由此封閉所述貼片結(jié)構(gòu)的近端層，直到 通過剝離覆蓋層使其曝露。所述固定層可以是普遍使用于皮膚膏藥生產(chǎn) 并且以FlexifD^名稱銷售的商業(yè)可獲得產(chǎn)品的形式。本發(fā)明延伸至基本上如上所述的多組分貼片裝置，所述貼片裝置包 括兩個(gè)或多個(gè)可破裂的容器，這樣在使用中該兩個(gè)或多個(gè)可破裂容器的 完整性可以被破壞，從而引起組合物分布在空腔中，通過近端層滲透， 通過皮膚吸收到患者體內(nèi)。本發(fā)明還延伸到如上所述的多劑量貼片裝置，所述貼片裝置包括兩 個(gè)或多個(gè)可破裂的容器，這樣在使用中，容器的完整性可以每次被破壞 一個(gè)劑量，從而使單個(gè)劑量或所需劑量數(shù)的組合物分布到空腔中，通過 近端層滲透，通過皮膚吸收到患者體內(nèi)，同時(shí)任何未破壞的容器在未來 ^吏用時(shí)祐7皮壞。


現(xiàn)描述本發(fā)明所涉及的一個(gè)具體實(shí)施例，所述實(shí)施例僅為說明本發(fā) 明，并不是對(duì)本發(fā)明的限制。圖l是根據(jù)本發(fā)明的貼片的一個(gè)實(shí)施方案的橫斷面圖；圖2顯示了圖1的貼片的另一個(gè)實(shí)施方案的俯-現(xiàn)圖，該實(shí)施方案具有用于組合物組分或組合物的兩個(gè)容器。需要強(qiáng)調(diào)的是，附圖不依比例，且為示意圖。出于說明的目的貼片某些部分的尺寸被擴(kuò)大。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)在參考附圖，其中相同的附圖標(biāo)記數(shù)字用以表示相同部件。 如圖所示，透皮輸送貼片1包含皮膚粘結(jié)劑涂層的支持層3和可剝離 覆蓋片4?？蓜冸x覆蓋片4可以被除去以暴露貼片的近端層5。如以上所 指出的，支持層3的皮膚粘結(jié)劑涂層的表面可以是如W098/55157中所 述的可從市場上買到的皮膚相容性粘結(jié)劑產(chǎn)品形式，它包括內(nèi)聚增強(qiáng)組 分和如下成分中的至少一種干粘著組分，如聚異丁烯；水分吸收濕粘 性組分如水狀膠體粉末；和防腐劑如果膠和/或抗微生物劑，該粘結(jié)劑特 征在于內(nèi)聚增強(qiáng)組分包括聚硅氧烷。在粘結(jié)劑涂層的支持層3上安裝了根據(jù)本發(fā)明的貼片的壓力硫化或 注塑硅樹脂遠(yuǎn)端層6，其遠(yuǎn)端層6鑄成厚度0.5 mm的薄片。所述遠(yuǎn)端層 優(yōu)選由德國瓦克化學(xué)股份有限公司銷售的商品名為Elastosil R401/70硅 樹脂組合物加壓成型或注射成型，以獲得所需的性能。通過加入相容的 染料可適當(dāng)?shù)厝旧?。在近端?和遠(yuǎn)端層6之間具有空腔11，在圖l的實(shí)施方案中，所 述空腔設(shè)有一個(gè)玻璃安瓿11.1,在圖2的實(shí)施方案中，設(shè)有給藥的液體 組合物的兩個(gè)玻璃安瓿11.1和11.2。遠(yuǎn)端層6被模鑄成貼身地接受其中 的容器11.1和11.2,促進(jìn)容器在使用者手指之間的加壓破裂，從而壓碎 容器和釋放組合物。在容器11.1、 11.2和近端層5之間放置有孔的高密度聚丙烯薄膜9 形式的DMF不滲透膜，從而保護(hù)近端層不被;皮裂時(shí)的容器11.1和11.2 的碎片所破壞。薄膜9寬松地放置在層5和6之間，在空腔ll內(nèi)浮動(dòng)。聚丙烯薄膜9不直接延伸到貼片的邊緣,也不被貼片的近端層5和遠(yuǎn)
全文摘要
本發(fā)明提供了一種貼片裝置，用于向患者皮膚給藥包含一種或多種藥物、化妝、殺蟲、預(yù)防和營養(yǎng)活性物質(zhì)的組合物，所述貼片由適合附著于患者皮膚的層狀結(jié)構(gòu)組成，在近端層和遠(yuǎn)端層之間有空腔用于接受一個(gè)或多個(gè)所給藥的組合物或組合物組分的可破裂容器，其近端層在使用中與患者皮膚緊密接觸，而其遠(yuǎn)端層在使用中設(shè)置在外部，所述近端層能部分滲透所述組合物，因而在使用中一個(gè)或多個(gè)容器的完整性可以被破壞，從而引起組合物被置于空腔中，通過近端層滲透，經(jīng)皮膚被患者機(jī)體吸收。本發(fā)明進(jìn)一步提供了將刺激物應(yīng)用于使用者皮膚的方法。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101316581SQ200680044048
公開日2008年12月3日 申請日期2006年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月26日
發(fā)明者亞伯拉罕·喬舒亞·勒魯, 克里斯蒂娜·范羅伊恩, 昆頓·范羅伊恩, 科尼利厄斯·約翰內(nèi)斯·鮑威爾, 約翰內(nèi)斯·瓊斯 申請人:納米比亞醫(yī)療投資有限公司