專利名稱：：水溶性苯并氮雜?；衔锛捌渌幬锝M合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的苯并氮雜革化合物及其藥物組合物。皆景技術由下面式(2)代表的托伐普坦(Tolvaptan)是已知化合物，已經(jīng)被公開，例如在美國專利US5，258,510說明書中(實施例1199)中公開。已知托伐普坦具有促排水活性，可用作血管加壓素拮抗劑(Circulation,107，pp.2690-2696(2003))。然而，由于其低水溶性，托伐普坦的問題在于其腸道吸收不充分，劑型和給藥途徑受限等等。盡管為解決這些問題已經(jīng)做了努力，例如托伐普坦可以無定形固體制劑的形式給藥(日本未審專利公開號1999-21241)，但是在該申請中，托伐普坦的劑型和給藥途徑仍是受限的。
發(fā)明內容本發(fā)明目的在于提供新的苯并氮雜革化合物以改善托伐普坦在水中的溶解度。坦為磷酸酯化合物形式時，其水溶性能夠得到顯著改善。本發(fā)明就是基于這一發(fā)現(xiàn)而達成的。特別地，本發(fā)明提供下面的苯并氮雜革化合物，和包含該化合物的組合物，如下面第l項到第13項所述。第1項.通式(1)代表的苯并氮雜革化合物或其鹽其中R代表氬原子、任選地由保護基團保護的羥基、任選地由保護基團保護的巰基、或任選地由一個或兩個保護基團保護的氨基；R1代表氫原子或羥基保護基團；X代表氧原子或硫原子。第2項.根據(jù)第1項的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中X是氧原子。第3項.根據(jù)第1項或第2項的苯并氮雜萆化合物或其鹽，其中R是任選地由保護基團保護的羥基。第4項.根據(jù)第1項或第2項的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中R是氫原子、任選地由保護基團保護的巰基、或任選地由一個或兩個保護基團保護的氨基。第5項.根據(jù)第1、2、3和4項中任一項的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中W是羥基保護基團。第6項.根據(jù)第1、2、3和4項中任一項的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中W是氫原子。第7項.根據(jù)第1項的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中X是硫原子。第8項.根據(jù)第1項的苯并氮雜萆化合物或其鹽，其中X是氧原子，R是羥基，W是氫原子。第9項.一種藥物組合物，其包含第1項的苯并氮雜革化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑和/或載體。第IO項.根據(jù)第9項的藥物組合物，其用作血管擴張劑、降壓藥、促排水劑、PKD或血小板聚集抑制劑。第11項.一種水溶液組合物，其包含第1項的苯并氮雜革化合物或其藥學上可接受的鹽。第12項.根據(jù)第11項的水溶液組合物，其包含第1項的苯并氮雜革化合物或其藥學可接受的鹽，以及緩沖液、等滲劑和注射用溶劑，其為注射劑形式。第13項.根據(jù)第12項的水溶液組合物，其進一步包含pH調節(jié)劑。本文所用的"低級"除非另有指出，指C卜6。"任選地由保護基團保護的羥基"、"任選地由保護基團保護的巰基，，和"羥基保護基"中的保護基團的例子包括低級烷基、苯基(低級)烷基、氰基低級烷基和低級烷氧基羰基低級烷基。"任選地由一個或兩個保護基團保護的氨基"中的保護基團的例子包括任選地帶有羥基的低級烷基。在苯基(低級)烷基、氰基低級烷基、低級烷氧基羰基低級烷基支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-曱基戊基等。優(yōu)選的苯基(低級)烷基是，例如，芐基、苯乙基、3-苯丙基、三苯曱基等。優(yōu)選的氰基低級烷基是由一到三個氰基取代的C卜6直鏈或支鏈烷基，例如氰甲基、2-氰乙基、l-、2-或3-氰基正丙基、l-、2-或3-氰基異丙基、1-、2-、3-或4-氰基正丁基、l-、2-、3-或4-氰基異丁基、1-、2-、3-或4-氰基叔丁基、l-、2-、3-或4-氰基仲丁基、l-、2-、3-、4-或5-氰基正戊基、l-、2-、3-、4-或5-氰基異戊基、l-、2-、3-、4-或5-氰基新戊基、1-、2-、3-、4-、5-或6-氰基正己基、l-、2-、3-、4-、5-或6-氰基異己基、1-、2-、3-、4-、5-或6-氰基-3-甲基戊基等。優(yōu)選的低級烷氧基羰基低級烷基是其中烷氧基部分是C卜6直鏈或支鏈烷氧基且烷基部分是d-6直鏈或支鏈烷基的烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基曱基、乙氧基羰基曱基、正丙氧基羰基曱基、異丙氧基羰基甲基、正丁氧基羰基曱基、異丁氧基羰基甲基、正戊氧基羰基甲基、正己氧基羰基甲基、2-曱氧基羰基乙基、3-曱氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、5-甲氧基羰基戊基、6-曱氧基羰基己基等。優(yōu)選的任選地帶有羥基的低級烷基是任選地由一到三個羥基取代的C卜6直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-曱基戊基、羥曱基、2-羥基乙基、l-、2-或3-羥基正丙基、1-、2-或3-羥基異丙基、1-、2-、3-或4-羥基正丁基、l-、2-、3-或4-羥基異丁基、l-、2-、3-或4-羥基叔丁基、1-、2-、3-或4-羥基仲丁基、l-、2-、3-、4-或5-羥基正戊基、l-、2-、3-、4-或5-羥基異戊基、l-、2-、3-、4-或5-羥基新戊基、1_、2-、3_、4_、5-或6-羥基正己基、l一、2-、3-、4_、5-或6--5基異己基、l一、2-、3-、4-、5-或6-羥基-3-甲基戊基等。優(yōu)選的任選地由一個或兩個保護基團取代的氨基是任選地帶有一個或兩個C卜6直鏈或支鏈烷基的氨基，所述C卜6直鏈或支鏈烷基任選地帶有一到三個羥基，例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二正丙基氨基、異丙基氨基、二異丙基氨基、正丁基氨基、二正丁基氨基、異丁基氨基、二異丁基氨基、叔丁基氨基、二叔丁基氨基、正戊基氨基、二正戊基氨基、正己基氨基、二正己基氨基、羥甲基氨基、2-羥乙基氨基、二乙基氨基、二-(2-羥乙基)氨基、3-羥基丙基氨基、4-羥丁基氨基等。由上面通式(1)代表的苯并氮雜革化合物中優(yōu)選以下化合物和其鹽當X是氧原子時，(1)R是羥基且W是氫原子的化合物，(2)R是羥基且R1是羥基保護基的化合物，(3)R是巰基且W是羥基保護基的化合物，和(4)R是由一個或兩個保護基團保護的氨基且R1是羥基保護基的化合物；和當X是硫原子時，(1)R是羥基且W是氫原子或羥基保護基的化合物。這些化合物中特別優(yōu)選的是其中X是氧原子、R是羥基且R/是氬原子的化合物或其鹽。由上面通式(1)代表的苯并氮雜革化合物可以通過多種方法制備，其例子是下面反應方案1到7所示的方法反應方案-1其中W和R"蟲立地是低級烷基或任選取代的苯基，或R和R4還可以通過或不通過一個或多個其它雜原子連接在一起，與所連接的氮原子一起形成5-到8-元飽和或不飽和環(huán)；且R"和R^可以相同或不同，各自代表羥基保護基。低級烷基的例子如上所述，包括C卜6直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基等。任選取代的苯基的取代基的例子包括上述的低級烷基；Ci-6直鏈或支鏈烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；和鹵素原子，例如氟、氯、溴、碘等。任選取代的苯基的優(yōu)選例子包括苯基；2-、3-或4-甲基苯基;2-、3-或4-氯苯基；2-、3-或4-甲氧基苯基等。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>由113和114連接形成的5-到8-元飽和或不飽和環(huán)包括嗎啉環(huán)等。通過將化合物(2)與化合物(3)在酸存在下在適宜的溶劑中反應可制備得到化合物(4)。溶劑的例子包括卣代烴溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烴，例如苯、甲苯、二曱苯等；乙腈等。酸的例子包括弱酸，例如1H-四哇、5-甲基四峻、氫溴酸吡啶等。酸的量通常為每摩爾化合物(2)使用至少約1摩爾酸，優(yōu)選大約1到大約IO摩爾的酸?；衔?3)的量通常為每摩爾化合物(2)使用0.5到2摩爾化合物(3),優(yōu)選0.7到1.5摩爾。反應溫度通常為-20。C到50°C，優(yōu)選0。C到50。C，更優(yōu)選0。C到室溫。反應時間通常為15分鐘到24小時，優(yōu)選30分鐘到6小時，更優(yōu)選1到3小時。將化合物(4)與氧化劑在適宜的溶劑中反應可制得化合物(la)。溶劑的例子包括卣代烴溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；乙腈等。氧化劑的例子包括過酸，例如過氧化氫，和間氯過苯曱酸、過乙酸、過馬來酸等。氧化劑的量通常為每摩爾化合物(4)使用至少大約1摩爾氧化劑，優(yōu)選大約1到大約3摩爾。反應溫度通常為-100。C到50°C，優(yōu)選-40。C到室溫，更優(yōu)選-40。C到0°C。反應時間通常為15分鐘到24小時，優(yōu)選30分鐘到6小時，更優(yōu)選30分鐘到2小時?；衔?lb)可由化合物(la)通過常規(guī)方法脫去羥基保護基得到。例如，當羥基保護基是低級烷基時，可在常規(guī)水解條件下脫保護。這樣的水解優(yōu)選在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進行。大量的已知無機石咸和有機石成可用作這樣的石咸。優(yōu)選的無枳J威是，例如，堿金屬(例如鈉、鉀等)；堿土金屬(例如鎂、鈣等)；及其氬氧化物、碳酸鹽和碳酸氬鹽。優(yōu)選的有機堿是，例如，三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶和l，5-二氮雜雙環(huán)[4,3,O]壬-5-烯。大量的已知有機酸和無機酸可用作這樣的酸。優(yōu)選的有機酸是脂肪酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸等；和三卣乙酸，例如三氯乙酸、三氟乙酸等。優(yōu)選的無4幾酸是，例如，鹽酸、氫溴酸、石充酸、氯化氫、溴化氬等。路易斯酸的例子包括三氟化硼醚復合物、三溴化硼、氯化鋁、氯化鐵等。當使用三囟乙酸或路易斯酸時，水解優(yōu)選在陽離子清除劑(例如苯曱醚、苯酚等)存在下進行。在滿足水解需要的前提下堿或酸的量不受限制。反應溫度通常為-2CTC到IO(TC,優(yōu)選0。C到50°C,更優(yōu)選o°c到室溫。反應時間通常為5分鐘到24小時，優(yōu)選15分鐘到6小時，更優(yōu)選15分鐘到3小時。例如，當羥基保護基是苯基(低級)烷基時，脫保護可以通過常規(guī)催化還原進行。適用于該催化還原的催化劑是鉑催化劑(例如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀碳、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等)、鎳催化劑(例如還原鎳、氧化鎳、阮內鎳等)、鈷催化劑(例如還原鈷、阮內鈷等)、鐵催化劑(例如還原鐵等)等。當使用鈀碳催化劑時，催化還原優(yōu)選在溴化鋅存在下進行。用于催化還原的催化劑的量不受限制，可以是常規(guī)量。反應溫度通常為-0。C到100°C，優(yōu)選0。C到5(TC,更優(yōu)選室溫到50°C。反應時間通常為5分鐘到24小時，優(yōu)選5分鐘到3小時，更化合物(2)與三氯氧化磷反應，然后水解得到化合物(lb)。三氯氧化磷的量通常是每摩爾化合物(2)使用1摩爾到大量過量的、優(yōu)選1到5摩爾的三氯氧化磷。用于三氯氧化磷反應的溶劑的例子包括瞇，例如二乙瞇、二氧六環(huán)、四氫呋喃、單乙二醇二曱醚(monoglyme)、二甘醇二甲瞇等；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；酉旨，例如乙酸乙酯等；芳香烴，例如苯、曱苯、二甲苯等；乙腈等。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣等；磷酸鹽，例如磷酸鉀、磷酸鈉等；有機堿，例如吡啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二曱苯胺、N-曱基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等；及其混合物。堿性化合物的量通常為每摩爾化合物(2)使用至少大約3摩爾，優(yōu)選大約3到大約10摩爾堿性化合物。反應溫度通常為-IO(TC到50°C，優(yōu)選-50。C到室溫，更優(yōu)選-30。C到室溫。反應時間通常為15分鐘到24小時，優(yōu)選30分鐘到6小時，更優(yōu)選1到3小時。水解可通過加水到上述反應混合物中或將反應混合物加入水中而艽成。由于該反應通常伴隨過量試劑分解并且由此產(chǎn)生熱量，水解優(yōu)選在冷卻下進行。為完成該反應，優(yōu)選在初期反應減弱之后再進行加熱。反應時間通常是15分鐘到24小時，優(yōu)選30分鐘到6小時，更優(yōu)選1到3小時。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>反應方案-3其中W與上相同?；衔?2)與亞磷酸二苯酯反應，然后與醇(R1011)反應得到化合物(lc)。亞磷酸二苯酯的量通常是每摩爾化合物(2)使用1摩爾到大量過量的、優(yōu)選1到5摩爾的亞磷酸二苯酯。醇(RlOH)的量通常是每摩爾化合物(2)使用1摩爾到大量過量的、優(yōu)選1到IO摩爾的醇(R!OH)。溶劑的例子包括醚，例如二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、單乙二醇二甲醚、二甘醇二曱醚等；卣代烴溶劑，例如二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；S旨，例如乙酸乙酯等；芳香烴，例如苯、曱苯、二曱苯等；乙腈。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣等；磷酸鹽，例如磷酸鉀、磷酸鈉等；有機堿，例如吡啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二曱基氨基吡啶、三乙胺、三曱胺、二曱苯胺、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0〗十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等；及其混合物。堿性化合物的量通常為每摩爾化合物(2)使用至少大約1摩爾、優(yōu)選大約l到大約IO摩爾堿性化合物。有機溶劑也可以用作溶劑。反應溫度通常為-IO(TC到50°C,優(yōu)選-50。C到室溫，更優(yōu)選-3(TC到室溫。反應時間通常為15分鐘到24小時，優(yōu)選30分鐘到6小時，更優(yōu)選1到3小時。反應方案-4<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(lc)〔ld)其中W與上相同。亞磷酸酯的氧化可采用大約1到大約3當量的亞磷酸氧化劑進反應溫度范圍為大約0。C到大約50°C。優(yōu)選地，采用大約5%到過量的亞磷酸氧化劑在0。C到室溫之間進行反應。亞磷酸氧化劑是將亞磷酸酯氧化為磷酸酯的試劑。例子包括過氧化物，例如過氧化氪；間氯過苯甲酸等；水中的碘；溴；四氧化二氮等。優(yōu)選水中的碘。上述反應在適宜的溶劑中進行。溶劑的例子包括醚，例如二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、單乙二醇二曱醚、二甘醇二甲醚等；卣代烴溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；乙腈；和吡咬。反應溫度通常為-IO(TC到50°C，優(yōu)選-50。C到室溫，更優(yōu)選-3(TC到室溫。反應時間通常為15分鐘到24小時，優(yōu)選15分鐘到6小時，更優(yōu)選15分鐘到3小時。反應方案-5其中W與上相同；且R"和rU可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子或任選地帶有羥基的低級烷基。胺(R"R12NH)和四氯化碳與亞磷酸二酯(lc)反應得到磷酸酰胺(le)。也可以用次氯酸鈉替代四氯化碳。四氯化碳的量通常是每摩爾化合物(lc)使用1摩爾到大量過量的、優(yōu)選1到5摩爾的四氯化碳。胺(R"R12NH)的量通常是每摩爾化合物(lc)使用1摩爾到大量過量的、優(yōu)選1到10摩爾的胺(RUR12NH)。溶劑的例子包括醚，例如二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、單乙二醇二曱醚、二甘醇二甲醚等；囟代烴溶劑，例如二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烴，例如苯、甲苯、二曱苯等；乙腈；等。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化釣等；磷酸鹽，例如磷酸鉀、磷酸鈉等；有機堿，例如吡啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡，定、三乙胺、三曱胺、二甲苯胺、N-曱基嗎啉、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等；及其混合物。堿性化合物的量通常為每摩爾化合物(2)使用至少大約1摩爾，優(yōu)選大約1到大約IO摩爾堿性化合物。有機溶劑也可以用作溶劑。反應溫度通常為-100。C到50°C,優(yōu)選-50。C到室溫，更優(yōu)選-30。C到室溫。反應時間通常為1分鐘到24小時，優(yōu)選1分鐘到6小時，更優(yōu)選1分鐘到3小時。反應方案-6<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中W與上相同。亞磷酸二酯(lc)與硫反應得到硫代磷酸二酯(lf)。硫的量通常是每摩爾化合物(lc)使用l摩爾到大量過量的、優(yōu)選1到5摩爾的碌"溶劑的例子包括醚，例如二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、單乙二醇二曱醚、二甘醇二甲醚等；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烴，例如苯、曱苯、二曱苯等；乙腈；和吡啶。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氬氧化物，例如氫氧化釣等；磷酸鹽，例如磷酸鉀、磷酸鈉等；堿金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀等；堿金屬，例如鉀、鈉等；氨基鈉；金屬醇化物，例如曱醇鈉、乙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；有機堿，例如吡啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二曱基氨基吡啶、三乙胺、三曱胺、二甲苯胺、N-曱基嗎啉、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等；及其混合物。堿性化合物的量通常為每摩爾化合物(2)使用至少大約1摩爾，優(yōu)選大約1到大約IO摩爾堿性化合物。有機溶劑也可以用作溶劑。反應溫度通常為-100。C到50°C，優(yōu)選-50。C到室溫，更優(yōu)選-3(TC到室溫。反應時間通常為15分鐘到24小時，優(yōu)選30分鐘到6小時，更優(yōu)選1到3小時。反應方案-7<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1'是羥基保護基。化合物(lg)的保護基團是通過反應方案6得到的化合物(lf),其中R1是羥基保護基，脫去化合物Ug)的保護基團而得到化合物(lh)。當W是氰基乙基時，可以通過利用堿性化合物脫去保護基團。ji還反勝杜》厥'r生i乜^a匆^f子在卜在這且白勺浴^ti)甲近^亍。溶劑的例子包括水；醇，例如曱醇、乙醇、異丙醇等；醚，例如二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、單乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等；鹵代烴溶劑，例如二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等；酯，例如乙酸乙酯等；芳香烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；非質子極性溶劑，例如二曱基曱酰胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO)等；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等；乙腈；及其混合物。堿性化合物的例子包括碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氬鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿土金屬氬氧化物，例如氫氧化釣等；磷酸鹽，例如磷酸鉀、磷酸鈉等；堿金屬氫化物，例如氫化鈉、氬化鉀等；堿金屬，例如鉀、鈉等；氨基鈉；金屬醇4匕物，例如曱醇鈉、乙醇鈉、正丁醇鈉、A又丁醇鈉、叔丁醇鉀等；有機堿，例如吡啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三曱胺、二甲苯胺、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)等；及其混合物。堿性化合物的量通常為每摩爾化合物(2)使用至少大約1摩爾，優(yōu)選大約1到大約IO摩爾堿性化合物。有機溶劑也可以用作溶劑。反應溫度通常為-100。C到5(TC，優(yōu)選-5(TC到室溫，更優(yōu)選-30。C到室溫。反應時間通常為15分鐘到24小時，優(yōu)選30分鐘到6小時，更優(yōu)選1到3小時。上述反應方案中的化合物(2)、(3)、(4)、(la)、(lb)、(lc)、(ld)、(le)、(lf)、(lg)和(lh)可以是其適宜的鹽。該適宜的鹽的例子包括與化合物(1)相同種類的鹽。根據(jù)上述反應方案得到的化合物可以通過常規(guī)方式從反應混合物中分離和純化，例如在反應混合物冷卻后，通過過濾、濃縮、萃取或類似分離方法分離粗產(chǎn)物，然后通過柱色譜、重結晶或類似常規(guī)純化方法純化產(chǎn)物。本發(fā)明的通式(1)代表的化合物包括其立體異構體、旋光異構體和溶劑化物(水合物、乙醇化物等)。本發(fā)明的通式(1)代表的化合物的鹽的例子包括藥學可接受的鹽，例如金屬鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)等；銨鹽；有機堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡咬鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、乙二胺鹽、N，N'-二爺基乙二胺鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽、乙醇胺鹽等)；等等。這其中，優(yōu)選堿金屬鹽，更優(yōu)選鈉鹽。這樣的鹽可以容易地通過本發(fā)明化合物與對應的藥學可接受的堿性化合物反應形成?？蓱玫膲A性化合物的例子包括氳氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀等。本發(fā)明化合物具有，例如血管加壓素拮抗作用、血管舒張活性、降血壓活性、抑制肝臟糖類釋放活性、系膜細胞生長抑制活性、促排水活性和血小板聚集抑制活性。該化合物用作血管擴張劑、降壓劑、促排水劑和血小板聚集抑制劑，并在預防和治療高血壓、水腫(例如心源性水腫、肝病性水肺、腎性水腫、腦水腫)、腹水病、心力衰竭(例如嚴重的心力衰竭)、腎功能障礙、血管加壓素分泌異常綜合征(SIADH)、肝硬化、低鈉血癥、低鉀血癥、糖尿病、循環(huán)功能不全、多嚢腎疾病(PKD)、腦梗死、心肌梗死等中有效。當作為藥物施用于人體時，本發(fā)明的化合物可以同時或分別與其它血管加壓素拮抗劑、ACE抑制劑、|3-阻斷劑、促排水劑、血管緊張素II拮抗劑(ARB)、地高辛和/或類似藥物一起使用。本發(fā)明的化合物通常以一般的藥物組合物形式使用。這樣的藥物組合物可以通過常規(guī)方法使用常用的稀釋劑和/或賦形劑例如填料、膨脹劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等來制備。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的形式可以根據(jù)治療目的而相應選擇。其可以是，例如片劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、膠嚢、栓劑、油膏或顆粒的形式。特別優(yōu)選水溶液組合物，例如注射劑、滴注劑等。例如，當使用本發(fā)明化合物制備注射劑時，這樣的注射劑優(yōu)選配制為已經(jīng)滅菌并與血液等滲的溶液、乳劑或懸浮液。任何該領域常用液。這樣的稀釋劑的例子包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇和聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯。此外，在此情況下，氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、甘油等等滲劑可以足以制備等滲溶液的量混合在藥物組合物中。還可以加入普通的pH調節(jié)劑、增溶劑、緩沖液、安撫劑等。包含本發(fā)明化合物的注射劑可以使用通式(1)代表的化合物或其藥學可接受的鹽與緩沖液、等滲劑、注射溶劑以及(如果需要的話)pH調節(jié)劑，通過常規(guī)方法制備。緩沖液的例子包括碳酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、三(羥曱基)氨基曱烷、蘋果酸鹽和酒石酸鹽緩沖液。還可以單獨使用形成這樣的緩沖液的酸或石成。pH調節(jié)劑的例子包括堿性化合物，例如氫氧化鈉等；酸，例如鹽酸等。此外，還可以根據(jù)需要在藥物組合物中混入著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、甜味劑等以及其它藥物。本發(fā)明的通式(1)代表的化合物或其鹽在藥物組合物中的含量不受限制，可以適宜地選自寬范圍。其含量通常為藥物組合物的0.01到70wt%。這樣的藥物組合物的給藥方式是不受限制的，可以根據(jù)藥物組合物的形式、患者年齡、性別等、患者癥狀的程度等采用適當?shù)慕o藥方式。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒和膠嚢可以口服給藥。注射劑可以單獨或與葡萄糖、氨基酸和/或類似普通補充劑一起作為混合物進行靜脈注射。注射劑也可以根據(jù)需要通過肌內、皮內、皮下或腹膜內單獨給藥。本發(fā)明藥物組合物的劑量可以根據(jù)用途、患者年齡、性別等、疾病的程度等進行選擇。劑量通常為，作為有效成分的由通式(1)代羊的溶液、乳劑或懸浮表的化合物在一次或多次給藥中以每天每千克體重0.001到100mg，優(yōu)選0.001到50mg的量給藥。劑量隨不同條件而變化。少于上述范圍的劑量可能是足夠的，而多于上述范圍的劑量也可能是必要的。本文引用的專利、專利申請和文獻在此引入作為參考。發(fā)明效果本發(fā)明的化合物(1)或其鹽具有極好的水溶性、極好的可吸收性等。特別是化合物(lb)或其鹽具有極好的水溶性、極好的可吸收性等。當施用于人體時，本發(fā)明的化合物(1)或其鹽，特別是化合物(lb)或其鹽，使得活性成分托伐普坦的產(chǎn)生變得容易。此外，本發(fā)明的化合物(1)或其鹽容易結晶并具有極好的可操作性。另外，本發(fā)明的化合物(1)或其鹽具有極好的化學穩(wěn)定性。本發(fā)明的化合物(la)可適用于作為制備化合物(lb)的起始原料。本發(fā)明的化合物(1)或其鹽的使用提供了多種形式的藥物效力等同于有效藥物托伐普坦的組合物。附圖概述圖l顯示了在給雌性大鼠經(jīng)尾靜脈快速施用每千克體重產(chǎn)生lmg托伐普坦的劑量的化合物(lb)溶液后托伐普坦的血清濃度變化。圖2顯示了在給雌性大鼠以口服施用每千克體重產(chǎn)生lmg托伐普坦的劑量的化合物(lb)溶液后托伐普坦的血清濃度變化。發(fā)明的最佳實施方式下面給出了實施例、測試實施例和制備實施例以進一步詳細地對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實施例。實施例1(la-l)將l.Og托伐普坦(化合物(2))和460mg1H-四唑溶于30ml二氯曱烷中，于室溫攪拌下向該溶液中滴加入1.2g二異丙基亞磷酰胺二千基酯。隨后將混合物在相同溫度下攪拌2小時。將所得反應混合物冷卻到-40°C，向其中滴加6ml的920mg間氯過苯甲酸的二氯甲烷溶液。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，于0。C攪拌30分鐘。以裙u代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物，然后以無水硫酸鈉干燥。過濾、濃縮所得反應混合物，濾渣以硅膠柱層析純化(洗脫液正己烷乙酸乙酯=1:1),得到1.5g無定形化合物(la-1)(收率97.2%)。麗R(DMSO-d6，100。C)5ppm;9.86(1H，brs)，7.56(1H，s),7.50-7.10(17H,m),7.00-6.80(2H,m),5.60-5.50(1H，m),5.15-5.00(4Hm),5.00-2.75(2H，m)，2.36(3H,s)，2.34(3H，s)，2.10-1.70(4H，m)實施例2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將4.5g托伐普坦(化合物(2))和2.2glH-四唑溶于120ml二氯曱烷中，于冰冷卻和攪拌下向該溶液中滴加入4.0g二異丙基亞磷酰胺二叔丁基酯溶于10ml二氯曱烷的溶液。隨后將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得反應混合物冷卻到-40°C，向其中滴加20ml的4.0g間氯過苯甲酸的二氯甲烷溶液。然后將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，(TC攪拌40分鐘。以石克代硫酸鈉水溶液和々包和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物，然后以無水硫酸鈉干燥。過濾、濃縮所得反應混合物，濾渣以硅膠柱層析純化(洗脫液正己烷乙酸乙酯-l:1),得到3.0g無定形化合物(la-2)(收率46.7%)。NMR(DMSO-d6)Sppm;10.50-10.20(1H，m)，8,00-6.50(IOH，m)，5.55-5.20(1H,m),4.90-4.50(1H，m)，2.85-2.60(1H，m),2.40-2.20(6H，m),2.20-1.60(4H,m),1.60-1.30(18H,m)實施例3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將5.3g化合物(la-1)溶于100ml乙醇中，以2g5%的鈀碳作為催化劑，使溶液在室溫和大氣壓下進行催化還原反應10分鐘。過濾除去溶液中的催化劑，濃縮得到的濾液(4.2g)。所得殘余物在甲醇/水中結晶。過濾收集結晶，然后減壓干燥(五氧化二磷)，得到3.5g白色粉末狀化合物(lb)(收率88.5%)。熔點150到152°CNMR(DMSO-d6-D20，100°C)Sppm;7.50-6.70(10H,m)，5.50-5.40(IH，m),5.00-2.50(2H，m)，2.37(6H,s),2.40-1.50(4H,m)實施例4將3.0g化合物(la-2)溶于100ml二氯甲烷中，于冰冷卻和攪拌下向該溶液中滴加10ml三氟乙酸溶于5ml二氯甲烷的溶液。隨后將混合物在相同溫度下攪拌2小時。從溶液中去除溶劑。所得殘余物再溶于二氯曱烷，隨后濃縮。所得殘余物在甲醇/水中結晶。過濾收集結晶，然后減壓干燥(五氧化二磷)，得到1.9g白色粉末狀化合物(lb)(收率76.8%)。實施例5<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>向30g(66mmol)托伐普坦(化合物(2))中加入240ml1,2-二甲氧基乙烷(DME)和84ml三乙胺(0.60mol,9當量)，將混合物在氮氣流下冷卻到-15°C。在不超過-12。C的內部溫度下向獲得的混合物中滴加入19ml(0.20mol，3當量)的三氯氧磷，在-12°C下攪拌2小時。將200ml5N氮氧化鈉水溶液加入1kg的碎冰中，在攪拌下將以上反應混合物少量多次加入其中。向所得混合物中加入500ml甲苯。將混合物加熱到5(TC然后分為水層和曱苯層。再次加入500ml甲苯到水層中，在50。C下攪拌，混合物分為水層和甲苯層。讓水層冷卻到10°C，向其中加入80ml的6N鹽酸，以500ml乙酸乙酯萃取兩次。以硫酸鈉干燥萃取液并過濾，濃縮濾液。室溫下減壓干燥濃縮液，得到34g無定形化合物(lb)。收率97%實施例6化合物(lb)的釣鹽的制備(1)將2.6g(5.0mmol)的化合物(lb)溶于25ml異丙醇中，室溫下加入2.2ml5N氫氧化鈉水溶液。^使所得混合物減壓濃縮。向殘余物中加入30ml水以溶解固體物，隨后加入0.61g(5.5mmol)氯化《丐水溶液。過濾收集沉淀固體，用水洗滌，60。C熱風干燥，得到2.2g白色粉末狀化合物Ub)的釣鹽。收率78%^-NMR(DMSO-d6，100。C)5ppm:1.3-2.4(IOH，m)，2,8-4.5(2H,m)，5.2-5.8(1H,m)，6.4-8.1(IOH，m)，9.0-10.2(1H，m)(2)將280mg(O.53mmol)化合物(lb)溶于2ml曱醇和1ml水的混合溶液中，然后加入43mg(0.58mmol)氬氧化4丐。在室溫下攪拌混合物1小時。過濾收集沉淀固體。將過濾的物質懸浮于曱醇中，加熱攪拌，然后熱過濾。濃縮濾液，殘余物從甲醇中重結晶，得到75.4mg白色粉末狀化合物(lb)的鉤鹽。收率25%熔點263到265°C實施例7化合物(lb)的鎂鹽的制備(1)將l.Og(1.9mmol)的化合物(lb)溶于15ml甲醇中，加入0.76ml5N氬氧化鈉水溶液。將所得混合物減壓濃縮。使殘余物溶于10ml甲醇中，于室溫下向獲得的溶液中加入3ml的0.18g氯化鎂的曱醇溶液。過濾除去不溶性沉淀物質(NaCl)，濃縮濾液。向殘余物中加入10ml水，加熱攪拌。使攪拌后的混合物冷卻到室溫。隨后通過過濾收集不溶性物質，用水洗滌，于60。C減壓干燥，得到400mg白色粉末狀化合物(lb)的鎂鹽。收率38%化NMR(DMSO-d6，腦。C)Sppm:1.4-2.4(10H,m),2.8-4.5(2H,m)，5.3-5.5(1H,m),6.4-7.8(10H,m)，9.7(1H，br)(2)將282mg(O.53mmol)化合物(lb)溶于2ml曱醇中，在水冷卻下加入41mg(0.70mmol)乙醇4美。向獲得的混合物中進一步力口入2ml乙醇和36mg(0.58mmol)氫氧化鎂的水懸浮液(0.5ml),在室溫下攪拌l小時。過濾除去不溶性物質，使濾液放置過夜。過濾收集沉淀的固體，隨后減壓干燥，得到24.9mg白色粉末狀化合物(lb)的鎂鹽。收率11%熔點250到252°C實施例8化合物(lb)的單鈉鹽的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在冰冷卻下將o.5ml的IN氫氧化鈉水溶液和1ml水加入266mg(0.5mmol)化合物(lb)的甲醇溶液(2ml)中，所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，殘余物從曱醇-水中重結晶，得到45.2mg白色粉末狀化合物(lb)的單鈉鹽。收率16%熔點235到238°C實施例9化合物(lb)的二鈉鹽的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在冰冷卻下將1.0ml的IN氫氧化鈉水溶液加入276mg(0.52mmol)化合物(lb)的曱醇溶液(2ml)中，在室溫下攪拌所得混合物5分鐘。將反應混合物減壓濃縮，殘余物從丙酮-水中重結得到221mg白色粉末狀化合物(lb)的二鈉鹽。收率73%熔點250到252°C實施例10化合物(lb)的二銨鹽的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在冰冷卻下將1.0ml的25。/。氨水溶液加入271mg(0.51mmol)化合物(lb)的甲醇溶液(2ml)中，攪拌所得混合物10分鐘。將反應混合物減壓濃縮，殘余物從曱醇-水中重結晶，得到104mg白色粉末狀化合物(lb)的二銨鹽。收率36%熔點195到198°C實施例11化合物(lb)的單鉀鹽的制備p眉O個O一K如在冰冷卻下將0.5ml的IN氫氧化鉀水溶液加入276mg(0.52mmol)化合物(lb)的甲醇溶液(2ml)中，攪拌所得混合物10分鐘。將反應混合物減壓濃縮，殘余物從異丙醇中重結晶，得到U0.6mg白色粉末狀化合物(lb)的單鉀鹽。收率37%火容點200到203°C實施例12<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>化合物(lb)的二鉀鹽的制備一一K+在冰冷卻下將1.0ml的IN氬氧化鉀水溶液加入276mg(0.52mmol)化合物(lb)的甲醇溶液(2ml)中，攪拌所得混合物5分鐘。將反應混合物減壓濃縮，向殘余物中加入二乙醚。過濾收集不溶性物質并干燥，得到273.9mg白色粉末狀化合物(lb)的二鉀鹽。收率86%熔點255到265°C(分解)實施例13<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>化合物(lb)的鋅鹽的制備將l.Og(1.9mmol)化合物(lb)溶于15ml曱醇中，向該溶液中加入0.76ml的5N氫氧化鈉水溶液。減壓濃縮該混合物。將所得殘余物溶于10ml甲醇，在室溫下加入259mg氯化鋅溶于甲醇的3ml溶液。過濾除去不溶性沉淀物質(NaCl),濃縮濾液。向獲得的殘余物中力口入10ml水，加熱攪拌。然后使混合物冷卻到室溫。過濾收集不溶性物質，用水洗滌，于60。C減壓干燥，得到900mg白色粉末狀化合物(lb)的鋅鹽。收率80%熔點235到239°C(分解)^畫NMR(DMSO-d6,100。C)5ppm:1.3-2.4(IOH，m),2.8-4.5(2H，m),5.3-5.7(1H，m)，6.6-7.7(10H,m),9.7(1H,br)實施例14化合物(lb)的乙二胺鹽的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將O據(jù)ml(l.lmmol)乙二胺加入600mg(l.lmmol)化合物(lb)的乙醇溶液UOml)中。將所得反應混合物減壓濃縮，殘余物從異丙醇中重結晶，得到250mg白色粉末狀化合物(lb)的乙二胺鹽。^-NMR(DMSO-d6,100。C)5ppm:1.5-2.0(3H,m)，2.1-2.4(7H，m)，2.77(4H,s)，2.8-4.3(2H,m),5.3-5.5(1H,m)，6.6-6.9(1H，m),6.9-7.2(2H,m)，7,2-7.5(5H,m)，7.58(2H，d，J=7.6Hz),9.80(1H，br)實施例15化合物(lb)的二乙醇胺鹽的制備<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將0.14ml(2.3mmol)乙醇胺加入600mg(l.lmmol)化合物(lb)的異丙醇溶液(6ml)中。向所得混合物中加入6ml異丙醇，加熱溶解，由異丙醇中重結晶，得到280mg白色粉末狀化合物(lb)的二乙醇胺鹽。iH-NMR(DMSO-d6，100。C)5ppm:1.4-2.0(3H,m)，2.2-2.5(7H,m)，2.75(4H,t,J=5.5Hz)，3.52(4H,t，J=5.5Hz)，2.8-4.3(2H，m),5.3-5.5(1H，m)，6.7-6.9(1H，m)，6.9-7.2(2H，m)，7.2-7.4(4H，m),7.42(1H，d,J=7.7Hz)，7.57(2H，d，J=6.5Hz)，7.58(2H，d,J=7.6Hz)，9.80(IH，br)實施例16<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在冰冷卻下將1.3mK6.6mmol)亞磷酸二苯酯加入l.Og(2.2mmol)托伐普坦(化合物(2))的吡咬溶液(10ml)中。所得混合物于0。C攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入0.58ml乙醇，于室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層以飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾，濃縮濾液。獲得的殘余物通過硅膠柱層析純化(正己烷乙酸乙酯=27:73—0:100)。將純化的產(chǎn)物減壓濃縮，使殘余物溶于10ml乙腈和10ml水的混合溶劑中，然后冷凍干燥，得到450mg白色無定形固體目標化合物。收率38%^-NMR(甲苯-d8,100。C)5ppm:l.O國l.l(3H,m),1.4-1.9(4H，m)2.31(3H,s)，2.42(3H，s)，2.0-4.0(2H,m),3.7-4.1(2H，m),5.5(0.5H,d,J=4.8Hz)，6.4-7.5(IOH，m)，7.8(0.5H，d,J-8.6Hz)實施例17用冰冷卻10.0g(22mmo1)的托伐普坦(化合物(2))的吡，定溶液(50ml),在氮氣氛下向其中緩慢加入13ml(66mmo1)的亞磷酸二苯酯。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，向該混合物中加入4.5ml曱醇，于室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下將所得反應混合物加入到325ml2N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。所得殘余物通過硅膠柱層析純化(乙酸乙酯曱醇=100:0—93:7)。將純化產(chǎn)物減壓濃縮，得到10.5g白色無定形固體目標化合物。收率91%丄H-NMR(曱苯-ds,100。C)Sppm:1.5-2,0(4H，m)，2.41(3H，s)，2.49(3H，s),3.0-4.2(2H，m)，5.5(0.5H,d，J=4.8Hz),5.5-5.8(1H，m),6.6(1H,d,J=8.3Hz),6.7-6.9(1H,m),6.9-7.2(6H,m)，7.3-7.5(2H，m)7.81,7.84(0.5H，d，J=8.1Hz)實施例18將O.lml水和254mg(l.Ommol)石典加入500mg(0.95mmol)實施例17的化合物的吡啶溶液(5ml)中，于室溫下攪拌獲得的混合物30分鐘。向該混合物中加入2ml三乙胺并減壓濃縮。向殘余物中加入20ml甲笨，減壓濃縮。向殘余物中加入水，以乙酸乙酯和二乙醚的混合溶劑洗滌。向水層中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以硫酸鈉干燥隨后過濾，濃縮濾液。所得殘余物通過硅膠柱層析純化(二氯甲烷曱醇=90:10—60:50)。將純化產(chǎn)物減壓濃縮，并將殘余物溶于30ml水中。所得溶液通過硅藻土(celite)過濾，將濾液冷凍干燥，得到140mg白色無定形固體目標化合物。^-NMR(曱苯-ds，100。C)5ppm:1.4-2.0(4H，m)，2.33(3H，s)，2.34(3H,s),2.5-4.5(5H，m)，5.4-5.7(2H,m),6.5(2H,d,J=7.9Hz)，6.7(2H，d,J=7.9Hz),6.8-7.2(5H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.55(1H，s)實施例19將64mg(l.Ommol)硫加入500mg(0.9mmol)實施例17的化合物的吡啶溶液(5ml)中，于室溫下攪拌所得混合物2小時。向該混合物中加入lml三乙胺并減壓濃縮。向所得殘余物中加入10ml曱苯，減壓濃縮。向該殘余物中加水溶解，利用硅藻土(celite)過濾。向濾液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以硫酸鈉干燥并過濾，濃縮濾液。向所得殘余物中加入水，過濾收集不溶性物質，然后干燥，得到300mg白色粉末狀目標化合物。^畫NMR(曱苯-ds，100。C)Sppm:1.1-2.0(4H，m)，2.2-2.5(6H，m)3.5(3H,dd，J=13.9,14.9Hz),2.5-5.0(2H，m),3.5-5.7(1H,m),6.4-7.5(腿，m)實施例20將0.5ml水、0.5ml四氯化碳、0.5ml三乙胺和0.072ml(1.2mmol)乙醇胺加入500mg(0.95mmol)實施例17的化合物的乙腈溶液(5ml)中，于室溫下攪拌所得混合物10分鐘。向該混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過濾，濃縮濾液。所得殘余物以硅膠柱層析純化(乙酸乙酯甲醇=100:0—80:20)。將純化產(chǎn)物減壓濃縮，得到540mg白色無定形固體目標產(chǎn)物。H畫NMR(DMSO-d6，100。C)5ppm:1.6-2.3(4H,m),2.36(6H,s),2.7-3.1(2H，m)，2.5-4.5(2H,m)，3.3-3.5(2H,m),3.65(3H,dd,J=9.6，11.2Hz),4.0-4.3(1H，m)，4.4-4.8(1H,m)，5.3-5.7(1H,m),6.7-7.1(2H,m)，7.1-7.5(5H,m)，7.57(1H，s),9.76(1H,s)實施例21將0.5ml水、0.5ml四氯化碳、0.5ml三乙胺和0.119ml(1.2mmol)甲胺(40%甲醇溶液)加入500mg(0.95mmol)實施例17的化合物的乙腈溶液(5ml)中，于室溫下攪拌所得混合物IO分鐘。向該混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過濾，濃縮濾液。所得殘余物以硅膠柱層析純化(乙酸乙酯曱醇=94:6—85:15)。將純化的產(chǎn)物減壓濃縮，得到250mg白色無定形固體目標產(chǎn)物。iH-NMR(DMSO-d6,100°C)Sppm:1.7-2.3(4H,m)，2.37(6H，s)，2.4-2.6(3H，m),2.8-4.3(2H，m),3.63(3H，t，J=10.7Hz),4.4-4.8(1H，m)，5.3-5.6(1H,m)，6.6-7.1(2H,m)，7.1-7.5(5H，m),7.58(1H，s),9.81(1H，s)實施例22將0.5ml水、0.5ml四氯化碳、0.5ml三乙胺和0.115ml(1.2mmol)二乙醇胺加入500mg(0.95mmol)實施例17的化合物的乙腈溶液(5ml)中，于室溫下攪拌所得混合物10分鐘。向該混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過濾，濃縮濾液。所得殘余物以硅膠柱層析純化(乙酸乙酯曱醇=88:12—70:30)。將純化的產(chǎn)物減壓濃縮，得到250mg白色粉末狀目標產(chǎn)物。^-NMR(DMSO-d6，100。C)Sppm:1.6-2.2(4H，m),2.37(6H,s),3.0-3.2(4H,m),3.5-3.7(7H，m),2.8-4.3(2H，m)，4.1-4.4(1H，m),5.3-5.7(1H,m),6.7-7.1(2H,m)，7.1-7.5(7H，m),7.5-7.7(1H，m),9.80(1H,br)實施例23<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將3.8g(20mmol)亞磷酸二苯酯加入3.0g(6.7mmol)托伐普坦(化合物(2))的吡啶溶液中(10ml),于室溫下攪拌所得混合物1小時。向該混合物中加入2ml水，于室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮獲得的反應混合物，向殘余物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。所得殘余物以硅膠柱層析純化(乙酸乙酯曱醇-100:0—50:50)。將純化的產(chǎn)物減壓濃縮。z使殘余物溶于水中，加入IN鹽酸沉淀不溶性物質并過濾收集，然后干燥，得到0.83g白色粉末狀目標化合物。收率24%iH-NMR(DMSO-d6，100°C)5ppm:1.7-2.2(4H，m)，2.35(3H，s),2.36(3H,s),2.8-4.3(2H，m),5.4-5.6(1H，m)，5.8(0.5H,br)，6.7-7.4(8H，m),7.47(1H,d，J=2.3Hz)，7.55(1H，s)，9.79(1H,br)實施例24<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將2"ml三氯化磷在氮氣流下加入四氫吹喃(THF)(29ml)中。用冰冷卻獲得的混合物，向其中加入6.1ml(44mmo1)三乙胺。在冰-甲醇浴中冷卻該混合物。然后在不高于-10。C的內部溫度下滴加入10.0g(22mmo1)托伐普坦(化合物(2))的THF溶液(120ml)，于相同溫度下攪拌2小時。在不高于0。C的內部溫度下向所得反應混合物中滴加入130ml1N氫氧化鈉水溶液，再加入200ml水，用曱苯洗滌兩次。將所得水溶液在冰-甲醇浴中冷卻，在不高于-o。c的內部溫度下滴加入1NHC1，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以^L酸鈉干燥，然后過濾，濃縮濾液，得到6,8g白色無定形固體目標化合物。收率60%實施例25<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將3.8g(20mmo1)亞磷酸二苯酯加入3.0g(6.7mmo1)托伐普坦(化合物(2))的吡啶溶液(10ml)中，于室溫下攪拌所得混合物1小時。向該混合物中加入5.2ml(66.6mmo1)甘醇酸甲酯，并在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以1N鹽酸洗滌兩次，用碌u酸鈉干燥，然后過濾，濃縮濾液。所得殘余物以硅膠柱層析純化(正己烷乙酸乙酯=50:50—0:100)。將純化的產(chǎn)物減壓濃縮，得到0.79g白色無定形固體目標化合物。收率20%'H-麗R(甲苯-ds，100。C)5ppm:1.6-2.2(4H，m)，2.51(3H,s),2.60(3H,s),3.2-4.4(2H，m)，3.53(3H，s)，4.43(1H，s)，4.47(1H，s)，5.87(0.5H,s)，5.9-6.1(1H，m),6.6-6.8(1H,m)，6.8-7.0(2H，m)，7.0-7.4(5H,m),7.48(1H,s)，7.63(1H,s)，8.27(0.5H，s)。實施例26<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將0.8ml水加入到0.79g(1.35mmo1)實施例25化合物的吡啶溶液(7.9ml)中。向所得混合物中加入冰冷的0.34g(2.7mmo1)石典，于室溫下攪拌l小時。向反應混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，用石克酸鈉干燥，然后過濾，濃縮濾液。將所得殘余物溶于水中然后凍千，得到80mg白色無定形固體目標化合物。收率9.9%H隱NMR(DMSO-d6,100。C)5ppm:1.7-2.3(4H,m),2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.8-4.3(2H,m)，4.49(2H，dd,J=1.7,10.1Hz)，5.4-5.6(1H,m)，6.7-7.1(2H，m),7.1-7.5(7H,m)，7.54(1H,s)，9,79(1H,br)實施例27<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將3.0g(6.7mmol)托伐普坦(化合物(2))分批每次少量地加入3.8ml(20mmol)亞磷酸二苯酯的吡咬溶液(15ml)中，于室溫下攪拌所得混合物0.5小時。向混合物中加入2.8ml(40mmol)3-羥基丙腈，于室溫下攪拌0.5小時。向所得反應混合物中加入IN鹽酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過濾，濃縮濾液。所得殘余物以硅膠柱層析純化(乙酸乙酯甲醇=100:0—10:1)。將純化的產(chǎn)物減壓濃縮，得到2.8g白色無定形固體目標化合物。收率75%iH-NMR(曱苯-ds，100。C)Sppm:1.4-2.0(6H,m)，2.33(3H，s),2.40(3H，s)，3.1-3.8(4H,m)，5.40(0.5H，d,J=3.1Hz),5.3-5.4(1H,m),6.5-6.7(1H,m),6.7-6.9(1H,m),6.9-7.2(6H,m)，7.2-7.5(2H,m)，7.76(0.5H，d，J=8.5Hz)實施例28<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將0.115g(3.6mmol)硫加入l.Og(l.Smmol)實施例27化合物的吡啶溶液中(10ml),所得混合物于室溫下攪拌2小時。向混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以硫酸鈉千燥然后過濾，濃縮濾液。所得殘余物以硅膠柱層析純化(乙酸乙酯曱醇=100:0—85:15)。將純化的產(chǎn)物減壓濃縮，得到0.91g白色無定形固體目標化合物。收率85%^畫NMR(DMSO-d6，100。C)Sppm:1.6-1.9(3H，m)，2.0-2.3(IH，m)，2.10(3H，m)，2.36(6H,s),2.3-4.2(2H，m),2.7-2.8(2H,m),3.9-4.2(2H,m),5.5-5.8(1H，m)，6.7-6.9(1H，m),7.0-7.4(7H，m)，7.4-7.5(IH，m),7.56(1H，s),7.7-7.8(0.3H，m)，8.5-8.6(m，0.7H),9.76(1H，br)實施例29<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將300mg(0.5mmol)實施例28化合物加入5ml28°/q的氨水中，所得混合物于室溫下攪拌3天。向該混合物中加入IN鹽酸。過濾收集沉淀的固體，然后干燥，得到100mg白色粉末狀目標化合物。收率37%^-NMR(吡啶-d5-D20，90。C)5ppm:1.6-2.4(4H,m)，2.43(3H，s),2.53(3H，s),2.8-4.3(2H,m),5.1-5.4(1H，m)，6.8-7.3(6H，m),7.4-7.7(2H,m),7.7-8.1(2H,m)實施例30<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將0.62ml(6.6mmo1)三氯氧磷和0.92ml(6.6mmo1)三乙胺在氮氣流下加入到四氫呋喃(THF)(5ml)中。所得混合物在冰-甲醇浴中冷卻。然后滴加入l.Og(2.2mmo1)托伐普坦(化合物(2))的THF溶液(10ml),于相同溫度下攪拌30分鐘。向該混合物中加入2.8ml(20mmo1)三乙胺和l.lml(26.4mmo1)甲醇，攪拌30分鐘。向所得反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以硫酸鈉千燥然后過濾，濃縮濾液。所得殘余物以硅膠柱層析純化(乙酸乙酯甲醇-100:0—80:20)。將純化的產(chǎn)物減壓濃縮，使殘余物從含水曱醇中重結晶，得到400mg白色粉末狀目標化合物。收率33%!H-NMR(DMSO-d6,100。C)5ppm:1.7-2.2(4H，m)，2.36(6H，s)，2.8-4.3(2H，m),3.71(6H,dd,J=10.2，11.1Hz),5.5-5.6(1H，m)，6.8-7.1(2H，m)，7.1-7.5(7H,m)，7.58(1H,s)，9.80(1H,br)測試實施例1化合物(lb)的溶解度將實施例3或4得到的化合物(lb)過量加入到0.1N磷酸鈉緩沖液(pH5，pH6，pH7，pH8，pH9或pH10)、0.1NTris/HCl緩沖液(pH8或pH9)、0.1N碳酸氫鈉/HCl緩沖液(pH8)或0.1N檸檬酸鈉緩沖液(pH8)中，于室溫下振搖16天。如果測試化合物在加入約6到約8w/v。/。的量后溶解，就不再加入更多的測試化合物。各溶液通過0.45|am過濾器過濾，然后在以下HPLC條件下，通過絕對校準測定化合物(lb)的溶解度。HPLC條件檢測紫外線吸收光度計(測量波長254nm)柱YMC(ODS)AM-302(4.6x150mm)柱溫大約25T的恒溫洗脫液乙腈/水/磷酸=450/550/1流速lml/分鐘注入體積10|ul表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>樣品的溶解度高達不能加入過量晶體的程度測試實施例2化合物(1)的鹽的溶解度將適量測試化合物加入試管中，向其中加入2.5ml水。在37。C下振搖30分鐘，使混合物通過0.45|am濾膜過濾，精確稱量0.5ml濾液。加入流動相，精確達到50ml，作為測試溶液(稀釋率100倍)。精確稱量大約5mg自由形態(tài)的基準樣品，向其中加入乙腈，精確達到50ml。精確稱量2ml的該液體，加入流動相，精確達到20ml,作為標準溶液(相當于10mg/ml)。通過以下條件的液相色譜，測試20jil的測試溶液和標準溶液，得到測試溶液和標準溶液的峰面積At和As。濃度(|ag/ml)=Ws/5xl0xAt/Asxl00=WsxAt/Asx200Ws:基準樣品的重量(mg)測試條件檢測紫外線吸收光度計(測量波長254nm)柱TOSOHTSKgelODS陽80Ts(0.46cmx15cm)柱溫大約4(TC的恒溫流動相水/乙腈/三氟乙酸=500/500/1流速lml/分鐘表2<table>complextableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>測試實施例3托伐普坦的溶解度將過量的托伐普坦加入Britton-Robinson緩沖液(pH2，pH7或pH12)或純化水中，在25。C士rC振搖4小時。各溶液通過過濾器過濾，然后利用HPLC通過絕對校準對托伐普坦的溶解度進行定量。表3<table>complextableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>測試實施例4經(jīng)尾靜脈施用化合物(lb)溶液后雌性大鼠體內的托伐普坦血清濃度試-險方法制備化合物(lb)的溶液(相當于每ml溶液lmg的托伐普坦)表4<table>complextableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>相當于每ml溶液lmg托伐普坦的量制備方法將79mg的磷酸二氫鈉二水合物和5g甘露醇溶于大約90ml注射用水中。向其中加入氫氧化鈉溶液，制備pH7的溶液。將相當于100mg托伐普坦的化合物(lb)溶于該溶液中。加入氫氧化鈉，調節(jié)pH到7。向得到的溶液中加入注射溶劑，達到100ml，以0.2pm過濾器進行無菌過濾，制得化合物(lb)的溶液(相當于每ml溶液lmg托伐普坦)。將該溶液以每千克體重產(chǎn)生lmg托伐普坦的劑量通過尾靜脈快速給予雌性大鼠。不時在輕度乙醚麻醉下采集頸靜脈血并通過高速液相色譜(HPLC)測量托伐普坦的血清濃度。結果見圖1。在化合物(lb)溶液向雌性大鼠靜脈給藥5分鐘后開始測量到托伐普坦。這表明化合物(lb)在大鼠體內快速水解為托伐普坦。測試實施例5以口服施用化合物(lb)溶液后雌性大鼠體內的托伐普坦血清濃塞試-驗方法制備化合物(lb)的溶液(相當于每ml溶液0.4mg托伐普坦)表5<table>complextableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>相當于每ml溶液0.4mg托伐普坦的量制備方法將lg碳酸氫鈉溶于大約400ml注射用水中。加入氪氧化鈉溶液調節(jié)pH到9.0，加入注射用水制得500ml0.2%的碳酸氫鈉溶液。將89|al的IN氪氧化鈉溶液和相當于20mg托伐普坦的化合物(lb)加入到大約40ml的該0.2%碳酸氫鈉溶液中并溶解。再加入0.2%碳酸氫鈉溶液，達到50ml，從而制得化合物(lb)溶液(相當于每ml溶液0.4mg的托伐普坦)。該溶液的pH為9.1。下文中將該溶液成為"溶液A"。將通過與JP1999-2124l-A實施例3相似的方法制得的、相當于60mg托伐普坦的噴霧干燥托伐普坦粉末在瓷研缽中懸浮于50ml注射用水中。該懸浮液用注射用水稀釋3倍，制得相當于每ml懸浮液0.4mg托伐普坦的噴霧干燥粉末懸浮液。下文中將該懸浮液稱為"懸浮液B"。以下測試用于測定溶液A和懸浮液B的口^^吸收性質。禁食大約18小時的Wistar雌性大鼠(體重大約160g)用作測試動物。溶液A和懸浮液B分別以2.5ml/kg體重的劑量通過口服探棒強行經(jīng)口給藥，使得每公斤體重給予lmg托伐普坦。給藥后定期在輕度乙醚麻醉下采集頸靜脈血樣，利用UPLC-MS/MS(Waters)測定托伐普坦的血清濃度。所得結果見圖2和表6。圖2顯示了口服給予溶液A和懸浮液B(n=4)后的托伐普坦血清濃度-時間圖。表6顯示了藥代動力學參數(shù)值的均值(n-4)。表6中的參數(shù)具有以下含義。AUCshr:給藥8小時后血清濃度-時間曲線下面積(ng.hr/ml)AUCoo:給藥無限時間后血清濃度-時間曲線下面積(ng.hr/ml)Cmax:最大血清濃度(ng/ml)Tmax:達到最大血清濃度的時間(hr)結果確定了化合物(lb)溶液(溶液A)比噴霧干燥托伐普坦懸浮液(懸浮液B)用更短的時間達到最大血清濃度，并達到更高的最大血清濃度(Cmax)和更大的血清濃度-時間曲線下面積(AUC8hr，AUCoo)。表6<table>complextableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>這些結果揭示了在體內給藥時，本發(fā)明的化合物，特別是化合物(lb)，較之常規(guī)的通過無定形化提高吸收的手段更高地提高了吸收度，從而改善了托伐普坦的生物利用率。制劑實施例1將79mg的磷酸二氫鈉二水合物和5g甘露醇溶于大約90ml注射用溶劑中。向其中加入氫氧化鈉溶液，制備pH7的溶液。將相當于lOOmg托伐普坦的化合物(lb)加入該溶液中。加入氬氧化鈉溶液，調節(jié)pH到7。向得到的溶液中加入注射溶劑，達到100ml,使用0.2pm過濾器進行無菌過濾，得到包含化合物(lb)的本發(fā)明注射液(相當于每ml注射液lmg托伐普坦)。制劑實施例2將79mg的磷酸二氫鈉二水合物和5g甘露醇溶于大約90ml注射用溶劑中。加入氫氧化鈉溶液，制備pH7.5的溶液。將相當于10mg托伐普坦的化合物(lb)溶于該溶液中。向得到的溶液中加入注射溶劑，達到100ml,使用0.2(im過濾器進行無菌過濾，制得包含化合物(lb)的本發(fā)明注射液(相當于每ml注射液O.lmg托伐普坦)。制劑實施例3將380mg磷酸三鈉十二水合物和4g甘露醇溶于大約90ml注射用溶劑中。將相當于100mg、300mg或lOOOmg托伐普坦的化合物(lb)溶于該得到的溶液中。當溶解相當于lOOOmg托伐普坦的化合物(lb)時，加入氫氧化鈉溶液以改善溶解度。得到的各溶液的pH用氫氧化鈉或鹽酸調節(jié)到8到9，加入注射用溶劑，使其達到lOOml。使獲得的溶液通過0.2iam過濾器進行無菌過濾，制得包含化合物(lb)的本發(fā)明注射液(相當于每ml注射液lmg、3mg或10mg托伐普坦)。權利要求1、通式(1)代表的苯并氮雜id="icf0001"file="A2006800494220002C1.tif"wi="4"he="5"top="28"left="104"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>化合物或其鹽其中R代表氫原子、任選地由保護基團保護的羥基、任選地由保護基團保護的巰基、或任選地由一個或兩個保護基團保護的氨基；R1代表氫原子或羥基保護基團；X代表氧原子或硫原子。2、根據(jù)權利要求1的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中X是氧原子。3、根據(jù)權利要求1或2的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中R是任選地由保護基團保護的羥基。4、根據(jù)權利要求1或2的苯并氮雜萆化合物或其鹽，其中R是氫原子、任選地由保護基團保護的巰基、或任選地由一個或兩個保護基團保護的氨基。5、根據(jù)權利要求1、2、3或4任一項的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中R1是羥基保護基團。6、根據(jù)權利要求l、2、3或4任一項的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中R1是氫原子。7、根據(jù)權利要求1的苯并氮雜萆化合物或其鹽，其中X是硫原子。8、根據(jù)權利要求1的苯并氮雜革化合物或其鹽，其中X是氧原子，R是羥基，且R1是氫原子。9、一種藥物組合物，其包含權利要求1的苯并氮雜革化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑和/或載體。10、根據(jù)權利要求9的藥物組合物，其用作血管擴張劑、降壓藥、促排水劑、PKD或者血小板聚集抑制劑。11、一種水溶液組合物，其包含權利要求1的苯并氮雜革化合物或其藥學上可接受的鹽。12、根據(jù)權利要求11的水溶液組合物，其包含權利要求1的苯并氮雜革化合物或其藥學上可接受的鹽和緩沖液、等滲劑和注射用溶劑，其為注射劑形式。13、根據(jù)權利要求12的水溶液組合物，其進一步包含pH調節(jié)劑。全文摘要本發(fā)明提供由以右通式(1)代表的苯并氮雜化合物或其鹽，其中R代表氫原子、任選地由保護基團保護的羥基等，R¹代表氫原子或羥基保護基團，且X代表氧原子或硫原子。本發(fā)明的苯并氮雜?；衔锛捌潲}具有高水溶性，并適用于注射。文檔編號A61K31/675GK101346390SQ200680049422公開日2009年1月14日申請日期2006年12月22日優(yōu)先權日2005年12月27日發(fā)明者加藤雄介,后藤文孝,小松真,山田圭吾,松田高邦,校條康宏申請人:大塚制藥株式會社