專利名稱：：具有細(xì)胞因子調(diào)控特性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有細(xì)胞因子調(diào)控特性的化合物。相關(guān)的申請(qǐng)本發(fā)明要求于2005年12月23日提交的澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?005907306和于2005年3月8日提交的澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?006901179的優(yōu)先權(quán)，其全部公開(kāi)文本作為引用結(jié)合至本發(fā)明。
背景技術(shù)：
：本說(shuō)明書中，在引用或討論該領(lǐng)域的文獻(xiàn)、法條或條款的地方，該引用或討論并不是指所述知識(shí)的文獻(xiàn)、法條或條款或其任何組合處于優(yōu)先權(quán)日通常一般文獻(xiàn)的部分或已知的與解決任何跟本說(shuō)明書有關(guān)的問(wèn)題的目的相關(guān)。細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的互相作用的一大類分子。細(xì)胞因子是傳送生物化學(xué)信號(hào)以調(diào)節(jié)局部和系統(tǒng)性免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、創(chuàng)口愈合、血液細(xì)胞的形成和很多其他生物過(guò)程的信使。已鑒別超過(guò)100個(gè)的細(xì)胞因子。對(duì)免疫刺激物的應(yīng)答中必會(huì)新生成細(xì)胞因子。它們通常(盡管不是總是)在短距離內(nèi)、短時(shí)間跨度和非常低的濃度時(shí)作用。它們通過(guò)結(jié)合至特異性膜受體作用，然后所述膜受體經(jīng)第二信使(通常為酪氨酸激酶)向該細(xì)胞發(fā)信號(hào)以改變它的行為(基因表達(dá))。對(duì)細(xì)胞因子的應(yīng)答包括增加或減少膜蛋白質(zhì)的表達(dá)(包括細(xì)胞因子受體)、細(xì)胞增殖和效應(yīng)分子的分泌。細(xì)胞因子是通用名；其他名字包括淋巴因子(由淋巴細(xì)胞制備的細(xì)胞因子)、單核因子(由單核細(xì)胞制備的細(xì)胞因子)、趨化因子(具有趨化活性的細(xì)胞因子)和白細(xì)胞介素(由一種白細(xì)胞制備且在其他淋巴因子上作用的細(xì)胞因子)。細(xì)胞因子可以作用于該分泌自身的細(xì)胞(自分泌作用)、鄰近的細(xì)胞(旁分泌作用)或一些例子中的遠(yuǎn)程細(xì)胞。趨化因子是一族小細(xì)胞因子或由細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)。趨化因子誘導(dǎo)鄰近應(yīng)答細(xì)胞的直接趨化性。一些趨化因子被認(rèn)為是促炎癥的，且其可以通過(guò)免疫應(yīng)答誘導(dǎo)，而其他趨化因子被認(rèn)為是穩(wěn)態(tài)的。炎癥趨化因子從多種應(yīng)答細(xì)菌感染、病毒和導(dǎo)致物理?yè)p傷的試劑的細(xì)胞中釋放。它們主要作為白細(xì)胞、浸潤(rùn)的單核細(xì)胞、從該血液至感染或損害的部位的中性粒細(xì)胞和其他效應(yīng)細(xì)胞的化學(xué)引誘劑。它們可能通過(guò)很多不同細(xì)胞類型釋放，且作為指導(dǎo)涉及先天免疫性的細(xì)胞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞。一些趨化因子也在淋巴細(xì)胞的發(fā)展、遷移和血管生成(新血管的生長(zhǎng))中起作用。淋巴因子是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子的亞組。單核因子是介導(dǎo)免疫應(yīng)答的可溶性細(xì)胞因子。單核因子是單核吞噬細(xì)胞的產(chǎn)物且具有對(duì)淋巴細(xì)胞作用的調(diào)節(jié)效應(yīng)。對(duì)于不同的細(xì)胞類型分泌該相同細(xì)胞因子以及對(duì)于單一細(xì)胞因子作用于數(shù)種不同的細(xì)胞類型(多效性)，這是常見(jiàn)的。細(xì)胞因子富含它們的活性，這意味著可以通過(guò)不同的細(xì)胞因子刺激類似的功能。經(jīng)常以級(jí)聯(lián)產(chǎn)生細(xì)胞因子，如一種細(xì)胞因子剌激它的耙向細(xì)胞以制備其他的細(xì)胞因子。細(xì)胞因子也可以協(xié)同地(共同作用的兩個(gè)或多個(gè)細(xì)胞因子)或拮抗地(導(dǎo)致相反活性的細(xì)胞因子)作用。細(xì)胞因子活性通過(guò)使用重組細(xì)胞因子和體外純化的細(xì)胞群、或?qū)τ趥€(gè)體的細(xì)胞因子基因敲除的小鼠以表征體內(nèi)細(xì)胞因子進(jìn)行表征。細(xì)胞因子由很多細(xì)胞群制備，但是占主要的制備子是輔助T細(xì)胞(Th)和巨噬細(xì)胞。促炎癥細(xì)胞因子通常刺激炎癥應(yīng)答，所述炎癥應(yīng)答依次導(dǎo)致與免疫缺陷和自身免疫疾病相關(guān)的很多臨床問(wèn)題。因而細(xì)胞因子對(duì)先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的功能是關(guān)鍵的。除了它們?cè)谠撁庖呦到y(tǒng)的發(fā)展和功能中的重要性，細(xì)胞因子在不同的免疫的、炎癥的和感染的疾病中起主要的作用。因?yàn)檫@些活性，故也認(rèn)為細(xì)胞因子在包括癌癥和腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞增殖疾病中起作用。細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答和炎癥中的參與也具有體現(xiàn)這些蛋白質(zhì)在癌癥中的作用的意義。長(zhǎng)期以來(lái)，炎癥和癌癥之間的因果聯(lián)系一直令人懷疑。實(shí)際上，已證實(shí)在惡性組織中存在白細(xì)胞，因此也認(rèn)為一些腫瘤由慢性炎癥的區(qū)域產(chǎn)生。在腫瘤中和其周圍的微環(huán)境包含該先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。這種環(huán)境增加了細(xì)胞增殖、遷移和存活，同時(shí)也增加了最終促進(jìn)腫瘤發(fā)展的血管生成。此外，所述炎癥應(yīng)答在很多方面與創(chuàng)口愈合應(yīng)答類似，并且認(rèn)為該腫瘤是不能治愈的創(chuàng)口。慢性感染和連續(xù)性炎癥可以直接影響最后轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。例如，在MALT淋巴瘤中，慢性感染可以導(dǎo)致持續(xù)的B細(xì)胞激活，其在導(dǎo)致癌癥的染色體重排中達(dá)到極點(diǎn)。這也存在間接的機(jī)理，例如在上皮細(xì)胞衍生的腫瘤中，其中炎癥通過(guò)間接的機(jī)理(涉及激活周圍炎癥細(xì)胞)刺激腫瘤生長(zhǎng)。因而，調(diào)控細(xì)胞因子功能的能力提供了用于治療由異常的細(xì)胞因子活性產(chǎn)生的疾病的機(jī)理。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述目前已發(fā)現(xiàn)羥基色滿類的磷酸酯衍生物或其配合物調(diào)控細(xì)胞因子的功能，特別是免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子的功能，因而其在治療和/或預(yù)防由異常細(xì)胞因子活性產(chǎn)生的疾病中有用。一方面，本發(fā)明提供了一種調(diào)控一種或多種免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子的方法，該方法包括對(duì)受試者施用治療有效量的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。本發(fā)明也提供了一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在調(diào)控一種或多種免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在制備調(diào)控一種或多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的藥物中的用途。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子是促炎癥細(xì)胞因子和/或抗炎癥細(xì)胞因子。免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子調(diào)控在該免疫系統(tǒng)中的互相作用，例如通過(guò)抑制炎癥應(yīng)答和/或刺激抗炎癥應(yīng)答調(diào)節(jié)免疫功能和過(guò)程。第二方面，本發(fā)明提供了一種抑制炎癥應(yīng)答和/或刺激抗炎癥應(yīng)答的方法，其包含對(duì)受試者施用治療有效量的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。本發(fā)明也提供了一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在抑制炎癥應(yīng)答和/或刺激抗炎癥應(yīng)答中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在制備抑制炎癥應(yīng)答和/或刺激抗炎癥應(yīng)答的藥物中的用途。由異常細(xì)胞因子活性引起的具體疾病包括免疫疾病、炎癥病變和細(xì)胞增殖的疾病。第三方面，本發(fā)明提供了一種治療和/預(yù)防免疫疾病、炎癥病變和細(xì)胞增殖的疾病的方法，其包含對(duì)受試者施用治療有效量的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。本發(fā)明也提供了一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在治療和/預(yù)防免疫疾病、炎癥病變和細(xì)胞增殖的疾病中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在制備治療和/或預(yù)防免疫病變、炎癥病變和細(xì)胞增殖疾病的藥物中的用途。第四方面，本發(fā)明提供了免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、或抗癌劑，其包含一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。本發(fā)明也提供了一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物作為免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、或抗癌劑的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物作為免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、或抗癌劑的用途。應(yīng)理解該術(shù)語(yǔ)"免疫調(diào)節(jié)劑"包含"免疫剌激劑"及"免疫抑制劑"。也應(yīng)理解該術(shù)語(yǔ)"抗癌"包括"抗腫瘤"。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及羥基色滿類的磷酸酯衍生物、或其配合物，其能調(diào)控細(xì)胞因子特別是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的功能，因而提供了在治療和/或預(yù)防由異常的細(xì)胞因子活性引起的疾病的機(jī)理。羥基色滿類該術(shù)語(yǔ)"羥基色滿類"用于本發(fā)明是指色滿類的羥基衍生物。該色滿類的羥基衍生物包括該母育酚類(tocols)和生育三烯酚類的所有異構(gòu)體，不論以對(duì)映體或消旋體的形式。該母育酚類包括具有下述通式(I)的6-羥基2-甲基色滿的衍生物的所有異構(gòu)體其包括a-5，7，8-三甲基e-5，8-二甲基Y-7，8-二甲基、S-8-甲基衍生物。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)其中Ri、R2和R3獨(dú)立地選自氫原子和d—6垸基，優(yōu)選甲基。當(dāng)該術(shù)語(yǔ)"C卜6烷基"單獨(dú)使用或組合使用(如C(二O)-Cw烷基)時(shí)，是指具有卜6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。其例子包括乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和已基。在生育三烯酚類中，R,是被2,4，8-三甲基十三垸(參見(jiàn)上文)和該2、4和8位(參見(jiàn)*)可以是具有R或S活性或消旋性的立體異構(gòu)體。在優(yōu)選的實(shí)施方案仲，該羥基色滿衍生物選自a、3、Y和S母育酚類、及其混合物，更優(yōu)選a-生育酚或生育三烯酚。羥基色滿類的磷酸酯衍生物此處所用的術(shù)語(yǔ)"磷酸酯衍生物"指的是磷酸化的羥基色滿類的酸性形式、該磷酸酯的鹽(包括金屬鹽如鈉、鎂、鉀和鈣)及任何其他衍生物，其中該磷酸酯質(zhì)子被其他取代基如Cw烷基或磷脂酰基取代。在一些情況下，使用磷酸酯衍生物如磷脂是有必要的，其中優(yōu)選具有其他性質(zhì)如增加的水溶性。磷脂?；苌锸怯袡C(jī)磷酸酯的氨垸基衍生物。這些衍生物可以由具有R凡N(CH丄OH結(jié)構(gòu)的胺進(jìn)行制備，其中n是l至6的整數(shù)，Ri和R2可以是H或d-6烷基。&禾口12可以相同或不同。該磷脂?；苌锿ㄟ^(guò)用磷酸實(shí)體取代該羥基色滿類的羥基質(zhì)子進(jìn)行制備，所述磷酸實(shí)體然后與胺如乙醇胺或N，N'-二甲基乙醇胺反應(yīng)，以產(chǎn)生該羥基色滿類的磷脂?；苌铩Ｒ环N制備該磷脂?；苌锏姆椒ㄊ鞘褂脡A性溶劑如吡啶或三乙胺和氯氧化磷以制備該中間體，所述中間體然后與該胺的羥基反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的磷脂?；苌锶鏟膽酰(cholyl)P-生育酚二氫磷酸酯。羥基色滿類的磷酸酯衍生物選自單生育酚磷酸酯衍生物、二生育酚磷酸酯衍生物、單生育三烯酚磷酸酯衍生物、二生育三烯酚磷酸酯衍生物及其混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該羥基色滿類的磷酸酯衍生物是單生育酚磷酸酯衍生物、二生育酚磷酸酯衍生物、單生育三烯酚磷酸酯衍生物和/或二生育三烯酚磷酸酯衍生物的混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該羥基色滿類的磷酸酯衍生物是單生育酚磷酸酯衍生物和二生育酚磷酸酯衍生物的混合物，更優(yōu)選單生育酚磷酸酯(TP)和二生育酚磷酸酯(T2P)。單生育酚磷酸酯(TP)與二生育酚磷酸酯(T2P)的比率優(yōu)選為4:1至1:4，更優(yōu)選2:1至1:2，最優(yōu)選2:1。羥基色滿類的磷酸酯衍生物的配合物在一些情況下，當(dāng)其他性質(zhì)如提高的穩(wěn)定性或遞送性是有用的，則也可以利用羥基色滿類的磷酸酯衍生物的配合物。該術(shù)語(yǔ)"羥基色滿類的磷酸酯衍生物的配合物"是指羥基色滿類的磷酸酯衍生物與一種或多種配合劑反應(yīng)，所述配合劑選自兩性表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、含有氮官能團(tuán)的氨基酸以及富含這些氨基酸的蛋白質(zhì)。富含具有氮官能團(tuán)的氨基酸的蛋白質(zhì)的例子是含有至少1/62氨基酸的精氨酸或至少1/83氨基酸的組氨酸或1/65氨基酸的賴氨酸的蛋白質(zhì)，如該蛋白質(zhì)-酪蛋白的不同形式。優(yōu)選配合劑選自氨基酸如精氨酸和賴氨酸、和三級(jí)取代的胺如通式(II)的胺NR7RV(II)其中R7選自C卜22垸基，其任選地被羰基阻斷；禾口R8和R9獨(dú)立地選自tiCH2C00X、CH2CH0HCH2S03X、CH2CH0HCH20P0:,X、CH2CH2C00X、CH2C00X、CH2CH2CH0HCH2S03X或CH2CH2CH0HCH20P03X，其中X是H、Na、K或烷醇胺；假如R8和W不都為H且當(dāng)R是RCO時(shí)，那么R8是CH:,且f是(CH2CH2)N(C2H40H)-H2CH0P0:>或R8和R9都是N(CH2)2N(C孔OH)CH2C00-。該術(shù)語(yǔ)"d-22浣基"是指具有1-22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，或具有從6至22個(gè)碳原子的環(huán)烴基。例子包括己基、環(huán)己基、癸基、十二垸基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六垸基、十七烷基和十八烷基。優(yōu)選配合劑包括精氨酸、賴氨酸和/或十二烷基亞氨基二丙酸，其中配合在該堿性氮中心和該磷酸酯之間發(fā)生以形成穩(wěn)定的配合物。適用于組合治療的配合劑當(dāng)需要組合治療，特定的蛋白質(zhì)可以用作配合劑。這些蛋白質(zhì)的例子包括胰島素、甲狀旁腺激素(PTH)、胰高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、催乳素、干擾素-ci和-p和-Y、促黃體生成激素(LH)(也已知為促性腺激素釋放激素)、卵泡刺激素(FSH)、集落刺激因子(CSF)和生長(zhǎng)激素(GH)。這些例子的氨基酸組合物如下述表中所示。<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>也應(yīng)理解當(dāng)不需要組合治療，這些蛋白質(zhì)也可以用作配合劑。應(yīng)理解此處所述的術(shù)語(yǔ)"羥基色滿類的磷酸酯衍生物"更通常是指"一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物"。細(xì)胞因子調(diào)控和活性羥基色滿類的磷酸酯衍生物用作調(diào)控細(xì)胞因子特別免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子(例如促炎癥和抗炎癥細(xì)胞因子)的治療劑。此外，提供了一種調(diào)控一種或多種免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子的方法，其包含對(duì)受試者施用治療量的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。此處所用的術(shù)語(yǔ)"調(diào)控"、"調(diào)控(modulating)"和"調(diào)控(modulation)"是指可測(cè)量的參數(shù)的變化。該參數(shù)特征在于可客觀地測(cè)量且被評(píng)價(jià)作為正常的生物過(guò)程、致病過(guò)程或?qū)Ω深A(yù)治療的藥理學(xué)應(yīng)答的指標(biāo)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，"調(diào)控"可以是指與調(diào)控之前的細(xì)胞因子的活性相比細(xì)胞因子的活性的增加或減少。該活性可以通過(guò)羥基色滿的磷酸酯衍生物與該細(xì)胞因子的直接結(jié)合增加或減少，或該細(xì)胞因子的活性可以通過(guò)間接的機(jī)理調(diào)控。例如，羥基色滿的磷酸酯衍生物可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)的表達(dá)或活性的增加或減少，該細(xì)胞因子與所述蛋白質(zhì)如細(xì)胞因子受體互相作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"調(diào)控"可以是指與調(diào)控之前該T細(xì)胞的增殖水平相比T細(xì)胞增殖的增加。該術(shù)語(yǔ)"免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子"是指在免疫系統(tǒng)中調(diào)控互相作用的細(xì)胞因子，例如通過(guò)抑制炎癥應(yīng)答和/或刺激抗炎癥應(yīng)答調(diào)節(jié)免疫功能和過(guò)程。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子是促炎癥和/或抗炎癥細(xì)胞因子。"促炎癥細(xì)胞因子"是有助于炎癥的免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，且是炎癥、免疫、蛋白水解、細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞增殖的重要介質(zhì)。對(duì)早期應(yīng)答有責(zé)任的主要的促炎癥細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素類型細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-la(IL-la)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)和白細(xì)胞介素-6(IL-6);以及腫瘤壞死因子類型細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-a(頂Fct，也已知為惡病質(zhì)和淋巴毒素)。其他促炎癥介質(zhì)包括白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-11(IL-11)白細(xì)胞介素-18(IL-18)。這些作用為內(nèi)生致熱原(IL-1、IL-6、TNFa)通過(guò)巨噬細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞(包括成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)向上調(diào)節(jié)二級(jí)介質(zhì)和促炎癥細(xì)胞因子的合成和刺激急性時(shí)相蛋白質(zhì)的生成或吸引炎癥細(xì)胞。"抗炎癥細(xì)胞因子"是免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，抵消炎癥的不同方面，例如細(xì)胞激活或促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及因而有助于控制在體內(nèi)該炎癥應(yīng)答的幅度。這些介質(zhì)主要通過(guò)抑制促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生或通過(guò)以不同方式抵消很多促炎癥細(xì)胞因子的生物效應(yīng)。這種主要的抗炎癥細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素類型細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)和白細(xì)胞介素-13(IL-13)。其他抗炎癥細(xì)胞因子包括干擾素細(xì)胞因子如IFNa、生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子、特別是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子如TGFP和粒細(xì)胞集落刺激因子細(xì)胞因子如G-CSF、以及可溶性受體TNF或IL-6。應(yīng)理解如促炎癥或抗炎癥的免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子常用的且清楚的分類可能是誤導(dǎo)。通過(guò)促炎癥和抗炎癥細(xì)胞因子之間的平衡，檢測(cè)炎癥應(yīng)答的凈效應(yīng)。被一種特定的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞活性的'類型、持續(xù)時(shí)間和程度可以主要地通過(guò)該靶向細(xì)胞的性質(zhì)、該細(xì)胞的微環(huán)境影響，例如，該細(xì)胞的生長(zhǎng)和激活狀態(tài)、鄰近細(xì)胞的類型、細(xì)胞因子的濃度、其他細(xì)胞因子的存在以及甚至作用于相同細(xì)胞的幾種細(xì)胞因子的序列。"白細(xì)胞介素類型細(xì)胞因子"通?？梢悦枋鰹橥ㄟ^(guò)一種白細(xì)胞制備且作用于其他白細(xì)胞的細(xì)胞因子。白細(xì)胞介素類型細(xì)胞因子也可以是進(jìn)一步表征為趨化因子、單核因子和淋巴因子。"腫瘤壞死因子類型細(xì)胞因子"是強(qiáng)效的促炎癥細(xì)胞因子，其通過(guò)激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表達(dá)。這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)不同的細(xì)胞應(yīng)答，其能從細(xì)胞凋亡改變至表達(dá)涉及早期炎癥和獲得性免疫應(yīng)答的基因。"干擾素細(xì)胞因子"是天然的蛋白質(zhì)，其產(chǎn)生是通過(guò)大多數(shù)脊椎動(dòng)物的免疫系統(tǒng)的細(xì)胞應(yīng)答由外來(lái)物質(zhì)如病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)和腫瘤細(xì)胞的挑戰(zhàn)。"生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子"是一類生物活性多肽，其作用為激素樣的調(diào)節(jié)信號(hào)，控制應(yīng)答細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。由于細(xì)胞因子的冗余度和多效性，故它們經(jīng)常在級(jí)聯(lián)中生成，且也可以協(xié)同地或拮抗地作用，因而對(duì)于任何一種細(xì)胞因子在體內(nèi)具有深刻的效應(yīng)是很困難。任何炎癥應(yīng)答與下述因素相聯(lián)系血管化、增加的血管滲透性、炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)(特別是在急性炎癥中的中性粒細(xì)胞)、炎癥介質(zhì)從這些細(xì)胞的釋放(包括血管活性胺、前列腺素和活性氧中間體)和細(xì)胞因子釋放。該巨噬細(xì)胞源細(xì)胞因子IL-1和IL-6主要對(duì)急性時(shí)相應(yīng)答，這通過(guò)由肝細(xì)胞導(dǎo)致在血漿蛋白質(zhì)中產(chǎn)生保護(hù)性改變。一些更重要的急性時(shí)相蛋白質(zhì)包括1.蛋白酶抑制劑(如al-抗胰蛋白酶、抗糜蛋白酶)；2.凝聚蛋白質(zhì)(如動(dòng)脈粥樣硬化、纖維蛋白原、凝血酶原、纖溶酶原)；3.補(bǔ)體蛋白質(zhì)(如C2、C3、C4和C5);4.'轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)(如結(jié)合珠蛋白質(zhì)和血紅素結(jié)合蛋白)；5.不在這些組之列的雜蛋白，其包括例如C-活性蛋白質(zhì)(CRP)、纖維連接蛋白和血清淀粉樣蛋白A。CRP是這類急性時(shí)相蛋白質(zhì)的成員，在炎癥過(guò)程在體內(nèi)發(fā)生期間它的水平會(huì)急劇升高。這被認(rèn)為有助于補(bǔ)體結(jié)合至外來(lái)和損害的細(xì)胞以及影響對(duì)疾病的體液應(yīng)答。這也被認(rèn)為在先天免疫性中起重要的作用，作為早期對(duì)抗感染的防御系統(tǒng)。與CRP水平的較大升高有關(guān)的最常用的條件包括1.感染的超敏反應(yīng)并發(fā)癥(如風(fēng)濕熱)；2.炎癥病變(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Reiter疾病、Crohn疾病)；3.排斥反應(yīng)(如腎移植)；4.惡性腫瘤(如淋巴瘤和惡瘤)；5.壞死(如心急梗死、腫瘤栓塞和急性時(shí)相胰腺炎)；6.創(chuàng)傷(如燒傷、骨折)盡管CRP值的升高并不是對(duì)任何條件特異的，但是它是正在進(jìn)行的炎癥的非常靈敏的指數(shù)，以至提供對(duì)仔細(xì)臨床評(píng)價(jià)的有價(jià)值的助手。一旦建立診斷，CRP可以用于調(diào)控患者對(duì)治療的應(yīng)答。被CRP水平調(diào)控的感染包括腎盂腎炎、盆腔感染、腦膜炎和心內(nèi)膜炎?？赡芘c細(xì)胞因子相關(guān)的疾病的最極端的例子是細(xì)胞因子風(fēng)暴，其是潛在致命的由細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞之間的正反饋環(huán)路組成的免疫反應(yīng)，隨著不同細(xì)胞因子的水平大幅度升高。該細(xì)胞因子風(fēng)暴是健康的和精力旺盛的免疫系統(tǒng)的系統(tǒng)性表達(dá)，其導(dǎo)致超過(guò)150種炎癥介質(zhì)(細(xì)胞因子、氧自由基、和凝聚因素)的釋放。在遭受細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者血清中促炎癥細(xì)胞因子(如TNFa、IL-1和IL-6)和抗炎癥細(xì)胞因子(如IL-10和IL-1)升高。細(xì)胞因子風(fēng)暴可以發(fā)生在很多感染性和非感染性性疾病中，其包括移植物抗宿主病(GVHD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒癥、流感和系統(tǒng)性炎癥呼吸綜合征(SIRS)。藥物組合物羥基色滿類的磷酸酯衍生物的施用可以以任何適合的方式，所述方式能夠使得該羥基色滿類的磷酸酯衍生物的濃度有效地產(chǎn)生所希望的治療或預(yù)防應(yīng)答。該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以包含于任何適當(dāng)量的任何適合的載體中，且通常的兩占藥物組合物的總重量的1_95%。該載體必須是"藥學(xué)上可接受地"，即從某種意義上說(shuō)，其與組合物的其他成分是相容的，并對(duì)該患者沒(méi)有害處。該藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選是有機(jī)溶劑如丙酮、苯、乙腈、氯仿、芥花油、DMS0或醇(如甲醇、乙醇)。如果該羥基色滿類的磷酸酯衍生物顯示在水中的溶解度較低，當(dāng)水與有機(jī)溶劑組合，那么形成穩(wěn)定混合物。該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以另外地與其他藥物組合，以提供有效的組合。這需要包括藥物活性劑的任何化學(xué)相容的組合，只要該組合不消除該羥基色滿類的磷酸酯衍生物的活性。應(yīng)理解該羥基色滿類的磷酸酯衍生物與其他藥物可以單獨(dú)、連續(xù)或同時(shí)施用。其他藥物可以包括，例如其他抗炎癥和/或抗癌劑。該組合物可以以適合于下述施用路徑的劑型提供口服、非胃腸道(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和皮內(nèi))、腸內(nèi)、直腸、陰道、鼻、吸入、局部或眼。因而，該組合物可以以下述劑型的形式片劑、膠囊、丸、粉末、顆粒、懸浮液、乳劑、液體、凝膠(包括水凝膠)、糊劑、軟膏、乳膏、膏藥、灌服劑、遞送裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入物、噴霧劑或氣霧劑。該組合物可以根據(jù)常規(guī)藥物實(shí)踐(參見(jiàn)，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第19版)，ARGemwo，1995，MackPublishingCompany,Easton，PA，禾口EncyclopaediaofPharmaceuticalTechnology,eds.，JSwarbrick和JCBoylan，1988-1999，MarcelDekker，NewYork)制備。組合物可以配制成在服用時(shí)、或在服用后的任何預(yù)定的時(shí)間或時(shí)間階段立即釋放該羥基色滿類的磷酸酯衍生物。后者的組合物類型通常己知為控釋制劑，其包括(i)在體內(nèi)于延長(zhǎng)的時(shí)間階段中產(chǎn)生基本上恒定濃度的該活性化合物(如羥基色滿類的磷酸酯衍生物)的制劑；(ii)在預(yù)定的滯留時(shí)間后在體內(nèi)于延長(zhǎng)的時(shí)間階段中產(chǎn)生基本上恒定濃度的該活性化合物的制劑；(iii)在預(yù)定的時(shí)間階段通過(guò)在體內(nèi)保持相對(duì)的、恒定的、有效的活性化合物濃度維持活性化合物作用的制劑，并使得與該活性化合物的血漿濃度的波動(dòng)相關(guān)的副作用最小化(鋸齒形動(dòng)力學(xué)模式)；(iv)通過(guò)例如將控釋組合物特異地放置在疾病組織或器官中或其鄰近處局部化活性化合物作用的制劑；和(v)通過(guò)使用載體或化學(xué)的衍生物遞送該活性化合物至具體的靶向細(xì)胞類型靶向活性化合物作用的制劑。以控釋制劑的形式施用該羥基色滿類的磷酸酯衍生物，特別優(yōu)選該羥基色滿類的磷酸酯衍生物具有下述特征的情況下(i)狹窄的治療指數(shù)(即導(dǎo)致有害的副作用或毒性反應(yīng)的血漿濃度和導(dǎo)致治療效應(yīng)的血漿濃度之間的差異較小)；通常，該治療指數(shù)TI被定義為半數(shù)致死量(LD5。)與半數(shù)有效量(ED5。)的比率；(ii)在胃腸道中狹窄的吸收窗；或(iii)非常短的生物半衰期以至于為將血漿濃度維持在治療水平需要每天頻繁用藥。為獲得控釋制劑，可以應(yīng)用任何一種策略在所述控釋制劑中該釋放速率超出所討論的羥基色滿類的磷酸酯衍生物的代謝的速率。在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇不同的制劑參數(shù)和成分(包括例如不同類型的控釋組合物和包衣)獲得控釋。因而，該羥基色滿類的磷酸酯衍生物與適當(dāng)?shù)馁x形劑研制成藥物組合物，在對(duì)該受試者施用時(shí)所述藥物組合物以控制的方式釋放該羥基色滿類的磷酸酯衍生物。例子包括單一或多單位片劑或膠囊組合物、油溶液、懸浮液、乳劑、微囊、微球、納米顆粒、貼片和脂質(zhì)體。用于口服使用的固體劑型用于口服使用的制劑包括含有與非毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的該羥基色滿類的磷酸酯衍生物的片劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑或填充劑(如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、包括馬鈴薯淀粉的淀粉、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣、磷酸鈉)；造粒劑和崩解劑(如包括微晶纖維素的纖維素衍生物、包括馬鈴薯淀粉的淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽、海藻酸)；結(jié)合劑(如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硅酸鋁鎂、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇)；和潤(rùn)滑劑、助流劑、以及抗黏劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硅酸鹽、氫化植物油、滑石粉)。其他藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是著色劑、調(diào)味劑、增塑劑、保濕劑、緩沖劑等。片劑可以是未包衣的或它們可以通過(guò)已知的技術(shù)包衣，以任選地延緩在胃腸道中崩解和吸收，因而提供在更長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)的緩釋作用。該包衣可適于以預(yù)定的模式釋放該羥基色滿類的磷酸酯衍生物(如為了完成控釋制劑)和它可適于直到通過(guò)胃通道后才釋放該羥基色滿類的磷酸酯衍生物(即腸包衣)。該包衣可以是糖包衣，薄膜包衣(例如，基于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維塑、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯垸酮)和腸包衣(如基于甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲(chóng)膠、乙基纖維素)。此外，可以使用延緩時(shí)間的材料如單硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。固體片劑組合物可以包括適于保護(hù)該組合物避免不需要的化學(xué)變化(如釋放該羥基色滿類的磷酸酯衍生物之前的化學(xué)降解)。該包衣可以以類似的方式應(yīng)用于固體劑型，如在EncyclopaediaofPharmaceuticalTechnology,supra中描述的方式。用于口服使用的制劑也可以作為咀嚼片和硬明膠膠囊提供，其中該羥基色滿類的磷酸酯衍生物與惰性固體稀釋劑(如馬鈴薯淀粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土)混合，或作為軟明膠膠囊，其中該羥基色滿類的磷酸酯衍生物與水或油媒介(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。粉末和顆?？梢允褂蒙鲜鎏岬降某煞衷谄瑒┖湍z囊下以常規(guī)的方式制備，所述方式是使用例如混合機(jī)、流體床裝置或噴霧干燥設(shè)備。用于口服施用的液體適用于通過(guò)加入水制備水性懸浮液的粉末、可分散的粉末或顆粒是用于口服施用的方便的劑型。作為懸浮液的制劑提供該羥基色滿類的磷酸酯衍生物以與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑或一種或多種的防腐劑混合。適合的分散劑或潤(rùn)濕劑是例如天然生成的磷脂(如軟磷脂或環(huán)氧乙垸與脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇或從脂肪酸衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物)和己糖醇或己糖醇酐(如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單甘油酯等)。適合的懸浮劑是例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉等。非胃腸道的組合物該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以以劑型、制劑通過(guò)注射、輸注或植入(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下等)或經(jīng)由包含常規(guī)的、非毒性的藥學(xué)上可接受的載體的適合的遞送裝置或植入物，進(jìn)行非胃腸道施用。這種組合物的制劑和制備為藥學(xué)制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的?？梢栽赗emington:TheScienceandPracticeofPharmacy,supra中發(fā)現(xiàn)特定的制劑。用于非胃腸道的組合物可以以單位劑型(例如以單一劑量安瓿)或以包含數(shù)種劑量的小瓶提供，其中可以加入適合的防腐劑。該組合物可以以溶液、懸浮液、乳劑、輸注裝置或用于植入的遞送裝置，或它可以作為干粉末提供，其在使用之前用水或另一種適合的運(yùn)載體重組合。除了該羥基色滿類的磷酸酯衍生物，該組合物可以包括適合的非胃腸道的可接受的載體。該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以結(jié)合至微球、微囊、納米顆粒脂質(zhì)體等以用于控釋。此外，該組合物可以包括懸浮液、增溶劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑和/和分散劑。如上文所述，該藥物組合物可以以適用于無(wú)菌注射的形式。為制備這種組合物，將該羥基色滿類的磷酸酯衍生物溶解或懸浮于非胃腸道可接受的液體運(yùn)載體。在可接受的運(yùn)載體和溶劑中，可以使用的是水，水可通過(guò)加入適當(dāng)量的鹽酸、氫氧化鈉或適合的緩沖液、1,3-丁二醇、Ringer溶液和等滲的氯化鈉溶液調(diào)節(jié)至適合pH。該水性制劑也可以包含一種或多種防腐劑(如甲基、乙基或n-丙基p-羥基苯甲酸)。在該羥基色滿類的磷酸酯衍生物在水中只是略溶或微溶的情況下，可以加入提高溶出度或增溶的試劑，或該溶劑可以包括10-60%w/w的丙二醇等。直腸組合物對(duì)于直腸應(yīng)用，組合物的適合的劑型包括栓劑(乳劑或懸浮液類型)和直腸明膠膠囊(溶液或懸浮液)。在典型的栓劑制劑中，該羥基色滿類的磷酸酯衍生物與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的栓劑基質(zhì)組合，如可可脂、酯化的脂肪酸、甘油明膠和不同的水溶性或可分散的基質(zhì)如聚乙二醇和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。不同的添加劑、增強(qiáng)劑或表面活性劑可以被結(jié)合。陰道組合物可以提供適用于陰道施用的組合物作為陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沬和噴霧劑，上述劑型除該羥基色滿類的磷酸酯衍生物之外包含如本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)倪@種載體。鼻和吸入組合物對(duì)于施用至該呼吸道(包括鼻腔施用)，該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以通過(guò)在對(duì)于施用至該呼吸道的領(lǐng)域中使用的任何方法和制劑施用。因此，通常該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以以溶液或懸浮液或作為干粉末的形式施用。溶液和懸浮液通常是水性的，例如從水中單獨(dú)制備(如無(wú)菌或無(wú)病原的水)或水和藥理上可接受的共溶劑(如乙醇、丙二醇或聚乙二醇如PEG400)。這種溶液或懸浮液可以另外地包含其他賦形劑，例如防腐劑(如苯扎氯銨)、增溶劑/表面活性劑如聚山梨醇酯(如吐溫80、司盤80、苯扎氯銨)、緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉)、吸收增強(qiáng)劑和增黏劑。懸浮液可以另外地包含懸浮劑(如微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)。溶液或懸浮液通過(guò)常規(guī)的方式直接可用于鼻腔，例如用滴管、吸管或噴霧器。該制劑可以以單一或多劑量的形式提供。在后者的情況中，優(yōu)選提供劑量計(jì)量的方式。在滴管或吸管的情況下，這可以通過(guò)對(duì)受試者施用適當(dāng)?shù)摹㈩A(yù)定的體積的該溶液或懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以例如借助于計(jì)量霧化的噴霧泵實(shí)現(xiàn)。施用至呼吸道也可以借助于氣霧劑制劑實(shí)現(xiàn)，在所述氣霧劑中提供該羥基色滿類的磷酸酯衍生物于加壓的包裝中，并含有合適的推進(jìn)劑如氯氟烴(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲垸或二氯四氟乙垸)、二氧化碳或其他合適的氣體。該氣霧劑可以方便地液包含表面活性劑如軟磷脂。該羥基色滿類的磷酸酯衍生物的劑量可以通過(guò)提供劑量閥控制?；蛘撸摿u基色滿類的磷酸酯衍生物可以以干粉末的形式提供，例如該化合物的粉末混合物以合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。方便地，該粉末載體在鼻腔中形成凝膠。該粉末組合物可以以單位劑型提供，例如以如明膠的膠囊或藥筒、或起泡包裝，從所述包裝該粉末可以借助于吸入器施用。在用于呼吸道施用的制劑(包括鼻腔制劑)中，該羥基色滿類的磷酸酯衍生物通常具有小的顆粒大小，例如要求5微米或更小。如顆粒大小可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式獲得，例如通過(guò)微粉化。如有需要，可以使用適于該羥基色滿類的磷酸酯衍生物緩釋的制劑。該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以通過(guò)口服吸入如自由流粉末經(jīng)由"Diskhaler"(葛蘭素史克plc的商標(biāo))或計(jì)量劑量氣霧劑吸入器施用，局部組合物該藥物組合物也可以局部施用至皮膚，其以劑型或包含常規(guī)的非毒性的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑(包括微球和脂質(zhì)體)的制劑用于經(jīng)皮吸收。該制劑包括乳膏、軟膏、洗劑、搽劑、凝膠、膏藥和其他類型的透皮藥物遞送系統(tǒng)。該藥學(xué)上可接受的載體可以包括乳化劑、抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、保濕劑、滲透促進(jìn)劑、螯合劑、凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)、香料和皮膚保護(hù)劑。乳化劑的例子是天然生成的膠(如阿拉伯膠、西黃蓍膠)和天然生成的磷脂(如大豆軟磷脂、脫水山梨醇單甘油酯衍生物)?？寡趸瘎┑睦邮嵌』u基茴香醚(BHA)、抗壞血酸及其衍生物、丁基羥基茴香醚和半胱氨酸。防腐劑的例子是尼泊金酯，如甲基或丙基p-羥基苯甲酸和苯扎氯銨。保濕劑的例子是甘油、丙二醇、山梨醇和脲。滲透促進(jìn)劑的例子是丙二醇、DMSO、三乙胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯垸酮及其衍生物、四氫呋喃甲醇和氮酮.RTM。螯合劑的例子是EDTA鈉、枸櫞酸和磷酸。凝膠形成劑的例子是卡波普(Carbopol)、纖維素衍生物、膨潤(rùn)土、海藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮。軟膏基質(zhì)的例子是蜂蠟、石蠟、棕櫚酸鯨蠟酯、植物油、脂肪酸的脫水山梨醇酯(司盤)、聚乙二醇和脂肪酸的脫水山梨醇酯與環(huán)氧乙垸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨單油酸酯(吐溫))。上文描述的用于在皮膚上局部施用的藥物組合物也可以用于與在接近待治療的身體部分或在其上面局部施用的聯(lián)系。該組合物可以適用于直接應(yīng)用或用于引入至該身體相關(guān)的孔(例如直腸、尿道、陰道或口腔)。該組合物可以通過(guò)特定的遞送裝置如敷料或者膏藥、襯墊、海綿、創(chuàng)口貼或適合的柔韌材料的其他形式。眼用組合物對(duì)于應(yīng)用至眼睛，該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以在適合的無(wú)菌水性或非水性運(yùn)載體中以溶液或懸浮液的形式。也可以包括添加劑，例如緩沖液、包括殺菌劑和殺真菌劑(如乙酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯銨或氯已啶)的防腐劑、以及增稠劑如羥丙基甲基纖維素。獸用組合物也可以提供該羥基色滿類的磷酸酯衍生物用于以獸用組合物的形式使用，其可以例如通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備。這種獸用組合物包括適用于下述的組合物(a)口服施用，外部應(yīng)用，例如灌服劑(例如水性或非水性溶液或懸浮液)；片劑或丸劑；用于與飼養(yǎng)原料混合的粉末、顆?；蛐⊥?；應(yīng)用至舌的糊劑；(b)非胃腸道施用例如通過(guò)皮下、肌內(nèi)或靜脈注射，如作為無(wú)菌溶液或懸浮液；或(如適當(dāng)時(shí))通過(guò)乳房?jī)?nèi)注射，其中懸浮液或溶液經(jīng)由乳頭引入至乳房；(C)局部應(yīng)用，例如作為應(yīng)用至該皮膚的乳膏、軟膏或噴霧劑；或(d)直腸或陰道內(nèi)，例如陰道栓劑、乳膏或泡沫。治療或預(yù)防的方法該羥基色滿類的磷酸酯衍生物可以用于治療和/或預(yù)防免疫病變、炎癥病變和/或細(xì)胞增殖疾病。通常，該術(shù)語(yǔ)"治療"和"預(yù)防"是指影響受試者、組織或細(xì)胞以獲得希望的藥理學(xué)的和/或生理學(xué)的效應(yīng)且包括(a)預(yù)防該疾病從可能容易感染該疾病但還未診斷患有此疾病的受試者中發(fā)生；(b)抑制該疾病，即阻斷它的發(fā)展；或(C)減輕或改善該疾病的效應(yīng)，即導(dǎo)致該疾病影響的退化。如本發(fā)明所用的該術(shù)語(yǔ)"受試者"是指患有疾病的任何動(dòng)物，其需要用藥學(xué)的活性劑治療和/或預(yù)防。該受試者可以是動(dòng)物如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人，或可以是非人的靈長(zhǎng)類動(dòng)物或非靈長(zhǎng)類動(dòng)物，如在動(dòng)物模型試驗(yàn)中。盡管特別包含該羥基色滿類的磷酸酯衍生物適用于醫(yī)用治療人，但是它也用于獸用治療，其包括治療陪伴動(dòng)物如狗和貓、以及家畜如馬、小馬、驢、騾、駱馬、羊駝、豬、牛和綿羊、或動(dòng)物園動(dòng)物如靈長(zhǎng)類、貓科、犬科、?？坪陀刑銊?dòng)物。該術(shù)語(yǔ)"免疫疾病"及類似術(shù)語(yǔ)是指通過(guò)受試者的免疫系統(tǒng)(如人或非人動(dòng)物)導(dǎo)致的缺陷、疾病、病變或病狀，其包括自身免疫性疾病。免疫病變包括具有免疫組分和基本上或完全是免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的那些缺陷、疾病、障礙或病狀。自身免疫性疾病是那些其中該受試者自己免疫系統(tǒng)本身錯(cuò)誤地發(fā)作，因而耙向該受試者自身的該細(xì)胞、組織和/或器官。例如，該自身免疫性反應(yīng)直接抵抗在多重性硬化癥中的神經(jīng)系統(tǒng)以及在Crohn疾病中的消化道。在其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(lupus)中，受影響的組織和器官可能在患有這類相同疾病的個(gè)體中改變。一位患有l(wèi)upus的受試者可能已影響皮膚和關(guān)節(jié)，而另一位可能已影響皮膚、腎臟和肺。最終，通過(guò)該免疫系統(tǒng)對(duì)某些組織的傷害可能是永久性的，如隨著在1型糖尿病中的胰腺產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞的破壞。可能被改善的特異性自身免疫性疾病包括但不限于該神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化癥、肌無(wú)力、自身免疫性神經(jīng)病變?nèi)鏕uillain-Barre、以及自身免疫葡萄膜炎)、該血液的自身免疫性疾病(如自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血以及自身免疫性血小板減少癥)、該血管的自身免疫性疾病(如顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎如Wegener肉芽腫病、以及Benhcet疾病)、該皮膚的自身免疫性疾病(如牛皮癬、皰疹樣皮炎、尋常型天皰瘡、以及白癜風(fēng))、該胃腸道系統(tǒng)的免疫疾病(如Crohn疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性膽汁硬化癥和自身免疫性肝炎)、該內(nèi)分泌腺的自身免疫性疾病(如1型或免疫介導(dǎo)的糖尿病)、Grave疾病、Hashimoto甲狀腺炎、自身免疫性卵巢炎和睪丸炎、腎上腺的自身免疫性疾病、多臟器的自身免疫性疾病，包括結(jié)締組織和肌骨骼系統(tǒng)疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、脊椎關(guān)節(jié)炎如強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、Sjogren綜合征)。此外，其他免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的疾病(如移植物抗宿主疾病)和變態(tài)反應(yīng)性疾病(包括哮喘和過(guò)敏反應(yīng))，也包含在本發(fā)明免疫病變的定義中。因?yàn)榇罅康拿庖卟∽兺ㄟ^(guò)炎癥引起，所以被認(rèn)為是免疫病變和炎癥病變之間存在重疊。對(duì)于本發(fā)明的目的，在這種重疊病變的情況下，認(rèn)為這是免疫病變。免疫缺陷通常由損傷的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生，且能使身體易受不同病毒、細(xì)菌或真菌的機(jī)會(huì)性感染。一些免疫缺陷的原因包括不同病毒疾病、慢性疾病或免疫系統(tǒng)疾病(特別是HIV/AIDS)。該術(shù)語(yǔ)"炎癥病變"及類似術(shù)語(yǔ)是指疾病、病變或病狀，其特征在于身體組織的發(fā)炎或具有炎癥組分。這些包括局部的炎癥應(yīng)答和系統(tǒng)性炎癥。這種炎癥病變的例子包括移植排斥，包括皮膚移植物排斥；該關(guān)節(jié)的慢性炎癥病變，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與增加的骨吸收有關(guān)的骨疾??；炎性腸疾病如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、Barrett綜合征和Crohn疾?。谎装Y肺病變?nèi)缦⒊扇撕粑狡染C合征和慢性阻塞性氣道疾??；該眼睛的炎癥病變，包括角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲(chóng)病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內(nèi)炎；該齦的慢性炎癥病變，包括牙齦炎和牙周炎；結(jié)核病；麻風(fēng)病；該腎臟的炎癥疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、腎小球腎炎和腎變??；該皮膚的炎癥病變，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥病變，包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘性病、多發(fā)性硬化病、AIDS相關(guān)的神經(jīng)退行性病變和阿爾茨海默病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、Huhtington病、肌萎縮性側(cè)索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物血管炎、全身性紅斑狼瘡和紅斑狼瘡；全身性紅斑狼瘡(SLE);和該心臟的炎癥疾病，如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥；以及具有顯著的炎癥組分的各種其他疾病，包括子癇前期、慢性肝衰竭、腦和脊髓創(chuàng)傷和、和癌癥。也可以是身體的系統(tǒng)性炎癥，例如革蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性休克、出血性或過(guò)敏性休克、由癌癥化學(xué)療法應(yīng)答促炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)的休克(例如與促炎癥細(xì)胞因子相關(guān)的休克)。這種休克可以是例如通過(guò)用于癌癥化學(xué)療法的化學(xué)治療劑誘導(dǎo)。該術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞增殖疾病"是指任何細(xì)胞疾病，其中該細(xì)胞增殖比正常組織生長(zhǎng)更快速。細(xì)胞增殖疾病包括但不限于腫瘤。腫瘤是異常組織生長(zhǎng)，通常形成明顯的腫塊，其通過(guò)細(xì)胞增殖生長(zhǎng)比正常組織生長(zhǎng)更快。腫瘤顯示結(jié)構(gòu)的組織和與正常組織的功能性配位的部分或全部缺乏。這些可以廣泛地分為三種主要的類型。由上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的惡性腫瘤稱作癌，源于結(jié)締組織如肌肉、軟骨、脂肪或骨的腫瘤稱作肉瘤以及影響包括該免疫系統(tǒng)組分的造血結(jié)構(gòu)(關(guān)于血細(xì)胞形成的結(jié)構(gòu))的惡性腫瘤稱作白血病和淋巴瘤。瘤是該疾病癌癥的腫瘤的生長(zhǎng)。如上文所用，"腫瘤"，也指"瘤"，用于包含造血腫瘤以及固體腫瘤。其他細(xì)胞增殖疾病包括但不限于關(guān)節(jié)炎、移植物排斥、炎癥腸疾病以及醫(yī)療程序(包括但不限于手術(shù)、血管成形術(shù)等)之后誘導(dǎo)的增殖。該羥基色滿類的磷酸酯衍生物優(yōu)選有用于治療和/或預(yù)防癌癥(包括固體腫瘤如皮膚、胸部、腦、宮頸癌、睪丸癌等)。更優(yōu)選，通過(guò)本發(fā)明的羥基色滿類的磷酸酯衍生物治療的癌癥包括但不限于心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管肺癌(鱗狀上皮細(xì)胞、未分化小細(xì)胞、未分化大細(xì)胞、腺瘤)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸道食道(鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺瘤、淋巴瘤、類癌瘤、Karposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)、生殖泌尿道腎臟(腺癌、Wilm瘤(腎胚細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀上皮細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞癌、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、類腺瘤、脂肪瘤)、肝肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝毒細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing肉瘤、惡性細(xì)胞瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性脊髓瘤、惡性巨細(xì)胞脊索瘤、骨軟骨外生骨疣、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨黏液樣細(xì)胞瘤、類骨質(zhì)骨瘤和巨細(xì)胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)顱(骨瘤、血管瘤、肉芽腫瘤、脂肪性纖維瘤、畸形骨炎)、腦膜(腦膜瘤、meningiosarcoma、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)；腦(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊索神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科學(xué)子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(卵巢癌、(槳液性囊腺癌、粘液性囊腺癌)、未分類癌)、顆粒卵泡膜細(xì)胞瘤、Strtoli-Leydig細(xì)胞瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀上皮細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞瘤、鱗狀上皮細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌；血液學(xué)血液(髓細(xì)胞性白細(xì)胞(急性和慢性)、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、Hodgkin疾病、非Hodgkin淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、Karposi肉瘤、摩爾發(fā)育不良痔、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、癜痕瘤、牛皮癬；和腎上腺；神經(jīng)母細(xì)胞瘤。劑量該術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是羥基色滿類的磷酸酯衍生物的量能有效地產(chǎn)生所需的治療應(yīng)答。應(yīng)理解對(duì)于任何具體受試者的特定劑量水平依賴于各種因素，其包括所用的特定的羥基色滿類的磷酸酯衍生物、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施用時(shí)間、施用路徑、排泄速率、制劑類型和治療進(jìn)行中的具體疾病的嚴(yán)重性?？梢耘c該載體材料組合產(chǎn)生單一劑量的羥基色滿類的磷酸酯衍生物的量也可隨治療的受試者和該施用的具體方式改變。例如，用于對(duì)人口服施用的制劑可以包含約5mg至2g的羥基色滿類的磷酸酯衍生物以及適當(dāng)?shù)那曳奖愕牧康妮d體材料，其量可以從該總組合物的約5%至95%變化。劑量單位形式通常包含從約5mg至500mg之間的羥基色滿類的磷酸酯衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，給人體施用的、其中含有比例為2:l的單-生育酚磷酸酯(TP)和二-生育酚磷酸酯(T2P)的ci-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)的劑量水平可以是每kg體重約0.5mg至約100mg，優(yōu)選劑量范圍為每天每kg體重約O.5mg至約30mg(每位患者每天約0.5mg至約2rag)。在下述的實(shí)施例中，引用下列附圖作為參考.-圖1顯示實(shí)施例1生育酚磷酸酯混合物對(duì)從人單核細(xì)胞的IL-8釋放的影響(n=5)。在這個(gè)圖中，*表示與該運(yùn)載體對(duì)照比較，p〈0.01;禾口a表示與LPS比較，p<0.05;圖2顯示實(shí)施例1生育酚磷酸酯混合物對(duì)從人單核細(xì)胞的IL-1P釋放的影響(『5)。在這個(gè)圖中，*表示與該運(yùn)載體對(duì)照比較，p〈0.01;和a表示與LPS比較，p〈0.05;圖3顯示實(shí)施例1生育酚磷酸酯混合物對(duì)從人單核細(xì)胞的TNFa釋放的影響(n=5)。在這個(gè)圖中，*表示與該運(yùn)載體對(duì)照比較，p〈0.01;和a表示與LPS比較，p<0.05;圖4顯示實(shí)施例1生育酚磷酸酯混合物對(duì)從人單核細(xì)胞的超氧負(fù)離子釋放的影響(『5)。在這個(gè)圖中，*表示與該運(yùn)載體對(duì)照比較，p〈0.01;禾口a表示與LPS比較，p<0.05;圖5顯示實(shí)施例1生育酚磷酸酯混合物對(duì)從人單核細(xì)胞的IL-6釋放的影響(n二5)。在這個(gè)圖中，#表示與該運(yùn)載體對(duì)照比較，p〈0.01;和與LPS比較，LPS+ATP25、LPS+ATP50、LPS+DTP50、LPS+GTP12.5、LPS+GTP25、LPS+GTP50、LPS+ATP25+GTP25、LPS+ATP25+DTP25有顯著性差異(p〈0.05);圖6顯示實(shí)施例1生育酚磷酸酯混合物對(duì)單核內(nèi)皮細(xì)胞的粘附的影響(n=5)。在這個(gè)圖中，弁表示與該運(yùn)載體對(duì)照比較，p〈0.01;和與LPS比較LPS+ATP2&LPS+ATP5(XLPS+GTP5(XLPS+ATP25+DTP25有顯著性差異(p〈0.05);圖7顯示實(shí)施例1生育酚磷酸酯混合物對(duì)單核細(xì)胞PKC活性的影響(n=3);圖8顯示實(shí)施例2中6只年輕的和6只年老的小鼠增殖應(yīng)答的平均值(平均土sd);圖9顯示實(shí)施例2中年輕和年老的小鼠的舊和新增殖應(yīng)答的平均值(n=ll);圖10顯示a-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)對(duì)在高膽固醇血癥兔的血漿中的CRP水平的影響(n=5-8)。在這個(gè)圖中，*表示2%膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物與不同的治療比較，p〈0.05;圖11顯示a-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)對(duì)在高膽固醇血癥兔的血槳中的IL-8水平的影響(n=5-8)。在這個(gè)圖中，#表示對(duì)照與2%膽固醇治療，p〈0.05;*表示2%膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物與不同的治療比較，p〈0.05;和十+表示TA25與TPM治療比較，p〈0.05;圖12顯示a-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)對(duì)在高膽固醇血癥兔的血漿中的PAI-1的影響(n=5-8)。在這個(gè)圖中，#表示對(duì)照與2%膽固醇治療，p〈0.05;*表示2%膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物與不同的治療比較，p〈0.05;和+十表示TA25與TPM治療比較，p<0.05;圖13顯示a-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)對(duì)在高膽固醇血癥兔的血漿中的TNF水平的影響(n=5-8)。在這個(gè)圖中，#表示對(duì)照與2%膽固醇治療，p〈0.05;*表示2%膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物與不同的治療比較，p〈0.05;和+十表示TA25與TPM治療比較，p〈0.05;圖14顯示a-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)對(duì)在高膽固醇血癥兔的血漿中的IL-6水平的影響(n=5-8)。在這個(gè)圖中，#表示對(duì)照與2%膽固醇治療，p〈0.05;*表示2%膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物與不同的治療比較，p<0.05;和屮+表示TA25與TPM治療比較，p<0.05;圖15顯示a-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)對(duì)在高膽固醇血癥兔的血漿中的IL-1P水平的影響(n=5_8)。在這個(gè)圖中，*表示2%膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物與不同的治療比較，p〈0.05;圖16顯示a-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)對(duì)在高膽固醇血癥兔的血漿中的IL-10水平的影響(n二5-8)。在這個(gè)圖中，*表示2%膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物與不同的治療比較，p〈0.05;和圖17顯示a-生育酚磷酸酯混合物(a-TPM)對(duì)在高膽固醇血癥兔的主動(dòng)脈中的CD36表達(dá)的影響(n=5-8)。在這個(gè)圖中，*表示2%膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物與不同的治療比較，p<0.05。具體實(shí)施例方式現(xiàn)在將引用下述的非限制性實(shí)施例以進(jìn)一步描述本發(fā)明。本實(shí)施例研究了生育酚磷酸酯混合物(TPM)對(duì)IL-8、IL-13、TNFci和IL-6釋放、對(duì)超氧負(fù)離子釋放、對(duì)單核內(nèi)皮細(xì)胞粘附和對(duì)單核細(xì)胞PKC活性的影響。材料:<table>complextableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>方法:單核細(xì)胞分離告知后經(jīng)過(guò)同意，從正常健康志愿者獲得在肝磷脂抗凝聚試管中的空腹血液。在Ficoll泛影鈉梯度上小心將該血液分層后獲得外周血單核細(xì)胞。洗滌兩次后，使用MiltenyiBiotech的MACS試劑通過(guò)陰性磁性分離對(duì)單核細(xì)胞進(jìn)行分離。以1X106細(xì)胞/ml再懸浮細(xì)胞。用LPS激活1小時(shí)用于評(píng)估超氧陰離子釋放、8小時(shí)用于細(xì)胞因子和趨化因子釋放、以及4小時(shí)用于單核內(nèi)皮細(xì)胞粘附，然后用如圖所示的a、5和Y生育酚磷酸酯混合物或其組合或運(yùn)載體對(duì)照將細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。使用SOD-可抑制的高鐵細(xì)胞色素C還原法完成超氧陰離子釋放的測(cè)量。且表示為n摩爾每分鐘每mg蛋白質(zhì)。通過(guò)BDFACS陣列使用特異性熒光標(biāo)記的抗體在經(jīng)治療的單核細(xì)胞的上清夜中完成細(xì)胞因子(IL-13和TNFa)和趨化因子(IL-8)從單核細(xì)胞的釋放，且表示為每mg細(xì)胞蛋白質(zhì)。對(duì)于單核內(nèi)皮細(xì)胞粘附，在通道2-5之間使用人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。于37。C用CFDA-SE標(biāo)記經(jīng)治療和對(duì)照單核細(xì)胞1小時(shí)，之后洗滌以去除未結(jié)合的染料。然后將該已標(biāo)記的單核細(xì)胞加至HAEC上，并且于37X:再培養(yǎng)1小時(shí)。然后洗滌細(xì)胞以及通過(guò)在485nm刺激和在535nm發(fā)射定量該熒光，且表示為％結(jié)合率(與總的比較)。數(shù)據(jù)分析所有數(shù)據(jù)表示為重復(fù)5個(gè)實(shí)驗(yàn)值的平均士SD，且使用GraphPadPrizm軟件完成數(shù)據(jù)的分析。ANOVA之后，參數(shù)的數(shù)據(jù)使用成對(duì)的t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，而非參數(shù)使用Wilcoxon帶符號(hào)的等級(jí)測(cè)試，且認(rèn)為p<0.05有顯著性。結(jié)果在圖1至圖7中顯示該結(jié)果。在圖1至3中，*表示與該運(yùn)載體對(duì)照比較，P〈0.01;以及"表示與LPS比較，p〈0.05。在圖4至6中，弁表示與該運(yùn)載體對(duì)照比較，p〈0.01;傘表示與LPS比較，p<0.05。用GTP以12.5iig/ml、25pg/ml和50ug/ml能顯著性抑制GPS-活化的IL-8釋放(圖1)。通過(guò)DTP、ATP和GTP與ATP的組合也缺陷地抑制LPS-活化的IL-8釋放。圖2顯示用GTP以50ug/ml顯著性抑制LPS-活化的IL-1P釋放。圖3顯示用GTP以12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml以及通過(guò)ATP、DTP和ATP與GTP的組合能顯著性抑制LPS-活化的TNFa釋放。圖4顯示生育酚磷酸酯混合物對(duì)從人單核細(xì)胞的超氧陰離子釋放的影響(n=5)。圖5顯示生育酚磷酸酯混合物對(duì)從人單核細(xì)胞的IL-6釋放的影響(n=5)以及與LPS比較，LPS+ATP25、LPS+ATP50、LPS+DTP50、LPS+GTP12.5、LPS+GTP25、LPS+ATP25+GTP25、LPS+ATP25+DTP25、LPS+GTP50有顯著性差異(p<0.05)。圖6顯示生育酚磷酸酯混合物對(duì)單核內(nèi)皮細(xì)胞的粘附的影響(n二5)以及與LPS比較LPS+ATP2&LPS+ATP5(XLPS+ATP25+DTP25、LPS+GTP50有顯著性差異(p<0.05)。圖7顯示生育酚磷酸酯混合物對(duì)單核細(xì)胞PKC活性的影響(n=3)。討論用ATP(〉25tig/ml、65%、p<0.05)和用GTP(50ug/ml、71%、p<0.05)能顯著性抑制對(duì)LPS-活化的HAEC的粘附。這些單核細(xì)胞在免疫應(yīng)答機(jī)理中起非常重要的作用。ATP、DTP和GTP能顯著地減少在活化的單核細(xì)胞中的PKC活性(50ug/ml;分別為44%、21%和56%，p<0.05)。用ATP(》25yg/ml、75%、p<0.05)、DTP(50ug/ml、61%、p〈0.05)和GTP(>12.5pg/ml、75%、p<0.05)能顯著性抑制單核細(xì)胞LPS-活化的超氧陰離子釋放。用ATP(50ug/ml、65%、p〈0.05)和GTP(>12.5ug/ml、61%、p〈0.05)能顯著性抑制單核細(xì)胞LPS-活化的IL-8釋放。僅用GTP(50ug/ml、43%、p<0.05)能顯著性抑制LPS-活化的IL-IP釋放；用ATP(>25ug/ml、46%、p<0.05)和用GTP(>25ug/ml、41%、p<0.05)能顯著性抑制IL-6的釋放；和用ATP(50ug/ml、59%、p<0.05)、DTP(50ug/ml、44%、p〈0.05)和GTP(>12.5ug/ml、48%、p<0.05)能顯著性抑制TNFa釋放。結(jié)論所有分析的生物標(biāo)記物在調(diào)節(jié)該免疫系統(tǒng)中起重要的作用。該結(jié)果顯示該生育酚磷酸酯混合物能顯著性影響這些標(biāo)記物在不同濃度時(shí)的功能。顯示ATP和GTP在單核細(xì)胞中產(chǎn)生抗炎癥和免疫調(diào)控效應(yīng)，其中GTP優(yōu)于ATP。顯示GTP在單核細(xì)胞中產(chǎn)生最好的抗炎癥和免疫柑關(guān)的效應(yīng)，且顯示這是經(jīng)由PKC活化的抑制介導(dǎo)的。這些數(shù)據(jù)表明該生育酚磷酸酯在調(diào)控該細(xì)胞因子IL-8、IL-1e、IL-6和TNFct中是有效的。這項(xiàng)研究觀察該生育酚磷酸酯混合物(ATP)對(duì)T細(xì)胞增殖的影響。通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)控T細(xì)胞增殖。方法使用MiltenyiBiotech公司的PanT細(xì)胞分離試劑盒，通過(guò)陰性選擇從脾細(xì)胞分離并純化年輕(4-6個(gè)月齡)和年老的(〉22個(gè)月齡)C57BL小鼠的T細(xì)胞。由PhosphagenicsLimited公司提供的生育酚磷酸酯混合物(a-TP)由約2/3單生育酚磷酸酯(MW510.7)和1/3二生育酚磷酸酯(MW923)組成，該化合物的麗為598.0。乙醇用于溶解該固體a-TP混合物以形成107.52mg/ml貯存液(158.llmMX34mg/mla—生育酚(a-T)的乙醇溶液用作a-T的貯存液(79.06mM)。按下述制備用于預(yù)培養(yǎng)和培養(yǎng)的溶液將58.8u1下述溶液加至440.6u1FBS中100%乙醇(運(yùn)載體對(duì)照)a-T貯存液(34mg/ml)、a-T溶液(53.76mg/ml)、a-T溶液(26.88mg/ml)、a-T溶液(13.44mg/ml)、a-TP溶液(107.52mg/mlXa-TP溶液(53.76mg/mlXa-TP溶液(26.88mg/ml)和a-TP溶液(13.44mg/ml)。為使a-T和a-TP很好地結(jié)合至該溶液，將它們渦旋并放置于37"C水浴中5分鐘，重復(fù)兩次，并進(jìn)行總共15分鐘的培養(yǎng)。將每種上述溶液172ii1加至7.180mlRPMI(+加入)和648u1FBS，使10%FBS包含RPMI和運(yùn)載體、a-T(86mg/ml、200uM)、a-T(43mg/ml、IOOpM)、a-T(21.5mg/ml、50uM)、a-T(10.75mg/ml、25iiM)、a-T(136.09mg/ml、200uM)、a-TP(68.04mg/ml、100uM)、a—TP(34.02mg/ml、50uM)禾na-TP(17.01mg/ml、25uM)。用運(yùn)載體對(duì)照(乙醇)、a-T(12.5uM、25uM、50uM、100yM)、或a-TP(12.5iiM、25uM、50uM、100uM)于35。C以1.5X10S細(xì)胞/ml預(yù)培養(yǎng)該T細(xì)胞(1.5X106細(xì)胞/治療)4小時(shí)。在預(yù)培養(yǎng)后，在包含5。/。FBS(用于預(yù)培養(yǎng)的運(yùn)載體、a-生育酚或a-生育酚磷酸酯的最終濃度和相同的濃度)的PRMI培養(yǎng)基中用圓板抗-CD3(5"g/ml、抗-CD3e(145-2C11)、Pharmingen目錄號(hào)tt553058)和可溶的抗-CD28(2ug/ml、最終濃度、抗-CD28(37.51)、Pharmingen目錄號(hào)#553294)在圓形底部96孔培養(yǎng)板中刺激(2X105細(xì)胞/孔)該細(xì)胞三份。然后于35°C、5%002培養(yǎng)64小時(shí)，然后用0.5uCi〔3H〕胸腺嘧啶脈沖8小時(shí)。在過(guò)濾紙上收獲該細(xì)胞，且定量增殖作為結(jié)合至DNA的(3H〕胸腺嘧啶，如通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)(BeckmanCounter,Fullerton，CA)測(cè)量。提供的結(jié)果是5個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)(n=6)。結(jié)果Fisher最小顯著差異試驗(yàn)表示與在年老小鼠的運(yùn)載體(p〈0.05)比較，用a-TP12.5uM治療(p=0.010)和所有a-T治療12.5uM細(xì)胞增殖的顯著增加。圖8顯示6只年輕和6只年老的小鼠增殖應(yīng)答的平均值(平均士sd)。圖9顯示年輕和年老的小鼠的舊和新細(xì)胞增殖應(yīng)答的平均值(n=ll)。對(duì)于這些結(jié)果，先前實(shí)驗(yàn)的5只年輕和5只年老小鼠加至修改協(xié)議的6只年輕和年老的小鼠中。在年老的小鼠中，與該運(yùn)載體治療比較，a-TP25pM治療顯著增加T細(xì)胞增殖(p=0.010)，而a-TP100uM治療顯著抑制增殖(p二0.029)。然而，在年輕小鼠中，沒(méi)有在該治療中發(fā)現(xiàn)顯著性差異。結(jié)論在這些實(shí)驗(yàn)中，12.5uMa-TP在a-TP治療中誘發(fā)最高的增殖應(yīng)答，而與該運(yùn)載體對(duì)照，所有a-T治療導(dǎo)致顯著更高的細(xì)胞增殖應(yīng)答，如圖8所示。當(dāng)組合實(shí)驗(yàn)的所有數(shù)據(jù)時(shí)，結(jié)果表示體外治療25"Mci-TP誘發(fā)年老T細(xì)胞中最高的增殖應(yīng)答，這證實(shí)在每個(gè)組中n二5我們初步實(shí)驗(yàn)的以往發(fā)現(xiàn)。這里描述的試驗(yàn)結(jié)果顯示該TP混合物能調(diào)控細(xì)胞因子活性和/或表達(dá)，并比非磷酸化的生育酚在誘發(fā)T細(xì)胞增殖中更有效，因而其是更強(qiáng)效的免疫增強(qiáng)劑。實(shí)施例3這項(xiàng)研究觀察了高膽固醇血癥兔口服施用a-生育酚磷酸酯混合物(ci-TPm)的影響(喂養(yǎng)2%膽固醇飲食)。促炎癥細(xì)胞因子(例如IL-1P、IL-6、IL-8、TNF)和抗炎癥細(xì)胞因子(例如IL-10)和其他評(píng)估炎癥水平的炎癥生物標(biāo)記物(例如CRP)的水平的血槳評(píng)估，是通過(guò)高膽固醇的飲食和由a-生育酚磷酸酯混合物提供的利益誘導(dǎo)。方法獲得47只年齡為4-8周的雌性新西蘭白兔。將它們分為7個(gè)治療組，每組由5-IO只動(dòng)物組成。將所有這些動(dòng)物放置于剝離維生素E的飲食上，且所有飲食包含2。/^膽固醇持續(xù)4周(包含下述列出的不同TA或TPM治療)，除了該對(duì)照組(不含膽固醇)。<table>complextableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>(對(duì)于對(duì)照正常飲食兔子n=8)在治療期間結(jié)束時(shí)，將這些動(dòng)物處死，并收集血液。由這血液中獲得血漿，并檢測(cè)炎癥的不同標(biāo)記物的水平，這包括IL-IP、IL-6、IL-8、TNF、PAI-1和CRP。從該兔子主動(dòng)脈分離以檢測(cè)表達(dá)水平的mRNA中檢測(cè)其他炎癥標(biāo)記物如CD36。結(jié)果圖10至15顯示與不含膽固醇喂養(yǎng)的兔子比較由于加入2%膽固醇飲食，大量的促炎癥細(xì)胞因子的血漿水平所有都升高(由#表示)。這些升高的促炎癥細(xì)胞因子表示易于炎癥疾病的環(huán)境。用生育酚醋酸酯(TA)以300mg/kg詞料治療這些高膽固醇血癥兔，顯示這些促炎癥標(biāo)記物適度減少，其中表明3種有顯著性(CRP、IL-8和IL-6)。而TPm顯示在所有檢測(cè)的促炎癥細(xì)胞因子中都顯著減少(由*表示)，以及與TA治療的兔子比較，也顯著減少(由++表示)。圖17顯示用不同化合物治療的這些高膽固醇血癥兔主動(dòng)脈相對(duì)于看家基因的CD36表達(dá)。作為促炎癥標(biāo)記物，再次顯示高膽固醇飲食可顯著升高這些兔子的CD36水平。用TPm治療顯示CD36表達(dá)減少。結(jié)論在這些實(shí)驗(yàn)中，TPm治療顯著減少了大量促炎癥細(xì)胞因子和標(biāo)記物的表達(dá)，其包括IL-ie、IL-6、IL-8、CRP、TNF、CRP和CD36。TPm治療也增加了抗炎癥細(xì)胞因子的表逸且在抗炎癥細(xì)胞因子的增加表示平衡的環(huán)境，在所述環(huán)境中由高膽固醇飲食產(chǎn)生的全部炎癥病狀減少，在一些情況下，返回至不含膽固醇的對(duì)照飲食水平。特別地，測(cè)試喂養(yǎng)120、240和360mgTPm/kg的3個(gè)最高劑量顯示這些細(xì)胞因子和標(biāo)記物減少最多。在本發(fā)明的說(shuō)明書中，除了另外由于表達(dá)言語(yǔ)或必要的含意該上下文需要的地方，該術(shù)語(yǔ)"包含"、"包括"、"含有"的意思，即規(guī)定所述特征的存在而不是排除本發(fā)明不同實(shí)施方案的進(jìn)一步特征的存在或加入。必須認(rèn)識(shí)到如在本發(fā)明說(shuō)明書使用，該單一形式"一個(gè)(a)"、"一種(an)"和"所述"包括復(fù)數(shù)的方面，除非該上下文清楚地另外指出。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行很多調(diào)整。權(quán)利要求1.一種調(diào)控一種或多種免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子的方法，該方法包含對(duì)受試者施用治療有效量的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子是促炎癥細(xì)胞因子或抗炎癥細(xì)胞因子。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述促炎癥細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素類型細(xì)胞因子或腫瘤壞死因子類型細(xì)胞因子。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述白細(xì)胞介素類型細(xì)胞因子選自白細(xì)胞介素-la(IL-la)、白細(xì)胞介素-iP(IL-13)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-11(IL-ll)、以及白細(xì)胞介素-18(IL-18)。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述腫瘤壞死因子類型細(xì)胞因子是腫瘤壞死因子。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述抗炎癥細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素類型細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子類型細(xì)胞因子、干擾素細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述白細(xì)胞介素類型細(xì)胞因子選自白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)和白細(xì)胞介素-13(IL-13)。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述干擾素細(xì)胞因子是IFNa。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子或粒細(xì)胞集落刺激因子細(xì)胞因子。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子是TGFβ。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述粒細(xì)胞集落刺激因子細(xì)胞因子為G-CSF。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述羥基色滿的磷酸酯衍生物選自以對(duì)映體或消旋體的形式的α、β、δ和γ母育酚類的磷酸酯衍生物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述母育酚磷酸酯衍生物選自生育酚磷酸酯衍生物、生育三烯酚磷酸酯衍生物和其混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述母育酚磷酸酯衍生物選自單生育酚磷酸酯衍生物、二生育酚磷酸酯衍生物、單生育三烯酚磷酸酯衍生物、二生育三烯酚磷酸酯衍生物及其混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述母育酚磷酸酯衍生物是單生育酚磷酸酯衍生物、二生育酚磷酸酯衍生物、單生育三烯酚磷酸酯衍生物和/或二生育三烯酚磷酸酯衍生物的混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述母育酚磷酸酯衍生物是單生育酚磷酸酯衍生物和二生育酚磷酸酯衍生物的混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述母育酚磷酸酯衍生物是單生育酚磷酸酯(TP)和二生育酚磷酸酯(T2P)。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方纟去其中所述單生育酚磷酸酯(TP)與二生育酚磷酸酯(T2P)的比率是4:1至1:4、或2:1至1:2、或2:1。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述羥基色滿的磷酸酯衍生物的配合是羥基色滿的磷酸酯衍生物與配合劑之間的反應(yīng)。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述配合劑選自兩性表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、含有氮官能團(tuán)的氨基酸和包含含有氮官能團(tuán)的氨基酸的蛋白質(zhì)、以及選自胰島素、甲狀旁腺激素(PTH)、胰高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、催乳素、干擾素-α和-β和-γ、促黃體生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、集落刺激因子(CSF)和生長(zhǎng)激素(GH)。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述包含具有氮官能團(tuán)的氨基酸的蛋白質(zhì)是具有至少1/62氨基酸的精氨酸、或至少1/83氨基酸的組氨酸、或r/65氨基酸的賴氨酸或酪蛋白形式的蛋白質(zhì)。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法其中所述配合劑是如通式(II)所示的三級(jí)取代胺NR7R8R9(II)其中R7選自Cw2烷基，其任選地被羰基阻斷；禾口R8和R9獨(dú)立地選自RCH2COOX、CH2CHOHCH2S03X、CH2CH0HCH20P03X、CH2CH2COOX、CH2C00X、CH2CH2CHOHCH2S03X或CH2CH2CHOHCH2OP03X，其中X是H、Na、K或烷醇胺；假如W和If不都為H且當(dāng)&是RCO時(shí)，那么R8是Cft且lf是(CH2CH2)N(C2H40H)—H2CH0P0》或R8和R9都是N(CH2)2N(C孔OH)CH2C00-。23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述配合劑包括精氨酸、賴氨酸或十二垸基亞氨基二丙酸。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述羥基色滿的磷酸酯衍生物是藥物組合物的形式，該藥物組合物包括一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述藥物組合物是通過(guò)口服、非胃腸道、腸內(nèi)、直腸、陰道、鼻、吸入、局部或眼用路徑施用。26.—種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在調(diào)控一種或多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子中的用途。27.—種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在制備用于調(diào)控一種或多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的藥物中的用途。28.—種調(diào)控抑制炎癥應(yīng)答和/或刺激抗炎癥應(yīng)答的方法，其包含對(duì)受試者施用治療有效量的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。29.—種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在抑制炎癥應(yīng)答和/或刺激抗炎癥應(yīng)答中的用途。30.—種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在制備用于抑制炎癥應(yīng)答和/或刺激抗炎癥應(yīng)答的藥物中的用途。31.—種治療和/或預(yù)防免疫疾病、炎癥病變和/或細(xì)胞增殖的疾病的方法，該方法包含對(duì)受試者施用治療有效量的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。32.—種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在治療和/或預(yù)防免疫疾病、炎癥病變和/或細(xì)胞增殖疾病中的用途。33.—種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物在制備用于治療和/或預(yù)防免疫疾病、炎癥病變和/或細(xì)胞增殖疾病的藥物中的用途。34.—種免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、或抗癌劑，其包含一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。35.—種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物作為一種免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、或抗癌劑的用途。36.作為一種免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、或抗癌劑使用的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了調(diào)控一種或多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如促炎癥和/或抗炎癥細(xì)胞因子的方法，該方法包括對(duì)患者施用治療有效量的一種或多種羥基色滿類的一種或多種磷酸酯衍生物、或其配合物。文檔編號(hào)A61K31/665GK101346146SQ200680048618公開(kāi)日2009年1月14日申請(qǐng)日期2006年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日發(fā)明者E·奧古,R·利比來(lái)凱,R·吉安內(nèi)羅申請(qǐng)人:生命健康科學(xué)公司