專利名稱：：含有低熔點活性成分的固體分散體以及含有它的口服給藥片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有低熔點活性成分的壓縮制片的熔融固體分散體，以及含有它的口服給藥片劑。
背景技術(shù)：
：低熔點的非甾體抗炎藥例如，布洛芬或右布洛芬(s(+)-布洛芬)，特別是在藥物含量高時，會由于壓縮制片期間產(chǎn)生的熱而熔化，導(dǎo)致成帽和粘附問題。為防止這樣的問題，必需使用較高含量的賦形劑，但在這種情況下，必須增加劑量單位以達到活性成分的有效血漿濃度。因此，現(xiàn)已報道了許多用于將此類低熔點活性成分有效地壓縮成片劑的方法。例如，WO92/020334和DE3,922，441公開了含有布洛芬或右布洛芬鹽的藥物組合物，以及WO93/004676公開了含有使用包含布洛芬或其鹽的懸浮液的布洛芬塊、淀粉、表面活性劑、水和溶劑的藥物組合物。WO95/001781公開了用于制備雙層片劑的方法，所述雙層片劑由快速釋放層和控釋層組成，其中快速釋放層含有布洛芬、玉米淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、硬脂酸鎂，而控釋層含有布洛芬、甘露糖醇、羥丙基甲基纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅。然而，上述方法不能完全令人滿意地解決在壓縮制片過程中發(fā)生的成帽和粘附問題。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種含有低熔點的活性成分的熔融固體分散體，其可被容易地壓縮成片劑。本發(fā)明的另一目的是提供含有相同成分的口服給藥片劑，所述片劑能夠在長時間內(nèi)保持藥物的均勻釋放。又一目的是提供用于制備所述片劑的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，在此提供一種熔融的固體分散體，其含有熔點在80€或者以下的活性成分和比表面積在20-400mVg范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的吸收劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，在此提供含有熔融的固體分散體的口服給藥控釋片劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在此提供一種用于口服給藥的多層片劑，所述多層片劑由含有熔融的固體分散體的快速釋放層和控釋層組成。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，在此提供一種用于制備口服給藥片劑的方法，所述方法包括(a)加熱熔化熔點在8(TC或者以下的活性成分并向其中加入比表面積在20-400mVg范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的吸收劑以得到均勻的熔融固體分散體；(b)將步驟(a)中得到的熔融的固體分散體冷卻、千燥并粉碎以得到顆粒；和(c)向在步驟(b)得到的顆粒中加入控釋劑或藥學(xué)上可接受的賦形劑并將所得混合物壓縮成片劑。圖1:本發(fā)明實施例6-10中制備的快速釋放片劑的體外溶解曲線；圖2:本發(fā)明實施例11中制備的控釋片劑以及本發(fā)明實施例12和13中制備的由快速釋放層和控釋層組成的雙層片劑的體外溶解曲線；圖3:本發(fā)明實施例12中制備的片劑按槳片旋轉(zhuǎn)速度的體外溶解曲線變化；圖4:本發(fā)明實施例14-16中制備的由快速釋放層和控釋層組成的雙層片劑的體外溶解曲線；和圖5:本發(fā)明實施例16中制備的片劑按槳片旋轉(zhuǎn)速度的體外溶解曲線變化。具體實施方式本發(fā)明的口服給藥片劑包括含有熔融的固體分散體(包含活性成分和控釋劑)的控釋片劑、含有熔融的固體分散體和藥學(xué)上可接受的賦形劑的快速釋放片劑，以及具有用控釋片劑的成分形成的控釋層和用快速釋放片劑的成分形成的快速釋放層的口服給藥多層片劑。本發(fā)明片劑的各成分詳細(xì)描述如下<熔融的固體分散體>本發(fā)明的熔融固體分散體含有熔點在80'C或者以下的活性成分和一種或多種比表面積在20-400mVg范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的吸收劑。所述熔融固體分散體還可包含選自糖醇、水溶性聚合物、油性基質(zhì)及其混合物的壓片助劑。所述活性成分藥學(xué)上可接受的吸收劑壓片助劑優(yōu)選在l:0.013:12。(1)活性成分在本發(fā)明中，在熔融的固體分散體中使用的活性成分具有8(TC或者以下的熔點，優(yōu)選50-8(TC,并且所述活性成分的代表性例子包括布洛芬(熔點75-77°C)、右布洛芬(熔點50-54°C)或其混合物，它們是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的非甾體抗炎藥。(2)藥學(xué)上可接受的吸收劑在本發(fā)明中，在熔融的固體分散體中使用的藥學(xué)上可接受的吸收劑可使用任何常規(guī)的用于制藥領(lǐng)域的吸收劑，并且所述吸收劑的代表性例子包括輕質(zhì)無水硅酸、鋁碳酸鎂、硅酸鋁鎂、氫氧化鋁、硅酸鋁、甲硅酸鎂鋁、膨潤土、乳糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、精細(xì)分開的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。特別地，為了避免例如由于壓縮制片期間產(chǎn)生的熱而使活性成分熱熔化所產(chǎn)生的成帽和粘附問題，可以使用比表面積在20-400m"g，優(yōu)選100-300m"g，更優(yōu)選150-250m"g的藥學(xué)上可接受的吸收劑。當(dāng)藥學(xué)上可接受的吸收劑的比面積的范圍低于下限時，所述成帽和粘附問題仍然存在。根據(jù)本發(fā)明，活性成分和吸收劑的重量比可在l:0.013，優(yōu)選l:0.12。所述吸收劑可以在加熱熔化活性成分之后加入。(3)壓片助劑(糖醇、水溶性聚合物、油性基質(zhì)或其混合物)為了在研磨后便于制粒以及通過減少熔化凝固來增加顆粒在壓縮中的結(jié)合效率，本發(fā)明的熔融的固體分散體還可以含有選自糖醇、水溶性聚合物、油性基質(zhì)及其混合物的壓片助劑。所述活性成分的重量比壓片助劑優(yōu)選在l:0~2。用于本發(fā)明的糖醇的代表性例子包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及其混合物，水溶性聚合物的代表性例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇及其混合物，以及油性基質(zhì)的代表性例子包括脂肪酸蔗糖酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的熔融的固體分散體可以使用任何常規(guī)的混合機來制備，優(yōu)選通用混合機或熱-熔擠壓機。用通用混合機或熱-熔擠壓機制備熔融固體分散體的方法詳細(xì)描述如下(a)使用通用混合機制備熔融的固體分散體將活性成分加入到在60。C-10(TC預(yù)熱的通用混合機中并加熱熔化，隨后混合均勻。將比表面積在20-400mVg范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的吸收劑加入到熔化的藥物中并將混合物攪拌20-60分鐘以得到均勻的分散體。此時，還可以將諸如糖醇、水溶性聚合物、油性基質(zhì)的壓片助劑加入所述分散體。關(guān)閉加熱器后，在室溫下攪拌分散體，然后收集得到的團塊并用冷風(fēng)干燥以得到含有活性成分的熔融的固體分散體。將如此得到的熔融固體分散體用高速研磨機研磨并使所得顆粒通過No.l4目篩(1410ixm)至No,20目篩(850優(yōu)選20目篩(850,)過濾以得到熔融的固體分散體。(b)使用熱-熔化擠壓機制備熔融的固體分散體將活性成分和比表面積在20-400mVg范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的吸收劑均勻混合，并將放在加料斗中的混合物在熱壓螺旋室中加熱熔化，隨后擠壓出熔化物。得到的團塊用捏和機-混合機均勻混合，并將混合物通過篩網(wǎng)過濾以得到具有均勾大小的熔融的固體分散體。在本方法中，活性成分的受熱時間長度縮短，并且可以得到具有均勻大小分布的熔融固體分散體。因此，通過縮短單個過程所消耗的時間可以生產(chǎn)出具有均勻大小分布的熔融的固體分散體，所述單個過程通過順序進行活性成分的加入、熔化和過篩來進行。<含有熔融的固體分散體的片劑>諸如，控釋片劑、快速釋放片劑和多層片劑的各種類型的片劑可以通過將藥學(xué)上可接受的賦形劑任選地加入所述熔融固體分散體，并且在不使用冷卻器的情況下壓縮成片劑來制備。壓縮的片劑優(yōu)選具有4-16kp，優(yōu)選8-12kp的硬度。(A)控釋片劑控釋片劑含有上述提到的熔融固體分散體和控釋劑以及還可以含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。熔融固體分散體控釋劑藥學(xué)上可接受的賦形劑的重量比在1:0.013:0~3,并且優(yōu)選在l:0.05~2:0.01~2。(A-l)控釋劑用于保持長時間的均勻釋放速度的控釋劑可以選自分子量在10，000-9，000，000的聚環(huán)氧乙烷、分子量在l，000-4,000，000的羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、黃原膠、瓜爾膠、槐豆膠、羧甲基纖維素及其衍生物、甲基纖維素及其衍生物，以及分子量在2,000-2,000，000的聚維酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。根據(jù)本發(fā)明，熔融的固體分散體控釋劑的重量比可以在l:0.013范圍內(nèi)，并且優(yōu)選在l:0.05~2。(A-2)藥學(xué)上可接受的賦形劑在本發(fā)明中，為了保持片劑的適宜硬度和劑型，控釋片劑還可以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明中使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑可以使用任何常規(guī)的用于制藥領(lǐng)域的賦形劑，并且所述藥學(xué)上可接受的賦形劑的代表性例子包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸鈣-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、乳糖、微晶纖維素和纖維素衍生物、淀粉及其衍生物、環(huán)糊精和糊精衍生物、預(yù)膠化淀粉及其衍生物、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉和氫化蓖麻油。根據(jù)本發(fā)明，熔融的固體分散體藥學(xué)上可接受的賦形劑的重量比可以在1:0~3，并且優(yōu)選在l:0.01-2。(B)快速釋放片劑在本發(fā)明中，快速釋放片劑含有上述提到的熔融固體分散體和上述提到的用于控釋片劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑。熔融的固體分散體藥學(xué)上可接受的賦形劑的重量比可以在l:0.053,并且優(yōu)選在l:0.1~2。(C)多層片劑根據(jù)本發(fā)明的多層片劑可以通過用控釋片劑的成分形成控釋層和通過用快速釋放片劑的成分形成快速釋放層來制備以控制活性成分的釋放。由快速釋放片劑和控釋層組成的雙層片劑可以通過將用于快速釋放層的成分經(jīng)過第一壓片步驟，在其上沉積用于控釋層的成分，并將得到的混合物經(jīng)過第二壓片步驟來制備?？蒯寣拥膲浩^程不總是必須在快速控釋層壓片之后進行的?？梢韵冗M行控釋層的壓片，然后再向其添加快速釋放層的顆粒，隨后進行壓片。而且快速釋放層和控釋層可以按順序或反向地填充，在同一步驟中壓縮成片劑。本發(fā)明的多層片劑也可以按由快速釋放層和控釋層組成的三層片劑來制備。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的由含有相同活性成分的快速釋放層和控釋層組成的片劑經(jīng)過體外釋放試驗時，所述體外釋放試驗根據(jù)100rpm的槳式方法(韓國藥典，第8版，體外溶解試驗的第二種方法)，使用卯0mL人工胃液(韓國藥典，第8版，崩解試驗的第二種溶液)，快速釋放層的活性成分優(yōu)選在開始試驗后的大約1小時內(nèi)釋放85%以上，而控釋層的活性成分循序釋放，優(yōu)選在開始試驗后的大約1小時內(nèi)釋放1-30%的量，在開始試驗后的大約5小時內(nèi)釋放30-70%的量，以及在開始試驗后的大約12小時內(nèi)釋放85%以上的量?？蒯寣踊蚩蒯屍瑒┲谢钚猿煞值尼尫艜r間跨度可以通過控制在控釋層中使用的賦形劑的種類和數(shù)量來延長。在根據(jù)上述方法進行體外溶解試驗時，多層片劑中快速釋放層的活性成分釋放出來，優(yōu)選在開始試驗后1小時內(nèi)釋放相當(dāng)于1-30%的量，在開始試驗后6小時內(nèi)釋放30-70%的量，在開始試驗后12小時內(nèi)釋放60-90%的量，在開始試驗后24小時內(nèi)釋放80%以上的量?？焖籴尫诺幕钚猿煞质寡獫{藥物濃度迅速達到有效的治療濃度，而緩慢釋放的活性成分可以在預(yù)定時間內(nèi)保持有效的血漿藥物濃度。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上有用的片劑可以容易地制備，而不會被例如在壓片期間的成帽和粘附問題所阻礙，并且可以在大規(guī)模生產(chǎn)過程中有效地實施。下列實施例用來進一步舉例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。實施例<熔融的固體分散體的制備>實施例l將300g右布洛芬加入預(yù)熱至6(TC的通用混合機(VERSATILEMIXER(250DM-rrs),DALTON)并熔化，隨后混合均勻。向其中緩慢地加入60g比表面積為200士25mVg的輕質(zhì)無水硅酸并將混合物攪拌45分鐘以得到均勻分散體(見表l)。將得到的分散體冷卻至室溫，同時進行攪拌以得到固體右布洛芬分散體團塊。得到的團塊用冷風(fēng)(30°C)用大約2小時冷卻至室溫，然后將得到的產(chǎn)物用高速研磨機研磨。得到的顆粒通過No.20目篩(850pm)過濾以得到熔融的固體分散體。實施例2除了使用110g比表面積為200士25mVg的輕質(zhì)無水硅酸以外，通過重復(fù)實施例l的步驟來制備熔融的固體分散體。實施例3除了使用110g比表面積為300士25m"g的輕質(zhì)無水硅酸以外，通過重復(fù)實施例1的步驟來制備熔融的固體分散體。實施例4除了將300g右布洛芬和50g木糖醇加入到預(yù)熱至95C的通用混合機中并熔化之外，通過重復(fù)實施例l的步驟來制備熔融的固體分散體。向其中緩慢地加入60g比表面積為200士25mVg的輕質(zhì)無水硅酸并將混合物攪拌45分鐘以得到均勻的分散體。實施例5除了使用20g羥丙基甲基纖維素代替50g木糖醇之外，通過重復(fù)實施例4的步驟來制備熔融的固體分散體。表l成分實施例1(g)實施例2(g)實施例3(g)實施例4(g)實施例5(g)右布洛芬300300300300300輕質(zhì)無水硅酸(200±25m2/g)60110一6060輕質(zhì)無水硅酸(200±25m2/g)一—110—木糖醇—一一50■-■羥丙基甲基纖維素—一—20'a、h360410410410380<快速釋放片劑的制備>實施例6按照表2中列舉的組分，將205mg在實施例3中得到的熔融固體分散體(右布洛芬的量每片150亳克)、10mg乳酸、49.7mg微晶纖維素、3.8mg交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉和5.1mg作為藥學(xué)上可接受的賦形劑的輕質(zhì)無水硅酸在一起混合60分鐘并且向其中加入11.4mg作為潤滑劑的滑石粉。將得到的混合物攪拌5分鐘并壓縮至硬度為大約8-12kp以得到矩形的快速釋放片劑。實施例7-10使用表2中所列組分，通過重復(fù)實施例6的步驟來制備熔融的固體分散體。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>MicroShellac100(MEGLE)一132一一—交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉3.836.22.512.520輕質(zhì)無水硅酸5.1一3.4—一潤滑劑硬脂酸鎂一3.6一5.85滑石粉11.4一7.624.2一總計285380.6l卯925500試驗實施例l:快速釋放片劑的體外溶解試驗對實施例6-10中制備的快速釋放片劑進行根據(jù)韓國食物藥品管理機構(gòu)(KFDA)和口服給藥片劑釋放指南的體外溶解試驗，并在以下條件下分析釋放曲線。<溶解試驗方法>試樣在實施例6-10中制備的快速釋放片劑試驗溶液在韓國藥典中描述的崩解試驗的第二種方法，pH6.8人工胃液,卯0mL，37±0.5°C溶解方法在韓國藥典中描述的溶解試驗方法(槳式方法)，旋轉(zhuǎn)速度50rpm表3溶解時間(分鐘)溶解率(％)實施例6實施例7實施例8實施例9實施例1014<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>如從表3和圖1可以看出，在實施例6-10中制備的各快速釋放片劑表現(xiàn)出快速藥物釋放曲線(在藥物開始釋放后的30分鐘內(nèi)釋放出85%以上)，并且因此，本發(fā)明的含有本發(fā)明熔融固體分散體作為活性成分的快速釋放片劑提供快速治療效果。實施例ll:控釋片劑的制備除了使用表4中所列舉的熔融固體分散體、控釋劑和潤滑劑之外，通過重復(fù)實施例6的步驟來制備控釋片劑。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>試驗實施例2:控釋片劑的體外溶解試驗在以下條件下對在實施例ll中制備的控釋片劑進行體外溶解試驗，結(jié)果在表5和圖2中顯示。<溶解試驗方法>試樣在實施例ll中制備的控釋片劑試驗溶液在韓國藥典中描述的崩解試驗的第二種方法，pH6.8人工胃液，900mL，37士0.5。C溶解方法在韓國藥典中描述的溶解試驗方法(槳式方法)，旋轉(zhuǎn)速度100rpm表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如在表5和圖2中看出，在實施例ll中制備的控釋片劑緩慢地釋放控釋部分的活性成分達12小時。實施例12和13:由快速釋放層和控釋層組成的雙層片劑(1)的制備將表6中所列的組分混合在一起并將混合物進行第一壓片步驟至大約2-3kp的硬度，然后在其上沉積控釋層并將得到的材料進行第二壓片步驟至大約8-12kp的硬度以得到雙層片劑。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>在以下條件下使用在實施例12和13中制備的雙層片劑進行體外溶解試驗，結(jié)果顯示在表7和圖2中。<溶解試驗方法>試樣在實施例12和13中制備的雙層片劑試驗溶液在韓國藥典中描述的崩解試驗的第二種方法，pH6.8人工胃液,900mL，37士0.5。C溶解方法在韓國藥典中描述的溶解試驗方法(槳式方法)，旋轉(zhuǎn)速度100rpm表7<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如在表7和圖2中可以看出，在實施例12和13中制備的各雙層片劑顯示出釋放快速釋放部分的所有活性成分，這與活性成分的數(shù)量無關(guān)，此后控釋部分的活性成分緩慢地釋放12小時。試驗實施例4:雙層片劑(1)按旋轉(zhuǎn)數(shù)的體外溶解試驗在以下條件下使用在實施例12中制備的雙層片劑進行體外溶解試驗，結(jié)果顯示在表8和圖3中。<溶解試驗方法>試樣在實施例12中制備的雙層片劑試驗溶液在韓國藥典中描述的崩解試驗的第二種方法，pH6.8人工胃液,900mL,37士0.5。C溶解方法在韓國藥典中描述的溶解試驗方法(槳式方法)，旋轉(zhuǎn)速度50、100和150rpm表8<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如從表8和圖3可以看出，所述片劑在初始l小時內(nèi)快速釋放藥物以提供即時的治療效果，這與旋轉(zhuǎn)速度無關(guān)，此后片劑表現(xiàn)出適于保持連續(xù)治療效果的穩(wěn)定的藥物釋放曲線。實施例14-16:雙層片劑(2)的制備將表9中所列的組分進行第一壓片步驟至大約2-3kp的硬度，然后在其上沉積快速控釋層，然后將得到的材料進行第二壓片步驟至大約8-12kp的硬度以得到雙層片劑。表9實施例14(mg)實施例15(mg)實施例16(mg)快速釋放層實施例8得到的混合物(右布洛芬100.0mg)190.0190.0190.0控制釋放層熔融的固體分散體(右布洛芬的量)實施例2(175.0mg)239.2239.2239.2控釋劑聚環(huán)氧乙烷(分子量5，000，000)52.073.537.5黃原膠一—11.0槐豆膠一—3.5磷酸一氫鉤36.236.236,2羥丙基纖維素5555潤滑劑滑石粉13.313.313.3B1、+536.2557.7536.2試驗實施例5:雙層片劑(2)的體外溶解試驗在以下條件下使用在實施例14-16中制備的雙層片劑進行體外溶解試驗，結(jié)果顯示在表10和圖4中。<溶解試驗方法>試樣在實施例14和16中制備的雙層片劑試驗溶液在韓國藥典中描述的崩解試驗的第二種方法，pH6.8人工胃液，20卯0mL，37士0.5。C溶解方法在韓國藥典中描述的溶解試驗方法(槳式方法)，旋轉(zhuǎn)速度:100rpm表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>如從表10和圖4中可以看出，在l小時內(nèi)釋放出快速釋放層中的所有活性成分，這與活性成分的量無關(guān)，此后片劑連續(xù)釋放活性成分達12-24小時。試驗實施例6:雙層片劑(2)按旋轉(zhuǎn)數(shù)的體外溶解試驗在以下條件下使用在實施例16中制備的雙層片劑進行體外溶解試驗，結(jié)果顯示在表11和圖5中。<溶解試驗方法>試樣在實施例16中制備的雙層片劑試驗溶液在韓國藥典中描述的崩解試驗的第二種方法，pH6.8人工胃液，900mL，37士0.5。C溶解方法在韓國藥典中描述的溶解試驗方法(槳式方法)，旋轉(zhuǎn)速度<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>如從表11和圖5中可以看出，所述片劑在初始l小時內(nèi)快速釋放藥物以提供快速治療效果，隨后表現(xiàn)出適于連續(xù)保持治療效果的穩(wěn)定的藥物釋放曲線。因此，如溶解試驗的結(jié)果所示，快速釋放部分的活性成分在初始l小時內(nèi)快速釋放以達到其有效血藥濃度，發(fā)揮快速的治療效果?？蒯尣糠值幕钚猿煞志徛尫?2-24小時，由此將有效血藥濃度在所需的時間內(nèi)保持在持續(xù)水平雖然已經(jīng)描述和舉例說明了本發(fā)明的實施方案，但是顯然可以做出不脫離本發(fā)明精神的各種改變和修飾，本發(fā)明將僅由所附的權(quán)利要求的范圍來限制。權(quán)利要求1、一種熔融的固體分散體，其含有熔點在80℃或者以下的活性成分和比表面積在20-400m2/g范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的吸收劑。2、權(quán)利要求l的熔融的固體分散體，其含有重量比為l:O.Ol至l:3的活性成分和藥學(xué)上可接受的吸收劑。3、權(quán)利要求l的熔融的固體分散體，其中熔點在8(TC或者以下的活性成分是布洛芬、右布洛芬(S(+)-布洛芬)或其混合物。4、權(quán)利要求l的熔融的固體分散體，其還含有選自糖醇、水溶性聚合物、油性基質(zhì)及其混合物的壓片助劑。5、權(quán)利要求4的熔融的固體分散體，其含有重量比為l:0至1:2的活性成分和壓片助劑。6、權(quán)利要求l的熔融的固體分散體，其中所述藥學(xué)上可接受的吸收劑選自輕質(zhì)無水硅酸、鋁碳酸鎂、硅酸鋁鎂、氫氧化鋁、硅酸鋁、甲硅酸鎂鋁、膨潤土、乳糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、精細(xì)分開的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。7、權(quán)利要求4的熔融的固體分散體，其中所述糖醇選自木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及其混合物。8、權(quán)利要求4的熔融的固體分散體，其中所述水溶性聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇及其混合物。9、權(quán)利要求4的熔融的固體分散體，其中所述油性基質(zhì)選自脂肪酸蔗糖酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯及其混合物。10、一種口服給藥片劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求l-9任意一項的熔融的固體分散體。11、權(quán)利要求10的口服給藥片劑，其是含有熔融的固體分散體和用于緩慢釋放活性成分的控釋劑的控釋片劑。12、權(quán)利要求ll的口服給藥片劑，其還含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。13、權(quán)利要求12的口服給藥片劑，其含有重量比為l:0.01-3:0-3的熔融的固體分散體、控釋劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑。14、權(quán)利要求10的口服給藥片劑，其是由含有熔融的固體分散體和藥學(xué)上可接受的賦形劑的快速釋放層以及含有熔融的固體分散體和控釋劑的控釋層組成的多層片劑。15、權(quán)利要求11或14的口服給藥片劑，其中所述控釋劑選自分子量在10，000-9，000，000的聚環(huán)氧乙烷、分子量在l,000-4,000,000的羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、黃原膠、瓜爾膠、槐豆膠、羧甲基纖維素及其衍生物、甲基纖維素及其衍生物，以及分子量在2,000-2,000,000的聚維酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。16、權(quán)利要求14的口服給藥片劑，其中所述控釋層還含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。17、權(quán)利要求12、14和16任意一項的口服給藥片劑，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸鈣-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、乳糖、微晶纖維素和纖維素衍生物、淀粉及其衍生物、環(huán)糊精和糊精衍生物、預(yù)膠化淀粉及其衍生物、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉以及氫化蓖麻油。18、權(quán)利要求14的口服給藥片劑，其中所述快速釋放層含有重量比為1:0.05至l:3的熔融的固體分散體和藥學(xué)上可接受的賦形劑。19、權(quán)利要求16的口服給藥片劑，其中所述控釋層含有重量比為1:0.01-3:0-3的熔融的固體分散體、控釋劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑。20、一種用于制備權(quán)利要求10的口服給藥片劑的方法，所述方法包括(a)加熱熔化熔點在80。C或者以下的活性成分并向其中加入比表面積在20-400mVg范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的吸收劑以得到均勻的熔融固體分散體；(b)將步驟(a)中得到的熔融的固體分散體冷卻、干燥并粉碎以得到顆粒；和(c)向在步驟(b)得到的顆粒中加入控釋劑或藥學(xué)上可接受的賦形劑并將所得混合物壓縮成片劑。21、權(quán)利要求20的方法，所述方法在步驟(a)中加入藥學(xué)上可接受的吸收劑時，還包括加入選自糖醇、水溶性聚合物、油性基質(zhì)及其混合物的壓片助劑的步驟。全文摘要含有熔點在80℃或者以下的活性成分和比表面積在20-400m²/g范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的吸收劑的熔融固體分散體可以方便地壓縮成片劑，而不產(chǎn)生成帽和粘附問題，并且在口服給藥時，含有所述熔融固體分散體的片劑可以在長時間保持均勻的釋放速度。文檔編號A61K9/10GK101330904SQ200680047490公開日2008年12月24日申請日期2006年12月18日優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日發(fā)明者李鴻基,柳在國,禹鍾守,金相煜申請人:韓美藥品株式會社