專利名稱：對(duì)M₁受體具有活性的化合物及其在醫(yī)藥中的用途的制作方法
對(duì)Mi受體具有活性的化合物及其在醫(yī)藥中的用途
本發(fā)明涉及新的化合物、包含它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熖貏e作 為抗精神病藥物中的用途。
毒蕈堿乙酰膽堿受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員，其在中樞和外周 神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)神經(jīng)傳遞素乙酰膽堿的活動(dòng)。已克隆5種毒蕈堿受體亞型， 它們是M,-M5。毒蕈堿M,受體主要在大腦皮層和海馬體中表達(dá)，盡管它同 時(shí)也在外周如外分泌腺中表達(dá)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒蕈堿受體，特別是M,受體，在介導(dǎo)高級(jí)認(rèn)知活動(dòng) 中起著至關(guān)重要的作用。與認(rèn)知缺損有關(guān)的疾病，例如阿爾茨海默氏病， 和基底前腦的膽堿能神經(jīng)元損失密切相關(guān)。此外，在動(dòng)物模型中，中樞膽 堿能通路阻滯或損傷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知缺損。
膽堿能替代療法很大程度上是基于乙酰膽堿脂酶抑制劑阻止內(nèi)源性乙 酰膽堿的分解。在臨床上，這些化合物已顯示認(rèn)知衰退的癥狀的效力，但 是會(huì)因?yàn)榇碳ね庵芏巨A受體而增加副作用，包括胃腸蠕動(dòng)的紊亂和惡心。
精神分裂癥多巴胺假說提出過量多巴胺能的刺激對(duì)于疾病癥狀有實(shí)質(zhì) 的作用。因此，多巴胺受體拮抗劑的使用可以減輕精神疾病癥狀。然而， 傳統(tǒng)的多巴胺受體拮抗劑能引起病人推體束外副作用(EPS)，包括震顫和遲 發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
M,受體激動(dòng)劑一直被尋求來用做認(rèn)識(shí)衰退的對(duì)癥治療。近年來，許多 研究小組已顯示在大范圍臨床前病例中毒蕈堿受體激動(dòng)劑起著非典型抗精 神疾病樣作用。毒蕈堿激動(dòng)劑卩占諾美林逆轉(zhuǎn)許多多巴胺驅(qū)動(dòng)性狀，包括安 非他明誘導(dǎo)大鼠運(yùn)動(dòng)，阿樸嗎啡誘導(dǎo)小鼠攀爬，多巴胺激動(dòng)劑在單側(cè) 6-OH-DA損傷的大鼠中驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)向，以及安非他明引起猴子運(yùn)動(dòng)不安(無EPS 易感性)。還發(fā)現(xiàn)它能抑制A10而不是A9，在前額皮質(zhì)和依伏神經(jīng)核(nucleus accumbens)，多巴胺細(xì)胞興奮、有條件抑制并誘導(dǎo)c-fos的表達(dá)，但在大鼠的 紋狀體中不存在。這些數(shù)據(jù)都表明非典型的抗精神疾病樣性狀。
也已顯示卩占諾美林減輕精神疾病癥狀，如在阿爾茨海默氏病人的懷疑、 幻覺和妄想。然而，由于藥物的相對(duì)非選擇性增加了劑量限制性的外周膽堿能的副作用。
選擇性M1受體激動(dòng)劑在改善精神疾病的認(rèn)知和陽性癥狀中具有強(qiáng)力效 力，該精神疾病如精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣疾病、 精神疾病性抑郁癥、躁狂、急性躁狂、偏執(zhí)狂和妄想癥和認(rèn)知缺損，其包
括記憶障礙如阿爾茨海默氏病，而沒有主要是通過M2和M3受體介導(dǎo)的外周
膽堿能副作用。
Ml受體激動(dòng)劑也適合用于與其他典型和非典型的精神疾病組合使用， 其他活性物質(zhì)如情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、推體外副作用和增強(qiáng) 認(rèn)知的藥物，從而改善精神疾病的治療。
我們已發(fā)現(xiàn)了可用于精神疾病治療的新穎的化合物。
因此在第 一 方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽或其溶劑合物
其中 R4是氟；
Rs選自氫、鹵素、氰基、Cw烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C,-6 烷基、C,—6烷氧基和被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的Cw烷氧基；
W選自卣素、氰基、Cw烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的d-6烷基、
C3—6環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C3-6環(huán)烷基、d—6烷氧基和被一個(gè) 或多個(gè)氟原子取代的C,—6烷氧基，以及
Q是氬或C^烷基。
在此使用的術(shù)語"烷基"指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈
烴鏈。例如，C"6烷基指包含至少1個(gè)且至多6個(gè)碳原子的直鏈或 支鏈烷基。C,.3烷基指包括至少1個(gè)且至多3個(gè)碳原子的直鏈或支
鏈烷基。在此使用的"烷基，，的實(shí)例包括，但不限于曱基、乙基、 正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、叔丁基或l，l-二曱基丙基。在此使用的術(shù)語"烷氧基"指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈或支 鏈烷氧基團(tuán)。例如，d.6烷氧基指包括至少l個(gè)且至多6個(gè)碳原子的 直鏈或支鏈烷氧基團(tuán)。在此使用的"烷氧基"的實(shí)例包括，但不限
于曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-曱基丙-l-氧基、2-曱基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
在此使用的術(shù)語"環(huán)烷基"指包含指定數(shù)目碳原子的非芳香烴 環(huán)。例如，C3—6環(huán)烷基指包含至少3個(gè)且至多6個(gè)環(huán)碳原子的非芳香 環(huán)。在此使用的"環(huán)烷基"的實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基或環(huán)己基。
在此使用的術(shù)語"卣素"(或者簡(jiǎn)寫為卣)指元素氟、氯、溴和 碘。囟素的實(shí)例為氟、氯和溴。
在此使用的術(shù)語"溶劑合物"指由溶質(zhì)(本發(fā)明的通式(I)化合物 或其鹽)與溶劑形成的可變計(jì)量的復(fù)合物。用于發(fā)明目的的溶劑不影
響溶質(zhì)的生物活性。合適溶劑的實(shí)例包括水、曱醇、乙醇及乙酸。 如果使用的溶劑為水，該溶劑合物也可稱作為水合物。
在此使用的術(shù)語"取代"指用指定的單個(gè)或多個(gè)取代基的取代，除另 有所指以外可有多重取代。例如，在給定的被取代基團(tuán)上可具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)取代基。例如，如果R^是CL6烷基，它可以被l、 2、 3或4個(gè) 氟取代；如果R^是C^烷氧基，它可以被l、 2、 3或4個(gè)氟取代；例如， R6可以是被3個(gè)氟取代的C—6烷基；以及R6可以是被3個(gè)氟取代的C,-6烷 氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，115選自氫、鹵素、氰基、C,-6烷基、被l、 2或3 個(gè)氟原子取代的C,—6烷基、C^烷氧基和被1 、 2或3個(gè)氟原子取代的d-6
烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，RS選自氫、氯、溴、氟、C,-4烷基、被一個(gè)或多個(gè)
氟原子取代的Q，4烷基，和Ci—4烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，115選自氫、氯、澳、氟、Cw烷基、被l、 2或3
個(gè)氟原子取代的CM烷基，和C,—4烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，RS選自氫、氯、溴、氟、曱基、乙基、曱氧基和 三氟甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，115選自氫或氟。在一個(gè)實(shí)施方案中，W選自鹵素、氰基、C,—6烷基、被l、 2或3個(gè)氟 原子取代的Cw烷基、C3—6環(huán)烷基、被1、 2或3個(gè)氟原子取代的C3—6環(huán)烷 基、d—6烷氧基和被1、 2或3個(gè)氟原子取代的&.6烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W選自囟素、6烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代 的C,-6烷基、C3—6環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C3—6環(huán)烷基、C,-6烷 氧基和被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的d，6烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，RS選自氯、溴、氟、曱基、乙基、異丙基、曱 氧基、三氟曱氧基和三氟曱基，例如氯、氟、曱基、曱氧基、三氟曱氧基 或三氟曱基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，116選自氯、曱基和甲氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自氯、溴、氟、曱基、乙基、異丙基、環(huán)丙
基、曱氧基、三氟曱氧基和三氟曱基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，w選自氯、氟、曱基、環(huán)丙基、曱氧基、三氟 曱氧基或三氟曱基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，w選自曱基、氟、氯、曱氧基和環(huán)丙基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q選自氬或Cw烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，Q選自氫、曱基、乙基和丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是氫或曱基。在 一個(gè)實(shí)施方案中，Q是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(Ia)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>
其中 R4是氟；
Rs選自氫、鹵素、Cw烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的d-6烷基、
Cw烷氧基和被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C"烷氧基；以及
W選自囟素、C,-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的Q-6烷基、Cw環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的Q-6環(huán)烷基、C^烷氧基和被一個(gè)或多個(gè) 氟原子取代的Ch6烷氧基，
或其可藥用鹽或溶劑合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ib)化合物
(Ib)
其中
R"是氟；以及
W選自氬、鹵素、Cw烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C"6烷基、 C3—6環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C^環(huán)烷基、C卜6烷氧基和被一個(gè) 或多個(gè)氟原子取代的C,-6烷氧基，或其可藥用鹽或溶劑合物。
式(I)的所有特征以及實(shí)施方案適用于式(Ia)和(Ib)化合物，除了在細(xì)節(jié)上 已作必要改動(dòng)。在下文中，式(I)化合物的所有引用包括式(Ia)和(Ib)化合物。
應(yīng)該意識(shí)到，用于醫(yī)藥中的式(I)鹽應(yīng)當(dāng)是可藥用的。合適的鹽對(duì)于本 領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，其包括如酸性鹽(acidsalt),例如鈉、鉀、4丐、 鎂和四烷基銨等，或與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或氨基磺酸、 磷酸形成的；以及與有機(jī)酸如琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、醋酸、 羥乙磺酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、苯曱酸、乳糖酸、 苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸或萘磺酸形成的單或二元鹽(di-basic salt)。鹽的實(shí)例還包括三氟乙酸鹽和曱酸鹽。其它的非可藥用鹽，如草酸鹽， 也可用于在式(I)化合物的分離且包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
可以從溶劑如含水和有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶本發(fā)明的 一些化合物。 在此情況下可以生成溶劑合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量的溶劑合 物，包括水合物以及包含可變量水的化合物，可以通過如凍干法處理進(jìn)行 制備。 ，
一些的式(I)化合物可以與小于1當(dāng)量(例如，0.5當(dāng)量的二元酸)或1當(dāng)量或大于1當(dāng)量的酸形成酸加成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有其可能的 化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量形式。
一些式(I)化合物可以立體異構(gòu)的形式(如它們可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì) 稱碳原子)存在。單個(gè)立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映體)和這些異構(gòu)體的 混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明也包含由式(I)表示的化合物單個(gè)異 構(gòu)體及其異構(gòu)體的混合物，其中一個(gè)或多個(gè)手性中心處于相反位置。同樣 地，應(yīng)該意識(shí)到，除了在式中顯示的化合物外，式(I)化合物可以互變異構(gòu) 形式存在，它們同時(shí)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括式(I)化合物所有可藥用衍生物。在此使用的 術(shù)語"可藥用衍生物，，指任何的式(I)化合物可藥用鹽、溶劑合物或前藥如 酯，其能夠?qū)邮苷呓o藥，提供(直接或間接地)式(I)化合物或其活性代 謝物或殘留物。這些衍生物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，無需過度的
試驗(yàn)。然而，將文南大中 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5片反，巻1: Principles and Practice戶斤孝丈導(dǎo)的在jt匕引 入作為這些衍生物教導(dǎo)延伸的參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到， 一些式(I)化合物的保護(hù)的衍生物，其 在最終脫保護(hù)階段之前制備，可能不具有藥理學(xué)活性，但在一些情況下， 經(jīng)口服給藥或腸胃外給藥，然后在體內(nèi)代謝形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明 化合物。所述的衍生物因此被描述為"前藥"。此外，本發(fā)明的一些化合物可 以作為本發(fā)明其它化合物的前藥。所有本發(fā)明化合物受保護(hù)的衍生物和前 藥包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物合適的保護(hù)基的實(shí)例在Drugs of Today,巻19， Number 9, 1983，第499-538頁和在Topics in Chemistry,第 31章第306-316頁和在H. Bundgaard, Elsevier的"Design of Prodrugs", 1985, 第1章(文獻(xiàn)公開的內(nèi)容在此引用作為參考)中所描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以進(jìn)一步意識(shí)到， 一些部分，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的"前體部分" (pro-moieties), 例如在H. Bundgaard在"Design of Prodrugs，，(該文獻(xiàn) 公開內(nèi)容在此引用作為參考)中所記載的，可放置在適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)上，當(dāng)本 發(fā)明的化合物中存在所述的官能團(tuán)的時(shí)候。本發(fā)明化合物合適的前藥包括 酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯(nitroester)、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨 基曱酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、縮醛和縮酮。
根據(jù)本發(fā)明的具體化合物包括在實(shí)施例部分明確例舉和下文中命名的那些化合物其包括，但不限于
4-氟-6-曱基-1 -[ 1 -(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-酮
6-氯-4-氟-1 -[l -(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-
酮
4-氟-6-曱氧基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-酮
4，5-二氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并 咪哇-2-酮
6-環(huán)丙基-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-酮
4,5-二氟-6-曱基-1-[1-(4-曱基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酉同
及其鹽和溶劑合物，例如任一種任何上述化合物的鹽酸鹽、三氟乙酸 鹽或曱酸鹽。
本發(fā)明鹽的具體實(shí)例包括
4-氟-6-曱基-l-[l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑
-2-酮鹽酸鹽
4-氟-6-曱基-l-[l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-酮單檸檬酸鹽
4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑
-2-酮曱磺酸鹽
6-氯-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-
酮鹽酸鹽
4-氟-6-曱氧基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪 哇-2-酮鹽酸鹽
4,5-二氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并 咪唑-2-酮鹽酸鹽
6-環(huán)丙基-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪 口坐-2-酮鹽酸鹽和
4,5-二氟-6-曱基-l-[l-(4-曱基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 一種制備式(I)化合物的 一 般方法
(Al),其中Q二H，該方法包括 將式(II)化合物
W是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，RS'是上述定義的115或可轉(zhuǎn) 變?yōu)?15的基團(tuán)，以及R"是上述定義的R"或可轉(zhuǎn)變?yōu)?16的基團(tuán)。
反應(yīng)在適合于還原烷基化條件下進(jìn)行。 一般使用三乙酰氧基硼氫化鈉 在二氯乙烷中，任選在三乙胺存在下和任選在四異丙醇鈦存在下進(jìn)行還原 烷基化反應(yīng)?；蛘?，氰基硼氫鈉可以作為還原劑在溶劑如曱醇或乙醇中使 用，或者在催化氫化條件下使用鈀催化劑可以實(shí)現(xiàn)還原烷基化。在此外的
變化中，可以在如分子篩或硫酸鎂的脫水條件縮合化合物(ii)和(m)，并使
用如硼氬化鈉或用催化氬化來還原生成的亞胺或烯胺。
當(dāng)Q:CL 6烷基時(shí)，需要改變一般方法(A1)。因此，在一般方法(A2)中，
式(n)化合物可與式(m)化合物在氰化物源如氰化鉀或丙酮氰醇存在下反
應(yīng)，生成氰基中間體(XXXX)，其可與烷基格氏試劑QMgX反應(yīng)，生成式(I)
化合物。
與式(ni)化合物偶聯(lián)
其中<formula>formula see original document page 17</formula>
其中
RS'是上述定義的115或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，W是上述定義的W或可轉(zhuǎn) 變?yōu)閃的基團(tuán)，W是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，Q是氫或C,—6 烷基，以及X是氯、溴或碘。
使用類似于在文獻(xiàn)(Arch Pharm (Weinheim)，1987,320(4),348-361)中描述 的條件進(jìn)行該反應(yīng)。用氰化鉀在pH3的水中處理哌啶和酮成分或在高溫下 在二曱基乙酰胺中與丙酮氰醇反應(yīng)生成加合物(XXXX)。加合物(XXXX)與 烷基格氏試劑QMgX在醚或四氫呋喃中反應(yīng)，得到式(I)化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的 一般方法(B)，
該方法包括
將式(IV)化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>
與式(V)化合物偶聯(lián)
<formula>formula see original document page 17</formula>
W是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，RS'是上述定義的W或可轉(zhuǎn) 變?yōu)閃的基團(tuán)，R"是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，Q是氫或Cw 烷基，以及X和Y都代表離去基。X和Y可以是相同或不同的，且實(shí)例為Cl、 PhO、 EtO、咪唑。當(dāng)X和Y都是C1時(shí)，即光氣，此試劑可原位例如
從雙光氣或三光氣中產(chǎn)生。
使用標(biāo)準(zhǔn)方法如二胺(IV)與試劑(v)在惰性溶劑如二氯曱烷或曱苯或二 曱基甲酰胺，任選在44如三乙胺或碳酸鉀存在下和任選加熱下進(jìn)行上述反應(yīng)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的 一般方法(c)， 該方法包4舌
用鈀或銅催化劑(vn)處理式(vi)化合物以實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)化，
其中W是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，W是上述定義的R5 或可轉(zhuǎn)變?yōu)?15的基團(tuán)，R"是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽"的基團(tuán)，Q是氫 或C,-6烷基，以及Z是離去基如溴、碘、氯或三氟曱磺酸酯。
使用如文獻(xiàn)(JACS, 2003, 125, 6653， Tet. Lett.， 2004, 45, 8535或JACS, 2002， 124, 7421)中所描述的不同的鈀或銅試劑可進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 一種制備式(I)化合物的 一般方法 (D),其方法包括
式(vni;)化合物
與式(DO化合物偶聯(lián)其中
W是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，W是上述定義的尺5或可轉(zhuǎn)
變?yōu)镽S的基團(tuán)，W是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，Q是氫或C^ 烷基，以及R是C,.5烷基。
在類似于文獻(xiàn)中對(duì)于類似方法的描述中的那些反應(yīng)條件(US 3161645) 進(jìn)行該縮合和環(huán)化反應(yīng)(例如在惰性溶劑如二曱苯中加熱)，然后用如在鈀或 Raney鎳上催化氬化來還原哌咬雙鍵。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 一種制備式(I)化合物的一般方法 (E)，該方法包括
用疊氮基磷酸二苯酯(diphenyl phosphonyl azide)或其它試劑/試劑的組 合與式(X)化合物反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)化合物(X)的Curtius重排，
然后分子內(nèi)環(huán)化。
其中W是上述定義的R"或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽"的基團(tuán)，RS'是上述定義的R5 或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，R"是上述定義的！^或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，Q是氫
或Ci_6坑基°
一^:在惰性溶劑如甲苯中混合兩種反應(yīng)物通過任選加熱進(jìn)行Curtius重排。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式(I)化合物的一般方法 (F),該方法包括 將式(XI)化合物與式(XIIM匕合物偶聯(lián)
其中
W是上述定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽"的基團(tuán)，RS'是上述定義的115或可轉(zhuǎn) 變?yōu)?15的基團(tuán)，W是上述定義的R"或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，Q是氫或Cw 烷基，以及Z是氫或離去基如氯、淡或碘或烷基/芳基磺酸酯。
烷基化反應(yīng)(Z-離去基)可在標(biāo)準(zhǔn)烷基化反應(yīng)或Mitsunobu反應(yīng)(Z = OH) 條件下進(jìn)行。使用標(biāo)準(zhǔn)化烷基化條件，使用堿如氫化鈉在惰性溶劑如二曱 基曱酰胺中可將苯并咪唑酮中間體(XI)去質(zhì)子化，然后任選加熱下用烷基化 試劑(XII)處理。在室溫下，使用標(biāo)準(zhǔn)條件如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯 在惰性溶劑如二氯曱烷或四氫呋喃中與(XII) Z=OH進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。
R"至R6的轉(zhuǎn)化或R6的相互轉(zhuǎn)化按如下所述完成。
例如，當(dāng)R"是卣素時(shí)，通過銅催化反應(yīng)使用醇或氟磺酰(二氟)乙酸曱 酯分別轉(zhuǎn)化為烷氧基或三氟曱基。用有機(jī)金屬試劑如烷基錫烷(alkylstannane) 也可以轉(zhuǎn)化為烷基。
作為另一個(gè)實(shí)例，當(dāng)W是羥基時(shí)，其可通過與烷基卣化物或磺酸酯反 應(yīng)轉(zhuǎn)化至烷氧基，或在氟離子存在下，通過轉(zhuǎn)化為黃原酸酯接著氧化從而 轉(zhuǎn)化為三氟曱氧基。
作為另一個(gè)實(shí)例，當(dāng)W是曱基時(shí)，其首先進(jìn)行氯化或溴化，然后用氟 化物(fluoride)置換引入的卣素從而轉(zhuǎn)化為三氟曱基。
可以用類似于W至W的轉(zhuǎn)化或W的相互轉(zhuǎn)化的方法來完成W至R5 的轉(zhuǎn)化或115的相互轉(zhuǎn)化。
可以用各種方法來完成W至R4的轉(zhuǎn)化；例如用氟化物來置換鹵素基團(tuán)， 或用親電的氟化物如N-氟代苯磺酰亞胺(N-fluorobenzenesulfonimide)氟化有 機(jī)金屬衍生物，或通過四氟硼酸重氮鹽的分解。
式(II)化合物在文獻(xiàn)中通常是公知的，或者可以用許多不同的方法制備， 例如(a)用胺(XIV)置換鄰氟或鄰氯硝基苯中間體(XIII)得到(XXIII),其中R4' 是如前面定義的114或可轉(zhuǎn)化至W的基團(tuán)，RS'是如前面定義的115或可轉(zhuǎn)化 至RS的基團(tuán)，R"是如前面定義的W或可轉(zhuǎn)化至W的基團(tuán)，及P表示氮保 護(hù)基如Boc、乙?；?、三氟乙?；⒁已豸驶?、千氧羰基，然后還原硝基， 用光氣或光氣等同物環(huán)化，并使用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)條件來脫保護(hù)哌啶氮(方案1)。
方案l
p
式(XIII)化合物可以購(gòu)買或用標(biāo)準(zhǔn)方法制備得到。式(XIV)化合物(其中P =Boc)可以購(gòu)買。
(b)中間體(XV)進(jìn)行金屬催化環(huán)化，然后進(jìn)行哌啶氮的脫保護(hù)，其中R"' 是如前面定義的114或可轉(zhuǎn)化至114的基團(tuán)，RS'是如前面定義的R"或可轉(zhuǎn)化至 RS的基團(tuán)，116'是如前面定義的尺6或可轉(zhuǎn)化至116的基團(tuán)，以及P表示氮保護(hù)基 如Boc、乙酰基、三氟乙?；⑵S氧羰基，以及Z代表離去基如溴、碘、氯 或三氟曱磺酸酯。在方法C中概括了Buchwald環(huán)化的反應(yīng)條件。可以用如方 案2中例舉的形成脲的任何經(jīng)典的方法來制備脲(XV)。該方法的起始原料可 以購(gòu)買或用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方案2(c)中間體(XVI)的Curtius重排，其中114'是如前面定義的114或可轉(zhuǎn)化至114 的基團(tuán)，115'是如前面定義的115或可轉(zhuǎn)化至115的基團(tuán)，R"是如前面定義的R6 或可轉(zhuǎn)化至W的基團(tuán)，以及P表示氮保護(hù)基如Boc、乙?；⑷阴；?、 節(jié)氧羰基，以及R代表H或C"5烷基如曱基或乙基，然后進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化和哌 啶氮的脫保護(hù)(方案3)。鄰氨基苯曱酸或酯的起始原料可以購(gòu)買或用標(biāo)準(zhǔn)方 法制備?？梢再?gòu)買哌啶酮起始原料(R^Boc或苯曱基)。用以下方法E描述的 條件可以實(shí)現(xiàn)Curtius重排。
方案3<formula>formula see original document page 23</formula>
(d)鄰苯二胺(VIII)與3-烷氧羰基-4-哌啶酮(XX)縮合，其中R"'是如前面 定義的114或可轉(zhuǎn)化至114的基團(tuán)，W是如前面定義的115或可轉(zhuǎn)化至115的基 團(tuán)，R"是如前面定義的R"或可轉(zhuǎn)化至R6的基團(tuán)，以及P表示氮保護(hù)基如 Boc、乙酰基、三氟乙?；?、,氧羰基，以及R是d-s烷基(方案4),通過 在高溫惰性溶劑中加熱，得到四氮吡啶中間體(XXI)。雙4建氫化和哌啶氮的
脫保護(hù)可以分開或同時(shí)進(jìn)行，取決于保護(hù)基p的特性，得到所需的產(chǎn)品(n)。 式(vm)化合物可以購(gòu)買或用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。式(xx)化合物可以購(gòu)買或用標(biāo) 準(zhǔn)方法制備。
方案4(e)鄰硝基苯胺(XXII)與N-保護(hù)的4-哌啶酮(xvin)進(jìn)行還原烷基化，其 中R"'是如前面定義的R"或可轉(zhuǎn)化至W的基團(tuán)，W是如前面定義的尺5或可 轉(zhuǎn)化至RS的基團(tuán)，W是如前面定義的W或可轉(zhuǎn)化至116的基團(tuán)，以及P表 示氮保護(hù)基如Boc、乙?；?、三氟乙?；⑵S氧羰基，使用如三乙酰氧基硼 氫化鈉，得到中間體(xxm)。還原硝基，然后用以上描述的環(huán)化反應(yīng)和脫
保護(hù)，得到所需的產(chǎn)物(ii)(方案5)。式(xxn)和(xvn)化合物可以購(gòu)買或用
標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方案
HR.
R，
(II)
-屬催化反
應(yīng)，其中W是如前面定義的R"或可轉(zhuǎn)化至R"的基團(tuán)，R 是如前面定義的R5 或可轉(zhuǎn)化至RS的基團(tuán)，RS'是如前面定義的RS或可轉(zhuǎn)化至W的基團(tuán)，以及P表 示氮保護(hù)基如Boc、乙?；?、三氟乙酰基、芐氧羰基，以及Z代表離去基如 溴、碘、氯或三氟曱磺酸酯(方案6)。該方法得到式(XXIII)中間體，隨后的 反應(yīng)類似于方案5。式(XXIV)化合物可以購(gòu)買或用標(biāo)準(zhǔn)方法制備?？梢再?gòu)買 其中R-Boc的式(XIV)化合物。
方案6(g)在胺(XIV)和被保護(hù)的苯胺(XXV)之間的金屬催化反應(yīng)，其中W是如
前面定義的114或可轉(zhuǎn)化至114的基團(tuán)，W是如前面定義的RS或可轉(zhuǎn)化至R5 的基團(tuán)，116'是如前面定義的116或可轉(zhuǎn)化至116的基團(tuán)，及P表示氮保護(hù)基如 Boc、乙?；⑷阴；⑶а豸驶?，和Z代表離去基如溴、碘、氯或三 氟甲磺酸酯，得到式(XXVI)中間體(方案7)。脫保護(hù)苯胺隨后用方案6中的 相同反應(yīng)順序，得到的所需的中間體(II)。式(XXV)化合物可以購(gòu)買或用已 知的方法如卣化苯胺基團(tuán)的鄰位來制備?？梢再?gòu)買其中R=Boc的式(XIV) 化合物。
方案7<formula>formula see original document page 25</formula>可以購(gòu)買式(III)化合物。
式(IV)化合物可以購(gòu)買或用許多不同的方法制備。
(h)用胺(xxvii)置換鄰氟或鄰氯硝基笨中間體(xin)得到(xxin)化合物，
其中114'是如前面定義的114或可轉(zhuǎn)化至114的基團(tuán)，115'是如前面定義的115或可 轉(zhuǎn)化至115的基團(tuán)，R"是如前面定義的W或可轉(zhuǎn)化至I^的基團(tuán)，Q是H或C,.6 烷基，隨后用標(biāo)準(zhǔn)條件如在鈀或Raney鎳上氬化進(jìn)行還原硝基(方案8)。式 (xm)化合物可以購(gòu)買或用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方案8
(i)用胺(xxvn)與鄰位取代硝基苯(xxix)進(jìn)行金屬催化反應(yīng)，得到化合
物(XXVIII),其中R《是如前面定義的W或可轉(zhuǎn)化至R"的基團(tuán)，W是如前 面定義的115或可轉(zhuǎn)化至RS的基團(tuán)，R"是如前面定義的W或可轉(zhuǎn)化至W的 基團(tuán)(方案9)，以及Q是H或C,-6烷基，隨后使用方案8中例舉的相同反應(yīng)。 式(XXIX)化合物可以購(gòu)買或用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方案9<formula>formula see original document page 27</formula>-屬催化反應(yīng)，其中R"' 是如前面定義的114或可轉(zhuǎn)化至114的基團(tuán)，115'是如前面定義的115或可轉(zhuǎn)化至 Rs的基團(tuán)，116'是如前面定義的116或可轉(zhuǎn)化至116的基團(tuán)，以及Q是H或d—6烷 基，以及P表示氮保護(hù)基如乙?；?、三氟乙?；?、Boc、鄰苯二曱酰亞胺， 得到化合物(XXXI)(方案IO)，隨后進(jìn)行笨胺基團(tuán)的脫保護(hù)。式(XXV)化合物 可以購(gòu)買或用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方案10<formula>formula see original document page 27</formula>
(k)鄰硝基苯胺(xxn)與哌啶酮(xxxn)在二氯乙烷中用如三乙酰氧基硼 氫化鈉進(jìn)行還原烷基化，得到中間體(xxvn),其中R"'是如前面定義的R4或可轉(zhuǎn)化至W的基團(tuán)，RS'是如前面定義的115或可轉(zhuǎn)化至RS的基團(tuán)，W是 如前面定義的116或可轉(zhuǎn)化至116的基團(tuán)，Q是H或Cl6坑基，使用如三乙酰
氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中，得到中間體(xxvn)(方案ii)。使用如鈀碳或
Raney鎳進(jìn)行還原硝基，得到所需的中間體(IV)。 方案11
可以購(gòu)買式(V)化合物如羰基二咪唑、光氣、光氣的曱苯溶液、雙光氣、 三光氣、氯曱酸苯基酯、碳酸二乙酯。
(VI)化合物可通過各種方法制備，如方案12中所示的通過下列方法達(dá)到 形成脲
使用標(biāo)準(zhǔn)條件將兩種胺(XXXIV)和(XXVII)與光氣或光氣等同物進(jìn)行 混合，光氣等同物包括羰基二咪唑、雙光氣、三光氣、氯曱酸苯基酯 ■胺(XXVII)與異氰酸酯(XXXV)反應(yīng) '胺(XXXIV)和異氰酸酯(XXXVI)反應(yīng)
用異氰酸酯形成的標(biāo)準(zhǔn)方法可以從相應(yīng)的胺制備兩種異氰酸酯(xxxv)
和(XXXVI)，其中R《是如前面定義的R"或可轉(zhuǎn)化至R"的基團(tuán)，W是如前面 定義的RS或可轉(zhuǎn)化至RS的基團(tuán)，R"是如前面定義的R"或可轉(zhuǎn)化至R"的基團(tuán)， Q是H或C"6烷基。方案12
<formula>formula see original document page 29</formula>(XXXVI)
鈀和銅催化劑(vn)可以購(gòu)買或用文獻(xiàn)(參見方法c中的參考文獻(xiàn))中描述
的來制備。
式(vm)化合物可以購(gòu)買或用如單或二硝基苯前體的還原的已知文獻(xiàn)路 線制備。
通過3-烷氧基羰基-4-哌啶酮與四氫吡喃-4-酮的還原烷基化可以制備式 (IX)化合物。
可用方案13所示的方法制備式(X)化合物，其中114'是如前面定義的114或 可轉(zhuǎn)化至114的基團(tuán)，115'是如前面定義的115或可轉(zhuǎn)化至115的基團(tuán)，R"是如前 面定義的116或可轉(zhuǎn)化至116的基團(tuán)，Q是H或C^烷基。鄰氨基苯曱酸或酯(XVII) 與酮(XXXII)進(jìn)行還原烷基化，隨后如果合適，進(jìn)行酯的水解。
方案13<formula>formula see original document page 30</formula>
(xn)化合物，其中Z'表示Z或用轉(zhuǎn)化至Z的基團(tuán)，以及Q^H。 z'羥基至z二氯
或溴的轉(zhuǎn)化可通過標(biāo)準(zhǔn)方法如用亞硫酰氯或三苯基膦/四溴化碳處理處理來實(shí)現(xiàn)。
方案14
<formula>formula see original document page 30</formula>
可用方案15所示的方法制備其中(^H的式(xxvn)化合物。在二氯乙烷
中用如三乙酰氧基硼氫化鈉來進(jìn)行市售胺(xxxvin)與四氫吡喃-4-酮(ni)的
還原烷基化，得到中間體(XXXIX),其使用HC1的乙醇溶液或三氟乙酸脫保
護(hù)，得到伯胺(xxvn)。
方案15
<formula>formula see original document page 30</formula>式(I)化合物預(yù)期用于治療精神疾病或認(rèn)知缺損。用于描述本文所述適應(yīng)癥的術(shù)語才姿照Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders ， 第四版，由 American Psychiatric Association 出版(DSM-IV)和/或 International Classification of Diseases,第十版(ICD-10)進(jìn)行分類。文中所涉及的各種病癥的亞型 都視為本發(fā)明的一部分。在下文所列疾病后面的括號(hào)中的數(shù)字指的 是在DSM-IV中的分類碼。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"精神疾病，，包括精神分裂癥，包括 下述亞型偏執(zhí)型精神分裂癥(295.30)、瓦解型精神分裂癥(295.10)、緊張型精 神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)和殘余型精神分裂癥 (295.60);精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)包 括下述亞型雙相型和抑郁型；妄想性精神障礙(297.1)包括下述亞型色情狂妄 想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、軀體妄想、混合型妄想和未指明 妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障礙(297.3);軀體疾病(General Medical Condition)導(dǎo)致的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(With Delusions) 和伴隨幻覺(With Hallucinations);物質(zhì)引起的精神疾病，包括下述亞型伴隨 妄想(293.81)和伴隨幻覺(293.82);和未指明的精神障礙(298.9);
抑郁和心境障礙，包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作和輕 躁狂發(fā)作；抑郁癥，包括嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性抑郁癥(300.4)、未指明的 抑郁癥(311);雙相性精神障礙，包括I型雙相性精神障礙、二型雙相性精神 障礙(伴隨輕躁狂發(fā)作的再發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性精神障 礙(301.13)和未指明雙相性精神障礙(296.80);其它心境障礙，包括軀體疾病 所致心境障礙(293.83)(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨嚴(yán)重抑郁樣發(fā)作、 伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)、物質(zhì)引起的心境障礙(包括下述亞型伴隨抑 郁特征、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)和未指明的心境障礙(296.90);
焦慮障礙，包括社交焦慮障礙、恐慌發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、驚恐性障礙、 沒有驚恐性障礙病史的廣場(chǎng)恐怖癥(300.22)、特異恐怖(300.29)(包括下述亞 型動(dòng)物型、自然環(huán)境型、血液注射損傷型、情境型和其它類型)、社會(huì)恐怖 癥(300.23)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、急性應(yīng)激障 礙(308.3)、 一般焦慮癥(300.02)、軀體疾病所致焦慮癥(293.84)、物質(zhì)引起的 焦慮癥和未指明的焦慮癥(300.00);
物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙，如物質(zhì)依賴、物質(zhì)渴求和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的疾病，如物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒斷、物質(zhì)引 起的譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性遺忘癥、物質(zhì)引起 的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮癥、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))； 酒精相關(guān)疾病，如酒精依賴性(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、 戒酒(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性儋妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、 酒精引起的持續(xù)性遺忘癥、酒精引起的精神障礙、酒精引起的心境障礙、 酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙和未指 明的酒精關(guān)聯(lián)障礙(291.9);安非他明(或安非他明類)關(guān)聯(lián)疾病，如安非他明 依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停 藥(292.0)、安非他明中毒譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起 的心境障礙、安非他明引起的焦慮癥、安非他明引起的性功能障礙、安非 他明引起的睡眠障礙和未指明的安非他明引起的疾病(292.9);咖啡因關(guān)聯(lián)疾 病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮癥、咖啡因引起的睡眠障礙 和未指明的咖啡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);大麻關(guān)聯(lián)疾病，如大麻依賴(304.30)、 大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒譫妄、大麻引起的精神障礙、 大麻引起的焦慮癥和未指明的大麻關(guān)聯(lián)疾病(292.9);可卡因關(guān)聯(lián)疾病，如可 卡因依賴(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停藥 (292.0)、可卡因中毒譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、 可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙 和未指明的可卡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);致幻劑關(guān)聯(lián)疾病，如致幻劑依賴 (304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續(xù)性知覺障 礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑 引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮癥和未指明的致幻劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9); 吸入劑關(guān)聯(lián)疾病，如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒 (292.89)、吸入劑中毒儋妄、吸入劑引起的持續(xù)性癡呆、吸入劑引起的精神 障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮癥和未指明的吸入劑關(guān) 聯(lián)疾病(292.9);尼古丁關(guān)聯(lián)疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁停藥(292.0) 和未指明的尼古丁關(guān)聯(lián)疾病(292.9);阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如阿片樣物質(zhì)依 賴(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(292.89)、阿片樣物 質(zhì)停藥(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒譫妄、阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的心境障礙、阿片樣物質(zhì)引起的性功能障礙、阿片樣物質(zhì)引起的睡眠障礙和未指明的阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(292.9);笨環(huán)利定(或苯環(huán)利定類) 關(guān)聯(lián)疾病，如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.卯)、苯環(huán)利定中毒 (292.89)、苯環(huán)利定中毒譫妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的 心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮癥和未指明的苯環(huán)利定關(guān)聯(lián)疾病(292.9);鎮(zhèn) 靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病，如鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑依賴 (304.10)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦 慮劑中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥(292.0)、鎮(zhèn)靜劑、催眠 劑或抗焦慮劑中毒譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥譫妄、鎮(zhèn)靜劑、 催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性癡呆、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性遺忘癥、 鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的精神障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑 引起的心境障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的焦慮癥、鎮(zhèn)靜劑、催 眠劑或抗焦慮劑引起的性功能障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的睡 眠障礙和未指明的鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);多種物質(zhì)關(guān) 聯(lián)疾病，如多種物質(zhì)依賴(304.80);和其它(或未知)物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如促同 化激素類、硝酸酯吸入劑和氧化亞氮；睡眠障礙，包括原發(fā)性睡眠障礙，如睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、 原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡眠(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙 (780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未指明的睡眠失調(diào)(307.47);原發(fā)性 睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46) 和未指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它 精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);軀 體疾病導(dǎo)致的睡眠障礙；和物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、 睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型；進(jìn)食障礙，如神經(jīng)性厭食癥(307.1)，包括下述亞型齋戒型和狂吃/催瀉 型；神經(jīng)性貪食癥(307.51),包括下述亞型催瀉型和非催瀉型；肥胖癥；強(qiáng) 迫進(jìn)食障礙；和未指明的進(jìn)食障礙(307.50);孤僻癥(299.00);注意力缺陷/多動(dòng)癥，包括下述亞型注意力缺陷/多動(dòng) 癥混合型(314.01)、注意力缺陷/多動(dòng)癥注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/ 多動(dòng)癥多動(dòng)型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多動(dòng)癥(31《9);多動(dòng)癥；分裂 行為障礙，如行為紊亂，包括下述亞型兒童發(fā)作型(321.81)、青少年發(fā)作型(312.82)和未指明的發(fā)作(312.89)、對(duì)立違抗性障礙(313.81)和未指明的分裂 行為障礙；和抽動(dòng)障礙，如圖雷特氏精神障礙(307.23);人格障礙，包括下述亞型偏執(zhí)狂人格障礙(301.0)、精神分裂人格障礙 (301.20)、分裂型人格障礙(301，22)、反社會(huì)人格障礙(301.7)、臨界性人格障 礙(301，83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀性人格障礙(301，81)、回避型人 格障礙(301.82)、依賴性人格障礙(301.6)、強(qiáng)迫觀念與行為人格障礙(301.4) 和未指明的人格障礙；以及性功能障礙，包括性欲障礙，如機(jī)能減退的性;欲障礙(302.71)、和性厭 惡障礙(302.79);性喚起障礙，如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙 (302.72);性高潮障礙，如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74) 和早泄(302.75);性交痛障礙，如性交困難(302.76)和陰道痙攣(306.51);未 指明的性功能障礙(302.70);性欲倒錯(cuò)，如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、 摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易 裝躊(302.3)、窺陰癖(302.82)和未指明的性欲倒錯(cuò)(302.9);性身份障礙，如 兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人性身份障礙(302.85);和未指明的性 功能障礙(302.9)。式(I)化合物同時(shí)預(yù)期用于提高認(rèn)知，包括治療自身認(rèn)知缺損和 治療其它疾病的認(rèn)知缺損如精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、 其它精神疾病和與認(rèn)知缺損有關(guān)的精神疾病。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語認(rèn)知缺損例如包括認(rèn)知功能損傷的治療， 認(rèn)知功能包括注意力、定位力(orientation)損傷、學(xué)習(xí)障礙、記憶(即記憶障 礙、健忘癥、遺忘障礙、短暫完全性遺忘綜合征(transient global amnesia syndrome)和與年齡有關(guān)的記憶缺陷)和語言功能損傷；由中風(fēng)、阿爾茨海默 氏病、亨廷頓氏病、皮克病、與愛滋有關(guān)的癡呆或其它癡呆狀態(tài)例如多發(fā) 性硬化性癡呆、酒精性癡呆、與甲狀腺功能減退(hypotiroidism)相關(guān)的癡呆、 以及與其它變性疾病例如小腦萎縮和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥有關(guān)的癡呆引起的認(rèn)知缺損；其它可引起認(rèn)知下降的急性或亞急性病癥，例如譫妄或 抑郁(假性癡呆病癥)損傷、頭部創(chuàng)傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、中風(fēng)、神經(jīng) 變性、藥物誘導(dǎo)的病癥、神經(jīng)毒性劑、輕度認(rèn)知缺損、與年齡相關(guān)的認(rèn)知 缺損、與孤獨(dú)癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、唐氏綜合癥、與精神疾病相關(guān)的認(rèn)知缺 損、以及與電驚厥治療后相關(guān)的認(rèn)知障礙；以及運(yùn)動(dòng)障礙例如帕金森氏病、精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。本發(fā)明的治療也可以在沒有認(rèn)知和/或記憶缺陷的健康人中作為記憶和 /或認(rèn)知增強(qiáng)劑。因此在另 一方面，本發(fā)明提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶劑 合物，其用于治療。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，其用于治 療需要蕈毒堿M,受體激動(dòng)的病癥。在另 一 方面，本發(fā)明提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物， 其用于治療精神疾病。本發(fā)明也提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶 劑合物，其用于治療認(rèn)知缺損。在另 一 方面，本發(fā)明提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物 在制備用于治療需要蕈毒堿Mi受體激動(dòng)的病癥的藥物中的用途。在另 一方面，本發(fā)明提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物 在制備用于治療精神疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了如上描述的式(I) 化合物或其鹽或溶劑合物在制備用于治療認(rèn)知缺損的藥物中的用途。在另 一方面，本發(fā)明提供了治療需要蕈毒堿M,浸體激動(dòng)的病癥的方法， 其包括向有此治療需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其鹽或溶劑 合物。在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神疾病的方法，其包括向有此治療 需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。本發(fā)明還提 供了治療認(rèn)知缺損的方法，其包括向有此治療需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量 的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。式(I)化合物和它們的鹽和其溶劑合物也可與其它活性組分如典型和非 典型的抗精神病藥物、情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用(extrapyrimidal side effect)的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑組合以提供改善精神 疾病的治療。本發(fā)明的組合治療是如輔助性給藥。輔助性纟合藥(adjunctive administration)是指以分開的藥物組合物或裝置(devices)的形式進(jìn)行每個(gè)組 分的連續(xù)(coterminous)或交錯(cuò)(overlapping)給藥各種組分。上述使用兩種或 更多種治療劑的治療性給藥方案通常被本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，以及在本 文中稱作輔助性治療性給藥；也被稱作補(bǔ)充性(add-on)治療性給藥。其中患者分開使用而不是連續(xù)或交錯(cuò)治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物與 至少一種抗精神病藥物、情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束 外副作用藥物或認(rèn)知增強(qiáng)劑的任何以及全部治療方案均在本發(fā)明范圍之 內(nèi)。在本文所述輔助性治療性給藥的一個(gè)實(shí)施方案中，通常使患者對(duì)治療 性給藥一種或多種組分穩(wěn)定一段時(shí)間后，再接受其它組分的給藥。對(duì)于正在接受至少一種抗精神病藥物、情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于 錐體束外副作用藥物或認(rèn)知增強(qiáng)劑給藥的病人可以給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，作為輔助性治療，但在本發(fā)明范圍內(nèi)也包括向正在接受式(I) 化合物或其鹽或溶劑合物的病人輔助治療性給藥至少 一種抗精神病藥物、 情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用藥物或認(rèn)知增強(qiáng)劑。
本發(fā)明的組合治療(combination therapies)還可以同時(shí)給藥。同時(shí)給藥是 指各單獨(dú)成分被一起施用的治療方案，其中各單獨(dú)成分可以為含有或包含 兩種組分的單一藥物組合物或裝置形式，也可以為同時(shí)施用的各自含有一 種組分的分開的組合物或裝置形式。同時(shí)施用的這類分開的單組分的組合 可以為分成幾部分的試劑盒(kit-of-parts)形式。
因此在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神疾病的方法，其通過向正在 接受至少 一種抗精神藥的治療性給藥的哺乳動(dòng)物輔助治療性給藥式(I)化合治療正在接受至少 一 種抗精神藥的治療性給藥的患者的精神疾病的輔助治 療性給藥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式(I)化合物或其鹽或溶劑合物， 其用于輔助治療性給藥以治療正在接受至少 一種抗精神藥的治療性給藥的 患者的精神疾病。
在另一方面，本發(fā)明提供治療精神疾病的方法，其通過向正在接受治 療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的患者輔助治療性給藥至少 一種抗 精神病藥物。在另一方面，本發(fā)明提供至少一種抗精神病藥物在制備用于 治療正在接受治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的患者的精神疾病 的輔助治療性給藥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供用于輔助治療性給藥的 至少 一種抗精神病藥物，其用于治療正在接受治療性給藥式(I)化合物或其 鹽或溶劑合物的患者的精神疾病。
在另一方面，本發(fā)明提供治療精神疾病的方法，其通過同時(shí)治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物與至少 一種抗精神病藥物。本發(fā)明還提供 式(I)化合物或其鹽或溶劑合物和至少一種抗精神病藥物的組合在制備用于 通過同時(shí)治療性給藥以治療精神疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式(I) 化合物或其鹽在制備用于通過與至少 一種抗精神病藥物同時(shí)治療性給藥以 治療精神疾病中的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式(I)化合物或其鹽，其用 于通過與至少一種抗精神病藥物同時(shí)治療性給藥以治療精神疾病。本發(fā)明 還提供至少一種抗精神病藥物在制備用于通過與式(I)化合物或其鹽同時(shí)治 療性給藥以治療精神疾病的藥物中的用途。
在另 一方面，本發(fā)明提供一種用于治療精神疾病的分成多部分的試劑 盒，其包括用于同時(shí)治療性給藥的含有式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的第 一劑型，以及一種或多種各自含有抗精神病藥物的其它劑型。
在另一方面，本發(fā)明提供治療精神疾病的方法，其包括向患者輔助治 療性給藥本發(fā)明的化合物，其中該患者正在接受選自下列活性成分的治療 性給藥情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物 和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
以治療患者的精神疾病中的藥物中的用途，其中該患者正在接受選自下列
活性成分的治療性給藥情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束
外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物在輔助治療性給藥以治療患者中精神疾
病中的用途，其中該患者正在接受選自下列活性成分的治療性給藥情緒 穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。 本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物的用途，其用于輔助治療性給藥以治療 患者中的精神疾病，其中該患者正在接受治療性給藥選自下列的活性成分 情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增 強(qiáng)劑。
在另一方面，本發(fā)明提供治療精神疾病的方法，其包括向正在治療性 給藥接受本發(fā)明的化合物的患者輔助治療性給藥選自下列的活性成分情 緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
在另 一方面，本發(fā)明提供選自下列的活性成分在制備用于輔助治療性給藥以治療正在接受治療性給藥本發(fā)明的化合物的患者的精神疾病的藥物 中的用途情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥 物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
本發(fā)明也提供選自下列的活性成分的用途情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、
抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑，其用于輔助治療性 給藥以治療患者中的精神疾病，其中該患者正在接受治療性給藥本發(fā)明的 化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療精神疾病的方法，其包括同時(shí)治療性給
抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物和選自下列的活性成分的組合在制備用
于同時(shí)治療性給藥在治療精神疾病中的藥物中的用途情緒穩(wěn)定劑、抗抑 郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物和選自下列的活性成分的組合在治療精 神疾病中用于同時(shí)治療性給藥中的用途情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮 藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物在制備用于與選自下列的活性成分同時(shí) 治療性給藥的藥物中的用途情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐 體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物的用途，其在治療精神疾病中用于與選 自下列的活性成分同時(shí)治療性給藥情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、 用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物，其在治療精神疾病中用于與選自下列 的活性成分同時(shí)治療性給藥情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐 體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
治療性給藥在治療精神疾病中的藥物中的用途情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、 抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。
療性給藥在治療精神疾病中的用途情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、 用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。在另一方面，本發(fā)明提供用于治療精神疾病的分成多部分的試劑盒， 其包括用于同時(shí)治療性給藥的含有本發(fā)明的化合物的第 一劑型和一種或多 種其它的劑型，其各自包含選自下列的活性成分情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、 抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認(rèn)知增強(qiáng)劑。在本發(fā)明中有用的抗精神疾病藥的實(shí)例包括，但不限于鈉通道阻斷 劑；混合的5HT/多巴胺受體拮抗劑；mGluR5正向的調(diào)節(jié)劑；D3拮抗劑； 5HT6拮抗劑；煙堿a-7調(diào)節(jié)劑；甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl抑制劑；D2部分激 動(dòng)劑/D3拮抗劑/H3拮抗劑；AMPA調(diào)節(jié)劑；NK3拮抗劑如奧沙奈坦和他奈 坦；非典型性抗精神疾病藥，例如，氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、 阿立哌唑、齊拉西酮和氨^f黃必利；丁酰苯，如氟哌啶醇、匹莫齊特和氟哌 利多；吩噻溱類，如氯丙溱、疏利達(dá)嗪、美索達(dá)溱、三氟拉嗪、奮乃靜、 氟非那。秦、三氟美嗓(thiflupromazine)、丙氯拉。秦和醋奮乃靜；噻噸類，如 替沃噻噸和氯普噻噸；噻吩并苯并二氮雜雜萆；二苯并二氮雜萆；苯異5惡唑； 二苯并硫雜萆；咪唑啉酮；苯并異噻唑基-哌。秦；三。秦如拉莫三嗪；二苯并 氧氮雜萆類，如洛沙平；二氫吲哚酮類，如嗎茚酮；阿立派峻；以及其具有 抗精神疾病活性的衍生物。適合用于本發(fā)明中的抗精神病藥物的商品名和廠商實(shí)例如下氯氮平 (可由Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis以商品名CLOZARIL 購(gòu)得)；奧 氮平(可由Lilly以商品名ZYPREXA⑧購(gòu)得)；齊拉西酮(可由Pfizer以商品名 GEODON⑧購(gòu)得)；利培酮(可由Janssen以商品名RISPERDAL⑧購(gòu)得)；富馬 酸唾硫平(可由AstraZeneca以商品名SEROQUEL⑧購(gòu)得)；舍吲哚(可以商品 名SERLECT⑧購(gòu)得)；氨磺必利(可由Sanofi-Synthelabo以商品名SOLIN⑧購(gòu) 得)；氟哌啶醇(可由Ortho-McNeil以商品名HALDOL⑧購(gòu)得)；氟哌啶醇癸 酸酯(可以商品名HALDOL decanoate⑧購(gòu)得)；氟哌啶醇乳酸酯(可以商品名 ALDOL⑧和INTENSOL⑧購(gòu)得)；氯丙。秦(可由SmithKline Beecham (GSK)以 商品名THORAZINE 購(gòu)得)；氟奮乃靜(可由Apothecon, Copley, Schering， Teva和American Pharmaceutical Partners, Pasadena以商品名PROLIXIN 購(gòu) 得)；氟奮乃靜癸酸酯(可以商品名PROLIXIN decanoate⑧購(gòu)得)；氟奮乃靜庚 酸酯(可以商品名PROLIXIN⑧購(gòu)得)；氟奮乃靜鹽酸鹽(可以商品名 PROLIXIN⑧購(gòu)得)；替沃噻噸(可由Pfizer以商品名NAVANE⑧購(gòu)得)；替沃 p塞噸鹽酸鹽(可以商品名NAVANE⑧購(gòu)得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-曱基-l-哌嗪基)丙基]-2-(三氟曱基)吩噻嗪二鹽酸鹽，可由SmithKlien Beckman以商品名 STELAZINE⑧購(gòu)得；奮乃靜(可由Schering以商品名TRILAFON⑧購(gòu)得)；奮 乃靜和阿米替林鹽酸鹽(可以商品名ETRAFON TRILAFON⑧購(gòu)得)；硫利噠 漆(可由Novartis, Roxane， HiTech, Teva和Alpharma以商品名MELLARIL 購(gòu)得)；嗎茚酮(可由Endo以商品名MOBAN⑧購(gòu)得)；嗎茚酮鹽酸鹽(可以商 品名MOBAN⑧購(gòu)得)；洛沙平(可由Watson以商品名LOXITANE⑧購(gòu)得)； 洛沙平鹽酸鹽(可以商品名LOXITANE⑧購(gòu)得)；以及琥珀酸洛沙平(可以商品 名LOXITANE⑧購(gòu)得)。此外，還可以使用苯哌利多(Glianimon⑧)、培拉噪 (Taxilan⑧)或美哌隆(Eunerpan⑧)。其它合適的抗精神病藥物包括丙溱(以商品名SPARINE⑧購(gòu)得)，三氟美 口秦(以商品名VESPRIN⑧購(gòu)得)，氯普噻噸(以商品名TARACTAN⑧購(gòu)得)，氟 哌利多(以商品名INAPSINE⑧購(gòu)得)，醋奮乃靜(以商品名TINDAL⑧購(gòu)得)， 丙氯拉。秦(以商品名COMPAZINE 購(gòu)得)，曱氧異丁 。秦(以商品名 NOZINAN⑧購(gòu)得)，哌泊塞口秦(以商品名PIPOTRIL⑧購(gòu)得)，伊潘立酮，匹莫 齊特和氟哌噻噸。通過商品名列于上面的抗精神病藥物也可從其它供應(yīng)商議圖同的商品 名購(gòu)得。在本發(fā)明的另一方面，合適的抗精神疾病藥包括奧氮平、利培酮、喹 爿5克平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮、他奈坦和奧沙奈坦?？捎糜诒景l(fā)明的治療中的情緒穩(wěn)定劑包括鋰、鈉丙戊酸鹽/丙戊酸/雙丙 戊酸鹽(divalproex)、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯、奧卡西平和 蓬加賓?？捎糜诒景l(fā)明的治療中的抗抑郁藥包括血清素拮抗劑、CRF-1拮抗劑、 Cox-2抑制劑/SSRI雙重拮抗劑；多巴胺/去曱腎上腺素/血清素三重再攝取抑 制劑；NK1拮抗劑；NK1和NK2雙重拮抗劑；NK1/SSRI雙重拮抗劑；NK2 拮抗劑；血清素激動(dòng)劑(如異育亨賓堿、育亨賓和曱氧氯普胺)；血清素再攝 取抑制劑(如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲達(dá)品、 齊美定、帕羅西汀和舍曲林)；雙重血清素/去曱腎上腺素再攝取抑制劑(如 文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀和米那普侖)；去曱腎上腺素再攝取抑制劑(如 瑞波西汀)；三環(huán)抗抑郁藥(如阿米替林、氯米帕林、丙米嗪、馬普替林、去 曱替林和三曱丙咪溱)；單胺氧化酶抑制劑(如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺)；5HT3拮抗劑(如奧坦西隆和格拉司瓊)；和其它的(如安非他 酮、阿米庚酸、文達(dá)法辛(mdafaxine)、米安舍林、米爾塔扎平、萘法唑酮和 曲唑酮)?？捎糜诒景l(fā)明的治療中的抗焦慮藥包括Vlb拮抗劑、5HT7拮抗劑和苯 并二氮雜萆類如阿普唑侖和勞拉西泮。(如苯脫品、二環(huán)己丙醇、丙環(huán)定和苯海索)，抗組胺藥(如苯海拉明)和多巴 胺能藥(如金剛烷胺)。可用于本發(fā)明的治療中的認(rèn)知增強(qiáng)劑包括實(shí)例膽堿酯酶抑制劑(如他 克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏)，H3拮抗劑和毒蕈石威Mi激動(dòng)劑(如 西維美林)。典型的抗精神病藥物，如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹^琉平、阿立哌唑、 齊拉西酮或氨磺必利。典型的抗精神病藥物，如氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、氟非那嗪、奮乃 靜、丙氯拉n秦、三氟拉漆、替沃噻噸(thiothixine)、氟口底，定醇、三氟美。秦、 匹莫齊特、氟哌利多、氯普噻噸、嗎茚酮或洛沙平。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，用于與本發(fā)明的化合物組合使用的活性成分為 情緒穩(wěn)定劑，如鋰、鈉丙戊酸鹽/丙戊酸/雙丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪、 加巴噴丁、托吡酯、奧卡西平或噻加賓。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，用于與本發(fā)明的化合物組合使用的活性成分為抗抑郁藥，如血清素激動(dòng)劑(如異育亨賓堿、育亨賓或曱氧氯普胺)；血清素 再攝取抑制劑(如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲達(dá)品、齊美定、帕羅西汀或舍曲林)；雙重血清素/去曱腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀或米那普侖)；去曱腎上腺素再攝取抑 制劑(如瑞波西汀)；三環(huán)抗抑郁藥(如阿米替林、氯米帕林、丙米嗪、馬普 替林、去曱替林或三甲丙咪嗪)；單胺氧化酶抑制劑(如異卡波肼、嗎氯貝胺、 苯乙肼或反苯環(huán)丙胺)；或其它的(如安非他酮、阿米庚酸、文達(dá)法辛、米安 舍林、米爾塔扎平、萘法唑酮或曲唑酮)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于與本發(fā)明的化合物組合使用的活性成分為抗焦慮藥，如苯并二氮雜革如阿普唑侖或勞拉西泮。為了在醫(yī)藥中使用，本發(fā)明的化合物通常以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物給藥。因 此，在另一方面本發(fā)明提供藥物組合物，其包含如上所述的式(I)化合物或 其鹽或溶劑合物以及可藥用載體。該藥物組合物可在治療上述任何疾病中使用。式(I)化合物可以通過任何方便的途徑給藥，例如，口服、非腸道(如靜 脈內(nèi))、口含(buccal)、舌下、鼻內(nèi)、直腸或者經(jīng)皮給藥，相應(yīng)地上述藥物組 合物亦是如此。如上所述的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，當(dāng)其通過口服很有效，可 被配制成液體或固體形式，例如糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠嚢劑和 錠劑。液體制劑通常由化合物或鹽或溶劑合物的懸浮液或溶液在合適的載體中組成，適宜的液體載體例如含水溶劑如水、乙醇或甘油，或非水i容劑如聚乙二醇或油。所述制劑還可以含有助懸劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。制備。這類載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。 膠嚢劑形式的組合物可以采用常規(guī)包嚢方法制備。例如，可以使用常規(guī)載體制備得到含有活性成分的小球后，將其填入硬明膠膠嚢中；或者可以使用任何適合的藥物載體例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油類制備得 到分散體或混懸體后，將其填入軟明膠膠嚢中。典型的非腸道組合物由化合物或鹽或溶劑合物在無菌含水載體或非腸 道用油類中的溶液或懸浮液組成，這類載體或油類例如聚乙二醇、聚乙烯 吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。或者，這種溶液可以凍干后，在給藥之前用適當(dāng)?shù)娜軇┲匦屡渲?reconstituted)。用于鼻內(nèi)給藥的組合物通?？梢耘渲瞥蓺忪F劑、滴劑、凝膠劑和粉劑 形式。氣霧劑通常含有活性物質(zhì)在可藥用含水或非水溶劑中的溶液或細(xì)懸 浮液，同時(shí)它們通常以無菌的單劑量或多劑量保存在密閉容器中，所述密 閉容器可以采取藥筒形式，或者采取重新用霧化裝置填充使用的形式?；?者，所述密閉容器可以為單一分配裝置，例如單劑量鼻內(nèi)吸入劑或裝備有 計(jì)量閥的氣霧劑分配器， 一旦容器中的內(nèi)含物耗盡后，這種分配器可以扔 掉。如果所述劑型包括氣霧劑分配器的話，則其中可以含有可以是壓縮氣體例如壓縮空氣的推進(jìn)劑，或者有機(jī)推進(jìn)劑，例如氟氯烴。所述氣霧劑劑 型還可以采取泵噴霧器形式。適合口含或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中活性成 分用載體例如糖和阿拉伯樹膠、黃芪膠、或明膠和甘油配制。用于直腸給藥的組合物通常為含有常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可脂的栓劑形式。適合經(jīng)皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑和貼劑。所述組合物適合 為例如片劑、膠嚢劑或安瓿的單位劑型?？诜o藥用的各個(gè)劑量單位包含如l-250毫克(以及腸胃外給藥的各個(gè) 劑量單位包含如0.1-25毫克)作為游離堿計(jì)算的式(I)化合物或其鹽。本發(fā)明的化合物通常可以通過每日給藥方案進(jìn)行給藥(對(duì)于成人患者而 言)，例如按照游離堿計(jì)算，口服劑量為l mg-500mg，如10mg-400mg，如 10mg-250 mg，或者靜脈、舌下、或肌內(nèi)劑量為O.1-100 mg,如0.1mg-50mg， 如l-25mg的式(I)化合物或其鹽，所迷化合物每天給藥l-4次。這些化合物適 合施用持續(xù) 一 定時(shí)間的連續(xù)療法，例如 一 周或更長(zhǎng)時(shí)間。用于本發(fā)明輔助治療的抗精神病藥物組分也可酌情用^^或酸形式給 藥，或者合適時(shí)，用鹽或其它衍生物形式給藥。這里所描述的抗精神病藥 物或它們的鹽或衍生物的所有溶劑合物和所有選擇性的物理形態(tài)包括但不 限于選擇性的晶形、無定形和多晶型物，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在使用 抗精神病藥物情況下，例如，該晶型或衍生物是那些得到批準(zhǔn)的包括上述 的那些治療性給藥如單藥治療，但這里所有引用的抗精神病藥物包括其全 部鹽或其它衍生物，以及其溶劑合物和選擇性的物理形態(tài)。根據(jù)本發(fā)明用于輔助治療性給藥的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物和該 抗精神病藥物或它們的鹽、衍生物或溶劑合物可以以純的形式各自給藥， 但各自組分，例如，配制為任何合適藥學(xué)上可接受和有效的組合物，其在 體內(nèi)提供各自成分的有效水平。各個(gè)組分最合適的藥物組合物的選擇在本 領(lǐng)域技術(shù)人員掌握之中，各個(gè)組分可以是相同或不同的形式。合適的制劑 包括但不局限于片劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可重構(gòu)的粉 劑或液體制劑如口服或無菌的非經(jīng)腸溶液或懸浮液。根據(jù)本發(fā)明，為了同時(shí)給藥式(I)化合物和抗精神病藥物的組合的組合 物，式(I)化合物或其鹽或溶劑合物和抗精神病藥物和它們的鹽、衍生物或溶劑合物可以以純的形式一起給藥，例如，但是組合的組分可被配制為任 何合適藥學(xué)上可接受和有效的組合物，其提供體內(nèi)各自成分的有效水平。 各個(gè)組分最合適的藥物組合物的選擇在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握之中。合適的 制劑包括但不局限于片劑、舌下片、口含組合物、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、 錠劑、栓劑、可重構(gòu)的粉劑或液體制劑如口服或無菌的非經(jīng)腸溶液或懸浮 液。為了得到輔助性給藥的相容性，各種組分的組合物或組分的組合是如 單劑量的形式。術(shù)語"治療"包含預(yù)防，這里適于相關(guān)病癥。生物試-驗(yàn)方法在M,受體上進(jìn)行FURP試驗(yàn)以測(cè)定激動(dòng)/拮抗效力本發(fā)明化合物在功能性測(cè)試中表征，其中使用FLIRP(熒光成像板讀數(shù) 器)技術(shù)，在穩(wěn)定表達(dá)人毒蕈堿受體的CHO細(xì)胞中測(cè)定它們的活化胞內(nèi)鈣通 路的能力。簡(jiǎn)言之，將CHO-Ml細(xì)胞置于板(20,000/孔)中，并在37。C下生長(zhǎng) 過夜。除去培養(yǎng)基，根據(jù)廠商說明書加入含有FUPR Calcium 3染料 (Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA)的30uL負(fù)載緩沖液。在37。C下培養(yǎng) 45-60分鐘后，向FLIPR儀器上的各孔加入含測(cè)試化合物的10 n L測(cè)試緩沖 液。監(jiān)測(cè)鈣響應(yīng)以測(cè)定激動(dòng)作用。然后將板再培養(yǎng)10-15分鐘，加入含乙酰 膽堿的10 m l測(cè)試緩沖液。然后再監(jiān)測(cè)鉤響應(yīng)以測(cè)定化合物對(duì)乙酰膽堿的拮 抗作用。對(duì)每個(gè)化合物繪制在Ml受體上激動(dòng)和拮抗作用的濃度-響應(yīng)曲線 圖。結(jié)果輸入ActivityBase數(shù)據(jù)分析序組(ID Business Solution Inc., Parsippany， NJ)，通過非線性曲線擬合分析曲線，計(jì)算出最終的pEC50/pIC50。在Mi受體上進(jìn)行FLIRP試驗(yàn)以測(cè)定激動(dòng)劑內(nèi)在活性為了測(cè)定M1激動(dòng)劑化合物的內(nèi)在活性(intrinsic activity),在短暫表達(dá)人 毒蕈堿M1受體的U20S細(xì)胞上進(jìn)行FLIPR試驗(yàn)以表征本發(fā)明的化合物。簡(jiǎn)言 之，以2xl0eV毫升細(xì)胞懸液具有0.1。/。病毒/細(xì)胞比率(v/v),將U20S細(xì)胞用 Ml BacMam病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過功能滴定，在獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中測(cè)定達(dá)到最佳測(cè)定 部分激動(dòng)劑的內(nèi)在活性的病毒與細(xì)胞的比率。在懸浮液中與病毒混合后， 將細(xì)胞置于板(10,000/孔)中，并在37。C下生長(zhǎng)過夜。次日用如上所述對(duì)于CH0-M1細(xì)胞同樣的試驗(yàn)方案來進(jìn)行FLIRP試驗(yàn)。結(jié)果輸入ActivityBase數(shù)據(jù) 分析組，通過非線性曲線擬合分析曲線，計(jì)算最終的pEC50值。以在相同化 合物板上通過加入乙酰膽堿誘導(dǎo)的最大FLIRP響應(yīng)作為對(duì)照的百分比，計(jì)算 激動(dòng)劑化合物內(nèi)在活性，并轉(zhuǎn)化成0-l之間的分?jǐn)?shù)。Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti， P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z and Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery. Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109本發(fā)明實(shí)施例的化合物在毒蕈堿Ml受體上pEC50 〉 6.0,其內(nèi)在活性>0.5。在MM受體上進(jìn)行FLIRP試驗(yàn)以測(cè)定受體亞型的選擇性 為了測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)于其它毒蕈堿受體亞型的選擇性，在FLIRP試 驗(yàn)中，用穩(wěn)定表達(dá)人毒蕈堿受體M2， M3， M4和M5的CHO細(xì)胞中來表征化 合物。在M2和M4受體的情況下，嵌合G-蛋白Gqi5共表達(dá)以將受體偶聯(lián)至鈣 信號(hào)通路。筒言之，將細(xì)胞置于板(20,000/孔)中，在37。C下生長(zhǎng)過夜。次日 用如上所述的對(duì)于CHO-Ml細(xì)胞同樣的實(shí)驗(yàn)方案來進(jìn)行FLIRP實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié) 果輸入ActivityBase數(shù)據(jù)分析組，通過非線性曲線擬合分析曲線，計(jì)算出最 終的pEC50/pIC50。本發(fā)明實(shí)施例的化合物對(duì)于M1受體的選擇性要強(qiáng)于M2、 M3、 M4和 M5受體，其典型的選擇性(pEC50的比值)》10-倍，在某些情況下>100倍。本發(fā)明可以由以下非限制性實(shí)例進(jìn)一步說明。MDAP意指質(zhì)"i普沖企測(cè)自動(dòng)纟屯孑匕(mass-directed automated purification), <吏 用反相色i普法，在C-18固定相上，用乙腈/水/0.1%曱酸洗脫。 SCX意指由Varian提供的石黃酸離子交換樹脂。除非另外說明(例如氫化反應(yīng))，所有的反應(yīng)在氬氣或可在氬氣氛下進(jìn)行。描述l. 2-氟-6-碘-4-曱基苯胺(Dl)<formula>formula see original document page 46</formula>將2-氟-4-甲基苯胺(1.0克，8毫摩爾)(購(gòu)自Avocado、 Lancaster或Aldrich) 于冰乙酸(10毫升)中的溶液用乙酸鈉三水合物(2.2克，16毫摩爾)處理，然后 用一氯化碘(1.3克)處理。在室溫下30分鐘后，加入碳酸氬鈉/亞硫酸鈉水溶 液和乙醚，干燥(MgS04)有機(jī)相，蒸發(fā)并在硅膠上色譜分離，使用0-30%乙 酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物370毫克。描述2. l-氟-3-碘-2-異氰酸基(isocyanoto)-5-曱基苯(D2)將2-氟-6-碘-4-曱基苯胺(Dl)(370毫克，1.5毫摩爾)、三光氣(150毫克， 0.05毫摩爾)和二-惡烷(3毫升)的混合物加熱回流l小時(shí)15分鐘，然后冷卻并蒸 發(fā)，得到粗標(biāo)題化合物。描述3. 4-({[(2-氟-6-碘-4-曱基苯基)氨基羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二 甲基乙基酯(D3)將描述D2中的l-氟-3-碘-2-異氰酸基-5-曱基苯粗產(chǎn)物、4-氨基-l-N-Boc 哌啶(200毫克，1毫摩爾)和二氯曱烷(3毫升)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)， 然后直接用硅膠色譜純化，使用0-10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脫。進(jìn)一步用 MDAP(質(zhì)語檢測(cè)自動(dòng)純化)純化，得到標(biāo)題化合物300毫克。描述4. 4-(4-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧酸1，l-二曱基乙基酯(D4)在氬氣氛中，將二嗜烷(3毫升)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化釔(10% 摩爾，0.0623毫摩爾， x50毫克)、NatBuO(2當(dāng)量，1.26毫摩爾，121毫克) 的混合物在室溫下超聲IO分鐘，在室溫下加入4-({[(2-氟-6-碘-4-曱基苯基) 氨基]羰基)氨基)-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(D3)(1當(dāng)量，0.623毫摩爾，300 毫克)，在80。C下回流該混合物過夜。冷卻反應(yīng)混合物到室溫，倒入NH4C1(飽 和溶液)，用乙酸乙酯重復(fù)萃取得到的水溶液；合并有機(jī)物，Na2S04干燥， 過濾并蒸發(fā)溶劑，得到粗化合物(250毫克)，用MDAP純化，得到標(biāo)題化合 物，30毫克，11%。丄H NMR S (DMSO, 400 MHz) 1.44 (9H， s), 1.68 (2H， d寬峰)，2.20 (2H, dddd), 2.32 (3H， s)， 2.85 (2H, s寬峰)，4.05 (2H, m寬峰)，4.30 (1H, m寬峰)， 6.72 (m， d)， 6.90 (1H， s)， 11.3 (1H， s寬峰)。描述4a.放大步驟4-(4-氟-6-曱基-2-氧代-2，3-二氫-111-苯并咪唑-1-基)-l-哌啶羧酸l，l-二甲基乙基酯(D")曱氧基-二亞千基丙酮)釔(0)(6%摩爾，1.1毫摩爾，0.9克)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(6%摩爾，0.9克)、NatBuO(2當(dāng)量， 36亳摩爾， 3.5克)溶于二^烷(40毫升)中，該體系用氬氣除氣。該混合物在 室溫下攪拌15分鐘，在室溫下加入4-({[(2-溴-6-氟-4-甲基苯基)氨基]羰基}氨 基)-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(D32) (7.7克，17.9毫摩爾)，將混合物在80 。C加熱1.5小時(shí)，然后再加熱至100。C另外2小時(shí)；然后冷卻混合物至室溫， 用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌得到的有機(jī)相。Na2S04干燥有機(jī)物，過 濾并蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，其用色譜(乙酸乙酯-正己烷)純化，得到淺灰色 固體的標(biāo)題化合物，4.3克，70%， M+-H = 348。
描述5. 4-氟-6-甲基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽
<formula>formula see original document page 48</formula> D5
在室溫下，將4-(4-氟-6-曱基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1 -基)-1 -哌啶 羧酸1,1-二曱基乙基酯D4 (0.072毫摩爾，25毫克)溶于二氯曱烷(5毫升)中， 用HCl(3ml， 4M的二^烷溶液)處理；該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶 劑，得到為單鹽酸鹽的標(biāo)題化合物，M++H = 250。
描述5a.放大步驟4-氟-6-曱基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(D5a)
<formula>formula see original document page 48</formula> D5a
在室溫下，將4-(4-氟-6-曱基-2-氧代-2，3-二氫-1 H-苯并咪唑-1 -基)-1 -哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯( 12.3毫摩爾，4.3克)(D4a)溶于二氯曱烷/曱醇(50毫升 /20毫升)中，并用HC1(10當(dāng)量，0.123摩爾，~30ml, 4M的二嗜烷溶液)處理； 該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用乙醚研磨得到的固體，得到單 鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(3.5克，約12.3毫摩爾棕色固體)，M++H = 250。
描述6. l-溴-5-氯-3-氟-2-異氰酸基苯(D6)
將2-溴-4-氯-6-氟苯胺(5毫摩爾，L125克)、二(三氯曱基)碳酸酯(1.7毫摩 爾，0.50克)和二-惡烷(10毫升)混合，并將該混合物在100。C加熱15分鐘；然 后冷卻混合物至室溫，過濾。濃縮濾液，得到含有標(biāo)題化合物的產(chǎn)物混合 物(2.2克)，M++MeO=283(LC-MS,在曱醇中進(jìn)行)。
描述7. 4-({[(2-溴-4-氯-6-氟苯基)氨基羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲 基乙基酯(D7)
將l-溴-5-氯-3-氟-2-異氰酸基苯(D6) (4.4毫摩爾，1.1克)和4-氨基-1-哌啶 羧酸l,l-二曱基乙基酯(l當(dāng)量，4.4毫摩爾，0.88克)混合。在室溫下經(jīng)l小時(shí) 將二氯曱烷(5毫升)加入到混合物中。在室溫下經(jīng)1小時(shí)加入THF(5"1)。隨 后蒸發(fā)溶劑，用色譜純化所得到的粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物0.6克，30%。
iH雨R(畫SO， 400 MHz) 1.26 (2H, m)， 1.39 (9H, s), 1.77 (2H， dd), 2.86 (2H, s寬峰)，3.60 (1H, m)， 4.03 (2H, d)， 6.48 (1H， d), 7.59 (1H， dd)， 7.65 (1H， t), 7.78 (1H， s)。
描述8. 4-(6-氯-4-氟-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧酸1，l-二曱基乙基酯(D8)
D8
在氬氣氛中，將4-({[(2-溴-4-氯-6-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸 1，l-二曱基乙基酯(D7)(1.09毫摩爾,0.493克)、1,4-二嗜烷(4.4毫升)、Pd2dba3 (0.05當(dāng)量，0.054毫摩爾，50毫克)、BINAP (0.055當(dāng)量，0.059毫摩爾，37 毫克)、NatBuO(1.5當(dāng)量，1.63毫摩爾，157毫克)混合，并在氬氣氛中在80 。C加熱4天。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水中止，用乙酸乙酯萃取得到的水 溶液。蒸發(fā)溶劑并用MDAP純化粗產(chǎn)物。收集級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化 合物，15毫克，3%， M+-H= 368。 .
描述9. 6-氯-4-氟-l-(4-哌啶基)-l，3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(D9)
F
在室溫下，將4-(6-氯-4-氟-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧 酸1,1-二曱基乙基酯(D8)(0.203毫摩爾，75毫克)和HC1 (233微升，4M的二嚅 烷溶液)混合，并攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到完全轉(zhuǎn)化的單鹽酸鹽標(biāo)題化合 物，M++H = 270。
描述IO. 4-硝基_3，5-二氟苯酚(010)在0。C下，用硝酸(70%, 0.7毫升，10毫摩爾)處理3，5-二氟苯酚(1.3克， 10毫摩爾)在二氯曱烷(50毫升)中的溶液。移去冷卻浴，30分鐘后在室溫下 用水洗滌該溶液，然后用MgS04干燥、過濾并蒸發(fā)。用硅膠層析法純化該 產(chǎn)物，使用20-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，440毫克。
'H NMR S (DMSO， 400 MHz): 6.7 (2H， d)和11.8 (1H, bs)。
描述ll. 4-硝基-3，5-二氟苯曱醚(D11)
在室溫下，將4-硝基-3，5-二氟笨酚(D10)(M0毫克，2.5毫摩爾)、碳酸鉀 (600毫克，4.6毫摩爾)、碘曱烷(1毫升)和二曱基曱酰胺(5毫升)攪拌過夜，然 后加入乙酸乙酯和水，用水洗滌該溶液，然后用MgS04干燥、過濾并蒸發(fā)， 得到淺棕色油狀的標(biāo)題化合物，370毫克。
'H麗RS(DMSO， 400 MHz): 3.9 (3H， s)和7.1 (2H， d)。
描述12. 4-[(2-硝基-3-氟-5-甲氧基苯基)氨基H-哌啶羧酸l，l-二曱基乙 基酯(D12)<formula>formula see original document page 52</formula>在室溫下，將4-硝基-3，5-二氟苯曱醚(011) (W0毫克，2毫摩爾)溶于干 燥的二曱基曱酰胺(3毫升)和二異丙基乙胺(0.4毫升)中，然后加入4-氨基-1-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(400毫克，2毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物18 小時(shí)，然后冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯。用MgS04干燥有機(jī)層、過濾 和蒸發(fā)，從乙醚結(jié)晶殘余物，得到標(biāo)題化合物，380毫克，M+-H = 368。
描述13a. 4-[(2-氨基-3-氟-5-甲氧基苯基)氨基-l-哌啶羧酸l，l-二曱基 乙基酯(D13a)
F D13a
在室溫下，將4-[(2-硝基-3-氟-5-曱氧苯基)氨基]-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙 基酯(D12)(380毫克，1毫摩爾)溶于乙醇(10毫升),加入Raney鎳(l毫升，50% 水性懸浮液)；加熱該混合物至40。C，滴加一水合肼(0.5毫升)。30多分鐘后， 冷卻反應(yīng)混合物至室溫、濾過硅藻土并蒸發(fā)溶劑。該產(chǎn)物用硅膠色諮純化， 使用20-50%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，250毫克。M+-H = 340。
描述13b. 4-(4-氟-6-曱氧基-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(D13b)F D13b在50。C下，將4-[(2-氨基-3-氟-5-曱氧基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二曱 基乙基酯(D13a) (230毫克，0.7毫摩爾)、羰基二咪唑(150毫克，l.O毫摩爾) 和四氫呋喃(6毫升)的混合物加熱1小時(shí)，然后在二氯曱烷和水之間分配。有 機(jī)層用硅膠色i普純化，使用含有0.2M氨的0至10%曱醇的二氯曱烷溶液洗 脫，得到白色晶體的標(biāo)題化合物，120毫克，47%。 M+-H- 364。描述14. 4-氟-6-曱氧基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸 鹽(D14)H在室溫下，將4-(4-氟-6-曱氧基-2-氧代-2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(D13b) (120毫克，0.33毫摩爾)溶于曱醇(2毫升) 和二氯曱烷(l毫升)中，并用HC1(1毫升，4M的二喁烷溶液)處理。混合物在 室溫下攪拌4小時(shí)，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，IOO毫克。M+-H = 266。描述l5. :2-(H二氟4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(D15)<formula>formula see original document page 54</formula>在0。C下，向丙二酸二乙酯(5.1克，32毫摩爾)在N-曱基吡咯烷酮(50ml) 的溶液中加入氫化鈉(1.6克x 60%于油中)，然后在20。C下加入2,3，4-三氟硝 基苯(5.4克，31毫摩爾)在N-曱基吡咯烷酮(10ml)的溶液。在室溫下2小時(shí)后， 將反應(yīng)倒入氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。(MgS04)干燥、蒸發(fā)，產(chǎn)物 的10%樣品層析純化(20克硅膠，使用0-25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得 到0.5克的標(biāo)題化合物和2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)丙二酸二乙酯的1:1混合物， 其直接用于D16。<formula>formula see original document page 54</formula>'HNMR 5 (DMSO， 400 MHz): 1.2 (6H， m)， 4.2 (4H, m)， 5.45和5.6 (1H, 2 s), 7.5和7.8 (1H, 2 m), 8.1 (1H, m)。描述16. 2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸(D16)將2-(2，3-二氟-4-硝基笨基)丙二酸二乙酯和2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙二 酸二乙酯(D15)(0.5克)的混合物與11M鹽酸(5毫升)力。熱回流過夜，然后蒸發(fā)， 得到320毫克的標(biāo)題化合物(淺黃色的固體)與2，3-二氟-6-硝基苯乙酸的1:1混 合物。M:C02H= 172。描述17. 2，3-二氟-4-硝基曱苯(D17)<formula>formula see original document page 54</formula>將2,3-二氟-4-硝基苯基乙酸和2,3-二氟-6-硝基苯基乙酸(D16)溶于二曱 基曱酰胺(100毫升)中并加入碳酸鉀(8.5)。在50。C下攪拌30分鐘后，將冷卻 的溶液在鹽酸溶液和己烷之間分配。(MgS04)干燥、蒸發(fā)，層析(70克硅膠 膠柱，使用0-5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到3.2克的標(biāo)題化合物和2,3-二氟-6-硝基曱苯的3:1混合物。NMR S (DMSO, 400 MHz): 2,4和2.5 (3H， m), 7.3和7.6 (1H， 2 m)， 7.9(1H， m)。描述18. 2，3-二氟-4-曱基苯胺(D18)將從D 17的2，3-二氟-4-氨基曱苯和2,3-二氟-6-賄基甲苯混合物(3.2克，18 毫摩爾)溶于乙醇(50毫升)中，并加入Raney鎳(5毫升x 50%水懸浮液)?；旌?物加熱至40。C，經(jīng)30分鐘分批加入水合肼(3.7毫升，74毫摩爾)。在40。C下加 熱l小時(shí)后，冷卻混合物、過濾和蒸發(fā)，殘余物在pH9下在二氯曱烷和水之 間分配。干燥(MgS04)、蒸發(fā)，層析(使用0-25%乙酸乙酯的己烷溶液)，得 到240mg的標(biāo)題化合物。'H麗R S (DMSO， 400 MHz): 2.5 (3H, m), 5.2 (2H， bs)， 6.4 (1H, m), 6.7 (1H, m)。描述19. 2,3-二氟-6-碘-4-甲基苯胺(019)用乙酸鈉三水合物(440毫克，3.2毫摩爾)處理2，3-二氟-4-曱基苯胺(D18) (240毫克，1.7毫摩爾)于冰醋酸(2毫升)中的溶液，然后用一氯化碘。00毫克，1.8毫摩爾)處理。在室溫下30分鐘后，加入碳酸氬鈉/亞^L酸鈉溶液和乙醚，干燥(MgS04)有機(jī)相并蒸發(fā)，得到暗紅膠狀的標(biāo)題化合物(72%)， 330毫克。 'H NMR 5 (DMSO, 400 MHz): 2.1 (3H， s), 5.2 (2H， bs)， 7.3 (1H， d)。描述20. 2，3-二氟-6-碘-4-曱基苯基異氰酸酯(020)將2,3-二氟-6-碘-4-曱基苯胺(D19) (330毫克，1.2毫摩爾)、三光氣(150 毫克，0.5毫摩爾)和二^惡烷(5毫升)的混合物在100!:加熱5分鐘，然后冷卻 并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物標(biāo)題化合物，其直接用于下一步。描述21. 4-({[(2，3-二氟-6-碘-4-甲基苯基)氨基羰基}氨基)-1-哌啶羧酸 1，l-二甲基乙基酯(D21)將粗產(chǎn)物2,3-二氟-6-硤-4-曱基苯基異氰酸酯(D20)、 4-氨基-l-N-Boc哌啶 (480毫克)和二氯曱烷(毫升)的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后蒸發(fā)，并直 接在20克硅膠上層析純化，使用10-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo) 題化合物，300毫克。M:H=494。描述22. 4-(4，5-二氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌 啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(D22)<formula>formula see original document page 57</formula>將4-({[(2，3-二氟-6-碘-4-曱基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌咬羧酸1，1-二曱 基乙基酯(D21)溶于1毫升二嚅烷中。在氬氣氛中，將l，4-二嚅烷(3毫升)、 Pd2dba3(35毫克，0.4毫摩爾)、NatBuO(120毫克，1.20毫摩爾)和l，l'-雙(二苯 基膦)二茂鐵(21毫克，0.4毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入 4-({[(2,3-二氟-6-碘-4-曱基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基 酯D21(300毫克)，并在80。C下加熱混合物2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫， 用NH4C1(飽和溶液)中止，用乙酸乙酯萃取、千燥(MgS04)、蒸發(fā)，從乙醚 結(jié)晶，得到150毫克的標(biāo)題化合物。NT-H=366。描述23. 4，5-二氟-6-甲基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸 鹽(D23)h D23在室溫下，將4-(4，5-二氟-6-甲基-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯(D22)(150毫克，0.4毫摩爾)溶于二氯曱烷(5毫升) 中，并用HC1的二"惡烷(1毫升x4M)溶液處理4小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo) 題化合物，120毫克。M++H = 268。描述24. 5-溴-l，3-二氟-2-硝基苯(D24)F D24向在65。C下攪拌的高硼酸鈉四水合物(1.78毫摩爾，0.27克)于10毫升乙 酸中的懸浮液中，經(jīng)l小時(shí)滴力口(4-溴-2,6-二氟苯基)胺(1.78毫摩爾，0.42克, l當(dāng)量)于5毫升乙酸中的溶液。將反應(yīng)在65。C下加熱3天。之后再加入高硼酸 鈉四水合物(2當(dāng)量，3.56毫摩爾，0.54克)。3小時(shí)后，再次加入高硼酸鈉四 水合物(l當(dāng)量，1.78毫摩爾，0.27克)。再次加入高硼酸鈉四水合物(3當(dāng)量， 5.34毫摩爾，0.81克)。然后在70。C回流和氬氣保護(hù)下讓反應(yīng)過夜。然后冷卻 溶液至室溫，將其倒入水上并用乙酸乙酯(2x)萃取。用水和鹽水洗滌合并 的有機(jī)物。有機(jī)物用MgS04干燥、過濾并在減壓下除去有機(jī)溶劑，得到粗 制品，其用硅膠層析(乙酸乙酯-4%正己烷96%)純化，得到標(biāo)題化合物，0.29 克，68%。NMR S (d6DMSO, 400MHz): 7.964 (2H, d)。 描述25. 5-環(huán)丙基-l，3-二氟-2-硝基苯(D25)F D25將5-溴-l，3-二氟-2-硝基苯(D24, 560毫克，2.35毫摩爾)、環(huán)丙基硼酸(l 當(dāng)量，2.35毫摩爾，0.2克)、K3P04(3當(dāng)量，7.1毫摩爾，1.50克)、NaBr(l當(dāng) 量，2.35毫摩爾，0.24克)和Pd(PPh3)4 (280毫克)加入到3毫升無水甲苯中，該 混合物在160。C下用微波加熱40分鐘。然后將混合物倒入水(10毫升)中，并 用乙酸乙酯(3 x20毫升)萃取。合并的有機(jī)物用MgS04干燥、過濾并蒸發(fā)溶 劑，得到660毫克棕色粗產(chǎn)品，其用硅膠層析法(5-20%乙醚-40-60°石油醚) 純化該產(chǎn)品，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物，300毫克，64%。NMR S (d6DMSO, 400MHz): 1.37 (2H， m), 1.60 (2H， m)， 2.55 (1H， m),7.71 (2H， d)。描述26. 4-[(5-環(huán)丙基-3-氟-2-硝基苯基)氨基l-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙 基酯(D26)<formula>formula see original document page 59</formula>在室溫下，向4-氨基-l-哌啶羧酸U-二曱基乙基酯(l當(dāng)量，1.51毫摩爾， 302毫克)在無水二曱基曱酰胺(10毫升)的溶液中加入二異丙基乙胺(1當(dāng)量， 1.51毫摩爾，0.26毫升)和5-環(huán)丙基-l,3-二氟-2-硝基苯(D25,當(dāng)量，1.51毫摩爾， 300毫克)，將該混合物在氬氣氛中于120。C下攪拌過夜。然后粗混合物冷卻 至室溫并倒在水(10毫升)中。用乙酸乙酯(3xl00毫升)萃取水溶液，合并有機(jī) 相，用水和鹽水交替地(5xlOO毫升)洗滌、Na2S04干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑， 得到粗化合物，用層析法純化(30%乙酸乙酯-正己烷60%)，得到0.79毫摩爾 的標(biāo)題化合物，300克，52%, M—-H = 378。描述27. 4-[(2-氨基-5-環(huán)丙基-3-氟苯基)氨基-l-哌啶羧酸l，l-二甲基乙 基酯(D27)D27將4-[(5-環(huán)丙基-3-氟-2-硝基苯基)氨基]-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯 (D26, 0.8毫摩爾，300毫克)溶于甲醇(15毫升)中，通過THALIS H-CUBE裝 置(購(gòu)自Asynt)使用鈀柱(palladium cartridge)將其還原。該方法得到280毫克 的標(biāo)題化合物，完全轉(zhuǎn)化，M+-COOC(CH3)3= 250。描述28. 4-(6-環(huán)丙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-1-哌啶 羧酸l，l-二甲基乙基酯(D28)在室溫下將4-[(2-氨基-5-環(huán)丙基-3-氟苯基)氨基]-l-哌啶羧酸l,l-二甲基 乙基酯(D27， 0.80毫摩爾，280毫克)溶于4毫升四氫呋喃和CDI(l，l'-(氧代曱 烷二基)-雙-lH-咪峻，l,l'-(oxomethanediyl)bis-lH-imidazole) (2.5當(dāng)量，2.0 毫摩爾，0.33克)中，將該混合物于氬氣氛中50。C下攪拌過夜。另外加入CDI(l 當(dāng)量，0.13克，0.80毫摩爾)，再回流該混合物2小時(shí)。混合物冷卻至室溫， 蒸發(fā)溶劑得到粗化合物，層析(乙酸乙酯(50)-正己烷(50))純化，得到標(biāo)題化 合物，102毫克，36%, M-H = 374。描述29. 6-環(huán)丙基-4-氟-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸 鹽(D29)在室溫下，將4-(6-環(huán)丙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氫-111-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(D28， 0.28毫摩爾，107毫克)溶于1毫升二氯甲烷 中，并用HC1(1毫升，4M 二-惡烷溶液)，該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸 發(fā)溶劑，得到完全轉(zhuǎn)化的標(biāo)題化合物，IOO毫克，0.32毫摩爾，M+ + H = 276。描述30. 4,5- 二氟-6-曱基-1-[1-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶 基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(D30)使用SCX將4,5-二氟-6-曱基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氬-苯并咪唑-2-酮鹽酸 鹽(D23， 90毫克，0.3毫摩爾)轉(zhuǎn)化為游離堿，然后將其與四氫-4H-吡喃-4-酮(100毫克，1.2毫摩爾)、丙酮氰醇(100毫克，1.2毫摩爾)、硫酸鎂(0.33克) 和二甲基乙酰胺(l毫升)混合。將該混合物在緩慢的氬氣氣流下于60。C下攪 拌過夜，然后在水和二氯甲烷之間分配。干燥并蒸發(fā)，從乙醚中得到結(jié)晶 的標(biāo)題化合物，70毫克。'H麗R 5 (DMSO, 400MHz): 1.6-1.8 (4H， m)， 2.1 - 2.4 (8H， m)， 2.3 (3H, d), 3.2-3.5 (4H， m)， 3.9 (1H， d), 4.2 (1H， m), 7.0 (1H, m)。描述31. 2-淡-6-氟-4-甲基苯胺(D31)在irC下于氬氣中，將4-甲基-2-氟苯胺(15克，0.12摩爾)于乙酸(120毫 升)中攪拌的溶液經(jīng)20分鐘用固體N-溴代琥珀酰亞胺(24克，0.135摩爾)分批 處理，然后溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水(500毫升)處理， 并用乙酸乙酯(2 x 300毫升)萃取。合并的萃取物用水(2 x 500毫升)，然后用 過量的10。/。的Na2CO3溶液(400毫升)洗滌。干燥(Na2S04)乙酸乙酯溶液，并在 減壓下濃縮，得到暗紅色油狀的標(biāo)題化合物(24.0克，98%)。'H NMR S (CDC13,權(quán)MHz): 2.22 (3H, s)， 3.95 (2H, br s), 6.78 (1H, d)， 7.02 (1H， s)。描述32. 4-({[(2-溴-6-氟-4-曱基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二 曱基乙基酯(D32)在室溫下，將2-溴-6-氟-4-甲基苯胺(5.2克，25.5摩爾)(D31)溶于l,4-二^ 烷(40毫升)中，并加入二(三氯曱基)碳酸酯(9.3毫摩爾， 2.7克)，將該混合 物60。C加熱15分鐘，然后升至100。C另外15分鐘。然后將該混合物冷卻至室 溫、過濾和充分蒸發(fā)溶劑；將粗產(chǎn)品在二氯曱烷(40毫升)中重新溶解，在室 溫下非常緩慢地加入4-氨基-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(2當(dāng)量，51毫摩 爾，~10.2克)。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后完全蒸發(fā)溶劑，然 后將粗產(chǎn)品在減壓下放置10分鐘；再次加入二氯曱烷，過濾混合物得到固 體，即第一批(5.2克)所需的產(chǎn)物；從有機(jī)濾液中蒸發(fā)溶劑，得到的混合物再 溶解在二氯曱烷中，并再次過濾，得到第二批(l克)所需的產(chǎn)物；從有機(jī)濾 液中蒸發(fā)溶劑，得到的混合物重新溶解在乙醚中，并再次過濾，用曱醇、 然后用乙醚洗滌，得到第三批(1.5克)所需的產(chǎn)物。合并三批產(chǎn)物，得到7.7克標(biāo)題化合物，70%， M++H = 432。實(shí)施例la. 4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基H，3-二氬 -:2H-苯并咪唑-:2-酮鹽酸鹽(Ela)將4-氟-6-曱基-1 -(4陽哌啶基)-1 ，3- 二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽 (DS)(0.0 2毫摩爾，21毫克)溶于二氯曱烷(2毫升)和三乙胺(3當(dāng)量，0.216毫 摩爾，30微升)中，加入四氫-4H-吡喃-4-酮(7當(dāng)量，0.5毫摩爾，47微升),并 在室溫下攪拌混合物10分鐘；在室溫下加入三乙酰氧基硼氬化鈉(7當(dāng)量，0.5 毫摩爾，106毫克)，然后將該混合物在室溫下攪拌過夜。用NaHC03(飽和溶 液)中止反應(yīng)混合物，并用二氯曱烷稀釋；分離兩相，蒸發(fā)有機(jī)溶劑得到粗 制品。將得到的粗品溶于1,2-二氯乙烷(3毫升)和三乙胺(3當(dāng)量，0216毫摩爾， 30微升)，再次加入四氫-4H-吡喃-4-酮(7當(dāng)量，0.5毫摩爾，47微升)，將該混 合物在室溫下攪拌10分鐘；隨后在室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7當(dāng)量， 0.5毫摩爾，106毫克)，在室溫下攪拌混合物另外3小時(shí)。用NaHC03(飽和溶 液)中止反應(yīng)混合物并用二氯甲烷稀釋；分離兩相，蒸發(fā)有機(jī)溶劑得到粗制 品，其用層析法(曱醇-NH3-二氯曱烷)純化，得到4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃—4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-S同，IO毫克，42%， M++H = 334，用1MHC1的乙醚溶液將其變?yōu)辂}酸鹽。!H NMR 5 (DMSO, 400 MHz,鹽酸鹽)1.74 (2H， m)， 1.91 (2H, d)， 2.03 (2H, d), 2.34 (3H, s), 2,80 (2H, q), 3.17 (3H, m), 3.34 (2H, m), 4.00 (2H, dd), 4.56(1H，m),6.75(lH,d), 7.31 (lH,s), 10.5 (1H，s寬峰)，11.35 (1H, s寬峰)； 剩下的^信號(hào)在譜圖中不能辨別。實(shí)施例lb.使用另一種方法的放大步驟4-氟-6-曱基-l-[l-(四氬-2H-吡 喃-4-基)-4-哌啶基]-1 ，3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮游離堿(E 1 b)F Elb在室溫下，將4-氟-6-曱基-l-(4-哌啶基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(12.5 毫摩爾，3.6克)(D5a)溶于二氯曱烷(S0毫升)中，按順序加入二異丙基乙胺(3 當(dāng)量，37.6毫摩爾, 6.4毫升)和四氫-4H-吡喃-4-酮(4當(dāng)量，50毫摩爾, 5 克)；在室溫下，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3當(dāng)量，37.6毫摩爾， 8克)，并 在室溫下攪拌混合物過夜。用二氯曱烷(100毫升)稀釋該反應(yīng)混合物，并用 NaHC03(飽和水溶液)中止；加入曱醇用來溶解有機(jī)層中產(chǎn)生的固體；分離 兩相，用二氯曱烷(2x)萃取水相；合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，Na2S04干燥、 過濾并蒸發(fā)溶劑，得到3.8克，92%。該物質(zhì)用乙醚研磨，過濾，得到3.8克 的標(biāo)題化合物。將其溶于甲醇/DCM，并加入2當(dāng)量的HCl(lM的Et20溶液)。 該混合物在室溫下攪拌10分鐘，蒸發(fā)溶劑，固體用Et20研磨，得到另一批3.8 克的淡灰色的固體。NMR 5 (DMSO, 600 MHz,游離堿)1.45 (2H, m), 1.70 (4H， m)， 2.25(4H, m), 2.33 (3H, s), 2.48 (1H， m), 3.01 (2H, m)， 3.33 (2H， t), 3.88 (2H， m), 4.12 (1H, m)， 6.65 (1H， d)， 6.88 (1H， s)和11.3 (1H, bs)。實(shí)施例lc.放大步驟4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶 基H，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(Elc)Elc將4-氟-6-曱基-1 -[ 1 -(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-酮游離堿(102.73毫摩爾，34.25克,lwt)懸浮在甲醇(10體積342毫升)中。 在20分鐘內(nèi)滴力口1M的HC1的乙醚溶液(154毫升，1.5當(dāng)量)。該漿液在環(huán)境溫 度下用磁力攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在乙醚(14.5體積，500毫升)中研磨20分 鐘。傾輕倒出乙醚，且該白色固體在4(TC高真空下干燥。發(fā)現(xiàn)殘留的曱醇(7% w/w，由NMR)。該固體在40。C高真空下干燥。在乙醚(14.5體積，500毫升) 中研磨該固體，過濾并再次在烘箱中，4(TC/高真空下干燥4小時(shí)，然后在60 。C下過夜，然后在80。C下2小時(shí)。36.1克，95%。'H NMR S (DMSO， 600 MHz,鹽酸鹽)1.69 (2H, m), 1.89 (4H, m)， 1.95 (2H, m), 2.31(3H, s), 2.67 (2H， m), 3.17 (2H， m), 3.34 (2H， m), 3.42 (1H, m), 3.57 (2H， m), 3.98 (2H, m), 4.52 (1H， m)， 6.75 (1H, d), 7.15 (1H， bs), 9.95 (1H, m)和11.36 (1H， s)。實(shí)施例ld. 4-氟-6-甲基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基H，3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酮單檸檬酸鹽(Eld)H3C.Eld將稱重的4-氟-6-曱基-1-[1-(四氫-2^吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2& 苯并咪唑-2-酮游離堿(1.499毫摩爾，500毫克，lwt)放入250毫升圓底燒瓶中，加入檸檬酸(l當(dāng)量，1.4"毫摩爾，2S8毫克)。加入乙腈(95體積，47.5毫升) 得到白色漿液，使用熱氣噴槍加熱未達(dá)到溶解。將該漿液在氮?dú)庵杏?5。C 下磁力攪拌4天。將固體冷卻，并通過真空過濾分離，用乙腈(10體積，5毫 升)洗滌。用母液加上乙腈(29體積，14.5毫升)和加入的正丙醇(22體積，11 毫升)重新溶解該固體(1.0克，未干燥)。該漿液在室溫下攪拌過夜。通過真 空過濾分離固體，并用乙腈(10體積，5亳升)洗滌。在60。C下真空千燥該白 色固體25小時(shí)。506毫克，64%。
'H NMR 5 (DMSO， 400 MHz,檸檬酸鹽)1.60 (2H， m)， 1,86 (4H, m), 2.36(3H， s)， 2.50 (2H， m), 2.56 (2H, d)， 2.64 (2H, d)， 2.79 (2H, m), 3.04 (1H， m), 3.32 (4H, m), 3.98 (2H, dd), 4.33 (1H, t)， 6.75 (1H, d), 6.93 (1H， m)， 11.27 (3H， m)和11.29(lH, s)。
實(shí)施例le. 4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基-l，3-二氫 _211-苯并咪唑-2-酉同曱磺酸鹽(Ele)
<formula>formula see original document page 66</formula>
將稱重的4-氟-6-曱基-1-[1-(四氫-2^吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氳-211-苯并咪唑-2-酮游離堿(1.499毫摩爾，500毫克，lwt)放入250毫升圓底燒瓶中， 加入乙腈(95體積，47.5毫升)和正丙醇(80體積，40毫升)，得到白色漿液。 將甲磺酸(l當(dāng)量，1.499毫摩爾，97毫升)吸至燒弁瓦中。使用熱氣噴槍加熱燒 瓶的內(nèi)容物，溶解漿液并形成白色沉淀。將該沉淀在氮?dú)庵杏?5。C下磁力 攪拌4天。冷卻至室溫后，通過真空過濾分離固體，并用乙腈(10體積5毫升) 洗滌。白色固體在高真空60。C下干燥25小時(shí)。561毫克，87%，白色固體。
NMR S (DMSO, 500 MHz,曱磺酸鹽)1.69 (2H， m), 1,96 (4H， m)， 2.31(3H, s), 2.34 (3H， s), 2.64 (2H, m)， 3.17 (2H， m), 3.34 (2H， m)， 3.48 (1H，m)， 3.62 (2H, d), 3.98 (2H, d), 4.52 (1H, m)， 6.75 (1H, d), 6.96 (1H, bs), 9.25 (1H， m)和11.36(lH， s)。
實(shí)施例lf.替代合成方法4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌 梵基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
階段l: (3，5-二氟-4-硝基苯基)-乙酸l，l-二曱基乙基酯的制備
在氮?dú)庀?，將叔丁醇?248克)于NMP(2000毫升)中的混合物冷卻至-20 。C。在1.5小時(shí)內(nèi)，在-10。C至-20。C下緩慢加入2,6-二氟硝基苯(100克)和氯乙 酸叔丁酯(M0克)于NMPP000毫升)中的混合物。30分鐘后，另外再加入一 份叔丁醇鉀(88克)。將反應(yīng)物質(zhì)倒入1600毫升2MHC1和1千克碎冰中中止， 然后加入2000毫升己烷，攪拌混合物IO分鐘。分離各層，水層用己烷(2 x 1500 毫升)萃取。用飽和鹽水(2x IOOO毫升)洗滌合并的己烷層，然后用無水硫酸 鈉干燥，然后過濾并用200毫升己烷洗滌。然后蒸發(fā)溶液，得到褐色液體的 標(biāo)題化合物(152克)。
階段2: (3，5-二氟-4-硝基苯基)乙酸的制備
將(3,5-二氟-4-硝基苯基)-乙酸l,l-二曱基乙基酯和4M的HCl的二嗜烷 (1150毫升)溶液在約25。C下攪拌18小時(shí)。向混合物鼓入氮?dú)?小時(shí)以上以除 去過量的HCl,然后濃縮該混合物。蒸餾出甲苯(300毫升)，然后殘余物與己 烷(300毫升)攪拌10分鐘。倒出己烷，殘余物與己烷(150毫升)攪拌10分鐘， 然后倒出己烷。該殘余物在約25。C下與曱苯(450毫升)攪拌2小時(shí)。過濾該固 體，并用l:l曱苯/己烷(300毫升)洗滌，然后真空下干燥，得到褐色粉末的標(biāo)題化合物(41.5克)。
300MHz NMR在DMSO-d6中。以DMSO-d5在2.5 ppm作為標(biāo)準(zhǔn)。 5 (ppm): 3.78 (2H) s; 7.44 (2H) d;
階段3: 1,3-二氟-5-曱基-2-硝基苯的制備
將(3,5-二氟-4-硝基苯基)乙酸(41克)、.碳酸鉀(M.6克)和DMFP0S毫升) 的混合物緩慢加熱至約50。C并保持30分鐘。然后冷卻反應(yīng)至約25。C并在2M HC1(1025毫升)和己烷(400毫升)中中止，攪拌10分鐘。分離各層，水層用己 烷(400毫升)萃取。用飽和鹽水(2 x200毫升)洗涂合并的己烷層，然后用無水 硫酸鈉干燥，濃縮該溶液，得到低熔點(diǎn)固體的標(biāo)題化合物(26克)。
300MHz NMR在CDCl3中。以TMS在O.O ppm作為標(biāo)準(zhǔn)。
5 (ppm): 2.44卿s; 6.91 (2H) d。
階段4: l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶胺二鹽酸鹽的制備
向(4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(50克)的溶液中加入四氫-4H-吡 喃4-酮。5.乃克)于干燥DCM(1000毫升)的溶液，然后在約25。C下經(jīng)10分鐘 分批加入三乙酰氧基硼氬化鈉(141克)。將該混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30小 時(shí)，然后冷卻到0。C。經(jīng)20分鐘分^:加入水(141克)，然后加入^:包和^t酸鉀水 溶液(178毫升)和飽和鹽水(178克，在178毫升水中)。將該混合物在約25。C下 攪拌10分鐘，然后分離各層，用飽和鹽水(3x214毫升)洗滌有機(jī)層。無水硫 酸鈉干燥后，濃縮有機(jī)層并用100毫升異丙醇處理殘余物，然后再濃縮。將殘余物與11% HC1的異丙醇(200毫升)溶液一起緩慢加熱至回流2小時(shí)，然后
冷卻至約25。C。過濾固體，用乙醚(100毫升)洗滌該漿液，然后在真空下干
燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(43克)。
300MHz NMR在D20中。以在4."70 ppm的HDO信號(hào)作為標(biāo)準(zhǔn)。
5 (ppm): 1.72(2H) m; 1.88 (2H) m; 1.99 (2H) m; 2,29 (2H) m; 3.08 (2H) m;
3.40 (4H) m; 3,65 (2H) m; 4.02 (2H) m。
階段5: N-(3-氟-5-曱基-2-硝基苯基)-l-(四氫-2H-p比喃-4-基)-4-哌啶胺的
制備
將l,3-二氟-5-曱基-2-硝基苯(l克)、l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶胺二鹽 酸鹽(1.63克)、碳酸氬鈉(1.94克)和四丁基石爽化銨(100毫克)于NMP(15毫升) 中的混合物在約50。C下緩慢加熱3小時(shí)。冷卻到約"。C后，將反應(yīng)混合物加 入到乙酸乙酯(15毫升)和飽和鹽水(15毫升)中。分離各層，用乙酸乙酯(15毫 升)萃取水溶液。然后用飽和鹽水(4x4毫升)洗滌合并的乙酸乙酯層，用2克 無水硫酸鈉干燥，然后真空下濃縮。將殘余物與乙腈(4毫升)力口熱至約60。C, 得到溶液，然后冷卻到0-5。C并攪拌l小時(shí)。過濾固體，用冰冷的乙腈(2毫升) 洗滌，然后在40-45。C真空下千燥，得到橙色固體標(biāo)題化合物(0.83克)。 300MHz NMR在CDC13中。以TMS在0.0 ppm作為標(biāo)準(zhǔn)。 5 (ppm): 1.62(4H) m; 1.76 (2H) m; 2.05 (2H) m; 2.30 (3H) s; 2,42 (2H) m; 2.51 (1H) m; 2.88 (2H) m; 3.390 (2H) m; 3.49 (1H) m; 4.05 (2H) m; 6.23 (1H) d; 6.36 (lH)s; 7.51 (1H) m;
階段6: (2-氨基-3-氟-5-甲基苯基)ll-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基胺 的制備<formula>formula see original document page 70</formula>在氬氣壓力，將^(3-氟-5-曱基-2-硝基苯基)-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-4-哌啶胺(10克)、乙酸乙酯(200毫升)和10% Pd/C(l克)的混合物在約30。C下攪 拌9小時(shí)。過濾催化劑，濃縮濾液。在室溫下，將殘余物與乙酸乙酯(20毫升) 和己烷(40毫升)攪拌1小時(shí)，然后過濾，在50。C下干燥該固體，得到固體標(biāo) 題化合物(6.3克)。
300MHz NMR在CDCl3中。以TMS在O.O ppm作為標(biāo)準(zhǔn)。 5 (ppm): 1.50(2H) m; 1.64 (2H) m; 1.76 (2H) m; 2.08 (2H) m; 2.23 (3H) s; 2.34 (2H) m; 2.50 (1H) m; 2.94 (2H) m; 3.07 (2H) br s; 3.27 (1H) m; 3.38 (2H) m; 4.02 (2H) m; 6.23 (1H) s; 6.32 (1H) d;
階段7: 4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基H，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的制備
將(2-氨基-3-氟-5-曱基苯基)[l-(四氫-2H-吡喃-4-基M-哌啶基]胺(0.5 克)、N，N'-羰二咪唑(0.66克)和四氫呋喃(7毫升)的混合物加熱至回流。30分鐘后，加入四氫呋喃(3毫升)，加熱該混合物再回流1.5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合
物并用四氬呋喃(10毫升)洗滌，然后在40-45。C真空下干燥固體，得到標(biāo)題 化合物(0.323克)。
300MHzNMR在CDCl3十TFA+l滴DMS0-d6中。以TMS在O.O ppm作為標(biāo)準(zhǔn)。
S (ppm): 2.00(2H) m; 2.12 (2H) m; 2.22 (2H) m; 2.37 (3H) s; 2.92 (2H) m; 3.24 (2H) m; 3.60 (3H) m; 3.87 (2H) m; 4.29 (2H) m; 4.63 (1H) m; 6.81 (1H) d; 6.84 (1H) s;
實(shí)施例2. 6-氯-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基I-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E2)
將6-氯-4-氟-l-(4-哌啶基)-l，3-二氳-苯并咪唑-l酮鹽酸鹽(D9) (0J6毫摩 爾，O.l克)溶于二氯曱烷(lO毫升)中，在室溫下加入三乙胺(3當(dāng)量，L08毫摩 爾，80微升)、四氬-4H-吡喃-4-酮(4.5當(dāng)量，1.62毫摩爾，162毫克)、三乙酰 氧基硼氫化鈉(4.5當(dāng)量，1.62毫摩爾，345毫克)，將該混合物在室溫下攪拌2 小時(shí)。在室溫下另外加入四氫-4H-吡喃-4-酮(2當(dāng)量，0.72毫摩爾,72微升)、 三乙酰氧基硼氪化鈉(2當(dāng)量，0.72毫摩爾，0.015克)，將該混合物在室溫下 再攪拌2小時(shí)。用水中止混合物，并用氫氧化鈉(水溶液)調(diào)節(jié)pH約為lO。從 水相分離有機(jī)相(通過疏水過濾)，蒸發(fā)有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物，其用層析(曱 醇-NH3-二氯曱烷)純化，得到6-氯-4-氟-l-[i-(四氫-2H-吡喃4-基)4-哌啶 基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，15毫克，1%， M+十H- 354或356,使用1M HC1的乙醚溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
'H NMR (游離堿)S (DMSO, 400 MHz) 1.45 (2H, m)， 1.68 (4H， t)， 2.29(4H， m)， 3.00 (2H， d), 3.27 (2H, t), 3.89 (2H, dd)， 4.10 (1H， m寬峰)，7.08 (1H, d),7.20(lH,s)， 11.6(1H，s寬峰)；剩余的&信號(hào)在譜圖中無法辨別。
實(shí)施例3. 4-氟-6-曱氧基-l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基-l，3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酉同鹽酸鹽(E3)
<formula>formula see original document page 72</formula>將4-氟-6-曱氧基-5-l-(4-哌啶基)-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(D14) (IOO毫克，0.33毫摩爾)、Ti(iPrO)4 (0.3毫升,l.O毫摩爾)和四氫-4H-吡喃-4-酮(100毫克， i.o毫摩爾，0.3毫升)在室溫下一起攪拌i小時(shí)；加入無水曱醇 (2毫升)，然后加入NaBH3CN(60毫克，l毫摩爾)，在室溫下攪拌該混合物4 小時(shí)。然后用曱醇中止粗混合物，其首先用SCX柱色譜接著用硅膠層析(曱 醇-NH3-二氯曱烷)純化。轉(zhuǎn)化至鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物，30毫克，MH+ =350，
雨R (HC1鹽).(DMSO-d6) 5 : 1.75 (2H, m)， 1.92 (2H， m), 2.08 (2H, m), 2.81 (2H, m)， 3.20 (2H， m), 3.36 (2H, m)， 3.44 (1H, m), 3.82 (3H, s) 4.01 (2H， m)， 4.62 (1H， m)， 6.59 (1H， d， J=12Hz), 7.61 (1H， s)， 10.82 (1H, bs)和11.40 (1H，s);剩余的'H信號(hào)在譜圖中無法辨別。
實(shí)施例4. 4，5-二氟-6-甲基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基-l，l二 氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E4)在室溫下，將4,5-二氟-6-曱基-1 -(4-哌啶基)-1 ，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 鹽酸鹽(D23) (120毫克)溶于二氯曱烷(5毫升)和二異丙基乙胺(0.2毫升，l.2 毫摩爾)中，并加入四氫4H-吡喃4-酮(02毫升，2.0毫摩爾)和三乙酰氧基硼 氫化鈉(250毫克，1.2毫摩爾)，在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。該混合物在pH9 下在水/MDC中分配，干燥(Mg2S04)，蒸發(fā)，并從乙醚中結(jié)晶，用二氯甲烷 洗滌得到標(biāo)題化合物游離堿，其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。用乙醚研磨，得到35毫克 鹽酸鹽。MH+ = 352，
'H NMR (HC1鹽)(DMSO) 5 1.7(2H, m), 2.0 (4H, m), 2.3 (3H, d， J = 2Hz) 2.8 (2H， m), 3.1 (3H, m)， 4.0 (2H, bd), 4.5 (1H， m)， 7.3 (1H, d, J = 5Hz), 10.3 (lH,bs)和ll.l (1H,bs);剩余的'H信號(hào)在譜圖中無法辨別。
實(shí)施例5. 6-環(huán)丙基-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基-l,3-二氫 -211-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E5)
在室溫下，將6-環(huán)丙基-4-氟-1 -(4-哌啶基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽 酸鹽(D29， 0.28毫摩爾，86毫克)溶于l，2-二氯乙烷(3毫升)中，并加入三乙胺 (3當(dāng)量，0.83毫摩爾，0馬克)、四氫-4H-吡喃-4-酮(7當(dāng)量，1.99毫摩爾，0.2克)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3當(dāng)量，0.83毫摩爾，0.052克)，在室溫下攪拌混 合物過夜。用NaHC03(飽和溶液)中止反應(yīng)混合物，二氯曱烷稀釋，然后用 疏水過濾器分離兩相，再次用二氯曱烷洗滌。合并有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。得 到粗產(chǎn)物，其用層析(曱醇-NH3-二氯曱烷)純化，得到標(biāo)題化合物的游離堿， 100毫克，98%, M++H= 360。在室溫下，將該物質(zhì)溶于曱醇(2毫升)，并加 入HC1(3當(dāng)量，0.046毫升，1M的乙醚溶液)，并在室溫下攪拌混合物5分鐘。 隨后蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物，90毫克，82%。
'H NMR 5 (d6DMSO, 400 MHz，單鹽酸鹽)0.75 (2H, m), 0.91 (2H， m)， 1.76 (2H, m), 1.93 (2H, m)， 2.04 (2H, d), 2.84 (2H, q), 3.18(4H， q)， 3.44 (1H, m), 3.59 (2H, d)， 3.99 (2H, m)， 4.11(1H, m寬峰)，4.57 (1H, m), 6.63 (1H, d), 7.19 (1H， s)， 10.85 (1H, s寬峰)，11.30 (1H, s)。
實(shí)施例6. 4，5-二氟-6-甲基-1-[1-(4-曱基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶 基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E6)
將3M的曱基淡化鎂在乙醚(0.7毫升，2.0毫摩爾)中的攪拌溶液用4,5-二 氟-6-曱基-l-[l-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-酮(D30， 70毫克，6.2毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液在室溫下處理2小時(shí)， 然后倒入羅謝爾鹽(Rochelle salt)的飽和水溶液中，用二氯曱烷萃取。千燥 (MgS04)有機(jī)層、蒸發(fā)并用層析(10克硅膠，0-10%曱醇的二氯曱烷溶液，含 有0.2M氨)純化，得到標(biāo)題化合物(35毫克)，從乙醚中分離，為鹽酸鹽，MH+ =366。
'H NMR (HC1鹽)S (d6DMSO): 1.4 (3H, s)， 1.9 (4H, m), 2.1 (2H, m), 2.3 (3H, d, J=2Hz), 2.8 (2H， m) 3.2 (2H, m), 3.9 (2H， m), 4.6 (1H, m), 7.5 (1H, d,J=5Hz), 10.3 (lH,bs)和11.6(1H，s);剩余的質(zhì)子不能從鐠圖中解析出來。 所有的1H NMR與所示結(jié)構(gòu) 一致。
所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，在說明書中引用作為參 考，如同各個(gè)獨(dú)立出版物具體地和分別地在此引用作為參考一樣公開充分。
本申請(qǐng)中說明書和權(quán)利要求組成部分可作為涉及任何在后要求優(yōu)先權(quán) 的基礎(chǔ)。這些在后申請(qǐng)的權(quán)利要求可針對(duì)這里描述的任何特征或特征綜合。 它們可以采取產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，并可包括，例 如并且不限于， 一或多項(xiàng)下列權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽或溶劑合物其中R4是氟；R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基；R6選自鹵素、氰基、C1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基，以及Q是氫或C1-6烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中RS選自氫、氯、溴、氟、CM烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的CM烷基和C,-4烷氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中W選自氯、溴、氟、曱基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、曱氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q選自氫和曱基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其選自4-氟-6-曱基-l-[l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氪-2H-苯并咪唑-2-酮6-氯-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮4-氟-6-曱氧基-l-[H四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-酮4,5-二氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并 咪唑-2-酮(6-環(huán)丙基-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氬-2H-笨并咪 唑-2-酮 (4，5-二氟-6-曱基-l-[l-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酮及其鹽和溶劑合物。
6. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的化合物及其可藥用載體。
7. 權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療。
8. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療需要毒蕈堿M,受體激動(dòng)
9. 權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療精神疾病或認(rèn)知缺損。
10. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療需要毒蕈堿M,受體 激動(dòng)的病癥的藥物中的用途。
11. 權(quán)利要求1 -5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療精神疾病或認(rèn)知缺 損的藥物中的用途。
12. 治療需要毒蕈堿M,受體激動(dòng)的病癥的方法，其包括向有此治療需 要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的化合物。
13. 治療精神疾病或認(rèn)知缺損的方法，其包括向有此治療需要的哺乳動(dòng) 物給藥有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
14. 制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的方法，該 方法選自-方法(Al)，其包括在適合于還原烷基化作用的條件下，將式(II)化合物 與式CIII)化合物偶聯(lián)， <formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>其中，114'是權(quán)利要求1中定義的尺4或可轉(zhuǎn)變?yōu)?14的基團(tuán)，RS'是權(quán)利要求 1中定義的RS或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，！16'是權(quán)利要求1中定義的116或可轉(zhuǎn)變?yōu)?R6的基團(tuán);和應(yīng)，生成氰基中間體(XXXX)，在適合于格氏反應(yīng)的條件下，其可與烷基格 氏試劑QMgX反應(yīng)生成式(I)化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>W是權(quán)利要求1定義的R"或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽"的基團(tuán)，W是權(quán)利要求1定 義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，R"是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽6 的基團(tuán)，Q是氫或C^烷基；和-方法(B)，其包括任選在惰性溶劑中，任選在堿的存在下，以及任選加 熱下，將式(IV)化合物與式(V)化合物偶聯(lián)，<formula>formula see original document page 4</formula>-方法(A2)，W是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，RS'是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閞s的基團(tuán)，r"是權(quán)利要求1定義的r"或可轉(zhuǎn)變?yōu)閞6 的基團(tuán)，q是氳或c,，6烷基，以及x和y都代表離去基； 和-方法(c),其包括用鈀或銅催化劑(vn)處理式(vi)化合物以實(shí)現(xiàn)分子內(nèi) 環(huán)化，其中W是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閞4的基團(tuán)，115'是權(quán)利要求 1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閞s的基團(tuán)，r"是權(quán)利要求1定義的r"或可轉(zhuǎn)變?yōu)?W的基團(tuán)，Q是氫或d—6烷基，以及z是離去基如溴、碘、氯或三氟曱磺酸酯； 和-方法(d)，其包括在惰性溶劑如二曱苯中加熱，將式(vm)化合物與式 (ix)化合物偶聯(lián)，<formula>formula see original document page 5</formula>(IX)其中W是權(quán)利要求1定義的r"或可轉(zhuǎn)變?yōu)閞"的基團(tuán)，W是權(quán)利要求1定義的115或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，R"是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽' 的基團(tuán)，Q是氫或Cw烷基，以及R是d.s烷基，隨后還原哌啶雙鍵；-方法(E),其包括式(X)化合物與試劑/試劑的組合反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)化合物(X) 的Curtius重排，然后分子內(nèi)環(huán)化，其中W是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，RS'是權(quán)利要求 1定義的115或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，R"是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)?W的基團(tuán)，Q是氫或Cw烷基；和-方法(F),其包括在烷基化或Mitsunobu反應(yīng)條件下，將式(XI)化合物與式(xn)化合物偶聯(lián)，其中W是權(quán)利要求1定義的R纟或可轉(zhuǎn)變?yōu)閃的基團(tuán)，115'是權(quán)利要求 1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，R"是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)?116的基團(tuán)，Q是氫或C,-6烷基，以及Z是羥基或離去基；對(duì)于上述任何方法，任選隨后進(jìn)行下列步驟-除去任何保護(hù)基；和/或-將式(I)化合物或其鹽或溶劑合物轉(zhuǎn)化為另 一種式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。
15.式(II)化合物或其鹽或溶劑合物<formula>formula see original document page 7</formula>式(XXXX)化合物或其鹽或溶劑合物:<formula>formula see original document page 7</formula>式(IV)化合物或其鹽或溶劑合物:<formula>formula see original document page 7</formula>式(VI)化合物或其鹽或溶劑合物:<formula>formula see original document page 7</formula>或式(X)化合物或其鹽或溶劑合物:其中W是權(quán)利要求1定義的W或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽4的基團(tuán)，115'是權(quán)利要求1定 義的RS或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基團(tuán)，R"是權(quán)利要求1定義的R"或可轉(zhuǎn)變?yōu)镽S的基 團(tuán)，Q如權(quán)利要求l所定義，以及Z是離去基。
全文摘要
提供對(duì)M₁受體具有活性的化合物和式(I)化合物或其鹽或溶劑合物在醫(yī)藥中的用途，其中R⁴為氟，R⁵選自氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C_1-6烷氧基；和R⁶選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C_3-6環(huán)烷基、C_1-6烷氧基和被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C_1-6烷氧基，以及Q是氫或C_1-6烷基。該化合物預(yù)期在治療如在精神疾病和認(rèn)知缺損的治療中使用。
文檔編號(hào)A61K31/4184GK101321736SQ200680045169
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2006年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者伊恩·T·福布斯, 保羅·W·史密斯, 史東川, 布賴恩·布德齊克, 戴維·G·庫(kù)珀, 文森佐·加齊亞, 格雷厄姆·沃克, 堅(jiān) 金 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司