專利名稱：：銀離子釋放制品及制造方法銀離子釋放制品及制造方法
背景技術(shù)：
本公開涉及銀離子釋放制品。更具體地講，本公開涉及釋放銀離子的有色制品和制備該制品的方法。銀因其抗微生物活性而眾所周知。希臘人和羅馬人使用銀襯里的容器來純化水。ioo多年前使用硝酸銀作為燒傷傷口的抗微生物處理。二十世紀(jì)六十年代，銀磺胺嘧啶霜膏取代硝酸銀作為燒傷傷口的抗微生物處理。據(jù)信銀的抗微生物的作用至少部分是由于游離銀離子或銀基，其中銀離子通過阻斷細(xì)胞呼吸途徑，通過粘附在細(xì)胞DNA上防止其復(fù)制，并且通過破壞細(xì)胞膜來殺死微生物。據(jù)信傷口在濕潤(rùn)的環(huán)境中愈合得更好。然而，保持傷口濕潤(rùn)可導(dǎo)致創(chuàng)面上的細(xì)菌增殖。防止傷口感染的一個(gè)方法是通過使用抗生素。然而，由于產(chǎn)生耐抗生素細(xì)菌的問題，不建議系統(tǒng)使用抗生素來防止傷口感染。許多銀化合物，諸如硝酸銀，在濕潤(rùn)的環(huán)境里非常易溶，并且迅速氧化，從而使皮膚變色并僅提供短時(shí)間的抗微生物活性。需要一種廣譜持續(xù)釋放的抗微生物傷口敷料用于處理慢性傷口。
發(fā)明內(nèi)容本公開提供銀釋放制品，具體地講涉及釋放銀離子的有色制品和制備它的方法。在一些實(shí)施例中，這些釋放銀離子的有色制品提供時(shí)間依賴性的銀離子的控制釋放，即使在濕潤(rùn)的條件下。本公開的一個(gè)方面涉及一種生物活性制品，其包括具有基底表面的基底和鄰近所述基底表面設(shè)置的銀釋放有色材料。銀釋放有色材料包括有色化合物和銀離子源。在本公開的另一個(gè)方面，描述了形成銀釋放制品的方法。這些方法包括提供具有基底表面的基底，將銀鹽與有色化合物在水溶液中組合形成水性銀有色溶液，鄰近所述基底表面設(shè)置所述銀有色溶液形成被涂覆的基底，然后從被涂覆的基底中除去水，以形成釋放銀離子的有色層。上面的
發(fā)明內(nèi)容并不旨在描述本公開的每個(gè)公開的實(shí)施例或每個(gè)具體實(shí)施。隨后的附圖具體實(shí)施方式和實(shí)例更具體地示例性說明了這些實(shí)施例。通過結(jié)合附圖在下文中對(duì)各種實(shí)施例的具體描述，可以更加充分地理解本公開，其中圖1是示例性傷口敷料制品的示意性剖視圖。本發(fā)明有各種更改及替代形式，其細(xì)節(jié)通過附圖中的例子已示出并且將會(huì)作詳細(xì)說明。然而應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不局限于所述的具體實(shí)施例。相反，本發(fā)明的目的在于覆蓋屬于本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的所有修改、等同物及替代形式。具體實(shí)施方式本公開提供銀釋放制品，具體地講涉及釋放銀離子的有色制品和制備它的方法。在一些實(shí)施例中，這些釋放銀離子的有色制品提供時(shí)間依賴性的銀離子的控制釋放，即使在濕潤(rùn)的條件下。對(duì)于以下給出的術(shù)語定義，其目的在于以這些定義為準(zhǔn)，除非在權(quán)利要求中或在本說明書中另外給出了不同的定義。重量百分比、百分比按重量計(jì)、按重量百分比計(jì)、％wt等是同義詞，是指物質(zhì)的濃度為該物質(zhì)的重量除以所述組合物的重量然后乘以100。由端點(diǎn)表述的數(shù)值范圍包括包括在該范圍內(nèi)的所有數(shù)值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)。除非文中另外清楚地指出，如本說明書和所附權(quán)利要求中所使用，單數(shù)形式"一種"和"所述"包括復(fù)數(shù)的事物。因此，例如，提及包括"層"的組合物包括兩個(gè)或更多個(gè)層。如本說明書以及附加的權(quán)利要求中所使用，術(shù)語"或"一般以包括"和/或"的意思使用，除非內(nèi)容有另外清楚的表述。應(yīng)當(dāng)了解，除非另外指明，所有用于本說明書和權(quán)利要求中表示成分?jǐn)?shù)量、特性量度等的數(shù)字，在一切情況下均可被術(shù)語"約"修飾。因此，除非有相反的指示，上述說明書和附加權(quán)利要求中所述的數(shù)值參數(shù)是近似值，根據(jù)使用本發(fā)明教導(dǎo)內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員旨在達(dá)到的所需特性，該數(shù)值參數(shù)可以變化。至少，沒有將等同原則的應(yīng)用限制于權(quán)利要求保護(hù)的范圍的意思，最起碼應(yīng)該根據(jù)所報(bào)告的有效數(shù)字的數(shù)并運(yùn)用慣常的舍入技術(shù)來解釋每一個(gè)數(shù)值參數(shù)。雖然，闡述本發(fā)明廣義范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但是在具體實(shí)施例中所列出的數(shù)值則盡可能被精確地報(bào)告。然而，任何數(shù)值必然包括一定的誤差，這些誤差必定是由于各自測(cè)試測(cè)量中所存在的標(biāo)準(zhǔn)偏差而引起的。術(shù)語"有色材料"(或"有色化合物")是指大、多環(huán)分子，其典型特征在于存在被多個(gè)親水基團(tuán)包圍的疏水核(參見，例如，Attwood，T.K.禾口Lydon，J.E.的"Molec.CrystalsLiq.Crystals"108，349(1984))。所述疏水核可包括芳環(huán)和/或非芳性環(huán)。當(dāng)在溶液中時(shí)，這些有色材料趨于聚集成向列型排序，其通過長(zhǎng)程有序來表征。當(dāng)溶解于水溶液(優(yōu)選堿性水溶液)中時(shí)，有色材料能夠形成有色相或組件。有色相或組件是己知的，并且由平面、多環(huán)芳族分子的層疊組成。所述分子構(gòu)成了由親水基團(tuán)圍繞的疏水核。層疊可采取多種形態(tài)，但是通常通過形成由層的層疊產(chǎn)生的柱的傾向來表征。形成隨著濃度增加而生長(zhǎng)的有序分子層疊。有色分子的獨(dú)特層疊結(jié)構(gòu)使得含水溶液中的銀離子能夠穩(wěn)定。這些溶液可用各種各樣的方法來遞送，包括涂覆、浸漬和非接觸的沉積方法，如噴霧和噴墨印刷。此外，有色分子可控制抗微生物的銀離子釋放到傷口中的速度，從而提供持續(xù)的銀離子釋放。圖1是示例性傷口敷料制品100的示意性剖視圖。圖示的層未按比例。此制品100包括具有基底表面112的基底110和鄰近基底表面112設(shè)置的釋放銀離子的有色材料120。釋放銀離子的有色材料120包括有色化合物和銀離子源122。在一些實(shí)施例中，粘合劑層130設(shè)置在基底110和釋放銀離子的有色材料120之間。使用有色材料來封裝銀離子源，并且提供銀離子從有色結(jié)構(gòu)中的控制釋放。在許多實(shí)施例中，銀離子的釋放通過將有色結(jié)構(gòu)暴露于濕潤(rùn)環(huán)境來觸發(fā)和控制。不受任何特定理論的約束，據(jù)信有色分子中的平面芳族結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了自組裝結(jié)構(gòu)，其直線締合并在垂直于直線締合方向的方向上層疊。這些締合可導(dǎo)致成列的空穴，銀離子源可插入其中。釋放銀離子的有色材料120可以任何可用的方式形成。在許多實(shí)施例中，銀離子源和有色化合物在水溶液中組合形成釋放銀離子的有色材料。這些釋放銀離子的有色材料可用以下通用結(jié)構(gòu)之一表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中；每個(gè)R2獨(dú)立地選自由下列組成的組供電子基團(tuán)、吸電子基團(tuán)和電中性基團(tuán)；113選自由下列組成的組取代和未取代的雜芳環(huán)以及取代和未取代的雜環(huán)，這些環(huán)通過R3環(huán)內(nèi)的氮原子連接到三嗪基團(tuán)上，并且M+為銀金屬陽(yáng)離子。優(yōu)選的是R3選自由下列取代和未取代的雜芳環(huán)組成的組。上述的通用結(jié)構(gòu)顯示了以下取向，其中羧基相對(duì)于連接在化合物三嗪主鏈上的氨基為對(duì)位(化學(xué)式I)，以及其中羧基相對(duì)于連接到三嗪主鏈上的氨基為間位(化學(xué)式II)。羧基也可為對(duì)位和間位取向(未示出)的組合。在一些實(shí)施例中，取向?yàn)閷?duì)位。在許多實(shí)施例中，每個(gè)R2為氫或取代或未取代的烷基。在一些實(shí)施例中，R2獨(dú)立地選自由下列組成的組氫、未取代的烷基、被羥基或卣代官能團(tuán)取代的烷基，以及包括醚、酯或磺?；耐榛?。在一個(gè)實(shí)施例中，R2為氫。R3可為，但不限于，衍生自吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、異噁唑噻唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、三唑、三嗪、喹啉和異喹啉的雜芳環(huán)。在許多實(shí)施例中，R3包括衍生自吡啶或咪唑的雜芳環(huán)。雜芳環(huán)R3的取代基可選自，但不限于，由取代和未取代的烷基、羧基、氨基、垸氧基、硫代、氰基、酰胺、磺?；?、羥基、鹵化物、全氟烷基、芳基、醚和酯組成的基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，R3的取代基選自由下列組成的組烷基、磺?；Ⅳ然?、鹵化物、全氟垸基、芳基、醚，以及被羥基、磺酰基、羧基、鹵化物、全氟垸基、芳基或醚取代的烷基。當(dāng)R3為取代的吡啶時(shí)，所述取代基優(yōu)選位于4位。當(dāng)R3為取代的咪唑時(shí)，所述取代基優(yōu)選位于3位。R3的代表性實(shí)例包括下面所示的4-(二甲基氨基)吡啶鎗-l-基、3-甲基咪唑鎗-l-基、4-(吡咯垸-l-基)吡啶錄-l-基、4-異丙基吡啶鎗-1-基、4-[(2-羥乙基)甲基氨基]吡啶総-l-基、4-(3-羥丙基)卩比啶鑰-l-基、4-甲基吡啶鎗-l-基、喹啉鎗-l-基、4-叔丁基吡啶鎗-l-基、和4陽(yáng)(2-磺乙基)吡啶鐵-l-基。R3也可用以下通用結(jié)構(gòu)表示:其中R4為氫或者取代或未取代的垸基。在許多實(shí)施例中，R4選自由下列組成的組氫、未取代的烷基，以及被羥基、醚、酉旨、磺酸酯或鹵化物官能團(tuán)取代的垸基。在許多實(shí)施例中，R4選自由下列組成的組磺酸丙基、甲基和油烯基。R3也可選自N-取代的雜環(huán)，例如，嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪。在許多實(shí)施例中，有色化合物可用以下結(jié)構(gòu)之一表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(iv)其中X—為抗衡離子。在一些實(shí)施例中，X—選自由下列組成的組hs(v、cr、ch3coo—禾卩cf3coo?；瘜W(xué)式IV描繪了處于其兩性離子形式的化合物。因此吡啶氮帶正電荷，而一個(gè)羧基官能團(tuán)帶負(fù)電荷(coo.)。例如，釋放銀離子的有色材料可通過用以下結(jié)構(gòu)之一表示的有色起始化合物開始來制備其中R2與上述的相同。如美國(guó)專利No.5,948,487(Sahouani等人)(該文獻(xiàn)全文以引用方式并入本文中所述)，諸如具有化學(xué)式V的有色起始化合物之類的三嗪衍生物可以水溶液的形式制備。上述化學(xué)式V中所示的三嗪分子的一種合成路線涉及兩步工藝。用4-氨基苯甲酸處理氰尿酰氯，獲得4-{[4-(4-羧基苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苯甲酸。此中間體用取代或未取代的含氮雜環(huán)進(jìn)行處理。雜環(huán)中的氮原子取代三嗪上的氯原子，形成相應(yīng)的氯化物鹽。兩性離子衍生物的制備可通過將氯化物鹽溶解在氫氧化銨中，然后使其向下通過陰離子交換柱將氯化物用氫氧化物替換，(使羧酸質(zhì)子化產(chǎn)生兩性離子)，然后除去溶劑。另一種可供選擇的結(jié)構(gòu)，諸如上述化學(xué)式VI中所示，可通過使用3-氨基苯甲酸而不是4-氨基苯甲酸來獲得。這些有色起始化合物可例如在室溫下置于水溶液中。通常，將所述有色起始化合物添加到溶液中獲得所述溶液的約5重量％至20重量％(或約10重量％)范圍內(nèi)的濃度。然后溶液中的有色起始化合物可與過量的銀離子源混合。合適的銀離子源實(shí)例包括，例如，氧化銀、硫酸銀、乙酸銀、氯化銀、乳酸銀、磷酸銀、硬脂酸銀、硫氰酸銀、銀蛋白鹽、碳酸銀、硝酸銀、銀磺胺嘧啶、藻酸銀，以及它們的組合。在許多實(shí)施例中，銀離子源包括銀鹽，例如，碳酸銀、硝酸銀和乙酸銀。在一些實(shí)施例中，銀離子源為水溶性銀鹽，例如硝酸銀。銀鹽的溶解度可通過加入氨或銨鹽來提高，這是本領(lǐng)域已知的。銀有色溶液中銀離子源的合適濃度的實(shí)例在基于所述銀有色溶液的總重量約0.1重量％至約15重量％的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，銀有色溶液中銀離子源的濃度在基于所述銀有色溶液的總重量約1重量％至約5重量％的范圍內(nèi)。關(guān)于氧化銀，可使用氧化銀的多種化合價(jià)態(tài)(如，氧化態(tài)為氧化銀(II)或氧化銀(III)情況)。氧化銀的化合價(jià)態(tài)可通過沉積給定化合價(jià)態(tài)的氧化銀(如，Ag20、AgO、Ag203、Ag204)來確定。作為另外一種選擇，氧化銀的化合價(jià)態(tài)可通過在銀有色溶液中加入氧化劑，或?qū)y有色溶液施加到制品100上后再將氧化劑施加到有色層120上來增加。合適的氧化劑實(shí)例包括過氧化氫、堿金屬過硫酸鹽、高錳酸鹽、次氯酸鹽、高氯酸鹽、硝酸，以及它們的組合。合適的堿金屬過硫酸鹽實(shí)例包括過硫酸鈉，如Antelman的美國(guó)專利6,436,420中所述，其全文以引用方式并入?？蔀V除沉淀以除去過量的銀離子源金屬，然后可將所得銀有色溶液沉積(借助接觸和/或非接觸方法)在本文所述制品上，然后干燥(例如，利用空氣然后在約70°C的烘箱中)得到釋放銀離子的有色材料。釋放銀離子的有色結(jié)構(gòu)或粒子可具有任何可用的尺寸。在許多實(shí)施例中，釋放銀離子的有色材料具有小于一微米、或在1至500納米的范圍內(nèi)、或在1至250納米的范圍內(nèi)、或在1至100納米的范圍內(nèi)、或在5至50納米范圍內(nèi)的平均直徑。釋放銀離子的有色材料120可借助任何可用的方法鄰近基底110設(shè)置以便形成層、標(biāo)記、圖案等等。在許多實(shí)施例中，粘合劑層130為壓敏粘合劑層，并且釋放銀離子的有色材料120設(shè)置在壓敏粘合劑層130的至少一部分上。在一些實(shí)施例中，釋放銀離子的有色材料120可借助于接觸沉積或非接觸沉積來設(shè)置。合適的非接觸沉積方法可不依賴于被涂覆的表面。同樣，非接觸沉積裝置可沿被涂覆表面橫向移動(dòng)，而基本上不給所述表面施加橫向力。與接觸涂覆方法相反，非接觸沉積允許相同的處理設(shè)備用于涂覆多種不同的表面，而不需要改變制劑或工藝參數(shù)。合適的非接觸沉積方法的實(shí)例包括噴墨印刷、噴射霧化沉積、靜電沉積、微分配和中尺度沉積。尤其合適的非接觸沉積方法包括噴墨印刷和噴射霧化沉積。噴墨印刷的工作是通過以控制的流體小滴圖案將銀有色溶液噴在例如粘合劑層130上。合適的噴墨印刷方法的實(shí)例包括熱噴墨、連續(xù)噴墨、壓電噴墨、氣泡噴墨、按需噴墨和聲噴墨。這種印刷方法的印刷頭可商購(gòu)獲得自Hewlett-PackardCorporation,PaloAlto，CAandLexmarkInternational，Lexington，KY(熱噴墨)；DominoPrintingSciences,Cambridge,UK(連續(xù)噴墨)；禾卩TridentInternational,Brookfield，CT，Epson,Torrance,CA，HitachiDataSystemsCorporation,SantaClara,CA，XaarPLC，Cambridge,UK，Spectra,Lebanon,NH，禾口IdanitTechnologies,Ltd.,RishonLeZion，Israel(壓電噴墨)。合適的噴墨印刷頭型號(hào)的實(shí)例包括NOVA系列，諸如可從SpectraInc.商購(gòu)獲得的NOVA-Q印刷頭，禾QXJ128系列，諸如可從XaarPLC商購(gòu)獲得的XJ128-200印刷頭。當(dāng)使用XJ128-200印刷頭時(shí)，可通過以1.25千赫(kHz)和35伏(V)壓電驅(qū)動(dòng)印刷頭將銀/有色溶液涂覆在粘合劑層130上，印刷分辨率為每英寸300x300點(diǎn)(dpi)。這產(chǎn)生具有約70皮升(pL)標(biāo)稱體積的液滴。噴墨印刷也允許在基底表面112和/或粘合劑層130上產(chǎn)生銀離子釋放有色標(biāo)記120和/或圖形120。同樣，銀有色溶液噴墨印刷在所述表面上的圖案也可傳輸文字和圖形消息。在一個(gè)實(shí)施例中，所述消息可通過使用包括在銀有色溶液中的顏料或染料而在視覺上可見'，當(dāng)所述銀有色溶液基本上干燥后，顏料或染料保持集中在表面上或附近。在許多實(shí)施例中，銀離子源本身會(huì)在表面上形成消息的著色。例如，許多包括銀的化合物，如硝酸銀，在流體溶液中是透明的，但當(dāng)干燥(或被還原)時(shí)變成深褐色。這排除了需要附加的著色劑來使噴墨印刷的圖案在視覺上可見。合適的消息的實(shí)例包括公司徽標(biāo)、制品的使用說明、品牌名稱和用于美觀外觀的設(shè)計(jì)。噴射霧化沉積的工作是通過將銀有色溶液噴射通過空氣噴射噴嘴或汽提噴嘴以使銀有色溶液某種程度地霧化。然后霧化后的銀有色溶液集中在粘合劑層130或基底表面112上。合適的噴射霧化沉積系統(tǒng)的實(shí)例包括市售的噴霧頭和體，如購(gòu)自SprayingSystemsCo.，Wheaton，IL的那些。噴霧頭也可包括扇形噴霧改造以便將主噴霧源散開以產(chǎn)生橢圓圖案。合適的操作條件包括以約5毫升/分鐘(mL/min)的體積流速，約15英尺/分鐘(約4.6米/分鐘)的巻材速度，和約23磅/英寸、psi)(約159千帕(kPa))的噴霧器噴嘴設(shè)置以及約20psi(約138kPa)的扇形噴嘴設(shè)置將銀有色溶液噴在所述表面上。噴霧頭產(chǎn)生具有在約2微米至約20微米范圍內(nèi)直徑的小滴。本文所述的銀有色溶液有利地呈現(xiàn)出足夠低的粘度以便用非接觸沉積涂覆。需要的粘度通常取決于使用的非接觸沉積方法。例如，對(duì)于噴墨印刷，在需要的噴墨溫度(通常為約25°C至約65°C)下銀有色溶液有利地呈現(xiàn)低于約30厘泊(S卩，30毫帕-秒)，或低于約25厘泊，或低于約20厘泊的粘度。然而，銀有色溶液的最佳粘度特性將主要取決于噴墨溫度和所用噴墨系統(tǒng)的類型。對(duì)于壓電噴墨應(yīng)用，在約25°C至約65°C范圍內(nèi)的溫度下，銀有色溶液的合適粘度在約3至約30厘泊，或約10至約16厘泊的范圍內(nèi)。生物活性制品100代表可用釋放銀離子的有色材料120制造的合適制品。在許多實(shí)施例中，制品100為粘合劑醫(yī)用制品，諸如粘合劑傷口敷料。合適的粘合劑醫(yī)用制品的實(shí)例包括粘合劑傷口敷料，商品名稱為"TEGADERM"敷料，其可從3MCompany,St.Paul,MN)商購(gòu)獲得。制品100的基底110通常限定制品100的本體(如(傷口敷料的紗布繃帶)。可選的粘合劑層130可為一層設(shè)置在基底表面112上的壓敏粘合劑材料，以將制品100粘附在另一個(gè)表面，例如，病人的皮膚上。圖示的層未按比例。在一些實(shí)施例中，有色材料層120可與粘合劑層130組合以使得有色材料分散在粘合劑中。適用作基底100的材料的實(shí)例包括織物、非織造或織造聚合物網(wǎng)，包括使用吹塑微纖維工藝、編織、聚合物膜、水性膠體、泡沫、金屬箔、紙、紗布、天然或合成纖維、棉、人造絲、羊毛、大麻、黃麻、尼龍、聚酯、聚醋酸酯、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、乙烯-丙烯-雙烯橡膠、天然橡膠、聚酯、聚異丁烯、聚烯烴(如，聚丙烯聚乙烯、乙烯丙烯共聚物和乙烯丁烯共聚物)、聚氨酯(包括聚氨酯泡沫)、乙烯基包括聚氯乙烯和乙烯-醋酸乙烯、聚酰胺、聚苯乙烯、玻璃纖維、陶瓷纖維、彈性體、熱塑性聚合物，以及它們的組合。這些材料可用作多種傳統(tǒng)醫(yī)用產(chǎn)品中的背襯基底。在許多實(shí)施例中，粘合劑層130為壓敏粘合劑(PSA)。適用作粘合劑層130的材料的實(shí)例包括基于丙烯酸酯、聚氨酯、有機(jī)硅、橡膠基粘合劑(包括天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯和丁基橡膠)的PSA，以及它們的組合。合適的丙烯酸酯的實(shí)例包括丙烯酸烷基酯單體的聚合物，諸如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、異丁烯酸正丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸異壬酯、2-乙荃-已基丙烯酸酯、丙烯酸癸酯、十二烷基丙烯酸酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸己酯、以及它們的組合。在一些實(shí)施例中，用于粘合劑層130的材料包括有機(jī)硅基粘合劑，其表現(xiàn)出幾種有益的性質(zhì)，優(yōu)于傷口護(hù)理應(yīng)用中所用的傳統(tǒng)PSA。例如，有機(jī)硅基粘合劑可配制成提供良好的皮膚附著特性、提供優(yōu)異的貼合性、并且提供皮膚和傷口位置的溫合釋放。有機(jī)硅基粘合劑可通過聚硅氧垸凝膠與樹脂作為兩部分體系反應(yīng)形成，一部分阻礙系統(tǒng)抑制過早反應(yīng)，或甚至作為熱熔融體系。合適的有機(jī)硅基粘合劑的實(shí)例包括聚二有機(jī)硅氧烷基粘合劑；以商品名稱"SILASTIC7-6860"生物醫(yī)學(xué)等級(jí)粘合劑市售自DowCorningCorp.,Midland,MI的粘合劑；Sherman等人的美國(guó)專利6,407,195中所公開的粘合劑，其以引用的方式并入本文；以及它們的組合。制品100也可包括襯片(未示出)，其設(shè)置在粘合劑層130和釋放銀離子的有色材料120的至少一部分上，與基底110相對(duì)，以便在使用之前保護(hù)粘合劑層130。適用于制品100的襯片可由諸如牛皮紙、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、以及它們的組合之類的材料制成。優(yōu)選的是襯片被涂覆以包括隔離劑的組合物，如聚合的含氟化合物或有機(jī)硅。襯片的低表面能使其容易從粘合劑層130的表面上除去，而基本上不影響集中在粘合劑表面上或附近的生物活性物質(zhì)。在一些實(shí)施例中，銀離子源可在將銀有色溶液施加到制品100上之前或之后用本領(lǐng)域已知的還原方法來還原。例如，通過使用還原劑(例如，三(二甲基氨基)硼烷、硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化銨)、電子束(電子束)處理、或紫外(UV)光來實(shí)施還原。釋放銀離子的有色層120可在還原步驟之前或之后干燥。被涂覆制品100的干燥可使用任何適于干燥水性涂層的方法來實(shí)現(xiàn)?？捎玫母稍锓椒▽⒉粨p壞涂層或顯著破壞涂覆或施用過程中賦予的涂覆釋放銀離子的有色層120的取向。17如上所述，在許多實(shí)施例中，銀離子源122提供制品100上消息的著色。例如，許多包括銀的化合物，如硝酸銀，在流體溶液中是透明的，但當(dāng)干燥(或被還原)時(shí)變成深褐色。當(dāng)銀離子從制品100中釋放出來后，消息、標(biāo)記和/或圖案的著色褪色。因此，使用者能夠確定銀離子釋放制品不再釋放銀離子的時(shí)間(通常稱為"生命末期"指示劑)。實(shí)例本發(fā)明不應(yīng)被認(rèn)為僅限于本文所述的具體實(shí)例。相反，應(yīng)被理解為覆蓋所附權(quán)利要求書中所明確提出的本發(fā)明的各個(gè)方面。在本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)本說明書進(jìn)行閱讀后，適用于本發(fā)明的各種修改、等效方法以及各種結(jié)構(gòu)對(duì)于他們將變得顯而易見。如本文所用，"PET"是指具有大約102微米(0.004英寸)厚度的聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)薄膜，可得自MitsubishiPolyesterCorp.,Tokyo,"TEGADERM"是指一種粘合劑傷口敷料，由3MCompany,StPaul,MN制造；"紙面TEGADERM"是指一種紙面粘合劑傷口敷料，由3MCompany,St.Paul,MN制造；"PVA膜"是指一種具有大約40微米(0.0016英寸)厚度的聚(乙烯醇)膜，可得自MitsuiPlasticsInc.,WhitePlains,NY;"TIPS膜"是指一種微孔聚丙烯膜，如美國(guó)專利4,726,989和5,120,594所述制備；"MPS膜"是指一種聚丙烯非織造材料，如美國(guó)專利6,110,588中所述制備；"SPUNBOND"是指紡粘聚丙烯，可得自HanesCompanies,Inc.,Conovcr，NC);"GAUZE"是指棉非織造紗布，可得自AmericanFiber&Finishing,Inc.,Albemarle,NC;"FOAM"是指一種非粘性泡沫傷口敷料(據(jù)信為聚氨酯開孔泡沫)，以產(chǎn)品編號(hào)90-601獲得自3MCompany,St.Paul,MN;"PPNONWOVEN"是指一種聚丙烯吹塑微纖維非織造材料。抑制區(qū)測(cè)試包括釋放銀離子的有色材料(生物活性制品)的基底的抗微生物活性使用抑制區(qū)測(cè)試來評(píng)價(jià)。制備金黃色葡萄球菌(A.T.C.C.25923)溶液，在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中濃度為每毫升lx108菌落形成單位(CFU)，使用0.5McFarland比濁度標(biāo)準(zhǔn)。菌苔的制備是通過將無菌的棉涂敷器浸入所述溶液中，然后沿三個(gè)不同方向涂抹胰酪胨大豆瓊脂平板的干燥表面。每個(gè)樣品的三個(gè)7毫米直徑盤用PBS潤(rùn)濕，然后放在平板上，并用無菌鑷子穩(wěn)固地壓向瓊脂以確保接觸瓊脂。將平板于4°C放在冰箱里三小時(shí)，并于36°C培養(yǎng)24小時(shí)，這段時(shí)間后，檢査平板上金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)的抑制。主抑制區(qū)的確定是通過測(cè)量瓊脂平板上其中金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)基本上完全被抑制(主抑制區(qū))的盤下面和周圍區(qū)域的直徑。次抑制區(qū)的確定是通過測(cè)量瓊脂平板上其中金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)被部分抑制的橫穿盤區(qū)域的直徑。主和次抑制區(qū)的值下面記錄成每個(gè)區(qū)域的直徑(單位為毫米)，包括7mm直徑樣品盤下面的區(qū)域。噴墨印刷基底的噴墨印刷使用型號(hào)為XJ128-200的壓電印刷頭來進(jìn)行，其由XaarPLC，Cambridge,UnitedKingdom制造，具有70皮升的標(biāo)稱液滴體積和300x300dpi(每英寸點(diǎn)數(shù))的印刷分辨率。所述印刷頭在1250Hz和35V下驅(qū)動(dòng)。在100%的基底表面覆蓋率下300x300dpi的印刷分辨率提供每平方英寸90,000滴(300x300)。通過每平方英寸沉積更少的液滴可獲得更小的基底表面覆蓋率。因此，每平方英寸沉積27,000滴可產(chǎn)生30%的基底表面覆蓋率。附著力測(cè)定實(shí)例中制備的粘合劑制品的粘合強(qiáng)度按照ASTMD3330，使用獲得自Thwing-AlbertInstrumentCo.，Philadelphia,PA的Thwing-Albert拉伸試驗(yàn)機(jī)來測(cè)定。測(cè)試表面由#302AISI不銹鋼退火表面組成，用按重量計(jì)等份數(shù)的異丙醇和庚垸混合物清潔。樣品以每分鐘300毫米的夾頭速度和125毫米的標(biāo)距以180°角拉伸。實(shí)例中記錄的粘合強(qiáng)度是六次測(cè)量的平均值。制備性實(shí)例1銀有色溶液的制備化學(xué)式V的有色化合物(1.0g)、去離子水(4.0g)和乙醇胺(0.16g)的混合物一起攪拌大約兩小時(shí)。在此攪拌溶液中，加入通過組合去離子水(4.0g)、硝酸銀(0.4g)和乙醇胺(0.53g)制得的溶液。所得混合物攪拌大約三十分鐘獲得銀有色溶液。實(shí)例1PET生物活性制品的制備將制備性實(shí)例1的銀有色溶液使用凹口涂敷條涂在PET薄片上。濕涂層的厚度為大約8微米(0.0003英寸)。涂層使用熱氣槍干燥。然后將被涂覆的薄片置于含硼烷的密封玻璃廣口瓶?jī)?nèi)五分鐘，使其暴露于三(二甲基氨基)硼垸蒸汽中。測(cè)得主抑制區(qū)為12毫米。實(shí)例2-9通過噴墨印刷制備生物活性制品，將按重量計(jì)一份制備性實(shí)例1的銀有色溶液與按重量計(jì)三份去離子水混合。以100%的基底表面覆蓋率將此混合物噴墨印刷在表1中所列的基底上。三個(gè)每種印刷基底的盤，每個(gè)具有七毫米的直徑，使用上述的抑制區(qū)測(cè)試進(jìn)行評(píng)價(jià)。數(shù)據(jù)在表1中給出。在表1中，"ZOI"表示抑制區(qū)。噴墨印刷TEGADERM膜的粘合強(qiáng)度如上所述進(jìn)行評(píng)價(jià)，并發(fā)現(xiàn)其為每厘米160.7+/-11.5克(每英寸14.40+/-1.03盎司)。表1.實(shí)例2-9的抑制區(qū)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)例10具有時(shí)間依賴性的生物活性制品將按重量計(jì)一份制備性實(shí)例1的銀有色溶液與按重量計(jì)三份去離子水混合。將一毫升此混合物施加到51毫米x51毫米(2英寸x2英寸)紗布樣品上。然后紗布在鼓風(fēng)烘箱于80°C干燥十分鐘。然后將干燥后的紗布置于含硼烷的密封玻璃廣口瓶?jī)?nèi)十分鐘，使其暴露于三(二甲基氨基)硼垸蒸汽中。三個(gè)處理后紗布的盤，每個(gè)具有七毫米的直徑，使用24小時(shí)抑制區(qū)測(cè)試進(jìn)行評(píng)價(jià)。記下結(jié)果后，將每個(gè)盤從瓊脂平板中取出(在無菌條件下)，然后置于第二個(gè)瓊脂平板上，其上為生長(zhǎng)著的活性金黃色葡萄球菌菌落。然后將此第二平板培養(yǎng)24小時(shí)，接著記錄抑制區(qū)。將每個(gè)盤從第二瓊脂平板中取出(在無菌條件下)，然后置于第三個(gè)瓊脂平板上，其上為生長(zhǎng)著的活性金黃色葡萄球菌菌落。然后將此第三平板培養(yǎng)24小時(shí)，接著記錄抑制區(qū)。第一平板上第一天后、第二平板上第二天后和第三平板上第三天后的抑制區(qū)(時(shí)間依賴性的抑制區(qū)數(shù)據(jù))給出在表2中，分別記作第1天、第2天和第3天。表2.實(shí)例10的時(shí)間依賴性抑制區(qū)數(shù)據(jù)天數(shù)主ZOI(mm)次ZOI(mm)第1天1112第2天89第3天08實(shí)例11-12通過噴涂制備生物活性制品將按重量計(jì)一份制備性實(shí)例1的銀有色溶液與按重量計(jì)兩份去離子水混合。使用噴霧器/噴霧器噴嘴將此混合物噴涂在紙面TEGADERM網(wǎng)(實(shí)例11)和PET網(wǎng)(實(shí)例12)上，所述噴霧器/噴霧器噴嘴產(chǎn)生具有大約兩微米至大約二十微米范圍內(nèi)直徑的小滴。噴霧流量為大約每分鐘20毫升，而巻材速度為大約每分鐘4.6米(大約15英尺)。被涂覆的膜在鼓風(fēng)烘箱中于大約150°C干燥十分鐘。然后將被涂覆的膜片置于含硼垸的密封玻璃廣口瓶?jī)?nèi)五分鐘，使其暴露于三(二甲基氨基)硼烷蒸汽中。每個(gè)噴涂膜的抗微生物活性使用上述的抑制區(qū)測(cè)試進(jìn)行評(píng)價(jià)。在實(shí)例11中，紙面TEGADERM顯示出10毫米的主抑制區(qū)和12毫米的次抑制區(qū)。在實(shí)例12中，PET顯示出11毫米的主抑制區(qū)和13毫米的次抑制區(qū)。噴墨印刷的紙面TEGADERM膜的粘合強(qiáng)度如上所述進(jìn)行評(píng)價(jià)，并發(fā)現(xiàn)其為每厘米131.6+/-10.4克(每英寸11.79+/-0.93盎司)。比較例1TEGADERM的抑制區(qū)數(shù)據(jù)三個(gè)七毫米直徑的TEGADERM盤(未用銀有色溶液處理)的抗微生物活性使用上述的抑制區(qū)測(cè)試來評(píng)價(jià)。主和次抑制區(qū)均為零。此TEGADERM膜(未用銀有色溶液處理)的粘合強(qiáng)度如上所述進(jìn)行評(píng)價(jià)，并發(fā)現(xiàn)其為每厘米160.5+/-15.7克(每英寸11.79+/-0.93盎司)。2權(quán)利要求1.一種生物活性制品，包括基底，其具有基底表面；和釋放銀離子的有色材料，其鄰近所述基底表面設(shè)置，所述釋放銀離子的有色材料包括有色化合物和銀離子源。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物活性制品，其中所述基底包括非織造材料。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物活性制品，其中所述基底包括織造材料。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物活性制品，其中所述基底還包括設(shè)置在所述基底和所述釋放銀離子的有色材料之間的壓敏粘合劑，并且所述釋放銀離子的有色材料設(shè)置在所述壓敏粘合劑的至少一部分上。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物活性制品，其中所述釋放銀離子的有色材料形成標(biāo)記。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物活性制品，其中所述釋放銀離子的有色材料形成圖案。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生物活性制品，還包括設(shè)置在所述壓敏粘合劑層上的防粘襯墊。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物活性制品，其中所述釋放銀離子的有色材料設(shè)置在所述基底上。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物活性制品，其中所述銀離子源包括銀或氧化銀。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物活性制品，其中所述銀離子源具有在1至500納米范圍內(nèi)的平均直徑。11.一種形成生物活性制品的方法，包括提供具有基底表面的基底；將銀鹽與有色化合物在水溶液中組合形成水性銀有色溶液；將所述銀有色溶液鄰近所述基底表面設(shè)置，以形成被涂覆的基底；以及從所述被涂覆的基底上除去水，以形成釋放銀離子的有色層。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述提供步驟包括提供具有基底表面的基底和設(shè)置在所述基底表面上的壓敏粘合劑；并且其中所述設(shè)置步驟包括將所述銀有色溶液設(shè)置在所述壓敏粘合劑上，以形成被涂覆的基底。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述設(shè)置步驟包括用非接觸沉積方法將所述銀有色溶液鄰近所述基底表面設(shè)置，以形成被涂覆的基底。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述設(shè)置步驟包括鄰近所述基底表面噴墨印刷所述銀有色溶液，以形成被涂覆的基底。15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，還包括還原所述釋放銀離子的有色材料層。16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述設(shè)置步驟包括鄰近所述基底表面設(shè)置所述銀有色溶液，以便鄰近所述基底形成標(biāo)記或圖案。17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述設(shè)置步驟包括將所述銀有色溶液設(shè)置在所述壓敏粘合劑上，以便在所述壓敏粘合劑上形成標(biāo)記或圖案。18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，還包括使所述釋放銀離子的有色層接觸水，以便從所述釋放銀離子的有色層釋放銀離子。19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述組合步驟包括將硝酸銀與有色化合物在水溶液中組合，以形成水性銀有色溶液。20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，還包括將防粘襯墊施加到所述壓敏粘合劑上。全文摘要一種生物活性制品包括具有基底表面的基底和鄰近所述基底表面設(shè)置的銀釋放有色材料。銀釋放有色材料包括有色化合物和銀離子源。還公開了形成這一制品的方法。文檔編號(hào)A61L15/32GK101325980SQ200680045936公開日2008年12月17日申請(qǐng)日期2006年12月5日優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日發(fā)明者卡羅琳·M·伊利塔洛,哈?！に_霍阿尼,琳達(dá)·K·M·奧爾森,金·M·沃格爾申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司