專(zhuān)利名稱(chēng)：：在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是強(qiáng)效parp抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及l(fā)H-苯并咪唑-4-甲酰胺、其制備及其作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑用于制備藥物的用途。
背景技術(shù)：
：聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合酶(PARS)在促進(jìn)DNA修復(fù)、控制RNA轉(zhuǎn)錄、介導(dǎo)細(xì)胞死亡和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中具有重要的作用。這些作用使得PARP抑制劑能靶向多種疾病。PARP抑制劑在多個(gè)疾病模型中已證明有功效，特別是在缺血再灌注損傷模型、炎性疾病模型、退行性疾病模型、細(xì)胞毒性化合物副作用的防護(hù)模型和細(xì)胞毒性癌癥療法的療效的加強(qiáng)模型中。也有跡象表明PARP涉及到逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，因此其抑制劑在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中可能有用。PARP抑制劑已證明在心肌梗塞、中風(fēng)、其它神經(jīng)創(chuàng)傷、器官移植的模型中能有效防止缺血再灌注損傷，且在眼、腎、腸和骨骼肌的再灌注中也有效。這些抑制劑已證明在炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、炎性腸病、CNS炎癥如MS和變應(yīng)性腦炎、膿毒病、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和色素層炎中有效。PARP抑制劑在包括糖尿病(及其并發(fā)癥)和帕金森病在內(nèi)的退行性疾病的幾個(gè)模型中也顯示益處。PARP抑制劑能改善乙酰氨基酚過(guò)劑量所致肝臟毒性、多柔比星和鉑基抗腫瘤藥所致心臟和腎臟毒性以及硫芥繼發(fā)皮膚損傷。在各種癌癥模型中，已證實(shí)PARP抑制劑能通過(guò)增加癌癥細(xì)胞的細(xì)胞死亡，限制腫瘤生長(zhǎng)、減少轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)荷瘤動(dòng)物的存活期來(lái)加強(qiáng)放射和化學(xué)療法的療效。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物(I),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其鹽，其中R,、112和R3獨(dú)立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卣代烷氧基、卣4戈烷基、卣素、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫、卣素、烷基和卣代烷基；m為4;Z為鍵或亞烷基(alkylenyl);A為含有1或2氮原子并任選含有一個(gè)硫或氧原子的非芳族5元或6元環(huán)，其中A通過(guò)碳原子連接到Z,且其中所述非芳族環(huán)任選取代有1、2或3個(gè)選自以下的耳又代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、芳基、芳基烷基、羧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)^黃?；⒘u基、羥基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRd)羰基、(NRc;RD)羰基烷基、(NRcRD)磺?；脱醮?；RA、Rb、Rc和RD獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基和烷基羰基。發(fā)明詳述在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽，其中Ro、112和R3獨(dú)立選自氫和卣素；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫、卣素和卣代烷基；m為4;Z為鍵或亞烷基；A為含有1個(gè)氮原子的非芳族5元或6元環(huán)，其中A通過(guò)碳原子連接到Z,且其中所述非芳族環(huán)任選取代有1、2或3個(gè)選自以下的取代基烷氧基羰基、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基》在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Z為鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中z為亞烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中A選自每個(gè)Rs獨(dú)立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、幾基、羥基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺?；?；R6選自氬、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、(NRcRD)烷基、(NRcRd)叛基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺?；?；Rc和Rd獨(dú)立逸自氫和烷基；n為0、1、2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Z為鍵；A選自每個(gè)Rs獨(dú)立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、囟代烷基、卣素、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRa)羰基烷基和(NRc;RD)磺?；?；&選自氫、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、(NRcRo)烷基、(NRcRd)叛基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；Rc和Rd獨(dú)立逸自氫和烷基；n為0、1、2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中A選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中A選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Rp112和113為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中R2為鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中每個(gè)R4為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含式(I)化合物或其鹽和治療上可接受的載體的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括抑制哺乳動(dòng)物的PARP的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。NiR6在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括減少哺乳動(dòng)物的腫瘤體積的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的白血病、結(jié)腸癌、成力交質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或?qū)m頸癌的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括加強(qiáng)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞毒性癌癥療法的療效的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括加強(qiáng)哺乳動(dòng)物的放射療法的療效的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的涉及到但不限于心肌梗塞、中風(fēng)、其它神經(jīng)創(chuàng)傷和器官移植的缺血再灌注損傷的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其jbl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括哺乳動(dòng)物的再灌注方法，包括但不限于再灌注眼、腎、腸和骨骼肌的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的炎性疾病，包括但不限于關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、炎性腸病、CNS炎癥、多發(fā)性硬化、變應(yīng)性腦炎、膿毒病、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和色素層炎的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的免疫性疾病或病癥如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膿毒性休克的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的退行性疾病，包括但不限于糖尿病和帕金森病的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的低血糖的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的乙酰氨基酚過(guò)量所致肝臟毒性的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的多柔比星和鉑基抗肺瘤藥所致心臟和腎臟毒性的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物的硫芥繼發(fā)皮膚損傷的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供抑制確認(rèn)需要這種治療的哺乳動(dòng)物的PARP酶的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供抑制確認(rèn)需要這種治療的哺乳動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療確認(rèn)需要這種治療的哺乳動(dòng)物的癌癥的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療確認(rèn)需要這種治療的哺乳動(dòng)物的白血病、結(jié)腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或?qū)m頸癌的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供加強(qiáng)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞毒性癌癥療法的療效的藥物的用途，所述加強(qiáng)療法的療效包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供加強(qiáng)哺乳動(dòng)物的放射療法的療效的藥物的用途，所述加強(qiáng)療法的療效包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的涉及到但不限于心肌梗塞、中風(fēng)、其它神經(jīng)創(chuàng)傷和器官移植的缺血再灌注損傷的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的再灌注，包括但不限于眼、腎、腸和骨骼肌的再灌注的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的炎性疾病，包^^但不限于關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、炎性腸病、CNS炎癥、多發(fā)性硬化、變應(yīng)性腦炎、膿毒病、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和色素層炎的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的免疫性疾病或病癥如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膿毒性休克的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的退行性疾病，包括但不限于糖尿病和帕金森病的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的低血糖的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的乙酰氨基酚過(guò)劑量所致肝臟毒性的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的多柔比星和鉑基抗腫瘤藥所致心臟和腎臟毒性的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動(dòng)物的硫芥繼發(fā)皮膚損傷的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。本說(shuō)明書(shū)通篇用到的以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義本文所用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是指含有2-10個(gè)碳并含有至少一個(gè)由兩個(gè)氫的除去所形成的碳-碳雙4定的直鏈或支鏈烴。烯基的代表性實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指通過(guò)氧原子連接到母體分子部分(moiety)的本文所定義烷基基團(tuán)。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基，，是指至少一個(gè)通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義烷氧基基團(tuán)。烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基和甲氧基曱基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"是指通過(guò)本文所定義羰基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義烷氧基基團(tuán)。烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于曱氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基烷基"是指通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義烷氧基羰基基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二曱基戊基、2，3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"是指通過(guò)本文所定義羰基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義烷基基團(tuán)。烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于乙?；?、1-氧代丙基、2，2-二曱基-1_氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基羰基氧基"是指通過(guò)氧原子連接到母體分子部分的本文所定義烷基羰基基團(tuán)。烷基羰基氧基的代表性實(shí)例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"亞烷基"是指衍自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴的二價(jià)基團(tuán)。代表性實(shí)例包括但不限于-CHr、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CHr,-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷硫基"是指通過(guò)硫原子連接到母體分子部分的本文所定義烷基基團(tuán)。烷硫基的代表性實(shí)例包括但不限于曱硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷硫基》克基"是指通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義烷硫基基團(tuán)。烷硫基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于曱硫基曱基和2-(乙硫基)乙基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈經(jīng)基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指苯基基團(tuán)或萘基基團(tuán)。本發(fā)明的芳基基團(tuán)可任選取代有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、面代烷氧基、卣代烷基、卣素、雜環(huán)、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NRERp)羰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義芳基基團(tuán)。芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、l-曱基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"羰基"是指-C(O)-基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"羧基"是指-C02H基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"氰基"是指-CN基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指含有3-8個(gè)碳的飽和環(huán)狀烴基，環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本發(fā)明的環(huán)烷基任選取代有1、2、3或4個(gè)選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、囟代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、氧代基、-NRERF和(NRuRF)羰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"是指通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義環(huán)烷基基團(tuán)。環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基曱基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基甲基和4-環(huán)庚基丁基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"曱酰基"是指-C(O)H基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵代，，或"卣素"是指-Cl、-Br、-I或-F。本文所用的術(shù)語(yǔ)"卣代烷氧基"是指至少一個(gè)通過(guò)本文所定義烷氧基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義卣素。卣代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"是指至少一個(gè)通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義卣素。卣代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指單環(huán)雜芳環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)。單環(huán)雜芳環(huán)是5元或6元環(huán)。5元環(huán)具有兩個(gè)雙^:，且含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子。6元環(huán)具有三個(gè)雙^建，且含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子。雙環(huán)雜芳環(huán)由該5元或6元雜芳環(huán)與苯基基團(tuán)稠合組成，或者該5元或6元雜芳環(huán)與另一個(gè)5元或6元雜芳環(huán)稠合。雜芳基中所含的氮雜原子可任選被氧化成N-氧化物。雜芳基通過(guò)其中所含的任何碳原子連接到母體分子部分，同時(shí)保持正確的化合價(jià)。雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于苯并p塞p分基、苯并噁二唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異嗯唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘咬基、噁二哇基、噁唑基、p比咬基、p達(dá)噪基、嘧啶基、吡。秦基、p比峻基、吡咯基、吡啶鏡N-氧化物、喹啉基、四唑基、p塞二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三哇基和三漆基。本發(fā)明的雜芳基基團(tuán)取代有0、1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱?；?、鹵代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NReR。叛基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"是指通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義雜芳基。雜芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶基曱基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)(heterocycle或heterocyclic)"是指單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)由含有至少一個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的3、4、5、6、7或8元環(huán)組成。3元或4元環(huán)含有1個(gè)選自O(shè)、N和S的21雜原子。5元環(huán)含有零個(gè)或一個(gè)雙鍵和一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。6元或7元環(huán)含有零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)雙鍵和一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。雙環(huán)雜環(huán)由單環(huán)雜環(huán)與環(huán)烷基基團(tuán)稠合、或者該單環(huán)雜環(huán)與苯基基團(tuán)稠環(huán)、或者該單環(huán)雜環(huán)與另一個(gè)單環(huán)雜環(huán)稠合而組成。雜環(huán)通過(guò)其中含有的任何碳或氮原子連接到母體分子部分，同時(shí)保持正確的^b合價(jià)。雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、吖丙啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、1，3-二噁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異嗯唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、曙、二唑啉基、噁二唑烷基、嗯唑啉基、嚼唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫他喃基、四氫漆吩基、p塞二峻啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、p塞唑烷基、硫代嗎啉基、l，l-二氧代硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基和三硫雜環(huán)己烷基(trithiany1)。本發(fā)明的雜環(huán)取代有0、]、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱?；⒇沾檠趸?、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF、(NRERF)羰基和苯基烷氧基羰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基，，是指通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義雜環(huán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)羰基"是指通過(guò)本文所定義羰基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義雜環(huán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)磺?；?是指通過(guò)本文所定義磺?；鶊F(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義雜環(huán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"羥基"是指-OH基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"是指至少一個(gè)通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義羥基。羥基烷基的代表性實(shí)例包但不限于羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"巰基"是指-SH基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"硝基"是指-N02基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"非芳族"是指4元非芳族環(huán)含有零個(gè)雙鍵，5元非芳族環(huán)含有零個(gè)或一個(gè)雙鍵，6、7或8元非芳族環(huán)含有零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。本文所用的術(shù)語(yǔ)"NRARB"是指通過(guò)氮原子連接到母體分子部分的Ra和Rb雨個(gè)基団。RA和RB各自獨(dú)立為氫、烷基、烷基羰基和環(huán)烷基。NRARB的代表性實(shí)例包括但不限于氨基、曱基氨基、乙?；被鸵阴；谆被１疚乃玫男g(shù)語(yǔ)"(NRARB)羰基，，是指通過(guò)本文所定義羰基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義NRaRb基困。(NRaRb)叛基的代表性實(shí)例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"NRcRD"是指通過(guò)氮原子連接到母體分子部分的Rc和RD兩個(gè)基團(tuán)。Rc和RD各自獨(dú)立為氫、烷基、烷基羰基和環(huán)烷基。Rc和Ro的代表性實(shí)例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙?；被鸵阴；谆被?。本文所用的術(shù)語(yǔ)"(Rc和RD)羰基"是指通過(guò)本文所定義羰基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義Rc和Ro基團(tuán)。(Rc和RD)羰基的代表性實(shí)例包括但不限于氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"(NRcRD)羰基烷基"是指通過(guò)本文所定義烷基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義(NRcRD)羰基基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"(NRcRD)磺?；?是指通過(guò)本文所定義磺酰基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義NRcRd基困。(NRcRD)磺酰基的代表性實(shí)例包括但不限于氨基磺?；?、(曱基氨基)磺?；?二曱基氨基)磺?；?乙基曱基氨基)磺酰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"NRElV，是指通過(guò)氮原子連接到母體分子部分的R^和Rp兩個(gè)基團(tuán)。RE和R^各自獨(dú)立為氬、烷基、烷基羰基和環(huán)烷基。NRERF的代表性實(shí)例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙?；被鸵阴；鶗趸被?。本文所用的術(shù)語(yǔ)"(NRERF)羰基"是指通過(guò)本文所定義羰基基團(tuán)連接到母體分子部分的本文所定義NReRp基團(tuán)。(NRER》羰基的代表性實(shí)例包括但不限于氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二曱基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"氧代基"是指=0部分。NH部分的保護(hù)基包括但不限于乙?；?、丙氨?；⒈郊柞；?、千基(苯基曱基)、千叉基、芐氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3,4-二曱氧基千氧基羰基、二苯基曱基、二苯基磷?；?、曱酰基、甲磺?；?duì)甲氧基千氧基羰基、苯基乙酰基、鄰苯二曱?；㈢牾；⑷纫已趸驶?、三乙基曱硅烷基、三氟乙?；⑷龝趸坠柰榛?、三苯基曱基、三苯基曱硅烷基、對(duì)曱苯磺酰基。本發(fā)明的化合物可作為立體異構(gòu)體存在，在立體異構(gòu)體中存在著不對(duì)稱(chēng)或手性中心。取決于手性碳原子周?chē)娜〈臉?gòu)型，立體異構(gòu)體標(biāo)示以(R)或(S)。本文所用術(shù)語(yǔ)(R)和(S)是IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.,(1976),45:13-30中所定義的構(gòu)型，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明構(gòu)思了各種立體異構(gòu)體及其混合物，它們被明確包括在本發(fā)明的范圍當(dāng)中。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及各對(duì)映異構(gòu)體或各非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體可從含有不對(duì)稱(chēng)或手性中心的市售原料合成法制備，或者通過(guò)先制備外消旋混合物然后進(jìn)行拆分來(lái)制備，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。這些拆分方法例如(l)將對(duì)映異構(gòu)體的混合物連接到手性助劑，通過(guò)重結(jié)晶或?qū)游龇ǚ蛛x所產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，和從手性助劑釋放旋光純產(chǎn)物，或者(2)在手性層析柱上直接分離旋光對(duì)映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的化合物按ACD/ChemSketch版本5.06(由AdvancedChemistryDevelopment,Inc,，Toronto,ON,Canada開(kāi)發(fā))進(jìn)行命名,或者給予看來(lái)與ACE命名法一致的名稱(chēng)。PARP的抑制煙酰胺[2,5，,8-3H]腺噪呤二核苷酸和鏈霉親和素SPA珠(bead)購(gòu)自AmershamBiosiences(UK)。從大腸桿菌純化的重組人聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和6-生物素-17-NAD+購(gòu)自Trevigen,Ga池ersburg,MD。NAD+、組蛋白、氨基苯曱酰胺、3-氨基苯曱酰胺和牛胸腺DNA(dcDNA)購(gòu)自Sigma,St.Louis,MO。含有MCAT序列的莖-環(huán)寡核苷酸獲自Qiagen。將寡核香酸在含有10mMTrisHC1pH7.5,1mMEDTA和50mMNaCl的退火緩沖液中溶解至ImM,在95°C下溫育5分鐘，然后在45。C下退火45分鐘。組蛋白HI(95%電泳純)購(gòu)自Roche，Indianapolis,IN。生物素?；业鞍譎I通過(guò)用PierceRockford,IL的磺基-NHS-LC-生物素處理組蛋白HI來(lái)制備。生物素?；磻?yīng)是這樣進(jìn)行的在4。C下，在1分鐘時(shí)間里，向100!iM組蛋白HI的磷酸緩沖鹽溶液(pH7.5)中慢慢并間歇地加入3當(dāng)量的lOmM磺基-NHS-LC-生物素，同時(shí)輕輕進(jìn)行漩渦混合，然后在4。C下溫育1小時(shí)。鏈霉親和素包被的(FlashPlatePlus)微量培養(yǎng)板購(gòu)自PerkinElmer,Boston,MA。PARP1測(cè)定在含有50mMTrispH8.0、ImMDTT、4mMMgCl2的PARP測(cè)定緩沖液中進(jìn)行。PARP反應(yīng)含有1.5(iM[3H]-NAD+(1.6uCi/mmol)、200nM生物素?；M蛋白HI、200nMslDNA和1nMPARP酶。采用基于SPA珠的檢測(cè)法的自動(dòng)反應(yīng)，是在白色96孔板中以100|al體積進(jìn)行。反應(yīng)通過(guò)向50^1的含有PARP和DNA的2X酶混合物加入50pi的2XNAD+底物混合物來(lái)引發(fā)。這些反應(yīng)通過(guò)加入150pi的1.5mM苯曱酰胺(比其IC50高大約1000倍)來(lái)終止。將170pl的被終止反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到鏈霉親和素FlashPlates,溫育1小時(shí)，用TopCount微型板閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)。從各個(gè)底物濃度下的抑制曲線確定出Ki數(shù)據(jù)(nM)，在表1中顯示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>細(xì)胞PARP測(cè)定將C41細(xì)胞用本發(fā)明化合物在96孔K中處理30分鐘。然后通過(guò)用1mM&02對(duì)DNA損害10分鐘進(jìn)行PARP活化。然后將細(xì)胞用水預(yù)冷的PBS洗滌一次，用預(yù)冷凍的曱醇:丙酮(7:3)于-20。C固定10分鐘。風(fēng)干后，將各板用PBS再水化，在室溫下用5%脫脂奶粉于PBS-tween中的溶液(0.05%)(凌十閉溶液)封閉30分鐘。將細(xì)胞與抗PAR抗體10H(1:50)在封閉溶液中37QC下溫育60分鐘，然后用PBS-Tween20洗滌5次，與山羊抗小鼠焚光素5(6)-異硫氰酸酯偶聯(lián)抗體抗體(1:50)和1嗎/ml4'，6-二脒基-2-苯基吲咮(DAPI)在封閉溶液中37°C下溫育60分鐘。用PBS-Tween20洗滌5次后，用fmax熒光微型板讀數(shù)器(MolecularDevices,Sunnyvalle,CA)進(jìn)行分析，該儀器的設(shè)定是激發(fā)波長(zhǎng)490nm和發(fā)射波長(zhǎng)528nm(熒光素5(6)-異硫氰酸酯(FITC))或者激發(fā)波長(zhǎng)355nm和發(fā)射波長(zhǎng)460nm(DAPI)。將PARP活性(FITC信號(hào))用細(xì)胞數(shù)(DAPI)進(jìn)行歸一化。細(xì)胞測(cè)定是測(cè)量細(xì)胞中PARP所致的ADP-核糖的形成，證明本發(fā)明化合物能穿透細(xì)胞膜從而抑制完整細(xì)胞中的PARP。表2給出代表性的本發(fā)明化合物的EC5Q。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本發(fā)明化合物作為PARP抑制劑具有涉及到缺血再灌注損傷、炎性疾病、退行性疾病、細(xì)胞毒性化合物副作用的防護(hù)和細(xì)胞毒性癌癥療法的療效的加強(qiáng)的多種治療應(yīng)用。具體的說(shuō)，本發(fā)明化合物能通過(guò)增加癌癥細(xì)胞的細(xì)胞死亡，限制腫瘤生長(zhǎng)、減少轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)荷瘤哺乳動(dòng)物的存活期來(lái)加強(qiáng)放射和化學(xué)療法的療效。式(I)化合物能治療白血病、結(jié)腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和宮頸癌。其它治療應(yīng)用包括但不限于逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、炎性腸病、CNS炎癥、多發(fā)性硬化、變應(yīng)性腦炎、膿毒病、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化、色素層炎、糖尿病、帕金森病、心肌梗塞、中風(fēng)、其它神經(jīng)創(chuàng)傷、器官移植、眼再灌注、腎再灌注、腸再灌注、骨骼肌再灌注、乙酰氨基酚過(guò)劑量所致肝臟毒性、多柔比星和鉑基抗腫瘤藥所致心臟和腎臟毒性以及硫芥繼發(fā)皮膚損傷。(G.Chen等，CancerChemo.Pharmacol.22(1988)，303;C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94(1997),679-683D.Weltin等，Int.J.Immunopharmacol.17(1995),265-271;H.Kr6ger等，Inflammation20(1996),203-215;W.Ehrlich等，Rheumatol.Int.15(1995),171-172;C.Szaboetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998),3867-3872;S.Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.342(1998),67-76;V.Burkhartetal"NatureMedicine(1999)，5314-19)。體內(nèi)功效的測(cè)定PARP抑制劑和順鉑的組合在早期MX-1乳腺癌異種移植模型中在研究的第0天，將0.2cc的1:10MX-1腫瘤漿(tumorbrei)皮下注射到雌性SCID小鼠(CharlesRiverLabs)的脅腹。在第15天，將各腫瘤進(jìn)行大小匹配(l88土25mm3),把各小鼠分到以下兩個(gè)治療組中的一組組1介質(zhì)組(s.c.OMPx7)+順4白6mg/kg/天(i.p.,qdxl)組2PARPi25mg/kg/天(s.c.OMPx7)+順柏6mg/kg/天(i.p.,qdxl)PARP抑制劑和順鉑的介質(zhì)均為0.9%NaCl。每組8-10只大鼠。PARPi治療在第16天開(kāi)始，而順鉑治療在第18天開(kāi)始。在腫瘤細(xì)胞接種后的不同時(shí)間間隔，用校準(zhǔn)過(guò)的測(cè)微計(jì)對(duì)每個(gè)肺瘤尺寸進(jìn)行連續(xù)測(cè)量，腫瘤體積按公式V=LxW2/2(V:體積，L:長(zhǎng)度，W;寬度)進(jìn)行計(jì)算。當(dāng)肺瘤體積達(dá)到預(yù)定的大小時(shí)，將小鼠人性化處以安樂(lè)死。表3顯示兩個(gè)治療組的平均腫瘤體積。PARP抑制劑加強(qiáng)了順鉑活性，這由第48天抗腫瘤活性的增強(qiáng)反映出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>當(dāng)用于以上的或其它的治療時(shí)，治療有效量的一種本發(fā)明化合物可作為兩性離子或作為藥物可"t妾受鹽加以使用。所謂本發(fā)明化合物的"治療有效量"，是指該化合物的量足以治療或預(yù)防由PARP抑制劑以適用于任何醫(yī)療治療的合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行改善的疾病或病癥。但是應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧宽氂芍髦吾t(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對(duì)4壬何特定患者的具體治療有效劑量水平要取決于多種因素，包括所治療的病癥和該病癥的嚴(yán)重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄速度；治療的持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同時(shí)采用的藥物；以及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類(lèi)似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合物的起始劑量水平低于為達(dá)到所需治療效果而要求的水平，然后逐漸增加劑量，直到達(dá)到所需的效果。所謂"藥物可接受鹽"是指這樣的鹽，它們?cè)诳煽酷t(yī)療判斷的范圍內(nèi)適合用于與人類(lèi)或低等動(dòng)物的組織接觸，而又不會(huì)出現(xiàn)過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)。藥物可接受鹽是本領(lǐng)域公知的。所述鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備，或者單獨(dú)通過(guò)使本發(fā)明化合物的游離堿與合適的酸反應(yīng)來(lái)制備。代表性的酸包括但不限于乙酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯曱酸、苯磺酸、丁酸、富馬酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、乳酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、樸姆酸、果膠酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、谷氨酸和對(duì)甲苯磺酸。同樣，含堿性氮的基團(tuán)可用諸如以下的物質(zhì)進(jìn)行季銨化低級(jí)烷基卣如曱基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二曱基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長(zhǎng)鏈卣化物如癸基、月桂基和硬脂基氯、溴和碘；芳基烷基卣如芐基和苯乙基溴及其它。因此獲得水或油可溶性或可分散性產(chǎn)品。種藥物可接受賦形劑的藥物組合物進(jìn)行給藥。藥物可"^妄受載體或賦形劑是指任何類(lèi)型的無(wú)毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包嚢材料或制劑助劑。組合物可以通過(guò)胃腸外、池內(nèi)(intracisternally)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(作為散劑、軟膏劑、滴劑(drop)或透皮貼劑)、直腸內(nèi)或口腔內(nèi)途徑給藥。本文所用術(shù)語(yǔ)"胃腸外"是指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注在內(nèi)的給藥方式。胃腸外注射用藥物組合物包括藥物可接受的無(wú)菌水溶液劑或非水溶液劑、分歉劑、混懸劑或乳劑，以及供臨用前復(fù)溶成無(wú)菌可注射溶液劑或分散劑的無(wú)菌散劑。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧曱基纖維素和它們的合適混合物，及植物油(如橄欖油)和可注射有機(jī)酯如油酸乙酯。可例如通過(guò)《吏用包衣材料如卵磷脂，通過(guò)維持所需的顆粒大小(在分散劑的情況下)和通過(guò)使用表面活性劑，來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。這些組合物還可含有佐劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^(guò)加入各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯曱酸酯類(lèi)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，來(lái)確保防止微生物的作用。還宜包括等滲劑如糖類(lèi)、氯化鈉等。可通過(guò)加入能延遲吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠，實(shí)現(xiàn)可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體的形式給藥。本領(lǐng)域公知，脂質(zhì)體通常衍自磷脂或其它脂類(lèi)物質(zhì)脂質(zhì)體由單薄層或多薄層的水化液晶分散于含水介質(zhì)中形成。任何能夠形成脂質(zhì)體的無(wú)毒、生理上可接受和可代謝的脂質(zhì)都可使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除了含本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，天然的和合成的均可。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。參見(jiàn)例如Prescott(編輯)，MethodsinCellBiology,VolumeXIV，AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976),第33頁(yè)及以后各頁(yè)。待以單劑量或分次劑量形式給予人或其它哺乳動(dòng)物的本發(fā)明組合物的總?cè)談┝?，可以是例如每?.0001-300mg/kg體重、更通常每日1-300mg/kg體重的量。0.0001-300mg/kg體重的劑量可以每日給予兩次。以下實(shí)施例的描述中使用到的縮寫(xiě)是DBU:1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF:N，N-二曱基曱酰胺；DMSO:二曱亞砜；Et20:二乙醚；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；HPLC:高壓液相色語(yǔ)；LDA:二異丙胺鋰；MeOH:曱醇；psi:磅/平方英寸；TFA:三氟乙酸；THF:四氫呋喃；TM:S:三甲基硅烷。式I化合物可通過(guò)合成化學(xué)方法進(jìn)行制備，這些方法的實(shí)例在下文中給出。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，各方法中各步驟的順序可以改變，具體提到的試劑、溶劑和反應(yīng)條件可用其它的試劑、溶劑和反應(yīng)條件代替，且敏感的部分(moiety)可按需進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。方案1如方案1所示，式]化合物可通過(guò)使其與式2化合物(其中PG代表保護(hù)基)和酰胺形成試劑如l,l'-羰基二咪唑(CDI)進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式3化合物。式3化合物當(dāng)用酸如乙酸和熱處理時(shí)可轉(zhuǎn)化成式4化合物。式4化合物的保護(hù)基可用氫解條件(對(duì)于CBZ)或酸性條件(對(duì)于BOC)去除，產(chǎn)生式5化合物。式5化合物可用酮或醛在還原性胺化條件下進(jìn)行烷基化，產(chǎn)生式6化合物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>如方案2所示，式1化合物可通過(guò)使其與式7化合物和酰胺形成試劑如l，l'-羰基二咪唑(CDI)進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式8化合物。式8化合物當(dāng)用酸如乙酸和熱處理時(shí)可轉(zhuǎn)化成式6化合物。方案3，如方案3所示，式1化合物可通過(guò)使其與式9化合物和酰胺形成試劑如l,l'-羰基二咪唑(CDI)進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式10化合物。式3化合物當(dāng)用酸如乙酸和熱處理時(shí)可轉(zhuǎn)化成式11化合物。式11化合物可用氬和催化劑如鈀進(jìn)行還原，形成式12化合物。式12化合物可用酮或醛在還原性胺化條件下進(jìn)行;^克基化，產(chǎn)生式13化合物。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>如方案4所示，式1化合物可通過(guò)使其與式14化合物(其中X為卣素)和酰胺形成試劑如l,l'-羰基二咪唑(CDI)進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式15化合物。式15化合物當(dāng)用酸如乙酸和熱處理時(shí)可轉(zhuǎn)化成式6化合物。應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式22化合物。式22化合物可用氬和催化劑如4巴進(jìn)行還原，產(chǎn)生式23化合物，后者可用酮或醛在還原性胺化條件下進(jìn)行烷基化，得到式24化合物。件下進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式18化合物。式18化合物可進(jìn)行還原得到式19化合物，后者可用酮或醛在還原性胺化條件下進(jìn)行烷基化，得到式20化合物。以下各實(shí)施例旨在說(shuō)明而不是限制所附權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明范圍。本發(fā)明的化合物可通過(guò)多個(gè)合成途徑制備。實(shí)施例12-(4-哌啶-4-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例1A4_(4-(2-氨基-3-氨基曱酰基苯基氨基甲?；?苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯將40。C下的4-(4-羧基苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯(1g)于吡啶(3mL)和DMF(3mL)中的溶液攪拌30分鐘，用羰基二咪唑(CDI,0.55g)處理，攪拌1小時(shí)，用2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(按美國(guó)專(zhuān)利6,737,421的描述合成，0.73g)處理，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，用異丙醇(IOmL)處理，在0。C下冷卻18小時(shí)，過(guò)濾。將濾液溶于水(10mL)中，用50。/。NaOH水溶液(0.26mL)處理，在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾。實(shí)施例1B2-(4-哌啶-4-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例1A(0.175g)于乙酸(2mL)中的溶液回流下攪拌90分鐘，濃縮。將濃縮物溶于水中，用50。/。NaOH水溶液(0.2mL)處理，過(guò)濾。將濾液濃縮，在C18柱上以0-100%CH;jCN/水/0.P/。三氟乙酸(TFA)進(jìn)行高效液相色鐠(HPLC)純化。'HNMR(DMSO-d6)39.25(s,1H)，8.61(s，1H)，8.34(s,1H),8.22(d,J=8.42Hz,1H),7.87(d,J=6.55Hz，1H),7.74(d,J=7.18Hz,2H),7.46(d,J=8.11Hz,2H),7.35(t,J=7.80Hz,IH),3.42(d,J=12.48Hz,2H),3.01-3.09(m,2H),2.97(ddd,J=12.01,8.58,3.43Hz,IH),2.00(s，2H),1.84(qd,J=13.05，3.90Hz,2H)。實(shí)施例22-(4-哌啶-2-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例2A2-(4-哌啶-2-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺將2,3-二氨基苯甲酰胺二鹽酸鹽(1g)、4-吡啶-2-基苯曱醛(0.82g)和10%Pd/C(0.3g)于曱醇(30mL)中的混合物回流攪拌18小時(shí)，冷卻，過(guò)濾通過(guò)硅藻土(Celite⑧)，濃縮。將濃縮物從曱醇中結(jié)晶。實(shí)施例2B2-(4-哌啶-2-基苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺在環(huán)境溫度和氫氣(60psi)下，將實(shí)施例2A(0.905g)和Pt02于乙酸(20mL)中的混合物攪拌4.5小時(shí)，過(guò)濾通過(guò)尼龍膜，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯曱烷進(jìn)行硅膠層析純化。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),833(d，J=8.11Hz,2H)，7.89(d，J=7.49Hz1H),7.73-7.81(m,4H),7.36(t,J=7.64Hz,1H),4.27(dd,J=l1.70,2.96Hz,IH)，3.17(s,IH)，3.03(td，J=12.24，4.21Hz,2H),1.81-1.97(m,6H)，1.63-1.66(m,IH)。實(shí)施例32-(4-(1-曱基-哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例2(0.05g)和36。/o曱醛水溶液(0.012mL)于曱醇(1mL)中的溶液用氰基硼氫化鈉(O.Olg)和乙酸(0.2mL)處理，攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯曱烷進(jìn)行硅膠層析純化。'HNMR(DMSO-d6)59.35(s,1H)，8.15-8.24(m，2H)，7.87(d,J=7.49Hz1H),7.72(d,J=6.86Hz,2H)，7.53(d，J=7.80Hz,2H)，7.32-7.39(m,1H)，2.99(s，1H),2.82(s，1H)，1.91(s，5H),1.79(d,J=14.66Hz，2H),1.67(s，3H),1.31-1.48(m,1H)。實(shí)施例42-(4-(1-乙基哌啶-2-基)苯基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用乙醛取代實(shí)施例3中的曱醛進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.34(s,1H),8.32(s，1H),8.15(s,1H),7.82-7.92(m,3H),7.75(d,J=7.93Hz,2H),7.36(t,J=7.63Hz,1H)，4.10(q,J=5.19Hz，1H),3.17(d,J=5,19Hz,2H),2.09(s，IH),2.04(s,IH)，1.78-1.91(s,5H)，1.19(s，IH),1.06-1.15(m，2H),0.87-0.95(m,IH)。實(shí)施例52-(4-(l-異丙基-哌啶-2-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用丙酮取代實(shí)施例3中的曱醛進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.35(s,IH),8.17(m,2H),7.86(d，J=7.67HzIH),7.73(s,3H),7.52(s,IH),7.33(m,IH),2.93(s，IH),2.16(s,IH),1.73(s,3H),1.48(s，2H),1.26(d,J=6.14Hz，2H)，1.11(m，IH)，0.95(s,2H)，0.76(s,2H)。實(shí)施例62-(4-哌啶-3-基苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例6A2-(4-哌啶-3-基苯基)-^-笨并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用吡啶-3-基-苯曱酸取代實(shí)施例1中的4-(4-羧基-苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯進(jìn)行制備。實(shí)施例6B2-(4-哌啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用實(shí)施例6A取代實(shí)施例2中的實(shí)施例2A進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),8.16(d,J=7.93Hz,1H),7.85(d,J=7.63Hz1H),7.73(d，J國(guó)8.24Hz,2H),7.45(d,J=8.24Hz，2H)，7.32(t,J=7.78Hz,IH),3.03(d，J=11.29Hz，IH)，2.97(d,J=12.21Hz,IH),2.67-2.75(m,IH),2.52—2.62(m,2H),1.91(s，IH),1.66-1.71(m，IH),1.63(dd,J=12.21,3.05Hz,IH)，1.52(d,J=12.21Hz,IH)。實(shí)施例72-(4-(1-異丙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用實(shí)施例6取代實(shí)施例5中的實(shí)施例2進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.32(s，1H),8.21(d,J=8.29Hz，2H)，7.87(d，J=7.36HzIH)，7.73(d,J=7.67Hz,2H),7.55(d，J=8.29Hz，2H)，7.34(t,J=7.83Hz，IH),3.43(m,4H),3.16(d,J=5.22Hz,2H),2.98(m,IH)1.90-2.07(m,2H),1.79-1.89(m,IH),1.27(d,J=4.60Hz，6H)。實(shí)施例82-(4-(l-曱基-哌咬-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用實(shí)施例6取代實(shí)施例3中的實(shí)施例2進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.32(s,IH),8.15(d,J=7.98Hz,2H),7.85(d,J=7.36HzIH)，7.71(d,J=7.06Hz,2H),7.48(t,J=7.83Hz,2H),7.32(t,J=7,83Hz，1H),2.77-2.88(m，3H),2.20(s,3H)，1.95-2.03(m,1H),1.88-1.05(m,1H),1.85(s，2H),1.67-1.75(m，1H)，1.56-1.67(m,1H),1.43(dd，J=l1,97，3.99Hz，1H)。實(shí)施例92-(4-(1-乙基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用實(shí)施例6取代實(shí)施例4中的實(shí)施例2進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.48(s，1H),8.28(d，J=8.29Hz，2H),7.98(d,J-7.36Hz1H),7.84(d，J=7.36Hz,2H),7.60(d,J=7.98Hz，2H),7.45(t,J=7.67Hz,1H),3.00-3.08(m，2H)，2.92—2.98(m,1H),2.50(q,J=7.26Hz,2H),2.13(t，J=10.74Hz,1H),2.04(d,J=11.97Hz,1H),1.97(s,2H),1.82-1.90(m,IH),1.67-1.78(m，IH)，1.61(td,J=12.04,3.53Hz,IH),1.13(t,J=7.21Hz，3H)。實(shí)施例102-(4-(l-千基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用苯曱醛取代實(shí)施例8中的甲醛進(jìn)行制備。"HNMR(DMSO-d6)59.34(s,IH),8.13(d,J=7.98Hz,2H)，7.93(d,J=7.06HzIH)，7.85(d，J=7.36Hz,IH),7.70(d,J=7.36Hz,2H)，7.41-7.50(m,3H),7.29-7.34(m,5H),3.51(s，2H)，2.86(m,4H)，2.00-2.10(m，2H)，1.80(s,IH),1.69-1.75(m,IH),1.60-1.68(m,IH)，1.48-1.58(m，IH)。實(shí)施例112-(4-(1-苯乙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用苯乙醛取代實(shí)施例8中的曱醛進(jìn)行制備。"HNMR(DMSO-d6)S9.35(s，IH),8.4(d,J=7.98Hz，2H),7.85(d,J=7.67HzIH)，7.71(d,J=7.06Hz,2H),7.48(d,J=8.29Hz,2H),7.33(t,J=7.67Hz,IH),7.14-7.28(m，5H),2.92-3.0(m,3H),2.82-2.86(m,2H),2.69-2.81(m,3H),2.03-2.14(m,2H),1.70-1.90(m,2H),1.55-1.65(m,1H)，1.44-1.54(m,1H)。實(shí)施例124-(3-(4-(4-氨基曱酰基-1&苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-1-基曱基)-1-曱酸千酯本化合物通過(guò)用4-曱?；哙?l-曱酸千酯取代實(shí)施例8中的曱醛進(jìn)行制備。^NMR(DMSO-d6)59.36(s,1H),8.15(d,J=7.98Hz,2H),7.86(d,J=7.36Hz1H),7.66-7.75(m,2H),7.49(d，J=8.29Hz,2H)，7.29-7.39(m,6H),5.06(s,2H)，3.98(s,2H),2.83(s,5H),2.17(d，J=6.75Hz,2H)，1.86-2.04(m,2H),1.73(d，J=9.82Hz,5H),1.55-1.65(m,1H),1.44-1.54(m,1H),0.90-1.05(m,2H)。實(shí)施例13^(4-(l-(4-嗎啉-4-基-千基)哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑4-曱酰胺本化合物通過(guò)用4-嗎啉-4-基-苯甲酪取代實(shí)施例8中的曱醛進(jìn)行制備。'H函R(DMSO-d6)59.32(s,1H),8.14(d,J=8.42Hz,2H),7.85(d,J=7.49Hz1H),7.72(d，J=8.11Hz,2H)，7.45(d,J=8.42Hz,2H),7.33(t,J=7.80Hz,IH),7.15(d,J=8.42Hz,IH),6.88(d,J=8.73Hz,IH)，3.69-3.74(m，4H),3.05-3.09(m,4H)，2.81-2.88(m,4H),1.97-2.06(m,2H)，1.72(dt,J=6.55，3.28Hz,IH),1.56-1.65(m，2H)，1.49(td,J=11.93,3.90Hz,IH)。實(shí)施例142—(4-(1-(4-哌啶-1-基節(jié)基)哌咬-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用4-哌啶-l-基-苯曱醛取代實(shí)施例8中的乙醛進(jìn)行制備。'H畫(huà)R(DMSO-d6)59.30(s,IH),8.14(d,J=8.42Hz,2H),7.85(d，J=7.49Hz1H)，7.68-7.74(m,2H),7.45(d,J=8.42Hz，2H),7.32(t,J=7.64Hz,1H)，7.12(d,J=8.42Hz,2H),6.85(d，J=8.73Hz,2H),3.22(m，2H),3.07(m，2H),2.84(d,J=13.41Hz,3H),1.97-2.01(m,1H),1.74(m，1H)，1.55-1.64(m,5H)，1.46-1.55(m,3H),1.22-1.26(m，1H)。實(shí)施例152-(4-(1-哌啶-4-基曱基-哌"定-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例12(0.057g)和20%Pd(OH)2/C(0.01g)于乙醇(5mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物在氫氣下攪拌18小時(shí)，過(guò)濾，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯曱烷進(jìn)行硅膠層析純化。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),8.16(d,風(fēng)29Hz,2H),7.84(d,J=7.67Hz2H),7.72(d,J=7.98Hz,2H),7.48(d,J=8.29Hz,2H),7.31(t,J=7.67Hz,IH),3.17(s，2H)，2.89-2.94(m,3H),2.83-2.88(m,3H),2.46(s,IH),2.14(d,J=7.06Hz,2H),2.02(t,J=10.13Hz,]H),1.50-1.73(m，5H),1.44-1.54(m，IH),0.95-1.05(m,2H)。實(shí)施例162-(4-(l-乙基-哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用實(shí)施例1取代實(shí)施例4中的實(shí)施例2進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.34(s,IH)，8.22(d,J=8.29Hz,2H),7.87(d,J=7.36Hz,2H),7.77(d,J=7.67Hz,2H),7,48(d,J=7.67Hz,2H)，7.35(t,J=7.67Hz,IH),3.49-3.59(m,2H),3.14-3.19(m,2H),2.90-3.07(m,2H),2,06-2.12(m，2H),1.91(d,J=5,52Hz,3H),1.27(t,J=7.21Hz,3H),1.20(d,J=7.36Hz，IH)。實(shí)施例174_(4_(4_氛基曱?；?1^笨并咪唑-2-基)哌啶-1-曱酸叔丁基酯實(shí)施例1產(chǎn)物(0.085g)、二碳酸二叔丁酯(0.25g)、三乙胺(0.2mL)和4-二曱基氨基吡啶(催化性)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌72小時(shí)，濃縮。將濃縮物用7%曱醇/二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析純化。'HNMR(DMSO-d6)S8.17(d,J=8.29Hz,2H)，7.85(d，J=7.67Hz,1H)，7.72(d，J=7.98Hz，2H)，7.47(d,風(fēng)59Hz，2H)，7.32(t,J=7.83Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),2.74-2,92(m，2H),1.75-1.85(m,2H),1.55(dd,J=12.43,3.84Hz,2H),1.43(s，9H)，1.33-1.39(m,2H)。實(shí)施例182-(4-(1-曱基-哌啶-4-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用實(shí)施例1取代實(shí)施例3中的實(shí)施例2進(jìn)行制備。'H畫(huà)R(DMSO-d6)59.35(d，J=2.75Hz,1H)，8.22(d,J=8.24Hz,2H)，7,87(d，J=7.32Hz,1H),7.73—7.80(m,2H)，7.48(d,J=7.93Hz,2H),7.35(t，J=7.78Hz,1H),3.51(s，2H),3.11(s,1H)，2.94(s,1H)，2.83(s,3H)，2.05(s，2H),1.91(s，2H),1.23(s,1H)。實(shí)施例192-(4-(1-異丙基-哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用實(shí)施例1耳又代實(shí)施例5中的實(shí)施例2進(jìn)行制備。'H雨R(DMSO-d6)58.97(s,1H),8.23(d，J=8.24Hz，2H),7.87(d，J=7.63Hz，1H)，7.73—7.81(m，2H)，7.47(d，J=8.24Hz,2H)，7.36(t,J=7.78Hz,1H),3.53(d,J=9.46Hz,1H),3.26(s，1H),3.10—3.16(m，3.00(ddd,J=12.13，8.77，3.81Hz,IH)，2.11(d,J=13.73Hz,2H)，1.91-2.00(m,2H),1.30(d,J=6.71Hz,6H)。實(shí)施例202—(4-哌咬-4-基甲基苯基)-]H-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例20A4-(4-(2-氨基-3-氨基甲?；交被鶗貂；?千基)哌啶-1-曱酸叔丁酯將40°C下的(4-(N-Boc誦哌啶基)曱基)-4-苯曱酸(1.1g)于吡啶(25mL)和DMF(25mL)中的溶液用CDI(587mg)處理30分鐘，然后用2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(772mg)處理，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和稀碳酸氫鈉水溶液之間分配。過(guò)濾收集從雙相混合物中沉淀出的固體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥。實(shí)施例20B2-(4-哌咬-4-基曱基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例20A于乙酸中的懸浮液回流攪拌2小時(shí)，冷卻，濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉和水洗滌，濃縮。將濃縮物用20%曱醇/乙酸乙酯進(jìn)行快速硅膠層析。NMR(DMSO-d6)§1.27-1.44(m,2H),1.75(d,J=13.20Hz,2H),1.82-1.97(m,1H),2.65(d,J=7.06Hz,2H)，2.76-2.92(m,2H),3.26(d,M2.89Hz,2H),7.35(t，J=7.83Hz,1H),7.42(d，J-8.29Hz，2H),7.74(d,J=0.92Hz,1H),7.76(d,J=0.92Hz,1H),7.87(d,J=6.75Hz,IH)，8.18(d,J=8.29Hz，2H),8.25(d,J=7.98Hz,IH)，8.55(d,J=l1.97Hz，IH),9.26(s,IH)。實(shí)施例212-(4-(4-氨基曱?；?lH-苯并咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯將40°C下的N-Boc-4-吡咯烷-2-基苯曱酸(0.29g)于二曱基曱酰胺(DMF,1mL)和吡咬(lmL)中的溶液攪拌10分鐘，用CDI(0.17g)處理，攪拌30分鐘，用2，3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(0.22g)處理，在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時(shí)，用異丙醇(2mL)處理，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，用異丙醇(5mL)和己烷(40mL)處理，傾析。將殘余物加2滴50%NaOH在環(huán)境溫度下在水(3mL)中攪拌5小時(shí)，過(guò)濾。將濾液在乙酸(3mL)中回流攪拌7.5小時(shí)，冷卻，濃縮。將濃縮物在二氯曱烷(5mL)和己烷(15mL)中攪拌，過(guò)濾。'HNMR(DMSO-d6)S13.35(br,1H),9.35(br,1H),8.18(brd,J=7.8Hz，2H),7.87(d,J=7.4Hz,1H)，7.75(br，1H)，7.72(d,J=8.2Hz,1H)，7.40(brd,J=8.5Hz,2H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),4.79(brm，1H),3.55(m，2H),2.36(m，1H),1.80(m，3H),1.41(s，4H),1.12(s，5H)。實(shí)施例222-(4-(2-哌咬-2-基-乙基)苯基)-11^-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例22A2-(4-溴-2-氯苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺向^溴-2-氯苯曱酸(2.48g)于吡啶(12mL)和DMF(12mL)中的溶液加入CDI(1.88g)。將溶液在45。C下攪拌2小時(shí)，冷卻，用2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(2.36g)處理，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯(70mL)和水(100mL)之間分配，過(guò)濾。將濾液用水和乙酸乙酯洗滌，干燥。將所得固體懸浮在乙酸(40mL)中，所得混合物在125。C下加熱4小時(shí)，過(guò)濾。將濾液冷卻至環(huán)境溫度，過(guò)濾。將所得濾液用曱醇洗滌，干燥，得到第一批產(chǎn)物。將母液濃縮，濃縮液用二氯曱烷處理，過(guò)濾，得到第二批固體。實(shí)施例22B2-(2-氯-4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺向?qū)嵤├?2A(200mg)、Pd2(dba)3(三(二亞千基丙S同)二鈀(0)，52mg)和三-鄰-曱苯基膦(52mg)中加入DMF(10mL)、2-乙烯基吡啶(123ILiL)和三乙胺(238^iL)。將所得混合物用氮?dú)獯迪矗?0。C下攪拌18小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，過(guò)濾通過(guò)膜過(guò)濾器，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。實(shí)施例22C2-(4-(24匕吱-2-基-乙基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺在氮?dú)庀?，向?qū)嵤├?2B(100mg)于曱醇(10mL)和二氯曱烷(4mL)混合物中的溶液加入0°/。Pd/C(30mg)。將所得懸浮液用氫氣吹洗，在氫氣(氣球)下攪拌4小時(shí)。濾除固體物質(zhì)，濾液濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax,SBC-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。實(shí)施例22D2-(4-(2-哌啶-2-基-乙基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺向?qū)嵤├?2C(30mg)于甲醇(20mL)中的溶液加入Pd(OH)2/C(50mg)。將所得反應(yīng)混合物用氫氣吹洗，在60psi氫氣下振搖18小時(shí)，過(guò)濾。將濾液濃縮，濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'H麗R(CD3OD)S1.47-1.62(m,3H),1.66-1.72(m，1H),1.88-1.98(m,3H),1.99-2.07(m，1H),2.14(d,J=15.26Hz，IH)，2.81-2.95(m,2H),3.01(t,J=12,82Hz,IH)，3.11-3.19(m,1H),3.37-3.44(m,IH)，7.56(d,J=7.93Hz,2H),7.57(t,J=7.78Hz,1H),7.90(d,J=7.32Hz,1H),8.01(d,J=7.63Hz,1H),8.15(d,J=8.54Hz，IH)。實(shí)施例232-(4-(l-異丙基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺向?qū)嵤├?8(100mg)于曱醇(10mL)中的溶液加入丙酮(38mg)。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘，用三乙酰氧基硼氫化鈉(253mg)和乙酸(100pL)處理，攪拌18小時(shí)，用二氯曱烷處理，用稀NaOH和水洗滌。將有機(jī)相濃縮，濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0J。/。TFA水溶液；B:0.P/。TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.44(d,J=6.71Hz,6H),2.16-2.34(m，1H),2.56-2.63(m,1H)，3.24-3.37(m，1H)，3.52-3.61(m,2H)，3.64-3.73(m，1H),3.77-3.88(m,2H),4.02(dd,J=10.68，7.02Hz,1H)，7.54(t，J=7.93Hz,1H),7.65(d，J=7.93Hz，2H),7.88(d,J=7.63Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz，1H)，8.19(d，J=7.93Hz,2H)。實(shí)施例242-(4-(1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用環(huán)戊酮取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD).51.68-1.9(m，6H),2.15-2.25(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.55-2.63(m,1H)，3.26-3.33(m，1H)，3.49-3.55(m，1H),3.67-3.77(m，2H),3.82-3.94(m,2H),4.06(dd,J=10.68,7.02Hz,1H),7.53(t，J=7.78Hz，1H)，7.64(d，J=7.63Hz，2H),7.88(d，J=7.32Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz,1H),8.18(d,J=7.93Hz,2H)。實(shí)施例252-(4-(l-環(huán)己基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用環(huán)己酮取代丙酮進(jìn)行制備。畫(huà)R(CD3OD).51.16-1.36(m,3H),1.41-1.52(m,2H)，1.66(d,J=12,82Hz,IH),1.79-1.92(m，2H)，2.01(d,J=12.21Hz,IH),2.09-2.15(m，J=l1.60Hz,IH),2.23-2,35(m，3H),2.55-2.63(m，IH),3.12-3.20(m，IH)，3.49-3.56(m,IH),3,69-3.77(m，IH),4.80(t,J=7.93Hz,IH),7.47(t,J=7.93Hz,IH)，7.80(d，J=8,24Hz,2H)，7.84(d,J=7.63Hz,IH),7.99(d，J=7.63Hz,IH)，8.33(d,J=8.24Hz,2H)。實(shí)施例262-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-11-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例26A2-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將45。C下的4-溴-2-氟苯曱酸(5g)于吡啶(50mL)和DMF(50mL)混合物中的溶液用CDI(0.856g)處理，在45。C下攪拌1小時(shí)，用2,3-二氨基苯甲酰胺二鹽酸鹽(5.1g)處理，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(100mL)中，在70。下加熱1小時(shí)，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和碳酸氬鈉溶液之間分配，將有機(jī)相分離，用鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例26B2-(2-氟-4』比啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向?qū)嵤├?6A(200mg)、Pd2(dba)3(55mg)和三-鄰-曱苯基膦(55mg)中加入DMF(10mL)、4-(三-正丁基曱錫烷基)p比啶(220mg)和三乙胺(238fxL)。將所得混合物用氫氣吹洗，在75。C下加熱18小時(shí)，冷卻，用5%曱醇/20%乙酸乙酯/75%己烷進(jìn)行快速硅膠層析。將產(chǎn)物從曱醇中重結(jié)晶。實(shí)施例26C2一(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-]H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例26B(80mg)和催化性5%Pt/C曱醇溶液(0mL)在60psi氫氣下進(jìn)行氫化，直到原料被消耗掉，過(guò)濾。將濾液濃縮，濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.93-2.02(m，2H),2.15(d,J=14.04Hz,2H),3.03-3.10(m,1H),3.14-3.22(m，2H),3.55(d,J=12.82Hz,2H),7.32-7.40(m,2H),7.52(t，J=7.93Hz,1H)，7.90(d,J=7.93Hz,1H)，8.01(d,J=7.63Hz，1H),8.21(t,J=7,78Hz,IH)。實(shí)施例272-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例26的程序，用3-(三-正丁基曱錫烷基)他啶取代4-(三-正丁基曱錫烷基)吡啶進(jìn)行制備。'HNMR(CD30D)51.83-1.97(m,2H),2.07-2.13(m,2H),3.04-3.10(m,1H),3.14-3.21(m,2H),3.45-3.55(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.50(t,J=7.78Hz,1H),7.88(d,J=7.93Hz,1H),8.00(d,J=7.63Hz,1H),8.22(t,J=8.09Hz,IH)。實(shí)施例282_(4_(i_異丙基哌啶-4-基曱基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例19(50mg)于丙酮和1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液攪拌40分鐘，用三乙酰氧基硼氫化鈉(63mg)和乙酸(43^L)處理，攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(ZorbaxC-8，0.1%TFA/CH3CN/水)。'HNMR(CD3OD)51.34(d,J=6.75Hz，6H),1.52-1.61(m,2H)，1.97-2.00(m,3H),2.76(d,J=6.44Hz,2H)，3.00(t,J=11.97Hz，2H),3.40-3.54(m,3H)，7.46-7.56(m，3H),7.86(d,J=7.98Hz，1H),7.99(d,J=7.67Hz,1H),8.14(d，J=8.29Hz,2H)。實(shí)施例292-(4-(1-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用實(shí)施例33取代實(shí)施例38進(jìn)行制備。'H醒R(CD3OD).51.34(dd,J=6.56，1.98Hz,6H),2.23-2.37(m，3H),2.56-2.64(m,1H)，3.45-3,56(m,2H)，3.66-3.74(m,1H),4.71-4.77(m，1H),7.49(t,J=7.93Hz,1H),7.81-7.86(m，3H)，7,99(d，J=7.63Hz,1H),8.32(d,J=8.54Hz,2H)。實(shí)施例302-(4-(1-環(huán)丙基曱基吡咯烷-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用環(huán)丙基甲醛取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)50.46-0,51(m,2H),0.74-0.79(m,2H),1.16-1.24(m,1H)，2.18-2.38(m，1H),2.56-2.65(m,1H),3.17-3.38(m,2H),3.46-3.54(m,1H),3.71-3.78(m,1H),3.85-3.94(m，1H),3.95-4.02(m,1H),4.09-4.14(m.,1H),7.54(t,J=7.93Hz,1H),7.65(d，J=8.24Hz,2H),7.88(d,J=7.63Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz，1H),8.19(d,J=7.93Hz，2H)。實(shí)施例312—(4-(1-環(huán)戊基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例24的程序，用實(shí)施例33取代實(shí)施例38進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S1.33-1.43(m,IH),1.54-1.91(m,6H),2.14-2.19(m,IH),2.28-2.37(m，3H),2.59-2.66(m,IH)，3,46-3.52(m,IH),3.67-3.74(m，IH),3.81-3,87(m,IH),4,68(t，J=7.93Hz，IH),7.48(t,J=7.93Hz,IH)，7.81(d,J=8.24Hz，2H)，7.85(d，J=8.24Hz,IH),8.00(d,J=7.63Hz,IH)，8.32(d，J=8.24Hz,2H)。實(shí)施例322-(4-(l-環(huán)己基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例25的程序，用實(shí)施例33取代實(shí)施例38進(jìn)行制備。NMR(CD3OD)51.16-1.36(m，3H),1.41-1.52(m，2H),1.66(d,J=12.82Hz,1H),1.83(dd,J=13.12,1.83Hz,1H)，1.90(d，J=13.12Hz,1H),2.01(d,J=12.21Hz,IH)，2,12(d,J=11.60Hz,IH),2.24-2.35(m，3H),2.55-2.63(m,IH),3.12-3.20(m,IH),3.48-3.55(m,IH),3.70-3.77(m,IH),4.80(t,J=7.93Hz,IH),7.47(t，JN7.93Hz,IH),7.80(d,J=8.24Hz,2H),7.84(d,J=7.63Hz,實(shí)施例332-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例21(0.23g)于1MHC1于乙醇溶液(5mL)中的溶液攪拌19小時(shí)，用12MHCl(0.5mL)處理，攪拌19小時(shí)，用12MHC1(0.5mL)處理，攪拌6小時(shí)，濃縮。將濃縮物用95:5:1-80:20:1二氯曱烷/甲醇/NH4OH進(jìn)行快速硅膠層析。'HNMR(DMSO-d6)59.34(br,1H),8.17(d,J=8.4Hz,2H)，7.85(d，J=7.4Hz，1H),7.74(br,1H),7.73(d，J=7.1Hz,1H),7.59(d，J=7.8Hz,2H),7.33(t,J=7.8Hz,IH)，4.18(t,J=7.6Hz,IH),3.01(m,2H),2.20(m，IH)，1.80(m,2H),1,56(m,IH)。實(shí)施例342-(4-(1-丙基吡咯烷-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用丙醛取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.06(t,J=7.48Hz,3H)，1.77-1.86(m,2H),2.17-2.38(m，IH),2.55-2.64(m，IH),3.24-3,34(m,2H)，3.42-3.50(m,IH)，3.67-3.75(m，2H),3.83-3.95(m,IH)，4.06(dd,J=10.37，7.32Hz，IH)，7.51(t,J=7.78Hz，IH),7.64(d,J=7.02Hz,2H)，7.86(d,J=7.63Hz，IH)，7.99(d，J=7.63Hz，IH),8.20(d,J=7.93Hz，2H)。實(shí)施例352一(4-(1-環(huán)丙基曱基吡咯烷-2-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例30的程序，用實(shí)施例33取代實(shí)施例38進(jìn)行制備。!HNMR(CD3OD)50.24(dd,J=8.70，3.81Hz,IH),0.34-0.41(m,IH)，0.63-0.70(m,2H),0.98-1.07(m,IH)，2,31-2.38(m,3H),2.58-2.66(m,]H),2.98-3.08(m,2H),3.42-3.48(m,IH),4.01-4.07(m，IH),4.53-4.60(m,IH),7.46(t,J=7.78Hz,IH),7.78(d,J=8.24Hz,2H)，7.83(d,J=7.32Hz,IH)，7.99(d,J=6.71Hz,IH),8.32(d,J=8.24Hz，2H)。實(shí)施例362-(4-(1-丙基吡咯烷-2-基)笨基)-舊-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例34的程序，用實(shí)施例33取代實(shí)施例38進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S0.93(t,J=7.32Hz，3H),1.58-1.64(m,1H),1.70-1.78(m,1H),2.30-2.39(m，3H),2.59-2.64(m，1H)，3.03-3.12(m,2H)，3.33-3.40(m,1H),3.89-3.95(m,1H),4.53-4.58(m,1H)，7.43-7.48(m,1H)，7.78(d,J=8.24Hz,2H),7.83(d,J=7.32Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz,1H),8.33(d，J=8.54Hz,2H)。實(shí)施例372—(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例26的程序，用2-(三-正丁基曱錫烷基)吡啶取代4-(三-正丁基曱錫烷基)吡啶進(jìn)行制備。NMR(CD3OD)31.77-1.87(m，2H)，1,97-2.10(m,3H),2.18(d，J=15.87Hz,1H),3.24(t,J=]0.0,1H),3.54(d，J=12.82Hz,1H)，4.37-4.42(m，1H),7.44(t,J=7.93Hz,1H),7.51-7.54(d,J=10.0，2H)，7.85(d,J=7.93Hz，IH),7.99(d,J=7.63Hz,IH),8.44(t,J=7.78Hz,IH)。實(shí)施例383-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按實(shí)施例21和33的描述，用N-Boc-4-吡咯烷-3-基苯曱酸取代N-Boc-4-吡咯烷-2-基笨甲酸進(jìn)行制備。NMR(DMSO-d6)59.29(br，1H),8.19(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d，J=7.4Hz,1H),7.75(br，1H)7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H)，7.33(t,J=7.8Hz,IH),3.32-3.46(m，2H)，3.22(m,IH)，3.09(m,IH),2.89(m,IH),2.28(m，IH)1.86(m,IH)。實(shí)施例392-(4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用實(shí)施例33取代實(shí)施例38和用曱醛取代丙酮進(jìn)行制備。'H畫(huà)R(CD3OD)52.28-2.45(m,3H)，2.58-2.66(m,1H),2.84(s,3H),3.31-3.39(m，1H),3.89-3.95(m，1H),4.46-4.52(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.78(d,J=8.24Hz,2H)，7.82(d,J=8.24Hz,1H),7.98(d，J-7.63Hz,1H),8.31(d,J=8.54Hz,2H)。實(shí)施例402-(4-(1-曱基吡咯烷-3-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用曱醛取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S2.19-2.39(m,1H)，2.56-2.65(m,1H),3.06(s，3H),3.23-3.46(m,1H),3.63-3.80(m，2H),3.85-4.07(m，2H)，7.52(t,J=7.93Hz，1H),7.62(d,J=7.93Hz,2H)，7.86(d,J=7.93Hz，1H),7.98(d，J=7.63Hz,1H),8.17(d,J=8.24Hz，2H)。實(shí)施例412-(2_氟_4-(1-異丙基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的禾呈序，用實(shí)施例27取代實(shí)施例38進(jìn)行制備。)HNMR(CD3OD)51.41(d,J=6.41Hz,3H),1.42(d，〗=6.41Hz,3H),1.79-2.18(m,4H)，3.05-3.13(m,1H),3.19-3.33(m,2H)，3.52-3.67(m,3H),7.39-7.46(m,2H),7.53(t,J=7.78Hz,1H),7.90(d，J=8.24Hz,1H),8.01(d,J=7.63Hz,1H),8.21(t,J=7.93Hz,IH)。實(shí)施例422_(4_哌啶_3-基-3-三氟曱基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例26的程序，用4-溴-3-三氟曱基苯曱酸取代4-溴-2-氟苯甲酸進(jìn)行制備。NMR(CD3OD)51.89-2.20(m,3H)，2.97(s,1H)，3.11-3.20(m，1H),3.32-3.66(m,4H),7.44-7.49(m，1H)，7.83(d,J=8.24Hz，1H),7.90(dd，J=11.90,8.24Hz,1H)，7.98(d，J=7.63Hz,1H)，8.46(d,J=8.24Hz,1H),8.54(s,IH)。實(shí)施例432-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用實(shí)施例27取代實(shí)施例38,用曱醛取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.75-1.83(m,IH)，1.93-2.01(m,1H),2.07-2.15(m,2H),2.94(s,3H),3.02-3.07(m,1H),3.14-3.22(m,2H),3.30-3.33(m,1H),3.58-3.66(m，2H),7.32-7.37(m，2H)，7.44(t,J=7.78Hz,IH),7.84(d,J=8.24Hz,1H),7.98(d，J=7.63Hz,H)，8.25-8.29Cm,IH)。實(shí)施例446-氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例44A2-氨基-5-氯-3-硝基苯曱酰胺將60。C下的2-氨基-3-硝基苯曱酰胺(5g)于乙腈(1250mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(3.87g)處理，攪拌24小時(shí)，冷卻，過(guò)濾。實(shí)施例44B2,3-二氨基-5-氯苯甲酰胺向?qū)嵤├?4A(4g)于THF(500mL)和乙醇(500mL)中的溶液加入500/。蘭尼鎳的水(2g)溶液。將所得反應(yīng)混合物在氫氣(氣球)下攪拌6小時(shí)，過(guò)濾。實(shí)施例44C2-(4-(4-氨基曱?；?6-氯-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯將2-(4-羧基苯基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(500mg)于二氯曱烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.15mL)和DMF(1滴)處理，攪拌1小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于二氯曱烷中，所得溶液加入到實(shí)施例44B(316mg)于THF(10mL)中的溶液，用三乙胺(2mL)處理，攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(10mL)中，在80。下加熱2小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例44D6一氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例44C(410mg)于二氯曱烷(20mL)中的溶液用TFA(4mL)處理，攪拌1小時(shí)，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1°/。TFA水溶液；B:0.％TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(DMSO-d6)52.04-2.20(m,3H),2.41-2.52(m,2H),3.33-3.46(m,2H),4.65-4.71(m,1H),7.72(d,J=8.29Hz,2H),7.81-7.84(m，1H)，7.95(s,1H),8.34(d,J=8.29Hz,2H)，8.94(s,1H),9.14(s，1H),9.73(s，1H)。實(shí)施例456-氟-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例45A2-溴-4-氟-6-硝基苯胺在0。C下，向4-氟-2-硝基苯胺(20g)于二氯曱烷(600mL)和乙酸(200mL)混合物中的溶液慢慢加入溴(13mL)。將所得反應(yīng)混合物在0。C下攪拌l小時(shí)，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，濃縮物在乙酸乙酯(500mL)和碳酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。將有機(jī)相用亞硫酸氫鈉溶液(400mL)洗滌，濃縮。將濃縮物從含有一些二氯甲烷的己烷中重結(jié)晶。實(shí)施例45B2-氨基-5-氟-3-硝基芐腈將實(shí)施例45A(22.7g)、氰化鋅(22.6g)和四(三苯膦)合鈀(7.78g)于無(wú)水DMF(300mL)中的懸浮液在80。C下加熱22小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(500mL)和鹽水(500mL)之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，濃縮。將濃縮物從曱醇中重結(jié)晶，得到實(shí)施例45B。實(shí)施例45C2-氨基-5-氟-3-硝基苯曱酰胺將實(shí)施例MB(13.9g)于多聚磷酸0OOg)中的懸浮液在115。C下攪拌3小時(shí)。冷卻后，加入水和二氯曱烷，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。過(guò)濾收集固體物質(zhì)，從曱醇中重結(jié)晶。實(shí)施例45D2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺向?qū)嵤├?5C(11.2g)于THF(50mL)和乙醇(50mL)混合物中的溶液加入蘭尼鎳(50%水溶液，11.0g)。將所得混合物在氫氣(60psi)下攪拌5小時(shí)。濾除固體物質(zhì)，濾液濃縮。實(shí)施例45E6-氟-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例44的程序，用實(shí)施例45D取代實(shí)施例44B進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)52.04-2.20(m,3H),2.41-2.53(m，1H),3.32-3.49(m,2H)，4.69(s，1H)，7.60-7.64(m,2H),7.72(d,J=8.24Hz,2H),7.99(s,1H),8.33(d,J=8.24Hz,2H),8.96(s,1H),9.21(s,1H),9.77(s，1H)。實(shí)施例466-氯-2-(4-(l-異丙基-吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用實(shí)施例44取代實(shí)施例38進(jìn)行制備。'H畫(huà)R(DMSO-d6)5.23(d,J=6.41Hz,6H),2.10-2.21(m,4H)，2.44-2.49(m，1H),3.35-3.43(m，2H),3.58-3.63(m,1H),4.69(q,J=8.24Hz,1H),7.81-7.85(m,3H),7.98(s，1H),8.36(d,風(fēng)54Hz，2H)，9.14(s，1H),9.78(s,1H)。實(shí)施例476-氯-2-(4-(1-環(huán)戊基-吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用實(shí)施例44取代實(shí)施例38,用環(huán)戊酮取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)5].23-1.30(m,1H),1.40-1.50(m,2H),1.55-1.67(m,2H),1.70-1.80(m,2H)，2.00-2.06(m,1H),2.14-2.21(m，4H),2.47-2.54(m，1H),3.39(dd,J=11.14,7.17Hz，1H),3.58-3.65(m,1H)，3.72-3.78(m,1H),4.63(q,J=8.14Hz,1H)，7.80-7.84(m,3H)，7.99(s，1H)，8.35(d,J=8.54Hz,2H)，9.13(s，1H),9.97(s,]H)。實(shí)施例486-氯-2-(4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用實(shí)施例44取代實(shí)施例38,用曱醛取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)52.13-2.27(m,3H),2.48-2.53(m,1H)，2.73(d,J=3.36Hz,3H)，3.23-3.29(m，1H)，3.77-3.82(m,1H),4.44-4.52(m,1H)，7.77(d，風(fēng)54Hz,2H),7.82(d,J=1.83Hz，1H),7.84(d,J=1.83Hz,1H),7.98(s，1H),8.37(d,J=8.24Hz,2H),9.12(s，1H),10.09(s,1H)。實(shí)施例496-氟-2-(4-(l-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用實(shí)施例45取代實(shí)施例38,用曱醛取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-d6)52.13-2.29(m,3H),2.48-2.54(m,1H),2.73(s,3H),3.22-3.31(m,1H),3.77-3.84(m,1H),4.45-4.53(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.77(d，J=8.29Hz,2H),7.96(s，1H),8.35(d,J=7.98Hz，2H),9.19(s,1H),10,19(s，1H)。實(shí)施例502-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例50A4-溴-2-氟苯甲酸曱酯向4-溴-2-氟苯甲酸(30.8g)于DMF(150mL)中的溶液加入碘曱烷(17,5mL)和粉末狀碳酸氫鈉(23.5g)。將所得混合物攪拌18小時(shí)，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)相分離，用稀亞辟u(mài)酸氬鈉溶液和鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用7-20%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例50B2_(3-氟-4-曱氧基羰基苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯將實(shí)施例50A(4g)、1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(5.44g)和二氯雙(三苯膦)合鈀(II)(1.2g)于7:3:2DME/水/乙醇(300mL)和2MNa2C03水溶液(17.2mL)中的混合物在80。C攪拌140分鐘，冷卻，濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用1:4乙酸乙酉旨/己烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例50C2-(3-氟-4-曱氧基羰基苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酯將實(shí)施例50B(5.5g)和5%Pt/C(20mg)于乙酸(200mL)中的混合物在60psi下氫化12小時(shí)，過(guò)濾。將濾液濃縮，濃縮物在乙酸乙酯和碳酸氬鈉溶液之間分配。將有機(jī)相分離，濃縮。將濃縮物用10-30%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例50D2_(4-羧基-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯將實(shí)施例50C(5.5g)和氫氧化鋰一水合物(1.43g)于THF(50mL)和水(50mL)中的混合物用曱醇滴定至透明，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，用2MHC1酸化至pH2，濃縮至約40mL，過(guò)濾。實(shí)施例50E2-(4-(4-氨基甲酰基-lH-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基)p比咯烷-l-曱酸叔丁酯向?qū)嵤├?0D(1.48g)于吡啶(5mL)和DMF(5mL)中的溶液加入CDI(0.856g)。將溶液在45。C下攪拌2小時(shí)，用2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(1.08g)處理，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(30mL)中，所得溶液在80。下加熱3小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用0-15°/。甲醇于2:1乙酸乙S旨/己烷中的溶液進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例50F2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺.將實(shí)施例50E(1.5g)于二氯曱烷(50mL)中的溶液用TFA(10mL)處理，攪拌1小時(shí)，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)52.21-2.36(m，3H),2.54-2.63(m,1H),3.47-3.59(m,2H),4.76(dd,J=9.51,7.06Hz,1H),7.43(t,J=7.83Hz:1H)，7.50-7.55(m,2H)，7.84(d，J=7.36Hz，1H)，7.98(d，J=7.67Hz,1H),8.42(t,J=8.13Hz,IH)。實(shí)施例50G2-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向?qū)嵤├?0F(150mg)于甲醇(6mL)中的溶液加入三乙胺(125mL)和32wt/v。/。乙醛水溶液(210mL)。將溶液攪拌1小時(shí)，用氰基硼氫化鈉(95mg)處理，在環(huán)境溫度下^<拌3小時(shí)，在50。C下攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax,C-18，250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1。/。TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。，HNMR(CD3OD)S1.31-1.36(m,3H),2.30-2.42(m，2H)，2.61-2.70(m,1H),3.17-3.29(m,2H)，3.34-3.41(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.94-4.01(m,1H),4.64-4.73(m,1H),7.75(t,J=7.98Hz,1H)，7.87(d,J=7.67Hz，1H),7.93(d,J=11.35Hz,1H),8.07(d,J=7.98Hz，IH),8.13(d，J=7.67Hz,1H),8.28(t,J=7.52Hz,IH)。實(shí)施例512-(2-氟-4-(1-異丙基吡咯烷-2-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向?qū)嵤├?0F(80mg)于曱醇(3mL)中的溶液加入三乙胺07mL)和丙酮(35mL)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌l小時(shí)，用氰基硼氫化鈉(30mg)處理，在50。C下攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.33(d，J=6.71Hz，3H),1.35(d,J=6.71Hz,3H),2.25-2.34(m,3H),2.58-2.64(m,1H),3.47-3.61(m,2H),3.67-3.74(m,1H),4.72-4.79(m，1H),7.45(t，J=7.78Hz，1H),7.63(d,J=8.24Hz,1H),7.66(d,J=11.90Hz,1H)，7.86(d,J=8.24Hz,IH),8.00(d,J-7.32Hz，IH),8.48(t，J=7.78Hz,IH)。實(shí)施例522-(4-(l-環(huán)丁基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例51的程序，用環(huán)丁酮取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.74-1.82(m,3H)，1.93-1.99(m,IH)，2.25-2.40(m,6H),2.59-2.65(m,IH),3.76-3.82(m，IH),3.93-3.98(m，IH)，4.53-4.57(m,1H),7.46(t,J=7.78Hz,1H),7.62(d，J=8.24Hz,1H),7.65(d,J=]1.90Hz,IH)，7.86(d,J=7.93Hz,IH),8.01(d，J=7.63Hz，IH),8.45(t,J=7.93Hz，IH)。實(shí)施例532-(2-氟-4-(1-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例51的程序，用丙醛取代丙酮進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)50.94(t,J-7.32Hz，3H)，1.61-1.69(m,IH)，1.71-1.81(m,IH),2.29-2.37(m,3H),2.62(m，IH),3.04-3.14(m,2H)，3.34-3.41(m,IH),3.90-3.96(m，IH)，4.53-4.60(m,IH),7.45(t,J=7.93Hz,IH),7.61(d,J=8.24Hz,IH),7.64(d,J=11.90Hz,IH),7.86(d，J=7.63Hz，IH)，8.00(d，J=7.63Hz,IH),8.46(t，J=7.78Hz,IH)。實(shí)施例542一(4-(l-環(huán)丙基曱基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例51的程序，用環(huán)丙基曱醛取代丙酮進(jìn)行制備。畫(huà)R(CD3OD)50.24-0.30(m,IH),0.38-0.42(m,IH)，0.63-0.71(m，2H)，1.00-1.09(m,IH),2.30-2.38(m,3H),2.62-2.67(m，IH),3.01-3.09(m,2H),3.42-3.48(m,IH),4.00-4.07(m,IH),4.59(t,J-8.39Hz,IH),7.45(t,J=7.93Hz,IH),7.60(d，J=8.24Hz,IH),7.62(d,J-12.21Hz,IH),7.86(d,J=7.93Hz，IH),8.00(d,J=7.63Hz,IH)，8.47(t，J=7.78Hz,IH)。實(shí)施例556-氟-2-(2-氟-4-p比咯烷-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺實(shí)施例55A2-(4-(4-氨基曱?；?6-氟-111-苯并咪唑-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酯將實(shí)施例50D(700mg)于二氯曱烷(8mL)中的溶液用草酰氯(296iaL)和DMF(—滴)處理，攪拌1小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于二氯甲烷(8mL)中，所得溶液加入到實(shí)施例45D(382mg)和三乙胺(378^L)于THF(8mL)中的溶液中。將所得混合物攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(15mL)中，在80。C下加熱3小時(shí)，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配，用碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯層，濃縮。將濃縮物用3:2乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例55B6-氟-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例55A(360mg)于二氯曱烷(25mL)和三氟乙酸(5mL)中的溶液攪拌1小時(shí)，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1°/。TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)52.20-2.37(m,3H)，2.56-2.62(m,1H),3.47-3.57(m，2H)，4.76(dd,J=9.31，7.17Hz,1H)，7.50-7.54(m,3H)，7.71(dd,J=10.37,2.44Hz,1H)，8.43(t,J=7.93Hz，1H)。實(shí)施例566-氟-2-(2-氟-4-(l-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例23的程序，用實(shí)施例55耳又代實(shí)施例18進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.36(dd,J=6.41,2.44Hz,6H),2.25-2,35(m，3H),2.57-2.65(m，1H),3.45-3.59(m,2H)，3.66-3.73(m，1H)，4.73-4,77(m，1H)，7.52(dd,J=8.24，2.44Hz,1H)，7.60-7.66(m，2H),7.71(dd,J=10.53，2.59Hz,1H)，8.47(t,J=7.93Hz，1H)。實(shí)施例572-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例55取代實(shí)施例50F進(jìn)行制備。'H畫(huà)R(CD3OD)51.31(t,J=7.21Hz，3H),2.29-2.38(m,2H),2.58-2.68(m,1H)，3.11-3.21(m,1H)，3.26-3.40(m,2H)，3.51-3.78(m，1H),3.88-3.95(m,1H),4.53-4.59(m，1H)，7.52(dd，J=8.13,2.61Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.71(dd,J=10.43，2.45Hz,1H),8.46(t,J=7.82Hz,1H)。實(shí)施例586-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例55取4、實(shí)施例50F和用曱醛取代乙醛進(jìn)行制備。NMR(CD3OD)52.28-2.43(m，3H)，2.61-2.69(m，1H),2.88(s,3H),3.32-3.40(m,1H),3.88-3.96(m,1H),4.48-4.54(m，1H),7.53(dd，J=8.29,2.45Hz，H)，7.57-7.63(m，2H),7.72(dd,J=10.43，2.46Hz，1H)，8.47(t，J=7.82Hz,1H)。實(shí)施例596-氟-2-(2-氟-4_哌啶-3-基笨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺實(shí)施例59A2-氟-4-吡啶-3-基-苯曱酸曱酯將實(shí)施例50A(5g)、3-吡口定基硼酸(4g)和二氯雙(三苯膦)-合鈀(II)(1.1g)于7:3:2DME/水/乙醇(200mL)和2MNa2C03水溶液(lmL)中的混合物在80。C攪拌18小時(shí)，冷卻，過(guò)濾。將濾液在乙酸乙酯和水之間分配，用水洗滌乙酸乙酯層，濃縮。將濃縮物用l:2乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例59B3-(4-曱氧基羰基-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸芐酯按實(shí)施例26所述，將實(shí)施例59A(4.5g)用催化性5%Pt/C在60psi氫氣下進(jìn)行氫化。向所得產(chǎn)物和碳酸鉀(4g)于二氧雜環(huán)已烷(50mL)61和水(30mL)中的混合物加入氯曱酸千酯(2.8mL)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，用派。秦處理，攪拌30分鐘，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配，用水洗滌乙酸乙酯層，濃縮。將濃縮物用1:2乙酸乙S旨/己烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例59C3-(4-羧基-3-氟苯基)哌啶-1-甲酸千酯本化合物按照實(shí)施例50D的程序，用實(shí)施例59B取代實(shí)施例50C進(jìn)行制備。實(shí)施例59D:3一(4-(4-氨基曱?；?6-氟-lH-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基)哌啶-l-曱酸千酯將實(shí)施例59C(1.1g)于二氯曱烷(20mL)中的溶液用草酰氯(240fiL)和DMF(—滴)處理，攪拌l小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于二氯曱烷(10mL)中，所得溶液加入到實(shí)施例45D(450mg)和三乙胺(2mL)于THF(10mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(15mL)中，在80。C下加熱3小時(shí)，冷卻，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配，用碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯層，濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例59E6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-3-基笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例59D(150mg)于TFA(10mL)中的溶液在40。C下攪拌2.5天，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流動(dòng)相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。&畫(huà)R(CD3OD)S1.83-1.96(m，2H)，2.07-2.15(m,2H),3.02-3.21(m，3H),3.44-3.54(m,2H),7.32(dd，J=4.14，1.69Hz,1H)，7.35(s,1H),7.50(dd，J=8.29,2.45Hz,1H),7.69(dd，J=10.43,2.45Hz,IH)，8.30(t,J=7.98Hz,1H)。實(shí)施例606-氯-2-(2-氟-4-哌啶-2-基笨基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例60A2-氟-4-吡啶-2-基-苯曱酸甲酯向?qū)嵤├?0A(5g)、Pd2(dba)3(1.5g)和三-2-呋喃基膦(1.5g)于DMF(00mL)中的懸浮液加入2-三甲基曱錫烷基吡啶(9.5g)和三乙胺(2mL)。將所得混合物在80°C下攪拌18小時(shí)，冷卻，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將乙酸乙酯層分離，濃縮，濃縮物用l:2乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例60B2-(4-羧基-3-氟苯基)哌啶-l-甲酸千酯本化合物4妄照實(shí)施例59C的程序，用實(shí)施例60A取代實(shí)施例59A進(jìn)行制備。實(shí)施例60C6-氯-2-(2-氟-4-哌啶-2-基笨基)-111-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例59的程序，用實(shí)施例60B取代實(shí)施例59C和用實(shí)施例44B取代實(shí)施例45D進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.77-1.88(m，2H),1.95-2.12(m，3H)，2.15-2.22(m,1H),3.19-3.28(m,1H),3.51-3.58(m，1H)，4.39(dd,J=12.27，2.76Hz，H)，7.51(d，J-10.13Hz,2H)，7.78(d，J=1.84Hz,1H)，7.91(d,J=2.15Hz，1H)，8.44(t風(fēng)82Hz，1H)。實(shí)施例616-氟-2-(2-氟-4-哌梵-2-基笨基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例60的程序，用實(shí)施例45D取代實(shí)施例44B進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S1.78-1.89(m,2H)，1.98-2.09(m，3H)，2.15-2.21(m,1H)，3.21-3.26(m,1H)，3.54(d,J-12.51Hz，1H),4.39(dd,J-12.21,2.44Hz，1H),7.49-7.53(m，3H)，7.70(dd，J=10.37,2.44Hz，H)8.43(t,J=7.78Hz,1H)。實(shí)施例626-氟-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例59取代實(shí)施例50F和用甲醛取代乙醛進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S1.77-1.83(m,1H),1.92-2.02(m,1H),2.09-2.18(m,2H)，2.95(s，3H)，3.02-3.10(m，1H),3.16-3.21(m,2H),3.61(d,J=12.21Hz，1H),3.65(d,J=7.93Hz,1H),7,33(d,J=4.58Hz,1H),7.34(s，IH),7.50(dd,風(fēng)24,2.44Hz,1H),7.69(dd，J=10.37，2.44Hz,IH)，8.29(t,J=7.93Hz,IH)。實(shí)施例632-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-3-氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例59取代實(shí)施例50F進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S1.40(t,J=7.32Hz,3H)，1.80-1.88(m，IH),1.91-2.02(m,IH),2.08-2.20(m,2H)，2.97-3,04(m,IH),3.12-3.21(m,IH),3.26(q,J=7.32Hz,2H),3.63-3.71(m，2H),7.32-7.37(m,2H),7.50(dd，J=8.24,2.44Hz,IH),7.69(dd，J=10.37,2.44Hz,IH),8.29(t,J=7.93Hz,IH)。實(shí)施例646-氟-2-(2-氟-4-(1-異丙基-哌啶-3-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例59取代實(shí)施例50F和用丙酮取代乙醛進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.42(dd,J=6.56，3.51Hz,6H),1.79-1.90(m，IH),1.94-2.05(m,IH),2.11(d,J=13.73Hz,IH),2.18(d,J=14.65Hz,IH)，3.08-3.15(m,IH),3.19-3.26(m,2H),3.51-3.63(m，3H),7.35(s,IH),7.37(d,J=7.02Hz，IH),7.49(dd,J=8.24，2.44Hz,IH),7.68(dd，J=10.68,2.44Hz,IH),8.28(t,J=8.09Hz，IH)。實(shí)施例652-(4-(1-環(huán)丁基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-6-氟-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例59取代實(shí)施例50F和用環(huán)丁酮取代乙醛進(jìn)行制備。！HNMR(CD3OD)51.76-1.97(m，4H)，2.14(t,J=15.71Hz，2H),2.25-2.43(m,4H),2.79-2.87(m，1H),2.99(t,J=12.36Hz,1H),3.10-3.18(m,1H)，3.57(d,J=ll"0Hz，2H)，3.66-3.75(m，1H),7.35(d，J=10.07Hz,2H),7.50(dd,J=8.24，2.44Hz，1H),7.70(dd,J=10.37,2.44Hz，1H)，8.31(t,J=7.93Hz,1H)。實(shí)施例676-氯-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例60耳又代實(shí)施例50F和用甲醛取代乙醛進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S1.73-1.82(m,1H),1.94-2.22(m,5H),2.68(s，3H),3.21-3.28(m,1H),3.69-3.77(m,1H)，4,29(dd,J=11.44,3.81Hz,1H),7.52-7.57(m，2H),7.76(d，J=2.14Hz，1H),7.87(d,J=1.83Hz，1H),8.45(t,J=7.93Hz，1H)。實(shí)施例686-氯-2-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例60取代實(shí)施例50F進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S1.26(t,JN7.32Hz，3H),1.75-1.82(m,1H)，1.94-2.07(m,2H),2.08-2.21(m,3H)，2.92-3.02(m,1H)，3.06-3.14(m,1H)，3.14-3.22(m，1H),3.80(d，J=12.82Hz，1H),4.40(dd,J=11.44,3.51Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.77(d,J=2.14Hz，IH)，7.88(d，J=2.14Hz，IH),8.46(t,J=7.78Hz,IH)。實(shí)施例696-氯-2-(4-(l-環(huán)丙基甲基-哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例60取代實(shí)施例50F和用環(huán)丙醛取代乙醛進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S0.21-0.27(m，H),0.27-0.35(m，1H),0.66-0.79(m，2H)，1.00-1.10(m,1H),1.74-1.84(m，1H),1.99-2.09(m，2H),2.09-2.21(m,3H),2.79(dd,J=13.58,7.48Hz,1H),2.93(dd,J=13.58，6.87Hz，1H),3.23-3.32(m，1H),4.05(d,J=11.90Hz，IH)，4.40(dd,J=11.14，3.81Hz,IH),7.51-7.57(m，2H)，7.77(d,J=1.83Hz,IH),7.88(d,J=1.83Hz,IH),8.47(t，J=7,93Hz，IH)。實(shí)施例702-(4-(l-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例61取代實(shí)施例50F進(jìn)行制備。)HNMR(CD3OD)51.26(t,J=7.36Hz,3H),1.74-1.84(m，IH),1.92-2.20(m，5H)，2.96(dd,J=13.35，7.21Hz,IH)，3.06-3.14(m，IH)，3.14-3.23(m,IH),3.79(d,J=12.58Hz,IH),4.39(dd，J=11.20,3.84Hz,IH),7.50-7.58(m,3H)，7.71(dd,J=10.59,2.61Hz,IH),8.48(t,J=7.93Hz,IH)。實(shí)施例712-(4-(l-環(huán)丙基曱基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例61取代實(shí)施例50F和用環(huán)丙醛取代乙醛進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)50.21-0.27(m,IH),0.28-0.35(m，IH),0.66-0.78(m，2H),1.01-1.13(m,IH),1.75-1.86(m,IH)，1.97-2.20(m，5H),2.76-2.83(m,IH)，2.91-2.96(m,H),3.23-3.31(m,IH)，4.04(d,J-12.58Hz,IH)，4.40(dd，J=10.13,4.91Hz,IH),7.50-7.58(m，3H),7.70(dd,J=10.59,2.61Hz,IH),8.45(t，J=8.13Hz,1H)。實(shí)施例726-氟-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例50的程序，用實(shí)施例61取代實(shí)施例50F和用曱醛取代乙醛進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.73-1.82(m，1H)，1.93-2.20(m,5H)，2.68(s，3H),3.21-3.29(m,1H),3.72(d,》13.43Hz,m),4.29(dd，J=11.75，3.51Hz,1H)，7.52-7.57(m,3H),7.72(dd，J=10.53,2.59Hz,1H),8.48(t,J=7.93Hz,1H)。實(shí)施例736-氯-2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例59的程序，用實(shí)施例44Bf^代實(shí)施例45D進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.86-2.01(m，2H),2.08-2.16(m，2H),3.05-3.13(m,1H),3.20-3.28(m,2H),3.48(d，J=12.51Hz,1H),3,53(d,J=7.93Hz,1H)，7.50-7.55(m,2H),8.01(d,J=1.83Hz，1H)，8.11(d,J=1.83Hz,1H),8.18(t,J=7.93Hz，IH)。實(shí)施例746-氯-2-(4-哌咬-4-基笨基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺實(shí)施例74A4-(4-(2-氨基-3-氨基甲酰基-5-氯笨基氨基曱?；?苯基)哌啶-l-曱酸詐又丁酯將2,3-二氨基-5-氯苯曱酰胺(0.乃g)、4-(4-羧基苯基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.17g)、l-羥基苯并三唑(HOBT，0.22g)、六氟膦酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,0.85g)和二異丙基乙胺(DIPEA,0.85mL)于DMF(5mL)中的溶液攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯甲烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例74B6-氯-2-(4-哌啶-4-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例74A(60mg)于乙酸(5mL)中的溶液回流攪拌60分鐘，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析純化。]HNMR(DMSO-d6)59.24(s,H),8.22(d,J=7.98Hz,2H),7.96(s，1H),7.75-7.84(m,2H)，7.46(d,J=8.29Hz,2H),3.41(d，J=12.27Hz,2H)，2.99-3.08(m，2H),2.96(t,J=3.53Hz,1H),2.01(d,J=12.27Hz,2H),1.79-1.90(m,2H)。實(shí)施例752-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例26(40mg)和37wt%曱醛水溶液(45mL)于曱醇(3mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，用氰基硼氫化鈉(38mg)處理，在50。C下攪拌18小時(shí)，冷卻，濃縮。將濃縮物進(jìn)行HPLC純化(ZorbaxC-8,0.1。/。TFA/CH3CN/水)。將TFA鹽溶于曱醇中并用HC1的二乙醚溶液處理，將其轉(zhuǎn)化成HC1鹽。'HNMR(CD3OD)S2.01-2.15(m,2H),2.17-2.27(m,2H),2.95(s，3H),3.08-3.16(m,1H),3.17-3.26(m,2H),3.67(d,J=12.58Hz,2H),7.43-7.51(m,2H)，7.64(t，J=7.98Hz,1H),7.98(d,J=7.98Hz,1H),8.07(dd,J=7,52,0.77Hz，IH),8.19(t,J=7.98Hz,IH)。實(shí)施例766-氯-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過(guò)用3-(4-羧基苯基)哌啶-l-甲酸叔丁酯取代實(shí)施例74中的4-(4-羧基苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯進(jìn)行制備。NMR(DMS0-D6)39.22(s,1H)，8.23(d,J=8.29Hz，2H)，7.95(s,1H),7.76-7.80(m，2H),7.53(d,J=7.98Hz,2H),3.36-3.41(m,1H),2.99-3.10(m,3H),2.92(s,1H),1.91-1.97(m,2H),1.75-1.85(m,3H)。實(shí)施例776-氟-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物通過(guò)用2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺取代實(shí)施例76中的2,3-二氨基-5-氯笨曱酰胺進(jìn)行制備。NMR(DMSO-D6)§9.22(s,1H)，8.22(d,J=8.29Hz，2H),7.94(s,1H),7.55-7.62(m,2H)，7.51(d，J=8.29Hz，2H),3.02-3.12(m,3H)，2.90(s,1H),1.91-1.97(m,2H),1.75-1.86(m,3H)。實(shí)施例782-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實(shí)施例75的程序，用乙醛取代曱醛進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)S1.44(t,J=7.52Hz，3H),1.74-1.87(m，1H),2.05-2.20(m,2H),2.20-2.32(m，2H)，3.11-3.21(m,1H)，3.56-3.67(m，3H),3.69-3.78(m,1H),3.79-3.88(m,1H),7.46-7.54(m，2H),7.68(t，J=7.98Hz，1H),8.01(d,J=7.98Hz,1H),8.09(dd,J=7.52,0.77Hz,IH)，8.17(t,J=7.82Hz,IH)。實(shí)施例792-(2-氟-4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例75的程序，用丙酮取代甲醛進(jìn)行制備。NMR(CD3OD)51.44(d,J=6.75Hz,6H),2.13-2.29(m，4H)，3.10-3.20(m,IH),3.21-3.29(m,2H),3.54-3.68(m,3H),7.49-7.56(m,2H)，7.69-7.76(m,IH)，8.04(dd,J=8.29，0.61Hz,IH),8.11(dd，J=7.67,0.61Hz，IH)，8.12-8.17(m,IH)。實(shí)施例806-氯-2-(4-(l-環(huán)丙基曱基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例75的程序，用實(shí)施例73取代實(shí)施例26和用環(huán)丙醛取代曱醛進(jìn)行制備。^NMR(CD3OD)50.43-0.50(m，2H),0.75-0.84(m，2H)，1.14-1.24(m,1H),1.80-1.88(m，1H),1.95-2.06(m，1H)，2.15(t，J=16.78Hz,2H),3.00-3.12(m,3H),3.15-3.26(m,2H),3.76(d，J=7.63Hz，2H),7.33(d,J=9.76Hz,2H),7.75(d,J=1.83Hz,1H),7.87(d,J=1.83Hz,IH)，8.29(t,J-7.93Hz,IH)。實(shí)施例816-氟-2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例60的程序，用實(shí)施例45D取代實(shí)施例44B和用4-三丁基曱錫烷基吡啶取代2-三曱基曱錫烷基吡啶進(jìn)行制備。'HNMR(CD3OD)51.90-2.00(m,2H),2,15(d,J=14.04Hz,2H),3.00-3.07(m，1H),3.14-3.21(m,2H),3.55(d,J=12.82Hz,2H)，7.25(d,J=12.82Hz,1H),7.29(d,J=7.93Hz,1H),7.48(dd,J=8.24,2.44Hz,IH),7.67(dd,J=10.68,2.44Hz,IH),8.23(t，J=7.93Hz，IH)。實(shí)施例826-氯-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例82A4-(1-曱基哌啶-4-基)苯曱酸將4-哌啶-4-基苯曱酸(0.5g)和360/。曱醛水溶液(0.175mL)于甲醇(5mL)中的溶液用氰基硼氫化鈉(0.13g)和乙酸(0.5mL)處理，攪拌18小時(shí)，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯甲烷進(jìn)行快速硅膠層析。實(shí)施例82B6-氯-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺.將實(shí)施例82A(0.089g)和亞碌u酰氯(lmL)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，濃縮。用該濃縮物取代實(shí)施例74中的4-(4-羧基苯基)哌咬-l-曱酸叔丁酯。'H麗R(DMSO-d6)29.14(s,1H)，8.24(d，J=8.29Hz,2H),7.93(s，1H),7.76-7.80(m,2H),7.47(d,J=8.29Hz，2H),3.51(d,J=11.97Hz,2H),3.02-3.08(m,2H),2.86-2.95(m，1H),2.79(d,J=4.91Hz,3H),1.99-2.07(m,3H)。實(shí)施例836-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺.本化合物通過(guò)用2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺取代實(shí)施例82中的2,3-二氨基-5-氯苯甲酰胺進(jìn)行制備。'HNMR(DMSO-D6)§9.64(d,J=8.40Hz，2H)，9.10(dd,J=10.72，2.61Hz,1H)，9.02(dd,J=8.26，2.46Hz,1H)，8.97(d,J=8.11Hz,2H),4.94-4.98(m，2H)，4.56-4.60(m,2H)，4.41-4.47(m，IH),4.28(s,3H)3.54-3.58(m,2H)3.45-3.51(m,2H)。實(shí)施例846-氟-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物通過(guò)用2-(4-羧基苯基)哌啶-1-曱酸叔丁酯取代實(shí)施例77中的4-(4-羧基苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯進(jìn)行制備。NMR(DMSO-D6)59.21(s,1H),8.32(d,J=8.59Hz,2H),7.94(s,IH)，7.76(d，J=8.29Hz,2H),7.58—7.64(m,2H),4.33(s，H)，3.38(s,2H),3.07(s，IH),1.98(s，IH),1.88-1.95(m,2H)，1.83(d，J=2.45Hz，2H)，1.68(s，IH)。實(shí)施例856-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物用實(shí)施例82A中描述的條件從實(shí)施例84制備。'HNMR(DMSO-D6)59.31(d，J=2.44Hz,1H)，8.17(d,J=7.93Hz,2H),7.96(d，J=2.75Hz,1H)，7.51—7.60(m，4H),2.97(s，1H),2,86(s,1H),2.07(s,1H)，1.89-1.98(m,4H),1.76(s，1H),1.65(s,3H)，1.46(s,1H),1.35(s，1H)。實(shí)施例86(+)-(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例86A(R)_3-(4-曱氧基羰基-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸節(jié)酯將lg的外消旋的實(shí)施例60A在HPLC(ChiralcelOJ,85:7.5:7.5己烷/EtOH/MeOH)上拆分，產(chǎn)生448mg的標(biāo)題化合物，為洗脫較快的R-對(duì)映異構(gòu)體(100。/。e.e.),和460mg的S-對(duì)映異構(gòu)體(98。/。e.e.)，為洗脫較慢的流分。MS(DCI):m/z372(M+H)+。實(shí)施例86B(R)-2-(4-羧基-3-氟苯基)哌咬-1-曱酸芐酯本化合物按照實(shí)施例60B的程序，用實(shí)施例86A取代實(shí)施例60A進(jìn)行制備。MS(DCI):m/z358(M+H)+。實(shí)施例86C(R)-2-[4-(2-氨基-3-氨基甲?；交被鶗貂；?-3-氟苯基]哌啶-l-曱酸千酯將實(shí)施例86B(440mg,1.23mmol)于吡啶(5mL)和DMF(5mL)混合物中的溶液用CDI(240mg，1.48mmol)在40°C下處理30分鐘。加入2,3-二氨基-苯曱酰胺二鹽酸鹽(275mg，1.23mmol),所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。濃縮后，將殘余物在乙酸乙酯和稀碳酸氬鈉水溶液之間分配。過(guò)濾收集淺黃色固體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS(DCI/NH3)m/z491(M+H)+。實(shí)施例86D(R)-2-[4-氨基曱?；?舊-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基]哌啶-1-曱酸千酯將實(shí)施例86C于乙酸(15mL)中的懸浮液回流加熱2小時(shí)。冷卻后，將溶液濃縮，殘余物在乙酸乙酯和稀碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，濃縮，經(jīng)快速柱層析純化(EtOAc)，得到300mg的標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z473(M+H)+。實(shí)施例86E(+)-(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26的程序，用實(shí)施例86D取代實(shí)施例26B進(jìn)行制備。[a]589=+3.0。'HNMR(CD3OD)51.77-1.97(m,2H);1.97-2,13(m,3H);2.16-2.24(m，1H);3.20-3.30(m,1H);3.56(d,J=12.89Hz，1H);4.49(d,J=l1.66Hz,1H);7.66-7.73(m,3H);8.02(d,J=8.29Hz,1H);8.11(d，J=7.67Hz,1H);8.30(t,J=7.82Hz,1H)。實(shí)施例87(-)-(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本標(biāo)題化合物按照實(shí)施例86的程序，用實(shí)施例86A的洗脫較慢的S-對(duì)映異構(gòu)體取代洗脫較快的R-對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行制備。[ot]589=-3.03。'HN證(CD30D);5.78-1.88(m,1H);1.90-2.13(m,3H);2.19(d,J=l1.29Hz,1H);3.22-3.33(m，2H);3.57(d，J=12.82Hz,1H);4.48-4.56(m,1H);7.72-7.82(m,3H);8.07(d,J=8.24Hz,1H);738.13(d，J=7.63Hz，1H);8.25(t,J=7.63Hz,1H)。實(shí)施例87實(shí)施例87A5-(4-溴-3-氟苯基)-5-氧代戊基氨基曱酸叔丁酯在0°C下，向1-溴-2-氟-4-械苯(44.22g,0.147mol)于四氬呋喃(160mL)中的溶液加入異丙基氯化鎂(2.0M四氫呋喃溶液，73.5mL)，所得混合物在0°C下攪拌3小時(shí)。在-78。C下，將此溶液用套管導(dǎo)入到l-BOC-2-哌咬酮(24.4g,0.122mol)于四氬呋喃(240mL)中的溶液，所得混合物在-78。C下攪拌1小時(shí)。將溶液升溫至環(huán)境溫度，攪拌1小時(shí)，然后用水猝滅。加入鹽酸(2N,120mL)，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。將混合物濃縮，殘余物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥，過(guò)濾。濃縮得到粗產(chǎn)物，將其從己烷和二氯曱烷中重結(jié)晶，得到33.95g標(biāo)題化合物，為白色固體。'HNMR(CDC13)5.1.44(s,9H)，1.52-1.63(m，2H)，1,70-1.83(m,2H)，2.96(t,J=7.1Hz,2H),3.16(q，J=6.4Hz,2H),4.58(s，1H)，7.59-7.71(m,3H)。實(shí)施例87B6"4-溴-3-氟苯基V2,3,4,5-四氫吡啶將實(shí)施例87A(15.97g，42.67mmol)于曱酸(200mL)中的溶液在40。C下加熱5小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻，濃縮，殘余物在乙酸乙酯和稀氫氧化鈉水溶液之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，用^L酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。將殘余物用20-60%乙酸乙酯/己烷梯度進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物(9.5g):MS(DCI):m/z256，258)(M+H)+。實(shí)施例87C。)-2-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸千酯將實(shí)施例87B(1.128g，4.4mmol)、雙(l,5-環(huán)辛二烯)二氯化二銥(28.9mg,0.043mmol)、(R)(+)-2,2-雙(二-對(duì)-甲苯基膦基)-l,l-二萘基(60mg，0.0884mmol)、曱醇(5mL)和千胺(47.1|iL，0.431mmol)在干燥、倒置攪拌的反應(yīng)器中，于閃爍小瓶中進(jìn)行組合。將此反應(yīng)器在環(huán)境溫度、氬氣下磁力攪拌45分鐘，然后用氫氣加壓。將所得混合物在環(huán)境溫度、氫氣(900psi)下攪拌3天。濾去不溶性物質(zhì)，濾液濃縮。將殘油溶于二氧雜環(huán)已烷和水的混合物中，用碳酸鉀(1.21g)和氯曱酸節(jié)酯(743pL)在環(huán)境溫度下處理過(guò)夜。將所得混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)相濃縮，殘余物用5-20%乙酸乙酯/己烷梯度進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物(1.47g)。實(shí)施例87D(S)-2-(3-氟-4-(曱氧基羰基)苯基)哌啶-1-曱酸芐酯將實(shí)施例87C(1.46g,3.7mmol)、l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11)(145mg)和三乙胺(0.52mL,3.7mmol)于曱醇(16mL)中的混合物在60psi—氧化碳、100。C下攪拌l小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，將所得混合物濃縮，殘余物用10-40%乙酸乙S旨/己烷梯度進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油(1.215g)。[oc]589=-102.2(c-0.95,于曱醇中)。實(shí)施例87E(-)-(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例86的程序，用實(shí)施例87D取代實(shí)施例86A進(jìn)行制備。實(shí)施例886-氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例88A4_(4-(曱氧基(曱基)氨基曱?；?苯基)哌啶-1-曱酸叔丁酯將4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯曱酸(0.7g,2.3mmol)、N,O-二曱基羥胺(0.27g,2.8mmol)、1-羥基苯并三唑(0.37g,2.7mmol)和1-乙基-3-[3-二曱基氨基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g,5.8mmol)于四氫吹喃(15mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。再加入N，O-二曱基羥胺(0.14g,1mmol),所得混合物再攪拌4小時(shí)，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，過(guò)濾通過(guò)硅膠。將所得溶液濃縮，不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。實(shí)施例88B4-(4-曱?；交?哌啶-1-甲酸叔丁酯將實(shí)施例88A(0.8g,2.3mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液冷卻至—78°C和用氫化鋁鋰(0.25g，6.6mmol)處理。將所得混合物攪拌30分鐘，用水(lmL)和15%氫氧化鈉(0.25mL)處理。加入二氯曱烷，所得混合物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾通過(guò)硅膠。將所得溶液濃縮，用1:1己烷/乙酸乙酯進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物(0.18g)。實(shí)施例88C4-(4-(4-氨基曱?；?6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向?qū)嵤├?5D(0.1g，0.6mmol)和實(shí)施例88B(0.18g,0.6mmol)于甲醇(IOmL)中的溶液加入10%披釔碳(0.06g)，將所得混合物回流過(guò)夜。將混合物冷卻，過(guò)濾通過(guò)Celite墊，濃縮，不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。實(shí)施例88D6-氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺將實(shí)施例88C(0.26g,0.6mmol)于二氯曱烷(5mL)中的混合物用三氟乙酸(5mL)處理，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。將混合物濃縮，用0-10%曱醇/二氯曱烷/0.1%氫氧化銨進(jìn)行快速硅膠層析純化，然后用0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸在C18柱上進(jìn)行HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.131g)，為三氟乙酸鹽。'HNMR(DMSO-D6)59.22(s，1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),8.2(d,J=8.3Hz，2H),7.94(s，1H)，7.55—7.62(m，2H),7.45(t，J=7.7Hz,2H),3.40(s,2H),2.99—3,07(m，2H),1.99(s，2H),1,78—1.90(m，2H)。實(shí)施例89(S)-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物在實(shí)施例87的合成中作為副產(chǎn)物分離得到。'HNMR(CD3OD)51.77-1.88(m，2H)，1.94-2.19(m，4H)，3.21-3.27(m,1H),3.53(brd,J=12.8Hz,1H),4.37(dd,J=11.9,2.7Hz,1H),7.46(t,J=7，9Hz,IH)，7.71(d,J=8.5Hz,2H)，7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.98(d,J=6.7Hz,1H),8.28(d，J=8.2Hz，2H)。實(shí)施例90(R)j-(l哌啶J-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物在實(shí)施例86的合成中作為副產(chǎn)物分離得到。'HNMR(CD3OD)51.75-1.87(m,2H),1.95-2.19(m,4H),3.20-3.26(m,1H),3.50-3.54(m,1H)，4.35-4.39(m，1H)，7.47(t，J=7.9Hz，1H)，7.70(d,J=8.3Hz,2H)，7.81(d，J=7.1Hz，1H),7.98(d,J=7.7Hz，1H),8.28(d,J=8.2,2H)。實(shí)施例916-氟-2-(4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例91A4-(1-(曱基哌啶-3-基)苯曱酸將4-哌啶-3-基苯曱酸三氟乙酸酯(0.32g,1.1mmol)、氰基硼氫化鈉(0.066g,1.1mmol)、36%甲趁水溶液(0.15mL,1.8mmol)和乙酸(0.5mL)于曱醇(4mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將混合物過(guò)濾通過(guò)硅膠，濃縮，不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。實(shí)施例91BN-曱氧基-N-曱基-4-(]-曱基哌啶-3-基)苯曱酰胺本化合物按照實(shí)施例88A的描述，用實(shí)施例91A取代4-(l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯曱酸進(jìn)行制備。實(shí)施例91C4-(1-曱基哌啶-3-基)苯甲醛本化合物按照實(shí)施例88B的描述，用實(shí)施例9B取代實(shí)施例88A進(jìn)行制備。實(shí)施例91D6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實(shí)施例88C的描述，用實(shí)施例91C取代實(shí)施例88B進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物用0-10%曱醇/二氯曱烷/0.1%氫氧化銨進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(DMSO-D6)59.31(s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,2H),7.95(s,1H),7.59(dd,J=10.7,2.4Hz，1H)，7.56(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)，7.48(d，J=8.2Hz,2H)，2.82—2.91(m，2H),2.24(s3H)，2.05(t,J=10.1Hz，1H)，1.98(t,J=10.7Hz，1H),1.80—1.88(m,1H),1.73(td,J=6.4,3.0Hz,1H)，1.64(qt，J=12,5,3.7Hz,1H)1.45(qd,J=12.24,0Hz，IH)。實(shí)施例92(+)(R)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-l&苯并咪唑-4-曱酰胺實(shí)施例92A(R)-2-(3-氟-4-(曱氧基羰基)苯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁基酯在-78。C下，向N-BOC-吡咯烷(3.0mL，17.1mmol)和(-)-鷹爪豆堿(3.9mL,17.1mmol)于叔丁基甲基醚(36mL)中的溶液加入仲丁基鋰(1.4M環(huán)己烷溶液，12.21mL,17.1mmol)，所得混合物在〈-70。C下攪拌3小時(shí)。加入氯化鋅(II)溶液(1M二乙醚溶液，10.2mL，10.2mmol)，所得混合物在-78。C下攪拌30分鐘，然后升溫至環(huán)境溫度。將混合物攪拌30分鐘，加入實(shí)施例50A(3.32g,14.25mmol)、叔丁膦-四氟硼酸(249mg,0.855mmol)和乙酸把(II)(153mg，0.69mmol)，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。加入濃氫氧化銨(lmL)，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。用Celite過(guò)濾不溶性物質(zhì)，用乙酸乙酯洗涂，將濾液用0.5M鹽酸和水洗滌，濃縮。將殘余物用10-30%乙酸乙S旨/己烷梯度進(jìn)行快速硅膠層析純化，得到標(biāo)題化合物(2.66g)。實(shí)施例92B(r)_4_(i一(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯曱酸向?qū)嵤├?2A(2.65g，8.2mmol)于四氫呋喃(20mL)中的溶液加入一水合氫氧化鋰(688mg，16.4mmol)于20mL水中的溶液，加入曱醇直到形成透明溶液。將此混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，用2N鹽酸酸化至pH2。將混合物濃縮至約OmL,用水稀釋?zhuān)诃h(huán)境溫度下靜置過(guò)夜。過(guò)濾收集白色固體，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(2.21g)。從曱醇和水中重結(jié)晶得到1.61g的標(biāo)題化合物。實(shí)施例92C(R)-2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并問(wèn)咪唑-4-曱酰胺本標(biāo)題化合物按照實(shí)施例50E和50F的程序，用實(shí)施例92B取代實(shí)施例50D進(jìn)行制備。將三氟乙酸鹽溶于曱醇和二氯曱烷中，加入1M鹽酸的二乙醚溶液。濃縮得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽。[oc]589=+7.3(c=0.6，于曱醇中)；'H畫(huà)R(CD3OD)52.21-2.38(m,3H),2.60-2.66(m,1H),3.50-3.61(m，2H),4.81-4.85(m，1H),7.71-7.76(m，3H)，8.05(d,J=8.2Hz,1H)，8.12(d,J=7.6Hz,1H)，8.26(t,J=7.8Hz,IH)。實(shí)施例93(-)(S)J-0氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>實(shí)施例93A(S)-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酉;將外消旋的實(shí)施例50C(6.3g)通過(guò)手性HPLC(Whelk0,95:2.5:2.5己烷/乙醇/曱醇)進(jìn)行拆分，得到標(biāo)題化合物，為洗脫較快的流分(2.6g，100%e.e.)，[a}589=-110.0(c=0.65,于曱醇中)，和實(shí)施例92A,為洗脫較慢的流分(2.7g，97.5e.e.)。實(shí)施例93B(-)(S)-2-(2-氟-4-p比咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本標(biāo)題化合物按照實(shí)施例92的程序，用實(shí)施例93A取代實(shí)施例92A進(jìn)行制備。[込]589=-6.8(c=0.7,于曱醇中)；'HNMR(CD3OD)32.22-2.37(m,3H),2.60-2.65(m,1H)，3.50-3.61(m,2H)，4,81-4.86(m,1H),7.71-7.77(m,3H)，8.05(d,J=7.6Hz,1H),8.12(d,J=7.6Hz，1H)，8.26(t,J=7.8Hz,1H)。前述各實(shí)施例意在說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的各種修改和變化，都要落入權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明范圍當(dāng)中。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其鹽，其中R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基和鹵代烷基；m為4；Z為鍵或亞烷基；A為含有1或2氮原子并任選含有一個(gè)硫或氧原子的非芳族5元或6元環(huán)，其中A通過(guò)碳原子連接到Z，且其中所述非芳族環(huán)任選取代有1、2或3個(gè)選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、芳基、芳基烷基、羧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)磺?；?、羥基、羥基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基、(NRCRD)磺?；脱醮?；和RA、RB、RC和RD獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基和環(huán)烷基。2.式(I)化合物r3(I),或其鹽，其中R,、112和113獨(dú)立選自氫和卣素；每個(gè)R4獨(dú)立選自氫、囟素和卣代烷基；m為4;Z為《建或亞烷基；A為含有1個(gè)氮原子的非芳族5元或6元環(huán)，其中A通過(guò)碳原子連接到Z,且其中所述非芳族環(huán)任選取代有1、2或3個(gè)選自以下的取代基烷氧基羰基、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為鍵。4.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自每個(gè)Rs獨(dú)立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRd)叛基、(NRoRD)羰基烷基和(NRcRD)磺?；?；R^選自氫、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺?；?；Rc和RD獨(dú)立選自氫、烷基和環(huán)烷基；n為0、1、2或3。5.權(quán)利要求4的化合物，其中A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>6.。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R,、R2和R3為氫。8.權(quán)利要求l的化合物，其中R2為卣素。9.權(quán)利要求l的化合物，其中每個(gè)R4為氫。10.選自以下的化合物1)2-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2)2-(4-哌咬-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；3)2-(4-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；4)2-(4-(1-乙基哌啶-2_基)苯基)-114-苯并咪唑-4-曱酰胺；5)2-(4-(-異丙基-哌啶-2-基)苯基)-l&苯并咪唑-4-曱酰胺;6)2-(4-哌啶-3-基苯基)-114-笨并咪唑-4-曱酰胺；7)2-(4-(l-異丙基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺;8)2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；權(quán)利要求4的化合物，其中A選自2-(4-(1-乙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-千基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-苯乙基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；4-(3-(4-(4-氨基甲酰基-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-l-基曱基)-l-曱酸千酯;2-(4-(卜(4-嗎啉-4-基-芐基)哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(1-(4-哌啶-1-基千基)哌啶-3-基)苯基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(l-哌啶-4-基曱基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-乙基-哌啶-4-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；4-(4-(4-氨基甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(4-(1-曱基-哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(1-異丙基-哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-哌啶-4-基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(4-氨基曱酰基-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)p比咯烷-l-甲酸叔丁酯；2-(4-(2-哌啶-2-基-乙基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(-異丙基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(l-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-環(huán)己基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(1-異丙基哌啶-4-基曱基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(1-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-環(huán)丙基曱基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；31)2-(4-(1-環(huán)戊基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；32)2-(4-(1-環(huán)己基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；33)2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；34)2-(4-(1-丙基吡咯烷-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；35)2-(4-(l-環(huán)丙基曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；36)2_(4-(]-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；37)2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；38)3-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；39)2-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；40)2-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；41)2-(2-氟-4-(l-異丙基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；42)2-(4-哌啶-3-基-3-三氟甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；43)2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺；44)6-氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；45)6-氟-:(4-吡咯烷-l基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；46)6-氯-2-(4-(l-異丙基-p比咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；47)6-氯-2-(4-(l-環(huán)戊基-p比咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；48)6-氯-2-(4-(l-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；49)6-氟-2-(4-(l-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；50)2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；51)2-(4-(l-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；52)2-(2-氟-4-(l-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；53)2-(4-0環(huán)丁基吡咯烷-l基)-l氟苯基HH-苯并咪唑斗曱酰胺；54)2-(2-氟-4-(1-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；55)2-(4-(1-環(huán)丙基曱基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1^苯并咪唑-4-曱酰胺；56)6-氟_2-0氟-4-吡咯烷-2_基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；57)6-氟-2-(2-氟-4-(1-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；58)2-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟奉基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；59)6-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4倫曱酰胺；60)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；61)6-氯_2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-笨并咪唑-4-曱酰胺；62)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；63)6-氟-2-(2-氟4-(l-曱基哌啶J-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；64)2-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；65)6-氟-2-(2-氟-4-(l-異丙基-哌啶-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；66)2-(4-(1-環(huán)丁基哌啶_2_基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；67)6-氯-2-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-2-基)苯基)-舊-苯并咪唑-4-甲酰胺；68)6-氯-2-(4-(l-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；69)6-氯-2-(4-(l-環(huán)丙基甲基-哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；70)2-(l(l-乙基哌啶-:3-基)J-氟苯基)巧-氟-lH-苯并咪唑4-曱酰胺；2-(4-(1-環(huán)丙基曱基哌啶_2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；72)6-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；")6-氯-2-(2_氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；74)6-氯-2-(4-哌啶-4-基笨基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺；75)2_(2_氟-4-(1-甲基哌啶-4_基)苯基)-1H-笨并咪唑-4-曱酰胺；76)6-氯-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；77)6-氟-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；78)2-(4-(1-乙基哌。定-4-基)-2-氟苯基)-11€-苯并咪唑-4-曱酰胺；79)2-(2-氟-4-(l-異丙基哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；80)6-氯-2-(4-(1-環(huán)丙基曱基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；81)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；82)6-氯-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；83)6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；84)6-氟-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；85)6-氟4-(l-曱基哌啶-l基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；86)(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；87)(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺；88)^氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；89)(S)J-(4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；90)(R)-2-(4-哌啶-2-基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；91)6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；92)(+)(R)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-笨并咪唑-4-甲酰胺；和93)(-)(S)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺。11.一種組合物，包含權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽和治療上可接受的載體。12.—種治療哺乳動(dòng)物的炎癥的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽。13.—種治療哺乳動(dòng)物的膿毒癥的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽。14.一種治療哺乳動(dòng)物的膿毒性休克的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽。15.—種治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療上可接受量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽。全文摘要式(I)化合物能抑制PARP酶，可用于治療與PARP有關(guān)的疾病或病癥。還公開(kāi)了包含式(I)化合物的藥物組合物，包含式(I)化合物的治療方法和式(I)化合物的PARP酶抑制方法。文檔編號(hào)A61K31/4178GK101316834SQ200680044370公開(kāi)日2008年12月3日申請(qǐng)日期2006年9月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者G·-D·朱,J·鞏,S·A·托馬斯,T·D·彭寧,V·B·甘迪,V·L·吉蘭達(dá)申請(qǐng)人:艾博特公司