專利名稱：：透皮裝置內(nèi)睪酮的穩(wěn)定化的制作方法透皮裝置內(nèi)睪酮的穩(wěn)定化本發(fā)明涉及用于施用睪酮和/或至少一種衍生物的自粘透皮裝置(SATD)的領(lǐng)域，和尤其是涉及包含在此類裝置中的睪酮的穩(wěn)定化，特別是當(dāng)睪酮以高濃庹存在時(shí)。此類SATD是使得能夠在慢性病理學(xué)狀況的情形下經(jīng)皮施用有效成分(特別是作為預(yù)防措施)的藥物形式。因此，在施用雄性激素的情況下，存在有助于此類激素特別是睪酮的施用的SATD。睪酮，根據(jù)系統(tǒng)命名法稱為17-羥基雄甾-7-烯-3-酮，是雄激素類型的主要循環(huán)激素。在5-ot-還原酶的作用下，其轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，這是負(fù)責(zé)性分化的激素。在SATD中存在貯器裝置和基質(zhì)裝置。在第一種情況下，有效成分被包含在置于支持物和膜之間的凝膠中。在第二種情況下，有效成分被包含在本身通常是自粘的基質(zhì)層內(nèi)。SATD遇到的一個(gè)問題是有效成分通過皮膚的滲透非常緩慢。在睪酮替代療法的情況下，可能使用吸收促進(jìn)劑和/或建立睪酮過飽和條件來產(chǎn)生強(qiáng)迫的被動(dòng)擴(kuò)散。在后一種情況下，當(dāng)睪酮在基質(zhì)內(nèi)處于過飽和狀態(tài)時(shí)，遭遇到睪酮在所述基質(zhì)中的穩(wěn)定性問題。這是因?yàn)?，睪酮的過飽和可產(chǎn)生睪酮結(jié)晶的現(xiàn)象，從而減少了經(jīng)皮遞送。此外，當(dāng)從數(shù)月至數(shù)年長期貯存以飽和狀態(tài)包含睪酮的SATD時(shí)，可觀察到該睪酮的羥基化產(chǎn)物例如雄烯二酮以及各種氧化雜質(zhì)的存在。這是因?yàn)椋谒鼈兩a(chǎn)后，SATD通常處于貯存和保存狀態(tài)，同時(shí)等待患者使用。不僅在工業(yè)和商業(yè)方面而且從患者或提供所迷產(chǎn)品的藥劑師的觀點(diǎn)來看，總是希望提供具有盡可能長的使用期限的產(chǎn)品。在貯存期限結(jié)束時(shí)相對于睪酮的量為3重量％的被允許的最大雄烯二酮水平和相對于睪酮的量為3重量％的其他雜質(zhì)的水平是滿足商業(yè)上可行的產(chǎn)品的注冊條件所必需的先決條件。在某些情況下，更具體地在W09915156中描述的情況下，通過在自粘基質(zhì)層中共存在非常少量的另一種類固醇激素雌酮來獲得睪酮在SATD中的穩(wěn)定性。在激素療法的醫(yī)學(xué)應(yīng)用的情況下，不希望存在有雌酮。在其他情況下，更具體地在WO0074933中所述的情況下，SATD由多層組成，其中一層用于吸收環(huán)境水分，因?yàn)槠溆蒔VA、PVP或聚乙酸乙烯酯類型的聚合物組成。此類裝置的制造較為復(fù)雜。因此，從該總的觀察中可得出結(jié)論，必需提供用于保護(hù)存在于SATD特別是基質(zhì)類型的SATD中的睪酮的簡單且成本低廉的手段，以便限制睪酮由于羥基化或氧化而出現(xiàn)的降解(在數(shù)月至數(shù)年的時(shí)間內(nèi)情況就是這樣)。已知用于保護(hù)睪酮的手段包括添加抗氧化劑；然而，盡管這限制了雄烯二酮的量，但卻發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了其他未鑒定的雜質(zhì)。此外，在考慮到通過皮膚的風(fēng)險(xiǎn)，向粘性基質(zhì)中添加抗氧化劑帶來了與生理學(xué)相容性相關(guān)的問題。已考慮在惰性氣體氣氛中用不透氧的材料進(jìn)行包裝。然而，考慮到所產(chǎn)生的成本和在長達(dá)36個(gè)月的貯存期中材料(盡管不透氧)最終總是允許一些氧通過這樣的事實(shí)，這樣的解決方案只是部分令人滿意的。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，此外還難以確保接近100%的氧氣置換水平。因此，本發(fā)明解決了睪酮在SATD中，更特別地在基質(zhì)類型的SATD中的穩(wěn)定性的問題。這是因?yàn)椋F(xiàn)已令人吃驚和完全意料之外地發(fā)現(xiàn)，干燥劑的使用使得能夠限制氧化雜質(zhì)和羥基化雜質(zhì)的形成。因此，本發(fā)明涉及干燥劑用于限制存在于自粘透皮裝置中的睪酮降解的用途，所述自粘透皮裝置包含在基本上密封的包裝中。干燥劑是指對于水具有強(qiáng)親和力以及能夠固定包含在所述包裝的內(nèi)部氣氛中的水或可能滲透入所述包裝中的水的任何產(chǎn)品。睪酮的降解是指所述睪酮的氧化雜質(zhì)和/或羥基化雜質(zhì)的形成。因此，可以意識到，能夠使粘性基質(zhì)脫水的干燥劑的使用，以令人吃驚的方式使得能夠在長期貯存SATD時(shí)明顯限制氧化衍生物和羥基化衍生物的形成。本發(fā)明的用途是指在嚢(sachet)類型的包裝(優(yōu)選對于水蒸汽和氧來說密封的包裝)中提供干燥劑，該包裝包含含有睪酮的SATD。術(shù)語"包裝，，是指通過用于在其搬運(yùn)、發(fā)送和貯存過程中包含并保護(hù)SATD的任何性質(zhì)的材料的布置而形成的裝配物(assemblage)。"基本上密封的，，意指所述包裝基本上阻止了氧氣和水蒸汽從大氣進(jìn)入所述包裝內(nèi)部，在包裝的SATD的整個(gè)貯存過程中情況就是如此。干燥劑優(yōu)選地在物理上與SATD分離。干燥劑可以是已知的并且在制藥工業(yè)中使用的任何類型的干燥劑，例如在片劑的管中使用的干燥劑。例如，其可以是硅膠或分子篩。其優(yōu)選地是最通常由例如硅酸鋁的鈉或鉀鹽，硅、鎂、鈉或鋁的氧化物組成的分子篩。此類產(chǎn)品以非常精細(xì)的粉末形式存在，所述粉末的有效大小(tailledisponible)為1至10A。優(yōu)選地，不希望干燥劑與SATD形成一體，而希望干燥劑在物理上與SATD相獨(dú)立。同樣地，該干燥劑可以與包裝結(jié)合和與其形成一體或者在物理上與其相獨(dú)立。例如，可以以游離或膠粘的、包含所述干燥劑的、多孔的嚢的形式，在包含SATD的包裝內(nèi)提供干燥劑。還可以涉及例如游離的或可膠粘的干燥用標(biāo)簽(6tiquettedessicant)，其包含夾在粘性支持物和多孔覆蓋片(例如非織造材料的)之間的干燥劑。因此，這樣的標(biāo)簽(6tiquette)可以膠粘至包含SATD的密封包裝的內(nèi)部。如上文中所指出的，該標(biāo)簽可以在物理上獨(dú)立于SATD，然而也可以考慮例如將其膠粘至SATD的支持層的外表面。因此，作為特別合適的干燥劑產(chǎn)品，可以提及由MULTISORBTechnologies公司銷售的0￡311^乂@產(chǎn)品。其涉及非常薄的、吸收水分的粘性標(biāo)簽，因此，該標(biāo)簽可容易地在包含睪酮SATD的密封包裝的內(nèi)部提供。另一種類型的特別合適的干燥劑產(chǎn)品由用其中盡可能均勻分布有干燥劑(嚴(yán)格意義上的)的聚合物制造的標(biāo)簽組成。還可將包含睪酮的SATD包裝在具有非常低的滲透性的包裝例如泡眼中，所述泡眼包括熱成型的塑料底板和以熱粘合的、柔韌的、鋁/塑料或優(yōu)選全鋁的薄片形式存在的可剝離式封蓋。在此類包裝內(nèi)，可以以優(yōu)選膠粘至泡眼的內(nèi)表面(在底板上或在可剝離式封蓋上)的標(biāo)簽的形式提供干燥劑產(chǎn)品。在泡眼類型的包裝的情況下，對于底板和封蓋優(yōu)選使用鋁，這是為了獲得盡可能高的對于水蒸汽的密封性。還可將所述SATD包裝在通過裝配多層在其周邊熔封的薄膜而形成的密封嚢中。適合的多層薄膜是常規(guī)用于制藥工業(yè)的薄膜，并且例如可提及紙/聚乙烯/鋁復(fù)合物。在此類包裝內(nèi)，還可以提供包含干燥劑的多孔嚢或者任選地自膠粘的干燥用標(biāo)簽。因此，干燥劑的存在使得能夠在長達(dá)12個(gè)月，甚至24個(gè)月或甚至36個(gè)月的貯存期中穩(wěn)定在SATD中包含的睪酮，觀察到與無干燥劑的對照相比，只有非常少的雄烯二酮類型的降解產(chǎn)物產(chǎn)生。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，干燥劑可以是包裝材料的組成部分。因此，在該情況下，可將其分配在多層薄膜之間(在嚢的情況下)或者可剝離式封蓋和底板之間(在泡眼的情況下)的熔封區(qū)范圍內(nèi)。本發(fā)明所涉及的包含睪酮的透皮系統(tǒng)可以是任何類型的SATD。然而，本發(fā)明更特別地涉及稱為基質(zhì)裝置的裝置。作為包含睪酮(作為有效成分)的基質(zhì)SATD的實(shí)例，可以提及在屬于本申請者的專利申請F(tuán)R2793689中所描述的裝置。該申請描述了在基質(zhì)層中包含具有酸官能度的丙烯酸類型聚合物的SATD。酸官能度是由于基礎(chǔ)單體中丙烯酸的存在而產(chǎn)成的；因此，應(yīng)當(dāng)理解，在基質(zhì)層中使用的自粘聚合物具有游離的羧酸側(cè)基。考慮到該基質(zhì)材料的先天不利于睪酮的最大穩(wěn)定性的酸性特征，聚乙烯吡咯烷酮的加入使得能夠在物理上穩(wěn)定所迷睪酮。然而，仍然由于此類酸性基團(tuán)的存在，可意識到睪酮的長期化學(xué)穩(wěn)定性不是最佳的。此外，本發(fā)明的目標(biāo)是確保在基質(zhì)SATD中，特別是在其中基質(zhì)層包含具有酸官能度的自粘聚合物的基質(zhì)類型SATD中，所包含的睪酮的長期化學(xué)穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的目的在于穩(wěn)定在SATD，特別是基質(zhì)類型SATD(優(yōu)選包含至少一種具有酸官能度的聚合物)中包含的睪酮。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，睪酮是指睪酮本身或其衍生物之一。根據(jù)本發(fā)明，睪酮的衍生物不僅是指其酯例如乙酸酯、庚酸酯、丙酸酯、異丁酸酯、十一酸酯和環(huán)戊丙酸酯形式，而且還指諸如至少在6-a或7-a位置上具有取代基基的衍生物的那些衍生物。特別地，可以提及例如7-a-甲基-睪酮、7-a-曱基-19-去曱睪酮、7-a-曱基-llb-羥基睪酮、7-a-17-二甲基睪酮和7-a，17-二曱基-llb-羥基睪酮。因此，根據(jù)本發(fā)明將干燥劑與包含睪酮的SATD聯(lián)合使用使得能夠顯著地改善在這樣的裝置中包含的睪酮的化學(xué)穩(wěn)定性。因此，例如當(dāng)將083頂人乂@類型的干燥劑與如法國專利申請？112793689中描述的透皮裝置相結(jié)合時(shí)，在25。C/60。/。相對濕度(RH)下貯存30個(gè)月后，與無干燥劑的對照相比較，能夠觀察到減少一半的雄烯二酮含量和減少至大約四分之一的其他雜質(zhì)。因此，作為必然的結(jié)果，在貯存期間在包裝中存在干燥劑的情況下，由于睪酮的降解而導(dǎo)致的睪酮含量的降低相對于無干燥劑的相同對照減少了一半。本發(fā)明是特別出人意料的和令人吃驚的，因?yàn)榇_實(shí)似乎難以解釋由于在包含睪酮SATD的包裝內(nèi)存在干燥劑而限制了睪酮的氧化和羥基化。已提出的一個(gè)假說是，包含睪酮的粘性基質(zhì)的完全脫水使得能夠顯著減少該基質(zhì)內(nèi)殘留的水的活性，和出于同樣的原因，減少氧化和羥基化產(chǎn)物形成的動(dòng)力學(xué)。如上文中所述的，本發(fā)明更特別地涉及在基質(zhì)類型的自粘透皮裝置(包含至少一種具有酸官能度的聚合物)中包含的睪酮的化學(xué)穩(wěn)定化。因此，干燥劑的存在似乎抵消了尤其是聚合物的酸官能團(tuán)的有害效應(yīng)。最后，本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供以包含睪酮的自粘透皮裝置的形式存在的藥物組合物，其被置于一起包含有干燥劑的密封包裝中，所述組合物的特征在于，在25'C和60%相對濕度下貯存12個(gè)月，優(yōu)選24個(gè)月，更優(yōu)選36個(gè)月后，裝置中包含的雄烯二酮的量低于3重量％,甚至低于2重量％的睪酮量，對于其他降解雜質(zhì)的量，情況也是如此。更優(yōu)選地，透皮裝置是包含至少一種具有酸官能團(tuán)的自粘聚合物的基質(zhì)類型裝置。因此，所述具有酸官能團(tuán)的自粘聚合物優(yōu)選是(曱基)丙烯酸單體和至少一種選自下列的單體的聚合物(甲基)丙烯酸Cl-C6烷基酯、(甲基)丙烯酸2-(CI-C6烷基)己基酯、乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯和(曱基)丙烯酸2-羥基(Cl-C6烷基)酯單體。更加優(yōu)選地，可以涉及(甲基)丙烯酸單體和至少一種選自下列的單體的聚合物(甲基)丙烯酸曱酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(曱基)丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯和(曱基)丙烯酸2-羥基乙基酯。這樣的丙烯酸聚合物例如是來自NationalStarch公司的DUR0TAK387-2052或87-2052。因此，本發(fā)明使得能夠確保包裝在密封包裝內(nèi)的包含睪酮的SATD的貯存，這是由于該包裝內(nèi)存在干燥劑。這使得包含睪酮的SATD能夠在大約25'C的溫度和大約60°/。的RH下保存高達(dá)12個(gè)月，甚至24個(gè)月或者甚至36個(gè)月的時(shí)間，在這種情況下，未發(fā)現(xiàn)超過占睪酮量的大約3重量y。的雄烯二酮含量閾值。這樣的發(fā)明是特別有用的且易于實(shí)施。為了更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明的有利方面，在下面描述了實(shí)施例和穩(wěn)定性檢測。實(shí)施例1:使用0.145g自膠粘干燥用標(biāo)簽(Desimax)，對于基于睪酮的SATD的試驗(yàn)性批次而獲得的結(jié)果A(%雄烯二酮，相對于睪酮量的以重量計(jì)的％)0(%其他雜質(zhì)，相對于睪酮量的以重量計(jì)的°/。)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>組合物CM851E01和CM852E02是2批具有下列組成的基于睪酮的SATD:o69重量％的由丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸丁酯單體形成的自粘聚合物，該聚合物已被交聯(lián)且具有10至70的酸指數(shù)以及-100。C至-1(TC的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(DUR0TAK387-2052)o占SATD的15重量°/。的分子量為44000至54000的聚乙烯吡咯烷酮，o占SATD的11重量％的N，N-二乙基-間-甲苯曱酰胺，o占SATD的5重量°/。的睪酮將SATD包裝在由2個(gè)熱封的三層的紙/鋁/聚乙烯片組成的密封嚢中。在所述嚢的內(nèi)表面上提供干燥用標(biāo)簽。根據(jù)實(shí)施例1，根據(jù)本發(fā)明的DesiMax⑧干燥用標(biāo)簽的使用使得能夠顯著減少雜質(zhì)的形成；例如，在12個(gè)月的30°C/65%RH下，和在Desimax不存在的情況下，雄烯二酮和其他雜質(zhì)的平均值分別是睪酮量的1.9重量％和2.17重量％。在相同的保存條件下和在相同的時(shí)間后，在06311^1@干燥用標(biāo)簽存在的情況下，雄烯二酮的量減少一半，和其他雜質(zhì)減少大約70%。實(shí)施例2:使用0.145g0631111&乂@型自膠粘干燥用標(biāo)簽，對于基于睪酮的SATD的工業(yè)批次而獲得的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>組合物7043524、7043534、7043554和7043564是基于睪酮的SATD，其相應(yīng)于實(shí)施例1中描述的組成并以與實(shí)施例1中描述的方式相同的方式進(jìn)行包裝根據(jù)實(shí)施例2，根據(jù)本發(fā)明的068〖1^乂@干燥用標(biāo)簽的使用也使得能夠改善以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的SATD的穩(wěn)定性。例如，在25。C/60。/。RH下的穩(wěn)定性測試的前9個(gè)月中，該標(biāo)簽的存在使得能夠減慢降解產(chǎn)物的形成；雄烯二酮和其他雜質(zhì)的量減少一半；SATD的物理穩(wěn)定性是優(yōu)異的。實(shí)施例3:使用0.145gDesimax④型干燥用標(biāo)簽，對于基于睪酮的SATD的試驗(yàn)性批次而荻得的結(jié)果；含水量的比較，表示為占SATD的以重量計(jì)的％。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>根據(jù)實(shí)施例3，根據(jù)本發(fā)明的DesiMa乂@標(biāo)簽的使用使得能夠幾乎完全使SATD脫水；包裝前的起始平均含水量(0.8%)快速下降，達(dá)到低于O.1%的界限。權(quán)利要求1.干燥劑用于限制存在于自粘透皮裝置中的睪酮降解的用途，所述自粘透皮裝置包含在基本上密封的包裝中。2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述干燥劑在物理上獨(dú)立于所述自粘透皮裝置。3.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述干燥劑在物理上與所述包裝分離。4.權(quán)利要求l的用途，其特征在于，所述干燥劑與所述包裝結(jié)合。5.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述干燥劑膠粘至所述包裝的內(nèi)表面。6.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，膠。7.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，或鉀鹽，硅、鎂、鈉或鋁的氧化物。8.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，劑。9.權(quán)利要求1的用途，其特征在于，含所述干燥劑。10.權(quán)利要求9的用途，其特征在于，性支持物和多孔覆蓋片之間的干燥劑。11.權(quán)利要求9的用途，其特征在于，中分布有千燥劑的聚合物。所述干燥劑選自分子篩和硅所述分子篩選自硅酸鋁的鈉在多孔的嚢中包含所述干燥在任選地自膠粘的標(biāo)簽中包所述膠粘性標(biāo)簽包含夾在粘所述標(biāo)簽包含至少一種在其全文摘要本發(fā)明涉及通過在密封包裝中干燥劑與自粘透皮裝置的結(jié)合來進(jìn)行包含在所述裝置中的睪酮的化學(xué)穩(wěn)定化。干燥劑的使用使得能夠限制睪酮至雄烯二酮和其他雜質(zhì)的化學(xué)降解，從而確保所述裝置貯存長達(dá)36個(gè)月的時(shí)間。文檔編號A61J1/00GK101351180SQ200680049556公開日2009年1月21日申請日期2006年12月26日優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日發(fā)明者J·博伽雷特,M·索納克申請人:皮埃爾法博赫藥品公司