專利名稱：：對長度依賴性神經(jīng)病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與長度依賴性神經(jīng)病和其他神經(jīng)病(如可源自糖尿病和其他疾病的神經(jīng)病)有關(guān)的疼痛的治療。
背景技術(shù)：
：疼痛通常由影響軀體感覺系統(tǒng)的疾病產(chǎn)生。一種經(jīng)常涉及的疾病是糖尿病。糖尿病可以以不同的方式影響神經(jīng)系統(tǒng)，但是一種典型的病癥為長度依賴性神經(jīng)病。此時較長的軸突優(yōu)先表現(xiàn)出與傷害感受器的變性和增敏有關(guān)的神經(jīng)病變。典型的特征為灼痛，通常包括腳部的灼痛(因為通向腳部的軸突代表著人體內(nèi)最長的初級傳入纖維)。該問題可發(fā)生在疾病的早期或晚期，并且事實上該問題還可發(fā)生在所謂的糖尿病前期(其是一種表示未嚴(yán)格滿足糖尿病標(biāo)準(zhǔn)的糖代謝紊亂的狀態(tài))。目前認(rèn)識到的是，糖尿病僅僅是長度依賴性神經(jīng)病的一種病因。伴隨著包括特發(fā)性小纖維神經(jīng)病在內(nèi)的這些疾病的疼痛癥狀幾乎與糖尿病中所觀察到的疼痛癥狀相同。針對糖尿病本身進(jìn)行治療的治療方法可有助于減緩神經(jīng)病的發(fā)展，但是不一定會解決疼痛問題。尚不存在已知的用于特發(fā)性長度依賴性小纖維神經(jīng)病的治療方法。某些化療藥物會引起伴隨有疼痛的長度依賴性神經(jīng)病。這種疼痛可能限制給藥劑量，從而影響癌癥治療的充分性。疼痛的全身治療方法包括使用類鴉片藥物、抗驚厥劑、抗抑郁劑和膜穩(wěn)定劑。所有這些治療方法經(jīng)常是無效的，并且它們的使用通常伴隨著明顯不利的副作用?？梢酝ㄟ^口服途徑或?qū)①N片施加到皮膚上來進(jìn)行全身治療。利多卡因貼片可以被施加到皮膚上。由于皮膚發(fā)生麻木情況，因此它們在治療與長度依賴性神經(jīng)病有關(guān)的疼痛方面的用途受到限制。辣椒素可以被局部施加到皮膚上，但是施用辣椒素會引起明顯的疼痛，并且辣椒素會破壞傷害感受器的功能。以前人們也嘗試了使用可樂定(一種主要用于治療高血壓的有效的(X2-腎上腺素部分激動劑)來治療糖尿病性疼痛性神經(jīng)病(Jarrottetal.，"Clonidine:Understandingitsdisposition,sites,andmechanismofaction",Clin.Exp.Pharm.Physiol"14,471-479(1987))。作為用于替換實現(xiàn)全身給藥效果的口服給藥的替換方式，安樂定被局部施加到遠(yuǎn)離疼痛區(qū)域的區(qū)域中。例如，在對患有糖尿病性疼痛性神經(jīng)病的患者進(jìn)行的安慰劑對照交叉疼痛試驗中，未觀察到接受可樂定全身給藥(使用透皮貼劑的方式給藥)的患者與接受安慰劑貼劑的患者之間存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異(Zeigleretal.;a/"48:403-408(1992))。接下來，在對患有糖尿病性疼痛性神經(jīng)病的類似患者進(jìn)行的安慰劑對照疼痛研究中，使用兩階段強化登記設(shè)計法(two-stageenrichedenrollmentdesign)來評價由透皮貼劑輸送的可樂定的全身濃度(Byas-Smithetal.戶fl/"60:267-274(1995))。在結(jié)束初期治療過程的41名患者中只有12名患者(29%)被認(rèn)為是可樂定反應(yīng)者。然后在釆用透皮貼劑系統(tǒng)可達(dá)到的最高劑量的第二次安慰劑對照研究中，對這12名可樂定反應(yīng)者再次進(jìn)行試驗。盡管可樂定相對于安慰劑具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p<0.015)，但是可樂定對疼痛的緩解程度往往有限。該研究中并未研究可樂定的作用位點。原則上，作用位點可能是中樞神經(jīng)或周圍神經(jīng)。在其他疼痛疾病中，已經(jīng)證實了可樂定對中樞神經(jīng)的止痛作用。這種治療包括采用被施加到遠(yuǎn)離疼痛區(qū)域的區(qū)域中的透皮貼劑來對可樂定進(jìn)行全身給藥，從而使得全身血藥濃度大于0.2ng/ml。因此本發(fā)明的目的是提供這樣的方法和組合物，該方法和組合物通過將0C2-腎上腺素激動劑局部輸送到疼痛區(qū)域而有效治療或緩解由長度依賴性神經(jīng)病或其他神經(jīng)病(其可能與糖尿病有關(guān))引起的疼痛。發(fā)明概述本發(fā)明提供這樣的組合物及其使用方法，該組合物和方法通過將一定濃度的與a2-腎上腺素受體相互作用的化合物(特別是CX2-腎上腺素激動劑，如可樂定)局部輸送至疼痛區(qū)域中，從而在不產(chǎn)生全身有效濃度的可樂定的情況下來治療由長度依賴性神經(jīng)病或其他祌經(jīng)病引起的疼痛。所述化合物被輸送到患有長度依賴性神經(jīng)病或其他神經(jīng)病的患者的疼痛區(qū)域中或該區(qū)域附近，其中所述神經(jīng)病導(dǎo)致與疼痛信號初級傳入(感覺)纖維及其受體發(fā)生病變或受到損害有關(guān)的疼痛，而不是交感神經(jīng)維持性疼痛。例如，在患有糖尿病性疼痛性神經(jīng)病(其癥狀為腳部灼痛)的患者中，將OC2-激動劑局部施加到位于疼痛區(qū)域的腳部。優(yōu)選的治療患有糖尿病性神經(jīng)病的患者的化合物為以軟膏齊U、凝膠劑、洗劑或透皮貼劑的形式施用的可樂定，其中可樂定的劑量足以在疼痛區(qū)域或其緊鄰的區(qū)域產(chǎn)生有效的劑量，并且優(yōu)選為不會產(chǎn)生具有藥理活性的全身血藥濃度。附圖簡要說明圖1是疼痛評分隨時間(1-9周)的推移而變化的圖，該圖示出以周計的平均NGPS的減小情況，其中菱形表示0.1%的可樂定；正方形表示0.2%的可樂定；圓圈表示安慰劑。圖2是在施用0.1%可樂定的條件下，可樂定的平均血漿濃度從首次給藥開始隨時間(以天計)的推移而變化的圖，其中治療組A(黑色圓圈)3.15g/天(3.1mg鹽酸可樂定)，治療組B(空白圓圈)6.23g/天(6.2mg鹽酸可樂定)。發(fā)明詳述I.制劑A.OC2-腎上腺素激動劑治療或減輕與長度依賴性神經(jīng)病有關(guān)的癥狀(即灼痛)的方法包括局部施用有效量的Ct2-腎上腺素激動劑或其組合。062-腎上腺素激動劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，參見文獻(xiàn)ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,8thEdition,Gill,A.G.,T.W.Rail,A.S.Nies，P.Taylor,editors(PergamonPress,Co.,Inc.,NY1990)。具有0C2-腎上腺素受體激動劑活性的藥劑為由下式I表示的化合物或其可藥用的鹽，所述的式I為其中A"可選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可以被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代垸基、支鏈垸基、環(huán)垸基、羥基、垸氧基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、鏈烷酰基、烷氧基羰基、羧基、氨基、氰基、鹵素、硫代烷基、二垸基氨基、芳基氨基、垸基亞磺?；③酋；⒎蓟鶃喕酋；蚍蓟酋；?；其中X選自硫基、亞氨基或亞甲基；其中R"選自氫、低級垸基或含氧的雜環(huán)；并且其中n為2或3。一類優(yōu)選的式I所示的化合物由以下這些化合物組成，在所述的這些化合物中八4為苯基；八4為被取代的苯基，其苯環(huán)的2位和6位可被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基或環(huán)烷基，并且其苯環(huán)的3位、4位和5位可被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、甲基、三氟甲基、氟或氰基；A"為3-噻吩基，其2位和4位被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基或環(huán)烷基；A"為1-萘基、5,6,7，8-四氫萘基-1-基、吡咯基、嗯唑基、異卩惡唑基、吲哚-3-基、吲唑-3-基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉并隨唑啉基(quinoxazolinyl)、苯并嗯唑基和苯并噻吩-3-基；八4為嘧啶-4-基，其3位和5位被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基、環(huán)烷基或甲氧基；R7為氫或四氫吡喃-2-基；X為硫基或亞氨基；并且n為2。一類特別優(yōu)選的式I所示的化合物由以下這些化合物組成，在所述的這些化合物中A"選自苯基、2，6-二氯苯基、2,6-二甲基苯基、2，6-二乙基苯基、3,4-二羥基苯基、3-氟-6-甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基噻吩-3-基、5，6,7，8-四氫萘-1-基和4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基；117為氫或四氫吡喃-2-基；X為硫基或亞氨基；并且n為2。一類特別優(yōu)選的式I所示的化合物由甲苯噻嗪、甲氟壓定、莫索尼啶、曲馬唑啉、甲氯壓定、匹克洛尼定、噻甲壓定和可樂定組成。盡管以上具體參照化合物進(jìn)行了描述，但是也可以使用活性化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、代謝物、衍生物和鹽。這些化合物的合成方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的?？伤幱玫柠}的例子包括(但不限于)堿性殘基(如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(如羧酸)的堿金屬鹽或有機鹽?？伤幱玫柠}包括由(例如)非毒性的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的非毒性鹽或季銨鹽。上述的常規(guī)的非毒性鹽包括衍生自無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的這些鹽和由有機酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、努基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、2-氨基戊二酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙基磺酸)制備的鹽?？伤幱玫柠}可以通過常規(guī)的化學(xué)方法由具有堿性部分或酸性部分的母體化合物合成。通常，這些鹽可以通過下述方法制備使處于游離酸或游離堿形式的這些化合物與化學(xué)計量的合適的堿或酸在水中或有機溶劑中或以上兩者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)；通常，優(yōu)選非水性介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈?？闪信e的合適的鹽可在文獻(xiàn)Aem/"^0"'JP/za;-macewh'ca/5We"ces，17thed.(MackPublishingCompany,Eastern,PA,1985，第1418頁)中找到。前藥是在體內(nèi)釋放活性母體藥物的共價結(jié)合的物質(zhì)。前藥是通過對化合物中存在的官能團(tuán)以這樣的方式進(jìn)行改性而制得的，該方式使得改性化合物可以在常規(guī)處理的過程中或在體內(nèi)發(fā)生裂解，從而產(chǎn)生母體化合物。前藥包括其中的羥基或氨基與任意基團(tuán)結(jié)合的化合物，當(dāng)該前藥被施用給哺乳類受試者時，其發(fā)生裂解從而分別形成游離的羥基或游離的氨基。前藥的例子包括(但不限于)醇類官能團(tuán)以及胺類官能團(tuán)的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。上述化合物的代謝物源自這樣的生物化學(xué)過程，通過該生物化學(xué)過程，活細(xì)胞與本發(fā)明的活性母體藥物或其他結(jié)構(gòu)或化合物在體內(nèi)相互作用。代謝物包括來自任何代謝途徑的產(chǎn)物或中間體。B.賦形劑這些化合物之前采用全身給藥的方式(以口服、皮膚貼劑或通過注射的方式給藥)。全身給藥要么不發(fā)揮作用、要么需要較高的劑量，因此伴隨全身性副作用，例如疲勞、暈眩、疲倦、頭痛、便秘、惡心、嘔吐、腹瀉、.失眠和口干。用于治療交感神經(jīng)持續(xù)性疼痛的局部給藥方法在1995年9月5日授權(quán)的美國專利No.5,447,947(Campbell)、2003年3月18日授權(quán)的美國專利No.6,534,048(Borgman)和2000年11月15日授權(quán)的美國專利No.6,147,102(Borgman)中有所描述。在本文所述的方法中，以合適的藥用載體(其中很多載體都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的)直接將所述化合物局部施用到疼痛區(qū)域中或該區(qū)域附近。載體可以是洗液、軟膏、凝膠、溶液或透皮貼片的形式。局部給藥法也包括電離子透入療法，其中電流驅(qū)使藥物以離子形式(例如可藥用的鹽)進(jìn)入皮膚中。局部施藥法使得藥物在疼痛區(qū)域或其緊鄰的組織處達(dá)到較高的濃度，從而避免這些化合物產(chǎn)生在全身給藥中所觀察到的許多副作用。例如，藥物的配制方式在文獻(xiàn)Hoover,JohnE.,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，Pennsylvania(1975)以及文獻(xiàn)Liberman,H.A.禾卩Lachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.(1980)中有所討論。活性化合物(或其可藥用的鹽)可以以其固有形式或以藥物組合物(其中活性化合物處于其與一種或多種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑形成的摻合物或混合物中)的形式給藥?？梢允褂靡环N或多種生理可接受的載體(其包含賦形劑和助劑)以常規(guī)的方式配制藥物組合物，其中所述載體有利于將活性化合物加工成可被藥用的制劑。C.聯(lián)用治療劑藥物制劑可以單獨給藥，或者與諸如類鴉片藥物、抗驚厥劑、膜穩(wěn)定劑和/或精祌活性藥物(例如抗抑郁劑)之類的治療劑聯(lián)用。可以將這些藥物制劑與激動劑一起配制在可藥用的載體中以進(jìn)行局部給藥，或者將其以單獨制劑的形式與其它待局部給藥(通過皮下注射或肌內(nèi)注射的方式)的治療劑一起以局部或全身的方式施用給患者。II.給藥方法A.待治療的患者許多疾病都可以影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)。這些疾病中的許多疾病是不引起疼痛的，但是如果疼痛信號傳導(dǎo)系統(tǒng)受到影響，則可能產(chǎn)生疼痛。典型的疼痛性神經(jīng)病源自糖尿病。長度依賴性神經(jīng)病對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生最普遍的影響。這意味著感覺軸突越長，軸突就越有可能受到影響?？紤]到延伸至腳部的軸突是體內(nèi)最長的初級傳入纖維，因此這些纖維首先受到影響。隨著疾病的發(fā)展，其他長度較短的軸突也受到影響。長度依賴性神經(jīng)病可由許多疾病引起。最常見(60-70%)的疾病是糖尿病。這些神經(jīng)病也可以由腎病、激素失調(diào)、維生素缺乏、酒精中毒、自身免疫性疾病、毒素、化療和感染(例如AIDS)引起。在優(yōu)選的實施方案中，對患有由糖尿病引起的神經(jīng)病的患者進(jìn)行治療。在另一個優(yōu)選的實施方案中，對患有外周感覺神經(jīng)病的患者的疼痛區(qū)域進(jìn)行治療。在又一個實施方案中，對患有小纖維神經(jīng)病的患者的疼痛區(qū)域進(jìn)行治療。B.劑量和治療方案隨著患者的不同，藥物制劑的用藥劑量為一周給藥一次到一天給藥數(shù)次。在一個實施方案中，治療劑是以濃度為0.1%的可樂定到10%的可樂定的方式給藥的可樂定。劑量由疼痛區(qū)域決定。由于可樂定的作用是局部性的，因此必須將其施加到疼痛區(qū)域中。這樣，對于疼痛區(qū)域較大的患者而言，需要更高劑量的可樂定，但是其濃度百分比保持不變。受治療的區(qū)域受到全身給藥劑量的限制。當(dāng)將0.5%的可樂定施加于雙腳時，在血藥濃度達(dá)到治療高血壓時所觀察到的血藥濃度時，會產(chǎn)生全身作用。在以下所述的使用0.1%和0.2%的可樂定所進(jìn)行的研究中，平均血藥濃度遠(yuǎn)低于0.1ng/mg(在三分之一患者的血液中未檢測到可樂定)，而使用全身給藥時，血藥濃度大于0.2ng/ml。實施例1:0.1%的Nenclon(可樂定)局部用凝膠制劑0.1%的NeUCl0nTM(可樂定)局部用凝膠劑在每1.0g凝膠中含有0.1mg的鹽酸可樂定。為了使制品中可樂定游離堿的量達(dá)到最大值，將凝膠劑的pH調(diào)配為8.0。鹽酸可樂定的pKa為8.2。所述的制劑如表1所示。表1.0.1%的NeudonTM(可樂定)局部用凝膠制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例2:對患有糖尿病性疼痛性神經(jīng)病的患者的治療本項研究的目的是測試相對于安慰劑凝膠，0.1%和0.2%的局部用可樂定凝膠劑對患有糖尿病性慢性下肢疼痛性神經(jīng)病的患者的止痛效果。材料和方法將一百六十六(166)名患有糖尿病性慢性下肢疼痛性神經(jīng)病的成年患者(他們均滿足研究準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn))納入到本項多中心研究中。臨床診斷為神經(jīng)病性疼痛的糖尿病患者用11點數(shù)字圖形疼痛量表(NGPS)檢測得到的平均每日疼痛評分為5或更高。允許患者繼續(xù)使用其它治療神經(jīng)性疼痛的藥物，只要在登記之前30天和在研究過程中這些藥物的給藥劑量不變即可。在這種為期IO周的盲法平行設(shè)計研究中，隨機給予患者0.1%或0.2%的局部用可樂定凝膠劑或安慰劑凝膠。藥物治療持續(xù)8周，開始以一天給藥兩次的方式持續(xù)兩周，然后在剩余的六周中增加為一天給藥三次。使用下列評價工具在第一個月內(nèi)以單周為單位評價止痛效果，并在第二個月內(nèi)每二周評價一次止痛效果，所述的評價工具為數(shù)字圖形疼痛量表(NGPS)、疼痛緩解量表、針對接觸和降溫的異常性疼痛量表、患者和研究者總體改善評價和功能干擾量表。為了持續(xù)進(jìn)行該研究，患者保留每日的評價記錄結(jié)果。所有三個治療組的患者的統(tǒng)計情況都類似，并且如表2所示。表2.所有三個治療組的患者的統(tǒng)計情況<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*0=白人，B-黑人，H-西班牙人，O-其他人種總共有14名患者退出了該研究8名患者在0.1%的可樂定凝膠劑組中，5名患者在0.2%的可樂定凝膠劑組，l名患者在安慰劑組。3因素(研究者、時間和療效)重復(fù)測量方差分析的結(jié)果表明在時間(p-l.OO)或研究者(p=0.598)方面沒有顯著性差異，并且在時間和療效之間沒有明顯相關(guān)性(p=0.817)，在療效和研究者之間也沒有明顯相關(guān)性(p-0.805)。結(jié)果與安慰劑組患者的情況相比，隨機給予0.1%的可樂定凝膠的患者的平均NGPS隨著時間的推移而顯著地大幅度降低(對于任何缺失數(shù)據(jù)，使用末次觀察推進(jìn)法[LOCF]進(jìn)行重復(fù)測量分析，p=0.015)。與安慰劑組患者的情況相比，對0.2%的可樂定凝膠劑組的患者的平均NGPS隨時間的變化情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示出邊際顯著性(使用LOCF進(jìn)行重復(fù)測量分析，p=0.054)?？蓸范ㄖ委熃M的次要效果變量(secondaryefficacyvariable)與安慰劑組的情況均無顯著性差異。然而，來自患者記錄的NGPS評分、疼痛緩解評分和功能干擾評分的周平均值支持了可樂定制劑的有效性。與安慰劑組的情況相比，0.1%的可樂定凝膠劑組早在治療第一周就顯示出痛覺缺失。在第一周時，0.1%的可樂定凝膠劑組的評分相對于基線水平的平均變化為-1.87，而安慰劑組的評分相對于基線水平的平均變化為-0.59(p=0.003)。0.1%的可樂定凝膠劑組在終止治療后的第一周(開始治療后的第九周)時仍然產(chǎn)生痛覺缺失，并且其評分相對于基線水平的平均變化為-2.43，而安慰劑組的評分相對于基線水平的平均變化為-0.95(p=0.009)。對使用末次觀察推進(jìn)法(其用來處理退出檢測者或缺失檢測的數(shù)據(jù))得到的從基線到末次檢測之間的NGP.S的平均變化而言，安慰劑組為-1.96，0.2%制劑組為-2.52，并且0.1%制劑組為-2.96。圖1示出了以周計的平均NGPS的減小情況。當(dāng)對同一患者在治療前、治療期間和治療后的情況進(jìn)行比較時，該患者的平均血壓觀測值或脈搏觀測值沒有顯著性差異。同樣，在三個治療組之間也沒有顯著性差異。在治療突然終止后未觀察到高血壓反彈。在完成試驗的患者組中對患者的可樂定血槳濃度進(jìn)行分析。同時也對數(shù)量大致相同的來自之前的0.05%可樂定試驗的樣品進(jìn)行分析。表3概括了這些結(jié)果。表3.患者的可樂定血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>總之，與安慰劑組中患者的痛覺缺失反應(yīng)相比，0.1%的可樂定凝膠劑組的患有糖尿病性疼痛性神經(jīng)病的患者的痛覺缺失反應(yīng)隨時間的平均效果在統(tǒng)計學(xué)上顯著更優(yōu)(p=0.015)。雖然0.2%的可樂定凝膠劑組在統(tǒng)計學(xué)上并不優(yōu)于安慰劑凝膠組(p=0.054)，但是其支持了局部用可樂定的鎮(zhèn)痛效果具有趨于優(yōu)異的趨勢。此外，可樂定血漿濃度往往低于達(dá)到抗高血壓效果所需的閾值水平(0.2ng/ml)。同一患者或治療組之間的血壓沒有顯著性差異以及高血壓沒有反彈表明局部施用可樂定相對不會產(chǎn)生典型的可樂定全身不良反應(yīng)。實施例3:使用0.1%的可樂定凝膠劑進(jìn)行單劑量藥物動力學(xué)研究材料和方法給6個志愿者施用單劑量的0.1%的可樂定凝膠劑，直到達(dá)到最大劑量2mg鹽酸可樂定/天為止。使用經(jīng)過校驗的氣相色譜/質(zhì)譜法(定量限為0.025ng/ml)對可樂定血漿濃度進(jìn)行分析。結(jié)果對6個志愿者所進(jìn)行的可樂定血漿濃度分析表明所有樣品的濃度均低于定量限。因此，單劑量的0.1%局部用可樂定凝膠劑(即使其劑量高達(dá)2.0mg/天)不足以被吸收而產(chǎn)生任何抗高血壓作用或產(chǎn)生任何臨床反應(yīng)。實施例4:使用0.1%的可樂定凝膠劑進(jìn)行多劑量藥物動力學(xué)研究材料和方法使用8個成年志愿者進(jìn)行該研究(開放性、隨機性、多劑量、兩個治療組、交叉設(shè)計研究)。兩個治療組為1)每天分三次將劑量為3.15g的0.P/。的可樂定凝膠劑(3.1mg鹽酸可樂定/天)(治療組A)施用到右小腿上，用藥14天，2)每天分三次將6.23g的0.1。/。的可樂定凝膠劑(6.2mg鹽酸可樂定/天)(治療組B)施用到兩條小腿上，用藥14天。治療持續(xù)14天，然后是7天的非治療觀察期。按照與實施例3相同的方式對可樂定血槳濃度進(jìn)行分析。結(jié)果對正常志愿者進(jìn)行14天對照治療之后的可樂定血漿濃度數(shù)據(jù)表明，在局部給藥后，可樂定的全身吸收較慢、而且不完全，并且在受試者之間存在差異。在最初使用0.1%的局部用可樂定凝膠劑進(jìn)行治療后，在血漿中觀察到在可樂定被全身吸收前出現(xiàn)了48小時至96小時的時滯。治療組A的平均(CV)1為93.0小時，治療組B的平均(CV)t時滯為78.0小時(治療組A與治療組B相比，p>0.1)。在時滯之后，可樂定血漿濃度逐漸增加，直到在研究的第11天和第13天之間才達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。在最后給藥后，可樂定血漿濃度減小，并且治療組A的平均(CV)消除半衰期t^為38.5小時，治療組B的平均(CV)消除半衰期{1/2為35.3小時(p>0.1)。7天后可樂定濃度降至檢測水平之下。圖2示出了平均血漿濃度作為時間的函數(shù)的圖。從基本上較低的穩(wěn)定態(tài)血漿濃度(與采用臨床可用劑量的口服可樂定劑型和透皮可樂定劑型時所報道的濃度相比)的角度來說，使用局部用可樂定凝膠劑的表觀劑量-依賴性藥物動力學(xué)具有有限的臨床意義。治療組A的平均C皿為0.067ng/ml，治療組B的平均Cmax為0.181ng/ml，它們的值均低于與藥物的抗高血壓作用有關(guān)的可樂定血漿濃度的閾值(0.2ng/ml)。另外，在研究期間，任何受試者的血壓或心率均未發(fā)生具有臨床意義的變化。除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員一般所理解的意義相同。雖然在本發(fā)明的實踐或試驗中可以使用任何與本文所述相似或相當(dāng)?shù)姆椒ê筒牧希莾?yōu)選的方法、裝置和材料如本文所述。僅僅使用常規(guī)的實驗，本領(lǐng)域技術(shù)人員就會認(rèn)識到或者能夠確定本文所述發(fā)明的特定實施方案的眾多等效形式。這種等效形式被涵蓋在所附權(quán)利要求書中。權(quán)利要求1.一種對患有長度依賴性疼痛性神經(jīng)病的患者實施治療的方法，該方法包括將有效量的結(jié)構(gòu)如下式I表示的化合物或其可藥用的鹽在非全身給藥的情況下局部施用到治療部位中，所述的式I為其中A4可選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可以被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、鏈烷?；⑼檠趸驶?、羧基、氨基、氰基、鹵素、硫代烷基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基亞磺酰基或芳基磺?；黄渲蠿選自硫基、亞氨基或亞甲基；其中R7選自氫、低級烷基或含氧雜環(huán)；并且其中n為2或3。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I表示的化合物由以下這些化合物組成，在所述的這些化合物中八4為苯基；八4為被取代的苯基，其苯環(huán)的2位和6位可被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基或環(huán)垸基，并且其苯環(huán)的3位、4位和5位可被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、甲基、三氟甲基、氟或氰基；A"為3-噻吩基，其2位和4位被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基或環(huán)垸基；八4為l-萘基、5,6,7,8-四氫萘基-l-基、吡咯基、嗯唑基、異嗨唑基、B引哚-3-基、卩引唑-3-基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉并嗯唑啉基、苯并嚼、唑基和苯并噻吩-3-基；AA為嘧啶-4-基，其3位和5位被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基、環(huán)烷基或甲氧基；W為氫或四氫吡喃-2-基；X為硫基或亞氨基；并且n為2。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物選自由以下這些化合物組成的一組，在所述的這些化合物中A"選自苯基、2,6-二氯苯基、2，6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二羥基苯基、3-氟-6-甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基噻吩-3-基、5，6，7,8-四氫萘-1-基和4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基;R為氫或四氫吡喃-2-基；X為硫基或亞氨基；并且n為2。4.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的化合物選自由甲苯噻嗪、甲氟壓定、莫索尼啶、曲馬唑啉、甲氯壓定、匹克洛尼定、噻甲壓定和可樂定組成的一組。5.如權(quán)利要求l所述的方法，其中將所述的化合物配制在局部用載體中，該局部用載體選自由透皮貼片、凝膠、軟膏、洗液、脂質(zhì)體制劑、膏狀物和乳液組成的一組。6.如權(quán)利要求l所述的方法，其中將0.01%至1.0%的可樂定施用到受所述神經(jīng)病影響的疼痛區(qū)域中。7.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述可樂定的給藥次數(shù)為介于一周一次至一天數(shù)次之間的任意值。8.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述治療是對患有由糖尿病引起的神經(jīng)病的患者進(jìn)行的。9.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述治療是對患有外周感覺神經(jīng)病的患者的疼痛區(qū)域進(jìn)行的。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療是對患有小纖維神經(jīng)病的患者的疼痛區(qū)域進(jìn)行的。11.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括施用選自由類鴉片藥物、抗驚厥劑、膜穩(wěn)定劑和精神活性藥物組成的一組中的治療劑，其中所述的精神活性藥物例如為抗抑郁劑。12.—種藥物制劑，其含有一定量的用于對患有長度依賴性疼痛性神經(jīng)病的患者實施治療的化合物或其可藥用的鹽，所述的化合物或其可藥用的鹽被包含在用于局部給藥的可藥用載體中，所述的載體選自由透皮貼片、凝膠、軟膏、洗液、脂質(zhì)體制劑、膏狀物和乳液組成的一組，所述化合物的結(jié)構(gòu)由下式I表示-其中八4可選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可以被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代烷基、支鏈垸基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷基烷基、烷氧基垸基、芳基、鏈烷酰基、垸氧基羰基、羧基、氨基、氰基、鹵素、硫代垸基、二垸基氨基、芳基氨基、垸基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基亞磺酰基或芳基磺?；?；其中X選自硫基、亞氨基或亞甲基；其中W選自氫、低級垸基或含氧雜環(huán)；并且其中n為2或3。13.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述式I表示的化合物由以下這些化合物組成，在所述的這些化合物中A"為苯基；A"為被取代的苯基，其苯環(huán)的2位和6位可被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基或環(huán)垸基，并且其苯環(huán)的3位、4位和5位可被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、甲基、三氟甲基、氟或氰基；A4為3-噻吩基，其2位和4位被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基或環(huán)烷基；八4為1-萘基、5,6,7,8-四氫萘基-1-基、吡咯基、嚼、唑基、異嗯唑基、B引哚-3-基、B引唑-3-基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉并嗯唑啉基、苯并鵬、唑基和苯并噻吩-3-基；A"為嘧啶-4-基，其3位和5位被選自下列的基團(tuán)獨立地取代氫、氯、甲基、乙基、環(huán)垸基或甲氧基；W為氫或四氫吡喃-2-基；其中X為硫基或亞氨基；并且n為2。14.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述的化合物選自以下這些化合物，在所述的這些化合物中A"選自苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二羥基苯基、3-氟-6-甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基噻吩-3-基、5,6，7,8-四氫萘-1-基和4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基；W為氫或四氫吡喃-2-基；X為硫基或亞氨基；并且n為2。15.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述的化合物選自由甲苯噻嗪、甲氟壓定、莫索尼啶、曲馬唑啉、甲氯壓定、匹克洛尼定、噻甲壓定和可樂定組成的一組。16.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，所述藥物制劑包含0.1%至1.0%的可樂定。17.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，該藥物制劑還包含選自由類鴉片藥物、抗驚厥劑、膜穩(wěn)定劑和精神活性藥物組成的一組中的治療劑。全文摘要本發(fā)明提供這樣的組合物及其使用方法，所述的組合物和方法通過將與α-腎上腺素受體相互作用的化合物(特別是α₂-腎上腺素激動劑，如可樂定)局部輸送至整個疼痛區(qū)域，從而在對全身給藥的需求達(dá)到最低程度的情況下來治療疼痛性神經(jīng)病。所述化合物被輸送到患有長度依賴性疼痛性神經(jīng)病和其它影響皮膚中疼痛信號傳導(dǎo)纖維的神經(jīng)病的患者的疼痛區(qū)域或其臨近區(qū)域中。優(yōu)選的用于治療患有長度依賴性神經(jīng)病的患者的化合物為以透皮貼劑、凝膠劑、軟膏劑、洗劑、脂質(zhì)體制劑、膏狀物或乳液的形式施用的可樂定，其中可樂定的濃度足以在疼痛區(qū)域或其緊鄰區(qū)域產(chǎn)生有效的劑量。文檔編號A61K31/506GK101365445SQ200680047961公開日2009年2月11日申請日期2006年11月7日優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日發(fā)明者詹姆斯·N·坎貝爾申請人:弧離子治療公司