專利名稱：：包含低水溶解度藥物的配方及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含水溶性差的藥物，更尤其低水溶解度小分子藥物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：低水溶解度藥物，例如根據(jù)美國藥典(USP)24(2000),p.lO被劃分為"實(shí)際不可溶"或"不可溶"，即，溶解度低于約1份/10,000份水(低于約100嗎/ml)的那些非常難以配制用于口服傳輸。除了其它問題，這些藥物在通過口服路徑給藥時(shí)的生物可利用率往往非常低。已經(jīng)提出各種方案解決溶解性特別差的藥物的低口服生物可利用率問題。例如，U.S.專利No.5,645,856(Lacy等人)提出配制一種憎水藥物，其中使用(a)油，(b)親水表面活性劑和(c)在油的體內(nèi)脂解時(shí)顯著減少親水表面活性劑的抑制性作用的親油表面活性劑，這種脂解據(jù)說是促進(jìn)藥物生物可利用率的一個(gè)因素。在許多種類的親水表面活性劑中，列舉了磷脂類如卵磷脂。U.S.專利No.6,267,985(Chert&Patel)尤其涉及一種藥物組合物，包含(a)甘油三酯，(b)包含至少兩種表面活性劑的載體，其中一種是親水的，和(c)能夠溶解在甘油三酯，載體或兩者中的治療劑。其中規(guī)定，甘油三酯和表面活性劑的存在量必須在該組合物與水溶液在規(guī)定的病況下混合時(shí)提供透明的水分散體。在單獨(dú)地深入例舉示例性成分時(shí)，提及"甘油基三辛酸酯/癸酸酯，，作為甘油三酯，以及磷脂類，包括磷脂酰-膽堿作為表面活性劑。U.S.專利No.6,451,339至Patel&Chen提及了甘油三酯存在于這些組合物中的缺點(diǎn)，和提出基本上沒有甘油三酯，但同樣提供透明水分散體的在其它方面類似的組合物提出。U.S，專利No.6,309,663(Patel&Chen)提出包含表面活性劑組合的藥物組合物，據(jù)說能夠增強(qiáng)親水治療劑的生物吸收。磷脂類如磷脂酰膽堿同樣被列舉在示例性表面活性劑之中。U.S.專利No.6,464,987(Fanam等人)提出一種流體藥物組合物，包含活性物質(zhì)，3%至55%重量磷脂類，16%至72%重量溶劑，和4%至52%重量脂肪酸。包含Phosal50PGTM(主要包含磷脂酰膽堿和丙二醇)，在某些情況下與Phosal53MCTTM(主要包含磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酯)一起的組合物被具體地例舉。這些組合物據(jù)說能夠在水相的存在下瞬時(shí)膠凝和受控釋放活性物質(zhì)。U.S.專利No.5,538,737(Leonard等人)提出了一種包含油包水乳液的膠嚢，其中水溶性藥物鹽溶解在乳液的水相中和其中油相包含油和乳化劑。所提及的油包括中鏈甘油三酯；所提及的乳化劑包括磷脂類如磷脂酰膽堿。包含磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酯的Phosal53MCTtm根據(jù)其中的各種實(shí)施例而據(jù)說;故使用。磷脂類與中鏈甘油三酯一起也被提出為用于配制在水基體系中用于局部給藥的藥物的成分。參見例如U.S.專利申請(qǐng)出版物No.2004/0063794(Schwarz等人)。U.S.專利No.5,536,729(Waranis&Leonard)提出了一種口服配方，在包含磷脂類溶液的載體中包含濃度約0.1至約50mg/ml的納巴霉素。其中陳述，優(yōu)選的配方可使用Phosal50PGTM作為磷脂類溶液而制成。所提及的一種可選磷脂類溶液是Phosal53MCTTM。U.S.專利No.5,559，121(Harrison等人)提出了一種口服配方，在包含N,N-二甲基乙酰胺和磷脂類溶液的載體中包含濃度約O.1至約100mg/ml的納巴霉素。更優(yōu)選的實(shí)施方案的例子顯示為使用Phosal50PGtm而制備。所提及的一種可選石舞脂類溶液是Phosal53MCT。納巴霉素是一種高分子量(914.2g/mol)化合物和本身的挑戰(zhàn)在于，定性地和/或定量地區(qū)別于具有較低分子量的小分子藥物。特定說明性的低水溶解度小分子藥物是化合物N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-曱基苯基)尿素(ABT-869),多靶向蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)抑制劑。該化合物具有分子量375.4g/mo1,公開于國際專利出版物No.WO2004/113304(AbbottLaboratories),如，其實(shí)施例5，其中該化合物被制備成三氟乙酸鹽。其中陳述，主題化合物可以包括多層嚢的脂質(zhì)體傳輸體系的形式給藥，和脂質(zhì)體可由各種磷脂類，如磷脂酰膽械形成。低水溶解度小分子藥物的另一說明性的例子是化合物(+)-l-(5-叔丁基一l-基)一3-(lH-卩引唑-4-基)-尿素)(ABT-102),—種一等TRPV1拮抗劑，預(yù)期用于治療疼痛。ABT-102具有分子量348.44g/mol和公開于US專利No.7,015,233。藥物領(lǐng)域仍需要一種適用于口服給藥的低水溶解度小分子藥物如ABT-869和ABT-102的新型液體配方。更尤其和非限制性地，這種配方需要具有至少一個(gè)以下特點(diǎn)，優(yōu)點(diǎn)或益處可接受高濃度的藥物(例如至少約50mg/ml);和在口服給藥時(shí)可接受的生物可利用率(例如至少約20%)。本發(fā)明的綜述現(xiàn)提供一種包含具有溶解在基本上非水載體中的低水溶解度小分子藥物的藥物-載體體系的藥物組合物，所述載體包含(a)至少一種磷脂類和(b)藥物可接受增溶劑。該藥物-載體體系在與水相混合時(shí)形成非膠凝，基本上非透明液體分散體。進(jìn)一步提供了一種向主體傳輸?shù)退芙舛刃》肿铀幬锏姆椒?，該方法包括，通過合適的給藥路徑供給一種包含藥物-載體體系的組合物，該體系具有溶解在包含以下成分的基本上非水載體中的藥物(a)至少一種磷脂類和(b)藥物可接受增溶劑；其中藥物-載體體系在與水相混合時(shí)形成非膠凝，基本上非透明液體分散體。低水溶解度小分子藥物可說明性地是具有結(jié)構(gòu)式(I)的PTK抑制性化合物或其治療可接受鹽，其中A選自p引咮基，苯基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基;X選自O(shè),S和NR、W和I^獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳基，芳基烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基，鹵代，鹵代烷氧基，鹵代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基鏈烯基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基烷基，羥基，羥基烷氧基，羥基-烷基，(NRaRb)烷氧基，(NRaRb)鏈烯基，(NRaRb)烷基，(NRaRb)炔基，(NRaRb)羰基鏈烯基和(NR3Rb)羰基烷基；R3,114和115分別獨(dú)立地選自氬，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷基，卣代，卣代烷氧基，卣代烷基，羥基和LR6,提供至少兩個(gè)R3,114和115不是LRL選自(CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n和CH2C(0)NR7,其中m和n獨(dú)立地是0或1，和其中所畫的每一基團(tuán)以其左端連接到A上；W選自氬，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基和l,3-苯并二氧戊基，其中1,3-苯并二氧戊基視需要被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基，羧基，氰基，環(huán)烷基，卣代，卣代烷氧基，卣代烷基，仲雜環(huán)基基團(tuán)，雜環(huán)基烷基，羥基，羥基烷基，硝基，-NReRd和(NReRd)烷基的取代基取代；117和118獨(dú)立地選自氬和烷基；W選自氫，鏈烯基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳基，雜環(huán)基烷基，羥基烷基和(NRaRb)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫，鏈烯基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基，芳基烷基，芳基羰基，芳基磺?；沾榛酋；?，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基-磺酰基；和Re和Rd獨(dú)立地選自氪，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜環(huán)基。具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的一個(gè)說明性例子是N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基]-:^'-(2-氟-5-曱基苯基)尿素(八8丁-869)。另一低水溶解度小分子藥物可以是具有結(jié)構(gòu)式(III)的TRPV1拮抗劑化合物或其藥物可接受鹽或前藥，其中…是不存在的或單鍵；Xj是N或CR、X2是N或CR2;X3是N,NR3,或CR3;X4是鍵，N,或CR4;Xs是威C;前提是至少一個(gè)X!，X2,X3，和X4是N;Z義O,NH，或S;Z2是鍵，NH，或O;An是二氫-lH-茚基，lH-茚基，四氫萘基，或二氫萘基，其中An基團(tuán)視需要被l,2，3，4,或5個(gè)獨(dú)立地選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲?；?，曱?；榛?，卣代烷氧基，卣代烷基，卣代烷基硫代，卣素，羥基，羥基烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-,-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA,-S(0)2RB，-NZaZb,(NZaZb)坑基，(NZaZb)羰基，(NZAZB)羰基烷基，或(NZAZB)磺?；娜〈〈?，其中Za和Zb分別獨(dú)立地是氬，烷基，烷基羰基，甲?；?，芳基，或芳基烷基；R1，R3，R5,R6,和W分別獨(dú)立地是氫，鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，甲?；?，甲?；榛?，面代烷氧基，卣代烷基，卣代烷基硫代，卣素，羥基，羥基烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C畫，-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA,-S(0)2RB,-NZAZB,(NZAZB)烷基，(NZAZB)羰基，(NZAZB)羰基烷基或(NZAZB)磺酰基；112和114分別獨(dú)立地是氫，鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，甲酰基，甲?；榛?，卣代烷氧基，囟代烷基，卣代烷基石危代，卣素，羥基，羥基烷基，巰基，巰基烷基，詢'基，(CF3)2(HO)C-,-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA,-S(0)2RB,-NZAZB，(NZAZB)烷基，(NZAZB)烷基羰基，(NZyvZB)羰基，(NZAZB)羰基烷基，(NZAZB)磺?；?NZAZB)C(=NH)-，(NZAZB)C(=NCN)NH-,或(NZAZB)CtNH)NH國；RA是氫或烷基；Rs是烷基，芳基，或芳基烷基；R&是氫或烷基；和Rsb是不存在，氫，烷氧基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基氧基，烷基磺?；趸?，卣素，或羥基；前提是R8b是不存在的(如果X5是N)。具有結(jié)構(gòu)式(111)的化合物的一個(gè)例子是(+)-1-(5-叔丁基-1-基)-3-(111-。引唑-4-基)-尿素)(ABT-102)。進(jìn)一步提供了一種包含藥物-載體體系的藥物組合物，該體系具有溶解在基本上非水載體中的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，如，ABT-869,所述載體包含(a)至少一種磷脂類和(b)藥物可接受增溶劑。進(jìn)一步提供了一種藥物組合物包含藥物-載體體系具有溶解在基本上非水載體中的具有結(jié)構(gòu)式(ni)的化合物，如，ABT-102,所述載體包含(a)至少一種磷脂類和(b)藥物可接受增溶劑。進(jìn)一步提供了一種向主體傳輸具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，如，ABT-869的方法，該方法包括，通過合適的給藥路徑供給一種包含藥物-載體體系的組合物，所述體系具有溶解在包含以下成分的基本上非水載體中的藥物(a)至少一種磷脂類和(b)藥物可接受增溶劑。進(jìn)一步提供了一種向主體傳輸具有結(jié)構(gòu)式(m)的化合物，如，ABT-102的方法，該方法包括，通過合適的給藥路徑供給一種包含藥物-載體體系的組合物，所述體系具有溶解在包含以下成分的基本上非水載體中的藥物(a)至少一種磷脂類和(b)藥物可接受增溶劑。進(jìn)一步提供了一種治療PTK抑制劑所針對(duì)的主體的病況的方法，該方法包括，通過合適的給藥路徑向該主體供給一種包含液體藥物-載體體系的組合物，該體系具有溶解在包含以下成分的基本上非水液體載體中的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，如，ABT-869:(a)至少一種磷脂類和(b)藥物可接受增溶劑。進(jìn)一步提供了一種治療TRPV1拮抗劑所涉及的主體的病況的方法，該方法包括通過合適的給藥路徑向該主體供給一種包含液體藥物-載體體系的組合物，該體系具有溶解在包含以下成分的基本上非水液體載體中的具有結(jié)構(gòu)式(m)的化合物，如，ABT-102:(a)至少一種磷脂類和(b)藥物可接受增溶劑。根據(jù)任何以上方法，優(yōu)選的給藥路徑是口服路徑。詳細(xì)描述本文的"藥物-載體體系"包括其中均勻分布有藥物的載體。在本發(fā)明組合物中，藥物溶解在載體中，和，在一些實(shí)施方案中，藥物-載體體系基本上構(gòu)成整個(gè)組合物。在其它實(shí)施方案中，藥物-載體體系被包封在適用于口服給藥的膠嚢殼內(nèi)；在這些實(shí)施方案中，組合物包含藥物-載體體系和月交嚢殼。載體和藥物-載體體系通常是液體，但在一些實(shí)施方案中，載體和/或藥物-載體體系可以是固體或半固體。例如，藥物-載體體系可包含藥物在載體中的固體溶液，這可說明性地通過在高于載體的熔化或流動(dòng)點(diǎn)的溫度下將藥物溶解在載體中，和將所得溶液冷卻至低于熔化或流動(dòng)點(diǎn)的溫度以得到固體溶液而制備。另外或在此之上，載體可包含固體底物，其中或其上吸附有本文所述藥物的溶液。本發(fā)明組合物可通過任何合適的給藥路徑，包括但不限于不經(jīng)腸道，口服，舌下，口腔，鼻內(nèi)，肺，局部，透皮，皮內(nèi)，眼鏡，耳，直腸，陰道，胃內(nèi)，滑膜內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)路徑而用于向需要它的主體傳輸藥物。在目前優(yōu)選的實(shí)施方案的，組合物適用于口服給藥。本文的術(shù)語"口服給藥"和"口服給藥的"是指經(jīng)口向主體給藥，即，其中組合物被立即吞下的給藥方式。"口服給藥"在本文中區(qū)別于向口內(nèi)組織如牙周組織的口內(nèi)給藥，如，舌下或口腔給藥或局部給藥，后者不涉及組合物的立即吞咽。本文可用的藥物是小分子化合物，即，分子量(在鹽的情況下，排除抗衡離子)不大于約750g/mo1，通常不大于約500g/mol的化合物。另外，本文可用的藥物是在水中具有低溶解度，例如具有溶解度低于約100昭/ml，在大多數(shù)情況下，低于約30嗎/ml的化合物。本發(fā)明可尤其有利地用于水中基本上不溶，即，溶解度低于約10jig/ml的藥物?？梢哉J(rèn)識(shí)到，許多藥物的水溶解度是pH依賴性的；在這些藥物的情況下，本文所討論的溶解度是在生理相關(guān)的pH，例如pH約l至約8下的值。因此，在各種實(shí)施方案中，藥物在pH范圍約l至約8的至少一個(gè)點(diǎn)下具有低于約100貼/ml，例如低于約30ng/ml，或低于約10貼/ml的水溶解度。例如，ABT-869在pHl下具有水溶解度僅約1.7昭/ml，和在pH5下甚至更低約27ng/ml;ABT-102具有在pH1.1下的水溶解度僅約102ng/ml，和在pH6.8下約57.3ng/ml。藥物可尋找任何生物化學(xué)目標(biāo)和具有任何治療用途，除了該目標(biāo)應(yīng)該可通過藥物的體系傳輸，例如口服傳輸而到達(dá)。合適的藥物的非限定性說明性的例子包括ABT-869，ABT-102，乙酸己脲，阿普唑侖，千遙卡波醌，塞來昔布，苯丁酸氮芥，西洛他唑，地塞米松，地高辛，雌二醇，依托度酸，依西美坦，非諾貝特，芬替康唑，非那雄胺，呋塞米，灰黃霉素，氟哌啶醇，氫氯噻嗪，氫可酮，吲哚美辛，異維A酸，蘭索拉唑，拉坦前列素，來曲唑，利托那韋，氯雷他定，勞拉西泮，甲地孕酮乙酸酯，美雌醇，甲潑尼龍，莫苯唑酸，萘丁美酮，硝西泮，奧氮平，奧沙西泮，paricalcitol,黃體酮，乙胺嘧啶，羅非昔布，雙水楊酯，辛伐他汀，螺內(nèi)酯，石黃胺苯酰胺，舒林酸，四氬大麻醇，沙利度胺，維A酸，伐地考昔，等，和這些藥物的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物是PTK抑制性化合物，例如以上具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。更尤其，該藥物可以是具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物或其治療可接受鹽，其中X選自O(shè)，S和NR、R/和R2獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基，卣代，面代烷氧基，囟代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基鏈烯基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基-烷基，雜環(huán)基氧基烷基，羥基，羥基-烷氧基，羥基烷基，(NRaRb)烷氧基，(NRaRb)鏈烯基，(NRaR"烷基，(NRaRb)羰基鏈烯基和(NRaRb)羰基烷基；113和114獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷基，離代，卣代烷氧基，卣代烷基和羥基；L選自(CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n和CH2C(0)NR7,其中m和n獨(dú)立地是0或1,和其中所畫的每一基團(tuán)以其左端連接到被R3和114取代的環(huán)上；R〒和RS獨(dú)立i也選自氫和烷基；W選自氫，鏈烯基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳基，雜環(huán)基烷基，羥基烷基和(NRaRb)烷基；R^和R"獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基氧基，芳基烷基，羧基，氰基，卣代，面代烷氧基，卣代烷基，羥基，羥基烷基，硝基和-N-ReRd;Ra和Rb獨(dú)立地選自氬，烷基，烷基羰基，烷基磺?；蓟酋；?，卣代烷基磺?；碗s環(huán)基-磺酰基；和Re和Rd獨(dú)立地選自氫，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。結(jié)構(gòu)式(I)和(II)的化合物，和這些化合物的制備方法公開于以上引用的國際專利出版物No.WO2004/113304,在此作為參考完全并入本發(fā)明。本文所用的取代基的術(shù)語與該出版物中的定義完全相同。說明性地，藥物可以是具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，其中X是NH;R1，R2,113和114分別為氫；和1^是]^11(^(0^11這種化合物是]^[4-(3-氨基-11"1-吲唑-4-基)苯基]-N'-苯基尿素，視需要在N'-苯基環(huán)上具體被以上R^和R11取代。這種化合物中的R^和R"可說明性地獨(dú)立地選自氫，烷基和卣代。烷基(更尤其Cw烷基，如，曱基或乙基)和/或卣代(如，氟，氯，溴或碘)取代說明性地在N'-苯基環(huán)的2-和/或5-位上，但其它取代分布也可使用。ABT-869是在N'-苯基環(huán)上具有2-氟和5-甲基取代的這種化合物的具體例子。在一個(gè)實(shí)施方案中，PTK抑制性化合物是多靶向的，即，至少兩種激酶類型，例如VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)受體酪氨酸激酶和PDGF(血小板衍生的內(nèi)皮生長因子)受體酪氨酸激酶的抑制劑。ABT-869說明性地抑制許多VEGF和PDGF受體酪氨酸激酶。據(jù)信，多靶向PTK抑制劑如ABT-869可通過多個(gè)才幾理而石皮壞贅生疾病中的肺瘤發(fā)展。本文所提供的具有公開于以上引用國際專利出版物No.2004/113304的任何特定化合物作為藥物的組合物特意被考慮為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案。在另一實(shí)施方案中，藥物是TRPV1拮抗劑，例如具有以上結(jié)構(gòu)式(m)的化合物。更尤其，藥物可以是具有結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物(TV)結(jié)構(gòu)式(m)和(iv)的化合物和這些化合物的制備方法公開于以上引<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>用的US專利No.7,015,233,在此作為參考完全并入本發(fā)明。ABT-102抑制TRPV1受體和可用于治療尿病癥，如膀胱功能障礙和尿失禁，以及神經(jīng)病疼痛，炎癥疼痛，和偏頭風(fēng)。低水溶解度小分子藥物在組合物中的存在量使得當(dāng)組合物根據(jù)合適的方法被供給需要它的主體時(shí)是治療有效的。通常，可在合適的頻率下，如，每天1至約4次，或在一些情況下不足一天一次給藥的藥物的單元?jiǎng)┝渴羌sO.Ol至約l,OOOmg,取決于所涉及的藥物。說明性地，例如當(dāng)藥物是ABT-869時(shí)，單元?jiǎng)┝靠梢允羌sl至約500mg,更通常約10至約300mg或約20至約200mg。其中組合物包含包封藥物-載體體系的膠嚢殼，單元?jiǎng)┝靠稍趩蝹€(gè)膠嚢或不多的膠嚢，最通常1至2個(gè)膠嚢中被傳輸。單元?jiǎng)┝吭礁撸枰x擇載體使得相對(duì)高濃度的藥物能夠溶解其中。通常，藥物在藥物-載體體系中的濃度是至少約10mg/ml，如，約IO至約500mg/ml，但較低和更高的濃度在特定情況下是可以接受或?qū)崿F(xiàn)的。說明性地，例如當(dāng)藥物是ABT-869時(shí)，在各種實(shí)施方案中的藥物濃度是至少約IOmg/ml，如，約10至約400mg/ml，或至少約50mg/ml，如，約50至約300mg/ml，或至少約67mg/ml,如，約67至12約250mg/ml,或至少約100mg/ml,如，約1OO至約200mg/ml。在本發(fā)明組合物中，藥物"溶解"在載體中。這應(yīng)該理解為基本上所有的藥物在溶液中，即，沒有顯著部分的藥物處于固體(如，結(jié)晶)形式，無論是否分散，例如懸浮液的形式。在實(shí)際情況這意^^未著該藥物通常必須被配制成濃度低于其在載體中的溶解度極限。溶解度極限要理解為可以是溫度依賴性的，因此對(duì)合適的濃度的選擇應(yīng)該考慮到該組合物可能在正常儲(chǔ)存，傳輸和使用時(shí)所要暴露的溫度范圍。載體是"基本上非水的"，即，沒有水，或?qū)嶋H上存在足夠少量的水，基本上對(duì)組合物的使用性能或性能沒有損害。通常，載體包含零至低于約5%重量水。本文可用的某些成分要理解為可在其分子或超分子結(jié)構(gòu)上或內(nèi)結(jié)合少量水；這些鍵接水(如果存在)不影響本文規(guī)定的載體的"基本上非水"性質(zhì)。如上所述，載體包含兩種基本組分至少一種磷脂類，和用于所述至少一種磷脂類的藥物可接受增溶劑。增溶劑，或增溶劑和磷脂類的組合還溶解該藥物，但視需要存在于載體中的其它載體成分如表面活性劑可在某些情況下提供增強(qiáng)的藥物溶解。可以使用任何藥物可接受磷脂類或磷脂類混合物。一般來說這些磷脂類是在水解時(shí)得到磷酸，脂肪酸，醇和含氮堿的磷酸酯。藥物可接受磷脂類可包括但不限于磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸和磷脂酰乙醇胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含衍生自例如天然卵磷脂的磷脂酰膽堿?？墒褂萌魏温蚜字矗▌?dòng)物源如蛋黃，但植物源一般是優(yōu)選的。大豆特別富含卵磷脂，可提供用于本發(fā)明的磷脂酰膽堿。說明性地，合適量的磷脂類是載體的約15%至約75%,例如約30%至約60%重量，但在特殊情況下可以使用或多或少的量?？捎米髟鋈軇┑慕M分的成分并不特別限定和在某種情況下取決于特定的藥物以及藥物和磷脂類的所需濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，增溶劑包含一種或多種二醇和/或一種或多種甘油酯材料。合適的二醇包括丙二醇和具有分子量約200至約1,000g/mol的聚乙二醇(PEGs),如，具有平均分子量約400g/mol的PEG400。這些二醇可提供相對(duì)高的藥物溶解度；但在一些情況下，藥物，尤其具有水解，溶劑解或氧化在穩(wěn)定性傾向的藥物可當(dāng)溶解在包含這些二醇的載體中時(shí)具有一定程度的化學(xué)降解。這可表現(xiàn)為藥物溶液隨著時(shí)間的顏色變化。載體的二醇含量越高，化學(xué)不穩(wěn)定的藥物的降解傾向越高。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種二醇的存在量是載體的至少約1%但低于約50%,例如低于約30%,低于約20%,低于約15%或低于約10%重量，以總二醇量計(jì)。在另一實(shí)施方案中，載體基本上不含二醇。合適的甘油酯材料包括，但不限于，中至長鏈單-,二和甘油三酯。在此的術(shù)語"中鏈"是指各個(gè)具有超過約6和低于約12個(gè)碳原子的烴基鏈，包括例如Cs至d。鏈。因此包含辛?；托粱湹母视王ゲ牧?，如，辛酸/癸酸單-,二和甘油三酯，是本文"中鏈"甘油酯材料的例子。本文的術(shù)語"長鏈"是指各個(gè)具有至少約12,例如約12至約18個(gè)碳原子的烴基鏈，包括例如月桂基，肉豆寇基，鯨蠟基，硬脂基，油基，亞油基和亞麻仁鏈。甘油酯材料中的中至長鏈烴基基團(tuán)可以是飽和，單-或多不飽和的。在另一實(shí)施方案中，載體包含Geludre⑧44/14。Gelucire⑧44/14是由20%單-，二，和三-甘油酯和72。/。PEG1500的單-和二脂肪酸酯和8%游離PEG1500組成的半固體賦形劑。它用作許多藥物的乳化劑和溶劑和通過提高溶解度而用于增加生物可利用率。在一個(gè)實(shí)施方案中，載體包含中鏈和/或長鏈甘油三酯材料作為增溶劑的主要組分。中鏈甘油三酯材料的合適例子是辛酸/癸酸甘油三酯產(chǎn)品如，例如，AbitecCorp.的Captex355EPTM和基本上與其相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品。長鏈甘油三酯的合適例子包括任何藥物可接受植物油，例如油菜籽粉，椰子，谷物，亞麻子，紅花，大豆和向日葵油，和這些油的混合物。如果一種或多種甘油酯材料作為增溶劑的主要組分而存在，甘油酯的合適的總量是有效地溶解磷脂類，以及載體的其它組分，有效地保持藥物溶解的量。例如，甘油酯材料如中鏈和/或長鏈甘油三酯的存在量可以是載體的約5%至約70%,例如約15%至約60%或約25%至約50%重量，以總甘油酯量計(jì)。可根據(jù)需要包括除二醇或甘油酯材料之外的其它的增溶劑。這些試劑中的某些，例如乙烯基吡咯烷酮二聚體(l,3-二-(吡咯烷酮-l-基)-丁烷，或VP二聚體)是常用字水溶性差化合物的溶劑的新合成賦形劑。這些試劑的其它例子，例如N-取代的酰胺溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA),可，在特定情況下，有助于提高藥物在載體中的溶解度的限度，這樣能夠增加藥物加載量。但N-取代的酰胺包括DMF和DMA,可出現(xiàn)調(diào)節(jié)和/或毒性問題，這限制了可用于配方的這些溶劑的量。另外，本文可用的載體一般提供本文所涉及的小分子藥物的合適溶解度而無需這些其它試劑。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，在基本上不包含N-取代的酰胺溶劑，例如低于約2mg/ml，或低于約lmg/ml的載體實(shí)現(xiàn)至少約67mg/ml這種溶劑的藥物加載量。即使提供足夠量的二醇或甘油酯材料以溶解磷脂類，所得載體溶液和/或藥物-載體體系可以是相當(dāng)粘稠的和難以或不適宜使用。在這些情況下，可能需要在載體中包括有效量的減粘以提供可接受的低粘度。這種試劑的一個(gè)例子是乙醇，優(yōu)選以基本上沒有水，例如99%乙醇或無水乙醇的形式引入。但一般應(yīng)該避免過高濃度的乙醇。例如，如果藥物-載體體系要在明膠膠嚢中給藥，情況尤其如此，因?yàn)楦咭掖紳舛葍A向?qū)е履z嚢的機(jī)械失敗。一般來說，合適量的乙醇是載體的0%至約25%，例如約1%至約20%或約3%至約15%重量。視需要，載體進(jìn)一步包含藥物可接受非磷脂類表面活性劑。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠選擇用于本發(fā)明組合物的合適的表面活性劑。說明性地，表面活性劑如聚山梨酯80的含量可以是載體的0%至約5%,例如0%至約2%或0%至約1%重量。另外，表面活性劑如聚山梨酯20的含量可以是載體的0%至約25%,例如0%至約10%，例如0%至約5%,或0%至約2%重量。包含在本發(fā)明中的非磷脂類表面活性劑的另一例子是維生素ETPGS，d-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯，這是天然來源的維生素E的水溶性衍生物。結(jié)構(gòu)上，它包含親油性和親水性的雙重性質(zhì)，類似于表面活性劑。由于其對(duì)于親油化合物的溶解能力和其表面活性劑類性能，建議在劑型中用作乳化劑，溶解劑和吸收增強(qiáng)劑。其它成分可視需要存在于載體中，例如選自常規(guī)配方成分如抗氧化劑，防腐劑，著色劑，香味劑和其組合。如上所述，載體可視需要包含其中或其上吸附有藥物溶液的固體或半固體底物。這些底物的例子包括顆粒稀釋劑如乳糖，淀粉，二氧化硅，等，和聚合物如聚丙烯酸酯，高分子量PEGs,或纖維素衍生物，如，羥基丙基曱基纖維素(HPMC)。如果需要固體溶液，可包括高熔點(diǎn)成分如蠟。固體藥物-載體體系可視需要被包封或，如果需要，以片劑形式傳輸。在一些實(shí)施方案中，藥物-載體體系可被吸附到藥物傳輸設(shè)備上，或浸漬到其中。適宜地，包含合適的磷脂類+增溶劑組合的預(yù)混產(chǎn)品可用于本發(fā)明組合物。要強(qiáng)調(diào)的是，盡管包含這些產(chǎn)品的組合物被包括在本發(fā)明內(nèi)，但無意于對(duì)這些組合物進(jìn)行限制。預(yù)混的磷脂類+增溶劑產(chǎn)品可有利地用于提高制備本組合物的容易性。預(yù)混的磷脂類+增溶劑產(chǎn)品的說明性的例子是Phosal50PG，可得自AmericanLecithinCo.Oxford,CT,包含，以重量計(jì)，不低于50%磷脂酰膽堿，不超過6%溶血磷脂酰膽堿，約35%丙二醇，約3%向日葵油的單-和二甘油酯，約2%大豆脂肪酸，約2%乙醇，和約0.2%棕櫚酸抗壞血酸基酯。另一說明性的例子是Phosal53MCT,還可得自AmericanLecithinCo.,包含，以重量計(jì)，不低于53%磷脂酰膽堿，不超過6%溶血磷脂酰膽堿，約29%的中鏈甘油三酯，3-6%(通常約5%)乙醇，約3%向日葵油的單-和二甘油酯，約2%油酸，和約0.2%棕櫚酸抗壞血酸基酯。另一"i兌明性的例子是Phosal50SA+,還可得自AmericanLecithinCo.,包含紅花油和其它成分的增溶體系中，包含，以重量計(jì)，不低于50%^疇脂酰膽堿和不超過6%溶血磷脂酰膽堿。這些預(yù)混產(chǎn)品中的每種的磷脂酰膽堿組分衍生自大豆卵磷脂?；旧舷喈?dāng)產(chǎn)品可得自其它供應(yīng)商。預(yù)混產(chǎn)品如Phosal50PG,Phosal53MCTTM或Phosal50SA+頂可，在一些實(shí)施方案中，基本上構(gòu)成用于低水溶解度藥物的整個(gè)載體體系。在其它實(shí)施方案中，存在其它的成分，例如乙醇(除了可存在于預(yù)混產(chǎn)品中的那些)，非磷脂類表面活性劑如聚山梨酯80，聚乙二醇和/或其它成分。這些其它的成分，如果存在，通常僅被少量包括。說明性地，Phosal53MCTtm或與其基本上相當(dāng)?shù)念A(yù)混產(chǎn)品在載體中的含量可以是載體的約50%至100%,例如約80%至100%重量。在如上所述的本發(fā)明實(shí)施方案中，藥物-載體體系可分散在水相中以形成非膠凝，基本上非透明液體分散體。該性能可容易由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員測試，例如將l份藥物-載體體系在攪拌下在環(huán)境溫度下加入約20份水中和評(píng)估所得分散體的膠凝行為和透明度。具有本文所指的相對(duì)量的成分的組合物一般被發(fā)現(xiàn)能夠通過這種試驗(yàn)，即，以形成不膠凝和基本上非透明的液體分散體。本文對(duì)"非膠凝"行為的要求離開了本發(fā)明組合物的范圍，該組合物除了本文所^見定的組分，還包含月交凝促進(jìn)有效量的膠凝促進(jìn)劑。本文對(duì)分散體在與水相混合時(shí)對(duì)"基本上非透明"的要求據(jù)信通過如上所述具有任何顯著量的磷脂類組分的組合物而滿足，但為了澄清起見，基本上非水的組合物本身要被強(qiáng)調(diào)一般是清澈和透明的。就此要注意到，磷脂類往往在被放在含水環(huán)境中時(shí)形成雙-和多層聚集體，這些聚集體一般足夠大以散射所傳輸?shù)墓夂瓦@樣提供非透明，如，渾濁的分散體。在Phosal53MCTTM的情況下，例如，含水環(huán)境中的分散體通常不僅形成多層聚集體而且形成粗水包油乳液。多層聚集體的存在可通常通過在偏振光存在下的顯微鏡檢查而確認(rèn)，這些聚集體往往表現(xiàn)出雙折射，例如產(chǎn)生特性的"Maltese十字"圖案。不愿局限于理論，本發(fā)明組合物的藥物-載體體系在與水相混合時(shí)的行為表示該組合物在被給藥至主體之后如何與胃腸流體相互作用。盡管凝膠的形成可用于藥物的受控-釋放局部傳輸，例如至口腔的牙周區(qū)域，如以上引用的U.S.專利No.6,464,987所提及，月交凝據(jù)信對(duì)有效胃腸吸收有害。為此，上述的本發(fā)明實(shí)施方案規(guī)定了一種包含藥物-載體體系的組合物，該體系在與水相混合時(shí)不膠凝。同樣不愿局限于理論，雙-和多層聚集體在胃腸流體中的形成(表現(xiàn)為在藥物-載體體系與水相混合時(shí)所形成的分散體的非透明度)據(jù)信在提供某些本發(fā)明組合物在被口服給藥時(shí)的相對(duì)高生物可利用率方面是一個(gè)重要的因素。說明性地，如果藥物是ABT-869,載體成分及其量#1選擇成提供在約25攝氏度下，至少約IOmg/ml,例如至少約50mg/ml,至少約67mg/ml或至少約100mg/ml的藥物在載體中的溶解度。作為另一例子，如果藥物是ABT-102，載體成分及其量被選擇成提供在約25攝氏度下，至少約IOmg/ml,例如至少約50mg/ml,至少約100mg/ml，至少約150mg/ml,或至少約200mg/ml的藥物在載體中的溶解度。在某些實(shí)施方案中，載體成分及其量選擇成通過與藥物的標(biāo)準(zhǔn)溶液，如，在PEG400中的溶液相比，在口服給藥時(shí)提供增強(qiáng)的生物吸收。這些增強(qiáng)的生物吸收可表現(xiàn)為具有一個(gè)或多個(gè)較高Cmax，較短Tmax的藥動(dòng)學(xué)分布，或增加的生物可利用率(以AUC，例如AUCq-24或AUQ^度量)。說明性地，生物可利用率可例如使用參數(shù)F表示為百分?jǐn)?shù)，其中將試-瞼組合物的口服傳輸AUC計(jì)算為藥物在合適溶劑中的靜脈內(nèi)(IV)傳輸?shù)腁UC百分?jǐn)?shù)，考慮到口服和IV劑量之間的任何差異。生物可利用率可通過藥動(dòng)學(xué)研究人或任何合適的沖莫型物種而確定。為此，如下在實(shí)施例5中說明性地描述的狗模型一般是合適的。在各種說明性的實(shí)施方案中，如果藥物是ABT-869，本發(fā)明組合物在狗沖莫型中表現(xiàn)出至少約20%,例如至少約25%,至少約30%,至少約35%,至少約40%,至少約45%或至少約50%的口服生物可利用率。在一個(gè)例子中，組合物包含ABT-869和載體，所述載體所含的成分及其量被選擇成提供(a)在約25攝氏度下至少約50mg/ml的ABT-869溶解度；和(b)在狗模型中在將該組合物口服給藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)分布表現(xiàn)出至少約25%的生物可利用率。在另一例子中，組合物包含ABT-869和載體，所述載體所含的成分及其量被選擇成提供(a)在約25攝氏度下至少約67mg/ml的ABT-869溶解度；和(b)在狗^^莫型中在將該組合物口服給藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)分布表現(xiàn)出至少約30%的生物可利用率。在另一例子中，組合物包含ABT-869和載體，所述載體所含的成分及其量被選擇成提供(a)在約25攝氏度下至少約100mg/ml的ABT-869溶解度；和(b)在狗模型中在將該組合物口服給藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)分布表現(xiàn)出至少約50%的生物可利用率％。在另一實(shí)施例，組合物包含ABT-102和載體，所述載體所含的成分及其量被選擇成在狗模型中在將該組合物口服給藥時(shí)提供至少30%的藥動(dòng)學(xué)分布。本發(fā)明不限于本文所包括或描述的用于制備組合物的方法?？梢允褂萌魏魏线m的藥學(xué)方法。說明性地，本發(fā)明組合物可通過將所述成分簡單混合而制備，其中加料順序不是重要的，以形成藥物-載體體系。但要注意，如果磷脂類組分以其固體狀態(tài)，例如大豆卵磷脂的形式使用，一般最好首先將磷脂類用增溶劑組分或其一部分溶解。然后，載體的其它成分，如果任何，和藥物可通過在合適攪拌下簡單的混合而加入。如上所述，包含磷脂類和增溶劑的預(yù)混產(chǎn)品可用于簡化組合物的制備。以下實(shí)施例3給出了一種采用這種產(chǎn)品的說明性的工藝，在該情況下是Phosal53MCT。視需要，藥物-載體體系可作為預(yù)混物用于膠嚢填充，如以下的實(shí)施例4所示。本文涉及膠嚢時(shí)所用的術(shù)語"填充"是指將所需量的組合物放在膠嚢殼中，和不應(yīng)被理解為表示膠嚢中的所有空間必需凈皮該組合物所占據(jù)。本文所包括的組合物包括，包括本文一般性或特異描述的組合物可用于向主體口服傳輸?shù)退芙舛人幬?。因此，本發(fā)明用于向主體傳輸?shù)退芙舛人幬锏姆椒ò?，口服給藥本文所述的組合物。該主體可以是人或非人(如，農(nóng)場，動(dòng)物園，工作或伴侶動(dòng)物)但通常是需要該藥物用于防止或治療該藥物所涉及的疾病，病癥或病況的病人。該組合物給藥時(shí)的量可提供治療有效的劑量的藥物。治療有效的劑量取決于特定的藥物，主體(包括主體的物種和體重)，疾病，所要防止或治療的病癥或病況，和其它因子，和可因此在寬邊際，例如約0.01至約l,000mg內(nèi)變化。本文所提及的"治療有效的"劑量不一定要求該藥物是治療有效的，如果僅給藥單個(gè)這些劑量；通常治療效力取決于根據(jù)涉及適當(dāng)?shù)念l率和給藥持續(xù)時(shí)間的方案重復(fù)給藥的組合物。如果組合物是"半固體膠嚢"，這意味著，藥物載體體系是半固體和被填充到膠嚢中。這些半固體填充膠嚢可通常借助水或其它可吸入液體而被完全吞下。"可吸入"要理解為可消耗的。如果組合物是"半固體配方"，這意味著，藥物載體體系是半固體和需要在給藥或熔化之前被填充到膠嚢中和在溫度約37攝氏度下通過管飼而給藥。"管飼"要理解為利用管被引入胃中。如果組合物是未包封液體的形式，該組合物可被凈吞下，但如果組合物首先被稀釋在合適的可吸入液體中，給藥一般是更適宜的和愉悅的。合適的液體稀釋劑包括但不限于任何含水飲料如水，奶，果汁(如，蘋果汁，葡萄汁，橙汁，等)，碳酸飲料，腸內(nèi)營養(yǎng)配方，能量飲料，茶或咖啡。如果要使用液體稀釋劑，該組合物應(yīng)該使用足夠的攪拌(如，通過振蕩和/或攪拌)與稀釋劑混合以使組合物充分分散在稀釋劑中，和隨后立即給藥，這樣組合物在吞下之前不從稀釋劑中分離。可以采用任何適宜的稀釋率，例如約1至約100,或約5至約50體積份組合物/體積份稀釋劑。如果組合物是膠嚢形式，一個(gè)至少量膠嚢可被完全吞下，通常借助水或其它可吸入液體幫助以吞咽過程。合適的膠嚢殼材料包括，但不限于，明膠(硬明膠膠嚢或軟彈性明膠膠嚢的形式)，淀粉，角叉菜膠和HPMC。如果藥物-載體體系是液體，軟彈性明膠膠囊一般是優(yōu)選的。如果低水溶解度小分子藥物是以上具有結(jié)構(gòu)式(i)或結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物，說明性地ABT-869,優(yōu)選但不必需的是，藥物-載體體系能夠在如上所定義的水相中分散時(shí)是基本上非膠凝和基本上非透明的。在本發(fā)明各種實(shí)施方案中，提供了一種用于治療PTK抑制劑所針對(duì)的主體的病況的方法。這種方法包括通過合適的給藥路徑向該主體供給本文一般性或特意描述的組合物，具有作為低水溶解度藥物的以上具有結(jié)構(gòu)式(i)的化合物。該藥物可以是，例如，以上具有結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物，包括其中x是nh;r1，r2,113和114分別為氫；l是nhc(o)nh;和R^和rH獨(dú)立地選自氫，烷基和卣代的那種。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物是ABT-869。優(yōu)選的給藥路徑是口服?？诜o藥可以是凈或稀釋的藥物-載體體系，尤其其中藥物-載體體系是液體，或膠嚢，例如上所述的液體填充的膠嚢，癥，例如黃斑變性或包括瘤形成的任何病況。這些病況說明性地包括急性白血病，結(jié)腸直腸癌，非小細(xì)胞肺癌，肝蜂窩癌，非Hodgkin's淋巴瘤，卵巢癌，胸癌，前列腺癌和腎癌。ABT-869的合適的劑量一般是約1至約500mg,更通常約10至約300mg或約20至約200mg,例如約50至約100mg，在約一周一次至約一天四次的頻率下給藥。在大多數(shù)情況下，合適的給藥頻率是約一天一次至約兩次。如果低水溶解度小分子藥物是以上具有結(jié)構(gòu)式(m)或結(jié)構(gòu)式(iv)的化合物，說明性地ABT-102，優(yōu)選但不必需的是，藥物-載體體系在分散在如上定義的水相中時(shí)是基本上非膠凝和基本上非透明的。在本發(fā)明各種實(shí)施方案中，提供了一種用于治療TRPV1拮抗劑所涉及的主體的病況的方法在。這種方法包括，通過合適的給藥路徑向該主體供給本文一般性或特意描述的組合物，它具有作為低水溶解度藥物的以上具有結(jié)構(gòu)式(m)的化合物。該藥物可以是，例如，以上具有結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物，如ABT-102。優(yōu)選的給藥路徑是口服。口服給藥可以是凈或稀釋藥物-載體體系，尤其其中藥物-載體體系是液體，或膠嚢，例如上所述的液體填充的膠嚢。本方法所要治療的病況可包括TRPV1拮抗劑所涉及的任何疾病或病癥，例如尿病癥或包括疼痛的任何病況。這些病況說明性地包括尿功能障礙，膀胱過度反應(yīng)，尿失禁，神經(jīng)病疼痛，與炎癥態(tài)相關(guān)的疼痛，和偏頭風(fēng)。實(shí)施例以下實(shí)施例僅是說明性的，和不以任何方式限制本說明書。用于實(shí)預(yù)混產(chǎn)品如Phosal50PG,Phosal53mcttm或Phosal50SA+,其組分可，如果需要，纟支各個(gè)地而不是以預(yù)混產(chǎn)品的形式加入。以上給出了每一Phosal50PGTM,Phosal53mcttm和Phosal50SA+tm的組合物。用于實(shí)施例的其它商標(biāo)成分包括AbitecCorp.的Captex355EP:辛酸/癸酸甘油三酯Uniqema的Tween80TM:聚山梨酯80表面活性劑。Gattefosse的GelucireTM44/14:月桂酰基聚乙二醇甘油酯。Gattefosse的LabrasolTM:辛?；粱垩趸视王ASF的CremophorELTM:聚乙二醇35蓖麻油Uniquema的Tween20:聚山梨酯20表面活性劑。以下實(shí)施例i兌明本發(fā)明的各方面和尤其說明，包含^粦脂類和藥物可接受增溶劑的液體載體可提供被配制溶解在這種載體中的低水溶解度藥物如ABT-869,異維A酸或paricalcitol的可接受溶解度和/或生物可利用分?jǐn)?shù)是重量計(jì)的，除非另有規(guī)定。詞"包含"要被例舉為包含性的而非排除性的。實(shí)施例l:篩選用于溶解ABT-86的載體將約20mgABT-869稱重和加入0.3ml小瓶中。將試驗(yàn)載體(100pl)隨后通過移液管加入小瓶。小瓶交替地渦旋三次約30秒和超聲處理約1分鐘以確保ABT-869的適當(dāng)潤濕和分散。將小瓶包裝在鋁箔中，放在LabquakeTM旋轉(zhuǎn)器中和旋轉(zhuǎn)最少24小時(shí)。在24小時(shí)之后，觀察小瓶的內(nèi)容物是否存在固體ABT-869。如果固體仍存在，加入載體直至所有的固體已溶解和所得溶液澄清?；谔峁┩该魅芤旱妮d體的體積和其中存在固體時(shí)的載體的體積，在下表l中記錄近似溶解度作為一個(gè)范圍。所有的溶解度值在室溫下測定。表1.ABT-869在不同的載體中的溶解度<table>complextableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>該篩選研究的結(jié)果給出的初步指示是，包含Phosal50PGTM或Phosal53mcttm的載體可用于制備ABT-869在藥物濃度至少約50mg/ml下的配方。實(shí)施例2:ABT-869在包含Phosal53MCTtm的栽體中的溶解度abt-869的溶解度在各種包含Phosal53mcttm的載體中測定。將約100-400mgABT-869稱重和加入4ml玻璃瓶，隨后向其中加入2ml試驗(yàn)載體。小瓶隨后被渦旋和超聲處理10分鐘。小瓶用鋁箔包裝，放在25攝氏度水浴中和攪拌2天。將小瓶的內(nèi)容物隨后過濾并將濾液用HPLC分析的移動(dòng)相稀釋25X。結(jié)果在表2中給出。表2.ABT-869在各種載體中的溶解度<table>complextableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>載體(％重量)溶解度(mg/g)10%PEG4000.5%Tween804.5%乙醇USP,無水85%Phosal53MCT〉122結(jié)果表明，將5%乙醇加入Phosal53MCTTM(已包含約5。/。乙醇)增強(qiáng)ABT-869溶解度，相對(duì)僅Phosal53MCTtm而言。用PEG400替代乙醇可進(jìn)一步提高溶解度，隨著增加PEG400在載體中的濃度而增加。實(shí)施例3:i兌明性的液體藥物組合物的制備載體的制備。將Phosal53MCT(18.02g)和乙醇USP，無水(2.01g)稱重和加入30ml琥珀瓶中。將瓶用手?jǐn)噭?dòng)直至得到由10份乙醇和90份Phosal53MCTTM組成的均勻載體混合物。藥物組合物的制備。將9.36g等分試樣的如上制備的載體混合物稱重和與攪拌;棒一起加入20ml琥珀小并瓦中。將ABT-869(0.64g)在攪拌下加入小瓶直至ABT-869完全溶解。包含6.4%重量ABT-869的所得溶液是澄清的和黃色的。如果需要，藥物組合物可在氮覆蓋層下制備以盡量減少藥物在配制過程中因?yàn)椴环€(wěn)定而失效的任何可能性。實(shí)施例4:i兌明性的包封藥物組合物的制備將在實(shí)施例3中制備的溶液作為預(yù)混物用于制備包封藥物組合物。軟彈性明膠膠嚢各個(gè)填充以781mg(目標(biāo)填充重量)預(yù)混物，提供50mgABT-869劑量/膠嚢。膠嚢使用注射器/針組合填充和隨后熱密封。實(shí)施例5:藥動(dòng)學(xué)研究ABT-869本發(fā)明組合物(配方弁2)和對(duì)比組合物(配方弁1)在藥動(dòng)學(xué)研究中針對(duì)絕食狗進(jìn)行評(píng)估。配方弁1是包含PEG400的液體組合物，其中溶解有濃度20mg/ml的ABT-869。配方#2是軟彈性明膠膠嚢的形式，分別包含50mgABT-869(在載體溶液中的6.4%重量ABT-869)，如上實(shí)施例3和4所述而制備。載體如下配方#1:100%PEG400配方#2:10。/o乙醇USP,無水90%Phosal53MCT配方#1通過口服管飼向3只狗以0.5ml/kgBW(體重)的量給藥，計(jì)算成提供IOmg/kgBW的ABT-869劑量。配方#2在100mg(兩個(gè)50mg膠嚢)每只狗至6只狗的劑量下口服給藥，該劑量平均相當(dāng)于10.8mg/kgBW。配方都在絕食條件下給藥。在加藥之前(時(shí)間0)和在給藥之后0.25,0.5,1，1.5,2，3,4,6,9,12,15和24小時(shí)時(shí)對(duì)血液血漿取樣。每一血漿樣品中的ABT-869濃度通過HPLC-MS而測定。由該數(shù)據(jù)計(jì)算的藥動(dòng)學(xué)(PK)參數(shù)在表3中給出。生物可利用率通過與在單獨(dú)狗組中ABT-869在PEG400溶液中的靜脈內(nèi)給藥相比而確定為參數(shù)F。表3.配方弁1和弁2的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>如表3所示，本發(fā)明配方弁2提供的ABT-869生物可利用率基本上高于簡單的PEG400溶液(配方#1)。實(shí)施例6:藥動(dòng)學(xué)研究本發(fā)明三種ABT-869組合物(配方弁3，#4和#5)在藥動(dòng)學(xué)研究中針對(duì)絕食狗進(jìn)行評(píng)估。都是軟明膠膠嚢的形式，分別包含75mgABT-869(在載體溶液中的7.5%重量ABT-869),基本上如上實(shí)施例3和4所述而制備。載體如下配方#3:10%PEG40090%Phosal53MCT配方#4:10%PEG4000.5%Tween8089.5%Phosal53MCT配方#5:5。/。乙醇USP,無水95%Phosal53MCT每一組合物在75mg/狗的ABT-869劑量下向3只狗口服給藥。在加藥之前(時(shí)間0)和在給藥之后0.25，0.5，1,1.5,2,3,4,6,9和12小時(shí)時(shí)對(duì)血液血漿取樣。測定每一血漿樣品中的ABT-869濃度并如實(shí)施例5由該數(shù)據(jù)計(jì)算PK參數(shù)。PK參數(shù)在表4中給出。表4.配方#3,糾和存5的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>在載體中具有1(T/。PEG400以及Phosal53MCTtm的組合物(配方弁3和#4)表現(xiàn)出的ABT-869生物可利用率高于在以上實(shí)施例5的研究中具有10%乙醇的組合物(酉己方#2)。將乙醇減至5%(配方#5)與實(shí)施例5中的配方#2相比基本上影響生物可利用率。軟明膠膠嚢組合物中的減少乙醇可有利地盡量減少膠嚢失敗的危險(xiǎn)。實(shí)施例7:藥動(dòng)學(xué)研究兩種ABT-869本發(fā)明組合物(配方#6和#7)在藥動(dòng)學(xué)研究中針對(duì)絕食狗進(jìn)行評(píng)估。兩者都是軟明膠膠嚢的形式，分別包含100mgABT-869(在載體溶液中的10。/。重量ABT-869),基本上如上實(shí)施例3和4所述而制備。載體如下配方#6:20%PEG40080%Phosal50PG配方#7:10%PEG40090%Phosal53MCT每一組合物在100mg/狗的ABT-869劑量下向3只狗口服給藥。在加藥之前(時(shí)間0)和在給藥之后0.25,0.5,1,1.5,2，3，4,6,9，12,15和24小時(shí)時(shí)對(duì)血液血漿取樣。測定每一血漿樣品中的ABT-869濃度和如實(shí)施例5由該數(shù)據(jù)計(jì)算PK參數(shù)。PK參數(shù)在表5中給出。表5.配方弁6和弁7的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>在該研究中，包含Phosal50PGTM的配方弁6(在預(yù)混產(chǎn)品內(nèi)具有丙二醇作為主要增溶劑)所表現(xiàn)出的生物可利用率低于包含Phosal53MCT的配方#7(在預(yù)混產(chǎn)品內(nèi)具有中鏈甘油三酯作為主要增溶劑)。實(shí)施例8:藥動(dòng)學(xué)研究三種ABT-869本發(fā)明組合物(配方弁8，#9和#10)在藥動(dòng)學(xué)研究中針對(duì)絕食狗進(jìn)行評(píng)估。都是軟明膠膠嚢的形式，分別包含100mgABT-869(在載體溶液中的7.5%重量ABT-869)，基本上如上實(shí)施例3和4所述而制備。載體如下配方#8:10%PEG40090%Phosal53MCT配方#9:10%PEG4005%乙醇USP，無7jc85%Phosal53MCT配方#10:10%PEG4000.5%Tween804.5%乙醇USP,無水85%Phosal53MCT每一組合物是給藥口服至3只狗在ABT-869劑量100mg/狗。在加藥之前(時(shí)間0)和在加藥之后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,9和12小時(shí)時(shí)對(duì)血液血漿取樣。測定每一血漿樣品中的ABT-869濃度和如實(shí)施例5由該數(shù)據(jù)計(jì)算PK參數(shù)。PK參數(shù)在表6中給出。*6.酉己方#8,弁9禾口弁10^/PK，凄史<table>complextableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>將Tween80頂加入載體(配方#10)似乎在該研究中與配方#9相比提高生物利用率。實(shí)施例9:絕食和非絕食狗的藥動(dòng)學(xué)研究，以及包封和稀釋的液體劑型的給藥比較ABT-869本發(fā)明組合物(配方W1)在藥動(dòng)學(xué)研究中針對(duì)絕食和非絕食狗進(jìn)行食品作用的評(píng)估。具有50mg/mlABT-869加載量的組合物作為明膠膠嚢而給藥，提供2ml/狗的劑量體積，用于IOOmg/狗的ABT-869劑量(平均相當(dāng)于9.8mg/kgBW)。配方基本上如上實(shí)施例3和4所述而制備。在另一研究中，配方#11以液體形式測試，在相同的劑量下稀釋在蘋果汁或腸內(nèi)營養(yǎng)配方(AbbottLaboratories的EnsureP1usTm)中。液體組合物通過口服管飼在蘋果汁或營養(yǎng)配方中l(wèi):20稀釋給藥。載體如下配方#11:1(T/。乙醇USP，無水0.5%Tween8089.5%Phosal53MCT對(duì)于這兩種研究，組合物在一組6只狗中使用二期交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行給藥。在加藥之前(時(shí)間0)和在給藥之后0.25,0.5，1,1.5,2,3,4，6,9,12,15和24小時(shí)時(shí)對(duì)血液血漿取樣。測定每一血液樣品中的ABT-869濃度和如實(shí)施例5由該數(shù)據(jù)計(jì)算PK參數(shù)。PK參數(shù)在表7。表7.食品和劑型對(duì)配方#11的PK參數(shù)的影響<table>complextableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>以膠嚢形式向非絕食狗給藥的配方#11的生物可利用率低于向絕食狗給藥。配方#11在被預(yù)稀釋在蘋果汁或營養(yǎng)配方中給藥時(shí)的生物可利用率介于以膠嚢形式給藥至絕食和非絕食狗的相同的配方之間。實(shí)施例10:ABT-869配方弁12本發(fā)明的液體ABT-869本發(fā)明組合物(配方弁12)基本上如上實(shí)施例3所述而制備。該組合物由以下成分組成ABT-8695.18%Phosal53MCT89.60%乙醇USP,無水4.74%聚山梨酯80047%配方#12估計(jì)在5攝氏度下避光儲(chǔ)存時(shí)具有至少6個(gè)月的有效期。實(shí)施例ll:異維A酸組合物異維A酸(一種具有分子量300.43g/mol和水溶解度約5jag/ml的化合物)被測試在Phosal53MCTTM中的溶解度和被發(fā)現(xiàn)具有在25攝氏度下的溶解度限度72-78mg/g。這明顯大于異維A酸在包括乙醇(16.7mg/g),辛酸/癸酸甘油三酯(5.1mg/g),油酸(19.1mg/g)和大豆油(2.4mg/g)的典型溶劑體系中的溶解度。本發(fā)明異維A酸組合物通過向12ml樣品小瓶中加入6.58gPhosal53MCTtm和0.42g異維A酸而制備。加入6個(gè)4mm玻璃珠粒并將小并瓦蓋上，用對(duì)膜和鋁箔包裝，和在環(huán)境溫度下^:在LabquakeTM旋轉(zhuǎn)器(8rpm)上。如果藥物完全溶解，所得藥物-載體體系形成透明，黃色，粘稠液體。硬明膠膠嚢通過將每一膠嚢的底半部填充以666mg(相當(dāng)于40mg異維A酸)藥物-載體體系而制備。將膠嚢殼的這兩半部組裝并用20%體積乙醇溶液密封。實(shí)施例12:藥動(dòng)學(xué)研究在絕食狗的藥動(dòng)學(xué)研究中，6只狗通過與具有藥物顆粒尺寸300,180或75pm的30%蠟配方比較，以及通過與兩批Roche的AccutaneTM軟明膠膠嚢比4支而接受作為以上實(shí)施例11的配方的40mg異維A酸(一個(gè)膠嚢)的口服給藥。蠟配方可基本上如國際專利出版物No.WO00/25772(Hoffmann-LaRocheAG,在此作為參考完全并入本發(fā)明)所述而制備。在加藥之前(時(shí)間0)和在加藥之后0.25,0.5,1,1.5，2,4,6,9,12,15和24小時(shí)時(shí)對(duì)血液血漿取樣。異維A酸和其代謝物4-氧代異維A酸的血漿濃度通過HPLC-MS而測定，并隨后對(duì)配方效力進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。計(jì)算PK參數(shù)和在表8和9(M^不測定)中給出。表8.在狗口服給藥40mg異維A酸之后的異維A酸的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表9.在狗口服給藥40mg異維A酸之后的4-氧代異維A酸的PK參數(shù)劑量(mg/狗)異維A酸配方Cmax(ng/ml)AUCo"(ng.hr/nd〉(hr)(hr)ii實(shí)施例114033.6317.75.26.26wax，300nm407.180.05.84.76wax，180nm4013.0128.76.05.76wax,75[im4017.5204.85.0(5.26Accutane,批次14016.4185.4ND5.16AccutaneTM,余匕次24014.3164.5ND4.96本發(fā)明實(shí)施例11的組合物相比任何測試的對(duì)比配方表現(xiàn)出較高Cmax和較高AUQ^，對(duì)于異維A酸和4-氧代異維A酸都如此。實(shí)施例13:。aricaldtol在各種載體中的溶解度維生素D類似物藥物paricalcitol(—種具有分子量416.63g/mol和在pH7.4緩沖劑中的溶解度11.5ng/ml的化合物)是比較在各種載體中的溶解度的研究中的主體。平衡溶解度雙份地在旋轉(zhuǎn)攪拌42小時(shí)之后使用過量藥物測定。中值溶解度數(shù)據(jù)在表10中給出。表10.pancaldtol在各種載體中的溶解度(2試驗(yàn)的平均值)<table>complextableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>說明性地，paricalcitol在Phosal53MCTt的溶解度相對(duì)高于大多數(shù)所測試的載體。實(shí)施例14:ABT-102在各種載體中的溶解度將準(zhǔn)確稱重量的約lg分別賦形劑稱重到三個(gè)玻璃瓶中。半固體賦形劑在約50-60攝氏度的水浴中加熱直至完全熔化，然后稱重。將準(zhǔn)確稱重量的ABT-102約25mg，50mg和100mg稱重到包含相同的賦形劑的三個(gè)小瓶中的每一個(gè)。將小瓶緊密地關(guān)閉并通過渦旋而混合約30秒并隨后在溫水浴中超聲處理。在5-6小時(shí)之后視覺觀察小瓶的溶解情況。溶解度在表11中記錄，基于提供透明溶液的載體的體積和其中存在固體時(shí)的載體的體積。所有的溶解度值在室溫下測定。表11.ABT-102在不同的載體中的溶解度<table>complextableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例15:藥動(dòng)學(xué)研究。針對(duì)狗的ABT-102，480mg口月良劑量配方配方#13半固體配方8%ABT-102;25%TPGS;32%Gelucire44/14;16%Phosal50PG;19%VPD配方#14半固體配方6%ABT-102;32%TPGS;29%Gelucire44/14;15%Phosal50PG;18%VPD配方#15半固體配方4%ABT-102;52.8%TPGS;28,8%Gelucire44/14;14.4%VPD表12.配方#13，#14，和存15的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例16:藥動(dòng)學(xué)研究。針對(duì)狗的ABT-102,640,800或900mg口服劑量配方配方#16半固體配方4%ABT-102;52,8%TPGS;28.8%Gelucire44/14;14.4%VPD配方#17半固體配方5%ABT-102;44%TPGS;36%Geludre44/14;15%VPD配方#18半固體配方8%ABT-102;25%TPGS;32%Gelucire44/14;16%Phosal50PG;19%VPD表13.配方#16,#17,和弁18的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例17:藥動(dòng)學(xué)研究。針對(duì)猴的ABT-102,30或100mg口服劑量配方給藥程序ABT-102配方以單劑量30或100mg向6只猴的各組給藥。將半固體配方熔化和在溫度約37攝氏度下通過鼻管飼而給藥。血漿濃度通過HPLC-MS而測定。配方#19和#20類配方5%ABT-102;32.3%TPGS;29.3%Gelucire44/14;15.2%Phosal53MCT;18.2%VPD表14.配方#19和#20的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實(shí)施例18:藥動(dòng)學(xué)研究。針對(duì)狗的ABT-102,50mg口服劑量的配方-食品作用的評(píng)估。給藥程序?qū)⑴浞骄驮诩铀幹胺旁谀z嚢中。將配方向組胺-預(yù)處理的(絕食)狗(在加藥之前組胺30分鐘)給藥和在加藥(非絕食)之前30分鐘向狗供給食品。配方#21半固體配方5%ABT-102;60%Phosal53MCT;10%PEG400;25%CremophorEL。配方#22半固體配方6%ABT-102;59.4%Phosal53MCT;9.9%PEG400;24.7%Tween20。表15.配方#21和#22的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>*在加藥之前30分鐘供給食品結(jié)果顯示，在向非絕食狗給藥時(shí)暴露增加4-5倍。在向組胺預(yù)處理的(絕食)狗給藥時(shí)，配方#21和#22的生物可利用率平均為8%。在非絕食狗時(shí)，配方#21和#22的生物可利用率增加至32%-42%。實(shí)施例18:藥動(dòng)學(xué)研究。ABT-102的其它的配方，50mg狗口服劑量每一配方向三只組胺預(yù)處理的(絕食)狗的組給藥；在給藥之后6小時(shí)時(shí)，將食品返給狗.就在加藥之前，將50mg劑量放在膠嚢中。配方#23半固體配方6%ABT-102;61.1%Phosal53MCT;4.7%PEG400;28.2%Labrasol。配方#24半固體配方6%ABT-102;51.7%Phosal53MCT;14，1%PEG400;28.2%Labrasol。配方#25半固體配方5%ABT-102;52%Phosal53MCT;15%PEG400;28%Labrasol。配方#26半固體配方6%ABT-102;56.5%Phosal53MCT;14.5%PEG400;23%Geludre44/14。表16.配方#23,#25，弁25和弁26的PK參數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>脂類基配方#23，#24,存25和弁26得到10.3至16.7。/。的ABT-102生物可利用率值。最佳結(jié)果得自配方#24(6%加載量；較高PEG-400),生物可利用率16.7%。剩余三種配方的生物可利用率都非常類似，配方#23，#25和弁26的值分別為13.3%,12.5%和10.3%。其它的實(shí)施例將準(zhǔn)確稱重量的ABT-102加入以前標(biāo)記的20ml透明閃爍玻璃瓶中。半固體賦形劑在其原始容器中在約60-70攝氏度的水浴中加熱直至完全熔化，然后稱重。將液體和熔化的半固體賦形劑使用一次性移液管各個(gè)稱重到包含合適量的ABT-102的相應(yīng)玻璃瓶中。小瓶在設(shè)定在60攝氏度的溫水浴中超聲處理直至藥物完全溶解。為了制備體積大于20ml的溶液，使用磁力攪拌器混合被保持在溫度約35-50攝氏度下的溶液直至藥物完全溶解。狗研究-單劑量配方篩選給藥程序(絕食態(tài))用于評(píng)估在單劑量IOOmg下向獵狗給藥的生物可利用率的配方的細(xì)節(jié)在表2A中列出。每一配方在單劑量IOOmg下向一組三只非組氨酸預(yù)治療狗在絕食條件下給藥。血漿濃度通過HPLC-MS而測定。將該研究的結(jié)果與得自ABT-102在PEG-400中的約14mg/kg溶液的結(jié)果比4支。使用食品或Ensure的共給藥對(duì)所選的配方評(píng)估〗吏用食品或EnsurePlus共給藥對(duì)藥動(dòng)學(xué)的作用。EnsurePlus的給藥作為一種可能的選項(xiàng)用于提供更持續(xù)的加料狀態(tài)。一些配方使用20ml7.5%維生素ETPGS水溶液共給藥。在加藥之前約30分鐘向狗供給食品。EnsurePlus和維生素ETPGS溶液就在加藥之前向狗纟合藥。加藥纟會(huì)藥的方法脂類配方通過管祠或作為填充有配方的硬明膠膠嚢而給藥。如果溶液通過管飼而給藥，在給藥之后使用3mlPEG400漂洗管飼管。EnsurePlus和維生素ETPGS通過管飼而給藥。表IA.ABT-102配方作為100mg單個(gè)狗給藥而評(píng)估分類4比次配方組成給藥藥物加載量％AUC土F%±SEMSEMC(mcglu/niL)PEG40014tng/kg溶液，溶液在PEG400中管々司~14mg/kg19.3±0.94.87±0.221.13(0.05)1.5(0.0)粗乳液82106-17(油酸(Pr，DDC基)載體)81284^159-18128"22-1812沐46'1BB281284-130-181284"159-21.4%ABT-102,4.75%DMSO,90.25%月旨類載體(OLA:BL:PEG=81:9:10)1.5%ABT-102,75.8%油酸，8.42%CremophorRH40,14.28%VP二聚體2°/'ABT-102,58.8%油酸，19.6%PEG400,l旭C咖ophorRH402.75%ABT-102,58.3%油酸，19.(55%PEO400,19.2%CremophorRH40,0.1%維生素E5.0%ABT-102,26%油酸，62%PEG400,7%乙醇5%ABT-102,65%油酸,21.58%VP二聚體，8.42%CremophorRH40膠嚢膠嚢膠嚢膠囊膠嚢膠嚢1.40%41.3±20.27.53±3.310.89(0.28)4.7(0.7)1.547.30±11.68.16±2.6Q1.26(0.3&)4.0(0.0)241.60±S.607.41±0.691.364.302.7529.50±2.805.44±0.271.00(0.17)3.7(0.3)3.40±0.500.63±0.070.212.S05.901.160.23(0.08)3.0(0.(5)表1A(續(xù))分類批次配方組成給藥藥物F%±力口載量％SEMAUC±SEM(mcg.hr/mL>Tm81284-122-281284-122-381284"130-281284*146-EE181284-81284-160-381284-159-2-102-1022'/'ABT-102,58.8%Cap咖lMCM,19.6%PEG400,19,6%Cr咖ophorRH403%ABT-102,26.2%CapmulMCM，34.9%PEG400,3.9'/。乙醇，29.1%Cr加ophorRH40在Phosal50中的5%ABTPG:PEG-鄰0:EtOH(57:28,5:9.5)在Phosal50中的5%ABTPG:PEG掘:BtOH:Tween80(58:26.2:8.75:2,重量)在Phosal50中的5%ABT-102PG:PECM00:EtOH:Twe幼80(75.0:10.0:8.0:2.0,重量)4%ABT-102,57.(5%Labra知l,JU。/oVP二聚體，19.2%維生素BTPGS5%ABT-102,65%油酸，21.58%VP二聚體，8.42%CremophorRH40膠嚢膠嚢膠囊膠嚢膠嚢膠嚢膠囊16.40±T卯11.60±l.抑5.5015.80±3.3014.40±2.8013.70±0.607.902.85±1.411.410,390.171.802,13±0.38(K380.512.305.502.98±0.970.970.611.703.3Di97i0必0.692.802.68±0.550,550.602.31±0.260.26.771.5(0.19)(0.3)1.003.7(0.17)(0.3)0.621.8(0.07)(0.2)5.卯1.160.233.0(0.08)(0.6)表1A(續(xù))<table>complextableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>單個(gè)狗給藥研究-用于總暴露給藥程序的配方篩選通過向獵狗給藥較高劑量而篩選用于獲得所需總暴露的配方的細(xì)節(jié)在表3A中列出。表2A.評(píng)估在較高劑量下的總暴露的ABT-102配方<table>complextableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表2A續(xù)給藥配方組成藥物加栽量BA%%AUC(mcg.hr/iriL)劑量給藥8%ABT-102;25%維生素BTPGS,32%Gelucire44/14，81283-14-116%J%5sal19。/。VP二聚體8%ABT-102;25%維生素ETPGS,32%Gelucire44/14,81283-18"416。/。Pho幼L19%VP二聚體8%ABT-102;35%維生素ETPGS,35%Gcluciie44/14,81283-22422%VP二聚體8%ABT-102;35%維生素E35%Geluc紅e44/14,81283-22-322%VP二聚體8%ABT-102;25%維生素BTPGS;32%Gelucire44/14;812S3-2516%Phosal;19%VP二聚體8%ABT-102;25%維生素EIPGS;32%Gelucire44/14;81283-2516%Phosal;VP二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS,35%Gelucire44/14,S1283-3022MW二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS,35%Gelucire44/14,81283-3022%VP二聚體8%ABT-102,3S%維生素E81283-30TPGS,35%Gelucire44/14,22"/oVP二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS'35%Gelucire44/14,81283-3022%VP二聚體48042.339.68.738,970.65.5卿42.231、521,378.938.167,152.88.0900用25ml10%TPGS水溶液預(yù)給藥與在膠囊中的4ml37.5%TPGS共給藥，在12hr之后喂食在膠囊中的4ml37,5%TPGS在12hr之后喂食無預(yù)給藥，2.9900在12hr之后喂食48.015,41200無預(yù)給藥無預(yù)給藥,16921.31200喂食62.47.8卯027.778.845.95.2卿130.42U卯0無預(yù)給藥，在6hr之后喂食在膠囊中的4ml37.5%TPGS;在6hr之后喂食無預(yù)給藥，在給藥之前0.3hr艱食用在月交嚢中的TPGS預(yù)給藥；在給藥之前0.3hr艱食70.7110.926.5卿絕食態(tài)配方以遞增的劑量480mg，640mg,800mg，900mg和1000mg向至6只狗的各組在絕食條件下給藥。脂類配方作為填充有該配方的硬明膠月交嚢而給藥。血漿濃度通過HPLC-MS而測定。共給藥對(duì)所選配方評(píng)估與食品或EnsurePlus共給藥對(duì)藥動(dòng)學(xué)的作用。EnsurePlus的給藥作為可能的選擇而用于提供持續(xù)的加料狀態(tài)。一些配方與填充有4ml維生素ETPGS在PEG400中的37.5%溶液的膠嚢共給藥。在給藥前后在不同的時(shí)間向狗喂食。EnsurePlus和維生素ETPGS溶液就在給藥之前向狗給藥。維生素ETPGS溶液作為填充在硬明膠膠嚢中的在PEG400中的37.5%溶液向狗給藥。EnsurePlus通過管飼而給藥。單個(gè)狗給藥研究-對(duì)劑量增大響應(yīng)的評(píng)估給藥程序在單個(gè)口服劑量狗給藥之后評(píng)估劑量對(duì)ABT-102血漿濃度的影響，配方細(xì)節(jié)在表4中列出。F評(píng)估配方的劑量在單劑量狗口服給藥之后對(duì)ABT-102血漿濃度的影響。進(jìn)行三種單獨(dú)的研究，分別包括100mg,300mg，600mg和900mg的劑量范圍。這些研究中的兩種使用8%ABT-102,35。/。維生素ETPGS,35%Gelucire44/14,22。/。VP二聚體的配方。將膠嚢向絕食態(tài)的狗給藥，在一種研究中，在給藥之后約6小時(shí)時(shí)向狗提供食物，和在其它研究，在膠嚢中的4ml37.5。/。維生素ETPGS被共給藥和在給藥之后6小時(shí)時(shí)向狗提供食物。第三研究評(píng)估具有稍低藥物加載量(6,5%ABT-102,37.4。/。維生素ETPGS,37.4%Gelucire44/14，18.7%VP二聚體)的配方。該配方包含最大量的通過三種明膠膠嚢提供的賦形劑。在所有的研究中，900mg配方用載體稀釋以得到100,300和600mg的較低劑量，這樣保持賦形劑的量粗糙相當(dāng)和膠嚢數(shù)相同。血漿濃度通過HPLC-MS而測定。表3A.評(píng)估狗的劑量響應(yīng)的ABT-102配方實(shí)驗(yàn)批次#配方組成藥物BA%MJeSEM劑量力口載量(鄰)預(yù)給藥81283-4081283-4081283-4081283408128345-18128345-18128345-18%ABT-102,35%維生素EIPGS,35%Gelucire44/14,22%VP二聚體8%ABT-102,35%維生素EIPGS,35%Gelucirc44/14，22yoVP二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS,35%Gelucire44"4,22。/iVP二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS,35%Gelucire44/14，22。/oVP二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS,35%Gelucire44/14,22。/oVP二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS,35%Gelucire44/14,22y。VP二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS,35%Gelucire44/14,22%\0二聚體8%ABT-102,35%維生素ETPGS,35%Gelucire44/14,22。/0VP二聚體6.5%ABT-102,37.4%維生素E,TPGS,37.4%Gelucire44/14,18.7y。VP二聚體6.5%ABT-102,37,4%維生素ETPGS,37.4%Gelucire44/14,I8.7%VP二聚體6.5%ABT-102,37.4%維生素BTPGS,37.4%Gelucire44/14，18.70/iVP二聚體8170315.3100859.332.53.7300834.237.83.4600831.448.57.29008129.323.64.6100853.829.84.8300832.235.65.3600834.555.93.1卯O6.5128.623.30.41006.533.436.87.16006.530.151.8(n=l)卯O無維生素ETPGS,在6hr之后喂食無維生素ETPGS,在6hr之后喂食無維生素ETPGS,在6hr之后喂食無維生素ETPGS,在6hr之后喂食在月i囊中的4ml37.5%維生素ETPGS;在6hr之后喂食在膠嚢中的4ml37.5%維生素ETPGS;在6hr之后喂食在月交囊中的4ml37.5%維生素ETPGS;在6hr之后喂食在膠囊中的4ml37.5%維生素ETPGS;在6hr之后喂食無維生素ETPGS，在6hr之后喂食無維生素ETPGS,在6hr之后喂食無維生素BTPGS,在6hr之后喂食狗研究-多劑量研究(給藥程序)獵狗的多劑量研究的配方的細(xì)節(jié)在表5中給出。四只狗一含藥物的脂類配方或安慰劑配方的組(每組2只雄性，2只雌性)在每天一次10mg或60mg/kg的劑量(2周)下接受口服劑量。配方組合物^皮調(diào)節(jié)成向所有狗提供大致相當(dāng)量的維生素ETPGS,Geludre44/14和VP二聚體。每只狗每天一次接受3個(gè)膠嚢，2周，在絕食條件下給藥。在給藥之后約6小時(shí)時(shí)向狗喂食。在第0天，第5天和第15天對(duì)每只狗進(jìn)行血漿取樣。母藥物和兩種代謝物A-892856(羥基代謝物)和A-892667(羧酸代謝物)的血漿濃度通過HPLC/MS在兩周加藥間隔完成時(shí)測定。表4A.評(píng)估狗的多劑量研究的ABT-102配方<table>complextableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>猴研究-單劑量和劑量響應(yīng)給藥程序篩選用于食蟹猴的單劑量和劑量響應(yīng)研究的配方的細(xì)節(jié)在表6中給出。每一配方以單劑量100mg向一組三只猴給藥。血漿濃度通過HPLC-MS測定。給藥方法脂類配方通過管祠而給藥。猴研究-多劑量研究給藥程序每一配方以單劑量100mg在絕食條件下向一組三只猴給藥。血漿濃度通過HPLC-MS而測定。脂類配方通過鼻管飼而給藥。半固體配方在溫度50攝氏度士5攝氏度下加熱直至材料在加藥之前達(dá)到液態(tài)。配方隨后保持在液態(tài)下直至在溫度37攝氏度士5攝氏度下向動(dòng)物給藥。鼠研究-單劑量和劑量響應(yīng)研究給藥程序每一配方在最大量3ml/kg下向一組三只鼠給藥。鼠被允許隨意進(jìn)食(正常飲食)和水。在給藥之后24小時(shí)對(duì)每只鼠進(jìn)行血液取樣。血漿濃度通過HPLC-MS而測定。狗研究-單劑量配方篩選所需目標(biāo)是使用單劑量100mg在絕食狗中的生物可利用率約40。/。(變異性低于30%)。最好還得到至少5%的藥物加載量以確保較高劑量所需的體積不超過可被給藥的賦形劑限度。在預(yù)DDC配方篩選過程中，使用由90.25%脂類載體(油酸CremophorEL:PEG-400的組成為81:9:IO重量比)，4.75。/。DMSO和1.4。/。ABT-102組成的脂類配方。盡管4吏用該配方實(shí)現(xiàn)生物可利用率41.3%,4吏用DMSO溶解API的這種需要對(duì)于毒性評(píng)估而言不是理想的?；陬A(yù)DDC脂類配方所得到的數(shù)據(jù)，開發(fā)出一系列油酸-基脂類配方，其中使用CremophorRH40作為表面活性劑，和PEG-400或VP二聚體作為助溶劑，藥物加載量是1.5%至5%。另外，還制備基于中鏈單-和二甘油酯，CapmulMCM的配方，包括藥物加載量范圍2-3%。這些配方在l:100(w/v)比率下在0.1NHC1或水只分散時(shí)得到粗乳液。油酸-基和CapmulMCM-基配方對(duì)狗的評(píng)估結(jié)果在表2中給出。狗的生物可利用率作為藥物加載量的函數(shù)也在圖2中畫出。Capmul-基配方在低藥物加載量3%和2%下分別表現(xiàn)出生物可利用率l1.6%至16.4。油酸-基配方提供的生物可利用率是3.4%(在高藥物加載量5%下)至47.3%(在低藥物加載量1.5%下)。對(duì)于這兩種配方，生物可利用率表現(xiàn)出對(duì)在藥物加載量的強(qiáng)烈依賴性，其中油酸-基配方在相同的藥物加載量水平下提供的生物可利用率相對(duì)高于Capmul-基配方。因?yàn)锳BT-102具有非常差的水溶解度和其在油酸和Capmul中的溶解度也受到限制，這些脂類體系保持藥物處于溶解態(tài)的能力隨著藥物加載量的增加而下降。一旦懸浮在水這，藥物往往沉淀出，這可能是在較高藥物加載量水平下生物可利用率下降的原因。然后，使用會(huì)導(dǎo)致更細(xì)分散體系的Phosal50PG制備脂類配方。首先，將在由57:28.5:9.5重量比的phosal50PG:PEG-400:EtOH組成的脂類載體中包含5。/。ABT-102的配方對(duì)狗進(jìn)4亍測試。該配方得到16.8%的狗生物可利用率。聚山梨酯80隨后作為表面活性劑而被引入以進(jìn)一步使得能夠形成細(xì)分散體系。盡管分散在水介質(zhì)中時(shí)形成更均勻分散乳液，沒有發(fā)現(xiàn)配方因?yàn)榧尤氡砻婊钚詣?批次81284-146-EE1和81284-146-FF1)而具有明顯的體內(nèi)吸收差異。總體上，Phosal-基配方與油酸-基配方和CapmulMCM基-配方相比具有較高生物可利用率(對(duì)于5。/。藥物加載量)。但在該藥物加載量水平下所實(shí)現(xiàn)的生物可利用率明顯低于所需目標(biāo)。許多l(xiāng)abrasol-基細(xì)分散配方由PARDLU提供。這些配方得到的生物可利用率值是2%-23.3%(對(duì)于藥物加載量4-6%)。生物可利用率作為藥物加載量的函數(shù)遵循與phosal-基配方相同的趨勢。這同樣表明，體內(nèi)吸收可與液滴的分散程度相關(guān)。一個(gè)有意義的觀察結(jié)果是，如果批次81284-154-24中的transcutolCG/CapmulMCM/丙二醇被替換為批次81284-167-1中的VP二聚體和Vit.ETPGS,在類似藥物加載量(~6%)下，狗生物可利用率由2%增加至11%。這種趨勢上的差異表明，Vit.ETPGS作為表面活性劑可進(jìn)一步增加體系的分散性。根據(jù)該邏輯并受體外分散性試驗(yàn)的指導(dǎo)，使用表面活性劑如Crem叩horRH40,Gelucire44/14和維生素ETPGS，和溶劑如丙二醇和VP二聚體的組合而開發(fā)出許多自乳化藥物傳輸體系-(SEDDS)基配方。在O.lNHC1溶液中分散時(shí)，使用這些體系得到的分散體是膠體半透明溶液。同樣，這些配方以一種遵循上述細(xì)分散脂類體系所表現(xiàn)出的BA-藥物加載量趨勢的方式得到生物可利用率。為了進(jìn)一步增加生物可利用率和下降對(duì)藥物加載量的依賴性，采取兩種方案。首先，配方用VitETPGS水溶液(25ml7.5。/。溶液)預(yù)給藥。第二，Gelucire44/14以增加的水平被包括在配方中。預(yù)加藥方案在觀察到以下情況時(shí)被選擇將TPGS-基脂類配方分散在TPGS溶液中得到透明溶液，而當(dāng)分散在水或0.1NHC1中時(shí)，得到半透明溶液?；赥PGS在動(dòng)物物種(數(shù)目⑧)中的高容忍性，給藥在加藥TPGS-基配方之前通過管飼給藥的25ml7.5%TPGS(1.875g)水溶液的預(yù)加藥對(duì)于該研究來說是易行的。結(jié)果非常令人振奮。無需預(yù)加藥就得到25.5%生物可利用率的相同4%配方(批次81396-051-1)現(xiàn)在得到生物可利用率39.4%(批次81284-174-2)。除了TPGS預(yù)加藥，增加配方中的Gelucire44/14還導(dǎo)致生物可利用率的顯著提高(從批次81396-051-3的24.8%提高至批次81396-051-2的47.8%)。對(duì)于這些配方，預(yù)加藥還消除了生物可利用率對(duì)藥物加載量的依賴性。高Gelucire水平伴隨TPGS溶液的預(yù)加藥使得高達(dá)8%的藥物加載量能夠?qū)崿F(xiàn)超過40%的生物可利用率(批次81283-14-1)。因此對(duì)于100mg的單劑量，^使用NLT5。/。的DL實(shí)現(xiàn)40。/。BA的所需目標(biāo)。SEDDS體系在所有的脂類體系中表現(xiàn)最佳。使用TPGS溶液預(yù)加藥進(jìn)一步增加BA和使藥物加載量作用最小化。增加的劑量所需目標(biāo)是50-60昭.hr/ml的AUC暴露水平。理想地，這必需在3個(gè)膠嚢內(nèi)給藥，最高4個(gè)是可接受的。賦形劑量保持在可接受安全限度被和避免用TPGS溶液預(yù)加藥。狗研究-篩選用于總暴露的配方用于實(shí)驗(yàn)篩選的配方和劑量在表3中列出。劑量從IOOmg增加至1200mg,配方有些較小的變化。劑量被保持在3-4個(gè)膠嚢中和藥物加載量增加至最高8%。最高1200mg的賦形劑量滿足安全要求。預(yù)加藥^f皮變化為用在PEG/PG中的TPGS溶液充的膠嚢。較高劑量在沒有預(yù)加藥的情況下給藥。AUC/劑量具有線性關(guān)系最高900mg和在高劑量(>900mg)下觀察到狗的嘔吐；在高劑量下的TPGS預(yù)加藥不進(jìn)一步增加AUC。狗研究-劑量增加/劑量響應(yīng)研究選擇兩種配方用于劑量響應(yīng)研究。劑量響應(yīng)是適當(dāng)?shù)摹９费芯?多劑量研究選擇用于狗多劑量研究的配方基于所得的暴露，賦形劑的安全性和所觀察到的劑量響應(yīng)。但在多劑量研究之后發(fā)現(xiàn)，血漿濃度隨著多個(gè)加藥而急劇下降，可能由于新陳代謝的誘導(dǎo)。分析研究結(jié)束時(shí)的樣品，發(fā)現(xiàn)仍穩(wěn)定。猴研究-單劑量和劑量響應(yīng)針對(duì)可選物種，食蟹猴進(jìn)行配方評(píng)估。因?yàn)榕浞奖仨毻ㄟ^鼻管飼而給藥，配方纟皮調(diào)節(jié)成在37纟聶氏度下更處于液態(tài)。為此，Phosal50PG和Phosal53MCT被包括在配方中。該配方在37攝氏度下是液體，盡管它在冷卻至室溫時(shí)慢慢變得半固體。基于R4P3的篩選工作，研究兩種類型的載體溶液一種使用Phosal53MCT(AmericanLecithinCompany,Oxford,CT)作為主溶劑和另一則使用油酸(Mednique6322,Cognis公司，F(xiàn)lorence,KY)作為主溶劑。在這兩種情況下，PEG400(Lutro1400NF或PluracareE400或來自BASFcorp.,MountOlive,NJ)用作藥物溶解度增強(qiáng)劑。所用的乳化劑是聚山梨酯80(Crillet4HP,CrodaInc.,Parsippany，NJ)和聚乙二醇35蓖麻油(CremophorEL，BASFcorp.,MountOlive，NJ)。所研究的抗氧化劑是丁羥甲苯(Abbottcode04703Y,2J00),檸檬酸(SigmaAldrichCo.,Inc.Milwaukee,WI),L國4元i不血酸(SigmaAldrichCo.,Inc.Mihvaukee，WI),L-抗壞血酸6畫棕櫚酸酯(SigmaAldrichCo.,Inc.Milwaukee,WI)和dl-a-維生素E(SigmaAldrichCo.，Inc.Milwaukee,WI)。Phosal53MCT中的主要藥物溶解劑是卵磷脂(磷脂酰膽堿)和中鏈甘油三酯油。Phosal53MCT的全部組成在表5中給出。表5還列出了關(guān)于組分功能，以及其3種藥典狀態(tài)的信息。盡管Phosal53MCT不是一種被批準(zhǔn)的賦形劑，所有的其組分用于許多藥物，化妝品和營養(yǎng)場合。藥物溶解度確定約100-400mg化合物被稱重到4ml玻璃瓶中，向其中加入2ml共混物。小瓶隨后被渦旋并超聲處理10分鐘。在將小瓶用鋁箔包裹以保護(hù)API不被光誘導(dǎo)降解之后，將它們放在保持在25攝氏度下的水浴中并攪拌2天。一旦樣品被過濾和稀釋，將100iil溶質(zhì)移液到25ml量瓶中用于HPLC分析。一旦記錄準(zhǔn)確重量，將樣品溶解在甲醇中。準(zhǔn)確重量稀釋是25x(40pl樣品/960pl移動(dòng)相)。用于配方研究的藥物溶液的制備載體溶液首先通過將各個(gè)賦形劑稱重到琥珀瓶或小瓶中而制備。液體成分的混合物通過渦旋隨后超聲處理而勻化。將API隨后加入第二琥珀瓶中的載體溶液。API溶解過程通過渦旋而輔助，隨后超聲處理20至30分鐘直至得到透明液體。該溶液隨后在使用之前在室溫下儲(chǔ)存過夜。在某些情況下，在氮?dú)夥障率褂镁哂腥菁{盒的280升手套袋(AldrichAtmosBag,型號(hào)Z11282-8,AldrichChemicalCompany,Milwaukee,WI)制備溶液。一旦所有的必需設(shè)備被放在手套袋內(nèi)，通過首先將空氣吹出，并隨后通過用氮?dú)鈱⒋錃舛鴮?shí)現(xiàn)清洗。袋隨后被再次壓縮，用氮?dú)庠俅纬錃獠⒃谡麄€(gè)制造過程中保持正壓。氮純度是99.995%。狗的藥動(dòng)學(xué)研究狗PK工作在絕食條件下進(jìn)行。母藥物的血漿濃度通過HPLC-MS而測定。API溶液以軟凝膠膠嚢口服或在蘋果汁稀釋之后通過管飼而向狗給藥。所用的軟凝膠膠嚢是親水，填充空氣的，膠嚢(L3DXHB,CardinalHealth,Inc.Dublin，OH)。明膠膠嚢用注射器(計(jì)器20針)填充和用刮刀熱密封。在蘋果汁稀釋研究的情況下，API溶液和蘋果汁分開供給并在給藥之前立即混合。用于稀釋研究的蘋果汁得自以標(biāo)簽"添加維生素C的100%蘋果汁"購自Dominick's的1.89瓶。穩(wěn)定性研究進(jìn)行兩種單獨(dú)的穩(wěn)定性研究。第一研究用于確立一種Phosal53MCT配方(Fll，具有2.5。/。w/w藥物)和一種油酸基配方(F13,具有2.5。/。w/w藥物)在lcc注射器中的穩(wěn)定性和III型琥珀瓶在5攝氏度，25攝氏度/60。/。RH和40攝氏度/75。/。RH下保持至少一個(gè)月。所用的lcc注射器和琥珀瓶，以及用于其選擇的原理在該章節(jié)的結(jié)尾處描述。用于第一穩(wěn)定性研究的所有樣品在空氣中制備。藥物批次#1251524-0用于制備進(jìn)行第一穩(wěn)定性研究的溶液。第二穩(wěn)定性研究的目的是確立凈皮加入油酸基配方中的抗氧化劑的有效性。所有的樣品在氮覆蓋層下制備。為了便于視覺觀察顏色變化和相分離，容器是透明閃爍小瓶。在儲(chǔ)存過程中，小瓶用鋁箔覆蓋以避光保護(hù)。儲(chǔ)存條件是5攝氏度，25攝氏度/60yaRH和40攝氏度/75。/。RH.研究總共10種配方。如同第一穩(wěn)定性研究，藥物加載量在所有情況下是2.5%w/w。藥物批次弁16-632-AL用于制備進(jìn)行第二穩(wěn)定性研究的溶液。位于NC-R14的冷屋LC943137用于在5攝氏度下的儲(chǔ)存。位于NC-R13-142的腔LC932330和LC932329分別用于在25攝氏度/6CT/。RH和40攝氏度/75。/。RH下的儲(chǔ)存。選擇用于穩(wěn)定性研究的瓶和注射器列舉如下瓶和密閉裝置10ccm型琥珀，特殊部件弁W012442(AlcanPackingPPCInc，Millville,NJ)20-400蓋，具有Teflon面發(fā)泡PE襯里，Cat#239229(圖#A=W010638)(AlcanPackingPPCInc,Millville,NJ)注射器和注射器蓋帶蓋的Baxa1cc注射器，7101項(xiàng)(Baxa公司，Englewood,Co)HSWNorm畫Ject1cc注射器，Al項(xiàng)(Air-TiteCo.Inc.，VirginiaBeach,VA),具有BUCC項(xiàng)透明蓋琥珀瓶是Abbott商品。因?yàn)檩^大瓶需要用于制造和運(yùn)輸，我們確信，10cc瓶的組成與來自相同供應(yīng)商的較大III型琥珀瓶相同。注射器都特征在于由與大多數(shù)藥物成分相容的高分子量聚烯烴制成的活塞和桶。在Baxa注射器中，桶和活塞之間的間隙用小硅環(huán)密封和使用醫(yī)學(xué)級(jí)硅氧烷油涂層減少摩擦。相反，HSW注射器由于精度模塑工藝而無墊圈。它們也由于2種組件的平滑整飾而無潤滑劑。彈性體和潤滑劑在HSWi殳計(jì)中的不存在極大地減少產(chǎn)品污染的可能性。效力分析支持穩(wěn)定性研究的效力分析通過PARD分析而進(jìn)行。藥物溶解度和狗藥動(dòng)學(xué)隨著載體配方之間密度上的變化，發(fā)現(xiàn)在％重量基礎(chǔ)上比在重量/單元體積基礎(chǔ)上配方更加實(shí)用。一旦選擇最終配方，測定載體的密度并記錄為在容積基礎(chǔ)上用于患者加藥的mg/ml數(shù)。除了在F13的情況下，本文報(bào)道的所有的狗PK研究傳送100mg的藥物劑量。Phosal53MCT-基配方5種所研究的配方的溶解度和狗PK數(shù)據(jù)匯總在表6B中狗PK結(jié)果匯總在表6B中。所有的藥物溶解度值在室溫下測定。由預(yù)配方(R4P3)篩選的參考載體配方(在表6B中簡稱"基線")具有9.7%界/藥物溶解度和狗生物可利用率37.4%。在配方嘗試的早期，目的是實(shí)現(xiàn)IOOmg/ml的最大藥物加載量，比最大藥物加載量大至少50%的飽和溶解度，和，如果可能，提高R4P3原型的生物可利用率。如果存在于基線配方中的10%w/w乙醇#皮替換為10%w/wPEG400(Fll-4),藥物溶解度由9.7。/。w/w升至13.9。/。w/w,即，顯著提高，但不足以滿足15。/。w/w的飽和溶解度目標(biāo)。從基線配方至Fll-4的生物可利用率趨勢也由向下。增加PEG400的水平有可能增加藥物溶解度，伴隨附加的生物可利用率不利結(jié)果和增加的穩(wěn)定性危險(xiǎn)。相反，達(dá)成一致地降低最大藥物加載量要求至7.5%w/w和增加狗生物可利用率，同時(shí)保持飽和溶解度超過最大藥物加載量的150%。具有藥物加載量7.5%的載體Fll-4實(shí)現(xiàn)所有的以上目的。但Fll-4太粘稠在室溫下在臨床設(shè)定條件下不容易拉伸到注射器中。為了解決該問題，引入具有5。/。w/w乙醇的載體Fll-5。較低的Phosal53MCT含量減少藥物溶解度和生物可利用率。盡管12.2Ww/w的所得藥物溶解度高于最大藥物加載量的150。/。，其它的工作集中于提高生物可利用率，同時(shí)保持藥物溶解度目標(biāo)。為此，載體Fll-5通過引入O.5%聚山梨酯80而改性以提高乳化。所得溶液(F11-6)的性能在表6中給出。使用Fll-6，藥物溶解度得到保持，同時(shí)粘度被降至可接受水平用于臨床使用。另外，生物可利用率相比較早的配方明顯增加。如果方案轉(zhuǎn)移到LU,Fll-6是重要的Phosal53MCT載體配方。如果PEG400的雜質(zhì)隨后可能被發(fā)現(xiàn)造成API59降解，開發(fā)無PEG的載體。這種無PEG的載體的一個(gè)例子是F11-7。盡管該載體中的API溶解度沒有測定，其組成如此接近R4P3原型"基線，，(僅加入0.5%聚山梨酯)，該值有可能在9至10。/。w/w范圍內(nèi)。結(jié)果，F(xiàn)ll-7不能保持與Fll-6—樣高的藥物加載量。匯總在表6中的狗PK數(shù)據(jù)表明，其狗生物可利用率高和非常接近Fll-6。通過R4EK對(duì)狗進(jìn)行的Phosal53MCT的較早的毒性研究沒有表現(xiàn)出劑量非線性的任何跡象。因此，在表6B中看見的藥物加載量的變化不被認(rèn)為影響狗生物可利用率。在蘋果汁中的稀釋作用研究也研究了具有5。/。w/w藥物加載量的載體"基線"，F(xiàn)ll-6和Fll-7在蘋果汁中1:20w/w稀釋對(duì)狗生物可利用率的作用。在所有情況下的劑量是IOOmg，但藥物加載量不同。所有的數(shù)據(jù)匯總在表7B中。具有5%藥物加載量和稀釋在蘋果汁中的基線載體與使用軟凝膠膠嚢和在藥物加載量6.5%W/W下給藥在相同的組的狗所產(chǎn)生的歷史數(shù)據(jù)相比。對(duì)具有5%藥物的F1l-6載體進(jìn)行相同研究，除了對(duì)照物使用藥物加載量7.5%w/w在軟凝膠膠嚢中得到。這兩種配方的血漿分布在本文中給出。在少數(shù)狗的變異性內(nèi)，稀釋和未稀釋Fll-6之間，或稀釋和未稀釋基線配方之間沒有明顯的藥動(dòng)學(xué)差異。類似稀釋研究針對(duì)具有5。/aw/w藥物的載體Fll-7進(jìn)行。軟凝膠膠嚢加藥在另一組狗中進(jìn)行，但藥物加載量保持相同。血漿濃度在蘋果汁中稀釋之后稍微下降。稀釋F1l-7的變異性實(shí)際上低于膠嚢給藥所看到的。為了對(duì)比，基線和F1l-6配方在相同的圖中給出。最低的生物可利用率在基線時(shí)得到，其中生物可利用率通過加入聚山梨酯80或PEG/聚山梨酯80而增力口。還視覺觀察通過在蘋果汁稀釋以上配方而得到的溶液的穩(wěn)定性。乳液穩(wěn)定性分級(jí)如下？11-7〉>11-6>基線。聚山梨酯80對(duì)乳液的長期穩(wěn)定性有顯著影響，尤其在Fll-7的情況下。油酸-基配方6種所研究的配方的溶解度和狗PK數(shù)據(jù)匯總在表8B中。狗PK結(jié)果匯總在表8中。油酸配方類似于Norvir和Kaletra所用的。這些配方被認(rèn)為是Phosal53MCT-基的替代物。所有的載體配方包含2(T/。w/wPEG400和l(T/。w/w聚乙二醇35荒麻油以乳化油酸。一個(gè)重要的配方變量是抗氧化劑的種類。另一是5。/。w/w乙醇的存在或不存在。如果第一穩(wěn)定性研究顯示該配方容易氧化降解，引入抗氧化劑。載體配方F13-13中的5。/。乙醇被引入以減少或消除在冷凍條件下的相分離。對(duì)于研究的所有的配方，狗生物可利用率被發(fā)現(xiàn)相當(dāng)高(表8B)。因此在該階段用于配方選擇的驅(qū)動(dòng)元素是藥物溶解度和物理穩(wěn)定性。除了載體配方F13-13(具有乙醇)，在室溫下測定的藥物溶解度是10.5至11.4。/。w/w,即，足以保持藥物加載量7.5。/。w/w和50。/。溶解度界限。遺憾的是，加入5%乙醇將在室溫下下的藥物溶解度降至7.8。/。w/w。因?yàn)樵?攝氏度下的相分離被認(rèn)為不可接受，在載體F13-13中的藥物溶解度還在5攝氏度下測定，其中該值被發(fā)現(xiàn)高于室溫時(shí)的值(10.3。/ow/w)。該不尋常的反溫度作用在每一溫度下使用多個(gè)試驗(yàn)(11=3)確認(rèn)。在F13-13中的相對(duì)低藥物溶解度還意味著，最大藥物加載量必須被降至5。/aW/w,如果該配方被選用于FIM研究。在蘋果汁中稀釋作用的研究配方F13-12和F13-13的狗生物可利用率也在蘋果汁中1:20w/w稀釋之后進(jìn)行研究。在兩種情況下的藥物加載量是7.5%w/w和劑量是100mg。在與蘋果汁混合之后容易地形成乳液。僅基于視覺觀察，乳液似乎穩(wěn)定至少30分鐘。用于狗研究的稀釋懸浮液通過管祠在混合之后立即給藥。將使用蘋果汁得到的狗PK結(jié)果與相同組的狗(被喂食填充有未稀釋配方的軟凝膠膠嚢)所得的歷史數(shù)據(jù)相比。結(jié)果匯總在表9中。穩(wěn)定性效力穩(wěn)定性研究#1:Fllvs.F13,使用在瓶和注射器中的2.5。/。w/wAPI效力由在制造過程中使用的實(shí)際的藥物物質(zhì)量計(jì)算，針對(duì)批次1251524-0中的已知的雜質(zhì)而校正。該研究的主要結(jié)果可匯總?cè)缦翽hosal53MCT-基配方F11明顯比油酸-基配方F13更穩(wěn)定，與容器和儲(chǔ)存條件無關(guān)在制造過程中的效力損失在F13的情況下明顯，而在F11的情況下較小(瓶)或可忽略(注射器)在HSW注射器中的穩(wěn)定性高于在Baxa注射器中在25攝氏度/60%RH下儲(chǔ)存4周之后在HSW注射器中沒有檢測到明顯的效力損失如果儲(chǔ)存在注射器中，F(xiàn)13在25攝氏度/60%RH下儲(chǔ)存4周之后的效力損失是8至13%首先可能驚人的是，F(xiàn)ll在瓶中的穩(wěn)定性完全不如在最佳注射器中那樣高。但該異?？山忉尀橛捎谥圃烊毕荩瑑?chǔ)存在濕度腔中的琥珀瓶上的蓋變送，最可能在問題^J^現(xiàn)和替換蓋之前導(dǎo)致瓶中物質(zhì)的傳輸進(jìn)出。穩(wěn)定性研究#2:抗氧化劑對(duì)油酸基配方的穩(wěn)定性的作用用于第二穩(wěn)定性研究的配方描述于表IO。F13是沒有加入抗氧化劑的對(duì)照物。制備溶液F13-3至F13-5以探究增加量的所加BHT的作用。制備溶液F13-6至F13-9以研究檸檬酸和BHT的結(jié)合作用，同時(shí)制備溶液F13-10至F13-11以研究抗壞血酸和BHT的結(jié)合作用。檸檬酸，酸和抗壞血酸都首先溶解在PEG400中，即，在PEG400與其它賦形劑混合之前。除了對(duì)照物在空氣中制備，所有的其它溶液在氮覆蓋層下制備。所有情況下的藥物加載量是2.5Ww/w。對(duì)本文所述以上10種配方的穩(wěn)定性進(jìn)行匯總。效力由在制造過程中使用的藥物物質(zhì)的實(shí)際的量計(jì)算，針對(duì)已知的雜質(zhì)進(jìn)行校正。主要結(jié)果可匯總?cè)缦略谒星闆r下，在制造過程中的效力損失顯著(6-8%)，但低于穩(wěn)定性研究#1(10%)增加BHT水平不減少效力損失檸檬酸與BHT相結(jié)合不減少效力損失抗壞血酸與BHT相結(jié)合似乎減少制造過程中的效力損失l-2%沒有檢測到在5攝氏度下儲(chǔ)存5周而導(dǎo)致的顯著效力損失在25攝氏度/60%RH下儲(chǔ)存4周之后的效力損失高達(dá)6%在40攝氏度/75%RH下儲(chǔ)存2周之后的效力損失高達(dá)8%每一配方在相關(guān)物質(zhì)HPLC方面也類似，具有兩個(gè)"氧化"峰。但要注意到，色譜基線具有來自賦形劑的顯著干涉，也許遮蓋了重要的信息。物理外7見穩(wěn)定性研究#2:在各種條件下儲(chǔ)存4周之后，另外檢查用于穩(wěn)定性研究#2的樣品的顏色和相分離。結(jié)果匯總在表10.主要結(jié)果可匯總?cè)缦略?攝氏度下儲(chǔ)存4周之后，所有的配方的原始淡黃色得到保持。在25攝氏度/60。/。RH下儲(chǔ)存4周之后，所有的樣品由淡黃色變成粉色，明顯例外的是兩種包含抗壞血酸的樣品。在40攝氏度/75。/。RH下儲(chǔ)存4周之后，所有的樣品由淡黃色變成粉色。但與在25攝氏度/60。/。RH相比，兩種包含抗壞血酸的樣品的顏色變化不太明顯。在5攝氏度下儲(chǔ)存4周之后，所有的樣品經(jīng)歷沉降和表面膜形式的相分離。在所有情況下，該相分離在將樣品暖至室溫時(shí)是熱可逆的。其它配方的補(bǔ)充穩(wěn)定性為了提高第二穩(wěn)定性研究所觀察到的結(jié)果，對(duì)在表1IB中定義的3種其它的配方進(jìn)行加速定性穩(wěn)定性研究。F13-13具有5。/。乙醇以消除在冷凍儲(chǔ)存條件下的相分離。F13-14和F13-15具有維生素E和棕櫚酸抗壞血酸基酯作為抗氧化劑。在所有的3種情況下，藥物加載量是7.5。/。w/w,因?yàn)檫@些溶液來自狗研究過多的，而非曱縮醛穩(wěn)定性研究的一部分。溶液在5攝氏度下儲(chǔ)存以及通過過夜暴露于50攝氏度而進(jìn)行加速降解。表11B中給出的結(jié)果可匯總?cè)缦略?0攝氏度下儲(chǔ)存過夜之后，所有的配方由淡黃色變成粉色，除了具有0.18%棕櫚酸抗壞血酸基酯的F13-15。在5攝氏度下儲(chǔ)存之后，2種沒有乙醇的配方都經(jīng)歷相同的形式為沉降和表面膜的相分離。但在F13-13(與乙醇)的情況下，沉降化被消除和表面膜非常淺和熱可逆。討論P(yáng)hosal和油酸-基配方都得到具有藥物溶解度和狗PK(在蘋果汁稀釋之后)的載體。這通過將脂類與合適的水平的PEG400和乳化劑相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。醇也一皮加入以減少粘度和減少在冷凍條件下的相分離。兩種載體類型之間的主要差異在于穩(wěn)定性。盡管F11在制造和在25攝氏度下儲(chǔ)存4周過程中在HSW注射器中基本上沒有效力損失，F(xiàn)13和衍生配方產(chǎn)生制造損失和在儲(chǔ)存過程中的降解?？寡趸瘎┑募尤霙]有成功地以任何顯著的方式減少這些效力損失?？箟难岷妥貦八峥箟难峄]有明顯減慢從淡黃色至粉色的變色過程，但伴隨輕微的效力損失下降。效力損失效力損失的才幾理在LC和LU之間項(xiàng)目轉(zhuǎn)移時(shí)尚未明晰。關(guān)于該主題的更多信息，建議讀者閱讀源自LU小組的未來備忘錄。在冷凍條件下的濁度活性和安慰劑油酸-基配方在冷凍條件(5攝氏度)下儲(chǔ)存都變得渾濁。該相分離是由于飽和脂肪酸雜質(zhì)在油酸，如棕櫚酸，肉豆蔻酸和硬脂酸中的存在。低于發(fā)生相分離時(shí)的溫度在分析證明書中被稱作"滴定值，，。滴定值接近5攝氏度。在冷凍條件下的相分離呈現(xiàn)兩種形式(1)濁度，往往在不存在震動(dòng)的情況下隨著時(shí)間而沉到底部和(2)浮在表面上的薄固體膜。濁度已較早被報(bào)道。它容易被看見和容易地使用5%乙醇而消失。相反，表面上的薄膜難以看見且可持續(xù)，甚至使用5%乙醇。溶解機(jī)理:如果該研究的所選配方在含水溶劑中稀釋和用偏振光顯微鏡檢查分析，觀察到"Maltese十字"圖案。這表明，憎水藥物可能被束縛在多層狀脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)內(nèi)。這些結(jié)構(gòu)被假設(shè)延遲藥物再結(jié)晶，可能通過脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)和腸壁之間的浮皮動(dòng)傳輸而進(jìn)4亍吸收。表5B.Phosal53MCT:成分的組成和藥典狀態(tài)<table>complextableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>注成分水平僅是近似的和表示為％w/w。所有成分來自非動(dòng)物來源。表6B.Phosal53MCT配方的藥物溶解度和狗PK數(shù)據(jù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>注括弧中的標(biāo)準(zhǔn)誤差表7B.基線配方，F(xiàn)ll-6和Fll-7的藥物溶解度和狗PK數(shù)據(jù):<table>complextableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>注括弧中的標(biāo)準(zhǔn)誤差。在5攝氏度下在F13-13中的API溶解度(。/。w/w):10,3(0.1),n=3表9B.F13-12和13-13的藥物溶解度和狗PK數(shù)據(jù)蘋果汁稀釋的作用<table>complextableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>注在括弧中的標(biāo)準(zhǔn)誤差。表10B.第二穩(wěn)定性研究加入有抗氧化劑的油酸配方。<table>complextableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>注S二沉降，F(xiàn)-表面膜藥物加載量=2.5%w/w。所有溶液在氮覆蓋層下制備。表11B.其它的油酸配方的加速穩(wěn)定性研究。視覺觀察結(jié)果<table>complextableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>注S4冗降，F(xiàn)二表面膜藥物加載量=7.5%\￥/\￥。所有溶液在氮覆蓋層下制備。表12B.油酸-基配方中的主要賦形劑藥典狀態(tài)和最大每日劑量，假設(shè)每日藥物劑量250mg<table>complextableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>(1)CEDER,PEG400,SGC(2)CEDER,聚乙二醇35蓖麻油，SGC(3)Kaletra:6SGCs沃權(quán)利要求1.一種包含藥物-載體體系的藥物組合物，該體系包含溶解在包含至少一種磷脂類和藥物可接受增溶劑的基本上非水載體中的小分子藥物低水溶解度；其中所述藥物-載體體系在與水相混合時(shí)形成非膠凝，基本上非透明液體分散體。2.權(quán)利要求l的組合物，其中藥物-載體體系是液體。3.權(quán)利要求l的組合物，其中所述至少一種磷脂類選自磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰-乙醇胺和其混合物。4.權(quán)利要求l的組合物，其中所述至少一種磷脂類包含衍生自大豆卵磷脂的磷脂酰膽堿。5.權(quán)利要求l的組合物，其中增溶劑包含二醇和/或甘油酯材料。6.權(quán)利要求5的組合物，其中增溶劑包含選自中和長鏈單-,二和甘油三酯和其混合物的甘油酯材料。7.權(quán)利要求5的組合物，其中增溶劑包含一種或多種中鏈甘油三酯。8.權(quán)利要求l的組合物，其中載體進(jìn)一步包含乙醇。9.權(quán)利要求l的組合物，其中載體進(jìn)一步包含藥物可接受表面活性劑。10.權(quán)利要求l的組合物，進(jìn)一步包含適用于口服給藥的膠嚢殼，其中藥物-載體體系被包封。11.權(quán)利要求10的組合物，其中膠嚢殼是硬或軟彈性明膠膠嚢殼。12.權(quán)利要求l的組合物，其中藥物的分子量不大于約500g/mo1。13.權(quán)利要求l的組合物，其中藥物具有低于約10昭/ml的水溶解度。14.權(quán)利要求l的組合物，其中藥物是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑。15.權(quán)利要求l的組合物，其中藥物是具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其治療可接受鹽，其中A選自。引哚基，苯基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基；X選自O(shè),S和NR9、R/和R獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳基，芳基烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基，卣代，卣代烷氧基，鹵代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基鏈烯基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基烷基，羥基，羥基烷氧基，羥基-烷基，(NR3Rb)烷氧基，(NRaRb)鏈烯基，(NRaRb)烷基，(NRaRb)炔基，(NRaRb)羰基鏈烯基和(NRaRb)羰基烷基；R3，114和115分別獨(dú)立地選自氬，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷基，卣代，卣代烷氧基，卣代烷基，羥基和LR6,提供至少兩個(gè)R3,114和115不是LR6;L選自(CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n和CH2C(0)NR7,其中m和n獨(dú)立地是O或l,和其中每一基團(tuán)以其左端連接到A上；RS選自氫，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基和l,3-苯并二氧戊基，其中1,3-苯并二氧戊基視需要用一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基，羧基，氰基，環(huán)烷基，面代，囟代烷氧基，卣代烷基，仲雜環(huán)基基團(tuán)，雜環(huán)基烷基，羥基，羥基烷基，硝基，-NReR^KNlTRd)烷基的取代基取代；R〒和RS獨(dú)立:l也選自氫和烷基；W選自氫，鏈烯基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳基，雜環(huán)基烷基，羥基烷基和(NRaR"烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫，鏈烯基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，芳基磺?；沾榛酋；h(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基和雜環(huán)基磺?；缓蚏e和Rd獨(dú)立地選自氬，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜環(huán)基。16.權(quán)利要求15的組合物，其中藥物是具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>或其治療可接受鹽，其中X選自O(shè),S和NR、R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基，卣代，鹵代烷氧基，鹵代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基鏈烯基，雜環(huán)基-烷氧基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基烷基，羥基，羥基-烷氧基，羥基烷基，(NRaRb)烷氧基，(NRaRb)鏈烯基，(NRaR"烷基，(NRaRb)羰基鏈烯基和(NRaRb)羰基烷基；R3和R4獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷基，卣代，卣代烷氧基，卣代烷基和羥基；L選自(CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n和CH2C(0)NR7,其中m和n獨(dú)立地是0或1,和其中所畫的每一基團(tuán)以與其左端連接到被113和114取代的環(huán)上；117和118獨(dú)立地選自氫和烷基；119選自氳，鏈烯基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳基，雜環(huán)基烷基，羥基烷基和(NRaRb)烷基；R10和R11獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基氧基，芳基烷基，羧基，氰基，卣代，卣代烷氧基，卣代烷基，羥基，羥基烷基，硝基和-NlTRd;Ra和Rb獨(dú)立地選自氳，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，卣代烷基磺?；碗s環(huán)基磺?；缓蚏e和Rd獨(dú)立地選自氫，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。17.權(quán)利要求15的組合物，其中藥物是N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)尿素。18.權(quán)利要求17的組合物，包含約1至約500mg藥物的其每單元?jiǎng)┝俊?9.權(quán)利要求17的組合物，包含約20至約200mg藥物的其每單元?jiǎng)┝俊?0.權(quán)利要求17的組合物，其中載體所包含的成分及其量被選擇成提供(a)在約25攝氏度下至少約50mg/ml的藥物溶解度；和(b)在該組合物在狗模型中口服給藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)分布表現(xiàn)出至少約25%的生物可利用率。21.權(quán)利要求17的組合物，其中載體所包含的成分及其量被選擇成提供(a)在約25攝氏度下至少約67mg/ml的藥物溶解度；和(b)在該組合物在狗模型中口服給藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)分布表現(xiàn)出至少約30%的生物可利用率。22.權(quán)利要求17的組合物，其中載體所包含的成分及其量被選擇成提供(a)在約25攝氏度下至少約100mg/ml的藥物溶解度；和(b)在該組合物在狗模型中口服給藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)分布表現(xiàn)出至少約50%的生物可利用率。23.權(quán)利要求17的組合物，其中，在載體中，至少一種磷脂類包含衍生自大豆卵磷脂的磷脂酰膽堿和增溶劑包含一種或多種中鏈甘油三酯。24.權(quán)利要求23的組合物，其中載體包含約30%至約60%磷脂酰膽堿，約25%至約50%中鏈甘油三酯，約3%至約15%乙醇，0%至約20%二醇組分和O%至約2%表面活性劑組分，以載體的重量計(jì)。25.權(quán)利要求23的組合物，其中載體包含Phosal53MCTtm或與其基本上相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品，其量是載體的約50%至100%重量。26.權(quán)利要求25，其中Phosal53MCTTM或其基本上相當(dāng)產(chǎn)品的存在量是載體的約80%至100%重量。27.—種向主體傳輸?shù)退芙舛人幬锏姆椒?，該方法包括口JI良給藥包含該藥物的權(quán)利^"求1的組合物。28.—種包含液體藥物-載體體系的藥物組合物，該體系包含溶解在包含至少一種磷脂類和藥物可接受增溶劑的基本上非水液體載體中的藥物；其中藥物是具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage6</formula>(I)或其治療可接受鹽，其中A選自吲哚基，苯基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基；X選自O(shè),S和NR、R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳基，芳基烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基，卣代，卣代烷氧基，鹵代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-鏈烯基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基烷基，羥基，羥基烷氧基，羥基烷基，(NRaRb)烷氧基，(NRaRb)鏈烯基，(NRaRb)烷基，(NRaRb)炔基，(NRaRb)羰基鏈烯基和(NRaRb)-羰基烷基；R3,114和115分別獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷基，鹵代，卣代烷氧基，卣代烷基，羥基和LR6,提供至少兩個(gè)R3,114和115不是LR6;L選自(CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n和CH2C(0)NR7，其中m和n獨(dú)立地是O或l,和其中所畫的每一基團(tuán)以其左端連接到A上；R"選自氫，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基和l,3-苯并二氧戊基，其中l(wèi),3-苯并二氧戊基視需要被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基，羧基，氰基，環(huán)烷基，卣代，卣代烷氧基，卣代烷基，仲雜環(huán)基基團(tuán)，雜環(huán)基烷基，羥基，羥基烷基，硝基，-NReRd和(NReRd)烷基的取代基取代；117和118獨(dú)立3也選自氫和烷基；RS選自氫，鏈烯基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳基，雜環(huán)基6烷基，羥基烷基和(NRaRb)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氬，鏈烯基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；蓟?，芳基烷基，芳基羰基，芳基磺?；?，卣代烷基磺酰基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-烷基和雜環(huán)基磺?；缓蚏e和Rd獨(dú)立地選自氬，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基和雜環(huán)基。29.權(quán)利要求28的組合物，其中藥物是具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>或其治療可接受鹽，其中X選自O(shè),S和NR9;R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷基，芳基氧基，芳基氧基烷基，鹵代，鹵代烷氧基，鹵代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基鏈烯基，雜環(huán)基-烷氧基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基氧基烷基，羥基，羥基-烷氧基，羥基烷基，(NRaRb)烷氧基，(NRaRb)鏈烯基，(NRaRb)烷基，(NRaRb)羰基鏈烯基和(NRaRb)羰基烷基；R3和R4獨(dú)立地選自氬，烷氧基，烷基，鹵代，鹵代烷氧基，鹵代烷基和羥基；L選自(CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n和CH2C(0)NR7,其中m和n獨(dú)立地是0或1,和其中所畫的每一基團(tuán)以其左端連接到被R3和R4取代的環(huán)上；R7和R8獨(dú)立地選自氫和烷基；R9選自氫，鏈烯基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，芳基，雜環(huán)基烷基，羥基烷基和(NRaRb)烷基；R10和R1獨(dú)立地選自氬，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基氧基，芳基烷基，羧基，氰基，卣代，囟代烷氧基，卣代烷基，羥基，鞋基烷基，硝基和-NR^Rd;Ra和Rb獨(dú)立地選自氳，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；沾榛酋；碗s環(huán)基磺?；缓蚏c和Rd獨(dú)立地選自氬，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。30.權(quán)利要求28的組合物，其中藥物是N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基]-^(2-氟-5-甲基苯基)尿素。31.—種治療蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑所涉及的主體的病況的方法，該方法包括通過合適的給藥路徑向該主體給藥權(quán)利要求28的組合物。32.權(quán)利要求31的方法，其中給藥路徑是口服。33.權(quán)利要求32的方法，其中組合物在給藥之前被立即稀釋在合適的液體稀釋劑中。34.權(quán)利要求32的方法，其中組合物被裝入適用于口服給藥的膠囊中。35.權(quán)利要求31的方法，其中所述病況是一種包括瘤形成的病況。36.;K利要求35的方法，其中包^r瘤形成的病況選自急性白血病，結(jié)腸直腸癌，非小細(xì)胞肺癌，肝蜂窩癌，非Hodgkin's淋巴瘤，卵巢癌，胸癌，前列l(wèi)^癌和腎癌。37.權(quán)利要求31的方法，其中組合物包含N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)尿素作為藥物。38.權(quán)利要求37的方法，其中組合物以提供劑量約lmg至約500mg藥物的量給藥。39.權(quán)利要求37的方法，其中組合物以提供劑量約20mg至約200mg藥物的量給藥。40.權(quán)利要求l的組合物，其中藥物是具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>(III)或其藥物可接受鹽或前藥，其中—是不存在的或單鍵；Xi是N或CR^;X2是N或CR2;X3是N,NR3,或CR3;X4是鍵，N,或CR4;X5是N或C;前提是至少一個(gè)XnX2,X3，和X4是N;Zi是O,NH,或S;Z2是鍵，NH,或O;An是二氫-lH-茚基，lH-茚基，四氫萘基，或二氫萘基，其中Ar!基團(tuán)視需要被l,2,3,4,或5個(gè)獨(dú)立地選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，曱?；?，曱?；榛沾檠趸沾榛?，卣代烷基硫代，卣素，羥基，羥基烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA,-S(0)2RB,-NZAZB,(NZaZb)坑基，(NZaZb)羰基，(NZAZ。羰基烷基，或(NZAZB)磺?；娜〈〈?，其中Za和Zb分別獨(dú)立地是氬，烷基，烷基羰基，曱酰基，芳基，或芳基烷基；R1,R3,R5,R6，和R"分別獨(dú)立地是氫，鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，甲酰基，曱?；榛?，卣代烷氧基，卣代烷基，卣代烷基硫代，囟素，羥基，羥基烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA,-S(0)2RB，-NZAZB,(NZAZB)烷基，(NZaZb)叛基，(NZAZB)羰基烷基或(NZAZB)磺?；?12和114分別獨(dú)立地是氫，鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，甲?；?，曱?；榛?，卣代烷氧基，卣代烷基，卣代烷基硫代，卣素，羥基，羥基烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C誦，-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA,-S(0)2RB,-NZAZB，(NZAZB)烷基，(NZAZB)烷基羰基，(NZAZB)羰基，(NZAZB)羰基烷基，(NZAZs)磺?；?NZAZB)C(=NH)-，(NZAZB)C(=NCN)NH-，或(NZaZb)C(:NH)NH-;RA是氫或烷基；Rb是坑基，芳基，或芳基烷基；R&是氫或烷基；和R幼是不存在，氫，烷氧基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基氧基，烷基磺?；趸?，卣素，或羥基；前提是R能是不存在的(如果X5是N)。41.根據(jù)權(quán)利要求40的組合物，其中化合物是(+)-1-(5-叔丁基-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-尿素，或其藥物可接受鹽或前藥，42.—種包含液體藥物-載體體系的藥物組合物，該體系包含溶解在包含至少一種磷脂類和藥物可接受增溶劑的基本上非水液體載體中的藥物；其中藥物是具有結(jié)構(gòu)式(m)的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>(III)或其藥物可接受鹽或前藥，其中—是不存在的或單鍵；Xj是N或CR、X2是N或CR2;Xg是N,NR3，或CR3、X4是鍵，N,或CR4;X5是N或C;前提是至少一個(gè)X1,X2,X3，和X4是N;Z1是O,NH,或S;Z2是鍵，NH，或O;Ar1是二氫-lH-茚基，lH-茚基，四氫萘基，或二氫萘基，其中Ar1基團(tuán)視需要被l,2,3,4,或5個(gè)獨(dú)立地選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲酰基，甲?；榛?，卣代烷氧基，卣代烷基，卣代烷基硫代，卣素，羥基，鞋基烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-,-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA,-S(0)2RB,-NZAZB,(NZaZb)坑基，(NZaZb)羰基，(NZAZB)羰基烷基，或(NZAZjB)磺酰基的取代基取代，其中Za和Zb分別獨(dú)立地是氬，烷基，烷基羰基，曱酰基，芳基，或芳基烷基；R1，R3,R5,R6,和R7分別獨(dú)立地是氫，鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，甲酰基，曱酰基烷基，囟代烷氧基，卣代烷基，卣代烷基硫代，卣素，羥基，羥基烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA,-S(0)2RB,-NZAZB,(NZAZB)烷基，(NZaZb)叛基，(NZAZB)羰基烷基或(NZAZB)磺酰基；R2和R4分別獨(dú)立地是氬，鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基硫代，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，曱?；瑫貂；榛?，卣代烷氧基，囟代烷基，卣代烷基硫代，卣素，羥基，羥基烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，-NRAS(0)2RB,-S(0)2ORA，-S(0)2RB,-NZAZB，(NZAZB)烷基，(NZAZB)烷基羰基，(NZAZB)羰基，(NZAZB)羰基烷基，(NZAZB)磺?；?，(NZAZB)C(=NH)-，(NZAZB)C(=NCN)NH-，或(NZaZb)C(-NH)NH-;RA是氫或烷基；RB是烷基，芳基，或芳基烷基；R&是氫或烷基；和R8b是不存在，氫，烷氧基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基氧基，烷基磺?；趸账?，或羥基；前提是Rsb是不存在的(如果X5是N)。43.權(quán)利要求42的組合物，其中化合物是(+)-l-(5-叔butyM-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-尿素，或其治療可接受鹽。44.權(quán)利要求42的組合物，包含約50至約900mg藥物的其每單元?jiǎng)┝俊?5.權(quán)利要求42的組合物，其中藥物-載體體系是液體。46.權(quán)利要求42的組合物，其中所述至少一種磷脂類選自磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰-乙醇胺和其混合物。47.權(quán)利要求42的組合物，其中所述至少一種磷脂類包含衍生自大豆卵磷脂的磷脂酰膽堿。48.權(quán)利要求42的組合物，其中增溶劑包含二醇和/或甘油酯材料。49.權(quán)利要求48的組合物，其中增溶劑包含選自中和長鏈單-,二和甘油三酯和其混合物的甘油酯材料。50.權(quán)利要求42的組合物，其中載體進(jìn)一步包含藥物可接受表面活性劑。51.權(quán)利要求5的組合物0，其中表面活性劑是非磷脂類表面活性劑。52.權(quán)利要求5的組合物1，其中表面活性劑是d-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸S旨(維生素ETPGS)。53.權(quán)利要求42的組合物，其中增溶劑不是二醇或甘油酯材料。54.權(quán)利要求5的組合物3，其中增溶劑是(1,3-二-(吡咯烷酮-1-基)-丁烷(VP二聚體)。55.權(quán)利要求42的組合物，進(jìn)一步包含適用于口服給藥的膠嚢殼，其中藥物-載體體系被包封。56.權(quán)利要求5的組合物5，其中膠嚢殼是硬或軟彈性明膠膠嚢殼。57.—種治療TRPV1拮抗劑所涉及的主體的病況的方法，該方法包括通過合適的給藥路徑向該主體給藥權(quán)利要求42的組合物。58.權(quán)利要求57的方法，其中給藥路徑是口服。59.權(quán)利要求57的方法，其中組合物在給藥之前被立即稀釋在合適的液體中。60.權(quán)利要求57的方法，其中組合物被裝入適用于口服給藥的膠嚢殼。61.權(quán)利要求57的方法，其中所述病況選自疼痛，神經(jīng)病疼痛，異常性疼痛，疼痛相關(guān)的與炎癥或炎癥疾病，炎癥感覺過敏，膀胱在活性，和尿失禁。62.權(quán)利要求57的方法，其中組合物包含(+)-1-(5-叔丁基-1-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-尿素，或其治療可接受鹽作為藥物。63.權(quán)利要求62的方法，其中組合物以提供劑量約lmg至約900mg藥物的量給藥。64.權(quán)利要求62的方法，其中組合物以提供劑量約20mg至約200mg藥物的量給藥。全文摘要一種藥物組合物包含藥物-載體體系，該體系具有溶解在包含至少一種磷脂類和藥物可接受增溶劑的基本上非水載體中的低水溶解度小分子藥物，如，N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)尿素(ABT-869)，和(+)-1-(5-叔丁基-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-尿素(ABT-102)。該藥物-載體體系在與水相混合是通常形成非膠凝，基本上非透明液體分散體。該組合物適用于通過合適的路徑，如，口服方式向需要它的主體給藥。文檔編號(hào)A61K31/503GK101346128SQ200680049065公開日2009年1月14日申請(qǐng)日期2006年10月24日優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日發(fā)明者C·P·普亞拉,D·R·勒菲弗爾,G·張,H·S·徹斯金,J·M·利帕里,J·賈揚(yáng)斯,K·C·馬什,P·童,T·R·居,V·武切諾維克申請(qǐng)人:艾博特公司