專(zhuān)利名稱(chēng)：親水聚合物牙科海綿狀物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及在牙科操作過(guò)程中或之后用以改善出血、液體 滲出或漏液或者其他形式的液體丟失同時(shí)促進(jìn)愈合的組合物、紐_件 和方法。
背景技術(shù)：
圖1是健康牙齒的解剖視圖(anatomic view )。牙齒包括牙冠和 牙根。牙根被牙槽(頜)骨內(nèi)的支持韌帶包圍。該韌帶包括由減震 的結(jié)締組織組成的牢固帶(tough band),其在物理上將牙才艮結(jié)合于 頜骨。由骨內(nèi)的牙齒占據(jù)的洞被稱(chēng)為牙槽。
牙冠暴露于牙齦之上。稱(chēng)為釉質(zhì)的有光澤的堅(jiān)硬外表面覆蓋牙
冠。釉質(zhì)之下是牙本質(zhì)，顯孩i鏡下其為有孔的堅(jiān)硬組織。牙齒的中 央是髓腔，其容納由血管和神經(jīng)組織構(gòu)成的牙骨it。
牙齒可被破壞或腐蝕，例如由于細(xì)菌而使牙釉質(zhì)內(nèi)的鈣腐蝕。這 又可以導(dǎo)致牙釉質(zhì)下的牙本質(zhì)的腐蝕。隨著腐々蟲(chóng)的持續(xù)，細(xì)菌可通 過(guò)有孔的牙本質(zhì)遷移并感染牙髓。隨后可發(fā)生4十對(duì)該感染的免疫應(yīng) 答，引起該牙齒周?chē)难軘U(kuò)張(enlarge)并壓迫進(jìn)入該牙齒的神 經(jīng)。結(jié)果就是牙痛。
在出現(xiàn)這些或者其他影響口腔及其解剖結(jié)構(gòu)的病癥時(shí)，可進(jìn)4亍 多種介入牙科才喿作。這些才喿作由普通的執(zhí)業(yè)醫(yī)師、牙科醫(yī)生、口腔 外考牛醫(yī)生、《貞面外考牛醫(yī)師和牙周病醫(yī)師(peridontistic )常身見(jiàn)實(shí)施。
例如，在多種情形下，牙髓手術(shù)也稱(chēng)根管治療術(shù)可介入以將細(xì) 菌、神經(jīng)組織、有機(jī)碎片和細(xì)菌毒素從腐蝕牙齒內(nèi)部區(qū)域(aspect) 內(nèi)去除。隨后，醫(yī)師填充并封閉該牙齒的內(nèi)部。目前，每年可實(shí)施 約16,000,000次才艮管治療術(shù)。
如果腐蝕發(fā)展得太厲害，則可能指示應(yīng)該拔除該牙齒。目前， 每年實(shí)施30，000，000次以上的拔牙手術(shù)。在簡(jiǎn)單的拔牙操作過(guò)程中， 牙醫(yī)用工具如4廿子4爪住該牙齒并前后晃動(dòng)該牙齒?；蝿?dòng)通過(guò)-皮壞將 該牙齒維系于恰當(dāng)位置的韌帶而將牙齒從牙槽骨木^開(kāi)。隨后將該牙 齒從牙槽中拔出，使得牙槽成為開(kāi)放性的。
當(dāng)牙齒的存在引起擁擠或咬合不正，或者阻礙另一顆牙(例如
智齒)長(zhǎng)出，或者正準(zhǔn)備^t正畸治療("支架")時(shí)，也可能指示應(yīng) 該移動(dòng)或拔除該牙齒。還可能由于進(jìn)展性牙周(牙齦)疾病指示應(yīng) 該拔牙。有時(shí)候，如果選一奪拔除的牙齒不完全長(zhǎng)出于牙齦之上，為 了到達(dá)該拔除的牙齒，可能有必要首先去除部分覆蓋的牙齦和骨組 織。
這種常規(guī)牙科操作例如牙髓手術(shù)或牙周手術(shù)、正畸治療、拔牙、 正頜手術(shù)、活檢以及其他口腔手術(shù)操作的過(guò)程中和之后，常發(fā)生出 血、液體'滲出或漏液或其4也形式的液體丟失。出血、液體滲出或漏 液或其〗也形式的液體丟失還可由于口腔內(nèi)組織和結(jié)構(gòu)的損傷或創(chuàng)
傷而發(fā)生在口腔內(nèi)。在該方面，每年由于意外可發(fā)生約2,000,000 顆掉牙。在操作或損傷后的愈合階段，通常認(rèn)為腫脹和殘留出血會(huì) 持續(xù)。在愈合期，新的牙齦組織將長(zhǎng)入由于拔牙而留下的空隙中。
因此，采取措施以止血、封閉、和/或穩(wěn)定外科手術(shù)的位置一或 者組織損傷或創(chuàng)傷的位置一而抵抗由于出血、液體滲出或漏液引起 的液體丟失，是愈合過(guò)程中所需要的。在牙科操作或口腔損傷過(guò)程 中和之后，需要迅速有效的止血。
例如，拔牙后，非常需要迅速停止出血并在開(kāi)^:牙槽內(nèi)的傷口 上形成凝血塊。的確，在拔牙后的整個(gè)愈合過(guò)程(可能需要一到兩 周)中，保持有利于止血的條件比較重要，從而使得在牙槽內(nèi)形成 的凝血塊不會(huì)破壞和/或移動(dòng)。，如果血凝塊石皮壞和/或移動(dòng)，則形成 稱(chēng)為干槽癥(也稱(chēng)為牙槽骨炎)的病癥。干槽癥還可在治療頜骨嚢
性空洞在夾陷(cystic cavity defect)的過(guò)程中由于相同的原因而發(fā)生。 干槽癥可引起疼痛或不適，其^5L在該牙槽通過(guò)二期愈合過(guò)程愈合時(shí) 才消退。
傳統(tǒng)上，通常采用棉花填充物或者成巻或折疊的紗布?jí)|中止牙 科操作過(guò)程中和之后發(fā)生的出血。盡管這些材料的存在可吸收血液 和液體，其并不促進(jìn)或創(chuàng)造有利于迅速而長(zhǎng)期止血或愈合的條件。 現(xiàn)在仍然需要改善的可在牙科:操作過(guò)程中或之后應(yīng)用的止血《且合 物、組件和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于治療口腔內(nèi)組織或骨骼或者鄰近解剖結(jié)構(gòu)的 組件、系統(tǒng)和方法，包括置入親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)。 本發(fā)明一方面提供一種親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)，其成形、確 定尺寸并i殳置成〗吏置入后與口腔內(nèi)的組織或骨個(gè)或者鄰近的解剖 結(jié)構(gòu)相配合，并提供一種用于將親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)置入而使 其與口月空內(nèi)的組織或骨骼或者鄰近的解剖結(jié)構(gòu)相配合的方法。 本發(fā)明的另 一方面包括用于實(shí)施牙科手術(shù)才喿作的系統(tǒng)和方法， 牙科手術(shù)l喿作包括例如拔牙、或牙髓手術(shù)、或牙周手術(shù)、或正畸治 療、或正頜手術(shù)、或活4企、或牙法艮手術(shù)、或骨手術(shù)、或刮牙術(shù)或才艮 面平整術(shù)、或牙周維護(hù)、或全部上頜骨或下頜骨4毛牙、或者全部或 部分4乇牙調(diào)整、或4乇牙換底或重4于、或軟組織手術(shù)取出、或骨的手 術(shù)取出、或安裝咬合矯形裝置或護(hù)牙合器(occlusal guard )或咬合 調(diào)整、或涉及到頜骨》務(wù)復(fù)的口腔手術(shù)、或頜骨內(nèi)嚢性空洞缺陷的治 療、或新骨生長(zhǎng)或骨生長(zhǎng)促進(jìn)、或影響口腔內(nèi)組織、口腔內(nèi)解剖結(jié) 構(gòu)或牙槽(頜)骨的任何其他手術(shù)操作或介入。才艮據(jù)本發(fā)明的該方 面，所述系統(tǒng)和方法通過(guò)手術(shù)操作將親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)置入 /人而與受影響的組織或骨搭相配合。 本發(fā)明另一方面提供用于治療口腔內(nèi)組織或牙槽(頜)骨由于 意外引起的組織或骨骼的損傷或創(chuàng)傷的系統(tǒng)和方法。根據(jù)本發(fā)明的 該方面，該系統(tǒng)和方法置入親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)使與待治療的 組織或骨骼相配合。 利用親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)的組件、系統(tǒng)和方法止血、封閉 或穩(wěn)定組織或骨損傷、組織或骨創(chuàng)傷、或者組織或骨手術(shù)部位。利 用親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)還可以構(gòu)成抗;微生物或抗病毒屏障、和/或促進(jìn)凝血、和/或釋放治療劑(agent)、和/或治療牙周或骨表面、 和/或其組合。
根據(jù)本發(fā)明的所有方面，理想地，親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)包 括殼聚糖生物材料，其在4吏用前已經(jīng)通過(guò)壓縮而致密化到0.6g/cm3 至0.1 g/cm3之間的密度。
基于所附說(shuō)明書(shū)、附圖和4又利要求，本發(fā)明的其他特征和4尤點(diǎn) 會(huì)明顯可見(jiàn)。


圖l是健康牙齒的解剖視圖。
圖2是口腔內(nèi)拔牙位置的解剖視圖，示出了牙槽由于該牙齒拔 出而成為開(kāi)》文'性的。
圖3A和3B分別是拔牙位置的解剖學(xué)側(cè)面透視圖和解剖學(xué)側(cè) 面剖面圖，該位置內(nèi)已》欠入了牙墊組件，該牙墊組件能夠在j6i^液、 液體或水分存在的情況下黏著于才幾體組織，以在愈合期過(guò)考呈中止 血、封閉或穩(wěn)定拔牙位置。
圖4A是圖3A和3B中示出的牙墊組件在最終定形和設(shè)置以置 入拔牙位置之前的透視圖4B是在最終定形和i殳置以置入拔牙4立置之前，從較大的源 墊狀組件切割為所需大小的4A中示出的牙墊組件的透視圖。
圖5A和5B分別是圖4A中示出的牙墊^I/f牛和圖4B中示出的 源墊狀組件在無(wú)菌條件下包裝于密封袋中供^f吏用。圖6是圖4A中示出的牙墊組件已經(jīng)乂人圖5A中所示的袋中取 出備用的透視圖。
圖7是圖6中示出的牙墊組件在使用前通過(guò)折疊或彎曲而^f呆持 并處理以符合輩巴組織4立置的局部解剖的透碎見(jiàn)圖。圖8是已放入靶拔牙位置內(nèi)的牙墊組件的透視圖。圖9是牙墊組件的側(cè)面剖視圖，其已放入靶拔牙位置之后并暫 時(shí)加壓使墊組件黏著于該位置并止血。圖IO是用于制造圖6中所示牙墊組件的代表性過(guò)程步驟圖示。圖IIA和IIB分別是用于治療口腔內(nèi)組織或骨或鄰近解剖結(jié)構(gòu) 的牙墊組件的 一個(gè)可替代的實(shí)施方式的透視組裝視圖和透3見(jiàn)分解 視圖，包括并入組織敷料片狀組件內(nèi)的親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)。圖11C是被定形且設(shè)置成巻狀的組織敷料片狀組件的透視圖， 用于置入而與口腔內(nèi)組織或骨骼或者鄰近的解剖結(jié)構(gòu)4妻觸。
具體實(shí)施方式
盡管在此披露的內(nèi)容詳盡而確切，使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠 實(shí)施本發(fā)明，本文中所4皮露的有形的具體實(shí)施方式
〗又為了示例本發(fā) 明，其可能在其他具體結(jié)構(gòu)中體現(xiàn)。盡管已描述了優(yōu)選的具體實(shí)施 方式，細(xì)節(jié)可在不背離本發(fā)明的情況下改動(dòng)，其由權(quán)利要求所限定。
I.牙墊組件圖2示出了拔牙之后成為開(kāi)放性的牙槽。圖3A和3B示出了 置入拔牙位置的開(kāi)方丈牙槽后的牙墊組件10，其體現(xiàn)了本發(fā)明的特
征。在圖3A和3B中，牙墊組件10經(jīng)過(guò)定形、確定大小并i殳置成 能夠插入或"塞入"拔牙后的開(kāi)放牙槽中。拔牙可涉及到單個(gè)牙齒(如 圖所示)或多個(gè)牙齒。
牙墊組件10包括組織Jt料基質(zhì)12。組織Jt并+基質(zhì)12包4舌生物 兼容性材料，其在血液、體液或水分存在的情況下發(fā)生反應(yīng)變成強(qiáng) 有力的粘合劑或膠。理想地，組織敷料基質(zhì)還具有其他有利的屬性， 例如抗細(xì)菌和/或抗孩i生物和/或抗病毒特;f正，和/或加速或以其^也方 式增強(qiáng)凝血和機(jī)體對(duì)損傷的防御反應(yīng)的特征。
理想地，組織敷料基質(zhì)12包括親水聚合物形式，例如聚丙烯 酸酯、藻酸鹽(酯)、殼聚糖、親水性多胺、殼聚糖衍生物、多聚 賴氨酸、聚乙烯亞胺、黃原膠、角叉藻聚糖、季銨聚合物、硫酸軟 骨素、淀粉、改性的纖維素聚合物、葡聚糖、透明質(zhì)酸、或其組合。 淀粉可以為淀粉酶、支鏈淀粉和淀粉酶與支鏈淀粉的組合物。
在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，基質(zhì)12的生物相容性才才沖牛包 括非哺乳動(dòng)物材料，其最優(yōu)選為聚[p-(1—4)-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃 葡萄糖],其更常被稱(chēng)為殼聚糖。
由于殼聚^唐基質(zhì)12的特殊性質(zhì)，牙墊組件10能夠在血'液、或 體液或水分存在的情況下黏著于牙槽內(nèi)的組織。該牙墊組件10的 存在可止血、封閉和/或穩(wěn)定拔牙位置，同時(shí)建立有利于愈合期過(guò)程 中在傷口處形成并保持血凝塊的條件。
圖4A示出了4戈表性牙墊組件10在l吏用前的狀態(tài)。牙齒》真充墊 狀組件10的大小、形狀和"i殳置可根據(jù)其預(yù)期用途而變化，這包括
考慮待治療位置的局部解剖和形態(tài)以及患者的年齡/狀態(tài)(例如成 年人或兒童)。墊狀《且件10可以為直線的、伸長(zhǎng)的、正方形、圓 形、橢圓形、或者是其復(fù)合或復(fù)雜組合。理想地，墊狀組件10的
形狀、大小和_沒(méi)置可以在<吏用過(guò)禾呈中或4吏用前通過(guò)切割、彎曲或
塑形而具體形成并適合于應(yīng)用位置的局部解剖和形態(tài)。圖4B示出 了一個(gè)或多個(gè)相同或不同所需形狀、大小和^殳置的牙墊組件10可 從較大的源墊狀組件11切割而成。
圖3A和3B示出了墊狀組件10在拔牙后開(kāi)i丈牙槽內(nèi)的應(yīng)用。 應(yīng)該理解，墊狀組4牛10可以才艮寺居口月空內(nèi)^f寺治療組織^立置或周?chē)?剖結(jié)構(gòu)的局部解剖和形態(tài)而以多種方式進(jìn)4亍定形、確定大小和i殳 置。所治療的靶治療位置可包括在牙科手術(shù)操作過(guò)程期間例如拔 牙過(guò)程中切割或改變或以其他方式受影響的組織。墊狀組件10還 可以;故成形、確定大小并"i殳置以適應(yīng)其他類(lèi)型的牙科手術(shù)才喿作， 例如牙骨逸手術(shù)、或牙周手術(shù)、或正畸治療、或正頜手術(shù)、或活才企、 或牙齦手術(shù)、骨手術(shù)、或刮牙術(shù)或根面平整術(shù)、或牙周病維護(hù)、 或全部上頜骨或下頜骨托牙、或者全部或部分托牙調(diào)整、或4乇牙 換底或重襯、或軟組織手術(shù)取出、或骨手術(shù)取出或安裝咬合矯形 裝置或護(hù)牙合器或咬合調(diào)整、或涉及到頜骨修復(fù)的口腔手術(shù)、或 骨生長(zhǎng)或骨生長(zhǎng)促進(jìn)、或影響口腔內(nèi)組織、口腔內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)或牙 槽(頜)骨的任<可其他手術(shù)才乘作或介入。還可由于意外引起口腔 內(nèi)組織或結(jié)構(gòu)或牙槽(頜)骨損傷或創(chuàng)傷而需要應(yīng)用牙墊組4牛10。
由墊狀組件10治療的位置可包括由手術(shù)^f義器或者創(chuàng)傷或損傷 或者由于在手術(shù)或牙科操作過(guò)程中放入金屬絲、肘釘、扣釘、或 縫線、或者由裂傷、或創(chuàng)傷、或刺傷、或燒傷、或骨折、或^^齊壓 傷引起的動(dòng)脈和/或靜脈出血。可將牙墊組件10確定大小且i殳置成 當(dāng)將其插入或置入時(shí)，與口腔內(nèi)或者鄰近解剖結(jié)構(gòu)上或其附近任
何類(lèi)型的纟且織^皮壞、創(chuàng)傷或損傷相配合。
無(wú)論原因是什么，墊狀組件10的基質(zhì)12的性質(zhì)可用來(lái)減輕出 血、液體滲出或漏液或其他形式的液體丟失，同時(shí)也促進(jìn)愈合。
理想地，由于基質(zhì)12的性質(zhì)，該牙墊組件IO還可在口腔內(nèi)的 組織治療位置或其周?chē)纬煽辜?xì)菌和/或抗樣i生物和/或抗病毒的 保護(hù)性屏障。
由于殼聚糖基質(zhì)12的特殊性能，牙墊組件10還可指示用于經(jīng) 歷牙科才喿作或口腔內(nèi)組織有創(chuàng)傷的個(gè)體，其具有不同類(lèi)型的出血 或凝血疾患例如血友病、或特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)(其 本身引起牙齦出血)。殼聚糖基質(zhì)12的存在吸引紅細(xì)胞膜，其一 旦接觸則融合于殼聚糖基質(zhì)12。凝血塊可非常迅速地形成而無(wú)需 通常凝血戶斤需的)疑血蛋白(clotting protein )。即^f吏是未患有出血或 凝血疾患的個(gè)體，殼聚糖基質(zhì)12的存在可不依賴于凝血級(jí)聯(lián)過(guò)程 (clotting cascade)而力口速該凝血過(guò)禾呈。因ot匕，該基質(zhì)12可與4元 凝血?jiǎng)?血液稀釋劑如肝素、氯p比格雷(PlavixTM)、阿司匹林、雙 嘧達(dá)莫(潘生丁)等聯(lián)合應(yīng)用，且效力并無(wú)損失。
在口腔內(nèi)牙科操作或偶然創(chuàng)傷的過(guò)程中或之后使用牙墊組件 時(shí)，牙墊組件IO還可提供局部應(yīng)用平臺(tái)，用于以控釋方式將一種 或多種治療性藥物遞送入血流中。該治療性藥物可合并入親7jc性 聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)，例如在冷凍步驟之前或之后，并且在干火喿和 致密步艱《之前，如后面將要闡述的?？珊喜⑷胗H水性聚合物海綿 狀結(jié)構(gòu)(例如殼聚糖基質(zhì)12)的治療性藥物的實(shí)例包括但不限于 藥物或藥劑、干細(xì)力包、抗體、抗孩i生物制劑、抗病毒劑、力交原、 基因、DNA、以及其他治療性試劑；止血?jiǎng)┤缋w維素；生長(zhǎng)因子； 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP);以及類(lèi)似化合物。
殼聚糖基質(zhì)12的有利性能包括黏著于機(jī)體內(nèi)的粘膜表面例如 口腔內(nèi)所襯粘膜表面。該特征使得可能將殼聚糖基質(zhì)12并入用來(lái) 治療粘膜表面的系統(tǒng)和裝置中，其中殼聚糖基質(zhì)12的黏著封閉特 征、和/或加速凝血屬性、和/或抗孩i生物/抗病毒特征，如已闡述的，提供了優(yōu)勢(shì)。這些系統(tǒng)和方法可包括置于口腔內(nèi)的縫線周?chē)难?齦修復(fù)和封閉。
1.組織敷料M
組織#欠料基質(zhì)12優(yōu)選由^[氐才莫量(modulus)親水聚合物基質(zhì)而 形成，也就是說(shuō)本來(lái)"未壓縮的"組織敷料基質(zhì)12，其已經(jīng)通過(guò)隨后 的致密過(guò)程而加密，下面將進(jìn)行闡述。如前所述，組織H料基質(zhì)12 可包括親水聚合物形式，其優(yōu)選包括非哺乳動(dòng)物材料聚[p-(1—4)-2-氨基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖]，其更常被稱(chēng)為殼聚糖。
優(yōu)選地，選作基質(zhì)12的殼聚糖具有至少約100kDa的重均分子 量，更優(yōu)選至少約為150kDa。最優(yōu)選地，殼聚糖具有至少約300kDa 的重均分子量。
理想地，在構(gòu)成基質(zhì)12時(shí)，將殼聚糖置入含酸溶液中，如谷 氨酸、乳酸、曱酸、鹽酸和/或乙酸。其中，鹽酸和乙酸是最優(yōu)選的， 因?yàn)闅ぞ蹆籼埔宜猁}和殼聚4唐氯化物鹽(chitosan chloride salt)在血 液中能夠抗溶解，而殼聚糖乳酸鹽和殼聚糖谷氨酸鹽則不能抗溶 解。較大分子量(Mw)的陰離子破壞殼聚糖鹽的準(zhǔn)晶結(jié)構(gòu)，引起 該結(jié)構(gòu)中的增塑歲丈應(yīng)(撓性增強(qiáng))。不希望;l也，它們?cè)斐蛇@些專(zhuān)交大 Mw的陰離子鹽在血液中迅速溶解。
基質(zhì)12的一種優(yōu)選形式包括密度低于0.035 g/cm3的"未壓縮 的"乙酸殼聚糖基質(zhì)12，其通過(guò)乙酸殼聚糖溶液的冷凍和低壓凍干 而形成，其隨后通過(guò)壓縮而致密化到從0.6至0.25 g/cm3的密度， 其中最優(yōu)選密度為約0.20g/cm3。殼聚糖基質(zhì)12還可以以壓縮的親 水性海綿狀結(jié)構(gòu)為特征。致密化的殼聚糖基質(zhì)12表現(xiàn)出上述的^人 為是所需要的全部特征。其還具有特定的結(jié)構(gòu)和機(jī)械的優(yōu)點(diǎn)，其在 使用過(guò)程中為該基質(zhì)^是供堅(jiān)韌性和持久性，如將在下文更詳細(xì)闡述的。
殼聚糖基質(zhì)12表現(xiàn)出強(qiáng)有力、可滲透、高特異性表面區(qū)i^， 帶正電荷的表面。該帶正電荷表面形成了對(duì)紅細(xì)胞的高反應(yīng)性表面 和血小板相互作用。紅細(xì)胞膜帶負(fù)電荷，且其凈皮吸引至該殼聚^唐基 質(zhì)12。細(xì)胞膜一旦接觸即融合于殼聚糖基質(zhì)12。凝血塊可非常迅 速地形成，避免對(duì)凝血蛋白的即時(shí)需要(其為凝血通常所需)。因 此，殼聚4唐基質(zhì)12對(duì)于正常和抗凝血個(gè)體以及患凝血疾患如血友 病的人均是有效的。殼聚糖基質(zhì)12還結(jié)合細(xì)菌、內(nèi)毒素和樣i生物， 一旦"l妄觸即可殺死細(xì)菌、孩i生物和/或病毒劑。
殼聚糖基質(zhì)12的結(jié)構(gòu)、組成、生產(chǎn)、以及其他技術(shù)特征的進(jìn) 一步細(xì)節(jié)將在下文闡述。
2.藥袋
如圖5A和5B所示，理想地，殼聚糖基質(zhì)12—以預(yù)設(shè)大小的 (presized)牙墊組件10的形式或以較大的源牙墊組件11 (預(yù)設(shè)大 小的牙墊組件10可從其切割而來(lái))的形式一在使用前真空包裝于 密閉熱封襯有薄片(foil-lined)的藥袋16中，水含量較低，優(yōu)選 5%水分或更少。隨后，牙墊組件10或源組4牛11最纟冬通過(guò)4吏用y射 線照射在藥袋16內(nèi)消毒。如圖5B所示，源牙墊組件ll(較小的墊 組件10可從其切割并確定大小)還可在4吏用前于無(wú)菌條件下真空 包裝于藥袋16中。
將藥袋16i殳置為可由護(hù)理師在〗吏用當(dāng)時(shí)撕開(kāi)。藥袋16可沿一 端撕開(kāi)4妄觸組織#1料墊狀組件10。-抓住藥袋16的相對(duì)邊緣并^立開(kāi) 而暴露組織敷料墊狀組件10以備使用。
3.處理牙墊《且件
一旦從藥袋16中取出(見(jiàn)圖6)，牙墊組件10即可凝著于耙組 織位置。它無(wú)需應(yīng)用前處理以促進(jìn)l占附。例如，無(wú)需撕去保護(hù)材料 以暴露粘合表面供使用。粘合表面在原位形成，因?yàn)橐坏┡c血液、 液體或水分接觸，殼聚糖基質(zhì)12本身即表現(xiàn)出強(qiáng)有力的粘合特征。 牙墊組件10無(wú)需在打開(kāi)該藥袋16后立即用于輩巴位置。
如圖7所示，牙墊組件10可現(xiàn)場(chǎng)定形并改造以符合耙位置的 局部解剖和形態(tài)，靶位置在圖示的具體實(shí)施方式
中是拔牙后的牙 槽。醫(yī)師可獲得反映拔牙區(qū)域中的牙齒大小和間隔的牙印模，并利 用該印才莫輔助確定牙墊組件10的大小和形狀。牙墊組件10可有意 識(shí)地塑造成多種形狀，例如塑造成圓柱形或杯形，以最佳符合治療 4立置的特歹木局部解剖和形態(tài)。如前所述(見(jiàn)圖4B), —個(gè)或多個(gè)牙 墊組件10可從較大的源組件11就地切割并定形。
圖8示出了殼聚糖牙墊組件10被放置在與靶治療位置聯(lián)合的 位置，輩巴位置在圖示的具體實(shí)施方式
中是拔牙位置。如圖8所示， 將牙墊組件10置入并壓進(jìn)牙槽中(例如，用手或利用4聶子13)，其 中殼聚糖基質(zhì)12直接抵靠活動(dòng)性出血的位置或其他需要粘合的位 置，因此可直接加壓于出血組織(還可參見(jiàn)圖9)。理想地，如圖9 所示，將墊組件10定形、確定大小并i殳置，乂人而4吏墊組件10的一 部分從剩余牙齒之間的牙槽伸出，并利用相對(duì)牙齒而將其保持于恰 當(dāng)^f立置。理想》也， 一旦應(yīng)用于需要粘合的4立置，護(hù)理師應(yīng)該避免重 新定位牙墊組件10。
理想地，如圖9所示，施強(qiáng)壓約2分鐘，以允許殼聚糖基質(zhì)12 的天然粘合活性逐漸形成。以這種方式，由朝向拔牙位置的相對(duì)牙 齒4呆留的幾乎全部壓縮力通過(guò)墊紐J牛10的幾乎全部質(zhì)量而4專(zhuān)遞。 殼聚糖基質(zhì)12的粘合強(qiáng)度將隨著施加壓力的持續(xù)(直至約5分鐘)
而增加。在該時(shí)間過(guò)程中(如圖9中箭頭所示)，斗黃^爭(zhēng)牙墊組件10 所平均施加的壓力將提供更均一的黏著和傷口密封。如果需要，壓 力可在紗布ft布的舉lt助下施加。患者還可通過(guò)向下卩交而施加并^f呆持 壓力。
由于牙槽內(nèi)形成血凝塊，墊組件10的殼聚4唐基質(zhì)12的確更易 吸收血液。殼聚糖基質(zhì)12的粘合強(qiáng)度將其粘合于牙槽內(nèi)的組織， 因此墊組件10的機(jī)械性能施加直接壓力。此外，殼聚糖基質(zhì)12的 存在吸收紅細(xì)胞膜，其一旦4妄觸即融合于殼聚糖基質(zhì)12。凝血塊可 非常迅速地形成，而不^f又僅依賴于血液凝固通常所需的凝血蛋白。 殼聚糖基質(zhì)12的存在可不依賴于凝血級(jí):f關(guān)過(guò)程而加速凝結(jié)過(guò)程。 另外，殼聚糖基質(zhì)12的存在可提供抗細(xì)菌和/或抗纟效生物和/或抗病 毒保護(hù)效應(yīng)。在牙科應(yīng)用中，利用殼聚糖基質(zhì)12止血作用可在約1 分鐘內(nèi)出現(xiàn)，相比于利用傳統(tǒng)棉花填充物和成巻或折疊的紗布?jí)|則 需要約7分鐘。
如前所述，牙墊組件10可現(xiàn)場(chǎng)撕開(kāi)或切開(kāi)，以符合拔牙位置 的大小。4交小的片狀墊組件10還可現(xiàn)場(chǎng)切開(kāi)而確定大小，并安裝 和恭附于其他已經(jīng)》文入的片狀組件，以最4妄近治療位置的局部解剖 和形態(tài)。
理想地，為了預(yù)防疼痛并促進(jìn)迅速愈合，可在愈合過(guò)程中將牙 墊組件10定位于牙槽內(nèi)。牙槽內(nèi)的殼聚糖基質(zhì)12的存在可才是供有 利于保留凝血塊(從而避免干槽癥)以及一般的愈合過(guò)程的環(huán)境， 在該過(guò)程中，新骨和牙齦組織長(zhǎng)入拔牙留下的間隙內(nèi)。殼聚4唐基質(zhì) 12的物理存在一理想地，殼聚糖基質(zhì)在其生產(chǎn)過(guò)程中特殊致密化以 抗溶解一作為骨覆蓋性止痛藥和生理性支架，以實(shí)現(xiàn)(conduction) 正常槽骨愈合過(guò)程中的成纖維細(xì)胞長(zhǎng)出、血管形成和拔牙位置的重 新骨化。致密化的殼聚糖基質(zhì)12的增強(qiáng)物理性能進(jìn)一步由殼聚糖
基質(zhì)12的粘合強(qiáng)度、其凝血過(guò)程的自促作用以及其抗細(xì)菌/抗微生 物/抗病毒性能而增強(qiáng)。
如前所述，墊紐J牛10可結(jié)合藥劑或者生理性或藥理性試劑， 其在才幾體局部或全身發(fā)揮作用，例如酶、有才幾催化劑、核酶、金屬 有機(jī)化合物、蛋白、糖蛋白、肽、聚氨基酸、抗體、核酸、甾體分 子、抗生素、抗真菌藥、細(xì)胞因子、用于組織和/或骨骼的生長(zhǎng)因子、 爿碳水化合物、疏油劑、脂質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)和/或單個(gè)組分、哺乳動(dòng)物 細(xì)月包、千細(xì)月包、基因工禾呈細(xì)月包、藥物和治療劑。墊組4牛10 4是供物 理上穩(wěn)定的、生物相容性、和非細(xì)力包毒性環(huán)境，促進(jìn)迅速而無(wú)痛的 恢復(fù)期。
理想地，取出墊組件10，如有指征則在48小時(shí)的使用期內(nèi)替 換。墊組件10可撕下，且通常將與在單個(gè)完整的敷料內(nèi)的該治療 位置分開(kāi)。在某些情況下，可保留殘存的殼聚糖凝月交，并且該凝月交 可利用生理鹽水或水洗滌而除去，如有需要也可利用紗布#丈并+輕柔 擦除。
殼聚糖在機(jī)體內(nèi)是可生物降解的，并分解為葡糖胺， 一種良性 物質(zhì)。而且，在最終4奮復(fù)期還應(yīng)努力/人傷口處去除殼聚糖的所有部 分。
II.牙墊組件的生產(chǎn)
現(xiàn)在將闡述用于制造組織#1津+墊組件10的理想方法。該方法 在圖10A至10H中以圖解的方式示出。當(dāng)然應(yīng)該^人i口、到，還可以 采用其他方法。
1.殼,溶液的制備
用來(lái)制備殼聚糖溶液(在圖10步驟A中命名為CS)的殼聚糖 優(yōu)選具有的去乙?；?脫乙酰作用)的相對(duì)程度(fractional degree ) 大于0.78但小于0.97。最優(yōu)選地，殼聚糖具有的去乙酰化的相對(duì)程 度大于0.85但小于0.95。優(yōu)選地，選作加工成基質(zhì)的殼聚糖在25 。C時(shí)在1% (w/w)乙酸(AA)的1% (w/w)溶液中利用軸LVI在 30rpm時(shí)具有一個(gè)粘度，該粘度為約100厘泊至約2000厘泊。更優(yōu) 選的，殼聚糖在25。C時(shí)在1% (w/w)乙酸(AA)的1% (w/w)溶 液中利用軸LVI在30rpm時(shí)具有一個(gè)粘度，該粘度為約125厘泊至 約1000厘泊。最優(yōu)選地，殼聚糖在25。C時(shí)在l%(w/w)乙酸(AA) 的1% (w/w)溶液中利用軸LVI在30rpm時(shí)具有一個(gè)粘度，該粘 度為約400厘泊至約800厘泊。
有利地，殼聚糖溶液CS可在25。C時(shí)通過(guò)將水加入固態(tài)殼聚糖 薄片或粉末中并通過(guò)攪動(dòng)、攪拌或搖動(dòng)將固體分散于該液體中(見(jiàn) 圖10步艱《A)而制備。 一旦將殼聚^f唐分散于該液體中，即加入酸 性組分并通過(guò)分散進(jìn)行混合，以引起殼聚糖固體的溶解。溶解速率 將依賴于溶液的溫度、殼聚糖的分子量以及攪動(dòng)水平。優(yōu)選地，在 具有攪拌葉片的閉合槽型反應(yīng)器或閉合的旋轉(zhuǎn)式容器中實(shí)施溶解 步驟。這確保殼聚糖的均質(zhì)溶解而沒(méi)有積存在該容器的側(cè)壁上的高 粘性殘留物。優(yōu)選地，殼聚糖溶液的百分比(w/w)為殼聚糖高于 0.5%且低于2.7%。更優(yōu)選地，殼聚糖溶液的百分比(w/w)為殼聚 糖高于1%且低于2.3%。最優(yōu)選地，殼聚糖溶液的百分比為殼聚糖 高于1.5%且低于2.1%。優(yōu)選地，所采用的酸是乙酸。優(yōu)選將乙酸 加入該溶液中以實(shí)現(xiàn)乙酸溶液百分比(w/w )為高于0.8%且低于4%。 更優(yōu)選;也，爿夸乙酸加入該溶液中以實(shí)現(xiàn)乙酸溶液百分比(w/w)為 高于1.5% ( w/w)且低于2.5%。
殼聚糖基質(zhì)12的結(jié)構(gòu)或形狀生成步驟通常從溶液進(jìn)行，且可 采用諸如冷凍(引起相分離)、非溶劑才莫擠出(生成細(xì)絲)、電紡絲
(生成細(xì)絲)、利用非溶劑的相轉(zhuǎn)化和沉淀(其通常用來(lái)生成透析 膜和濾膜)或?qū)⑷芤和坎加陬A(yù)先形成的海綿樣或針織產(chǎn)品上等技術(shù) 而實(shí)J見(jiàn)。在冷凍的情況中，通過(guò)冷凍可形成兩個(gè)或多個(gè)分離相(通 常水冷凍成冰，而殼聚糖生物材料則演變?yōu)榉蛛x的固相)，需要另
一個(gè)步驟除去已冷凍的溶劑(通常是冰)，乂人而生成殼聚糖基質(zhì)12
而不^5皮壞該冷凍結(jié)構(gòu)。這可通過(guò)冷凍-干燥和/或冷凍替代步驟而實(shí)
現(xiàn)。通過(guò)非針織性紡織過(guò)程，細(xì)絲可形成非4f"織性海綿才羊網(wǎng)孔。可 替代地，通過(guò)傳統(tǒng)紡絲和編織過(guò)程，細(xì)絲可生成黏結(jié)織物(felted weave )。其他可用來(lái)生產(chǎn)生物材4牛海綿樣產(chǎn)品的過(guò)程包4舌溶解已加 入的來(lái)自固態(tài)殼聚糖基質(zhì)12的致孔劑或?qū)?lái)自所述基質(zhì)的材料鉆 孔。
2，將含水殼m^t溶皿氣
優(yōu)選地(見(jiàn)圖10步驟B )，將殼聚糖生物材料溶液CS脫去一 般大氣的氣體。典型地，脫氣是從該殼聚糖生物材料溶液CS充分 除去殘留氣體，乂人而在進(jìn)行隨后的冷凍4喿作時(shí)，該氣體不會(huì)逸出而 在患者傷口處的敷料產(chǎn)品內(nèi)形成不需要的大空間或較大的積存氣 泡。脫氣步艱《可以通過(guò)加熱殼聚4唐生物初4+ (通常以卩容液CS的形 式)，隨后對(duì)其施加真空而進(jìn)4亍。例如，脫氣可通過(guò)將殼聚4唐溶液 加熱至約45°C,隨后立即施以約500mTorr的真空約5分鐘，同時(shí) 攪動(dòng)該溶液。
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，在最初脫氣后，可一夸某些氣體加回該 溶液中至受控分壓。這種氣體將包括但不限于氬氣、氮?dú)夂秃狻?該步驟的優(yōu)點(diǎn)在于含這些氣體分壓的溶液一旦冷凍即形成微孔。隨 后，微孔隨著冰的前進(jìn)而穿過(guò)海綿狀物。這形成了一個(gè)非常確定且 受控的通道，可輔助海綿狀物的孔的相互連接。
3.冷凍含水殼,溶液 接下來(lái)(見(jiàn)圖IO步驟C),殼聚糖生物材沖牛一至此其通常處于酸溶液中且已脫氣，如上所述一經(jīng)歷冷凍步驟。優(yōu)選通過(guò)冷卻在模 具內(nèi)7 義載的殼聚糖生物材料溶液并將該溶液的溫度從室溫降至低 于凝固點(diǎn)的最終溫度而進(jìn)行冷凍。更優(yōu)選地，該冷凍步驟在平板速 凍機(jī)上進(jìn)行，從而通過(guò)平板冷卻表面失熱而在模具內(nèi)的殼聚糖溶液 中引入溫度梯度。優(yōu)選地，這種平板冷卻表面與模具是良好地?zé)峤?觸的。優(yōu)選地，在于平板速凍機(jī)表面接觸之前，該殼聚糖溶液和模 具的溫度接近室溫。在引入模具+溶液之前，優(yōu)選該平板速凍機(jī)表面溫度不高于-10°c 。優(yōu)選模具+溶液的熱質(zhì)量低于該平板速凍機(jī)支架+熱傳遞液體的熱質(zhì)量。優(yōu)選模具由(但不限于)金屬元素，例 如鐵、鎳、銀、銅、鋁、鋁合金、鈦、鈦合金、釩、鉬、金、銠、 4巴、鉑和/或其組合而形成。 一莫具還可涂布薄的惰性金屬涂層例如4太、4各、鴒、確凡、4臬、鉬、金和柏，以確〗呆與殼聚4唐溶液的酸組分以及 該殼聚糖鹽基質(zhì)不發(fā)生反應(yīng)。熱絕緣的涂層或元件可與該金屬模具 耳關(guān)合應(yīng)用，以控制才莫具內(nèi)的熱傳遞。優(yōu)選地，該才莫具表面不與冷凍 的殼聚糖溶液結(jié)合。該模具的內(nèi)表面優(yōu)選涂布有薄的、永久結(jié)合的、 氟化的釋放涂層，其由聚四氟乙烯(Teflon )、氟化乙烯聚合物(FEP) 或其他氟化的聚合材料而形成。盡管優(yōu)選已涂布的金屬模具，薄壁 塑料模具也可用作承載溶液的方便替代品。這種塑料模具將包括但 不限于通過(guò)注射成型、加工或熱成型由聚氯乙烯、聚苯乙烯、丙烯 腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚脂、聚酰胺、聚氨基曱酸酯和聚烯烴 制備。金屬模具結(jié)合局部放置熱絕緣元件的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于它們還為 改善對(duì)該冷凍海綿狀物內(nèi)的熱流及結(jié)構(gòu)的控制4是供才幾會(huì)。對(duì)熱流控 制的改善是由于模具內(nèi)熱傳導(dǎo)和熱絕緣元件配置之間較大的熱傳 導(dǎo)差異。以這種方式冷凍該殼聚糖溶液(形成一種冷凍的殼聚糖溶液， 在圖10步驟C中命名為FCS),使得能夠制備墊組件產(chǎn)品的優(yōu)選結(jié) 構(gòu)。
平板冷凍的溫度影響最終殼聚糖基質(zhì)12的結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能，
該平板冷凍溫度優(yōu)選不高于約-10。C，更優(yōu)選不高于約-20。C，最優(yōu)選 不高于約-30。C。在-10。C冷凍時(shí)，未壓縮殼聚4唐基質(zhì)12的結(jié)構(gòu)非常 開(kāi)》丈且在開(kāi)》文的海綿狀結(jié)構(gòu)中均是垂直的。在-25。C冷凍時(shí)，未壓縮 殼聚糖基質(zhì)12的結(jié)構(gòu)較為閉合，但仍是垂直的。在-40。C冷凍時(shí)， 未壓縮殼聚糖基質(zhì)12的結(jié)構(gòu)是閉合且不垂直的。殼聚糖基質(zhì)12反 而包含更加強(qiáng)化且互相嚙合的結(jié)構(gòu)。已觀察到當(dāng)采用較低的冷凍溫 度時(shí)，殼聚糖基質(zhì)12的粘著/粘合封閉性能改善。約-40。C的冷凍溫 度形成的殼聚糖基質(zhì)12結(jié)構(gòu)具有優(yōu)良的粘著/粘合性能。
在冷凍步驟的過(guò)程中，溫度可以在預(yù)定的時(shí)間段內(nèi)降低。例如， 殼聚糖生物材沖牛溶液的冷凍溫度可通過(guò)平板冷卻應(yīng)用乂人室溫降至 -45°C,平^反冷卻應(yīng)用為在約-0.4。C/mm至約-0.8。C/mm之間的恒定溫 度冷卻坡度，持續(xù)約90分鐘至約160分鐘的周期。
4.冷凍干燥殼,/冰M
理想地，冷凍的殼聚糖/冰基質(zhì)(FCS)經(jīng)歷/人該冷凍材料的間 隙內(nèi)除去水(見(jiàn)圖10步駛《D)?？刹皇睦鋬鰵ぞ?唐生物材并牛FCS 的結(jié)構(gòu)完整性而完成該水分去除步駛《?？刹划a(chǎn)生液相而完成該步 驟，而液相可石皮壞最終殼聚糖基質(zhì)12的結(jié)構(gòu)排列。因此，冷凍殼 聚糖生物材料FCS中的水將從固態(tài)冷凍相轉(zhuǎn)化為氣相(升華)而不 形成過(guò)渡的液相。在大大低于該冷凍殼聚糖生物材料的溫度下，升 華的氣體在真空冷凝器室內(nèi)積存為冰。
優(yōu)選執(zhí)行該去除水步驟的方式是通過(guò)冷凍-干燥或凍干法。冷凍 的殼聚糖生物材料FCS的冷凍-干燥可通過(guò)進(jìn)一步冷卻該冷凍的殼 聚糖生物材料而實(shí)現(xiàn)。通常隨后施以真空。接下來(lái)，可逐步加熱該 真空冷凍的殼聚糖材料。 更具體地，該冷凍的殼聚糖生物材料可經(jīng)歷后續(xù)的冷凍，優(yōu)選在約-15。C,更優(yōu)選在約-25。C，以及最優(yōu)選在約-45。C，優(yōu)選周期至 少約1小時(shí)，更優(yōu)選至少約2小時(shí)，最優(yōu)選至少約3小時(shí)。該步驟 之后可通過(guò)冷凝器冷卻至低于約-45X:的溫度，更優(yōu)選約-60。C,以及 最優(yōu)選約-85。C。隨后以優(yōu)選至多約100mTorr,更優(yōu)選至多約 150mTorr，以及最^尤選至少約200mTorr的量施以真空。該真空冷 凍的殼聚糖材料可優(yōu)選在約-25。C加熱，更優(yōu)選在約-15。C,以及最優(yōu) 選在約-l(TC,優(yōu)選至少約l小時(shí)的時(shí)間，更優(yōu)選至少約5小時(shí)，以 及最優(yōu)選至少約10小時(shí)。進(jìn)一步的;令凍干燥，維持真空壓力4妄近于200mTorr,在支架溫 度約20。C時(shí)進(jìn)行，更優(yōu)選約15t:,以及最優(yōu)選約10'C，優(yōu)選至少約 36小時(shí)的時(shí)間，更^尤選至少約42小時(shí)，以及最〗尤選至少約48小時(shí)。
5.殼，基質(zhì)的致密化致密化之前的殼聚糖基質(zhì)(密度接近0.03g/cm3)將稱(chēng)為"未壓 縮的殼聚糖基質(zhì)"。該未壓縮的基質(zhì)在中止出血時(shí)并不是理想的， 因?yàn)槠湓谘褐醒杆偃芙猓覚C(jī)械性能較差。因此，最好對(duì)該殼聚 糖生物材^+進(jìn)^f于壓縮(見(jiàn)圖10步驟E)。利用熱壓盤(pán)垂直于親水性 基質(zhì)聚合物表面的壓縮負(fù)荷可用來(lái)壓縮該干燥的"未壓縮的"殼聚糖 基質(zhì)12,以減小該基質(zhì)的厚度并增加其密度。該壓縮步驟，有時(shí)簡(jiǎn) 稱(chēng)為"致密化"，顯著增加了殼聚糖基質(zhì)12的黏著強(qiáng)度、粘合強(qiáng)度以 及溶解抵抗性。適當(dāng)冷凍并以大于閾密度(接近0. lg/cm3)壓縮的 殼聚^f唐基質(zhì)12在37。C的流動(dòng)血液中不易溶解。優(yōu)選該壓縮溫度不〗氏于約60°C，更優(yōu)選不^氏于約75。C且不高于 約85°C。
致密化后，基質(zhì)12的密度在該基質(zhì)12的基面("活性面")(即 暴露于纟且織的表面)可以不同于該基質(zhì)12的頂面。例如，在典型 的基質(zhì)12中，其中在活性面測(cè)得的平均密度為(或接近)最優(yōu)選 密度值0.2 g/cm3,而在頂面測(cè)得的平均密度可顯著較低，例如為0.05 g/cm3。如本文所述，所需要的致密化基質(zhì)12的密度范圍傾向存在 于基質(zhì)12的活性側(cè)面或其附近， 一旦發(fā)生，該處暴露于血液、液 體或水分。
接下來(lái)，優(yōu)選通過(guò)在烤箱內(nèi)加熱殼聚糖基質(zhì)12而預(yù)處理致密 的殼聚糖基質(zhì)，優(yōu)選加熱直至約75。C的溫度，更優(yōu)選加熱直至80。C 的溫度，以及最伊乙選加熱有利;也直至約85。C的溫度(圖16步-腺F)。 預(yù)先準(zhǔn)備通常進(jìn)4于直至約0.25小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選直至約0.35小時(shí)， 更優(yōu)選直至約0.45小時(shí)，以及最優(yōu)選直至約0.50小時(shí)。這種預(yù)處 理步驟用一個(gè)很小的代價(jià)即對(duì)于損失20-30%粘合性能的溶解抵抗 性提供了進(jìn)一 步的顯著改善。
6. 置入藥袋中
隨后，可將組織ft料墊組件10以預(yù)先切割過(guò)的大小或作為源 牙墊組件11包裝于藥袋16中(見(jiàn)圖16步驟F)。理想地，該藥袋 16用惰性氣體例如氬或氮?dú)舛鴥艋?、抽真空并熱封。藥?6用來(lái) 在較長(zhǎng)時(shí)間(至少24個(gè)月)內(nèi)保持內(nèi)容物無(wú)菌，且在相同的時(shí)間 段內(nèi)還提供對(duì)水分和大氣滲入的極高屏障。
7. 滅菌
裝袋后，理想地，將該加工過(guò)的組織Jt料墊組件10經(jīng)歷滅菌 步-驟(見(jiàn)圖10步,《G)。組織l^f牛墊組件IO可通過(guò)多種方法滅菌。 例如優(yōu)選方法是通過(guò)照射，如通過(guò)Y射線照射，其可進(jìn)一步增強(qiáng)傷 口敷料的血液溶解抵抗性、抗張性能以及翻著性能。照射可在至少
約5kGy的水平進(jìn)4于，更fil選至少約10kGy，以及最4尤選至少約 15kGy。
8.改善順應(yīng)性和撓性
已經(jīng)闡述并推薦在安排損傷位置的耙向治療之前將牙墊組件 10彎曲和/或塑形。在親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)中，其中墊組件IO 僅是一個(gè)實(shí)例，該結(jié)構(gòu)的撓性和順應(yīng)性越強(qiáng)，則其越能抵抗撕裂和 斷裂，因?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)可制成符合靶治療位置的形狀并實(shí)現(xiàn)該海綿狀結(jié) 構(gòu)與下面(通常)不規(guī)則損傷表面的對(duì)合。對(duì)扭斤裂和斷裂的抵抗性 是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠浔３謧诜忾]及止血效力。
順應(yīng)性和撓性改善可通過(guò)在生產(chǎn)過(guò)程中或之后對(duì)^f壬何親7jC性
聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行機(jī)械處理而實(shí)現(xiàn)，而不損失有益特征即對(duì)溶 解4氐抗力的堅(jiān)韌性和持久性。
存在幾種方式，其中可在生產(chǎn)過(guò)程中或之后實(shí)現(xiàn)這種積4成處 理；例如(i )通過(guò)利用滾動(dòng)、彎曲、扭動(dòng)、轉(zhuǎn)動(dòng)、振動(dòng)、探通、 壓縮、延伸、搖動(dòng)和揉捏使親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)的下部結(jié)構(gòu)受 控微斷裂；(ii )利用熱壓技術(shù)，在80。C時(shí)使特定親水性聚合物海綿 狀結(jié)構(gòu)內(nèi)受控宏^L變形(macro-texturing )(通過(guò)形成深浮雕結(jié)構(gòu))； (iii)在海綿狀結(jié)構(gòu)制備的冷凍步驟過(guò)程中，通過(guò)進(jìn)入特定的親水 性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)中的垂直通道的可控形成，或可##代地，在壓 縮(致密化)步驟的過(guò)程中通過(guò)海綿狀結(jié)構(gòu)穿孔而機(jī)械性地獲得。
可執(zhí)行以改善順應(yīng)性和撓性的機(jī)械處理的進(jìn)一步細(xì)節(jié)在2004 年12月23日提交、序列號(hào)為11/020,365的共同待決的美國(guó)專(zhuān)利申 請(qǐng)中示出，題目為"從諸如殼聚糖的親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)形成 的組織熟3牛組件、系統(tǒng)和方法"，其通過(guò)引用結(jié)合于此。
in.可替代的
具體實(shí)施例方式
牙墊組件10可以多種可替代的形式而提供。
例如，如圖11A和11B中所示，墊組件64可包4舌紡織或無(wú)紡 的網(wǎng)狀材料片66,其包圍于組織敷料基質(zhì)12的層之間。組織敷料 基質(zhì)12浸透片66。組織敷料片狀組件64的大小、形狀、和結(jié)構(gòu)可 沖艮據(jù)其預(yù)期用途而變化。該片狀墊組件64可以為直線形、伸長(zhǎng)的、 正方形、圓形、橢圓形、或其復(fù)合或復(fù)雜組合。優(yōu)選組織敷料片狀 組件64 4交薄(相比于該墊組件10 )，厚度在約0.5mm至1.5mm之 間的范圍內(nèi)。該片狀組件64的薄層強(qiáng)化結(jié)構(gòu)的優(yōu)選形式包括殼聚 糖基質(zhì)12或海綿狀物，典型的殼聚糖基質(zhì)密度為0.10至0.20g/cm3， 通過(guò)可吸收性繃帶厚邊如棉紗布而強(qiáng)化，得到的繃帶厚度為1.5mm 或更小。片66可包括紡織或無(wú)紡的網(wǎng)狀材坤牛，乂人例如纖維素源性 材料如紗布棉網(wǎng)狀物而形成。該片狀組件64可利用壓力適應(yīng)在傷 口位置中的親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)(例如殼聚糖基質(zhì)12 )的分層、 壓緊和/或滾動(dòng)一即"填料，，(如圖IIC所示)，以進(jìn)一步強(qiáng)化整體結(jié)構(gòu) 而^l氐抗動(dòng)脈和靜脈出血。通過(guò)該片狀結(jié)構(gòu)以自身進(jìn)行填充，如圖11C 所示，浸入該厚邊中的血液與親水聚合物(如殼聚糖)的相互作用 提供了高度粘合性、不可溶且高度順應(yīng)性的填塞形式。
該片狀組件64的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可在2004年12月23日提交、序 列號(hào)為11/020,365的共同未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中找到，題目為"從 諸如殼聚糖的親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)形成的組織敷料組件、系統(tǒng) 和方法"，其通過(guò)引用結(jié)合于此。
IV.結(jié)論
已證明親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)如殼聚糖基質(zhì)12可輕易進(jìn)4亍 改造，以7使不同大小和結(jié)構(gòu)的熟:料或平臺(tái)一以牙墊形式、以片狀形 式或以其他順應(yīng)性形式與涉及口腔的牙科操作或創(chuàng)傷相配合。
因此，很顯然，本發(fā)明的上述具體實(shí)施方式
^f又是為了說(shuō)明其原 理而非限制性的。而本發(fā)明的范圍將由所附的權(quán)利要求包括其等價(jià) 物的范圍確定。
權(quán)利要求
1.一種親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)，其被成形、確定尺寸并設(shè)置成用于使置入后與口腔內(nèi)的組織或骨骼或者鄰近的解剖結(jié)構(gòu)相配合。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)，其中，所述親水性聚合物海綿狀 結(jié)構(gòu)包括殼聚糖生物材料。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)，其中，所述親水性聚合物海綿狀 結(jié)構(gòu)在使用前已通過(guò)壓縮而致密化到0.6 g/cn^至0.1 g/cn^之 間的密度。
4. 一種方法，包括置入親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)，使其與口腔內(nèi) 的組織或骨骼或者鄰近的解剖結(jié)構(gòu)相配合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述親水性聚合物海綿狀 結(jié)構(gòu)包括殼聚糖生物材料。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述親水性聚合物海綿狀 結(jié)構(gòu)在4吏用前已通過(guò)壓縮而致密化到0.6 g/cm3至0.1 g/cm3t 間的密度。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，將所述親水性聚合物海綿 狀結(jié)構(gòu)置入拔牙后的牙槽內(nèi)。
8. —種包括實(shí)施手術(shù)操作的方法，所述手術(shù)操作包括拔牙、或牙 骨it手術(shù)、或牙周手術(shù)、或正畸治療、或正頜手術(shù)、或活;險(xiǎn)、或 牙齦手術(shù)、骨手術(shù)、刮牙術(shù)或根面平整術(shù)、牙周維護(hù)、全部上 頜骨或下頜骨4毛牙、或者全部或部分4毛牙調(diào)整、或4毛牙換底或重襯、或軟組織手術(shù)取出、或骨骼的手術(shù)取出、或安裝咬合矯 形裝置或護(hù)牙合器或咬合調(diào)整、或涉及到頜骨修復(fù)的口腔手 術(shù)、或骨生長(zhǎng)或骨生長(zhǎng)促進(jìn)、或影響口腔內(nèi)組織、口腔內(nèi)解剖 結(jié)構(gòu)或牙槽(頜)骨的任何其他手術(shù)操作或介入中的至少 一種， 并且通過(guò)所述手術(shù)操作將親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)置入而與 受影響的組織或骨骼相配合。
9. 一種包括治療口腔內(nèi)組織或牙槽(頜)骨由于意外所引起的所 述組織或骨骼的損傷或創(chuàng)傷并且置入親水性聚合物海綿狀結(jié) 構(gòu)/人而與所述纟且織或骨骼相配合的方法。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述親水性聚合物海 綿狀結(jié)構(gòu)包括殼聚糖生物材料。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中，所述親水性聚合物海 綿狀結(jié)構(gòu)在4吏用前已通過(guò)壓縮而致密化到0.6 g/cm3至0.1 g/cm3之間的密度。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由親水性聚合物海綿狀結(jié)構(gòu)例如致密化殼聚糖生物材料構(gòu)成的牙科敷料組件。
文檔編號(hào)A61L15/42GK101340872SQ200680047919
公開(kāi)日2009年1月7日 申請(qǐng)日期2006年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者威廉·D·布洛克, 斯塔奇·安·麥克亞當(dāng)斯, 肯頓·W·格雷戈里, 西蒙·J·麥卡錫 申請(qǐng)人:赫姆孔醫(yī)療技術(shù)公司