專利名稱：：作為電壓門控鈉通道的調(diào)控劑的季銨化的α-氨基甲酰胺衍生物的制作方法作為電壓門控鈉通道的調(diào)控劑的季銨化的a-氨基曱酰胺衍生物本發(fā)明涉及季銨化的a-氨基曱酰胺衍生物。本發(fā)明也涉及該衍生物在治療電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病和病癥中的用途。此外，本發(fā)明涉及包含該衍生物的組合物，和它們的制備方法。電壓門控鈉通道負(fù)責(zé)動作電位的起始相，該動作電位為電去極化(electricaldepolarisation)的波，其通常開始于神經(jīng)元的體細(xì)胞，并沿著神經(jīng)軸突向末梢傳播。在末梢，動作電位引發(fā)了鈣的流入和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。阻斷電壓門控鈉通道的藥物如利多卡因用作局部麻醉劑。其它的鈉通道阻斷劑，諸如拉莫三嗪和卡馬西平，用來治療癲癇。在后一種情況下，電壓門控鈉通道的部分抑制降低了神經(jīng)元興奮性和降低了癲癇發(fā)作的發(fā)展。在局部麻醉劑的情況下，在感覺神經(jīng)元上的鈉通道的部位阻斷阻止了痛性刺激的傳導(dǎo)。這些藥物的主要特征為它們的功能依賴性(use-dependent)作用機(jī)理。該藥物被認(rèn)為用來穩(wěn)定通道的非激活構(gòu)型(inactivatedconfiguration),其為通道開啟后快速采用的一種構(gòu)型。此非激活狀態(tài)提供了不應(yīng)期，然后通道返至其靜息(關(guān)閉)狀態(tài)準(zhǔn)備重新被激活。其結(jié)果是，功能依賴性鈉通道阻斷劑延緩了神經(jīng)元的高頻簇發(fā)，例如響應(yīng)痛性刺激，并且在可能發(fā)生的延長的神經(jīng)元去極化期間(例如，在癲癇發(fā)作期間)會有助于阻止反復(fù)簇發(fā)。低頻，例如在心臟中觸發(fā)的動作電位不會顯著地受這些藥物的影響，盡管在每種情況下安全限度都不同，這是因?yàn)樵谧銐蚋叩臐舛认旅總€這些藥物能夠阻斷通道的靜息或開啟狀態(tài)。電壓門控鈉通道家族包括10個亞型，其中四個為腦特異性的，NaVl.l、1.2、1.3和1.6。在其他的亞型中，NaV1.4只出現(xiàn)在骨骼肌中，NaV1.5為心肌特異性的，以及NaV1.7、1.8和1.9主要出現(xiàn)在感覺神經(jīng)元中。對于功能依賴性鈉通道阻斷劑的假設(shè)結(jié)合位點(diǎn)在所有的壓型之間為高度保守的。其結(jié)果是，藥物諸如利多卡因、拉莫三溱和卡馬西平在這些亞型之間并不區(qū)分。然而，由于不同頻率可以實(shí)現(xiàn)選擇性，所述頻率為通道正常工作的頻率。以功能依賴性的方式，阻斷電壓門控鈉通道的藥物也用來治療雙相性精神障礙，或者減輕躁狂癥或抑郁的癥狀，或作為情緒穩(wěn)定劑以預(yù)防情緒發(fā)作的發(fā)生。臨床和臨床前證據(jù)也表明功能依賴性鈉通道阻斷劑可有助于減輕精神分裂癥的癥狀。例如，在健康人志愿者中，拉莫三溱已經(jīng)顯示出減輕由氯胺酮誘導(dǎo)的精神病的癥狀，并且另外，在患者中的研究表明藥物能增強(qiáng)一些非典型的抗精神病藥(諸如氯氮平或奧氮平)的抗精神病效力。假說為在這些精神障礙中的效力可部分地由降低過量谷氨酸的釋放產(chǎn)生。谷氨酸釋放的降低被認(rèn)為是在重要的腦區(qū)域，如額皮質(zhì)中的功能依賴性納通道抑制的結(jié)果。然而，與電壓門控鈣通道的相互作用也可有助于這些藥物的效力。國際公開專利申請WO05/000309(IonixPharmaceuticalsLimited)公開了式(I)的化合物的用途，其中Rb為有機(jī)取代基，X,和X2為直接鍵接或間隔部分，Ar為芳基或雜芳基，并且Y為取代的氨基烷基或含有雜芳基-、雜環(huán)基-或苯基-的部分此類化合物為感覺神經(jīng)元特異性鈉通道的抑制劑，并且據(jù)說其用于治療慢性和急性疼痛、耳鳴、腸病、膀胱功能障礙和脫髓鞘病。國際公開專利申請WO04/083189(Merck&Co.)公開了式(I)、(II)和(III)的聯(lián)芳基取代的三唑化合物，其作為鈉通道阻斷劑此類化合物據(jù)說用于治療與鈉通道活性相關(guān)的病癥，該病癥包括例如，急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟痛、癲癇、過敏性腸綜合征、抑郁癥等。國際公開專利申請WO04/092140(Merck&Co.)公開了式(I)、(11)、(III)和(IV)的聯(lián)芳基取代的吡唑，其作為鈉通道阻斷劑(iv)該化合物據(jù)說用于治療包括急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟痛、炎性痛和神經(jīng)性疼痛的病癥。國際公開專利申請WO04/094395(Merck&Co.)公開了式(I)的聯(lián)芳基取代的p塞唑、喁唑和咪唑，其作為鈉通道阻斷劑R6(i)該化合物據(jù)說用于治療包括急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟痛、炎性痛和神經(jīng)性疼痛的病癥。國際專利申請WO04/026826(F.HoffmanLaRocheAG)公開了式(I)的4-吡咯烷酮苯基-千基醚衍生物8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)該化合物據(jù)說為單胺氧化酶b抑制劑，且據(jù)說用于治療病癥諸如阿耳茨海默氏病或老年性癡呆。本發(fā)明的目的為確定調(diào)控電壓門控鈉通道的替代化合物。在一實(shí)施方案中，該化合物為功能依賴性鈉通道抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，該化合物為亞型NaV1.3鈉通道功能依賴性抑制劑。在另一個實(shí)施方案中，該化合物為功能依賴性鈉通道抑制劑，對于口月良給藥，其具有合適的可發(fā)展性質(zhì)(developabilityprofile),例如根據(jù)術(shù)語暴露(Cmax)和/或生物利用度。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供調(diào)控電壓門控鈉通道且另外表現(xiàn)單胺氧化酶b抑制的化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供調(diào)控電壓門控鈉通道且并不表現(xiàn)單胺氧化酶b抑制的化合物。根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供式(i)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥其中Rl和R2獨(dú)立地為氫、Ci_6烷基或C3_6環(huán)烷基(^_6烷基；或Rl和r2與其相連的氮一起可形成未被取代的3-、4-、5-或6-元飽和環(huán)；r3為Ci_6烷基、Ci_6鹵代烷基、Ci_3烷氧基烷基或Ci_3鹵代烷氧基Ci.3烷基；或Rl和r3與其互連的原子一起形成飽和或不飽和的4-至6-元環(huán)；x為碳或氮；n為0、1或2,其中當(dāng)R4存在時，每個R4獨(dú)立地選自d-3烷基、鹵素、氰基、鹵代Ci—3烷基、羥基、Cw烷氧基和Ci-3鹵代烷氧基；q為1或2;r5或r6之一為-0-r7或—och2r7，其中另一個r5或r6為氫或r4;且其中r7為苯環(huán)或5-或6-元芳香雜環(huán)(其獨(dú)立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環(huán)或該雜環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代烷基、鹵素、氰基、鹵代Ci—3烷基、羥基、烷氧基和囟代烷氧基。除非另有說明，任何烷基為直鏈或支鏈，無論其是否形成另一個基團(tuán)的部分，例如，烷氧基、卣代烷基和囟代烷氧基。如在此使用的，卣代烷基是指被一個或多個卣素原子取代的烷基。鹵代烷氧基也類似解釋。術(shù)語5-或6-元芳香雜環(huán)是指含有一個或多個碳原子，一個或多個氫原子和如氮、氧和硫的一個或多個雜原子的雜環(huán)基；所述碳和雜原子相互連接以形成環(huán)。例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嚅唑基、噻唑基、吡唑基、異喁唑基、異噻唑基、嚅二唑基、三唑基、噻二唑基、吡咬基、噠嗪基、嘧咬基、吡噢基和四唑基。鹵素是指氟、氯、渙或碘。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥其中Rl和R2獨(dú)立地為氫、Ci_6烷基或C3-6環(huán)烷基烷基；或Rl和112與其相連的氮一起可形成未被取代的3-、4-、5-或6-元飽和環(huán)；R3為烷基、Ci_6鹵代烷基、Ci_3鏈烯基、Ci_3烷氧基Ci_3烷基、C!-3卣代烷氧基Ci.3烷基或(CH2)tOH;或Rl和R3與其互連的原子一起形成飽和或不飽和的5-至7-元環(huán)，條件為在該環(huán)中僅有一個雜原子，且其一定為氮；X為碳或氮；n為0、1或2,其中當(dāng)其存在時，每個R4獨(dú)立地選自(^_3烷基、卣素、氰基、鹵代Ci—3烷基、羥基、Cu烷氧基和C^鹵代烷氧基，q為1或2;t為1或2;R5或R6之一為一0-R7或—OCH2R7,其中另一個R5或R6為氬或R4;且其中R7為苯環(huán)或5-或6-元芳香雜環(huán)(其獨(dú)立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環(huán)或該雜環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代Ci_3烷基、卣素、氰基、鹵代Ci—3烷基、羥基、Ci_3烷氧基和Ci_3由代烷氧基。在一實(shí)施方案中，Rl和R^獨(dú)立地為H或Ci—6烷基。在另一實(shí)施方案中，Rl和R2都為H。在另一個實(shí)施方案中，Rl和R2獨(dú)立地為H或Ci_3烷基。在另一個實(shí)施方案中，Rl和R2獨(dú)立地為H或曱基。在一實(shí)施方案中，R3為Ci_6烷基、Ci_3烷氧基Cu烷基，或(CH2)qOH。在另一個實(shí)施方案中，R3為烷基。在另一實(shí)施方案中，R3為曱基、曱氧基曱基或CH20H。在另一實(shí)施方案中，R3為曱基。在一實(shí)施方案中，Rl和R3與其互連的原子一起形成飽和或不飽和的5-、6-,或7-元環(huán)，條件為該環(huán)不含有兩個相鄰的雜原子。在另一實(shí)施方案中，Rl和R3與其互連的原子一起形成5-元吡咯烷酮環(huán)。在另一實(shí)施方案中，Rl和R3與其互連的原子一起形成5-元吡咯烷酮環(huán)，且R2為Ci-6烷基；或R2為d—3烷基；或R2為曱基。在另一個實(shí)施方案中，Ri和R3與其互連的原子一起形成6-元哌啶酮環(huán)。在另一個實(shí)施方案中，R1和R3與其互連的原子一起形成7-元不飽和的氮雜萆酉同(azepinone)環(huán)。在一實(shí)施方案中，X為碳。在一實(shí)施方案中，q為1。在一實(shí)施方案中，t為1。在一實(shí)施方案中，n為0或1。在一實(shí)施方案中，n為1且114為Ci—3烷氧基。在另一實(shí)施方案中，n為1且R4為曱氧基。在一實(shí)施方案中，R5為-0-R7或-OCH2R7,且R6為氬或R并且其中R7為苯環(huán)或5-或6-元芳香雜環(huán)(其獨(dú)立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環(huán)或雜環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代C^3烷基、鹵素、氰基、鹵代C^烷基、羥基、烷氧基和Ci-3鹵代烷氧基。在另一個實(shí)施方案中，R5為-O-R7或-OCH2R7,且R6為氫或R^;并且其中R7為苯環(huán)，其任選被一個或多個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代Ci_3烷基、鹵素、氰基、鹵代C^3烷基、羥基、C^烷氧基和C!-3鹵代烷氧基。在另一個實(shí)施方案中，R5為-0-R7或-OCH2R7,且尺6為氫或114;并且其中R7為苯環(huán)，其任選被一個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代Ci_3烷基、鹵素、氰基、鹵代Ci—3烷基、羥基、Cu烷氧基和Cu鹵代烷氧基。在另一個實(shí)施方案中，R5為-0-R7或—OCH2R7,且R6為氫或R4;并且其中R7為苯環(huán)，其任選在鄰位被一個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代(^_3烷基、鹵素、氰基、鹵代C^3烷基、羥基、C^烷氧基和Ci-3鹵代烷氧基。在另一個實(shí)施方案中，R5為-OCH2苯基，其任選^皮一個或多個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代C^3烷基、鹵素、氰基、鹵代Ci—3烷基、羥基、Ci—3烷氧基和Ci-3卣代烷氧基。在另一個實(shí)施方案中，R5為被卣素或氰基取代的-OCH2苯基。在另一個實(shí)施方案中，R5為被一個氟原子取代的-OCH2苯基。在另一個實(shí)施方案中，R5為-0苯基，其任選被一個或多個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代d，3烷基、鹵素、氰基、鹵代Ch3烷基、羥基、Cu烷氧基和C^卣代烷氧基。在另一個實(shí)施方案中，RS為被卣素或氰基取代的-OCH2苯基。在另一個實(shí)施方案中，R5為任選被一個氰基取代的-0苯基。在另一個實(shí)施方案中，R5為苯氧基、氟苯氧基或氰基苯氧基。在另一12個實(shí)施方案中R5為2-氰基苯氧基。在另一個實(shí)施方案中，R5為千氧基、氟代千氧基或氰基卡氧基。在另一個實(shí)施方案中，R5為2-氟代芐氧基、3-氟代芐氧基或2-氰基節(jié)氧基。在一實(shí)施方案中，式(I)化合物為選自下面的化合物(5R)_5-(4_{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-{[(2-氰基苯基)曱基]氧基}苯基)_2_曱基-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基卜2-曱基-L-脯氨酰胺；(5S)-2-曱基-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基VD-脯氨酰胺；(5S)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)J-曱基-D-脯氨酰胺；和(2R,5R)-2-(4-([(2-氟笨基)曱基]氧基)苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為(5尺)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基丄-脯氨酰胺；或(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2_曱基-D-脯氨酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為(5R)-5-(4-U(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-2-曱基-L-脯氨酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在一實(shí)施方案中，式(I)化合物為選自下面的化合物(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-{[(2-氰基苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基〉-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5S)-2-曱基-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜D-脯氨酰胺；(5S)_5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基-D-脯氨酰胺；(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；和(2/,5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7_曱基-1J-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在一實(shí)施方案中，式(I)化合物為選自下面的化合物(5r)—5_(4_{[p_氟苯基)曱基]氧基}苯基>2_曱基-l-脯氨酰胺；(5R)_5_(4-{[p-氰基苯基)曱基]氧基}苯基)_2-曱基-L-脯氨酰胺；(511)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-曱基丄-脯氨酰胺；(5S)-2-曱基-5-H-[(苯基曱基)氧基]苯基)-D-脯氨酰胺；(5S)_5_(4-{[(2_氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2_曱基-D-脯氨酰胺；(2尺,510-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；2陽[((4-[(2R,5R)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]苯基〉氧基)曱基]苯曱腈；2-((4-[(2R,5R)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]苯基〉氧基)苯曱腈；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)；曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬隱6-酮；(2R,5R)-2-(3-([(2-氟苯基)甲基]氧基〉苯基)-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2R，5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮雜螺[4.6]十一碳-9-烯-6-酮；(2R，5S)-2-(4-([(2-氟苯基)甲基]氧基〉苯基)-l，7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮；(2S，5S)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-l,7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮；(5R)-5-[4-([(2-氟苯基)曱基]氧基卜3-(曱氧基)苯基]-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5R)_5_[4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}-3_(曱氧基)苯基]-2-[(曱氧基)曱基]-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基》苯基)-2-[(曱氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(羥基曱基)-L-脯氨酰胺；(2S,5S)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(57,7/)-7-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮；和(5&75>7-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中,式(I)的化合物為選自下面化合物的鹽酸鹽，或其溶劑合物(5r)_5_(4_{[(2_氟苯基)曱基]氧基}苯基)_2_曱基-L-脯氨酰胺；(5尺)_5_(4_{[(2_氰基苯基)甲基]氧基}苯基)_2-曱基丄-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-[(2-氰基笨基)氧基]苯基卜2-曱基-L-脯氨酰胺；(5S)-2-曱基-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-D-脯氨酰胺；(5S)-S-(^-([p-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-^曱基-D-脯氨酰胺；(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；2-[({4-[(211,511)-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)曱基]苯曱腈；2-((4-[(2R,5R)-6-氧代-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]苯基〉氧基)苯曱腈；(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-7-曱基-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6陽酮；(2R,5R)-2-(3-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2R,5R)-2-(3-([(2-氟苯基)曱基]氧基》苯基)-7-曱基-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1，7-二氮雜螺[4.6]十一碳-9-烯-6-酮；(2R,5S)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮；(2S，5S)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮；(5R)-5-[4-([(2-氟苯基)曱基]氧基卜3-(曱氧基)苯基]-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5R)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(曱氧基)苯基]-2-[(甲氧基)曱基]-L-脯氨酰胺；(511)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-[(曱氧基)曱基]丄-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(羥基曱基)-L-脯氨酰胺；(2S,5S)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}笨基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(5^7"-7-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮；和(5&75>7-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-甲基-L-脯氨酰胺；(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2凡5i)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(5!^)_5_(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-[(曱氧基)曱基]丄-脯氨酰胺；(W)—5—(4_{[p_氟苯基)曱基]氧基}苯基)_2-(羥基曱基)-L-脯氨酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為選自下面化合物的鹽酸鹽，或其溶劑合物(5R)_5_(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基-L-脯氨酰胺；(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2W,5i)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-[(甲氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；(5/)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(羥基曱基)丄-脯氨酰胺。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為(2R,5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-7-曱基-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為(2R，5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基》苯基)-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為選自下面的化合物(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮鹽酸鹽；(5R)-5_(4-{[O氟苯基)曱基]氧基}苯基)_2-甲基-L-脯氨酰胺；或其溶劑合物。.在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為(2i,5i)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮鹽酸鹽；或(2i,5i)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮甲苯磺酸鹽；或其溶劑合物。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為選自下面的化合物(5R)-5_(4_{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5r)—5_(4_{[p-氰基苯基)曱基]氧基}笨基)-2-甲基-l-脯氨酰胺；(5S)-2-曱基-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜D-脯氨酰胺；(53)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基-0-脯氨酰胺；(5R)—5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-2-[(曱氧基)甲基]-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(羥基曱基)-L-脯氨酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為選自下面的化合物(511)-5-{4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基}-2-曱基丄-脯氨酰胺；(2R,5R)-2-(4-U(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；2-[({4-[(2R，5R)-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)曱基]苯曱腈；2-((4-[(2R,5R)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]苯基〉氧基)苯曱腈鹽酸鹽；(2R，5R)-2-(3-([(2-氟苯基)曱基]氧基》苯基H,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2R,5R)-2-(3《(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-7-曱基-l,7-二氮雜螺[4,4]壬-6-酮；(2民511)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1，7-二氮雜螺[4.6]十一碳-9-烯-6-酮；(2民53)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮；(511)-5-[4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}-3-(曱氧基)苯基]-2-曱基丄-脯氨酰胺；(5&)-5-[4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}-3-(曱氧基)苯基]-2-[(曱氧基)曱基]丄-脯氨酰胺；(2S，5S)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l，7-二氮雜螺[《^壬-6-酮；(5R,7R)-7-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-2,6-二氮雜螺[4.5]癸-l-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。為了避免疑問，除非另有說明，術(shù)語"取代的"是指被一個或多個限定基團(tuán)所取代。當(dāng)基團(tuán)可選自許多其它基團(tuán)時，該選擇的基團(tuán)可為相同的或不同的。為了避免疑問，術(shù)語"獨(dú)立地"是指多于一個取代基為選自許多可能的取代基時，那些取代基可為相同的或不同的。含有堿性中心的本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽為，例如，與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，與羧酸或有機(jī)石黃酸形成的無毒的酸加成鹽。實(shí)例包括HC1、HBr、HI、石充酸鹽或^L酸氬鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氬鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡lt酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。對于合適的藥物鹽的綜述，可參見Berge等人J.Pharm,Sci.,66,1-19，1977;PLGould,InternationalJournalofPharmaceutics,33(1986),201-217;和Bighley等人，EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,MarcelDekkerInc,NewYork1996,Volume13,第453-497頁。可以被本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員理解的是，某些式(I)化合物的被保護(hù)的衍生物(其可在最后的脫保護(hù)階段前制備)，可能不具有此類的藥理學(xué)活性，但是在某些情況下，可口服或腸胃外給藥，并此后在體內(nèi)代謝為具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。因此此類衍生物也被稱為"前藥"。本發(fā)明化合物的所有前藥都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。功能適合本發(fā)明化合物的前藥描述在DrugsofToday,Volume19，Number9，1983,pp499—538和TopicsinChemistry,Chapter31,pp306—316和"DesignofProdrugs"H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapterl(其中所公開內(nèi)容在此引入作為參考)?？梢赃M(jìn)一步被本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員理解的是，某些部分，被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員稱為"前-部分"，例如有H.Bundgaard在"DesignofProdrugs，，中描述的(其中所公開內(nèi)容在此引入作為參考)，當(dāng)此類功能存在于本發(fā)明化合物中時可產(chǎn)生適宜的功能。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員可以理解的是，許多有機(jī)化合物能與他們反應(yīng)的溶劑或從其沉淀或結(jié)晶的溶劑中形成復(fù)合物。這些復(fù)合物稱之為"溶劑合物"。例如，與水的復(fù)合物稱為"水合物"。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在下文中，本發(fā)明的任何方面所定義的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和前藥(在化學(xué)合成過程中的中間體化合物除外)稱為"本發(fā)明的化合物"。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括其水合物。其多晶型物也包括在本發(fā)明的化合物和各種鹽的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可含有至少兩個或多個手性中心，因此存在許多立體異構(gòu)體形式。所有的立體異構(gòu)體和其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。異構(gòu)體，亦即，式(la)、(lb)、(Ic)和(Id)的化合物、R5、R6、X、n和q如上所定義，或其藥學(xué)上可4妄受的鹽、溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(Ie)的化合物其中R2、R4、R5、R6、X、n和q如上所定義，或其藥學(xué)上可接受的鹽溶劑合物或前藥。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(Ih)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R2、R3、R4、R5、R6、X、n和q如上所定義，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。中已知的方法得到，例如通過制備型HPLC或通過色譜法純化。外消旋體化合物可使用制備型HPLC和具有手性固定相的柱子分離，或使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法拆分得到單個對映異構(gòu)體。此外，手性中間體化合物可被拆分，并用來制備本發(fā)明的手性化合物。本發(fā)明的化合物可以一個或多個互變異構(gòu)形式存在。所有的互變異構(gòu)體及其混合包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體定義為至少一個原子被具有與自然界中常見的原子的相同的原子序數(shù)但不同的原子質(zhì)量的原子所替代的化合物?？刹⑷氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，諸如分別為&、3H、F和36(31。本發(fā)明的化合物的同位素變體，例如并入放射性同位素3H、"C的化合物，用于藥物和/或底物組織分布測定。氚即311、和碳-14即"C同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜涂蓹z測性。此外，用同位素例如氘即2H替代，能提供一定的治療優(yōu)勢，因?yàn)榇x穩(wěn)定性更大，例如體內(nèi)半衰期增加或所需劑量減少，并因此在一些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明的化合物的同位素變體能夠通過常規(guī)方法如同下文實(shí)施例中描述的示例性的方法或制備過程，使用合適的適宜試劑的同位素變體來制備。本發(fā)明化合物可用各種方法制備。在下面反應(yīng)流程圖以及下文中，除非另有說明，Rl至R7、n、q和X如在第一方面中的定義。這些方法形成了本發(fā)明的其他方面。貫穿說明書，通式由羅馬數(shù)字(i)、(n)、(m)、(IV)等表示。這些通式的亞類定義為(Ia)、(Ib)、(Ic)等…(IVa)、(IVb)、(IVc)等。式(I)化合物的鹽酸鹽可根據(jù)反應(yīng)流程圖1,通過式(II)的化合物與過量(如2.5當(dāng)量)的乙酰氯和曱醇反應(yīng)制備。一般反應(yīng)條件包括在合適的非質(zhì)子溶劑(諸如EtOAc)中于室溫下使(II)反應(yīng)。(II)(I)式(IIa)的化合物，亦即，其中R5為-OCH2R7的式(II)化合物，可根據(jù)反應(yīng)流程圖2,通過式(iii)化合物與過量(如1.5eq)的r7cH2Y反應(yīng)來制備(其中Y為合適的離去基團(tuán)-例如參閱J.March,AdvancedOrganicChemistry:reactions,mechanisms,andstructure,JohnWiley&Sons(1992),第4版,p352)。一般反應(yīng)條件包括在合適的溶劑(如乙腈或DMF)中于室溫至溶劑回流的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)?？梢岳斫獾氖?，其中R6為"OCH2R7的式(II)化合物，能通過類似的方法從相應(yīng)的羥基化合物來制備。式R7CH2Y的化合物為商購的或能通過文獻(xiàn)中已知的方法合成。反應(yīng)流程圖1反應(yīng)流程圖2式(IIb)的化合物，亦即，其中R5為-OR7的式(II)化合物能根據(jù)反應(yīng)流程圖3,通過式(m)的化合物與R7-B(OH)2反應(yīng)來制備。一般反應(yīng)條件包括在卣代烴溶劑(如DCM)中于室溫至溶劑回流的溫度范圍內(nèi)，使用合適的催化劑(如醋酸銅(II))和合適的堿(如三乙胺或吡啶)。式R7-B(OH)2的化合物為商購的或能通過文獻(xiàn)中已知的方法合成?；蛘?，式(IIb)的化合物，其中R7含有一個或多個吸電子取代基，能根據(jù)反應(yīng)流程圖3,通過式(III)的化合物與R7-F在合適堿(如碳酸鉀)的存在下于合適的溶劑(如DMF)中通過微波照射加熱反應(yīng)來制備。式R7-F的化合物為商購的或能通過文獻(xiàn)中已知的方法合成?？梢岳斫獾氖?，其中R6為-OR7的式(II)的化合物，能通過類似方法乂人相應(yīng)的羥基化合物出發(fā)來制備。反應(yīng)流程圖3(lib)式(IIc)的化合物，亦即，其中R3和Rl與其互連的原子一起形成飽和或不飽和的5-至7-元環(huán)(即，m為2、3或4,且任選包括1或2個不飽和度)并且R2不為氫的式(II)化合物，可根據(jù)反應(yīng)流程圖4，通過下列方法制備式(IId)的化合物，亦即，其中R3和Rl與其互連的原子一起形成飽和或不飽和的5-至7-元環(huán)(即，m為2、3或4,且任選包括1或2個不飽和度)并且R2為氫的式(II)的化合物與合適的堿(如氫化鈉)反應(yīng)，接著用式R2-Y的化合物(其中I^為低級烷基且Y為合適的離去基團(tuán))在非質(zhì)子溶劑(如DMF)于0。C至室溫的溫度范圍下處理。反應(yīng)流程圖4式(m)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖5,通過式(IV)的化合物與負(fù)載在碳上的鈀金屬于氫氣氛中(如1個大氣壓)，在合適的醇溶劑(如曱醇)室中，在溫下反應(yīng)制備。反應(yīng)流程圖5式(IVa)的化合物，亦即，其中R3和Rl與其互連的原子一起形成飽和或不飽和的5-至7-元環(huán)(即，m為2、3或4且任選包括1或2個不飽和度)并且R2不為氫的式(IV)的化合物，可根據(jù)反應(yīng)流程圖6，通過下列方法制備:式(V)的化合物與合適的堿(如氫化鈉)反應(yīng)，接著用式R2-Y的化合物(其中R2為低級烷基且Y為合適的離去基團(tuán))在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中于0°C至室溫的溫度范圍內(nèi)處理。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>反應(yīng)流程圖6(V)(IVa)式(V)的化合物，其中R3和Rl與其互連的原子一起形成飽和或不飽和的5-至7-元環(huán)(即，m為2、3或4且任選包括1或2個不飽和度)，能根據(jù)反應(yīng)流程圖7從式(VI)的化合物出發(fā)制備。一般反應(yīng)條件包括用適合將叔丁氧羰基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胺上的試劑(諸如二叔丁基焦碳酸酯(di-tert-butyldicarbonate))在溶劑混合物(如THF/aqNaHC03/t-BuOH)中于室溫下處理。反應(yīng)流程圖7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式(VIa)的化合物，亦即，其中R3和Rl與其互連的原子一起形成飽和的5-至7-元環(huán)(即，m為2、3或4)且R2為氫的式(VI)化合物，能根據(jù)反應(yīng)流程圖8,通過其中R為Ci_3烷基的式(VII)化合物與三氟乙酸在卣代烴溶劑(如DCM)中于0°C至室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備。式(vn)的化合物能根據(jù)反應(yīng)流程圖9,通過式(vm)的化合物與蘭尼鎳(RaneyNickel)在高壓(如7個大氣壓)下在醇溶液(如曱醇)中于室溫下反應(yīng)來制備。反應(yīng)流程圖9或者，式(IIIa)的化合物，亦即，其中R3和Rl與其互連的原子一起形成飽和的5-至7-元環(huán)(即，m為2、3或4)且R2為氫的式(III)的化合物，能才艮據(jù)反應(yīng)流程圖10,通過下面的反應(yīng)得到其中R為Ci-3烷基的式(Vin)的化合物與蘭尼鎳在氫氣加壓(7大氣壓)下在醇溶液(如曱醇)于室溫下反應(yīng)15小時，然后，過濾除去催化劑后，在曱醇的回流溫度下加熱溶液5小時。反應(yīng)流程圖10式(vni)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖ii,通過式(ix)的化合物與六曱基二硅烷基胺鋰(lithiumhexamethyldisilazide)反應(yīng)，接著于低溫(如-78。C)下加入式Y(jié)(CH2)^CN的化合物(其中Y為離去基團(tuán)，如Br)在非質(zhì)子溶劑(如THF)來制備。反應(yīng)流程圖11CN式(Va)的化合物，其中R3和Rl與其互連的原子一起形成不飽和的5-至7-元環(huán)(即，r為0、l或2),能根據(jù)反應(yīng)流程圖12,通過下列反應(yīng)制備式(X)的化合物與TFA在卣代烴(如二氯曱烷)中于40°C下反應(yīng)，接著用適合將叔丁氧羰基基團(tuán)轉(zhuǎn)移至胺上的試劑(如二叔丁基焦碳酸酯)在溶劑混合物(THF/NaHC03水溶液/t-BuOH)中于室溫下處理得到的物質(zhì)。26反應(yīng)流程圖12(X)(Va)式(X)的化合物能根據(jù)反應(yīng)流程圖13,通過式(XI)的化合物與叔丁醇鋨和高碘酸鈉在溶劑混合物(如水/THF)中于室溫下反應(yīng)來制備。反應(yīng)流程圖13(XI)(X)式(XI)的化合物能根據(jù)反應(yīng)流程圖14，通過式(XII)的化合物與HMDS反應(yīng)來制備。一般反應(yīng)條件包括(XII)與TBTU和堿(如二異丙基乙基胺)在合適的溶劑(如DMF)中反應(yīng)，接著在室溫下加入HMDS。反應(yīng)流程圖14(XII)(XI)式(XII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖15,通過其中R為Cu烷基的式(XIII)的化合物，與合適的堿(如LiOH)在THF/水的混合物(如l:l)中于室溫下反應(yīng)制備。反應(yīng)流程圖15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(XIII)(XII)式(xm)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖16，通過式(ix)的化合物與六曱基二硅烷基胺鋰和CH;^CHCH2(CH2)rY(其中Y為合適的離去基團(tuán))在非質(zhì)子溶劑(如THF)中于低溫(如-78。C)下反應(yīng)制備。式CH2=CHCH2(CH2)rY的化合物為商購的或能通過文獻(xiàn)中已知的方法合成。反應(yīng)流程圖16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IX)式(IX)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖17制備。一般反應(yīng)條件包括式(XIV)的化合物與適合將叔丁氧羰基基團(tuán)轉(zhuǎn)移至胺上的試劑(如二叔丁基焦碳酸酯)在非質(zhì)子溶劑(如THF)中于室溫下反應(yīng)。式(XIV)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖18，通過式(XV)的化合物與Pt02在高壓氫氣氛(如2大氣壓)下在合適的醇溶劑(如曱醇)中于室溫下反應(yīng)來制備。式(XV)的化合物可根據(jù)制備反應(yīng)流程圖19，通過式(XVI)的化合物與三氟乙酸在卣代烴溶劑(如DCM)中于低溫(如0。C)下反應(yīng)來制備。式(XVI)的化合物能根據(jù)反應(yīng)流程圖20得到。一般反應(yīng)條件包括式(XVII)的化合物與合適的金屬化的式(XVm)化合物(其中M為如MgZ(其中Z為Cl、Br或I))或鋰在合適溶劑(如乙醚或THF)中于低溫(如-78。C)下反應(yīng)。反應(yīng)流程圖20t(xvH)(xvm)(xvi)式(XVIIIa)的化合物，亦即，其中M為MgZ(其中Z為Cl、Br或I)的通式(XVIII)的化合物，能根據(jù)反應(yīng)流程圖21通過文獻(xiàn)中已知的格氏方法(Grignardmethodologies),將適宜的通式(XIX)化合物與金屬鎂在乙醚中的反應(yīng)來制備。一般反應(yīng)條件包括在低溫(-78。C至0。C)下于合適的溶劑(如乙醚或THF)中反應(yīng)。反應(yīng)流程圖21(XIX)(XVIIIa)通式(XVIIIb)的化合物，亦即，其中M為鋰的式(XVIII)的化合物，能根OIBo、據(jù)反應(yīng)流程圖22通過文獻(xiàn)中廣泛已知的方法，將適宜的通式(XIX)化合物與正丁基鋰反應(yīng)來制備。一般反應(yīng)條件包括在低溫(-78。C至0。C)下于合適的溶劑(如乙醚或THF)中反應(yīng)。反應(yīng)流程圖22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>通式(XIX)的化合物為商購或能根據(jù)反應(yīng)流程圖23中描述的方法來合成，通過式(XX)的化合物與溴芐在合適的堿(如碳酸鉀)的存在下在合適的溶劑(如乙腈或DMF)中于室溫至回流的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。反應(yīng)流程圖23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>可以理解的是，在流程圖2-23中所顯示的反應(yīng)用于制備其中R6視情況為-O-R7或-OCH2R7式(I)化合物。式(XVII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖24,通過式(XXI)的化合物與適于將BOC基團(tuán)轉(zhuǎn)移至胺上的試劑(如二叔丁基焦碳酸酯)在堿(如4-DMAP)的存在下在非質(zhì)子溶劑(如DCM)中于室溫下反應(yīng)來制備。反應(yīng)流程圖24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(XXI)(XVII)通式(XXI)的化合物為商購的或能通過文獻(xiàn)中已知的合成方法得到(s.Huang,J.Nelson,D.Weller，SyntheticCommunications,20,3485-96(1989))。另外，式(Ie)化合物的鹽酸鹽，亦即，其中RS和R^與其互連的原子一起形成飽和的5-元環(huán)且R"不為氬的式(I)化合物，可根據(jù)反應(yīng)流程圖25,通過式(Ie)的化合物與過量的HC1在合適的溶劑(如DCM/IPA)中反應(yīng)制備。反應(yīng)流程圖25式(Ie)的化合物，亦即，其中R3和Rl與其互連的原子一起形成飽和的5-元環(huán)且R2不為氫的式(I)化合物，可根據(jù)制備反應(yīng)流程圖26，通過式(XXII)化合物與鹽酸在合適的條件(如在IPA/MeOH中于室溫下)反應(yīng)，接著用合適的堿(如氨水)處理來制備。式(XXII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖27,通過式(xxm)的化合物與R2NH2在合適的溶劑(如MeOH)中且在合適的還原性試劑(如NaBH(OAc)3)的存在下進(jìn)行還原胺化來制備。反應(yīng)流程圖27(xx川)(扁)式(XXIII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖28,通過式(XXIV)的化合物與K20s04和N-甲基嗎啉-N-氧化物于室溫下在合適的溶劑(如丙酮/水)中反應(yīng)，接著用NaK)4處理得到的產(chǎn)物來制備。得到式(xxni)的化合物的可替換的條件包括式(XXIV)的化合物與臭氧氣體于低溫下在合適的溶劑(如曱醇)中反應(yīng)，接著加入還原試劑(例如，二曱辟b醚或鋅)。反應(yīng)流程圖28(XXIV)(XXIII)式(XXIV)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖29，通過用烯丙基卣化物(如烯丙基溴)處理式(XXV)的化合物，接著用合適的堿(如二-三曱基二硅烷基胺鋰(lithiumbis-trimethylsilyldisilazide)在THF中的溶液)于低溫(合適地-30。C)下在合適的溶劑(如THF)中反應(yīng)來制備。反應(yīng)流程圖29R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(XXV)(XXIV)式(XXV)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖30,通過用二叔丁基焦碳酸酯在合適的溶劑(如EtOAc)于低溫(如0。C)下處理式(XXVI)的化合物來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(XXV)式(XXVI)的化合物能根據(jù)反應(yīng)流程圖31,通過式(XXVII)的化合物與Pt/C在高壓氫氣氛(如2大氣壓)下在合適的溶劑(如EtOAc)中于室溫下反應(yīng)來制備。(R4)n(a反應(yīng)流程圖31(R4)r<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式(XXVII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖32,通過式(xxvm)的化合物與在鹵代烴溶劑(如DCM)中的三氟乙酸于0。C至室溫的反應(yīng)來制備?；蛘撸琿=l曱磺酸鹽在N,N-二曱基曱酰胺、四氫呋喃、乙腈或具有相似的物化性質(zhì)的溶劑于0°C至回流的溫度范圍內(nèi)制備。式(XXVIIa)的化合物方便的通過類似于文獻(xiàn)中描述的方法制備(vanEsseveldt等人，JournalofOrganicChemistry2005:70,1791-1795，在此引用參考)。反應(yīng)流程圖32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(XXVII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(XXVIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(XXVIIIa)式(XXVIII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖33得到。一般反應(yīng)條件包括式(XVII)化合物與合適的金屬化的式(XXIX)化合物(其中Z為Cl、Br或I)在合適的非質(zhì)子溶劑(如乙醚或THF)中于低溫(如-60。C)下反應(yīng)來制備。反應(yīng)流程圖33<image>imageseeoriginaldocumentpage36</image>通式(XXIX)化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖34,通過通式(XXX)的適宜化合物與金屬鎂在THF中反應(yīng)制備。一般反應(yīng)條件包括在室溫至65。C的溫度范圍內(nèi)在合適的溶劑(如乙醚或THF)中反應(yīng)。反應(yīng)流程圖34<image>imageseeoriginaldocumentpage36</image>通式(XXX)的化合物為商購的或可按照反應(yīng)流程圖35中描述的方法，其通過如上定義的式(XX)的化合物與適宜的溴千(XXXI)在合適的堿(如碳酸鉀)的存在下在合適的溶劑(如丙酮)于室溫至回流的溫度范圍內(nèi)的反應(yīng)來合成。反應(yīng)流程圖35<image>imageseeoriginaldocumentpage36</image>可以理解的是，其中R6為-CH20R7的式(XXX)的化合物，可通過類似的方法從相應(yīng)于式(XX)的化合物的羥基化合物出發(fā)來制備。方法來制備。通式(IIf)的化合物，亦即，其中R3不為CH2OH的式(II)化合物，可根據(jù)反應(yīng)流程圖36,通過式(XXXII)的化合物與NHRlR2或六甲基二硅烷基胺鋰(R^R2-H)在堿(如二異丙基乙基胺)和合適的活化羧酸官能團(tuán)的試劑(如TBTU)的存在下，在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中于0。C至室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來制備。反應(yīng)流程圖36(R4)nR3R1N、R5-OR6(XXXII)cro(iif)R3不為CH2OH的通式(XXXII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖37,通過其中R為C!-C3烷基的通式(XXXIV)的化合物與堿(如LiOH,H20)在合適的溶劑(如THF)中于室溫至回流的溫度范圍內(nèi)，最終使用微波加熱反應(yīng)來制備。反應(yīng)流程圖37R5',R3N丫RO(R(PR3R5-N0,〇ooR6R6(XXXIV)(XXXII)式(XXXIVa)的化合物，亦即，其中R3為Ci-C3烷基的式(II)的化合物,可根據(jù)反應(yīng)流程圖38，通過式(XXXV)的化合物與合適的堿(如氬化鈉)反應(yīng)，接著用式R，-Y的化合物(其中R，為低級烷基(Ci-C3)且Y為合適的離去基團(tuán)，如I)在非質(zhì)子溶劑(如DMF)于0°C至室溫的溫度范圍內(nèi)處理來制備。反應(yīng)流程圖38式(XXXV)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖39的下列方法來制備化合物(XXV)與堿(如LiHMDS)在非質(zhì)子溶劑(如THF)于低溫(如-40。C)下反應(yīng)，接著用合適的?；噭?如甲酸乙S旨)處理。經(jīng)過合適的后處理后，得到的化合物可立即溶于醇溶液(如曱醇、乙醇或異丙醇)，接著用合適的還原試劑(如NaBH4)f0°C至室溫的溫度范圍內(nèi)處理。反應(yīng)流程圖39(XXV)(XXXV)通式(XXXIV)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖40,通過下列方法了來制備:通式(XXV)的化合物與合適的堿(如LiHMDS)在非質(zhì)子溶劑(如THF)中反應(yīng)，接著于非常低的溫度如-78。c下加入烷基化試劑如rly(其中r3不為(CH2)qOH且Y為合適的離去基團(tuán)，如1)。反應(yīng)流程圖40(XXV)(XXXIV)通式(If)的化合物，亦即，其中R3為-CH20H的式(I)化合物，可根據(jù)反應(yīng)流程圖41,通過下列方法來制備通式(XXXVI)的化合物，其中P為合適的硅保護(hù)基團(tuán)(如叔丁基二曱基曱硅烷基)，與四丁基氟化銨在合適的溶劑(如THF)于室溫下反應(yīng)。反應(yīng)流程圖41通式(XXXVI)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖42，通過下列方法制備在催化劑(如鈀/碳)在氫氣氛(1大氣壓)下于室溫下，將通式(XXXVII)的化合物溶于極性質(zhì)子溶劑(如曱醇)。反應(yīng)流程圖42通式(XXXVII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖43,通過下列方法制備式(XXXVm)的化合物與NHRlR2或六曱基二硅烷基胺(RUR2二H),在堿(如二異丙基乙基胺)的存在下和合適的活化羧酸官能團(tuán)的試劑(如TBTU)在非質(zhì)子溶劑(如DMF)中于0。C至室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。反應(yīng)流程圖43通式(XXXVIII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖44,通過下列的方法制備在合適的溶劑(如THF)于室溫至回流的溫度范圍內(nèi)，最終使用微波加熱，將通式(XXXIX)的化合物與堿(如LiOH.H20)反應(yīng)。反應(yīng)流程圖44通式(XXXIX)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖45，通過下列的方法制備將通式(XL)的化合物與合適的氯硅烷(諸如叔丁基二曱基氯硅烷)在合適的堿(如咪唑)的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)于室溫下反應(yīng)。反應(yīng)流程圖45式(XL)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖46,通過下列方法制備化合物(XLI)與堿(如LiHMDS)在非質(zhì)子溶劑(如THF)中于低溫(如-40。C)下反應(yīng)，接著用合適的?；噭?如甲酸乙酯)處理。進(jìn)行合適的后處理后，得到的化合物可立即溶于醇溶液(如甲醇、乙醇或異丙醇)中，接著用合適的還原試劑(如NaBH》在0°C至室溫的溫度范圍內(nèi)處理。通式(XLI)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖47，通過下面的方法制備通式(XXVI)的化合物與氯曱酸千酯在氯代溶劑(如二氯曱烷)中在合適的堿(如二異丙基乙基胺)的存在下于0。C至室溫下反應(yīng)。通式(Ig)的化合物，亦即，其中r5為-ch20r7且Rl和r3與其互連的原子一起形成不飽和的7-元環(huán)的式(I)化合物，可根據(jù)反應(yīng)流程圖48,通過下面的方法制備將通式(XLII)的化合物溶于氨在合適的溶劑中的溶液(例如7M氨)。在合適的后處理之后，將得到的混合物冷卻至低溫下，例如0。C,加入于合適的溶劑(例如DCM)中的合適的酸(如三氟乙酸)以除去保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)混合物后處理后，在合適的溶劑(如曱醇)在合適的堿(如NaOMe)的存在下于回流溫度下，可從反應(yīng)中進(jìn)行結(jié)晶。反應(yīng)流程圖48通式(XLII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖49,通過下面的方法制備式(XXV)的化合物與化合物CH3CH=CHCH2Y反應(yīng)，其中Y為合適的離去基團(tuán)。一般反應(yīng)條件包括在強(qiáng)堿如LiHMDS的存在下，在非質(zhì)子溶劑(如THF)中于低溫如-30。C下，將化合物CH3CH=CHCH2Y溶于合適的溶劑中如THF。反應(yīng)流程圖49(XXV)(XLII)通式(XXV)的化合物可根據(jù)制備反應(yīng)流程圖30中所示的反應(yīng)制備。式(I)化合物的4-曱基苯磺酸鹽可根據(jù)反應(yīng)流程圖50,通過將式(I)的化合物用對甲苯磺酸單水合物在合適的溶劑(如丙酮)中處理來制備。反應(yīng)流程圖50或者，通式(Im)的化合物，亦即，其中Ri和f為氫的式(I)的化合物，可根據(jù)反應(yīng)流程圖51，通過式(XLIII)的化合物與在合適溶劑中的氨溶液反應(yīng)來制備。一般反應(yīng)條件包括與氨的曱醇溶液在合適的濃度(如7N或11.2M溶液)以及在合適的溫度(如室溫)下反應(yīng)。反應(yīng)流程圖51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(XLlll)闊其中R為d.3烷基的通式(XLIII)的化合物可根據(jù)反應(yīng)流程圖52,通過式(XXXIV)的化合物在合適的條件下除去叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)來制備。一般反應(yīng)條件對本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員為已知的，且可包括化合物在合適的溶劑(如DCM或IPA/MeOH)中在適宜的酸(如TFA或HC1)存在下的反應(yīng)。反應(yīng)流程圖52(R4)n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(XXXIV)(XLIII)通式(XXXIV)的化合物可根據(jù)制備反應(yīng)流程圖38或40中所示的反應(yīng)制備。如上所述，可以相信，本發(fā)明化合物可以用于治療由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病和病癥。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物，其用作藥物，優(yōu)選人用藥物。門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。不希望被理論束縛，可由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥選自下面所列的疾病[所列疾病中括號中的數(shù)字指的是在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版,由AmericanPsychiatricAssociation(DSM-IV)出)l反和/或InternationalClassificationofDiseases,第10版(ICD-10)中的分類代碼]:i)抑郁和心境障礙，包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥，包括嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性抑郁癥(300.4)、未指明的抑郁癥(311);雙相性精神障礙，包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(伴隨輕躁狂發(fā)作的再發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性精神障礙(301.13)和未指明雙相性精神障礙(296.80);其它心境障礙，包括軀體疾病所致心境障礙(293.83)(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨嚴(yán)重抑郁樣發(fā)作、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)、物質(zhì)引起的心境障礙(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)和未指明的心境障礙(296.90):ii)精神分裂癥，包括下述亞型偏執(zhí)型精神分裂癥(295.30)、瓦解型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)和殘余型精神分裂癥(295.60);精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)包括下述亞型雙相型和抑郁型；妄想性精神障礙(297.1)包括下述亞型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、軀體妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障礙(297.3);軀體疾病(GeneralMedicalCondition)導(dǎo)致的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(WithDelusions)和伴隨幻覺(WithHallucinations);物質(zhì)引起的精神病，包括下述亞型伴隨妄想(293.81)和伴隨幻覺(293.82);和未指明的精神障礙(298.9)。iii)焦慮障礙，包括驚恐發(fā)作；驚恐性障礙包括無廣場恐怖癥的驚恐性障礙(300.01)和有廣場恐怖癥的驚恐性障礙(300.21);廣場恐怖癥；驚恐性障礙病史的廣場恐怖癥(300.22)、特異恐怖(300.29)(以前稱單純恐怖癥)(包括下述亞型動物型、自然環(huán)境型、血液注射損傷型、情境型和其它類型)、社會恐怖癥(社交焦慮障礙，300.23)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、急性應(yīng)激障礙(308.3)、一般焦慮癥(300.02)、全身系統(tǒng)疾病所致焦慮癥(293.84)、物質(zhì)引起的焦慮癥、分離焦慮障礙(309.21)、適應(yīng)障礙合并焦慮(309,24)和未指明的焦慮癥(300.00):iv)物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(substancerelateddisorder),包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙，如物質(zhì)依辦、物質(zhì)渴求和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的疾病，如物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒斷、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性遺忘癥、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮癥、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；酒精相關(guān)疾病，如酒精依賴性(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性遺忘癥、酒精引起的精神障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙和未指明的酒精關(guān)聯(lián)障礙(291.9);安非他明(或安非他明類)關(guān)聯(lián)疾病，如安非他明依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停藥(292.0)、安非他明中毒譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮癥、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙和未指明的安非他明引起的疾病(292.9);咖啡因關(guān)聯(lián)疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮癥、咖啡因引起的睡眠障礙和未指明的咖啡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);大麻關(guān)聯(lián)疾病，如大麻依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒譫妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮癥和未指明的大麻關(guān)聯(lián)疾病(292.9);可卡因關(guān)聯(lián)疾病，如可卡因依賴(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停藥(292.0)、可卡因中毒儋妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙和未指明的可卡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);致幻劑關(guān)聯(lián)疾病，如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續(xù)性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮癥和未指明的致幻劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);吸入劑關(guān)聯(lián)疾病，如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.卯)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒譫妄、吸入劑引起的持續(xù)性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮癥和未指明的吸入劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);尼古丁關(guān)聯(lián)疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁停藥(292.0)和未指明的尼古丁關(guān)聯(lián)疾病(292.9);阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如阿片樣物質(zhì)依賴(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(292.89)、阿片樣物質(zhì)停藥(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒譫妄、阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的心境障礙、阿片樣物質(zhì)引起的性功能障礙、阿片樣物質(zhì)引起的睡眠障礙和未指明的阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(292.9);苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類)關(guān)聯(lián)疾病，如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒儋妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮癥和未指明的苯環(huán)利定關(guān)聯(lián)疾病(292.9);鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病，如鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑依賴(304.10)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥(292.0)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性癡呆、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性遺忘癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的精神障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的心境障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的焦慮癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的性功能障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的睡眠障礙和未指明的鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);多種物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如多種物質(zhì)依賴(304.80);和其它(或未知)物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如促同化激素類、硝酸酯吸入劑和氧化亞氮v)i^知增強(qiáng)(Enhancementofcognition),包括治療其它疾病中的認(rèn)知損傷，所述其它疾病如精神分裂癥、雙向性障礙、抑郁、其它精神障礙和伴隨認(rèn)知損傷的精神病癥，如阿爾茨海默病vi)睡眠障礙，包括原發(fā)性睡眠障礙，如睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡眠(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未指明的睡眠失調(diào)(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過度(307.44);軀體疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，特別是睡眠障礙伴隨精神性障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心和肺疾?。缓臀镔|(zhì)引起的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過度型、異態(tài)睡眠型和混合型睡眠呼吸暫停和飛行時差反應(yīng)綜合征vi)進(jìn)食障礙，如神經(jīng)性厭食癥(307.1),包括下述亞型齋戒型和狂吃/催瀉型；神經(jīng)性貪食癥(307.51),包括下述亞型催瀉型和非催瀉型；肥胖癥；強(qiáng)迫進(jìn)食障礙；暴食癥；和未指明的進(jìn)食障礙(307.50):vii)孤獨(dú)癥譜群疾病包括孤獨(dú)性障礙(299.00)、阿斯佩各氏病(299.80)、雷特氏病(299.80)、童年瓦解性障礙(299.10)和未指明的普遍性疾病(299.80,包括非典型的孤獨(dú)癥)。viii)注意力缺陷/多動癥，包括下述亞型注意力缺陷/多動癥混合型(314.01)、注意力缺陷/多動癥注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多動癥多動型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多動癥(314.9);多動癥；分裂行為障礙，如行為紊亂，包括下述亞型兒童發(fā)作型(321.81)、青少年發(fā)作型(312.82)和未指明的發(fā)作(312.89)、對立違抗性障礙(313.81)和未指明的分裂行為障礙；和抽動障礙，如圖雷特氏精神障礙(307.23):ix)人格障礙，包括下述亞型偏執(zhí)狂人格障礙(301.0)、精神分裂人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301,22)、反社會人格障礙(301.7)、臨界性人格障礙(301,83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀性人格障礙(301，81)、回避型人招^障礙(301.82)、依賴性人格障礙(301.6)、強(qiáng)迫觀念與行為人格障礙(301.4)和未指明的人格障礙(301.9):和x)性功能障礙，包括性欲障礙，如機(jī)能減退的性欲障礙(302.71)、和性厭惡障礙(302.79);性喚起障礙，如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72);性高潮障礙，如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和早泄(302.75);性交痛障礙，如性交困難(302.76)和陰道痙攣(306.51);未指明的性功能障礙(302.70);性欲倒錯，如露陰癖(302.4)、戀物痺(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易裝癬(302.3)、窺陰癖(302.82)和未指明的性欲倒錯(302.9);性身份障礙，如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人性身份障礙(302.85);和未指明的性功能障礙(302.9)。xi)沖動控制障礙包括間歇性暴發(fā)性障礙(312.34)、偷竊狂(312.32)、病理性賭博(312.31)、縱火狂(312.33)、拔毛狂(312.39)、未指明的沖動控制障礙(312.3)、暴食癥、強(qiáng)迫購買、強(qiáng)迫性行為和強(qiáng)迫貯藏。在另一個實(shí)施方案中，可由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥為抑郁或心境障礙。在另一個實(shí)施方案中，可由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥為物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。在另一個實(shí)施方案中，可由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥為雙相性精神障礙(包括I型雙相性精神障礙，II型雙相性精神障礙(即，伴隨輕躁狂發(fā)作的再發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89),循環(huán)情感性精神障礙(301.13)或未指明的雙相性精神障礙(296.80))。在另一個實(shí)施方案中，可由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥為尼古丁關(guān)聯(lián)疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁停藥(292.0)和未指明的尼古丁關(guān)聯(lián)疾病(292.9)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用作鎮(zhèn)痛藥。例如它們可用于治療慢性炎性痛(例如，伴隨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年型關(guān)節(jié)炎的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和頸痛；扭傷和勞損；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)維持性疼痛(sympatheticallymaintainedpain);肌炎；伴隨癌癥和纖維肌痛的疼痛；伴隨偏頭痛的疼痛；伴隨流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒的疼痛；風(fēng)濕熱；伴隨功能性腸紊亂如非潰瘍性消化不良，非心臟性胸痛和腸易激綜合征的疼痛；伴隨心肌缺血的疼痛；術(shù)后疼痛；頭痛；牙痛；和痛經(jīng)。本發(fā)明化合物可用于治療神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛綜合征可在神經(jīng)元損傷隨后發(fā)生，且即使在原始損傷已經(jīng)治愈后，此疼痛可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。神經(jīng)元損傷可發(fā)生在外周神經(jīng)、背側(cè)根、脊髓或腦部的特定區(qū)域中。神經(jīng)性疼痛綜合征通常根據(jù)造成它們的疾病或事件來分類。神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性神經(jīng)病變；坐骨神經(jīng)痛；非特定性的下腰痛；多發(fā)性硬化痛；纖維肌痛；HIV-相關(guān)的神經(jīng)病；皰疹后神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；以及由身體創(chuàng)傷、截肢術(shù)、癌癥、毒素或慢性炎性病癥造成的疼痛。這些疾病是非常難以治療的，盡管已知一些藥物具有有限的效力，但完全地控制疼痛是幾乎不能實(shí)現(xiàn)。神經(jīng)性疼痛的癥狀是明顯不同的，并且其經(jīng)常被描述為自發(fā)的射擊性和刀刺性痛，或持續(xù)性灼痛。此外，還有伴隨正常非疼痛感覺的疼痛如"發(fā)麻"(感覺異常和感覺遲鈍)、觸摸敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激后的疼痛感覺(動態(tài)、靜態(tài)、熱異常性疼痛)、對有害刺激敏感性增加(熱、冷、機(jī)械痛覺過敏)、覺減退)。本發(fā)明化合物也可用于炎性疾病的改善，例如治療皮膚病(例如，曬傷、灼傷、濕滲、皮炎、牛皮癬)；眼?。环尾?例如，哮喘、支氣管炎、肺氣肺、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、咳嗽、呼吸窘迫綜合征、好鵒者病(pigeonfancier'sdisease),農(nóng)民肺、慢性阻塞性肺病(COPD);胃腸道疾病(例如，克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腹部疾病、節(jié)段性回腸炎、腸易激綜合征、炎性腸病、胃食管返流疾病)；具有發(fā)炎組分的其它病癥如偏頭痛、多發(fā)性硬化、心肌缺血。本發(fā)明化合物也可用于治療和/或預(yù)防使用抗驚厥藥可治療或可預(yù)防的病癥，諸如包括創(chuàng)傷后癲癇的癲癇，強(qiáng)迫癥(OCD),睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律障礙、失眠和發(fā)作性睡病)，局部抽搐癥(例如抽動穢語綜合征(GilesdelaTourette'ssyndrome))，共濟(jì)失調(diào)、肌肉僵直(痙攣狀態(tài))，和顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙。本發(fā)明化合物也可用于治療膀胱炎癥后膀胱反射亢進(jìn)(hyperrelexia)。是退行性癡呆(包括老年癡呆、阿爾茨海默病、皮克病、亨廷頓舞蹈癥、帕金森病和克-雅二氏病、運(yùn)動神經(jīng)元病變)；該化合物也可用于治療肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和神經(jīng)炎癥。本發(fā)明化合物也可用于神經(jīng)保護(hù)和用于治療中風(fēng)、心臟停搏、肺旁路、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷等后的神經(jīng)變性。本發(fā)明化合物也可用于治療耳鳴，并且其作為局部麻醉藥。本發(fā)明的化合物也可與其它的治療劑組合使用。因此在另一方面，本發(fā)明提供組合，其包括本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與另外的治療劑。當(dāng)本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與第二治療劑組合使用以抵抗相同疾病狀態(tài)時，每種化合物的劑量可以與單獨(dú)使用該化合物時的劑量不同。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會^f艮方便地理解適宜的劑量?？梢岳斫獾氖?，治療中所用的本發(fā)明化合物的量會隨著治療病癥的性質(zhì)和患者的年齡和狀況變化，并且最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)慎重考慮決定。本發(fā)明的化合物可與下列其它藥劑組合使用[抗凝血藥諸如血栓素抑制劑、血栓素受體拮抗劑、前列環(huán)素模擬劑、磷酸二酯酶抑制劑、血纖蛋白原拮抗劑、溶栓藥諸如組織纖溶酶原激活劑和鏈激酶，非甾體消炎藥諸如阿斯匹林等等]。組合指的是對于以藥物制劑的形式使用可方便地存在的上述試劑，因此藥物制劑包含如上定義的組合與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，這也包括在本發(fā)明的另一方面中。此類組合的單個組分可通過任何常規(guī)的途徑在分開或組合的藥物制劑中順序或同時給藥。當(dāng)為順序給藥時，本發(fā)明化合物或第二治療劑均可以首先給藥。當(dāng)為同時給藥時，組合可在相同或不同藥物組合物中給藥。當(dāng)在相同的制劑中組合時，可以理解的是這兩種化合物必須穩(wěn)定，并且相互之間以及與制劑的其它組分是兼容的。當(dāng)分開配制時，它們可以以.任何常規(guī)的制劑，方便地以本領(lǐng)域中對此類化合物已知的方式提供。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療或預(yù)防精神障礙i)抗精神病藥；ii)用于錐體外系副作用的藥物，例如抗膽堿能藥(例如苯扎托品、比哌立登、丙環(huán)定和苯海索)，抗組胺藥(例如苯海拉明)和多巴胺能藥(例如金剛烷胺)；iii)抗抑郁藥；iv)抗焦慮劑；和v)認(rèn)知增強(qiáng)藥例如膽堿酯酶抑制劑(例如他克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏)。本發(fā)明的化合物可與抗抑郁藥組合使用，以治療或預(yù)防抑郁癥和情緒障礙。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療或預(yù)防雙相疾病i)情緒穩(wěn)定劑；ii)抗精神病藥；和iii)抗抑郁藥。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用下列試劑，以治療或預(yù)防焦慮癥i)抗焦慮劑；和ii)抗抑郁藥。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以改善尼古丁戒斷和減少尼古丁渴求i)尼古丁替代治療，例如尼古丁e-環(huán)糊精的舌下制劑和尼古丁貼劑；和ii)安非他酮。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以改善酒精戒斷和減少酒精渴求i)NMDA受體拮抗劑，例如阿坎酸；ii)GABA受體激動劑，例如^又氨酯(tetrabamate);和iii)阿片受體拮抗劑，例如納曲酮。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以改善阿片戒斷和減少阿片渴求i)阿片y受體激動劑/阿片K受體拮抗劑，例如丁丙諾啡；ii)阿片受體拮抗劑，例如納曲酮；和iii)舒血管抗高血壓藥洛非西定。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療或預(yù)防睡眠障礙i)苯并二氮雜萆類，例如替馬西泮、氯曱西泮、艾司唑侖和三唑侖；ii)非-苯并二氮雜萆類安眠藥，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆和茚地普隆(indiplon);iii)巴比妥類，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁藥；v)其他鎮(zhèn)靜-催眠藥，例如水合氯酸和氯美噻唑。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療厭食癥i)食欲刺激藥，例如賽庚咬；ii)抗抑郁藥；iii)抗精神病藥；iv)鋅；和v)經(jīng)前期藥，例如維他命B6和孕酮。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療或預(yù)防食欲亢進(jìn)i)抗抑郁藥；ii)阿片受體拮抗劑；iii)止吐藥例如昂丹司瓊；iv)睪酮受體拮抗劑，例如氟他胺；v)情緒穩(wěn)定劑；vi)鋅；和vii)經(jīng)前期藥。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療或預(yù)防孤獨(dú)癥i)抗精神病藥；ii)抗抑郁藥；iii)抗焦慮劑；和iv)興奮劑，例如哌曱酯、苯丙胺制劑和匹莫林。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療或預(yù)防ADHD:i)興奮劑，例如哌曱酯、苯丙胺制劑和匹莫林；和ii)非-興奮劑，例如去曱腎上腺素重攝取抑制劑(例如阿托西汀)、a2腎上腺素受體激動劑(例如可樂定)、抗抑郁藥、莫達(dá)非尼和膽堿酯酶抑制劑(例如加蘭他敏和多奈哌齊)。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療人格障礙i)抗精神病藥；ii)抗抑郁藥；iii)情緒穩(wěn)定劑;和iv)抗焦慮劑。本發(fā)明的化合物可與下列試劑組合使用，以治療或預(yù)防男性性功能障礙i)磷酸二酯酶V抑制劑，例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激動劑/多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如阿樸嗎啡和安非他酮；iii)a腎上腺素受體拮抗劑，例如酚妥拉明；iv)前列腺素激動劑，例如前列地爾；v)睪酮激動劑，例如睪酮；vi)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如5-羥色胺重攝取抑制劑；，v)去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如瑞波西汀和vii)5-HTlA激動劑，例如氟班色林。本發(fā)明的化合物可與特異性治療男性性功能障礙相同制劑和雌激素激動劑例如雌二醇組合使用，以治療或預(yù)防女性性功能障礙。抗精神病藥包括典型的抗精神病藥(例如氯丙噪、硫利達(dá)。秦、美索達(dá)。秦、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉。秦、三氟拉嗪、氨砜噻噸(thiothixine)、氟哌啶醇、嗎茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病藥(例如氯氮平、奧氮平、利培酮、壹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齊拉西酮和氨磺必利)。抗抑郁藥包括5-羥色胺重攝取抑制劑(例如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、帕羅西汀和舍曲林)；雙重5-羥色胺/去甲腎上腺素重攝取抑制劑(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普侖)；去曱腎上腺素重攝取抑制劑(例如瑞波西汀)；三環(huán)類抗抑郁藥(例如阿米替林、氯米帕明、丙咪。秦、馬普替林、去曱替林和曲米帕明)；單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺)；和其他(例如安非他酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。情緒穩(wěn)定藥包括鋰、丙戊酸鈉/丙戊酸/雙丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三溱、加巴噴丁、托吡酯和噻加賓?？菇箲]劑包括苯并二氮雜萆類，例如阿普唑侖和勞拉西泮?？梢岳斫獾氖牵颂幰玫?治療"意指預(yù)防、復(fù)發(fā)的預(yù)防和癥狀(輕度、中等或嚴(yán)重)的抑制或改善，以及已確診疾病的治療。本發(fā)明化合物可以作為原料化學(xué)品給藥，但優(yōu)選為存在于藥物制劑中的活性成份給藥。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括本發(fā)明化合物，與一個或多個藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。載體、稀釋劑和/或賦形劑必須為"可接受的"是指與組合物的其它組分相配伍的，并且對其接受體無傷害。本發(fā)明化合物可以常規(guī)劑型給藥，該劑型根據(jù)本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法，將本發(fā)明化合物與標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)載體或稀釋劑混合來制備。這些方法可包括混合、制粒和壓制或?qū)⒊煞秩芙鉃楹线m的所需的制劑。本發(fā)明的藥物組合物可配制為任何途徑給藥，并且包括那些適于口服、局部或腸胃外給藥至包括人的哺乳動物的形式。該組合物可以以片劑、膠嚢、粉末、顆粒、錠劑、乳膏或液體制劑，如口服或無菌腸胃外溶液或懸浮液的形式。本發(fā)明的局部制劑可以，例如，軟膏劑、乳膏劑或洗劑，眼用軟膏和滴眼劑或滴耳劑，紗布(impregnateddressings)和氣霧劑，以及可包含合適的常規(guī)的添加劑諸如防腐劑，有助于藥物滲透的溶劑和軟膏劑中的軟化劑和乳膏劑。制劑也可含有相容的常規(guī)載體，諸如乳膏或軟膏基質(zhì)以及乙醇或用于洗劑的油基醇。此類載體可以以制劑的約1%至約98°/。存在。更常見的它們會形成至多約制劑的80%。用于口服給藥的片劑和膠嚢可為單位劑型，且可含有常規(guī)的賦形劑諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠，或聚乙稀基吡咯烷酮；充填劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接受的潤濕劑諸如月桂硫酸鈉。片劑可根據(jù)通常的藥物實(shí)踐中的已知方法包衣?？诜后w制劑可為，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或可作為在使用前用水或其它合適的溶媒重構(gòu)的干產(chǎn)品。此類液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如助懸劑，如山梨糖醇、曱基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂，乳化劑，例如卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠；非水性溶+某(其可包括食用油)，例如杏仁油，油性酯如甘油、丙二醇，或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯曱酸曱基酯或?qū)αu基苯曱酸丙基酯或抗壞血酸，和，如果需要的話，常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。栓劑會含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如，可可脂或其它甘油酯。對于腸胃外給藥，使用化合物和無菌溶媒(優(yōu)選水)制備液體單位劑型?；衔?，取決于使用的溶媒和濃度，可以懸浮或溶于溶媒中。在制備溶液時，可將化合物溶于水中以用于注射，并且在填充至合適的小瓶或安瓿以及密封前無菌過濾。有利地，將試劑如局部麻醉藥、防腐劑和緩沖劑溶于溶媒中。為了增加穩(wěn)定性，可在裝入小瓶后冷凍組合物，并在真空去除水。然后將該無水凍干的粉末密封至小瓶中，并且可提供小瓶注射用水從而用來在使用前重構(gòu)液體。非胃腸混懸液以基本上相同的方法制備，除了化合物混懸而不是溶解在溶媒中，并且不能通過過濾滅菌?；衔锟稍诨鞈矣跍缇d體中之前，通過暴露于環(huán)氧乙烷滅菌。有利地，組合物包括表面活性劑或潤濕劑，以促進(jìn)化合物的均一分布。組合物可含有從0.1%重量，如從10-60%重量，的活性材料，其取決于給藥的方法。其中該組合物包含劑量單位，每單位如含有5-1000mg的活性組分。對于成人治療所使用的劑量可在10-3000mg每天的范圍，其取決于給藥的途徑和頻率。對于口服給藥，一般劑量可為50-1500mg每天，例如120-1000mg每天。對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明化合物的單個劑量的最佳的數(shù)量和間隔是由所要治療的疾病的性質(zhì)和程度、給藥的形式、途徑和位點(diǎn)，以及特別是所要治療的哺乳動物所決定的，并且此最佳條件可由常規(guī)技術(shù)來決定。對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員也可以理解的是，最佳的療程，即，對于確定的天數(shù)每天給予的本發(fā)明化合物的劑量的數(shù)量，能通過本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員利用常規(guī)的療程決定測試來確定。在本說明書中所引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請，在此將它們引入作為參考，就像每個單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地在此被充分闡述?？梢岳斫獾氖牵景l(fā)明包括下面的方面。對于第一方面描述的實(shí)施方案類似地可應(yīng)用于這些其他方面。當(dāng)其適宜時，上面描述的疾病和病癥可擴(kuò)展這些其他方面i)本發(fā)明化合物，用于治療或預(yù)防由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥oii)治療或預(yù)防哺乳動物由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括給藥有效量的本發(fā)明化合物。iii)本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的防病或病癥的藥物中的用途。iv)本發(fā)明化合物在治療或預(yù)防由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途。實(shí)施例本發(fā)明通過下面實(shí)施例說明。在下面的方法中，每個起始原料之后，提供了相應(yīng)編號的描述和實(shí)施例。此提供僅為有助于普通化學(xué)工作者。起始原料不一定必須從參考的方法制備。下文所述的實(shí)施例中描述的所有的化合物都從立體化學(xué)純的5-氧代丄-脯氨酸曱基酯或5-氧代-D-脯氨酸乙基酯(如99。/。ee)作為第一步來制備。描述和實(shí)施例的化合物的立體化學(xué)在以下假設(shè)下指定該假設(shè)為在貫穿于其后任何的發(fā)應(yīng)條件下，5-氧代-脯氨酸酯的純構(gòu)型都是保持不變的。其中參考使用"類似，，方法，如本領(lǐng)域中不同技術(shù)人員可以理解的，此類方法涉及次要的變化，如反應(yīng)溫度，試劑/溶劑量，反應(yīng)時間，后處理?xiàng)l件或色譜法純化條件。如下顯示的在2-位的立體中心的絕對構(gòu)型已經(jīng)根據(jù)NOE^NMR試驗(yàn)指定，通過對于5-位的構(gòu)型，測定相對于此立體中心的立體化學(xué)?；衔锸褂肁CD/NamePRO6.02化學(xué)命名軟件(AdvancedChemistryDevelopmentInc.,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)命名。質(zhì)子磁共振(NMR)波譜通常在Varian儀器上在300、400或500MHz,或在Bmker儀器上在300和400MHz下紀(jì)錄。使用殘留溶劑線作為內(nèi)標(biāo)報告以ppm(S)為單位的化學(xué)位移。裂分方式指定為s,單峰；d,雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m,多重峰；b，寬峰。在25-90。C的溫度范圍內(nèi)，紀(jì)錄NMR波譜。當(dāng)檢測到多于一個構(gòu)象異構(gòu)體時，給出含量最多的一個的化學(xué)位移。HPLC分析由Rt(HPLC)指示x分鐘，在Agilent1100系列設(shè)備，使用Luna3uC18(2)100A(50x2,0mm)柱(流動相100%[水+0.05%TFA]至95%[乙腈+0.05%TFA]8分鐘內(nèi)，流速=lml/分鐘，檢測波長為220nm。質(zhì)譜(MS)通常在4II三聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀(MicromassUK)或AgilentMSD1100質(zhì)譜儀上進(jìn)行，以ES(+)和ES(-)離子化方式操作或在AgilentLC/MSD1100質(zhì)譜儀上，以ES(+)和ES(-)離子化方式聯(lián)合HPLC儀器Agilent1100Series操作[LC/MS-ES(+):分析在SupelcosilABZ+Plus(33x4.6mm,3(am上)進(jìn)4亍分析(流動相100%[水+0.1%HC02H],1分鐘，然后從100%[水+0.1%HC。2H]至5%[水+0.1%HC。2H]和95%[CH3CN],5分鐘，最后在這些條件下2分鐘；T=40°C;流速=1mL/分鐘；LC/MS-ES(-):分析在SupelcosilABZ+Plus(33x4,6mm,3nm)進(jìn)行分析(流動相100%[水+0.05%NH3],1分鐘，然后從100%[水+0.05%NH3至5%[水+0.05%>^3]和95%[CH3CN],5分鐘，最后在這些條件下2分鐘；T=40°C;流速=1mL/分鐘]。在質(zhì)譜中僅報告了分子離子簇中的一個峰。相關(guān)峰的組合有MS和UV波譜的總離子流(TIC)和DADUV通常在配有2996PDA檢測器的UPLC/MSAcquityTM體系且聯(lián)合WatersMicromassZQTM質(zhì)i普儀在電噴霧正電子或負(fù)電子模式下進(jìn)行。[LC/MS-ES(+/-):分析使用AcquityTMUPLCBEHCI8柱(50x21mm,1.7|am粒徑進(jìn)行)，柱溫40。C(流動相A-水+0.1%HCOOH/B-MeCN+0.075%HCOOH,流速1.0mL/分鐘，梯度t=0分鐘3%B,t=0.05分鐘6%B,t=0.57分鐘70%B,t二1.4分鐘99%B，t=1.45分鐘3%B)]。在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由"UPLC"指示。對于涉及樣t波輻射的反應(yīng)，使用PersonalChemistryEmrysTMOptimizer?？焖俟枘z色譜法在硅膠230-400目上進(jìn)行(由MerckAGDarmstadt,Germany提供)或通過VarianMegaBe-Si預(yù)填充柱或通過預(yù)填充Biotage硅膠柱進(jìn)行。SPE-SCX柱為離子交換固相萃取柱，其由Varian提供。SPE-SCX柱使用的洗脫液為曱醇，接著2N的氨的曱醇溶液洗脫。在許多制備中，使用Biotage手工快速色譜法(Flash+)或自動快速色譜法(Horizon)體系純化。所有的這些儀器用BiotageSilica柱進(jìn)行。SPE-Si柱為硅膠固相萃取柱，其由Varian提供。CUNO過濾器為CUNOPLAQ型碳過濾器。R55SPB0501編號2730943?？梢岳斫獾氖牵ㄗV和衍射數(shù)據(jù)會由于各種因素如溫度、濃度和使用的設(shè)備發(fā)生輕微的變化。普通技術(shù)人員會認(rèn)識到XRPD峰位置受到樣品高度的影響。因此此處所引用的峰位置在+/-0.15°2-9范圍內(nèi)變化。X-射線粉末衍射在BrukerD5005上，使用Sol-X檢測器進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析。實(shí)驗(yàn)條件為輻射類型CuKa,發(fā)生器電壓40kV,發(fā)生器電流50mA,起始角2.0°29,終止角45.0°29,步長0.02。29，每步時間1秒。在無反射樣品架上制樣。差示掃描量熱法(DSC):應(yīng)該認(rèn)識到，此處測量的吸熱峰跟很多因素有關(guān)，其包括使用的儀器、加熱速率、校正標(biāo)準(zhǔn)、濕度和使用樣品的純度。實(shí)驗(yàn)中報道的熔點(diǎn)是在DSC分析期間記錄的吸熱峰的開始的基礎(chǔ)上評估的。下列表中列出了使用的縮寫AcCl-乙酰氯DCM-二氯曱烷DMAP-二曱基氨基吡咬DMF-二曱基曱酰胺HMDS-1,U,3,3,3-六曱基二珪氮烷LiHMDS-二(三曱基曱硅烷基)氨基鋰TBTU-O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N，N，-四曱基脲鏞四氟硼酸鹽TEA-三乙胺THF-四氫吹喃MTBE-甲基-叔丁基-醚EtOAc-乙酸乙酯NMO-N-甲基-嗎啉-N-氧化物Et20-乙醚IPA-異丙醇DIPEA-二異丙基乙基胺描述1:l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基gy)-5-氧代-l,2-吡咯烷-二羧酸酯(Dl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向市售的5隱氧代-L-脯氨酸曱基酯(SigmaAldrichLtd.)(20g,140mmol)于DCM(200ml)的溶液中加入TEA(19.6ml，140mmo1),4-DMAP(17.2g,14Ommo1)，并最后滴加二叔丁基焦碳酸酯(61g,280mmol)于DCM(100ml)中的溶液。得到的紅色混合物在室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應(yīng)完成后，真空下除去溶劑，并將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(7:3-4:6)洗脫，得到(在己烷/乙醚1:1中研制后)標(biāo)題化合物，為白色固體(32.4g,96%);Rf(環(huán)己烷乙酸乙酯=65:35):0.21;!HNMR(300MHz,CDC13)5(ppm):4.62(dd,1H),3,78(s，3H),2.68-2.58(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.37-2.27(m，1H):2,08-1.97(m,1H),1.48(s，9H)。描述2:OSV2-(mU-二曱基乙基)氣基l羰基l氨基V5-氣代-544-「(苯基曱基)氧基1苯基1戊酸曱基酯(D2)在-78。C下于氮?dú)夥罩?，向市售?SigmaAldrichLtd.)l-溴-4-[(苯基曱基)氧基]苯(390mg，1.48mmol)于無水THF(2ml)中的溶液中滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(0.88ml，1.4mmo1)。得到的懸浮液在-78。C下攪拌40分鐘，然后將其滴加至已冷卻至-78。C的l-(l,l-二曱基乙基)2_曱基PQ巧-氧代-l;吡咯烷二羧酸酯(Dl,300mg，1.23mmol)于無水THF(2.4ml)的溶液中。將該混合物在-78。C下攪拌40分鐘，在-40。C下攪拌1小時，然后將其在-40。C下用飽和氯化銨水溶液淬滅。將該混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),在真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，然后其通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷:乙酸乙酯(95:5)洗脫，從而得到標(biāo)題化合物，為白色固體(170mg,32。/0);Rf(環(huán)己烷:乙酸乙酯8:2):0.30;'HNMR(300MHz,CDC13)5(ppm):7.95(d，2H),7.50-7.33(m,5H),7.03(d，2H)，5.20(bs,1H)，5.15(s,2H)，4,45-4.35(m,1H)，3.78(s,3H)，3.15-2.95(m,2H),2.36-2.26(m,1H),582.16-2.02(m,1H),1.45(s,9H)。描述3:gSV5-H-r(苯基曱基)氧基l苯基V3,4-二氫-2i7-吡咯-2-羧酸曱基酯(D3)在0°C下于氮?dú)夥罩?，?2^-2-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基〉戊酸曱基酯(D2，323mg,0.75mmol)于無水DCM(4ml)中的溶液滴加三氟乙酸(lml)。將得到的淺粉色溶液經(jīng)1小時溫?zé)嶂潦覝?，然后將其在真空下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(D3，291mg，0.68mmo1,91%),為綠色油狀物，其可在下一步直接使用而不用進(jìn)一步純化；MS:(ES/+)m/z:310[MPT];C19H19N03計(jì)算值309;Rt(HPLC):3.69分鐘.描述4:(5iV5-M-「(苯基曱基)氧基l苯基lL-脯氨酸甲基酯(D4)描述5:(5S)-5-M-「〖苯基曱基〗氧基l苯基卜L-脯氨酸曱基酯(D5)向(2Q-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-3,4-二氫-2樂吡咯-2-羧酸曱基酯(D313.7g,32.4mmol)于甲醇(200ml，6ml/mmo1底物)中的溶液加入PtO2(240mg,7.4mg/mmol底物)，并將該混合物于氫氣(2大氣壓)中攪拌6小時。然后過濾除去催化劑并在減壓下除去溶劑，得到紅色油，將其溶于乙酸乙酯，并用NaHC03水溶液洗滌。得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙59OMe酯(9:1—8:2)洗脫，得到標(biāo)題化合物。D44.15g,13.3mmo1,產(chǎn)率41%;Rt(HPLC):3,80分鐘；Rf(環(huán)己烷:乙酸乙酯=7:3):0.18;MS:(ES/+)m/z:312[MH+];C19H21N03計(jì)算值311;畫R(500MHz,CDC13)5(ppm):7.40(d，2H);7.35(t,2H);7.33(d，2H);7.29(t，1H);6.93(d，2H);5.03(s,2H);4.23(dd，lH);4.00(dd,1H);3.71陽3.79(m,3H);2.18畫2.30(m，1H);2.09-2.18(m,2H);1.67畫1.78(m,1H);在C2質(zhì)子和C5質(zhì)子之間能觀察到NOE。D5,0.6g,1.9mmo1，產(chǎn)率6%;Rt(HPLC):3.73分鐘；Rf(環(huán)己烷乙酸乙酯=7:3):0.32;MS:(ES/+)m/z:312[MIT"];C19H21N03計(jì)算值311;'HNMR(500MHz，CDC13)S(ppm):7.40(d，2H);7.35(t，2H);7.29(d,2H);7.28(t,1H);6.91(d,2H);4,97-5.07(m,2H);4.29(dd,1H);4.09(dd,1H);3.71-3.75(m,3H);2.29-2.42(m，1H);2.09-2.20(m，1H);1.90-2.02(m,1H);1.69畫1.82(m,1H);在C2質(zhì)子和C5質(zhì)子之間觀察不到NOE。描述6:l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2&5iV5-M-『(苯基曱基)氣基l苯基1-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D6)向(5R)-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-L-脯氨酸曱基酯(D4,2.6g,8.35mmol)于DCM(30ml)中的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(2.0g,9.18mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將該混合物蒸發(fā)，殘余物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9:1-85:15),得到標(biāo)題化合物(3.29g,96%)，為白色泡沫；Rt(HPLC):6.55分鐘；MS:(ES/+)m/z:434[M+Na+],312[M-BOC];C24H29NO5計(jì)算值411;^NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):7.52-7.43(m,4H);7.43-7.37(m，2H);7.37-7.30(m，1H);6.96(d,2H);5.09和5.06(s，s，2H);4.99-4.93和4.52-4.44(m,m,1H);4.76-4.68和4.39-4.32(m,m,1H);3.82(s,3H);2.36-2.26(m，1H);2.26-2.15(m,1H);2.12-2.01(m，1H);2.01-1.88(m，1H);1.42和1.17(s，s，9H)。描述7:(2&57V2-(氨基羰基V2-曱基-544-「(苯基曱基)氧基l苯基卜l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D7)在-78。C下，向(2&5i)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜l，2-吡咯烷二羧酸l-(l,l-二甲基乙基)2-曱基酯(D6，1.52g,3.7mmol)于無水THF(27ml)中的溶液中加入LiHMDS(4.0ml，4.0mmol,1M的THF溶液)。將該混合物溫?zé)嶂?20。C,并在此溫度下攪拌40分鐘。然后再將該混合物冷卻至-78。C，加入碘曱烷(3.15g,22.1mmo1)。將該混合物在相同溫度下再攪拌另外30分鐘。標(biāo)準(zhǔn)后處理后，蒸發(fā)有機(jī)層。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(1:0-9:1),得到標(biāo)題化合物(1.23g,78。/o);Rt(HPLC):6.76分鐘；MS:(ES/+)m/z:448[M+Na+];C25H31N05計(jì)算值425;!H畫R(400MHz,CDC13)5(ppm):7.45-7.38(m,4H);7.35(t,2H);7.29(t,1H);6"0(d，2H);5.04和5.01(s，s，2H);4.98和4.79(d,d,1H);3.79(s,3H);2.50-2.35(m,lH);2.34-2.22(m,1H);1.87-1.73(m，2H);1.58和1.55(s,s，3H);1.37和1.09(s,s,9H)。在C5質(zhì)子和曱基之間觀察到NOE。描述8:〖5i)-14fn,l-二甲基乙基)氧基l羰基)-2-曱基-5-f4-r(苯基曱基)氧基l苯基i-L-脯氨酸(D8)將(2&5i)-2-(氨基羰基)-2-曱基-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜l-p比咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D7，0.977g，2.29mmol)和LiOH.H20(192mg,4.59mmol,溶于7mlH20中)于曱醇(7ml)中的溶液在微波合成儀中于100°C下加熱1小時。蒸發(fā)曱醇后，將水相用1M的HCl酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(白色固體，880mg,93%);Ri(環(huán)己烷:乙酸乙酯=6:4):0.24;R《HPLC):6.07分鐘。MS:(ES/-)m/z:410[M-H];C24H29N05計(jì)算值411;^NMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):12.92隱12.23(br,s,1H);7.48-7.40(m，4H);7.40-7.33(m,2H);7.31(t,1H);6.92(t,2H);5,08和5.06(s,s,2H);4.85和4.76(d，d,1H);2.48-2.34(m,lH);2.19-2.05(m,1H);1.81-1.72(m,1H);1.64-1.57(m,1H);1.46和1.43(s,s,3H);1.32和1.03(s,s,9H)。描述9:qy,5i)-2-(氨基羰基)-2-曱基-5-(4-「(苯基曱基)氧基l苯基卜l-吡咯烷羧酸1,l-二曱基乙基酯(D9)將(5外1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-曱基-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜L-脯氨酸(D8，870mg,2.11mmo1)，二異丙基乙基胺(0.74ml，4.22mmo1)和TBTU(814mg,2.53mmol)于無水DMF(8ml)中的溶液在室溫下攪拌15分鐘。加入HMDS(0.70ml,3.17mmo1),并繼續(xù)在室溫下攪i半過夜。將該混合物冷卻至0。C,并加入飽和NaHC03水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，并用水冷的鹽水洗滌三次。將該有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色鐠法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7:3),得到標(biāo)題化合物(857mg，99Q/o);Rt(HPLC):5.85分鐘；MS:(ES/+)m/z:433[M+Na+];C24H30N2O4計(jì)算值410;Rf(環(huán)己烷乙酸乙酯=6:4):0.32。描述10:gy,5iV2-(氨基羰基V5-(4-羥基苯基)-2-甲基-l-吡咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯〖D10)向(2&5/)-2-(氨基羰基)-2-曱基-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1-吡咯烷羧酸1,l-二甲基乙基酯(D9，850mg,2.07mmol)于曱醇(10ml)中的溶液中加入Pd/C10%wt(85mg，10wt。/。)，并將該混合物于氫氣氛(1大氣壓)中攪拌5小時。過濾除去催化劑，并在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(DIO,623mg,94%);Rt(HPLC):4.00分鐘；！HNMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.16(s,1H),7.28-7,42(m，1H),7.16-7.26(m，2H),7.02-7.14(m,1H),6.59-6,68(m,2H),4.56隱4.85(m,1H)，2.07-2.41(m,2H),1.52-1.77(m,2H),1.51(s,3H),1.31和1,05(s,s,9H)。描述11:(2&5iV2-(氨基羰基)-5-(44「(2-氟苯基)曱基l氧基!苯基)-2-曱基-l-p比咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D11):向(2&57)-2-(氨基羰基)-5_(4-羥基苯基)-2-曱基-1-吡咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯(DIO，300mg,0.936mmol)和碳酸鉀(194mg，1.4mmol)于乙腈(4ml)中的溶液中加入l-(溴曱基)-2-氟苯(SigmaAldrichLtd.)(170^d,1.4mmo1),并將該混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示反應(yīng)完成后，加入乙酸乙酯和水。然后將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(8:2-7:3),得到標(biāo)題化合物(306mg,72%);Rt(HPLC):5.88分鐘；Rf(環(huán)己烷乙酸乙酯=1:1):0.51;^NMR(300MHz,DMSO-d6)S(ppm):7.60-7.49(t,2H);7.46-7.32(m,2H);7.29-7,15(m,3H);7.13-7.02(m,1H);6.98-6.88(m,2H);5,ll(s,2H);4.87-4.62(m,1H);2.41-2.16(m，2H);1.78-1.64(m,1H);1.64-1.56(m,lH);1.52(s，3H);1.32和1.03(s,s,9H)。描述12:(2&5^)-2-(氨基羰基〗-5-(4-{「(2-氰基苯基)曱基1氣基}苯基>2-曱基-l-吡咯烷羧酸U-二甲基乙基酯(D12)標(biāo)題化合物如下制備使用類似于在前描述11所述的方法，將l-(溴曱基)-2-氟苯替換為l-(溴曱基)-2-氰基苯；Rt(HPLC):5.50分鐘；Rf(環(huán)己烷:乙酸乙酯=7:3):0.07;MS:(ES/+)m/z:458[M+Na+];C25H29N304計(jì)算值435。描述13:(2&5"-2-(氨基羰基)-544-「(2-氰基苯基)氧基1苯基卜2-曱基-1-吡咯烷羧酸1,l-二曱基乙基酯(D13)將(2&5"-2-(氨基羰基)-5-(4-羥基苯基)-2-曱基-1-吡咯烷羧酸U-二甲基乙基酯(DIO,60mg,0.187mmo1),2-氟苯曱腈(45mg,0.374mmol)和碳酸鉀(39mg,0.280mmol)于DMF(2ml)中的溶液在微波輻射下加熱30分鐘至120。C。將水和乙酸乙酯加至該混合物中，并將該有機(jī)層用冰冷的水洗滌。將溶液干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(7:3-6:4),得到標(biāo)題化合物(78mg);Rt(HPLC):5.44分鐘；R((環(huán)己烷:乙酸乙酯=1:1):0.21;MS:(ES/+)m/z:444[M+Na+];C24H27N304計(jì)算值421。64描述14:l-(Xl-二曱基乙基)2-乙基ORV5-氧代-l,2-吡咯烷二羧酸酯。人0°使用類似于在前描述1的方法，以市售的5-氧代-D-脯氨酸乙基酯(12g，75.6mmol)作為起始原料制備標(biāo)題化合物；Rt(HPLC)3.94分鐘；'HNMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):4.61(dd，1H);4.25(q,2H);2.58-2.69(m,1H);2,44-2.55(m,1H);2.26-2.38(m,1H);2.00-2.08(m,1H);1.50(s,9H);1.31(t,3H)。描述15:(2i)-2-(mU-二曱基乙基)氣基l羰基i氨基)-5-氧代-5-M-「(苯基曱基)氧基1苯基1戊酸乙基酯(D15)標(biāo)題化合物(2.9g,16%)如下制備使用類似于在前描述2的方法，從l-(l,l-二曱基乙基)2-乙基(2i)-5-氧代-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D14,10.5g40.8mmol)和4-碘苯基苯基曱基醚(13.34g，43mmol);Rt(HPLC):6.37分鐘；MS:(ES/+)464m/z:[M+Na+];C25H31N06計(jì)算值441;'HNMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):7.92(d,2H);7.29-7.45(m,5H);6,99(d,2H);5.18(bs,1H);5.12(s，2H);4.29-4.4(bm,lH);4.20(q,2H);2.94-3.16(m，2H);2.22-2.33(m,1H);2.00-2.15(m,1H);1.39(s，9H);1.28(t,3H)。描述16:ORV544-f(苯基曱基)氧基l苯基V3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙基酯(D16)標(biāo)題化合物如下制備使用類似于在前描述3的方法，從(2"-2-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}戊酸乙基酯(D15,2.9g，6.57mmol)出發(fā)。粗產(chǎn)物可不經(jīng)純化在下一步中使用；Rt(HPLC):3.80分鐘；MS:(ES/+)324m/z:[MH+];C20H21NO3計(jì)算值323。描述17:(55V5"4-IT苯基曱基)氧基1笨基VD-脯氨酸乙基酯(D17)使用類似于在前描述4的方法，使用從描述16得到的粗產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物(1.84g,86%，2步)；Rt(HPLC):4.03分鐘；MS:(ES/+)m/z:326[MH+];C20H23NO3計(jì)算值325;!HNMR(500MHz,CDC13)5ppm):7.30-7.47(m,7H)，6.96(d,2H),5,06(s,2H)，4.23(q,2H)，4.15(dd，1H),3.90(dd,1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.07-2.17(m,2H),1.61-1.76(m,1H),1.31(t,3H)。描述18:l-(l,l-二甲基乙基)2-乙基(2兄55V5-〖4-r〖苯基曱基〗氣基l苯基V1，2-吡咯烷二羧酸酯(D18)使用類似于在前描述6中的方法，使用(55)-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜D-脯氨酸乙基酯(D17,1.5g,4.61mmo1)，制備標(biāo)題化合物(l,85g,79%);Rt(HPLC):6.79分鐘；MS:(ES/+)m/z:448[M+Na+];C25H31N05計(jì)算值425;^NMR(400顧z,CDCl3)5(ppm):7.47-7.52(m,2H);7.42-7.47(m，2H);7.36扁7.42(m，2H);7.30-7.36(m,1H);6.95(d,2H);5.06,5.08(s,s，2H);4,40-4.52,4.9l-5.00(m,m，1H);4.34，4.71(t，t，lH);4.21-4.31(m,2H);2.14-2,36(m，2H);1.87-2.13(m，2H);1.17，1.43(s,s,9H);1.30-1.39(m,3H)。描述19:1-0,1-二曱基乙基)2-乙基(2i,5。-2-曱基-5-M-「(苯基曱基)氣基1苯基)-U-吡咯烷二羧酸酯(D19)使用類似于在前描述7中的方法，使用l-(l,l-二曱基乙基)2-乙基(2i,5Q-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D18,850mg,2mmo1)，制備標(biāo)題化合物(375mg,43%);Rt(HPLC):6.99分鐘；MS:(ES/+)m/z:462[M+Na+];C26H33N05計(jì)算值439;^-畫R(300MHz，CDC13)5(ppm):7.28-7,52(br.m.,7H);6.89-6.97(br.m.,2H);4.80-5.10(m，3H);4.18-4.38(m，2H);2.38-2,52(br.m"1H);2.25-2.37(br.m"1H);1.76-l.卯(br.m"2H);1.54-1.63(m，3H);1.31-1.47(br.m.,9H);1.09隱1.16(m，3H)。描述20:(55Vl-mU-二曱基乙基)氣基l羰基l-2-曱基-5-M-『(苯基曱基)氧基1苯基1-D-脯氨酸(D20)使用類似于在前描述8中的方法，使用l-(l,l-二曱基乙基)2-乙基(ZR,5》-2-曱基-5-H-[(苯基曱基)氧基]苯基H;p比咯烷二羧酸酯(D19，370mg,0.84mmo1),制備標(biāo)題化合物(300mg，87%);Rt(HPLC):6.02分鐘；MS:(ES/+)m/z:434[M+Na+];C24H29N05計(jì)算值411;)H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S(ppm):12.57(br.s.,1H);7.28-7.49(m,7H);6.89-6.97(m,2H);5.08,5.09(s,s,2H);4.77,4.87(d，d，1H);2.38-2.49(m,1H);2.07隱2.21(m，1H);1.73-1,83(m,1H);1.60畫1.73(m,1H);1.45,1.48(s,s,3H);1.05，1.34(s,s,9H)。描述21:(2凡55V2-(氨基羰基V2-曱基-5-M-『(笨基曱基)氣基l苯基Vl-吡咯烷羧酸1,l-二曱基乙基酯(D21)使用類似于在前描述9中的方法，使用(5S)-l-([(l，l-二曱基乙基)氧基]羰基}-2-曱基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-D-脯氨酸(D20,300mg,0.73mmo1)，制備標(biāo)題化合物(220mg,73%);Rt(HPLC):5.83分鐘；MS:(ES/+)433m/z:[M+Na+];C24H30N2O4計(jì)算值410;Rf(環(huán)己》克乙酸乙酯=7:3):0.23。描述22:(2&57V2-(氨基羰基V5-(4-羥基苯基)-2-曱基-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D22)使用類似于在前描述10中的方法，使用(2凡55>2-(氨基羰基)-2-曱基-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-吡咯烷羧酸1,l-二曱基乙基酯(D21,200mg,0.49mmol),制備標(biāo)題化合物(140mg,90%);Rt(HPLC):3.98分鐘；MS:(ES/+)m/z:343[M+Na+];C17H24N204計(jì)算值320;lHNMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm:9.16(s，1H),7.28-7.42(m,1H),7.16-7.26(m，2H),7.02陽7.14(m，1H),6.57-6.71(m,2H),4.56-4.85(m,1H),2.07-2.41(m，2H),1.52-1.77(m,2H)，1.44-1.57(m,3H)，0.87-1.45(m，9H)。描述23:(2凡56V2-(氨基羰基V5-(4-f「(2-氟苯基〗曱基l氧基i苯基V2-甲基-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(T)23)使用類似于在前描述ll中的方法，使用(2&5i)-2-(氨基羰基)-5-(4-羥基苯基)-2-曱基-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D22,55mg，0.17mmol))和2-氟溴節(jié)，制備標(biāo)題化合物(80mg);Rt(HPLC):5.87分鐘；MS:(ES/+)451m/z:[M+Na+];C24H29FN204計(jì)算值428。描述24:l-n,l-二曱基乙基〗2-甲基(2凡5iV2-(氰基甲基)-544-IY苯基曱基)氣基1苯基〗-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D24)使用類似于在前描述7中的方法，使用粗產(chǎn)物l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2&5i)-5-(4-[(苯基甲基)氧基]苯基^l，2-吡咯烷二羧酸酯(D6,3.25g，7.89mmol)和澳乙腈(3.3ml，47.38mmol于40mlTHF中)，制備標(biāo)題化合物(2.71g,76%);Rt(HPLC):6.4分鐘；Rf(環(huán)己烷乙酸乙酯=7:3):0.40;MS:(ES/+)m/z:473[M+Na+];C26H30N2O5計(jì)算值450;&NMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):7.46-7.24(m,7H);6.94(d,2H);5.11(s,2H);4.94-4,78(m,IH);3.78(s，3H);3.33(d,IH);3.22(d，IH);2.66-2.52(m，IH);2.42-2.29(m,IH);2.29-2.16(m，IH);1.92-1.77(m，IH);1.38陽0.97(br.s,9H);在芳香質(zhì)子和曱基酯之間觀察到NOE。描述25:r2凡5/)-2-〖4-羥基苯基V6-氧代-l,7-二氮雜螺「4.41壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D25)向l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2凡5"-2-(氰基曱基)-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-l，2-吡咯烷二羧酸酯(D24,2.7g,5.99mmol)于曱醇(50ml)中的溶液中加入蘭尼4臬(水中的漿液)，并將該混合物于氫氣氛(7個大氣壓)中攪拌14小時。過濾除去催化劑，在減壓下除去溶劑，固體殘余物用曱苯(3x20ml)處理，并在真空下干燥。將得到的干燥的白色固體在曱醇(40ml)中回流5小時，直到環(huán)化完成。在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物使用硅膠色譜法純化，使用二氯曱烷/曱醇(95:5-90:10)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.35g，68%);Rt(HPLC):3.91分鐘；11{(二氯曱烷:曱醇=9:1):0.41;MS:(ES/+)m/z:665[2M+Na+],355[M+Na+];C18H24N204計(jì)算值332;!HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):9.11(s，1H);7.76和7.66(s，s，1H);7.43(dd,2H);6.66(dd,2H);4.81-4.70(m，1H);3,29-3.20(m,1H);3.19-3.09(m,1H);2.47-2.20(m,2H);2.08-1.85(m,2H);L84-1.74(m,1H);1.68-1.52(m,1H);1.33和1.08(s,s，9H)。描述26:(2凡5及)-2-(4-{「(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-6-氧代-1,7-二氮雜螺「4.41壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D26)方法a):標(biāo)題化合物如下制備使用類似于在前描述11中的方法，從(2i,5i)-2-(4-羥基苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸l，l-二曱基乙基酯(D25,850mg,2.55mmol)和2國氟淡節(jié)(0.5ml,3.83mmol)出發(fā)；R<HPLC):5.72分鐘；Rf(環(huán)己烷乙酸乙酯=3:7):0.45;MS:(ES/+)m/z:463[M+Na+].C25H29FN204計(jì)算值440;畫R(400MHz，CDC13)S(ppm):7.61(d,2H);7.56-7.49(m，1H);7.35-7.28(m,1H);7.20-7.13(m，1H);7.12-7.05(m，1H);7.00-6.94(dd,2H);5.64和5.61(s,s,1H);5.14和5.12(s,s,2H);5.08和4,88(d，d，1H);3.58-3.40(m，1H);3.38-3.24(m,1H);2.82隱2.56(m，1H);2.43-2.21(m,2H);2.15-2.00(m，1H);1.95-1.75(m，2H),1.45和U7(s,s,9H)。方法b):向l-(l，l-二甲基乙基)2-甲基(2凡5/)-2-(氰基曱基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1,2-吡咯烷二羧酸酯(085,5Ug)于MeOH(500mL)中的溶液中加入CoCl2.6H2O(13.04g)。向得到的紫色溶液每30分鐘分三批加入NaBH"分別為8.29g,8.29g和4.145g;加入放熱)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾并將得到的溶液加熱回流過夜。然后將該混合物冷卻下來并過濾。加入NH4Cl飽和溶液(513mL)，在真空下蒸發(fā)MeOH。水相用EtOAc(2x500mL)萃取，將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物通過硅膠墊色譜法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(l:l,4:6,3:7),得到標(biāo)題化合物(22.1g)，為白色固體。1HNMR(400MHz,CHCl3-d)5(ppm):7.61(m,2H),7.53(m，1H)，7.31(m,1H),7.16(m，1H),7.09(m,1H),6.97(m,2H)，5.58(s,1H),5.14(m,2H),5.04-4,86(m,1H),3.58—3.42(m，1H),3.32(m,1H),2.80-2.58(m,1H)，2.32(m,2H)，2.07(m,1H),1.93-L78(m，2H)，1.45(s,3H),1.17(s,6H)。71描述27:(2凡5iV2-(44「(2-氰基苯基)曱基l氧基l苯基)-6-氣代-l,7-二氮雜螺「4.41壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D27)使用類似于在前描述11中的方法，從(2i^,5i^)-2-(4-羥基苯基)-6-氧代-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D25,84mg，0.252mmol)和2-氰基溴千(74mg,1.5eq)出發(fā)，制備標(biāo)題化合物(102mg,卯％);Rt(HPLC):5.37分鐘；Rf(環(huán)己烷乙酸乙酯=1:1):0.07;MS:(ES/+)m/z:470[M+Na+].C26H29N304計(jì)算值447。描述28:(2凡5iV244-lY2-氰基苯基)氧基l苯基卜6-氧代-l,7-二氮雜螺「4.41壬-l-羧酸1，l-二曱基乙基酯(D28)使用類似于在前描述13中的方法，使用(2&5i)-2-(氨基羰基)-5-(4-羥基苯基)-2-甲基-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D25,66mg，0.198mmol)和2-氟-苯曱腈，合成(2凡5/)-2-{4-[(2-氰基笨基)氧基]苯基}-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸1，l-二曱基乙基酯(D28，58mg,66%);Rt(HPLC):5.34分鐘；MS:(ES/+)m/z:456[M+Na+];C25H27N304計(jì)算值433。72描述29:0^5"-2-(4-卩(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-7-曱基-6-氧代-1,7-二氮雜螺「4.41壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D29)在0°C下，向(2i,5i)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸1,l-二曱基乙基酯(D26)(70mg,0.159mmol)于無水DMF(lml)中的溶液中加入60%wt的NaH在礦物油中的分散體(1Omg,0.238mmol);在室溫下攪拌15分鐘后，加入碘曱烷(30p1,0.477mmol),并將得到的混合物在室溫下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至0。C，加入水(4ml)和乙酸乙酯(10ml),有機(jī)層用冰冷的鹽水(3x10ml)洗滌，用Na2S04干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(7:3)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(63mg,88%);Rt(HPLC):5.99分鐘；R《環(huán)己烷:乙酸乙酯=1:1):0.28;MS:(ES/+)m/z:477[M+Na+];C26H31FN204計(jì)算值454。'HNMR(400MHz,CDC13)5(ppm):7.66(d,2H);7.56隱7.49(m，1H);7.35-7.25(m,1H);7.20-7.13(m，1H);7,12-7.04(m,1H);6.97(dd,2H);5.14和5.12(s,s，2H);5.02和4.88(d，d,1H);3.52-3.45和3.41-3.22(m，m，2H);2.96和2.92(s,s，3H);2.67-2.56和2.53-2.42(m，m,1H);2.40-2.22(m，2H);2.08隱1.79(m，2H);1.77陽1.68(m,1H)，1.40和1.16(s，s,9H)。描述30:l-H(4-溴笨基)氣基l曱基卜2-氟笨4-溴苯基(2-氟苯基)曱基醚(D30)將4-溴苯酚(1200g)溶于丙酮(15000mL)中，首先加入K2C03(1362g),然后加入溴千(1250g)。將該混合物回流大約2小時。然后將反應(yīng)混合物在25。C下冷卻，過濾并用MTBE(2500mL)洗滌。濃縮有機(jī)溶液至2500mL,加入lOOOOmL的MTBE,然后將其用lM的NaOH(3500mL),鹽水(3125mL)洗滌，并濃縮至干。加入THF(6250mL),在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(1784g)。iHNMR(400MHz，DMSO陽^)5(ppm):7.54(td,1H);7.46(d，2H);7.42(m，1H);7.23(m，2H);7,01(d，2H);5.13(s,2H)。描述31:aSV2-((「(U-二曱基乙基)氣基l羰基i氨基)-5-(4-m2-氟苯基)曱基l氧基l苯基)-5-氧代戊酸曱基酯(D31)在室溫下于N2中，向攪拌的Mg(120g)于無水THF(800mL)中的懸浮液中力口入I2(0.4g)。將該混合物加熱至內(nèi)部溫度為63±2°C。按照下列方法加入1-{[(4-溴苯基)氧基]曱基}-2-氟苯4-溴苯基(2_氟苯基)曱基醚(030,924g)于THF(2000mL)中的溶液加入第一批溶液(60mL);然后滴加剩余的溶液(2900mL)。在加入完成后，將反應(yīng)在回流下保持1小時。此后，將反應(yīng)冷卻至室溫。將l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基(2Q-5-氧代-l,2-吡咯烷二羧酸酯(400g)于THF(2000mL)中的溶液在-60。C下冷卻。將如上制備的有機(jī)鎂溶液緩慢地加至l-(l，l-二曱基乙基)2_曱基(2S)-5-氧代-l,^吡咯烷二羧酸酯中，保持內(nèi)部溫度低于-60。C。加入用3小時20分鐘完成。有機(jī)鎂溶液加入完成后，將反應(yīng)攪拌1小時。將IPA(400mL)滴加至該溶液，并且溫度保持在-45。C以下。然后加入飽和NH4Cl/飽和NaC卜2/l(1200mL)的溶液，并保持在-45。C的溫度。加入水(800mL)以溶解黃色沉淀。收集的有^/L物用13%的NaCl水溶液(800mL)洗滌，并濃縮至干。然后加入EtOAc(6000mL),在減壓蒸發(fā)溶液以除去水。將殘余物部分地溶解于EtOAc(400mL)中，導(dǎo)致可通過過濾分離得到產(chǎn)物P73g)。將液體濃縮至干；力。入EtOAc(Z00mL)和環(huán)己烷(400mL),致使過濾懸浮液得到第二批產(chǎn)物(66g)。}HNMR(600MHz,DMSO-^)S(ppm):7.93(d，2H);7.57(td,IH);7.44(m，1H);7.27(m，3H);7.14(d,2H);5.24(s，2H);4.04(m,1H);3.61(s，3H);3.03(m,2H);1.94(m,2H);1.38(s,9H)。描述32:(25>5-(4-爪2-氟苯基)曱基1氣基}苯基)-3,4-二氫-27/-吡咯-2-羧酸曱基酯(D32)在0。C下，向(26>2-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-(4-{[(2-氟笨基)曱基]氧基}苯基)-5-氧代戊酸曱基酯(031,339g)于無水DCM(3390mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(TFA)(640mL)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時。在減壓下除去溶劑和過量的TFA,得到的深色油用EtOAc(1700mL)洗滌，并在高真空下放置過夜。得到標(biāo)題化合物，為紅色油狀物(818g)。'HNMR(400MHz，DMSO陽t4)5(ppm):8.16(m，2H);7.60(td,1H);7.46(m，1H);7.34(m,2H);7.27(m,2H);5.32(s，2H);5.25(m,1H);3.77(s，3H);3.57(m,2H);2.60(m,1H);2.34(m,1H)。描述33:(5iV5-(4-(「(2-氟苯基)曱基l氣基l笨基VL-脯氨酸甲基酯(D33)將(25>5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2//-吡咯-2-羧酸曱基酉旨(D32)分為3份。在氫化反應(yīng)器中，將第一份(25>5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基)笨基)-3，4-二氫-2/Z-吡咯-2-羧酸曱基酯(D32,10g)用EtOAc(100mL)溶解。加入Pt/CDegussa型F101RA/W(5%Pt/C，水分含量大約50%,0.7g),然后反應(yīng)器用H2充滿，加壓至2個大氣壓。通過攪拌開始讓反應(yīng)進(jìn)行，并在攪拌下放置大約2小時。將反應(yīng)器放氣，通過硅藻土除去催化劑，并用EtOAc(2x50mL)洗滌。該溶液用13%w/w的Na2CO3(50mL)溶液處理。攪拌混合物至少IO分鐘，然后使得各相分開，除去水相。將得到的溶液蒸發(fā)至干(3.Kg)。在氫化反應(yīng)器中，將第二份(25>5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-3，4-二氫-2樂吡咯-2-羧酸曱基酯(D32,300g)用EtOAc(3000mL)溶解。加入Pt/CDegussa型F101RA/W(5%Pt/C,水分含量大約50%，21g),然后反應(yīng)器用H2充滿，加壓至2個大氣壓。反應(yīng)通過打開攪拌開始，并在攪拌下放置大約2小時。將反應(yīng)器放氣，通過硅藻土除去催化劑，用EtOAc(2x900mL)洗滌。此溶液用15%w/w的Na2CO3(1500mL)溶液處理。攪拌混合物至少10分鐘，然后使得各相分開，除去水相，有機(jī)層用20%w/w的NaCl(1500mL)洗滌一次。將得到的溶液蒸發(fā)至干(127g)。在氫化反應(yīng)器中，將第三批(215>5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-3，4-二氫-27/-吡咯-2-羧酸甲基酯(032，360g)用EtOAc(3600mL)溶解。加入Pt/CDegussa型F101RA/W(5%Pt/C，水分含量大約50%，25.2g),然后反應(yīng)器用H2充滿，加壓至2大氣壓。反應(yīng)通過打開攪拌開始，并在攪拌下放置大約1.5小時。將反應(yīng)器放氣，通過硅藻土除去催化劑，用(2x720mL)洗滌。此溶液用15%w/w的Na2CO3(1800mL)溶液處理。攪拌混合物至少IO分鐘，使得相分開，除去水相，然后有機(jī)層用20%w/w的NaCl(1800mL)洗滌。將得到的溶液蒸發(fā)至干(141g)。三份合并的殘余物通過快速色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(從6:4-4:5)洗脫，得到標(biāo)題化合物(186.4g)。NMR(600MHz,DMSO-^05(ppm):7.55(dt,1H);7.41(m，1H);7.34(m,2H);7.23(m，2H);6.97(m,2H);5.12(s，2H);4.09(dd,1H);3.83(dd，1H);3.66(s,3H);2.97(bs，1H);2.04(m，2H);1.94(m,1H);1.52(m,1H)。描述34:l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基aS,5iV5-(4-爪2-氟苯基)甲基l氧基l苯基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D34)將(5^)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)丄-脯氨酸曱基酯(033，l乃g)溶于EtOAc(1000mL)中，并冷卻至0°C。在大約l小時內(nèi)，保持溫度在大約0。C,滴加二叔丁基焦碳酯(127.5g)于EtOAc(750mL)中的溶液。然后將溫度升至25。C并在25°C下攪拌反應(yīng)2小時。加入28%w/w的外消旋的蘋果酸(350rnL),將該混合物攪拌大約10分鐘。有機(jī)相用飽和NaHCO3(700mL)洗滌。水溶液pH為8。將有機(jī)相濃縮至較小體積，然后用環(huán)己烷(3x350mL)清洗，得到標(biāo)題化合物(240.8g)。^NMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):7.54(m,1H);7.50(d,2H);7.33(m,1H);7.18(dt,1H);7.11(m,1H);6.98(d,2H);5.16(2s，2H);4.97-4.46(2bm,1H);4.73-4.37(2t,1H);3.83(s，3H);2.32(m,1H);2.21(m,1H);2.08(m,1H);1.96(m,1H);1.43-U8(2bs,9H)。描述35:l-(U-二曱基乙基)2-曱基(2凡5/0-5-(4-卩(2-氟苯基)曱基1氣基}苯基)-2-(2-丙烯-l-基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(D35)將前面的粗產(chǎn)物l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基(2&57)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D34)分為兩批。將第一份(100g)溶于無水THF(1000mL)中，然后加入烯丙基溴(42.25g)，最后將該混合物冷卻至-30。C。在大約1.5小時內(nèi)，滴加1MLiHMDS的THF溶液(439mL),并保持溫度在大約-30。C下。加入水(100mL),升溫至0。C。加入飽和NH4Cl(500mL),接著加入水(400mL)和EtOAc(500mL)。將反應(yīng)溫?zé)嶂?5。C，并除去水層。濃縮有機(jī)層至大約700mL,用NaHCO3飽和溶液(200mL)洗滌。有機(jī)層用Na2S04干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(119.8g)。將第二批(135g)進(jìn)行類似反應(yīng)，使用無水THF(1350mL)，烯丙基溴(57.04g)和1MLiHMDS的THF溶液(471.5mL)。后處理后，分離標(biāo)題化合物，為油狀物(179g)。NMR(400MHz:DMS0-c6)S(ppm):7.53(m,1H);7.39(m，3H);7.22(m,2H);6,95(m，2H);5.82(m，1H);5.12(m,4H);4.80-4.59(2m,1H);3.74-3,71(2s，3H);3.01-1.52(m,6H);771.29-0.98(2s,9H)。描述36:l-(U-二曱基乙基)2-曱基〖2凡57)-2-(2,3-二羥基丙基)-5-r44「(2-氟苯基〗甲基l氧基l苯基Vl,2-吡咯烷二羧酸酯(D36)反應(yīng)基于兩批分開的i-(i,i-二曱基乙基)2-曱基(M,5i)-s-0H[o氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2_(2-丙烯-1-基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯進(jìn)行，其從上步(035)得到。將第一批(119.8g)溶于10/1的丙酮/水(1200mL)混合物中。加入K2Os042H20(4,7g)，幾分鐘后接著加入NMO(41.4g)。攪拌混合物7.5小時。反應(yīng)混合物用EtOAc(1200mL)處理，并用飽和NH4Cl(1200mL)，然后用飽和NaHCO3(1200mL)洗滌。有機(jī)層通過硅藻土/活性炭墊過濾，濃縮至較少體積。加入EtOAc(500mL)，該溶液用鹽水(300mL)洗滌，有機(jī)相用Na2S04干燥，蒸發(fā)至干，加入EtOAc(300mL),并通過CUNO過濾器過濾，并用EtOAc(50mL)洗滌。將有機(jī)相濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(135g)。將第二批(179g)溶于10/1的丙S同/水混合物(1800mL)中。加入K20s042H20(5.5g),幾分鐘后接著加入NMO(56.8g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用EtOAc(900mL)處理，并用飽和NH4C1(2x900mL)洗滌，然后用飽和NaHCO3(900mL)洗滌。有機(jī)層通過硅藻土墊過濾，并濃縮至較少體積，得到標(biāo)題化合物(250g)。NMR(400MHz,DMSCW6)5(ppm):7.54(m,1H);7.40(m，3H);7.22(m,2H);6.95(m，2H);5.11(m，2H);4.95-4.25(m,3H);3.70(bm,3H);3.50-3.10(m,3H);2.50-1.50(m,6H);1.30-0.95(4bs，9H)。描述37:l-〖U-二曱基乙基)2-曱基(2凡5/)-5-(44「(2-氟苯基)甲基1氣基}苯基)-2-(2-氣代乙基)-1,2-吡咯烷二羧酸酯0)37)方法1:反應(yīng)基于兩批分開的從上步(D36)得到的l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2凡5"-2-(2,3-二羥基丙基)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,2』比咯烷二羧酸酯進(jìn)行。將第一批(135g)溶于10/1的丙酮/水混合物(2000mL)中，并加入NaI04(74.54g)。該溶液從棕色變?yōu)辄S色，并形成懸浮液。將該混合物在25。C下攪拌過夜。加入另一份Na104(2x5.73g),并再攪拌24小時。加入EtOAc(1000mL)接著加入水(1000mL)?；旌虾?，除去水相。將有機(jī)相濃縮至黃色油狀物，并用EtOAc(250mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(109g)。將第二批(250g)溶于10/1的丙酮/水的混合物(l卯OmL)中，并加入NaIO4(106g)。該溶液從棕色變?yōu)辄S色，并形成懸浮液。攪拌混合物6小時，然后加入另一份NaI04(8.15g)，并攪拌過夜。加入EtOAc(1000mL)接著加入水(2000mL)?；旌虾?，除去水相。將有機(jī)相濃縮至黃色油狀物，并用EtOAc(300mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(180g)。'H而R(400MHz，DMSO，(ppm):9,72(m,1H);7.56(m,1H);7.42(m,3H);7.24(m,2H);6.99(m，2H);5.14(m,2H)4.90-4.79(2m，1H);3.80-3.77(2s,3H);3.02(m,1H);2.83(m，1H);2,55-1.55(m,4H);1.32-1.03(2s,9H)。D37也可通過如下所述的其它方法制備方法2:將l-(l，l-二曱基乙基)2-甲基(2凡5"-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-2-(2-丙烯-l-基)-l，2-吡咯烷二羧酸酯(D35,15g)于甲醇(200ml)中的溶液冷卻至-10。C。將臭氧氣體通過該溶液2小時，然后將該混合溫?zé)嶂?-5。C。加入二曱硫醚(7.04ml)，并將該混合物在0-5。C下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。然后將該混合物在35-50。C下于真空下濃縮，得到殘余物。其用水(45ml)處理，然后用DCM(2x37.5ml)萃取。將合并的萃取物與60-120目硅膠(45g,DCM(75ml)和10。/。的草酸(6ml)的混合物一起攪拌4小時。然后過濾該混合物，并用DCM(75ml)洗滌。合并的過濾物用水(75ml)和10%碳酸氬鈉(75ml)和水(75ml)洗滌。然后將該溶液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，然后在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為棕黃色糊狀物質(zhì)(12.7g)。描述38:l-(U-二曱基乙基)2-甲基(2凡5/0-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-2-r2-(甲基氨基)乙基l-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D38)反應(yīng)基于兩批分開的從上步(D37，方法l)得到的l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2^5"-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(2-氧代乙基)-1,2-他咯烷二羧酸酯進(jìn)行。將第一批(109g)溶于MeOH(440mL)中，并加入2M的MeNH2的MeOH;容液(347mL)。力。入AcOH(llmL)。10分鐘后分批加入NaBH(OAc)3(49g)。在25。C下，再分批加入NaBH(OAc)3(14.7g)。將該反應(yīng)混合物用28。/。的蘋果酸水溶液(200mL)，接著加入AcOEt(1000mL)淬滅。力口AK2C03至pH9。濃縮有機(jī)相至干，重新溶于EtOAc(500mL)中，并用20%檸檬酸(4x300mL)萃取。合并的水相用EtOAc(500mL)處理，并加入固體K2C03直到pH9。分離各相，有機(jī)相用Na2S04干燥，并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(80g)。將第二批(180g)溶于MeOH(628mL)中，并加入2M的MeNH2的MeOH溶液(300mL)。加入AcOH(31mL)。IO分鐘后，在0。C下分批加入NaBH(OAc)3(78.8g)。將此反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl(890mL)和EtOAc(890mL)淬滅。分離各相，水溶液用EtOAc(4x300mL)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮至干，重新溶解于EtOAc(500mL)中，并用20%檸檬酸(6x150mL)萃取。合并的水相用EtOAc(600mL)處理，并加入固體&20)3直到pH8/9。分離各相，有機(jī)相用Na2S04干燥，蒸發(fā)至千，得到標(biāo)題化合物(78g)。'HNMR(400MHz,畫SO-^)S(ppm):7.55(m,1H);7.42(m,3H);7.25(m,2H);6.98(m,2H);5.14(m,2H);4.85-4.69(2m,1H);3.75-3.73(2s，3H);2.36(bs，3H)2.80-2.25(m,2H);2.20曙2.00(m,3H);1.70(m,1H);1.32畫1.00(2s,9H)。描述39:3-溴苯基苯曱基醚(D39):使用類似于在前描述54的方法，從3-溴苯酚(3g，17.3mmol)和溴千(2.1ml)出發(fā)，合成標(biāo)題化合物(4.8g,定量)；Rt(HPLC):6.42分鐘。描述40:(2"-2-({「(1,1-二曱基乙基〗氧基1羰基}氨基)-5-氧代-5-{3-「(苯基曱基)氧基l苯基i戊酸曱基酯(D40):使用類似于在前描述2的方法，從l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(25>5-氧代-l,2-吡咯烷二羧酸酯(Dl，3.69g,15.2mmol)和3-溴苯基苯曱基醚(D39)出發(fā)，合成標(biāo)題化合物(420mg，6%);Rt(HPLC):6，2分鐘。描述41:OSV543-r(苯基曱基)氧基l苯基l3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲基酯(D41):使用類似于在前描述3的方法，從(25)-2-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-(3-[(苯基曱基)氧基]-苯基〉戊酸曱基酯(D40,420mg,lmmol),合成標(biāo)題化合物(666mg)。粗產(chǎn)物直接在下一步使用而不用進(jìn)一步純化。Rt(HPLC):3.99分鐘。描述42:(5iT)-5-D-[(笨基甲基)氣基l苯基VL-脯氨酸曱基酯(D42):使用類似于在前描述4的方法，從(25>5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-3，4-二氬-2H-吡咯-2-羧酸曱基酯(D41，666mg)出發(fā)，合成標(biāo)題化合物(270mg,87%)。Rt(HPLC):3.70分鐘；MS:(ES/+)m/z:312[MKT],C19H21N03計(jì)算值311;iHNMR(400MHz,CHC13-d)《ppm):7,41(d,2H);7.35(t,2H);7.26-7.32(m，1H);7.19-7.25(m,1H);7.09(t,1H);7.00(d,1H);6.84(dd,1H);5.04(s,2H);4.17(dd,1H);3.94(dd,1H);3.74(s,3H);2.01-2.24(m，3H);1.63隱1.75(m,m)。描述43:l-n,l-二曱基乙基)2-曱基qy,5i)-5-(3-「r苯基曱基)氧基l苯基V1,2-吡咯烷二羧酸酯(D43):使用類似于在前描述6的方法，從(5"-5-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}丄-脯氨酸曱基酯(D42,1.66g,5.33mmo1),合成標(biāo)題化合物(2.6g,定量)。粗產(chǎn)物直接在下一步使用而不用進(jìn)一步純化；Rt(HPLC):6.55分鐘。描述44:l-H,l-二甲基乙基)2-曱基(2i,5^)-2-(氰基曱基V543-「(苯基曱基)氧基l苯基i-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D44)在-78。C下，向l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基P&5i)-5-(3-[(苯基曱基)氧基]苯基)-l，2-吡咯烷二羧酸酯(D43,1.93g,4.7mmol)于無水THF(20mL)中的溶液中加入LiHMDS(5.2mL的lMTHF溶液，5.2mmol)。將該混合物溫?zé)嶂?30°C，并在此溫度下攪拌30分鐘。然后將該黃色的漿液冷卻至-78。C，并加入溴乙腈(2.2mL,30.9mmo1)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下放置l小時，然后用飽和氯化銨溶液淬滅。水層用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9:l),得到標(biāo)題化合物(U5g,54%);!HNMR(400MHz,CDCl3)S(ppm):2/l旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物；7.31-7.47(m,5H);7.22-7.28(m,2H);7.07-7.12(m,1H);6.85-6.91(m，1H);5.05-5.17(m,3H主要的十3H次要的)；4.94(bs,1H主要的)；3.88(br.s,3H);3.79(br,s,1H次要的)；3,52(d，1H主要的)；305-2.28(m，lH主要的+1H次要的)；2.62-2.77(m,1H);2.39畫2.57(m，1H);2.23-2.33(m,1H);1.92-2.08(m，1H);1.44(s9H次要的)；U4(s,9H主要的)。描述45:(2凡5/V2-(3-羥基苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺『4.41壬-l-羧酸1,1-二曱基乙基酯(D45)向l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2i,5i)-2-(氰基曱基)-5-(3-[(苯基曱基)氧基]苯基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D44,1.15g,2.55mmol)于曱醇(40mL)中的溶液中加入蘭尼鎳(水中的漿液，10g),并將該混合物于氫氣氛(7個大氣壓)中攪拌4小時。過濾除去催化劑，減壓下除去溶劑，將固體殘余物用曱苯(3x20mL)處理，并在真空下干燥。粗產(chǎn)物油在曱醇(100mL)中回流7小時，直到觀察到完全環(huán)化。減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物使用硅膠色譜法純化，使用二氯曱烷/曱醇(100:0-95:5),得到標(biāo)題化合物(0.41g，48。/。)。描述46:(2凡5捫-2-(34「(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-6-氣代-1,7-二氮雜螺「4.41壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D46)使用類似于在前描述ll的方法，從(2i,5i)-2-(3-羥基苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸l，l-二曱基乙基酯(D45，410mg,1.23mmol)和2-氟溴千，制備標(biāo)題化合物(0.420g,78%)。描述47:(2/,5^-2-(3-{「〖2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-7-曱基-6-氣代-1,7-二氮雜螺「4.41壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯0D47)84向已在0。C下冷卻的(^,5i)-2-(3-([P-氟苯基)甲基]氧基〉苯基)-6-氧代誦l,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸l,l-二曱基乙基酯(D46,60mg,0.14mmol)于DMF(lmL)中的溶液中一次加入NaH(8mg的60。/。在礦物油中的分散體，0.20mmol)。除去冰浴，將該反應(yīng)混合物在攪拌下放置15分鐘。將殃曱烷(25^L,0.41mmol)加至該混合物中，l小時后，反應(yīng)用水淬滅。用乙酸乙酯萃取水層，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(7:3),得到標(biāo)題化合物(70mg，定量)；Rt(HPLC):6.03分鐘；MS:(ES/+)m/z:477[M+Na+];C26H31FN204計(jì)算值454。描述48:l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2凡570-2-「(22)-4-溴-2-丁烯-1-基l-5-(44IT2-氟苯基)曱基l氧基i苯基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(X)48)在-78。C下，向l-(l,l-二曱基乙基)2-甲基(2&57)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l，2-吡咯烷二羧酸酯(D34,0.2g,0.47mmol)于無水THF(2mL)中的溶液中加入LiHMDS(0.51mL的lMTHF溶液，0.51mmol)。將該混合物溫?zé)嶂?30。C，并在此溫度下攪拌30分鐘。將該黃色漿液冷卻至-78。C,并加入(2Z)-l，4-二溴-2-丁烯(0.30mL，2.81mmol)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下放置40分鐘，然后用飽和氯化銨溶液淬滅。水層用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9:l)，得到標(biāo)題化合物(IOImg，38%);Rt(HPLC)7.42分鐘.MS:(ES/+)m/z:462和464[MH+-Boc];C28H33BrFN05計(jì)算值562。描述49:l-n,l-二曱基乙基)2-曱基(2凡5iO-2-(2-氰基乙基)-5-M-IT苯基曱基)氧基1苯基1-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D49)在-78。C下，向l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2&5/)-5-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基卜1,2-吡咯烷二羧酸酯(D6，200mg,0.49mmol)于無水THF(2mL)中的溶液中加入LiHMDS(0.53mL的lMTHF溶液，0.53mmol)。將該混合物溫?zé)嶂?30。C,并在此溫度下攪拌30分鐘。然后將該黃色漿液冷卻至-78。C，并加入溴丙腈(0.24mL,2.92mmol)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下放置2小時，然后用飽和氯化銨溶液淬滅。水層用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9:l)。得到標(biāo)題化合物(107mg,52%)。描述50:(5A-2-(4-羥基笨基Vl,7-二氮雜螺i"4.51癸-6-酮(D50)向l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基(2i,5i)-2-(2-氰基乙基)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜1,2-吡咯烷二羧酸酯(D49，215mg,0.46mmol)于曱醇(20mL)中的溶液中加入蘭尼鎳(水中的漿液，l刮刀)，并將該混合物于氬氣氛(6個大氣壓)下攪拌4.5小時。過濾除去催化劑，減壓下除去溶劑，殘余物用曱苯(3x20mL)處理，并在真空下干燥。將得到的粗產(chǎn)物油狀物溶于二氯曱烷，得到的溶液冷卻至0。C,并滴加TFA(0.2mL)。在室溫下一,h時后，真空下除去溶劑，殘余物通過SCX柱和硅膠色譜法純化，使用二氯曱烷/曱醇(95:5),得到標(biāo)題化合物(22mg,19%),為在節(jié)基位的差向異構(gòu)體的66/33混合物。Rt(HPLC)2.16分鐘；MS:(ES/+)m/z:247[MH+];C14H18N202計(jì)算值246。描述51:(5"-2-(4-羥基苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺「4.51癸-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D51)向(5Q-2-(4-羥基苯基)-l,7-二氮雜螺[4.5〗癸-6國酮(D50，21mg,0.85mmol)于THF(lmL)，5%NaHC03水溶液(1mL)和叔丁醇(lmL)中的溶液中加入Boc20(372mg,1.70mmo1)，并將該混合物在室溫下攪拌24小時。用乙酸乙酯萃取，接著除去溶劑，得到粗產(chǎn)物油狀物，其使用硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(100:0,95:5，90:10,80:20，50:50:0:100),得到標(biāo)題化合物(20mg，68%)，為在千基位的差向異構(gòu)體的80O0混合物。Rt(HPLC)3.的分鐘(次要差向異構(gòu)體)和4.14分鐘(主要差向異構(gòu)體)；LC-MS:(ES/+)Rt5.23分鐘m/z:693[二聚體H+]次要的異構(gòu)體；Rt5.97分鐘m/z:693[二聚體H+]主要的異構(gòu)體。描述52:(2凡5^-2-(44「(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-6-氣代-1,7-二氮雜螺「4.51癸-1-羧酸U-二曱基乙基酯(D52)描述53:(2&56V2-(44「(2-氟苯基)曱基l氧基)苯基V6-氧代-l,7-二氮雜螺「4.51癸-1-羧酸U-二曱基乙基酯(D53)使用類似于在前描述ll的方法，從(5Q-2-(4-羥基苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.5]癸-l-羧酸l，l-二曱基乙基酯(D51)和2-氟溴卡，制備標(biāo)題化合物(D52:20mg,76%;D53:3mg,11%).D52:Rt(HPLC)5.92分鐘；MS:(ES/+)909[二聚體H^。D53:Rt(HPLC)5.73分鐘；MS:(ES/+)909[二聚體H+]。描述54:4-溴-14「〖2-氟苯基)曱基l氣基卜2-(曱氧基)苯nP54)將4-溴-2-(曱氧基)苯酚(3.0g，14.78mmo1),碳酸鉀(2.99g，22.17mmol)和2-氟溴節(jié)(1.78ml,14.78mmol)于乙腈(20ml)中的懸浮液在室溫下攪拌過夜。加入乙醚。然后將有機(jī)相用水和lM的NaOH洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(4.388g,定量)。Rt(HPLC):6.25分鐘；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):7.5(m,1H)，7.4(m,1H),7,2(m，2H),7.1(s,1H),7.0(m,2H)，5.1(s，2H),3.7(s，3H)。描述55:qSV2-m(U-二曱基乙基)氣基l羰基l氨基)-5-「4-W2-氟苯基)甲基l氧基l-3-(曱氧基)苯基l-5-氧代戊酸曱基酯(D55)將1，2-二溴乙烷(106pL,232mg,1.233mmol)加至鎂(300mg，12.33mmo1)于無水THF(3mL)中的懸浮液中。然后滴加4-溴-1-{[(2_氟苯基)曱基]氧基卜2-(曱氧基)苯(D54,2.40g,8.22mmol)于無水THF(17ml)中的溶液。將混合物在回流下加熱丄5小時。通過HPLC(Rt(HPLC,1-氟-2-({[2-(曱氧基)苯基]氧基》甲基)苯)跟蹤Grignard生成5.59分鐘，Rt(HPLC,D54):6.24分鐘)。當(dāng)反應(yīng)停止后，加入另外的1,2-二溴乙烷(0.1eq)。當(dāng)Grignard生成完全后，在-65。C下，將該混合物滴加至l-(l,l-二甲基乙基)2-曱基(2S)-5-氧代-l,2-吡咯烷二羧酸酯(Dl,lg,4.11mmol)于無水THF(20ml)中的溶液。在-65。C下繼續(xù)攪拌3.5小時。然后加入異丙醇和乙醚，有機(jī)層用氯化銨水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。殘余物用快速色i普法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(40%-100%)梯度，得到標(biāo)題化合物(900mg，46。/Q)。MS:(ES/+)m/z:376[M-BOC+],C25H30FNO7計(jì)算值475;UPLC:0.84分鐘，m/z:476[MH+],&NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):7.6(m，2H),7.4(m,2H),7.3-7.2(m，4H)，5.2(s,2H),4,1(m，1H)，3.8(s,3H),3.6(s,3H),3.2-3.0(m，2H),2.1-2.0(m,1H),1.9(m，1H),1.4(s,9H)。描述56:(2i)-5-(4-「(笨基曱基)氧基l苯基l-3，4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙基酯(D56):使用類似于在前描述32的方法，從(25>2-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-[4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}-3-曱氧基)苯基]-5-氧代戊酸曱基酯(055,900mg,1.892mmol)出發(fā)合成標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物(1.6g)直接在下一步使用，不用進(jìn)一步純化。UPLC:Rt=0.60分鐘，MS:(ES/+)358m/z:[MH+],C20H20FNO4計(jì)算值357。描述57:(5i)-5-「4-m2-氟苯基)曱基l氧基l3-(曱氧基〗苯基l-L-脯氨酸曱基酯(D57):將(2A)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜3，4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙基酯(D56,1.6g)和Pt/CDegussa型F101RAW(5%的Pt/C,水分含量約50%,80mg)于乙酸乙酯(10ml)中的懸浮液于氫氣氛(1大氣壓)中攪拌2小時。將該溶液通過硅藻土過濾，蒸發(fā)并使用SCX柱純化，得到標(biāo)題化合物(605mg)。UPLC:Rt=0.56分鐘，MS:(ES/+)m/z:360[固+]，C20H22FNO4計(jì)算值359;1HNMR(400MHz，DMS0-d6)5(ppm):7.5(m,1H)，7.4(m,1H)，7.2(m，2H),7.1(s,1H)，7.0(m，1H),6.9(m，1H),5.1(s,2H)，4.1(m,1H),3.8(m,1H)，3.7(s，3H)，3.6(s:3H),3.0(bs,1H)，2.1(m，2H),1.9(m,1H)，1.5(m，1H)。描述58:l-(U-二曱基乙基)2-甲基qS,5/V5-r44IY2-氟苯基)曱基l氣基卜3-(曱氣基)苯基l-U-吡咯烷二羧酸酯(D58):使用類似于在前描述6的方法，使用(5i)-5-[4-([(2-氟苯基)甲基]氧基^3-(曱氧基)苯基]-L-脯氨酸曱基酯(D57,0.51g，1.42mmo1)，合成標(biāo)題化合物(0.58g,89%)。Rt(HPLC):6.35分鐘；MS:(ES/+)m/z:482[M+Na]C25H30FNO6計(jì)算值459;1HNMR(400MHz,CDC13)5(ppm):7.51-7.60(m,lH),7.33-7.50(m,lH),7.25-7.32(m,lH),7.11-7.18(m,lH),7.03-7.ll(m,lH)，6.83-6.99(m,2H),5.21和5.23(s,s,2H),4.92-5.02和4.67-4.77(m,m，lH),4.42-4.52和4.30-4.40(m，m,lH),3.94(s,3H),3.81(s,3H),2.24隱2.36(m,lH),2.14-2.24(m，lH)，2.00-2.12(m,lH),1.85-2.00(m,lH),1.42和U6(s,s,9H).描述59:l-(U-二曱基乙基)2-曱基OS,5iV5-r4"r(2-氟苯基)曱基l氣基}-3-(甲氧基)苯基1-2-曱基-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D59)使用類似于在前描述7的方法，使用l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基(2&5/)-5-[4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}-3-(曱氧基)苯基]-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D58，0.23g,0.5mmo1),合成標(biāo)題化合物(0.16g,68%);Rt(HPLC):6.58分鐘；MS:(ES/+)m/z:496[M+Na]C26H32FN06計(jì)算值473。描述60:(5/)-1-{「0,1-二曱基乙基)氧基1羰基}-5-「4-{「(2-氟苯基〗曱基1氧基卜3-(曱氧基)苯基1-2-曱基-L-脯氨酸(D60)向l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基(2&5/)-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基》-3-(曱氧基)苯基]-2-甲基-l，2-吡咯烷二羧酸酯(D59，160mg，0.34mmol)于MeOH(lml)中的溶液中加入LiOH.H20(29mg，0.68mmol)于H2O(0.5ml)中的溶液，并將該混合物在微波合成儀中在100°C下加熱70分鐘。蒸發(fā)掉曱醇后，水相用檸檬酸溶液酸化至pH3.5/4,并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(白色固體，150mg,97%);Rt(HPLC):5.89分鐘。MS:(ES/畫)m/z:482[M+Na]C25H30FNO6計(jì)算值459。描述61:(2S,5iV2-(氨基羰基V5-『44「(2-氟笨基)甲基l氧基V3-(甲氧基)苯基l-2-甲基-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D61)將(5/)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基〉-3-(甲氧基)苯基]-2-曱基-L-脯氨酸(D60,150mg，0,33mmo1)，二異丙基乙基胺(0.115ml，0.66mmol)和TBTU(116mg，0.36mmol)于無水DMF(5ml)中的溶液在室溫下攪拌15分鐘。加入HMDS(0.106ml，0.5mmo1)，并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。將該混合物冷卻至0。C,并加入飽和NaHC03水溶液，攪拌得到的懸浮液30分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。⒂盟涞柠}水洗滌3次。干燥有機(jī)層(Na2SO4),過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色i普法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(8:2-7:3)，得到標(biāo)題化合物(110mg，73%);Rt(HPLC):5.68分鐘；MS:(ES/+)m/z:481[M+Na]C25H31FN205計(jì)算值458。描述62:l-(U-二甲基乙基)2-曱基f2凡5iV5-r44「(2-氟苯基)曱基l氣基!-3"曱氧基)苯基l-2-(羥基曱基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D62)在-78。C下，向l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2&5i)-5-[4-([(2-氟笨基)曱基]氧基卜3-(曱氧基)苯基]-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D58，0.35g,0.76mmol)于無水THF(6ml)中的溶液中滴加LiHMDS(0.80ml，0.80mmol，1M的THF溶液)。將該混合物溫?zé)嶂?40。C,并在此溫度下攪拌40分鐘。然后將該混合物再冷卻至-78。C，加入曱酸乙酯(1.23ml，15.2mmo1)。將該混合物在相同溫度下;^文置再攪拌8小時。反應(yīng)用鹽水淬滅，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)。在0。C下，將粗產(chǎn)物溶于MeOH(5ml),并加入NaBH4(30mg,0.79mmol)。在相同溫度下攪拌混合物1小時。反應(yīng)用5%NaHC03水溶液淬滅，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)，殘余物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(9:1-75:25),得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(170mg，46%);Rt(HPLC):5.78分鐘；MS:(ES/+)m/z:512[M+Na]C26H32FN07計(jì)算值489。描述63:l-a,l-二曱基乙基)2-曱基(2凡5iV5-r44「(2-氟苯基)曱基l氧基i-3-(曱氧基)苯基l-2-「(曱氧基)曱基l-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D63)/在0。C下，向l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2^5/)-5-[4-{[(2-氟苯基)曱基〗氧基卜3-(曱氧基)苯基]-2-(羥基曱基)-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D62,170mg,0.35mmo1)和碘曱烷(44jil,0.70mmo1)于無水DMF(2ml)中的溶液中加入NaH(60。/。于礦物油中的分散體)(21mg，0.52mmo1)，并在0。C到室溫攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)用鹽水淬滅，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水冷的鹽水洗滌3次，干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，殘余物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1:0-85:15),得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(150mg，86%);Rt(HPLC):6.62分鐘；MS:(ES/+)m/z:526[M+Na]C27H34FN07計(jì)算值503。描述64:(5iV14『(U-二曱基乙基)氧基l羰基V5-r4-^2-氟苯基)曱基l氧基}-3-(曱氧基)苯基1-2-『(甲氧基)曱基1-L-脯氨酸(D64)/使用類似于在前描述60的方法，使用l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2凡5^)-5-[4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}-3-(曱氧基)苯基]-2-[(曱氧基)甲基]-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D63,150mg,0.30mmo1),制備標(biāo)題化合物(白色固體,140mg,97%)。Rt(HPLC):5.96分鐘。MS:(ES/+)m/z:512[M+Na]C26H32FN07計(jì)算值489。描述65:〖2兄5"-2-(氨基羰基)-5-「4-{「(2-氟苯基)曱基l氣基13-(曱氡基)苯基l-2-IT曱氧基)曱基l-l-吡咯烷羧酸U-二甲基乙基酯(D65)/使用類似于在前描述6i的方法，使用(5i)-i-([(i，i-二曱基乙基)氧基]羰基}-5-[4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-3-(曱氧基)苯基]-2-[(曱氧基)曱基]-L-脯氨酸(D64，140mg,0,29mmo1),制備標(biāo)題化合物(70mg，50%)。Rt(HPLC):5,85分鐘；MS:(ES/+)m/z:389[MH-Boc]C26H33FN206計(jì)算值488。描述66:l-n,l-二甲基乙基〗2-曱基(2兄5^-5-(4-W2-氟苯基)曱基l氧基l苯基V2-(羥基曱基VU-吡咯烷二羧酸酯〖D66)使用類似于在前描述62的方法，使用l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2&5i)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D34,0.80g,1.86mmo1),使用類似于上文中描述的方法，制備標(biāo)題化合物(930mg)。Rt(HPLC):6.05分鐘；MS:(ES/+)m/z:482[M+Na]C25H30FNO6計(jì)算值459。描述67:l-(U-二曱基乙基)2-曱基(2兄5"-5-(4-爪2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-2-IY甲氧基)甲基l-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D67)/94在0。C下，向1-(1,1-二曱基乙基)2-曱基(2凡5"-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-2-(羥基曱基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D66,480mg，1.04mmol)和碘曱烷(130pl，2mmol)于無水DMF(5ml)中的溶液加入氫化鈉(60mg，1.5mmo1,60%分散體，于礦物油中)，并在0。C至室溫攪拌混合物1.5小時。將第二批l-(U-二曱基乙基)2-曱基(2凡5"-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(羥基曱基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D62，46mg，O.lmmol)溶于無水DMF(0.5ml)中，并加入硤曱烷。在0。C下，將該混合物冷卻，并加入氫化鈉(6mg,0.15mmo1,60%分散體，于礦物油中)，并在0。C至室溫攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)用鹽水/冰淬滅，合并兩個混合物，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水冷的鹽水洗滌3次，干燥(Na2S04)，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(540mg);Rt(HPLC):6.89分鐘；MS:(ES/+)m/z:496[M+Na]C26H32FN06計(jì)算值473;'H雨R(400MHz,CDCl3)5(ppm):7.48-7.59(m,lH);7.42-7.48(m,2H);7,28-7.36(m，lH);7.13-7.21(m,lH);7.03畫7.13(m,lH);6.89-7.00(m,2H);5.13和5.16(s,s,2H);4.94-5.06和4.74-4,83(m,m,lH);4.09-4.19(m,lH);3.78-3.96(m，lH);3.83(s，3H);3.41(s,3H);2.44-2.70(m,lH);2.17-2.36(m,2H);1.69-1.87(m,lH);1.11和1.40(s,s,9H)。描述68:(5/0-l-mi，l-二曱基乙基)氣基l羰基卜5-(4-W2-氟苯基)甲基氡基l笨基V2-「(曱氣基)曱基1-L-脯氨酸(D68)使用類似于在前描述60的方法，使用l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2凡57)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-[(曱氧基)曱基]-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D67,540mg,1.14mmo1),制備標(biāo)題化合物(白色固體，510mg,97%)。Rt(HPLC):6.17分鐘。MS:(ES/-)m/z:482[M+Na]C25H30FNO6計(jì)算值459;麗R(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):12.57-12.98(br.s,lH);7.50-7.61(m,lH);7.34-7.49(m，3H);7.16-7.30(m,2H);6,88-7.01(m，2H);5,11和5.13(s，s,2H);4.63-4.72和4.78-4.86(m，m,lH);3.92和4.03(d,d,lH);3,65和3.72(d，d,lH);3.29(s,3H);2.35-2.46和2.53腸2.60(m，m,lH);2.05-2.24(m,2H);1.49陽1.71(m,lH);1.02和1.33(s,s,9H)。描述69:(2凡5iV2-(氨基羰基)-5-(4-W2-氟苯基)曱基l氧基l苯基V2-r(曱氣基)曱基l-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D69)使用類似于在前描述61的方法，使用(57)-1-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-[(曱氧基)曱基]-L-脯氨酸(D68,510mg,l.llmmol),制備標(biāo)題化合物(400mg,78%)。Rt(HPLC):6.07分鐘；MS:(ES/+)m/z:481[M+Na]C25H31FN205計(jì)算值458。描述70:2-曱基l-(苯基曱基)(2&5iV5-(4-W2-氟苯基)曱基l氧基l笨基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D70)在0。C下，向(57)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)丄-脯氨酸曱基酯(D33,2.5g,7.6mmo1)，和二異丙基乙基胺(2ml，11.4mmol)于無水DCM(25ml)中的溶液中滴加氯甲酸千酯(1.3ml,9.1mmol)，并在0。C至室溫攪拌混合物1小時?；旌衔镉?0%檸檬酸溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥有機(jī)層(Na2S04),過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(85:15),得到標(biāo)題化合物(3.4g,970/。)，為白色固體；Rt(HPLC)6.56分鐘；！HNMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.42-7.60(m，3H);7.29-7.42(m,3H);7.15-7.25(m，3H);7.06-7.15(m，lH);6.86畫7.03(m,3H);5.10和5.15(s，s,2H);4.84-5.04(m,3H);4.48和4.55(m，m,lH);3.69和3.84(s,s,3H);2.27-2.39(m,lH);2.16-2.27(m,lH);2.03畫2,16(m,lH);1.91-2.03(m，lH)。描述71:2-曱基l-(苯基曱基)(2凡5/V5-(44IY2-氟苯基)甲基l氣基i苯基V2-(羥基曱基V1,2-吡咯烷二羧酸酯(D71)使用類似于在前描述62的方法，使用2-曱基l-(苯基曱基)(2&57)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(070,2.0g,4.31mmo1),制備標(biāo)題化合物(1.19g，46%)。Rt(HPLC):6.06分鐘；MS:(ES/+)m/z:494[MH]+C28H28FN06計(jì)算值493。描述72:2-曱基l-(苯基曱基)(2凡5iV2-(mi,l-二曱基乙基)〖二曱基)甲硅烷基1氣基}曱基)-5-〖4-{「(2-氟苯基)曱基1氣基}苯基)-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D72)向2-曱基l-(苯基曱基)(2凡5"-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(羥基曱基)-l，2-吡咯烷二羧酸酯(D71,200mg,0.4mmol)和咪唑(60mg,0.88mmo1)于無水DMF(lml)中的溶液中加入叔丁基二曱基氯硅烷，并攪拌混合物36小時。反應(yīng)用鹽水淬滅，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用冰冷的鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色鐠法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(1:0-9:1),得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(180mg,74%);Rt(HPLC):8.50分鐘；MS:(ES/+)m/z:608[MH]+C34H42FN06Si計(jì)算值607。描述73:(5i)-2-G「(U-二曱基乙基V二曱基)甲硅烷基l氧基！甲基)-5-(4-m2-氟苯基)曱基l氣基l苯基)-14「(苯基曱基)氧基l羰基卜L-脯氨酸(D73)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>使用類似于在前描述60的方法，使用2-曱基l-(苯基曱基)(27,57)-2-({[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基》苯基)-l，2-吡咯烷二羧酸酯(D72,180mg,0.3mmo1)，制備標(biāo)題化合物(白色固體，120mg，67%)。Rt(HPLC):7.98分鐘。MS:(ES/+)m/z:594[MH]+C33H40FNO6Si計(jì)算值593。描述74:(2i,5iV2-〖氨基羰基)-2-mn,l-二曱基乙基V二甲基)甲硅烷基l氧基}甲基)-5-(44「(2-氟苯基)甲基1氧基}苯基)-1-吡咯烷羧酸苯基曱基酯(D74):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>^使用類似于在前描述61的方法，使用(5i)-2-(([(l,l-二甲基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1-{[(苯基曱基)氧基]羰基卜L-脯氨酸(D73，120mg，0.20mmo1),制備標(biāo)題化合物(85mg，70%)。Rt(HPLC):7.82分鐘；MS:(ES/+)m/z:593[MH]十C33H41FN205Si計(jì)算值592。描述75:(5iV2-(f「(l,l-二曱基乙基y二曱基)曱硅烷基l氧基l曱基)-5-(44「(2-氟苯基)曱基l氧基l苯基VL-脯氨酰胺(D75):向(2凡5"-2-(氨基羰基)-2-({[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}甲基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-l-p比咯烷羧酸苯基曱基酯(DM,85mg,0.14mmol)于曱醇(2ml)中的溶液中加入鈀(10mg,10wt.。/。無水負(fù)載于活性碳上)，并將該混合物于氬氣氛(l大氣壓)中攪拌30分鐘。過濾除去催化劑，減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物使用硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(9:1-75:25),得到標(biāo)題化合物(50mg,79。/。)，為無色油狀物；Rt(HPLC):5.00分鐘；MS:(ES/+)m/z:459[MH]+C25H35FN203Si計(jì)算值458。描述76:l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基OS,5。-544-r(苯基曱基)氧基l苯基1-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D76):使用類似于在前描述6的方法，使用(5S)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基LL-脯氨酸曱基酯(D5，1.24g,3.98mmo1),制備標(biāo)題化合物(1.35g,82%)。Rt(HPLC):6.45分鐘；MS:(ES/+)m/z:434[M+Na]C24H29N05計(jì)算值411;1H畫R(400MHz,CDC13)S(ppm):7,21-7,53(m,5H);7.05-7.16(m,2H);6.91陽6.98(m,2H);5.00和5.16(d,d,lH);5.05和5.07(s,s,2H);4.51和4.63(d,d，lH);3.77和3.78(s，s,3H);2.37-2.53(m,lH);2.22-2.37(m,lH);1.89-2.00(m,lH);1.72-1.85(m,lH);1,22和1.42(s,s,9H)。描述77:l-(U-二曱基乙基)2-曱基aS,5^-2-(氰基曱基)-544-IT苯基曱基)氧基1苯基V1,2-吡咯烷二羧酸酯(D77)使用類似于在前描述7的方法，使用l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2&56>5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1,2-吡咯烷二羧酸酯(D76,1.12g,2.72mmo1)，制備標(biāo)題化合物(0.5g,41%)。Rt(HPLC):6.39分鐘；MS:(ES/+)m/z:473[M+Na]C26H30N2O5計(jì)算值450;1HNMR(400MHz,CDC13)5(ppm):7.30-7.49(m，7H);6.91-7.00(m,2H);5.10(s,2H);4.91和5.08(m,m,lH);3.88和3.卯(s,s,3H);3,04-3.59(m,2H);2.55-2.74(m，lH);2.36-2.51(m,lH);2.21-2.36(m,lH);1.90-2.07(m,lH);1.12和1.42(s,s,9H)。描述78:Oy,5^-2-〖4-羥基苯基)-6-氣代-l,7-二氮雜螺「4.41壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D78)100向l-(l，l-二曱基乙基)2-曱基pS,5S)-l(氰基曱基)-5-H-[(苯基曱基)氧基]苯基卜1,2-吡咯烷二羧酸酯(D77，500mg,l.llmmol)于曱醇(30ml)中的溶液中加入蘭尼鎳(水中的漿液，l刮刀)，并將該混合物于氫氣氛(6個大氣壓)中攪拌6小時。過濾除去催化劑，減壓下除去溶劑，固體殘余物用曱苯處理兩次，并在真空下干燥。得到的干的白色固體于曱醇(30ml)中回流6小時，直到環(huán)化完全。在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物使用硅膠色譜法純化，使用二氯曱烷/甲醇(1:0-92:8),得到標(biāo)題化合物，為白色固體(130mg,35%);Rt(HPLC):3.89分鐘；Rf(二氯曱烷/曱醇-9:l):0.41;MS:(ES/+)m/z:665[2M+Na+]，355[M+Na+];C18H24N204計(jì)算值332;1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):9.11(s,1H);7.76和7.66(s,s,1H);7.43(dd,2H);6.66(dd，2H);4.81-4.70(m,1H);3.29-3.20(m,1H);3.19-3.09(m，1H);2.47隱2,20(m,2H);2.08-1.85(m,2H);1.84-1.74(m,1H);1.68醒l,52(m，1H);1.33和1.08(s，s,9H)。描述79:OS,5^-2-(44「r2-氟苯基)甲基l氣基)苯基V6-氣代-l,7-二氮雜螺「4.41壬-1-羧酸U-二曱基乙基酯(D79):使用類似于在前描述11的方法，使用(2&55>2-(4-羥基苯基)-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸U-二曱基乙基酯(D78,130mg,0.39mmo1),制備標(biāo)題化合物(130mg，76%)。Rf(HPLC):5.71分鐘；Rf(環(huán)己烷/乙酸乙酯=3:7):0.45;MS:(ES/+)m/z:463[M+Na+]。C25H29FN204計(jì)算值440;1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):7.66和7.83(s,s,lH);7.50-7.65(m,3H);7.35-7.49(m,lH);7.16-7.32(m,2H);6.86-7.04(m,2H);5.11和5.12(s，s,2H);4.79和4.84(m,m，lH);3.06-3.28(m,2H);2.18-2.43(m，2H);1.85-2.09(m，2H);1.75-1.85(m,lH);1.51-1.72(m,lH);1.33和1.36(s,s,9H)。描述D80:6-(4-羥基苯基V2-吡啶羧酸曱基酯(D80):將6-溴-2-吡啶羧酸曱基酯(1.35g，6.22mmol,1eq),(4-羥基苯基)硼酸(boronicacid)(0.945g,6.85mmol,1.1eq),Pd(PPh3)4(0.718g，0.06mmoles,0.01eq)和K2C03(1.7g,12.4mmoles,2eq)于二喝烷(15mL)和水(8mL)中的混合物在100。C下加熱2小時。然后加入AcOEt,有^4目用水洗滌,Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。粗化合物在50g硅膠柱上快速色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯10/0-7/3的梯度，作為洗脫液。在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(650mg,460/0)。1H-NMR(CDC13,400MHz):54.03(3H，s)，5.28(1H,s),6.90陽7,03(2H，m)，7.80-7.98(2H,m)，8.0-8.06(3H，m).MS:(ES/+)m/z:230(M+H)+.C13H11N03計(jì)算值229。描述D81:6-(4-(「(2-氟笨基)曱基l氣基i笨基V2-吡啶羧酸曱基酯(D8n:向6-(4-輕基苯基)-2-吡啶羧酸曱基酯(D80，650mg,2.84mmol)于丙酮(8ml)中的溶液加入K2CO3(780mg,5.67mmol)和l-(溴曱基)-2-氟苯(805mg,4.26mmo1)?；旌衔镌?0°C下于氮?dú)夥罩袛嚢?小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于AcOEt。有機(jī)相用水洗滌，Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。粗化合物在25g硅膠柱上快速色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯10/0-8/2的梯度，作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(700mg,730/。)。LC-MS[SupelcosilABZ+Plus，33x4.6mm,3pm,梯度A:H20+0.1%HCOOH/B:CH3CN:3分鐘內(nèi)0%-95%B,95%B,1分鐘，0.1分鐘內(nèi)95%B-2.90分鐘(100。/。)(m/z=338(M+H)+).C20H16FNO3計(jì)算值337。描述D82:gy,6i)-6-f44r(2-氟苯基)曱基l氣基l苯基V2-哌啶羧酸甲基酯，(2凡6。-6-(4-{IY2-氟苯基)曱基l氣基}苯基V2-哌啶羧酸曱基酯(D82)向6-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-2-吡啶羧酸曱基酯(D81,700mg,2.1mmol,1eq)于乙酸(35ml)中的溶液加入PtO2(200mg,30%w/w)。將該混合物在4個大氣壓下氬化6小時。在減壓下除去溶劑。加入1M的NaOH溶液，然后加入AcOEt,得到的有機(jī)相用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。粗化合物在20g硅膠柱上快速色譜法純化，使用DCM/MeOH10/0-9.5/0.5梯度，作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(420mg,47。/。)，為外消旋體。ES-MS:m/z:344(M+H)+。C20H22FNO3計(jì)算值343。描述D83:2-曱基l"苯基甲基U2&6iV6-(44「(2-氟笨基)曱基l氣基l苯基)-l,2-哌啶二羧酸酯，2-曱基l-(苯基曱基)(2凡6A-6-〖44r(2-氟苯基)曱基l氧基}苯基)-1,2-哌啶二羧酸酯(D83)在0。C下，向外消旋體(ZS,6i)-6-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2_哌啶羧酸曱基酯(D82,420mg,1.22mmol,1eq)和DIPEA(3201.80mmol,1.5eq)于DCM(9ml)中的溶液中加入氯碳酸苯基曱基酯(213|uL,1.47mmol,1.2eq)。將該混合物達(dá)到室溫，并在氮?dú)夥障聰嚢鑜小時。反應(yīng)用水淬滅。分離有機(jī)相，蒸發(fā)至干。得到的粗化合物在20g硅膠柱上快速色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯10/0-8/2梯度，作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(525mg,89%),為外消旋體。1H-NMR(CDC13,400MHz):5(ppm):1.60-1.79(2H,m),1.80-2.02(2H，m),2.04-2.29(2H，m),3.22(3H,s)，4.88(1H,t)，5.13(2H,s),5.21(2H,s)，5.39(1H,t),6.89(2H，d)，7.08-7.19(2H，m),7.24-7.40(8H,m),7.47(1H,t)。描述D84:2-曱基l-(苯基曱基K2凡6i)-2-r氰基曱基V6-(44「(2-氟笨基)甲基l氧基)苯基Vl,2-哌啶二羧酸酯，2-曱基W苯基曱基)qy,6^-2-(氰基曱基)-6-(44[(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-1,2-哌啶二羧酸酯0384):將外消旋體2-曱基l-(苯基曱基)(2&6i)-6-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,2-哌咬二羧酸酯(D83，525mg,1.10mmol,1.1eq)于無水THF(6mL)中的溶液冷卻至-78。C,滴加UHMDS(1.2ml，1M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物在-40°(:下于氮?dú)夥罩袛嚢?0分鐘。然后將溫度冷卻至-78。C,并加入溴乙腈(4606.6mmol,6叫)于THF(2mL)中的溶液。反應(yīng)在-78。C下于氮?dú)夥罩袛嚢鑜小時。反應(yīng)用飽和NKL(C1溶液淬滅，加入AcOEt。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到的粗化合物在20g硅膠柱上快速色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯10/0-7/3梯度，作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(524mg,92%)。'H-NMR(CDCl3,400MHz):51.82(2H，m)，2.01(2H,m),2.20(1H,m),2.38(1H,m)，2.95(1H,d),3.52(1H,d),3.70(3H，s)，5.10(2H,s)，5.13(2H,s),5.25(1H,t),6.96(2H,d),7.11(2H,t),7.19(2H,t)，7.27-7.38(4H，m),7.45(2H,d),7.55(1H，t);Rt(HPLC一6.65分鐘。描述85:l-(Xl-二曱基乙基)2-曱基(2i,5iV2-(氰基曱基)-5-(44「(7-氟苯基)曱基1氧基1苯基V1,2-吡咯烷二羧酸酯(X)85)向已預(yù)冷至-65。C的l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基(2&5"-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基)苯基)-l,2-吡咯烷二羧酸酯(D34,45g)于無水THF(450mL)中的溶液中滴加1MLiHMDS的THF溶液(115mL)。將得到的溶液在-35。C下攪拌30分鐘。然后將該混合物再冷卻至-65。C,并加入溶于無水THF(180mL)的溴乙腈(22mL)溶液。將該混合物在相同溫度下再放置攪拌30分鐘。反應(yīng)用飽和氯化銨溶液(675mL)淬滅，真空下蒸發(fā)THF,粗混合物用EtOAc(2x675mL)萃取。蒸發(fā)有機(jī)層，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯(8:2),得到標(biāo)題化合物(51.3g),為黃色粘稠油狀物。1H畫R(400MHz，CDCl3-d)S(ppm):7.53(t,1H)，7.43(d,2H),7.29匿7.37(m,1H),7.17(t，1H)，7.07-7.13(m,1H),6.97(d,2H),5,16(s,2H)，4.88-4,95(m,1H),3.90(s,3H),3.52(d,1H)，3.15(d,1H),2.57-2.70(m,1H)，2.38-2.50(m,1H),2.23-2.34(m,1H)，1.92-2.06(m,1H)，1,44(s,9H)。描述86:l-(U-二曱基乙基)2-曱基(2凡5AV5-(44IY2-氟苯基)曱基1氧基)苯基)-2-「2-(曱基氨基)乙基l-l,2-吡咯烷二羧酸酯和(2凡5iT)-2"4-(「(2-氟笨基)曱基1氧基}苯基)-7-曱基-6-氣代-1,7-二氮雜螺「4.41壬-1-羧酸U-二甲基乙基蜜D86)將l-(l,l-二甲基乙基)2-曱基(2凡5/)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-(2-氧代乙基)-l，2-吡咯烷二羧酸酯(D37,9.5g)于曱醇(38ml)中的溶液冷卻至5-10。C。加入曱胺的曱醇(12.7g，24.7%溶液)溶液，并將混合物在5-10。C下攪拌1小時。加入(7.6ml)，得到pH大約為7，然后將溫度升至20-25。C。經(jīng)1小時，分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.4g),然后將該混合物在20-25。C下再攪拌2小時。真空下蒸餾掉曱醇，然后混合物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)處理。分離各層，水層再用乙酸乙酯萃取(25ml)。合并的乙酸乙酯溶液用28%的檸檬酸溶液(4x50ml)萃取，然后合并的水層用30%的碳酸鈉溶液(150ml)和乙酸乙酯處理至pH9。水層用乙酸乙酯(25ml)重新萃取，然后合并的乙酸乙酯溶液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物(6.6g),也含有化合物(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)_7-甲基-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸1,1-二曱基乙基酯。MS:(ES/+)m/z:455[MH+](環(huán)化產(chǎn)物)實(shí)施例1:(5RV5-(44IY2-氟苯基)曱基l氣基！苯基V2-曱基-L-脯氨酰胺鹽酸鹽(E1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>在0。C下，向(28,511)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-甲基-l-p比咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯(Dll，306mg,0.69mmol)于乙酸乙酯(5ml)和曱醇(0.5ml)的混合物中的溶液中加入AcCl(130p1,2.5叫)。在室溫下攪拌混合物l小時。再加入另外的AcCl(130)il),并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在-18。C下保持過夜。然后在0。C下加入AcCl(另一份100ial),攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌l小時。反應(yīng)完全后(HPLC顯示)。蒸發(fā)混合物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(246mg,95%);Rt(HPLC)3.62分鐘；手性HPLC:實(shí)施例柱chiralpakAD-H5um，250x4.6mm;流動相A:正己烷；B:乙醇；梯度等梯度30%B;流速0.8ml/分鐘；UV波長范圍200-400nm;分析時間20分鐘；保留時間14.3分鐘；MS:(ES/+)m/z:329[MlT];;^NMR(500MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.87(br.s.，1H),8.24(br.s.，IH),8.12(s,IH),7.89(s，IH),7.56(t，IH)，7.39-7.47(m,3H),7.21-7.30(m,2H)，7.11(d,2H)，5,16(s,2H)4.60-4.76(m，IH),2,42-2.54(m，IH)，2.23-2.34(m,IH),1.99-2.11(m,IH)，1.84-1.97(m，IH),1.65(s，3H)。下面的式(Ie)的化合物，使用在實(shí)施例l中描述的類似方法制備。對于每個化合物，提供起始原料(SM)的參考。此僅為有助于普通化學(xué)工作者。起始原料不一定必須從參考的方法制備。編號SMR5表征數(shù)據(jù)E2D122-氰基節(jié)氧Rt(HPLC)3.39分鐘；MS:(ES/+)336m/z:[MH+].基C20H21N3O2計(jì)算；NMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.89(br.s,IH),8.29(br.s,IH),8.12(s，IH),7.93(d,1H)，7.89(s,IH)，7.80-7.70(m,2H),7.59(dt,IH),7.46(d,2H),7.12(d，2H),5.27(s,2H),4.78-4.63(m,IH),2.51-2.42(m,IH),2.34-2.23(m，1H),2.11-1.98(m,IH),1.97-1.87(m，IH)，1.64(s,3H)。E3D132-氰基苯氧Rt(HPLC)3.28分鐘；MS:(ES/+)m/z:322[MH+].基C19H19N302計(jì)算值321;NMR(500MHz,DMS0畫d6)S(ppm)10,09(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),8.14(s,1H),7.94(d，1H)，7.87(s，1H)，7.70(dt,1H)，7.57(d,2H)，7.33(t,1H)，7.21(d,2H),7.00(d,1H)，4.72-4.85(m,1H)，2.50-2.54(m，1H),2.30-2.40(m,1H)，2.01-2.13(m,1H)，1.87-2.01(m,1H)，1.66(s，3H)。下面的式(If)的化合物，使用在實(shí)施例l中描述的類似方法制備。對于每個化合物，提供起始原料(SM)的參考。此僅為有助于普通化學(xué)工作者。起始原料不一定必須從參考的方法制備。o編號SMR5表征數(shù)據(jù)E4D21千氧基Rt(HPLC):3.59分鐘.MS:(ES/+)311m/z:[MH+].C19H22N202計(jì)算值310,'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.91(br.s.,1H);8.17(br.s"1H);8.12(s，1H);7.89(s,1H);7.44(d,2H);7.41(d,2H);7,39(t,2H);7.32(t,1H);7.07(d,2H);5.13(s,2H);4.64-4.74(m，1H);2.44-2.49(m,1H);2.23-2.32(m，1H);2.00-2.09(m,1H);1.84-1.94(m,1H);1.65(s,3H)。E5D232-氟千氧基Rt(HPLC)3.61分鐘；手性HPLC:柱chiralpakAD-H5um，250x4.6mm，流動相A:正己烷；B:乙醇，梯度等梯度30%B,流速0.8m1/分鐘，UV波長范圍200-400nm,分牙斤時間20分鐘，保留時間16.3分鐘.；MS:(ES/+)329m/z:[MH+].C19H21FN202計(jì)算值328;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)Sppm9.87(br.s.,1H)，8.24(br.s.，1H)，8.12(s,1H),7.89(s，1H),7.56(t，1H),7.39-7.47(m,3H),7.21-7.30(m,2H),7.1l(d，2H),5.16(s,2H),4,60-4.76(m,1H),2.42-2.54(m,1H),2.23-2.34(m，1H),1.99—2.11(m,1H)，1.84—1.97(m,1H)，1.65(s，3H)。下面的式(Ig)的化合物，使用在實(shí)施例l中描述的類似方法制備。對于每個化合物，提供起始原料(SM)的參考。此僅為有助于普通化學(xué)工作者。起始原料不一定必須從參考的方法制備。編號SMR5表征數(shù)據(jù)E6D262-氟千氧基Rt(HPLC)3.61分鐘；MS:(ES/+)m/z:341[MH+].C20H21FN2O2計(jì)算值340;'H畫R(500MHz，DMSO-d6)5(ppm):10.37(br.s,1H)，8.78(br.s,1H),8.42(s,1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.54(d，2H)，7.42(dd,IH)，7.25(t,IH),7.23(t,IH),7.10(d，2H)，5.13-5.21(m,2H),4.65-4.76(m，IH),3.25-3,33(m,2H),2.48-2.55(m,IH),2.31-2.42(m,2H),2.27-2.34(m,2H)，2.04-2.14(m,IH)。E7D272-氰基節(jié)氧基Rt(HPLC)3.37分鐘；MS:(ES/+)m/z:348[MH十].C21H21N302計(jì)算值347;'HNMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):10.39(br.s,IH),8.85(br.s，IH),8.38(s，IH),7.91(d,IH)，7.78-7.71(m,2H),7.60-7.56(m，IH),7.55(d,2H),7.11(d,2H),5,27(s,2H),4.75-4.62(m,IH),3.33-3.23(m,2H)，2.56陽2.50(m,IH)，2.41-2,22(m，4H),2.13-2.03(m,IH)。E8D282-氰基苯氧基Rt(HPLC)326分鐘；MS:(ES/+)m/z:334[MH+].C20H19N3O2計(jì)算值333;'HNMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):10.73(br.s,IH),8.96(br.s,IH),8.44(s,IH),7.93(dd，IH)，7.73-7.68(m,IH),7.70(d，2H)，7.33(t,IH)，7.22(d,2H),6.99(d，IH)，4.85-4.75(m,IH)，3.34-3.25(m,2H),2.65陽2.51(m,IH),2.45-2.27(m，4H),2.16-2.06(m,IH)。E6也按下面制備實(shí)施例6(方法2):(2凡5iO-2-(44「(2-氟苯基)曱基l氧基i苯基Vl,7-二氮雜螺「4.41壬-6-酮鹽酸鹽(E6)在0°C，向(2i,5i)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸1,1-二曱基乙基酯(D26,29.3g)于AcOEt(325mL)和MeOH(108mL)中的溶液中加入乙酰氯p8.SmL)。得到的溶液在0°C下攪拌15分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌16小時。蒸發(fā)掉溶劑(浴溫首先環(huán)境溫度，然后38。C),殘余固體用Et20(3x244mL)研磨。最后過濾收集固體，在高真空下于35°C下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(23g,Y=92%),為白色固體。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):10.37(t，1H);8.78(t,1H);8.42(s，1H);7.55(m，1H);7,54(d,2H);7,42(dd,1H);7.25(t，1H);7.23(t，1H);7.10(d，2H);5.17(m,2H);4.70(m,1H);3.29(m，2H);2.52(m，1H);2.37(m,2H);2,31(m,2H);2.09(m,1H)。實(shí)施例9:(27,5/)-2-(4-{「(2-氟苯基)曱基1氣基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺「4.41壬-6-酮鹽酸鹽(E9)方法l:在0。C下，向(2凡57)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基—6-氧代-l，7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸l,l-二曱基乙基酯(D29,61mg,0.134mmo1)于乙酸乙酯(lml)和曱醇(0.lml)的混合物中的溶液中加入乙酰氯(60pl,0.806mmo1)。在室溫下攪拌混合物3小時。真空下除去溶劑，粘稠固體用Et20(3x2ml)處理，得到白色固體(53mg)。Rt(HPLC):3.72分鐘；MS:(ES/+)m/z:355[MI^];C21H23FN202計(jì)算值354;'HNMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):10.58(br.s.，IH),8.87(br.s.,IH),7.59-7.52(m,3H)，7.47-7.39(m,IH),7.31-7.20(m,2H),7.11(d,2H),5.17(s,2H),4,80-4.66(m，IH)3.43-3.37(m,2H),2.81(s，3H)，2.59-2.23(m,5H)，2.13-2.03(m,IH)。E9也按下面制備方法2:將前面的粗產(chǎn)物(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮(E10,75.85g)用Et20(2x150mL)洗滌，溶于DCM(150mL),在室溫下加入5-6MHC1的IPA溶液(76mL)。蒸發(fā)掉溶劑和過量的HC1,然后用Et20(2x76mL)和DCM(2x76mL)洗滌，得到泡沫。將該泡沫懸浮于Et2O(600mL)和DCM(76mL)中，并在室溫下攪拌過夜。最后收集固體，用Et20/DCM8/1(3x76mL)的混合物洗滌，在高真空下于40。C下干燥，得到標(biāo)題化合物(79g)。&NMR(500MHz,DMSO-^)S(ppm):10.58(bs,1H);8.87(bs,1H);7.55(m,3H);7.43(m,1H);7.25(m,2H);7.11(d，2H);5.17(s,2H);4.73(m,1H);3.40(m,2H);2.81(s，3H);2.60-2.20(m,5H);2.08(m,1H)。實(shí)施例10:(2凡5A)-2-(44IY2-氟苯基)曱基l氣基i苯基)-7-曱基-l,7-二氮雜螺「4.41壬-6-酮(E10)方法1:反應(yīng)基于兩批獨(dú)立的從描述38中得到的1-(1，1-二曱基乙基)2-曱基(2凡5"-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-[2-(曱基氨基)乙基]-1，2-吡咯烷二羧酸酯進(jìn)行。將第一批(80g)溶于MeOH(320mL)中，加入5-6NHC1的IPA溶液112(160rnL),混合物在25。C下攪拌過夜。加入13%的NH3水溶液(200mL)，在加入期間冷卻反應(yīng)至0°C,直到完全轉(zhuǎn)化。加入EtOAc(320mL),水(160mL)和NaHCO3飽和溶液(240mL),并分離各相。水相用EtOAc(6x80mL)萃取，并將有機(jī)相濃縮至大約400mL然后用鹽水(120mL)洗滌，用EtOAc(80mL)反萃取。合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物(50g)。將第二批(81g)溶于MeOH(324mL),加入5-6NHC1的IPA溶液(162mL)，并將該混合物在25°C下攪拌過夜。再加入另外的5-6NHC1的IPA溶液(20mL)，繼續(xù)攪拌6小時。加入NaHCO3飽和溶液(160mL)和EtOAc(500mL),接著加入固體NaHC03至pH8。分離各相，水溶液用EtOAc(2x200mL)反萃取。合并的有機(jī)相濃縮至大約400mL。加入DCM(300mL)和鹽水(200mL)，分離各相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物(67g)。加入DCM(135mL),并在室溫下攪拌過^_,然后加熱回流3小時，然后冷卻至室溫。加入2MNH3的曱醇溶液(12.5mL)，不完全環(huán)化，然后加入13。/。NH3水溶液，并攪拌至少2小時，以達(dá)到完全環(huán)化。加入鹽水(100mL)，分離各相，有機(jī)相用Na2S04干燥，蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物(58g)。合并兩批粗產(chǎn)物，用色譜柱純化(DCM/MeOH25/1)，得到標(biāo)題化合物(85g)。'HNMR(600MHz,DMSO隱^)5(ppm):7.56(dt，1H);7.41(m,3H);7.25(t，1H);7.23(t,1H);6.97(d，2H);5.12(s,2H);4.18(m,1H);3.28(m，1H);3.21(m，1H);2.77(s,3H);2.50(bs,1H);2.12(m，1H);2.01(m,1H);1.92(m,1H);1.72(m，2H)。E10也按下面制備方法2:將l-(U-二曱基乙基)2-曱基(2i,5i)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-[2-(曱基氨基)乙基]-1,2-吡咯烷二羧酸酯和(2凡5/)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-曱基-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯(D86,5.8g)溶于MeOH(23.2mL)中，加入HC1的IPA溶液(14.3%溶液,17.7g)，并將該混合物在25。C下攪拌24小時。加入13%的NH3水溶液(14.5ml),混合物攪拌4小時。加入EtOAc(60mL)和水(40mL)，并分離各相。水相用EtOAc(25ml)萃取，然后合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，蒸發(fā)至干，得到113粗產(chǎn)物(5.52g)。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(EtOAc-9:1EtOAc/MeOH),得到標(biāo)題化合物(2.1g)。實(shí)施例11:(2凡5iV2-(34「〖2-氟苯基)曱基l氧基l苯基)-l,7-二氮雜螺「4.41壬-6-酮鹽酸鹽(E11)向在0°(3下冷卻的(2/,5;)-2-(3-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸l,l-二曱基乙基酯(D46,200mg,0.45mmol)于二氯曱烷(2mL)中的溶液中滴加TFA(0.4mL),除去冰浴。l小時后，真空下蒸去溶劑，粗混合物用SCX柱純化，得到標(biāo)題化合物，為游離堿(154mg,定量)；Rt(HPLC)3.58分鐘。將該游離石威(77mg，0.23mmol)溶于二氯曱烷(2.5mL),并向得到的在0。C下冷卻的溶液中滴加HC1(0.29mL,1M的乙醚溶液，0.29mmol)。15分鐘后，在減壓下除去溶劑，將得到固體用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(68mg,80%);Rt(HPLC)3.72分鐘。MS:(ES/+)m/z:341[MH+];C20H21FN2O2計(jì)算值340;'H畫R(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):10.13(br.s.，1H)，8,94(br.s"IH)，8.39-8.53(m,IH);7.57(t，IH),7.41-7.47(m,IH);7.38(t,IH),7,31-7.35(m,IH);7.22陽7.30(m,2H);7.17(d，IH)，7.10(d，IH),5.13-5.18(m,2H);4.72(br.s,IH),3.34匿3.41(m,2H);2.25隱2.68(m,5H),2.12(br.s,IH)。實(shí)施例12:(2i,5i)-2-(34「(2-氟苯基〗曱基l氣基l苯基)-7-曱基-l,7-二氮雜螺「4.41壬-6-酮鹽酸鹽(E12):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在0。C下，向(2i，5/)-2-(3-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-1-羧酸1,1-二曱基乙基酯(047,60mg,0.13mmol)于乙酸乙酯(lmL)和甲醇(0.2mL)的混合物中的溶液中加入AcC1(580.82mmol)。在室溫下攪拌混合物l小時，除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。盡管HPLC顯示無雜質(zhì)，但產(chǎn)物并不變?yōu)楣腆w。將得到的油狀物通過另外SCX柱進(jìn)一步純化。將從SCX(40mg,0.11mmol)而來的游離堿溶于二氯曱烷(lmL)中，并向在O。C下冷卻的此溶液中加入HCl(0.15mL,1M的乙醚溶液，0.15mmol)。15分鐘后，在減壓下除去溶劑，得到的固體用乙醚研磨。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(40mg,80%);Rt(HPLC)3,72分鐘；MS:(ES/+)m/z:355[MH+];C21H23FN202計(jì)算值354;'H畫R(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):10.62(br.s"1H),9.00(br,s"1H),7.59(dt,1H);7.42-7.48(m,1H);7.39(t,IH)，7.34-7.37(m,1H);7.22-7.3l(m,2H);7.18(d，1H)，7.11(dd，1H);5.11-5.24(m,2H),4.70國4.80(m,1H);3.35-3.45(m,2H);2.78-2.86(m,3H);2.50-2.56(m,2H);2.24-2.46(m,3H);2.00-2.18(m，IH)。實(shí)施例13:〖2凡570-2-(44「(2-氟苯基〗曱基1氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺「4.61十一碳-9-烯-6-酮鹽酸鹽0E13)將l-(l,l誦二曱基乙基)2-曱基(2i,5i)-2-[(2Z)-4-溴-2-丁烯-1-基]-5-(3-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1，2-吡咯烷二羧酸酯(048,80mg,0.14mmol)溶于7M的NH3的曱醇溶液(5mL)中，并在室溫下攪拌4小時。真空下除去溶劑，油狀殘余物溶于二氯曱烷(8mL)中，并在0。C下冷卻。滴加TFA(0,8mL),將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。l小時后，除去溶劑，粗混合物用SCX柱純化。在此階段將未環(huán)化的烯丙胺溶于甲醇(IOmL)，加入NaOMe(50mg,過量)，并將該混合不勻的混合物回流7小時。除去溶劑，接著通過硅膠色譜法純化，使用二氯曱烷/曱醇/三乙胺(98.0:1.5:0.5),得到標(biāo)題化合物，為游離石威(25mg,48%);Rt(HPLC)3.93分鐘。MS:(ES/+)m7z:367[MH+];C22H23FN202計(jì)算值366。將該游離堿(25mg，0.07mmol)溶于二氯曱烷(lmL)中，并將該;:容液冷卻至0。C,加入HCl(O.lOmL,1M的乙醚溶液，0.10mmol)。20分鐘后，在減壓下除去溶劑，得到固體用乙醚研磨。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(20mg,73%);Rt(HPLC)3.93分鐘；MS:(ES/+)m/z:367[MH+];C22H23FN202計(jì)算值366;1HNMR(500MHz，DMSO-d6)5(ppm):9.95(br.s"1H),8.61(d,1H);8,40(br.s"1H)，7.55(t,1H);7.45(d,2H);7.39-7.45(m,1H);7.20-7,29(m,2H);7,11(d，2H);5.68-5.79(m,2H);5.16(s，2H),4.68-4.78(m，1H)，4.07(d,1H);3.58-3.69(m,1H);2.61-2.78(m，3H);2.31-2.39(m,1H);2.08-2.20(m,1H);1.97-2.08(m,1H)。實(shí)施例14:(2兄5"-2-(44「(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺「4.51癸-6-酮鹽酸鹽(E14):在0。C下，向(2凡55>2-(3-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-l-羧酸l，l-二曱基乙基酯(D52,20mg，0.044mmol)于乙酸乙酯(0.5mL)和曱醇(30^L)的混合物中的溶液中加入AcCl(19jil，6eq)。在室溫下攪拌混合物6小時。蒸發(fā)混合物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(12mg，70%);Rt(HPLC)3.72分鐘；MS:(ES/+)m/z:355[MH+];C21H23FN202計(jì)算值354;1HNMR(500MHz,DMS0-d6)5(ppm):7.58(d,2H),7.51(dt,1H),7.36(dd,1H)7.06-7.23(m,2H)，7.10(d，2H),5.18(s,2H),4.66-4.77(m,1H);3.35-3.49(m,2H):2.59-2.76(m,1H),2.47-2.57(m,1H),2.32-2.40(m，1H),2.18-2.34(m，3H),1.95-2.08(m,2H)。實(shí)施例15:(2&5"-2-(44「(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺「4.51癸-6-酮鹽酸鹽(E15):使用類似于在前實(shí)施例14的方法，使用(2&55>2-(3-{[(2-氟苯基)曱基]氧基》苯基)-6-氧代-l，7-二氮雜螺[4.5]癸-l-羧酸l，l-二曱基乙基酯(D53),定量的制備標(biāo)題化合物。Rt(HPLC)3.72分鐘；MS:(ES/+)m/z:355[MH+-HC1];C21H23FN202計(jì)算值354;1HNMR(500MHz，DMSO-d6)S(ppm):7.49-7.61(m，3H),7.43(t,1H)，7.13-7.29(m，3H),6.93(d,1H),5.27(s，2H),4.84-5.14(m,1H);3.12-3.67(m,2H)，2.46-2.71(m,4H),2,26-2.37(m,1H),2.00陽2.25(m,3H)。實(shí)施例16:d5-r4-m2-氟苯基)曱基l氧基l3-(曱氧基)苯基l-2-曱基-L-脯氨酰胺鹽酸鹽(E16)在0。C下，向(2&5/)-2-(氨基羰基)-5-[4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}-3-(甲氧基)苯基]-2-曱基-l-吡咯烷羧酸l,l-二曱基乙基酯(D61,110mg，0.24mmol)于乙酸乙酯(2.7ml)和曱醇(0.3ml)的混合物的溶液中加入AcCl(l10(il,1.54mmo1)。在室溫下攪拌混合物l小時。在反應(yīng)完全前(HPLC顯示)，需要加入另外的兩份AcCl(110)il，l小時后，再加110W,再攪拌2小時)。蒸發(fā)混合物，殘余物用Et20研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(80mg,84%);Rt(HPLC)3.41分鐘；MS:(ES/+)m/z:359[MH]+C20H23FN2O3計(jì)算值358;1HNMR(500MHz，DMSO-d6)S(ppm):9.82-10.05(br.s,lH);8.02-8,27(br.s,lH);8,05-8.10(br.s,lH);7.80-7,90(br.s，lH);7.47-7.53(m，lH);7.35醒7.43(m,lH);7.17陽7.24(m，2H);7.15(d，lH);7.07(d,lH);6.95(dd，lH);5.08(s,2H);4.57-4.72(m,lH);3.70-3.78(s,3H);2,39-2.5l(m,lH);2.19-2.32(m，lH);1,95-2.08(m，lH);1.81-1.95(m,lH);1.62(s,3H)。實(shí)施例17:(5i)-5-「44IT2-氟苯基)甲基l氣基i-3-(曱氣基)苯基l-2-r(曱氣基)曱基1-L-脯氨酰胺鹽酸鹽(E17):在0。C下，向(2凡57)-2-(氨基羰基)-5-[4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}-3-(曱氧基)苯基]-2-[(曱氧基)甲基]-l-吡咯烷羧酸l,l-二甲基乙基酯(D65,70mg,0.14mmo1)于乙酸乙酯(1.8ml)和曱醇(0.2ml)的混合物中的纟容液中加入AcCl(170|il,2.38mmo1)。在室溫下攪拌混合物4小時。蒸發(fā)掉溶劑，殘佘物用Et20研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(49mg，82。/。)；Rt(HPLC)3.62分鐘；MS:(ES/+)m/z:389[MH]+C21H25FN204計(jì)算值388;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.91-10.02(br.s,lH);8.07-8.25(br,s,2H);7.94-8.03(br.s，lH);7.50(t，lH);7.35-7.43(m,lH);7.17-7.25(m,2H);7.13(s,lH);7.06(d,lH);6.95(dd,lH);5.08(s,2H);4.51-4.66(m,lH);3.92(d,lH);3.74(s,3H);3.69(d,lH);3.26(s，3H);2.17-2.35(m，2H);1.97-2.12(m，lH);1.79-1.96(m,lH)。實(shí)施例18:。7)-5-(44「(2-氟苯基)曱基1氧基}苯基)-2-「(曱氧基)甲基卜1^-脯氨酰胺鹽酸鹽(E18)在0。C下，向(2凡57)-2-(氨基羰基)-5_(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-[(曱氧基)曱基]-l-吡咯烷羧酸l，l-二曱基乙基酯(D69,400mg，0.87mmo1)于乙酸乙酯(9ml)和曱醇(lml)的混合物中的〉容液中加入AcCl(400pl，5.60mmo1)。在室溫下攪拌混合物2小時。在反應(yīng)完全前(HPLC顯示)，需要加入另外的兩份AcCl(400p1,2小時后，再加400nl，再攪拌2小時)。蒸發(fā)混合物，殘余物用Et20研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(314mg,91%);Rt(HPLC)3.71分鐘；MS:(ES/+)m/z:359[MH]+C20H23FN2O3計(jì)算值358;1H畫R(500MHz,DMS0隱d6)S(ppm):10.05-10.25(br.s,1H);8.25(s,lH);8.04隱8.24(br.s,lH);8.02(s,lH);7.52-7.65(m,lH);7.38-7,51(m,3H);7.21隱7.33(m,2H);7.07-7.17(m,2H);5.19(s,2H);4.59-4.76(br,s,lH);4.00(d,lH);3.76(d,lH);3.35(s,3H);2.20-2.43(m,2H);2.01-2.18(m,lH);1.80-1.99(m，lH)。實(shí)施例19:。iV5-(4-"(2-氟苯基)甲基l氧基！苯基)-2-r羥基曱基)-L-脯氨酰胺鹽酸鹽(E19):在0。C下，向(5"-2-({[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-L-脯氨酰胺(D75,50mg,O.llmmol)于無水THF(2ml)中的溶液中加入四丁基氟化胺(0.12ml，0.13mmol，l,lM的THF溶液)，經(jīng)5分鐘，并在相同溫度下攪拌混合物1小時。反應(yīng)用5%的NaHC03溶液淬滅，并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層(Na2S04),過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(l:1-0:1),得到標(biāo)題化合物(游離堿)，為白色固體(20mg，53o/o);Rt(HPLC):3.59分鐘;MS:(ES/+)m/z:345[MH+]C19H21FN203計(jì)算值344。119向此固體溶于無水乙醚(2ml)的溶液中加入HCl(80^U,0.08mmo1,1M的Et20溶液)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用Et20研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(22mg，定量)；Rt(HPLC):3.56分鐘；MS:(ES/+)m/z:345[MH+]C19H21FN203計(jì)算值344;1HNMR(500MHz，DMSO-d6)5(ppm):7.40-7.82(m,lH);7.49(t,lH);7.38(d,2H);7,31-7.40(m，lH);7.13-7.22(m,2H);7.01(d,2H);5.13(s,2H);4.41-4.60(m,lH);3.86(d，lH);3.72(d,lH);2.10-2.27(m,2H);1,95-2.13(m,lH);1.65-1.94(m,lH)。注意沒有觀察到酸質(zhì)子、NH2和0H的單個信號實(shí)施例20:aS,5。-2-(4-m2-氟苯基)曱基l氧基l苯基Vl,7-二氮雜螺「4.41壬-6-酮鹽酸鹽(E20)在0°C下，向(2&5S>2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸l,l-二曱基乙基酯(D79,130mg，0.295mmol)于乙酸乙酯(2.7ml)和曱醇(0.3ml)的混合物中的溶液中加入AcCl(130pl，1.82mmo1)。在室溫下攪拌混合物4小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物用Et20研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(80mg,82%);Rt(HPLC)3.60分鐘；MS:(ES/+)m/z:341[MH+]C20H21FN2O2計(jì)算值340;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):10.37(br.s,1H),8.78(br.s,1H),8.42(s,1H),7.53-7.58(m，IH),7.54(d,2H),7.42(dd,IH),7.25(t，IH),7.23(t,IH),7.10(d,2H)，5,13-5.21(m,2H)，4.65-4.76(m,IH),3.25-3.33(m,2H),2.48-2.55(m,IH)，2.31-2.42(m，2H),2.27-2,34(m,2H),2.04-2.14(m,IH)。實(shí)施例E21,E22:(5凡7^)-7-(4-{「(2-氟苯基)甲基1氣基}苯基)-2,6-二氮雜螺「4.51癸-1-酮鹽酸鹽,(5&7。-7-(4-{「(2-氟苯基)甲基1氧基}苯基)-2,6-二氮雜螺r4.51癸-l-酮鹽酸鹽(E21,E22):向外消旋體2-曱基l-(苯基曱基)(2i,6i)-2-(氰基曱基)-6-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,2-哌咬二羧酸酯(D84,524mg,1.0mmoles,1eq)于MeOH(35mL)中的溶液中加入催化量(l刮刀)的蘭尼鎳。將該混合物在6個大氣壓下氫化4.5小時。過濾粗化合物，在減壓下除去溶劑。殘余物溶于AcOEt,有機(jī)相用lM的NaOH溶液洗滌，Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干。斗且化合物在10g硅膠柱上通過快速色譜法純化，使用DCM/MeOH10/0-95/5梯度，作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物的游離堿(42mg,12%),為外消旋體。1H畫畫R(CDC13'400MHz):51.44-1.55(m，1H)，1.55醫(yī)1.64(m,1H),1.64-1.72(m，1H),1.72-1.80(m,1H),1.89(d，1H)，1.94-2.02(m，1H),2.21-2.31(m,1H),2.37-2.45(m,1H),3.31(dd，1H),3.42(t,1H),3.67(d,1H),5.13(s,2H),5.70(br.s,,1H),6.94(d,2H),7.08(t,1H)，7.15(t,1H),7.29(d,2H),7.3l(t，1H)，7.49(t,1H).LC-MS[SupelcosilABZ+Plus,33x4.6mm,3,,梯度A:H2O+0.1%HCOOH/B:CH3CN:3分鐘內(nèi)0%-95%B,95%B,l分鐘，0.1分鐘的95%B-0%B,流速2mL/分鐘].Rt=1.44分鐘(100。/。)(m/z=355(M+H)+)。通過手性HPLC分離對映異構(gòu)體[chiralcelod(25X2)cm。流動相正己烷/乙醇60/40%。流速0.8mL/分鐘，UV檢測220nm]。在減壓下除去溶劑。將得到的化合物溶于Et20。然后滴加1MHC1的Et20溶液。除去上清液，沉淀在高真空下干燥，得到實(shí)施例E21(13mg)和實(shí)施例E22(8mg)。絕對立體化學(xué)沒有標(biāo)明。手性HPLC[SupelcosilABZ+Plus,33x4.6mm，3pm，梯度A:H20+0.1%HCOOH/B:CH3CN:3分鐘內(nèi)0%-95%B，95%B，1分鐘，0.1分鐘內(nèi)95%B-0%B,流速2mL/分鐘]:-對映異構(gòu)體1(E21):R「6.8分鐘(100。/。ee)-對映異構(gòu)體2(E22):Rt=12.8分鐘(97.6。/。ee)實(shí)施例23:OR,5i;V2-(44『(2-氟苯基)曱基l氣基l苯基V7-甲基-l,7-二氮雜螺「4.41壬-6-酉同4-曱基苯磺酸鹽(E23)將化合物(2/,5"-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7_二氮雜螺[4.4]壬-6-酮鹽酸鹽(E9，57.2g)懸浮于EtOAc(286mL)中，并加入NaHC03飽和溶液(229mL)。分離各層，有機(jī)層用Na2S04干燥。過濾掉鹽并用EtOAc(3x57mL)洗滌。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物用丙酮(2x171mL)洗滌，得到52.7g的(ZR,5i)-2-(4-{[(2_氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7_曱基-1，7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮。將此化合物溶于丙酮(520mL),并將該溶液加熱至40。C。經(jīng)30分鐘，加入對曱苯磺酸單水合物(27.84g)于丙酮(260mL)中的溶液。當(dāng)在加入大約50mL的此溶液后，固體沉淀出來。將該混合物在40。C下攪拌4.5小時，然后冷卻至室溫。收集固體，用丙酮(3x230mL)洗滌，并在高真空中干燥16小時，得到標(biāo)題化合物的晶型1(70.1g)。1H薩R(400MHz，DMSO陽d6)5(ppm):9.90(bs,1H);8.91(bs,1H);7.55(m,3H);7.48(m,2H);7.43(m，1H);7.25(m,2H);7.11(m,4H);5.18(s，2H);4.73(dd，1H);3.41(m，2H);2.82(s,3H);2.36(m,5H);2.29(s，3H);2.11(m,1H)。鑒定出實(shí)施例23的晶型1的獨(dú)特的和區(qū)別峰，并顯示在下表中:<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>實(shí)施例24:(2R,5RV2-(4-(「(2-氟苯基)甲基l氧基i苯基)-l,7-二氮雜螺[4.41壬-6-酮(E24):將(211,511)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-l-羧酸U-二甲基乙基酯(D26,30mg)溶于無水DCM(1.5ml)中。在0。C下，加入TFA(0.4ml),并將該混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)混合物，殘余物用SCX柱純化，得到標(biāo)題化合物(23mg),為黃色油狀物。Rt(HPLC)3.61分鐘；MS:(ES/+)m/z:341[MH+].C20H21FN2O2計(jì)算值340。生物測試Na通道測試方案本發(fā)明的化合物調(diào)控電壓門控鈉通道亞型NaV1.3的能力可通過下面測試來測定。細(xì)胞生物學(xué)使用脂質(zhì)體(lipofectamine)(Invitrogen)轉(zhuǎn)染方法，通過用pCIN5-hNav1.3載體轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞產(chǎn)生表達(dá)hNaV1.3通道的穩(wěn)定細(xì)胞抹。pCIN5為產(chǎn)生哺乳動物細(xì)胞抹的雙順反子載體，其傾向于使得所有的新霉素抗性細(xì)胞表達(dá)重組蛋白(參見ReesS.,CooteJ"StableJ.,GoodsonS.,HarrisS.&LeeM.G.(1996)Biotechniques,20，102-112)，這是通過將重組的cDNA與CMV啟動子下游的新霉素選才奪標(biāo)記cDNA連接(詳細(xì)參閱ChenYH,DaleTJ,RomanosMA,WhitakerWR,XieXM,ClareJJ.Cloning,distributionandfunctionalanalysisofthetypeIIIsodiumchannelfromhumanbrainEurJNeurosci,2000Dec;12，4281-9)。纟田124胞在Iscove改良的DuIbecco培養(yǎng)基(Invitrogen)中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基含有10%胎牛血清、1。/。L-谷氨酰胺、1。/。青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、1%非必需氨基酸、2%H-T添加劑和1%G418(Invitrogen)，并保持在37。C下在含有5。/。的C02的空氣中的潮濕環(huán)境中。細(xì)胞從T175培養(yǎng)瓶中分離用于傳代，并使用Versene(Invitrogen)收集細(xì)月包。細(xì)胞制備將細(xì)胞在T75燒瓶中生長至60-95。/。匯合。通過除去生長培養(yǎng)基并用1.5ml的溫?zé)岬?37。C)Versene(Invitrogen,15040-066)孵育6分鐘，將細(xì)胞分離。將分離的細(xì)胞懸浮于IOml的PBS(Invitrogen,14040-133)中。然后將細(xì)胞懸浮液置于10-ml離心管中，并在700rpm下離心2分鐘。離心后，除去上清液，并將細(xì)胞沉淀物重新懸浮于3ml的PBS中。電生理學(xué)在室溫(21-23。C)下，使用IonWorksHT平面式電生理技術(shù)(planararrayelectrophysiologytechnology)(MolecularDevicesCorp.)"i己錄電S危。4吏用孩i才幾(DellPentium4)執(zhí)行刺激程序和數(shù)據(jù)采集。為了測量平面電極孔電阻(Rp)，在相隔每個孔之間施加IOmV,160ms的電位差。在細(xì)胞加入前進(jìn)行這些測量。當(dāng)細(xì)胞加入后，抗菌(兩性霉素)循環(huán)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)前，進(jìn)行封接測試。在測試脈沖以測量漏電導(dǎo)前，通過使用160ms超極化(10mV)預(yù)脈沖200ms在所有的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行漏減。測試脈沖步長從鉗制電位-90mV至0mV進(jìn)行20ms，并在10Hz的頻率下重復(fù)10次。在所有的實(shí)驗(yàn)中，在化合物不存在(前讀數(shù))和存在(后讀ft)下，執(zhí)行測試脈沖程序。通過加入化合物，隨后3-3.5分鐘的孵育來區(qū)別前讀數(shù)和后讀數(shù)。溶液和藥物細(xì)胞內(nèi)溶液含有(mM):K-葡糖酸鹽100、KC.140mM、MgCl23.2、EGTA3、HEPES5、調(diào)節(jié)至pH7.25。制備兩性霉素30mg/ml作為儲備液，并將其稀釋至在內(nèi)部緩沖液中最終的工作濃度為O.lmg/ml。外液為Dulbecco的PBS(Invitrogen)并且含有下列物質(zhì)(mM):CaCl2O.卯、KC12.67、K3P041,47、MgCl20.50、NaCl138、Na3P048.10、pH為7.4。將化合物在DMSO中制備為lOmM125的儲備液，并且隨后進(jìn)行l(wèi):3系列稀釋。最后，將化合物在外液中稀釋為1:100，致使最終的DMSO濃度為1%。數(shù)據(jù)分析在化合物不存在下，均^:用封接電阻(>40MQ)和峰電流振幅(〉200pA)分析和過濾來記錄，從而從進(jìn)一步分析中除去不合適的細(xì)胞。使用加入藥物前和加入藥物后的配對比較來測量每個化合物的抑制作用。通過套用濃度響應(yīng)數(shù)據(jù)的Hill方程，來測量抑制50%的由第1次去極化脈沖引出的電流所需化合物的濃度(親和性(tonic)pIC50)。此外，通過化合物對第10次與第1次的去極化脈沖作用的比較，從而來評價化合物的功能依賴性抑制性質(zhì)。在藥物不存在和存在下，計(jì)算第10次與第1次脈沖的比率，并且計(jì)算％功能依賴性抑制。數(shù)據(jù)套用使用如對于親和性pIC5o相同的方程，并且計(jì)算產(chǎn)生15%抑制(功能依賴性pUDJ的濃度。在上述測試中，對實(shí)施例化合物l-9、11-22進(jìn)行了測試，并且得到4.5或更大的pUDu值。單胺氧化酶-B測試方案該方案表述的用于測試MAO-B抑制的測試。其為使用千胺作為底物的基于熒光的纟冬點(diǎn)測i式(fluorescence-basedend-pointassay)。底物4皮MAO陽B的氧化導(dǎo)致釋放出過氧化氫，且然后該產(chǎn)物被過氧化酶利用，將非熒光的AmplexRed(TM)轉(zhuǎn)化為熒光試卣靈?？偡磻?yīng)如下RCHO+NH4+H202Amp，exRb。.試卣靈-HRPOH，126因此由測試化合物對酶的抑制導(dǎo)致焚光減少。該測試使用人重組單胺氧化酶B，其存在于桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞(由Sigma提供)的微粒體中。測試一系列濃度的化合物，以確定測試中造成酶活性的最大抑制一半時的濃度(IC50)。測試中使用帕吉林(Sigma)作為陽性對照，給出IC50的范圍為0.4-2^M。在黑色小體積Greiner384-孔板中分配O.lpl的測試化合物的純DMSO溶液。加入5(il的底物溶液(400pM千胺(Sigma),50pMAmplexRed(分子探針)，50mM磷酸鉀，pH7.4)。將5(il的測試緩沖液(50mM磷酸鉀，pH7.4)加至空白孔中。將5iil的酶溶液(0.23IU/ml人重組單胺氧化酶B,1IU/ml辣根過氧化物酶XII型(Sigma),50mM磷酸鉀，pH7.4)加至剩余孔中。搖動以保證充分混合。在黑暗中室溫下孵育60分鐘。使用Analyst/Gemini(MolecularDevices;Resorufm:Ex530/Em580/Dichr561(Analyst)-Ex555/Em590/Cutoff570(Gemini))讀取熒光。給定化合物的作用按下式計(jì)算%抑制二100x[(數(shù)據(jù)-對照1)/(對照2-對照l)]，其中對照l對應(yīng)于顯示出其最大活性的酶(即，無抑制)，并且對照2對應(yīng)于在不存在HRP下的無酶萸光。權(quán)利要求1.式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥其中R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基C1-6烷基；或R1和R2與其相連的氮一起可形成未被取代的3-、4-、5-或6-元飽和環(huán)；R3為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-3鏈烯基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3鹵代烷氧基C1-3烷基或(CH2)tOH；或R1和R3與其互連的原子一起形成飽和或不飽和的5-至7-元環(huán)，條件為在該環(huán)中僅有一個雜原子，其一定為氮；X為碳或氮；n為0、1或2，其中當(dāng)R4存在時，每個R4獨(dú)立地選自C1-3烷基、鹵素、氰基、鹵代C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3鹵代烷氧基，q為1或2；t為1或2；R5或R6之一為-O-R7或-OCH2R7，其中另一個R5或R6為氫或R4；且其中R7為苯環(huán)或5-或6-元芳香雜環(huán)(其獨(dú)立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環(huán)或雜環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代C1-3烷基、鹵素、氰基、鹵代C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基和C1-3鹵代烷氧基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中x為碳。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中q為1。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中r5為-0-r7或-och2r7，和r6為氫或r4;且其中r7為苯環(huán)或5-或6-元芳香雜環(huán)(其獨(dú)立地含有一個或多個氮、硫或氧原子)，其中該苯環(huán)或雜環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立地選自下面的基團(tuán)所取代Cu烷基、鹵素、氰基、鹵代C"3烷基、羥基、Ci_3烷氧基和Ci-3鹵代烷氧基。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Rl和R3與其互連的原子一起形成5-元吡咯烷酮環(huán)。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Rl和R2都為氫。7.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中所述式(I)化合物為(5R)-5-(4-{[O氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基-L-脯氨酰胺；(511)-5-(4-{[(2-氰基苯基)曱基]氧基}苯基)-2-曱基丄-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-[(2-氰基苯基)氧基]苯基)-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5S)-2-曱基-5-(4-[(苯基甲基)氧基]苯基卜D-脯氨酰胺；(5S)-5-(4-([(2-氟苯基)甲基]氧基〉苯基)-2-曱基-D-脯氨酰胺；(2R，5R)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；2-[({4-[(211，511)-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]苯基}氧基)曱基]苯曱腈；2-((4-[(2R,5R)-6-氧代-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]苯基)氧基)苯曱腈；(2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2R,5R)-2-(3-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(2R,5R)-2-(3-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-7-曱基-1,7-二氮雜螺[4,4]壬-6-酮；(2尺，511)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.6]十一碳-9-烯-6-酮；(2R，5S)-l(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基H,7-二氮雜螺[《5]癸-6-酮；(28,58)-2-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮；(5R)-5-[4-U(2-氟苯基)甲基]氧基卜3-(曱氧基)苯基]-2-曱基-L-脯氨酰胺；(5R)-5-[4-{[O氟苯基)甲基]氧基}-3-(曱氧基)苯基卜2-[(曱氧基)曱基]-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-2-[(曱氧基)曱基]-L-脯氨酰胺；(5R)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-2-(羥基曱基)-L-脯氨酰胺；(2S,5S)-2-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮；(5^7^)-7-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2，6-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮；和(5&7。-7-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-2，6-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮。8.藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，及其藥學(xué)上可接受的載體。9.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其用于治療。10.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶病癥。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述疾病或病癥為抑郁或心境障礙。12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述疾病或病癥為雙相性精神障礙。13.根據(jù)權(quán)利要求IO的化合物，其中所述疾病或病癥為物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。14.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、疾病或病癥的藥物中的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述疾病或病癥為抑郁或心境障礙。16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述疾病或病癥為雙相性精神障礙。17.才艮據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述疾病或病癥為物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。18.治療或預(yù)防哺乳動物中由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病或病癥為抑郁或心境障礙。20.才艮據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病或病癥為雙相性精神障礙。21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病或病癥為物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。22.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在治療或預(yù)防由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途。23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述疾病或病癥為抑郁或心境障礙。24.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述疾病或病癥為雙相性精神障礙。25.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述疾病或病癥為物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病。26.制備如權(quán)利要求5的式(I)化合物的方法，所述方法包括式(XXII)化合物與鹽酸溶液在合適的溶劑中反應(yīng)，在式(XXII)中n、q、X、R2、R4、R6和RS如權(quán)利要求1中所定義，且R為Ci—3烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(XXII)。27.制備如權(quán)利要求6的式(I)化合物的方法，所述方法包括式(XLIII)化合物與氛溶液在合適的溶劑中反應(yīng)，在式(XLIII)中n、q、X、R3、R4、R6和RS如權(quán)利要求1中所定義，且R為CL3烷基(XLIII)全文摘要本發(fā)明涉及用于治療由電壓門控鈉通道的調(diào)控所介導(dǎo)的疾病和病癥的式(I)的季銨化的α-氨基甲酰胺衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X、q和n如權(quán)利要求1中所定義。文檔編號A61P25/08GK101326162SQ200680046438公開日2008年12月17日申請日期2006年10月6日優(yōu)先權(quán)日2005年10月10日發(fā)明者弗朗西絲卡·博內(nèi)蒂,戴維·阿曼蒂尼,朱塞普·阿爾瓦羅,羅伯托·普羅菲塔,馬庫斯·伯高爾申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司