專利名稱：作為5-ht1b拮抗劑的苯并二氫吡喃化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并二氫吡喃衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br>
背景技術(shù)：
血清素(5-羥色胺或5-HT)活性變化牽涉在多種精神障礙中，這些精神障礙包括但不限于抑郁癥、泛化性焦慮癥(generalized anxiety)、進(jìn)食障礙、癡呆癥、恐怖性障礙和睡眠障礙。此外，血清素牽涉在胃腸道疾病、心血管調(diào)節(jié)、運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙中。血清素受體已被細(xì)分為14種亞型，參見Barnes和Sharp，Neuropharmacology，1999，38，1083-1152。這些不同的亞型是造成血清素在許多病理生理癥狀中起作用的原因。5-HT1受體家族對(duì)血清素具有高度親和力，它由5個(gè)相關(guān)受體組成。這種家族包括5-HT1B和5-HT1D受體亞型。與5-HT1家族相互作用的化合物已知在上述疾病和障礙中具有治療效果。特別地，作為5-HT1B和5-HT1D拮抗劑的化合物一直被認(rèn)為是抗抑郁劑和抗焦慮劑。本發(fā)明披露了若干5-HT1B拮抗劑，其可用于治療焦慮障礙(anxiety disorder)或心境障礙(mooddisorder)，例如是抑郁癥或癡呆以及其它認(rèn)知障礙(cognitive disorder)例如阿爾茨海默病。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
I 其中 R1是F或OCH3； R4是H、CH3、C2-4烷基、CH2CH2OCH3或CH2CF3；和 R3選自由氮連接的嗎啉或哌嗪，以及對(duì)于哌嗪而言，哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代； 條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是嗎啉；以及 條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是被-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2CH3或-SO2CH2CH3取代的哌嗪。
本發(fā)明還提供使用式I化合物治療與5-HT受體被認(rèn)為起作用的各種疾病或障礙有關(guān)的疾病和病癥的方法。本發(fā)明還提供式I化合物作為藥物的用途，式I化合物在制備藥物中的用途，以及式I化合物在診斷和分析目的中的用途。本發(fā)明還提供各種給藥方法，單獨(dú)給藥或與其它治療活性化合物或物質(zhì)聯(lián)合給藥。本發(fā)明還提供用于制備式I化合物的方法和中間體。本發(fā)明還提供含有式I化合物的藥物組合物。
定義 下列術(shù)語如果在本申請(qǐng)中使用，則具有下列含義 術(shù)語″胺″或″氨基″是指式-NRR′的基團(tuán)，其中R和R′獨(dú)立地選自氫或烴基。
術(shù)語″烴基″是指僅包含氫原子以及至多14個(gè)碳原子碳的任何結(jié)構(gòu)。
術(shù)語″烷基″單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用時(shí)，是指含1至約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語″芳族的″是指具有一個(gè)或多個(gè)具有芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含6個(gè)至多約14個(gè)碳原子的烴基。
術(shù)語″芳基″是指芳族基團(tuán)，包括具有6個(gè)碳原子的單環(huán)芳族基團(tuán)和具有至多約14個(gè)碳原子的多環(huán)芳族基團(tuán)。
術(shù)語″鹵代″或″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″或″雜環(huán)基部分″是指具有一個(gè)或多個(gè)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的部分并且環(huán)中(優(yōu)選為5元環(huán)和6元環(huán))包括至少3個(gè)至多約20個(gè)原子的含環(huán)的一價(jià)和二價(jià)基團(tuán)，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O和S。雜環(huán)可以為飽和或不飽和的，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，并且雜環(huán)可以含有不止一個(gè)環(huán)。
術(shù)語″雜芳基″是指具有芳香性的單價(jià)雜環(huán)基團(tuán)和二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)。
雜環(huán)基部分包括例如單環(huán)部分例如吖丙啶(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜

(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷(hexamethylene oxide)。
此外，雜環(huán)部分包括雜芳基環(huán)例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
此外，雜環(huán)部分包括多環(huán)部分，例如吲哚、二氫吲哚(indoline)、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、苯并二氫吡喃酮(dihydrocoumarin)、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、1，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹諾里西定(quinolizidine)。
除上述多環(huán)雜環(huán)外，雜環(huán)部分包含多環(huán)雜環(huán)部分，其中在兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)(quinuclidine)、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
術(shù)語″焦慮障礙″包括但不局限于下列一種或多種疾病或障礙恐怖性障礙、恐怖性障礙不伴廣場(chǎng)恐怖、恐怖性障礙伴廣場(chǎng)恐怖、廣場(chǎng)恐怖不伴恐怖性病癥史、特異性恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、泛化性焦慮障礙和一般醫(yī)學(xué)病癥引起的泛化性焦慮障礙。
術(shù)語″認(rèn)知障礙″包括但不局限于阿爾茨海默病、癡呆和阿爾茨海默病引起的癡呆、帕金森病引起的癡呆。
術(shù)語″哺乳動(dòng)物″包括所有呼吸空氣的動(dòng)物，包括人。
術(shù)語″心境障礙″包括但不局限于下列一種或多種疾病或障礙抑郁障礙，包括但不局限于嚴(yán)重的抑郁性障礙(major depression disorder)和心境惡劣障礙，以及b)雙相性抑郁癥(bipolar depression)和/或雙相性躁狂癥(bipolar mania)，包括但不局限于雙相性精神障礙I(bipolar I)，包括但不局限于伴隨躁狂性、抑郁性或混合性發(fā)作的那些，以及雙相性精神障礙II(bipolar II)，c)循環(huán)情感性障礙，一般醫(yī)學(xué)病癥引起的心境障礙和與雙相性精神障礙有關(guān)的躁狂性發(fā)作和與雙相性精神障礙有關(guān)的混合性發(fā)作。
以上病癥和障礙例如在American Psychiatric AssociationDiagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，Text Revision，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中定義。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是CH3或C2-4烷基。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F以及R4是CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F以及R4是-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F以及R4是CH3。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F以及R3是嗎啉，條件是R4不是甲基。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)N(CH3)2取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3或-C(＝O)CH2CH3取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3以及R4是CH3或C2-4烷基。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3以及R4是CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3以及R4是-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3以及R4是CH3。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3，以及R3是嗎啉。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)N(CH3)2取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3或-C(＝O)CH2CH3取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F；以及R4是CH3或-CH2CH3；以及R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3取代。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3；R4是CH3或-CH2CH3；以及R3是嗎啉。
本發(fā)明的另一方面提供選自下面的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和 (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是右旋性的。
本發(fā)明的另一方面提供選自下面的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自 (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 (+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和 (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物在治療哺乳動(dòng)物中焦慮障礙或心境障礙或認(rèn)知障礙中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中焦慮障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1是F或OCH3； R4是CH3或C2-4烷基；以及 R3選自由氮連接的嗎啉或哌嗪，以及對(duì)于哌嗪而言，哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代， 條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是嗎啉；以及 條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是被-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2CH3或-SO2CH2CH3取代的哌嗪。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中焦慮障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自下面的化合物 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和 (-)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中焦慮障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自下面的化合物 (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 (+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和 (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中心境障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1是F或OCH3； R4是CH3或C2-4烷基；以及 R3選自由氮連接的嗎啉或哌嗪，以及對(duì)于哌嗪而言，哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代， 條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是嗎啉；以及 條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是被-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2CH3或-SO2CH2CH3取代的哌嗪。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中心境障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自下面的化合物 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和 (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中心境障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自下面的化合物 (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 (+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和 (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中認(rèn)知障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
I 其中 R1是F或OCH3； R4是CH3或C2-4烷基；以及 R3選自由氮連接的嗎啉或哌嗪，以及對(duì)于哌嗪而言，哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代， 條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是嗎啉；以及 條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是被-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2CH3或-SO2CH2CH3取代的哌嗪。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中認(rèn)知障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自下面的化合物 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和 (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療哺乳動(dòng)物中認(rèn)知障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自下面的化合物 (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 (+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； (+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺； (+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和 (+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的的另一方面提供式I化合物在制備用于治療焦慮障礙或心境障礙或認(rèn)知障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供一種藥物組合物，包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面提供一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中該方法包括使式(II)化合物與氫氧化鋰反應(yīng)，得到式(III)化合物；以及任選地向其中加入合適的苯胺，獲得如式IV所示的所需化合物， 式(II)化合物
式III化合物
式IV化合物
本發(fā)明的化合物在苯并二氫吡喃結(jié)構(gòu)的2-位具有手性中心。這些化合物以如下所示的S-和R-形式存在
S-對(duì)映異構(gòu)體 R-對(duì)映異構(gòu)體 這些形式可以通過手性色譜分級(jí)，并且認(rèn)為分級(jí)后，右旋化合物比左旋化合物具有更大的拮抗活性。但是不希望受任何理論的束縛，目前相信，(+)異構(gòu)體是(R)對(duì)映異構(gòu)體，以及(-)異構(gòu)體是(S)對(duì)映異構(gòu)體。因此，右旋化合物，即(D)或(+)或(R)化合物，以及左旋化合物，即(L)或(-)化合物是本發(fā)明的化合物，并且本發(fā)明的特定化合物是右旋化合物，即(D)或(+)化合物。
本申請(qǐng)所述的具體化合物示例本發(fā)明，但不限制本發(fā)明，在考慮本申請(qǐng)所述的方法、方法和化合物后，在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。
本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕衔锟梢砸杂坞x堿的形式使用，但是也可以以藥學(xué)上可接受的鹽和/或以藥學(xué)上可接受的水合物的形式被提供。例如，式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，包括來源于無機(jī)酸的那些，所述無機(jī)酸例如甲磺酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸和亞磷酸。藥學(xué)上可接受的鹽還可以用有機(jī)酸制備，包括脂族單羧酸和脂族二羧酸和芳香酸。
本發(fā)明化合物的其它藥學(xué)上可接受的鹽例如包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。
式I化合物可以通過化學(xué)領(lǐng)域中制備結(jié)構(gòu)上類似的化合物的已知方法進(jìn)行制備。因此，本發(fā)明的化合物可以通過使用在文獻(xiàn)中已知的步驟由已知化合物或容易制得的中間體開始制備。例如，大多數(shù)情況下，鹽酸鹽中間體化合物還含有一當(dāng)量的氯化鋰。例如，所述的核雙環(huán)、雜環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過首先制備色酮、喹諾酮或喹啉進(jìn)行制備。本發(fā)明的化合物通過酰胺偶合的一般方法制備，即，通過使用已知偶合步驟，使胺與酸偶合。在本發(fā)明中使用的胺如果是市場(chǎng)上買不到的，那么可以通過已知方法制備。例如，作為制備式I化合物的第一步，硝基化合物可以被還原成胺。所述的硝基化合物可以是硝基苯基化合物。所得胺可以與酸反應(yīng)。
本發(fā)明提供制備前體化合物的合成方法或本發(fā)明實(shí)踐方面的用途。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的某些化合物例如含有不對(duì)稱取代的碳，并因此可能以光學(xué)活性形式和外消旋形式存在和被分離。一些化合物可能表現(xiàn)出多晶型現(xiàn)象，因此可以理解，本發(fā)明包括外消旋的、旋光活性的、多晶型的或立體異構(gòu)的形式，或其混合物，這些形式具有用于治療下述疾病的性能。旋光體的制備在本領(lǐng)域中是公知的(例如通過對(duì)外消旋式進(jìn)行重結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行拆分，由旋光活性起始物質(zhì)合成，手性合成，或通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離。
式I化合物已經(jīng)被認(rèn)為是5-HT1B拮抗劑。式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽還可以用于治療焦慮疾病、認(rèn)知障礙或心境障礙。這些疾病的治療包括對(duì)需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，?yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人，給予有效量的式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物在制備用于治療患有疾病如偏頭痛的溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人中所述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供適合于治療上述疾病的藥物組合物，包括對(duì)患有所述疾病的溫血?jiǎng)游锝o予有效量的式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
本發(fā)明還提供包含本申請(qǐng)所定義的式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在本發(fā)明的組合物中使用的優(yōu)選的式I化合物是如上所述的那些。
本申請(qǐng)所述的化合物在所述的試驗(yàn)中表現(xiàn)出好于10μM的結(jié)合親和力(觀察到的Ki值)。本發(fā)明的所選化合物發(fā)現(xiàn)是活性拮抗劑，其活性小于100μM/kg。此外，本發(fā)明的所選化合物表現(xiàn)出5-HT1B拮抗劑活性，通過在豚鼠中反轉(zhuǎn)5-HT1B激動(dòng)劑-誘導(dǎo)的體溫過低。
本申請(qǐng)所述的化合物可以以適合于口服的形式提供或給藥，例如，片劑、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、水溶液、油溶液、乳液和混懸劑。所述化合物還可以用于局部給藥，例如，以乳劑、膏劑、凝膠劑、噴霧劑或水溶液、油溶液、乳液或懸浮液的形式。本申請(qǐng)所述的化合物還可以以適合于經(jīng)鼻給藥的形式提供，例如，以鼻噴霧劑、滴鼻劑或干粉的形式。所述組合物還可以以栓劑的形式給藥至陰道或直腸。本申請(qǐng)所述的化合物還可以胃腸外給藥，例如通過靜脈內(nèi)、囊內(nèi)(intravesicular)、皮下或肌內(nèi)注射或輸注。所述化合物可以通過吹入給藥(例如以精細(xì)粉碎的粉末形式)。所述化合物還可以經(jīng)皮給藥或舌下給藥。
因此，本發(fā)明的化合物可以通過常規(guī)步驟使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥物賦形劑獲得。因此，用于口服的組合物例如可以含有一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑混合以制備單一劑型的活性組分的量必將隨所治療的宿主和具體的給藥途徑而改變。根據(jù)醫(yī)學(xué)的公知原理，用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的劑量大小將自然隨病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途徑而改變。各種試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)用于測(cè)定化合物在上述疾病中的應(yīng)用是已知的，并且特定地作為5-HT1B和5-HT1D受體的激動(dòng)劑和拮抗劑。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或體內(nèi)可水解的酯，或包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑同時(shí)、依次或單獨(dú)與選自下列的另一化合物或多個(gè)化合物一起給藥 (i)抗抑郁藥例如阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、elzasonan、依他普侖、氟伏沙明、福西汀、吉吡隆、丙咪嗪、伊沙匹降、馬普替林、去甲替林、萘法唑酮、帕羅西丁、苯乙肼、普羅替林、瑞波西汀、舍曲林、西布曲明、thionisoxetine、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、三甲丙咪嗪、文拉法辛和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(ii)非典型抗精神病藥包括例如喹硫平和鋰以及同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(iii)抗精神病藥包括例如氨磺必利、阿立哌唑、asenapine、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平、氯氮平、氯普馬嗪、debenzapine、雙丙戊酸鈉、度洛西汀、右佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、甲砜達(dá)嗪、奧蘭氮平、帕潘立酮、哌拉平、奮乃靜、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齊特、丙氯拉嗪、利哌利酮、施立碟、止嘔靈、舒普羅酮、蘇瑞克隆、硫利達(dá)嗪、三氟拉嗪、三甲氧苯酰嗎啉、丙戊酸鹽、丙戊酸、吡嗪哌酯、苯噻庚乙胺、齊拉西酮和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(iv)抗焦慮藥包括例如阿奈螺酮、azapirones、苯并二氮雜卓、巴比妥酸鹽如阿地唑侖、阿普唑侖、balezepam、苯他西泮、溴基安定、溴替唑侖、丁螺環(huán)酮、氯硝西泮、氯氮卓、利眠寧、環(huán)丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑侖、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、磷定安、勞拉西泮、勞拉西泮、氨甲丙二酯、咪達(dá)唑侖、硝基安定、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、雙甲氧苯氮卓、替馬西泮、三唑苯二氮、烏達(dá)西泮、唑氟氮草和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(v)抗驚厥藥包括例如卡馬西平、托吡酯、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、加巴噴丁和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(vi)阿爾茨海默病治療劑包括例如多奈哌齊、美金剛胺、他克林和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(vii)帕金森病治療劑包括例如塞利吉林、左旋多巴、Requip、Mirapex、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭、comp抑制劑如Tasmar、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元氧化氮合酶抑制劑和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(ix)中風(fēng)治療劑包括例如阿昔單抗、阿太普酶、(NXY-059)、胞磷膽堿、克羅奈汀、去氨普酶、瑞匹諾坦、曲索羅地和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(x)過度活性膀胱/尿失禁治療劑包括例如達(dá)非那新、falvoxate、奧昔布寧、丙哌凡林、羅巴佐坦、素立芬新、tispium、托特羅定和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(xi)神經(jīng)性疼痛治療劑包括例如加巴噴丁、lidoderm、普加巴林和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(xii)傷害性疼痛治療劑如塞來考昔、艾托考昔、羅美考昔、羅非考昔、伐地考昔、雙氯芬酸、樂活丙酸、萘普生、撲熱息痛和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
(xiii)失眠治療劑包括例如阿洛巴比妥、螺旋萘哌酮、異戊巴比妥、苯佐他明、布塔巴比妥、乙甲戊酰脲、三氯乙醛、氯哌喹酮、氯乙雙酯、環(huán)庚吡奎醇、右佐匹克隆、乙氯維諾、甲芐咪唑、格魯米特、哈拉西泮、羥嗪、氯安眠酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、甲苯喹唑酮、咪達(dá)氟、異丙雙氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、異丙酚、羅來米特、三氯乙磷酸、司可巴比妥、扎來普隆、吡唑坦和同等物包括，但不局限于其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性異構(gòu)體和代謝物。
這些聯(lián)合產(chǎn)物使用在此所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)和/或在公開參考文獻(xiàn)中所述劑量的另一藥學(xué)活性劑。
化合物例如在治療焦慮疾病或心境障礙如抑郁癥或癡呆以及其它認(rèn)知障礙如阿爾茨海默病中的效用可以通過在豚鼠中的學(xué)習(xí)無能測(cè)試證明，其將廣泛地與人抗抑郁活性有關(guān)。學(xué)習(xí)無助試驗(yàn)可如下進(jìn)行使70只每只重約350-425克的Hartley豚鼠自由進(jìn)食并在12小時(shí)光/暗循環(huán)環(huán)境下關(guān)養(yǎng)。該程序包括2期誘導(dǎo)期和逃避訓(xùn)練期。在誘導(dǎo)期內(nèi)，將受試者置于配備有柵格門的標(biāo)準(zhǔn)穿梭籠(20L X 16W X 21厘米H)內(nèi)。在每天1小時(shí)的學(xué)習(xí)期間，每90秒鐘向籠子的門遞送電刺激(1.25mA，10秒持續(xù)時(shí)間)。受試者沒有機(jī)會(huì)避開或避免電擊。誘導(dǎo)連續(xù)進(jìn)行2天。
在逃避訓(xùn)練中，試驗(yàn)也在穿梭籠中進(jìn)行，但受試者并不返回到已進(jìn)行誘導(dǎo)的相同室中。此外，所有的籠都配備有隔壁，籠的中央有拱門，通過該拱門，動(dòng)物可以在籠的左右兩半?yún)^(qū)穿越。采用的程序?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)穿梭逃避程序，其中使用一種復(fù)合式的條件刺激(一種燈的色調(diào)和旋轉(zhuǎn)達(dá)10-秒鐘的閃現(xiàn)，該燈在豚鼠占據(jù)的籠中的一側(cè))指示電流到達(dá)籠門。電擊持續(xù)5秒鐘，即條件刺激開始后5秒鐘。電擊開始前通過拱形的隔壁進(jìn)入穿梭籠的對(duì)面一側(cè)，即引致試驗(yàn)結(jié)束(逃避反應(yīng))。如果傳送電擊，進(jìn)入籠的對(duì)側(cè)引致電擊和CS(逃避)終止。在誘導(dǎo)的受試者中學(xué)習(xí)性無助的逆轉(zhuǎn)與試驗(yàn)化合物的抗抑郁活性相關(guān)。
逃避訓(xùn)練(45-分鐘的持續(xù)時(shí)間)連續(xù)進(jìn)行2天，在最終的誘導(dǎo)學(xué)習(xí)期間結(jié)束后48小時(shí)開始。70個(gè)受試者被分配到6個(gè)組中，每組11-12只動(dòng)物。各組情況如下 1)無誘導(dǎo)組。將接受試驗(yàn)的動(dòng)物置于穿梭籠中，但不給出不可避免的電擊，隨后使動(dòng)物在逃避程序中進(jìn)行訓(xùn)練，給予溶媒； 誘導(dǎo)溶媒對(duì)照組； 丙咪嗪17.8mg/kg； 0.3mg/kg化合物； 1mg/kg化合物；和 5mg/kg化合物。
對(duì)2-6組給予誘導(dǎo)和逃避訓(xùn)練學(xué)習(xí)。在誘導(dǎo)期結(jié)束后及在逃避訓(xùn)練期前1小時(shí)立即注射給藥。第二次注射在第一次注射7-8小時(shí)后給予，在5天內(nèi)總共給予9次注射。在最終的逃避訓(xùn)練期結(jié)束后不再給予注射。
本發(fā)明的化合物可以以1mL/kg bwt的量給予。使丙咪嗪溶于DI水中。使所述化合物溶于DI水中，向其中加入幾滴乳酸(pH5.5)。溶媒對(duì)照為用乳酸制備的DI水，其pH與治療組相同。
最初的依賴性變量為在逃避訓(xùn)練期間的逃避失敗。采用變量(ANOVA)的二向分析以評(píng)價(jià)整個(gè)治療效果，同時(shí)采用Dunn′s post hoc分析對(duì)溶媒-處理組和藥物-治療組進(jìn)行比較。使用未誘導(dǎo)組通過與溶媒處理組的比較，以測(cè)定是否建立了學(xué)習(xí)無助。
可以用于測(cè)定例如本發(fā)明化合物對(duì)5-HT1B和5-HT1D受體的親和力的其它測(cè)定法描述于J.Med.Chem 411218-1235，1228(1998)和J.Med.Chem424981-5001，(1999)中，這些文獻(xiàn)均通過引用結(jié)合到本文中。這些測(cè)試法可以經(jīng)某些修飾而使用將表達(dá)5-HT1B和5-HT 1D受體的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系的凍干膜制劑快速融化，短暫渦旋，然后在含有50mM Tris-HCl、4mM MgCl2、4mM CaCl2、1mM EDTA的測(cè)定緩沖液(AB)中稀釋，用NaOH調(diào)節(jié)至pH7.4。最終蛋白濃度對(duì)5-HT1B膜為-0.185mg/mL，而對(duì)5-HT1D膜為0.4mg/mL。在競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)中采用[3H]-GR125743(Amersham)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物。在兩種測(cè)定法中的配體濃度為0.27nM。[3H]-GR125743的Kd可以在0.15nM-0.25nM之間變化。5-HT1B和5-HT1D測(cè)定在96-孔測(cè)定板上同時(shí)進(jìn)行，每板一種藥物/化合物。在DMSO中，用10mM儲(chǔ)備液制備化合物的10個(gè)系列稀釋液(1uM-4pM，終濃度)。在96-深孔測(cè)定板(Matrix 1mL)上按一式四份制備孵育混合物。每孔的最終測(cè)定體積為10μl化合物/非特異性的；100μl膜；100μl[3H]-GR125743；和790μlAB。特異性結(jié)合采用10uM甲替平限定。將測(cè)定板震搖5分鐘，然后再孵育55分鐘。然后采用Packard Filtermate 196，將測(cè)定板通過BeckmanGF/B濾器(在PEI中浸泡＞2小時(shí))過濾。用1mL冰冷的洗滌緩沖液(5mMTris-HCl，用NaOH調(diào)節(jié)至PH7.4)洗滌濾器2次。干燥濾器后，將35μlMicroscint 20加入到各孔中。然后在PackardTopCount上對(duì)測(cè)定板計(jì)數(shù)，以測(cè)定每孔的CPM′s。采用圖解和分析軟件包(GraphPad Prism)測(cè)定每一試驗(yàn)化合物的Ki值。再將化合物按對(duì)5-HT1B和5-HT1D受體的效能和選擇性的次序排列。
可以用于測(cè)定化合物對(duì)5-HT1B和5-HT1D受體的親和力的一種方法為豚鼠皮層試驗(yàn)。這種測(cè)定由Roberts等，在Br.J.Pharmacol.，1996，117，384-388中詳細(xì)描述，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。該試驗(yàn)如下進(jìn)行將豚鼠斬首并分離出皮層，稱重，然后在50mM Tris-HCl，pH7.7中用Ultra-Turrax勻化，接著于5℃，以48000xg離心10分鐘。使沉淀物再次懸浮并離心。使最終的沉淀物懸浮于0.32M蔗糖緩沖液中，使?jié)舛葹?.5g原始濕重/mL，然后在-70℃冷凍貯存。放射配體結(jié)合測(cè)定如下進(jìn)行在5mL緩沖液(50mM Tris，4mM CaCl2，4mM MgCl2和1mM EDTA，pH7.7)中，以每管3-4mg w.w.按一式兩份進(jìn)行[3H]GR125743飽和研究，并且放射配體濃度范圍在0.012-2nM(10-12濃度)。在10mM甲替平的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。在競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)中，對(duì)10-12個(gè)濃度的競(jìng)爭(zhēng)藥物，使用每管4-8mg w.w.和0.2nM的放射配體濃度。所述試驗(yàn)于30℃進(jìn)行2-4小時(shí)，然后采用Brandel細(xì)胞收集器，通過Whatman GF/B濾器(用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理)快速過濾終止。將牛血清白蛋白(0.1％)加入到洗滌緩沖液中，以減少非特異性結(jié)合。采用迭代非線性曲線-擬合程序LIGAND分析來自試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。在Ki值的計(jì)算中，通過LIGAND程序，使用得自飽和研究的Kd值。[3H]GR125743的Kd值可以測(cè)得為46±4pM，BMAx的測(cè)定值為4.9±0.2pmol/gw.w.。
GTPγS結(jié)合測(cè)定可以用于確定一種化合物是否為5-HT1B和5-HT1D激動(dòng)劑或拮抗劑。一種現(xiàn)有的測(cè)定法測(cè)定激動(dòng)劑刺激的GTP結(jié)合，例如由Lazareno，S.(1999)在Methods in Molecular Biology 106231-245中提出的方法。表達(dá)人5-HT1B受體的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞系的膜制品可從例如Unisyn，Hopkinton，MA購(gòu)得。將冷凍的膜融化，進(jìn)行短暫的超聲處理，然后在含有20mM HEPES、100mM NaCl、1mM MgCl2和1μMGDP(用NaOH將pH調(diào)節(jié)至7.4)的測(cè)定緩沖液中稀釋至167μg/mL蛋白。將稀釋的膜用Polytron短暫勻化，然后在使用前于室溫下使之平衡至少15分鐘。在有或無100nM 5-HT(終濃度)的緩沖液中，從10mM DMSO儲(chǔ)備液中制備試驗(yàn)化合物的系列稀釋液(10μM-1pM，終濃度)。在96-孔深孔測(cè)定板中，按一式四份制備孵育混合物，其由180μL膜(30μg蛋白)和40μL化合物(有或無5-HT)組成。于室溫下孵育15分鐘后，加入20μL[35S]GTPγS(NEN；100pM終濃度)開始測(cè)試。將該混合物震搖2分鐘，然后于室溫下再孵育28分鐘。使用96-孔Packard細(xì)胞收集器，通過Beckman GF/B玻璃纖維濾器迅速過濾以停止反應(yīng)。用1mL冰冷卻的水洗滌濾器4次。干燥過濾板，將30μL閃爍合劑(MicroScint 40，Packard)加入到各孔中。用TopCount閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)測(cè)量每孔的CPMs。在100nM 5-HT的存在下，定義[35S]GTPγS結(jié)合的最大刺激值。在單獨(dú)的緩沖液中定義基礎(chǔ)[35S]GTPγS結(jié)合值。IC50值被定義為獲得50％的100nM 5-HT響應(yīng)時(shí)的化合物濃度。化合物的最大內(nèi)在活性(IA)被定義為在5-HT的缺乏下，被10μM化合物引起的最大5-HT-誘導(dǎo)的刺激百分率。作為一種中間-測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)(inter-assay standard)，在無化合物的存在下，5-HT(1μM-1pM最終)的濃度響應(yīng)曲線包括在每一次測(cè)定中，然后測(cè)定EC50。
下列參考實(shí)施例說明在合成本發(fā)明化合物的過程中制備中間體，并且不打算以任何方式限制本發(fā)明。
外消旋化合物的拆分通過各種方法進(jìn)行，包括通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，由旋光活性起始物質(zhì)進(jìn)行合成、手性合成、使用手性固定相進(jìn)行HPLC色譜分離以及使用手性固定相進(jìn)行超臨界流體色譜(SFC)。
對(duì)于300mg以下的樣品，進(jìn)行制備性HPLC分析，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，而對(duì)于多于300mg的樣品，進(jìn)行制備性HPLC分析，使用50x 500mm(約150mL/min流速)。使用各種手性固定相(例如，Chiralpak AD，10微米)和各種溶劑混合物并且如以下合成細(xì)節(jié)所述。UV檢測(cè)為單波長(zhǎng)或是多波長(zhǎng)，在220、254和280nm處進(jìn)行。
制備性SFC使用Berger auto prep 2儀器，使用21.2x 250mm柱進(jìn)行。UV檢測(cè)在280nm處進(jìn)行。使用各種手性固定相(Chiralpak AD-H，5微米，例如)和各種溶劑混合物并且如以下合成細(xì)節(jié)所述。流速是50mL/min。
參考實(shí)施例9
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4-H-色烯-2-羧酸鹽酸鹽的制備。該物質(zhì)使用AstraZeneca專利申請(qǐng)WO2003037872中所述的步驟制備。
參考實(shí)施例10
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4-H-色烯-2-羧酸鹽酸鹽的制備。該物質(zhì)使用AstraZeneca專利申請(qǐng)WO2003037872中所述的步驟制備。
參考實(shí)施例11
將(rac)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯拆分，得到(+)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯。
(rac)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例17，82.54g)在甲醇(300ml)中的溶液用D-酒石酸(42.24g)在甲醇(300ml)中的溶液處理并快速攪拌16小時(shí)。過濾收集所得固體，再溶解在沸騰甲醇(600ml)中，攪拌16小時(shí)，接著過濾所述固體。重復(fù)此方法共四次，獲得拆分的標(biāo)題化合物的酒石酸鹽(30.29g)。將該物質(zhì)的樣品轉(zhuǎn)化為游離堿并用手性HPLC分析(ChiralpakAD，10％EtOH/己烷，保留時(shí)間＝7.75分鐘)，測(cè)得該物質(zhì)的手性純度為95％ee。(％ee富集在每批之間稍微有點(diǎn)變化。此外，所述的ee可以進(jìn)一步通過額外的結(jié)晶富集) 該拆分后的酒石酸鹽(30.29g)在乙酸乙酯(400mL)中的懸浮液用10％碳酸鉀溶液處理，有機(jī)層在無水碳酸鉀中干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(20g，48％收率)。
參考實(shí)施例12
(+)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
將(+)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例11，20.0g)溶于四氫呋喃(500ml)中，接著用氫氧化鋰(3.12g)在水(100ml)中的溶液處理。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著反應(yīng)混合物用4M HCl/二噁烷(33ml)溶液酸化，然后減壓濃縮。所得油依次用四氫呋喃處理兩次，接著用乙腈(300ml)處理一次，然后減壓濃縮。將由此獲得的物質(zhì)懸浮在快速攪拌的乙腈(400ml)中，用4M HCl的二噁烷(65ml)溶液處理并攪拌1小時(shí)。過濾固體，再懸浮在乙醚(300ml)中，接著過濾，減壓干燥，獲得所需產(chǎn)物(25.7g)。
LC/MS295(M+1).1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ11.25(s，2H)6.64-6.55(m，2H)，4.83(dd，J＝6.3，4.0Hz，1H)，3.92(d，J＝12.8Hz，1H)，3.45-3.35(m，3H)，3.22-3.11(m，3H)，2.92(t，J＝11.3Hz，1H)，2.83-2.73(m，4H)，2.68-2.57(m，2H)，2.19-1.99(m，2H). 參考實(shí)施例13
將(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯的外消旋化，得到(rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯。
在氮?dú)夥罩校?-)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例18，93.1mmol)在無水甲醇(500ml)中的溶液中加入甲醇鈉(25％wt的MeOH溶液，106.7mmol)。所得溶液回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫。滴加濃硫酸(162mmol)，接著將溶液回流90分鐘。反應(yīng)冷卻至室溫。真空除去溶劑。殘余物懸浮在乙酸乙酯(500ml)中。滴加飽和碳酸氫鈉，直到通過石蕊檢測(cè)pH堿性為止。堿性水層用額外的乙酸乙酯萃取(2x400ml)。合并的乙酸乙酯萃取液用飽和碳酸氫鈉(250ml)洗滌，然后用鹽水(300ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到橙色固體。該固體用含醚(50ml)和己烷(400ml)的溶液洗滌，然后用己烷(50ml)洗滌，得到淺黃色固體(27g，91％收率)。LC/MS(M+1)m/z321.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(d，1H，J＝3Hz)，6.21(d，1H，J＝3Hz)，4.79(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝3.6Hz)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，3.38(bm，2H)，2.93(bm，2H)，2.74(m，2H)，2.63(bm，4H)，2.36(s，3H)，2.28(m，1H)，2.17(m，1H). 手性HPLC(Chiralpak AD，20％IPA/己烷)，保留時(shí)間1＝5.03分鐘，49.6％(異構(gòu)體1)， 保留時(shí)間2＝6.98分鐘，48.9％(異構(gòu)體2). 此方法還可以用來外消旋所述任何另一其它異構(gòu)體，包括(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯， (-)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯和(+)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯。
參考實(shí)施例14
(Rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
將6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4-H-色烯-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例10，100g)在乙酸(1200ml)中的溶液使用10％Pd/C(25g)在50psi(磅/平方英尺)氫氣壓力下在60℃氫化5天。在此階段的末期，反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾(用乙酸洗滌[6x 150mL])，接著減壓濃縮，得到稠的琥珀色糊漿。然后，所述的硅藻土墊用THF(5x 150mL)洗滌。這些洗滌物與琥珀色糊漿混合并真空除去溶劑。加入無水甲苯(4x 500mL)，所述溶液再次進(jìn)行真空濃縮。由此獲得的糖漿與乙醚(1000mL)一起攪拌1小時(shí)，然后靜止存儲(chǔ)過夜。真空過濾收集固體，用乙醚(2x 200mL)洗滌，在50℃真空干燥，得到淡米黃色粉末(185.4g)。將此米黃色粉末懸浮在快速攪拌的乙腈(2500mL)中。在15分鐘內(nèi)，向此快速攪拌的懸浮液中滴加4M HCl的二噁烷溶液(560mL)，接著將所得懸浮液攪拌過夜。過濾收集灰白色固體，用乙腈(3x 200mL)洗滌，在55℃真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(167.8g，87％收率，為單-HCl鹽)。LC/MS307(M+1). 參考實(shí)施例15
(Rac)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
該物質(zhì)如參考實(shí)施例14中所述制備，不同的是使用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4-H-色烯-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例9，150g)代替6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4-H-色烯-2-羧酸鹽酸鹽并且將反應(yīng)溫度升至70℃，得到標(biāo)題化合物(141g，87％收率，為單-HCl鹽)。LC/MS295(M+1). 參考實(shí)施例16
(Rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧基甲酯的制備。
將濃硫酸(1.0mL)加入到(Rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14，8.49g)在無水甲醇(80mL)中的溶液中，接著加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，接著真空除去溶劑。將足夠的飽和碳酸氫鈉水溶液加入，得到pH＞8。轉(zhuǎn)入到分液漏斗中并用乙酸乙酯萃取(2x 200mL)。所述的乙酸乙酯萃取液用飽和碳酸氫鈉(75ml)洗滌，然后用鹽水(75ml)洗滌，在硫酸鎂中干燥，接著過濾。真空除去溶劑，得到橙色固體。該固體用己烷(75mL)洗滌，干燥，獲得灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(7.02g，99％收率)。LC/MS321(M+1). 參考實(shí)施例17
(Rac)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯的制備。
該物質(zhì)如參考實(shí)施例16中所述制備，不同的是使用(Rac)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例15)代替(Rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽，得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。LC/MS309(M+1). 參考實(shí)施例18
將(rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯拆分的，得到(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯和(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯。
使用制備性手性HPLC(Chiralpak AD柱[20μ，5cm x 50cm]，15％絕對(duì)乙醇/己烷，流速150ml/min)，拆分(rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例16)。每次運(yùn)行可以拆分約650mg的(rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例16)。
異構(gòu)體1(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯 LC/MS(M+1)m/z＝321.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(d，J＝3.0Hz，1H)，6.21(d，J＝2.7Hz，1H)，4.78(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，3.38(bm，2H)，2.92(bm，2H)，2.73(m，2H)2.63(bm，4H)，2.36(s，3H)，2.27(m，1H)，2.19(m，1H).手性HPLC(Chiralpak AD，20％IPA/己烷)，保留時(shí)間＝3.63分鐘，98.6％.[α]D25＝-95.8(c 1，CCl4). 異構(gòu)體2(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯 LC/MS(M+1)m/z＝321.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(d，J＝3.0Hz，1H)，6.21(d，J＝2.7Hz，1H)，4.78(dd，J＝7.6，3.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，3.38(bm，2H)，2.92(bm，2H)，2.73(m，2H)2.63(bm，4H)，2.36(s，3H)，2.27(m，1H)，2.19(m，1H).手性HPLC(ChiralpakAD，20％IPA/己烷)，保留時(shí)間＝7.24分鐘，99.6％.[α]D25＝+96.3(c 1，CCl4). 參考實(shí)施例19
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
該物質(zhì)如參考實(shí)施例12中所述制備，不同的是使用(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例18，10g)代替(+)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸甲酯，得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(12.3g，100％)。
LC/MS307(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.47(d，J＝4.0Hz，1H)，6.41(d，J＝3.7Hz，1H)，4.02(br s，1H)，3.72(s，3H)，3.57(br s，3H)，3.4-3.2(br m，5H)，2.96(s，3H)，2.79(m，2H)2.25(m，1H)，2.16(m，1H).[α]D25＝+58(c 1，MeOH). 參考實(shí)施例20
4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺的制備。
參考實(shí)施例20A4-(4-硝基苯基)-1-乙基磺?；哙?。
將1-(4-硝基苯基)哌嗪(100g，0.48mol)溶于二氯甲烷(500ml)中。加入三乙胺(1.02當(dāng)量，68mL，0.49mol)，接著將反應(yīng)混合物冷卻至5℃。歷時(shí)1小時(shí)滴加乙磺酰氯(1.02eq，46.5mL，0.49mol)，同時(shí)保持溫度低于20℃。將反應(yīng)攪拌并歷時(shí)3小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍⑷芤旱谷氲斤柡吞妓釟溻c中，然后用二氯甲烷萃取(3X)，干燥(MgSO4)，過濾，進(jìn)行真空濃縮，得到黃色固體形式的4-(4-硝基苯基)-1-乙磺?；哙?143g，定量收率)。GC/MS(EI，M+)m/z＝300. 參考實(shí)施例20B4-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-苯胺。
如上制得的4-(4-硝基苯基)-1-乙磺?；哙?5.0g，16.7mmol)混合在乙醇(100ml)中，接著加入10％鈀/碳(500mg)?；旌衔镌赑arr裝置(50psi)上氫化6小時(shí)。過濾催化劑，用乙醇洗滌，進(jìn)行真空濃縮，得到淺紫色固體形式的4-[4-(乙基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺。此產(chǎn)物立即使用。
參考實(shí)施例35
6-甲氧基-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并二氫吡喃-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例35A 6-甲氧基-4-氧代-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-4H-色烯-2-羧酸乙酯。
向反應(yīng)燒瓶中加入1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪(參考實(shí)施例36，284mg，1.69mmol)、8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例37，570mg，1.74mmol)、甲苯(10mL)、外消旋的-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(100mg，0.16mmol)、碳酸銫(880mg，2.70mmol)和二亞芐基丙酮鈀(70mg，0.076mmol)。將燒瓶抽空并用N2回填(循環(huán)3次)。反應(yīng)加熱至100℃18小時(shí)，冷卻至室溫，與50mL 20％K2CO3水溶液混合，接著用二氯甲烷(DCM)(4x 30mL)萃取。將萃取液合并，在Na2SO4中干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到油狀物。該產(chǎn)物用二氧化硅色譜純化，200∶1至100∶1至50∶1至25∶1DCM/己烷MeOH(w/0.25％濃NH3水溶液)洗脫。這得到319mg產(chǎn)物(46％)，MSm/z 415(M+H). 參考實(shí)施例35B 6-甲氧基-4-氧代-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-4H-色烯-2-羧酸。
向6-甲氧基-4-氧代-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例35a，319mg，0.77mmoles)在6mL 5∶1THF∶甲醇中的溶液中加入溶于1mL水中的LiOH(62mg，1.48mmol)。15分鐘后，然后將pH值調(diào)節(jié)到約1，減壓蒸發(fā)溶劑，抽吸過夜，得到黃色固體，得到了320mg產(chǎn)物(89％HCl/LiCl鹽)。MSm/z 387(M+H). 參考實(shí)施例35C 6-甲氧基-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并二氫吡喃-2-羧酸。
將6-甲氧基-4-氧代-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-4H-色烯-2-羧酸HCl/LiCl鹽(參考實(shí)施例35b，320mg，0.69mmol)溶于250mL乙酸中，接著加入240mg 10％Pd/C。將燒瓶放在Parr振蕩器上，抽空/用氫氣回填(循環(huán)3次)。將混合物加熱至75℃，接著在60-psi氫氣下攪動(dòng)8小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，接著減壓蒸發(fā)。所得棕色油在高真空抽吸過夜，得到了196mg(63％)，MSm/z 375(M+H). 參考實(shí)施例36
1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪的制備。該物質(zhì)如JOC，1966，31，3867-3868中所述制備。
參考實(shí)施例37
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯的制備。
該物質(zhì)如AstraZeneca專利申請(qǐng)WO2003037872中所述制備。
參考實(shí)施例38
6-甲氧基-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并二氫吡喃-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例38A 6-甲氧基-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯。
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例37，680mg，2.08mmol)與1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(320mg，2.22mmol)以類似于參考實(shí)施例35a所述的方式偶合，得到292mg(36％)產(chǎn)物；MSm/z 391(M+H)。
參考實(shí)施例38B 6-甲氧基-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸。
6-甲氧基-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例38a)使用類似于參考實(shí)施例35b所述的步驟水解(反應(yīng)時(shí)間為30分鐘)，得到292mg產(chǎn)物(基本上定量的，為HCl/LiCl鹽)；MSm/z363(M+H). 參考實(shí)施例38C 6-甲氧基-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并二氫吡喃-2-羧酸。
6-甲氧基-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(參考實(shí)施例38b)如參考實(shí)施例35c中所述還原，但是反應(yīng)時(shí)間為50小時(shí)，得到了310mg產(chǎn)物(基本上定量的)。MSm/z 351(M+H). 參考實(shí)施例40
8-(4-丁基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例40A 8-(4-丁基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯。
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例37，654mg，2.00mmol)與1-丁基-哌嗪(360mg，2.53mmol)以類似于參考實(shí)施例35a所述的方式偶合。所得化合物需要通過Prep RPHPLC進(jìn)一步純化。[條件25-90％MeCN(w/0.1％TFA)歷時(shí)20分鐘，7分鐘平衡在25％MeCN，5分鐘以90％MeCN沖洗。使用2″直徑壓縮C8鎳鉬鐵合金(dynamax)60

柱]。蒸發(fā)后，殘余物與15mL 20％K2CO3水溶液混合，接著用DCM(3x 30mL)萃取。合并萃取液，在Na2SO4中干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到307mg(41％)產(chǎn)物；1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝2.9Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.83(d，J＝2.9Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.35-3.20(m，4H)，2.79-2.66(m，4H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60-1.30(m，4H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H). 參考實(shí)施例40B 8-(4-丁基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-羧酸。
將8-(4-丁基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例40A，307mg，0.79mmol)溶于200mL乙酸中，接著加入300mg 10％Pd/C。將燒瓶放在Parr振蕩器上，接著抽空/用氫氣回填(循環(huán)3次)。將混合物加熱至75℃，接著在60-psi氫氣下攪動(dòng)5天。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，接著減壓蒸發(fā)。所得棕色油在乙醚中研磨，過濾，用更多的乙醚洗滌，接著在高真空中抽吸過夜，得到了151mg(55％)，MSm/z349(M+H). 參考實(shí)施例41
8-(4-丙基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例41A 6-甲氧基-4-氧代-8-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4H-色烯-2-羧酸乙酯。
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例37，701mg，2.14mmol)與1-丙基-哌嗪(300mg，2.34mmol)以類似于參考實(shí)施例40A所述的方式偶合，得到312mg(40％)產(chǎn)物；1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝2.9Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.83(d，J＝3.4Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.35-3.20(m，4H)，2.80-2.65(m，4H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)，1.66-1.49(m，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H). 參考實(shí)施例41B 6-甲氧基-8-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸。
6-甲氧基-4-氧代-8-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例41a)如參考實(shí)施例40B中所述還原，得到了104mg產(chǎn)物(36％)，MSm/z335(M+H). 參考實(shí)施例42
8-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例42A 6-甲氧基-4-氧代-8-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-4H-色烯-2-羧酸乙酯。
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例37，696mg，2.13mmol)與1-異丙基-哌嗪(273mg，2.13mmol)以類似于參考實(shí)施例40A中所述的方式偶合，得到380mg的產(chǎn)物(48％)；1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.83(d，J＝2.9Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.35-3.20(m，4H)，2.88-2.70(m，5H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(d，J＝6.5Hz，6H). 參考實(shí)施例42B 6-甲氧基-8-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸。
6-甲氧基-4-氧代-8-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例42A)如參考實(shí)施例40B中所述還原。這得到242mg產(chǎn)物(72％)；MSm/z 334(M+H). 參考實(shí)施例43
8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例43A 6-甲氧基-4-氧代-8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4H-色烯-2-羧酸乙酯。
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例37，690mg，2.11mmol)與1-乙基-哌嗪(243mg，2.13mmol)以類似于參考實(shí)施例40A中所述的方式偶合，得到270mg的產(chǎn)物(35％)；1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.83(d，J＝2.9Hz，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.36-3.22(m，4H)，2.82-2.66(m，4H)，2.53(q，J＝7.1Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H). 參考實(shí)施例43B 6-甲氧基-8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸。
6-甲氧基-4-氧代-8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4H-色烯-2-羧酸乙酯參考實(shí)施例43A)如參考實(shí)施例40B中所述還原。這得到231mg的產(chǎn)物(72％)；MSm/z 321(M+H). 參考實(shí)施例44
4-(2-羧基-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備。
參考實(shí)施例44A 8-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯。
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例37，1.34g，4.10mmol)與1-芐基-哌嗪(1.34g，4.26mmol)以類似于參考實(shí)施例40A中所述的方式偶合，得到1.21g的產(chǎn)物(70％)。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.42-7.22(m，5H)，7.16(d，J＝2.9Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.82(d，J＝2.9Hz，1H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.62(s，2H)，3.35-3.18(m，4H)，2.83-2.65(m，4H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H). 參考實(shí)施例44B 6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-苯并二氫吡喃-2-羧酸。
8-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例44A)如參考實(shí)施例40B中所述還原。但是反應(yīng)產(chǎn)物用如參考實(shí)施例40A中所述的RPHPLC純化。這得到225mg的產(chǎn)物(34％)，MSm/z293(M+H). 參考實(shí)施例44C 4-(2-羧基-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
向攪拌的6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-苯并二氫吡喃-2-羧酸(參考實(shí)施例44B，297mg，1.23mmol)和Et3N(320μl，2.30mmol)在10mL DCM中的溶液中加入一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(272mg，1.24mmol)?；旌衔飻嚢?8小時(shí)，用1M HCl(10mL)稀釋，接著用DCM(3x 20mL)萃取。將有機(jī)層在Na2SO4中干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物用二氧化硅色譜純化(

)，得到190mg的產(chǎn)物。MSm/z393(M+H). 參考實(shí)施例47
4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺的制備 4-氟硝基苯(2.7mL，25mM)在EtOH中的溶液用哌嗪(4.7g，55mM)一次性處理。將反應(yīng)加熱回流并攪拌1小時(shí)。冷卻后，產(chǎn)物過濾并收集得到黃色固體。將該固體懸浮在DCM中并用二異丙基乙胺(1.7mL，9.4mM)處理，接著用純的N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.71mL，7.9mM)處理。將反應(yīng)混合物回流攪拌1小時(shí)。接著反應(yīng)用MeOH淬滅并減壓除去溶劑。產(chǎn)物用EtOH重結(jié)晶。將這種固體懸浮在EtOH中，用10％Pd/C(0.2g)處理，接著反應(yīng)在Parr振蕩器上在50psi下氫化2小時(shí)。然后，反應(yīng)過濾，減壓除去溶劑，得到灰色固體形式的產(chǎn)物(0.8g，13％)。LC/MS249(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，6.60(d，J＝9.0Hz，2H)，3.75(m，4H)，3.72(bs，2H)，3.24(m，4H)，2.83(s，3H)，2.73(s，3H). 實(shí)施例 實(shí)施例2
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉-4-基-苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
將(rac)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14，4.04mmol)與4-嗎啉代苯胺(0.86g，4.84mmol)一起懸浮在無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，同時(shí)用O-苯并三唑-1基-n，N，N′，N′-四甲基

四氟硼酸鹽(TBTU)(2.60g，8.10mmol)和1-羥基苯并三唑(1.20g，8.88mmol)處理。然后加入N，N-二異丙基乙胺(2.82mL，16.2mmol)，接著將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入到水(200mL)中并用二氯甲烷(2x150mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(3x100mL)、飽和碳酸氫鈉(100ml)和飽和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，進(jìn)行真空濃縮，得到產(chǎn)物(1.56g)。用1∶10∶10二氯甲烷/乙醚/己烷研磨，得到1.12g淡紫色固體。將所述的外消旋混合物進(jìn)行手性HPLC拆分(Chiralpak AD，25％乙醇/己烷)，接著用4∶1乙醚/己烷研磨，獲得0.238g(13％)(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉-4-基-苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
(-)LC/MS(M+1)m/z467.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.44(d，J＝2.8Hz，1H)，6.30(d，J＝2.8Hz，1H)，4.66(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.86(dd，J＝4.8，4.8Hz，4H)，3.75(s，3H)，3.37-3.22(m，2H)，3.13(dd，J＝4.8，4.8Hz，4H)，3.04-2.83(m，3H)，2.77(dt，J＝16.1，4.7Hz，1H)，2.71-2.50(m，5H)，2.36(s，3H)，2.01(ddd，J＝23.9，10.3，5.3Hz，1H).手性HPLC(Chiralpak AD，25％EtOH/己烷)，保留時(shí)間＝27.30分鐘，＞99.0％. 實(shí)施例17
(+)-N-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯基]-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺(異構(gòu)體1)。
標(biāo)題化合物以與實(shí)施例2相同的方式制備，收率87％，使用(+)-6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例12)和4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺。LC/MS(M+1)m/z496.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)7.49(d，2H)6.92(d，2H)，6.57(dd，1H)，6.48(dd，1H)，4.68(dd，1H)，3.77(t，2H)，3.62(t，2H)，3.31(bm，2H)，3.14(m，4H)，2.99-2.54(m，9H)，2.38(s，3H)，2.14(s，3H)，2.02(m，1H). 實(shí)施例17B (-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺(異構(gòu)體2)可以按類似于實(shí)施例42的方式獲得，不同的是使用任何下列方法和柱，包括制備性HPLC使用21x 250mm柱(～20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，用EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或超臨界流體色譜使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，用甲醇/CO2/二甲基乙胺或乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液。
實(shí)施例21
N-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯基]-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
標(biāo)題化合物以與實(shí)施例17相同的方式制備，收率78％，不同的是使用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例15)和4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺。LC/MS(M+1)m/z496.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.49(d，2H)，6.92(d，2H)，6.57(d，1H)，6.48(d，1H)，4.68(dd，1H)，3.77(t，2H)，3.62(t，2H)，3.31(bm，2H)，3.13(m，4H)，2.99-2.55(m，9H)，2.38(s，3H)，2.14(s，3H)，2.03(m，1H). 實(shí)施例32
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 實(shí)施例32A 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺。
如實(shí)施例31A中那樣制備，不同的是使用1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮代替4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐胺。
實(shí)施例32B 6-氟-4-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
如實(shí)施例31B中制備，除使用6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺(實(shí)施例32A)代替6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)芐基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺外。
實(shí)施例32C 6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
將6-氟-4-羥基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺(實(shí)施例32B，0.738g)在三氟乙酸(50mL)中的溶液回流15分鐘，接著減壓濃縮。將所得物質(zhì)溶于乙醇(75mL)中，接著用10％Pd/C處理，接著在40psi氫氣壓力下氫化16小時(shí)。在此階段的末期，將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，然后減壓濃縮。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷中，接著用碳酸鉀水溶液洗滌。由此獲得的物質(zhì)用硅膠柱色譜純化，用9∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶二甲胺的混合物洗脫，得到固體形式的所需產(chǎn)物(0.25g)。mp160-165℃.LC/MS(M+1)m/z＝510.1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.57(q，J＝4.4Hz，1H)，6.48(q，J＝3.7Hz，1H)，4.68(q，J＝4.6Hz，1H)，3.75(1，br s，2H)，3.60(1，br s，2H)，3.31-3.12(m，6H)，2.97-2.52(m，9H)，2.43-2.35(m，4H)，2.08-1.94(m，1H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H). 實(shí)施例32D和32E 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例35
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14，0.306g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)處理，接著用草酰氯(1.5mL)處理并攪拌16小時(shí)。在此階段的末期，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)中，冷卻至0℃并用4-(N-甲基哌嗪基)苯胺處理，接著用N，N-二異丙胺(3mmol)處理。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，接著將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用碳酸鈉溶液洗滌。有機(jī)層在無水碳酸鉀中干燥，接著減壓濃縮。所得產(chǎn)物用硅膠色譜純化。用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到固體形式的所需物質(zhì)(0.232g)。mp 180-190℃，LC/MS 480(M+1). 1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ9.41(s，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝14.6Hz，2H)，6.30(s，2H)，4.61(dd，J＝9.4，3.1Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.31(s，4H)，3.12-2.94(m，7H)，2.89-2.66(m，3H)，2.51-2.45(m，8H)，2.22-2.20(m，4H)，2.02-1.90(m，1H). 實(shí)施例35A和35B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(～20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例36
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 將外消旋的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-羧酸(參考實(shí)施例14，0.306g)的溶液懸浮在二氯甲烷(25mL)中，冷卻至0℃并用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)處理，接著用草酰氯(2mL)處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。在此階段的末期，反應(yīng)混合物減壓濃縮，用甲苯(10mL)處理，接著減壓濃縮。將所得物質(zhì)溶于二氯甲烷(20ml)中，冷卻至0℃，用4-嗎啉代苯胺(0.50g)處理，接著用三乙胺(2.2mL)處理。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。攪?小時(shí)，反應(yīng)混合物用10％碳酸鉀水溶液洗滌，接著將水層用二氯甲烷(60mL)萃取。合并的有機(jī)層在無水碳酸鉀中干燥，減壓濃縮，將所得物質(zhì)溶于甲醇(50mL)中。在活性炭中回流30分鐘，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，接著將所述硅藻土用甲醇洗滌三次。合并的濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜純化，用20∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到固體形式的所需產(chǎn)物(0.280g)，mp＞200℃，LC/MS 467(M+1)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ9.43(s，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，6.30(s，2H)，4.62(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)，3.73(t，J＝4.7Hz，6H)，3.66(s，4H)，3.66(s，4H)，3.07-2.94(m，6H)，2.86-2.67(m，1H)，2.51-2.46(m，4H)，2.03-1.90(m，1H). 實(shí)施例41
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 如實(shí)施例36那樣制備，除使用4-(N-甲基-哌嗪基)苯胺代替2-甲氧基-5-氨基吡啶并使用外消旋的6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例15)代替6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽外。產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，用9∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到固體形式的標(biāo)題化合物(0.215g，61％收率)。mp 150-160℃，LC/MS468(M+1). 1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ9.50(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，6.92-6.84(m，2H)，6.58-6.53(m，2H)，4.67(dd，J＝9.1，3.2Hz，1H)，3.30(s，4H)，3.10-2.92(m，7H)，2.86-2.68(m，2H)，2.51-2.49(m，6H)，2.30-2.13(m，6H)，2.05-1.92(m，1H) 實(shí)施例41A和41B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2作為洗脫液，得到(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例42
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 將外消旋的6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例15，2.0g)的溶液懸浮在二氯甲烷(100ml)中，冷卻至0℃并用N，N-二甲基甲酰胺(5滴)處理，接著用草酰氯(10mL)處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?6小時(shí)。在此階段的末期，反應(yīng)混合物減壓濃縮，用甲苯(10mL)處理，接著減壓濃縮。將所得物質(zhì)溶于二氯甲烷(100ml)中，冷卻至0℃，接著用1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮(1.54g)處理，接著用三乙胺(4.2mL)處理。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。攪?h后，反應(yīng)混合物用10％碳酸鉀水溶液洗滌，接著將水層用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有機(jī)層在無水碳酸鉀中干燥，減壓濃縮，將所得物質(zhì)溶于甲醇(50mL)中。在活性炭中回流30分鐘，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，接著將所述硅藻土用甲醇洗滌三次。合并的濾液減壓濃縮，用甲醇結(jié)晶，得到白色固體(1.42g)。
實(shí)施例42A和42B 該物質(zhì)使用超臨界流體色譜進(jìn)行手性分離(Chiracel OD-H，45％MeOH/CO2+0.5％二甲基乙胺)，得到0.60g(+)異構(gòu)體1。LC/MS(M+1)m/z5101H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.66(s，1)，7.49(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.57(q，J＝4.4Hz，1H)，6.48(q，J＝3.7Hz，1H)，4.68(q，J＝4.6Hz，1H)，3.70(d，J＝48.0Hz，4H)，3.32-3.10(m，6H)，2.97-2.52(m，8H)，2.43-2.36(m，6H)，2.08-1.94(m，1H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H).比旋光度＝83°(EtOH，c＝1). 在上面的實(shí)驗(yàn)中較慢移動(dòng)的峰得到0.612g(-)異構(gòu)體。異構(gòu)體2。LC/MS(M+1)m/z 5101H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.57(q，J＝4.4Hz，1H)，6.48(q，J＝3.7Hz，1H)，4.68(q，J＝4.6Hz，1H)，3.70(d，J＝48.2Hz，4H)，3.32-3.12(m，6H)，2.97-2.73(m，4H)，2.69-2.52(m，4H)，2.43-2.35(m，6H)，2.08-1.94(m，1H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H).比旋光度＝-76°(EtOH，c＝1). 實(shí)施例47
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
將(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例19，10.4mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，接著依次加入N，N-二異丙基乙胺(5.44mL，31.2mmol)和TBTU(4.34g，13.51mmol)。在室溫?cái)嚢?分鐘后，加入4-(4-嗎啉基)苯胺(1.84g，10.35mmol)，接著將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。
溶液進(jìn)行真空濃縮，殘余物在乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉之間進(jìn)行分配，用(x2)乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。將洗滌后的乙酸乙酯萃取液干燥(MgSO4)，進(jìn)行真空濃縮，得到產(chǎn)物。
該產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用含0.1％氨水的99∶1二氯甲烷/甲醇洗脫，然后用含0.1％氨水的97∶3二氯甲烷/甲醇洗脫。收集產(chǎn)物，得到白色固體。將這種固體溶于二氯甲烷(10mL)中，加入乙醚(100ml)，接著在室溫放置3.0小時(shí)。收集結(jié)晶固體，油泵真空在50℃干燥，得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。(4.59g，95％yield)LC/MS(M+1)m/z＝467.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.48(d，2H，J＝9Hz)6.90(d，2H，J＝9Hz)，6.44(d，1H，J＝2.7Hz)，6.29(d，1H，J＝2.7Hz)，4.66(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝3.6Hz)，3.86(dd，4H，J＝4.8Hz)，3.75(s，3H)，3.30(bm，2H)，3.13(dd，4H，J＝4.8Hz)，2.97(bm，2H)，2.88(m，2H)，2.66(bm，4H)，2.59(m，1H)，2.38，(s，3H)，2.01(m，1H). 實(shí)施例51
N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
將6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14，600mg，2mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，接著依次加入羥基苯并三唑(351mg，2.6mmol)和TBTU(835mg，2.6mmol)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入4-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-苯胺(參考實(shí)施例20，600mg，2.2mmol)，接著將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。溶液進(jìn)行真空濃縮，殘余物在乙酸乙酯/1M HCl之間進(jìn)行分配，用(x2)1M HCl萃取。然后，將二氯甲烷加入到合并的HCl萃取液中，小批加入固體碳酸氫鈉，直到堿性為止。然后，水層用額外的二氯甲烷萃取(x3)。合并的二氯甲烷萃取液用飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。將洗滌后的二氯甲烷萃取液干燥(MgSO4)，進(jìn)行真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過在乙酸乙酯(10mL)中固化進(jìn)行純化。過濾收集所得固體，用乙酸乙酯、然后異丙醇以及最后乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶。收集結(jié)晶固體，油泵真空在50℃干燥，得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(300mg，27％)。
LC/MS(M+1)m/z＝557.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)7.42(d，2H，J＝9Hz)6.90(d，2H，J＝9Hz)，6.57(dd，J＝10.3，2.9Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)，4.67(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝3.6Hz)，3.76(s，3H)，3.46(dd，4H，J＝5.1Hz)，3.31(bm，2H)，3.22(dd，4H，J＝5.1Hz)，2.99(m，4H)，2.79(bm，2H)，2.65(bm，5H)，2.38，(s，3H)，2.01(m，1H)，1.43(t，3H，J＝7.4Hz). 實(shí)施例51A和51B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(～20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例72
6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
向攪拌的6-甲氧基-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并二氫吡喃-2-羧酸(參考實(shí)施例35，200mg，0.52mmol)、4-嗎啉-4-基-苯胺(110mg，0.62mmol)和三乙胺(0.30mL，2.15mmol)在10mL DCM中的溶液加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基

六氟磷酸鹽(HATU)(280mg，0.74mmol)。18h后，反應(yīng)用20mL 20％K2CO3水溶液淬滅，接著用DCM(3x 30mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，在Na2SO4中干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，用PrepRPHPLC純化，得到琥珀油。[條件25-90％MeCN(w/0.1％TFA)歷時(shí)20分鐘，7分鐘平衡在25％MeCN，5分鐘以90％MeCN沖洗。使用2″直徑壓縮C8鎳鉬鐵合金(dynamax)60

柱]。蒸發(fā)后，殘余物與15mL 20％K2CO3水溶液混合，接著用DCM(3x 30mL)萃取。合并萃取液，在Na2SO4中干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到固體形式的產(chǎn)物(31mg，12％)。MSm/z 535(M+H).1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.43(d，J＝2.6Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，4.94(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.91-3.81(m，4H)，3.75(s，3H)，3.35-3.23(m，2H)，3.00-2.70(m，14H)，2.62-2.48(m，1H)，2.12-1.93(m，1H). 實(shí)施例72A和72B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例73
6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
4-嗎啉-4-基-苯胺(140mg，0.77mmol)與6-甲氧基-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并二氫吡喃-2-羧酸(參考實(shí)施例38，270mg，0.77mmol)以類似于實(shí)施例72中所述的方式混合，得到41mg(11％)的產(chǎn)物。MSm/z469(M+H).1H-NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.44(d，J＝2.8Hz，1H)，6.29(d，J＝2.7Hz，1H)，4.66(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.91-3.81(m，4H)，3.74(s，3H)，3.55(t，J＝5.5Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.39-3.26(m，2H)，3.16-3.08(m，4H)，3.05-2.48(m，11H)，2.12-1.92(m，1H). 實(shí)施例73A和73B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(～20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例75
8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
4-嗎啉-4-基-苯胺(76mg，0.43mmol)與8-(4-丁基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-羧酸(參考實(shí)施例40，151mg，0.43mmol)以類似于實(shí)施例51中所述的方式混合。所得化合物需要通過Prep RPHPLC進(jìn)一步純化。[條件25-90％MeCN(w/0.1％TFA)歷時(shí)20分鐘，7分鐘平衡在25％MeCN，5分鐘以90％MeCN沖洗。使用2″直徑壓縮C8鎳鉬鐵合金(dynamax)60柱]。蒸發(fā)后，殘余物與15mL 20％K2CO3水溶液混合，接著用DCM(3x 30mL)萃取。合并萃取液，在Na2SO4中干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到33mg(15％)的產(chǎn)物。MSm/z 509(M+H)；1H NMR(300.132MHz，CD3CN)δ8.69(s，1H)，7.47(d，J＝9.1Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，6.43(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(d，J＝2.7Hz，1H)，4.64(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.85-3.75(m，4H)，3.73(s，3H)，3.28-3.16(m，2H)，3.16-3.04(m，4H)，3.01-2.69(m，3H)，2.68-2.51(m，4H)，2.50-2.34(m，1H)，2.38(t，J＝7.3Hz，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.56-1.27(m，4H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H). 實(shí)施例75A和75B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例76
8-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 4-嗎啉-4-基-苯胺(53mg，0.30mmol)與6-甲氧基-8-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸(參考實(shí)施例41，104mg，0.31mmol)以類似于實(shí)施例75中所述的方式混合，得到31mg(21％)的產(chǎn)物。MSm/z 495(M+H)；1HNMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.44(d，J＝2.8Hz，1H)，6.29(d，J＝2.7Hz，1H)，4.66(dd，J＝10.0，3.8Hz，1H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.75(s，3H)，3.40-3.23(m，2H)，3.19-3.07(m，4H)，3.05-2.49(m，9H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，2.15-1.89(m，1H)，1.55(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H). 實(shí)施例76A和76B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(～20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例77
8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
4-嗎啉-4-基-苯胺(125mg，0.70mmol)與8-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-羧酸(參考實(shí)施例42，242mg，0.72mmol)以類似于實(shí)施例51中所述的方式混合，得到99mg(29％)的產(chǎn)物。MSm/z 495(M+H)；1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，6.44(d，J＝2.5Hz，1H)，6.29(d，J＝2.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝10.2，3.7Hz，1H)，3.94-3.79(m，4H)，3.75(s，3H)，3.39-3.24(m，2H)，3.20-3.06(m，4H)，3.05-2.66(m，9H)，2.65-2.49(m，1H)，2.11-1.90(m，1H)，1.10(d，J＝6.4Hz，6H). 實(shí)施例77A和77B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例78
8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 4-嗎啉-4-基-苯胺(130mg，0.73mmol)與8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-羧酸(參考實(shí)施例43，231mg，0.72mmol)以類似于實(shí)施例51中所述的方式混合，得到70mg(20％)的產(chǎn)物。MSm/z 481(M+H)；1HNMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝2.6Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.9，3.6Hz，1H)，3.92-3.81(m，4H)，3.75(s，3H)，3.41-3.24(m，2H)，3.19-3.07(m，4H)，3.06-2.43(m，11H)，2.13-1.91(m，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H). 實(shí)施例78A和78B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(～20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例79
6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 實(shí)施例79A 4-[6-甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-苯氨羰基)-苯并二氫吡喃-8-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
4-嗎啉-4-基-苯胺(85mg，0.48mmol)與4-(2-羧基-6-甲氧基-苯并二氫吡喃-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(參考實(shí)施例44，190mg，0.48mmol)以類似于實(shí)施例51所述的方式(除{7-氮雜苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)代替TBTU外)混合，得到180mg(67％)的產(chǎn)物；1HNMR(300.132MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝2.7Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，5.12-5.05(m，1H)，4.63(d，J＝9.2Hz，1H)，4.04-3.87(m，4H)，3.87-3.29(m，8H)，3.75(s，3H)，3.01-2.75(m，6H)，2.28-1.82(m，1H)，1.49(s，9H). 實(shí)施例79B 8-(哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 向4-[6-甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-苯氨羰基)-苯并二氫吡喃-8-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例79A，80mg，0.14mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物用PrepRPHPLC純化。[條件25-90％MeCN(w/0.1％TFA)歷時(shí)20分鐘，7分鐘平衡在25％MeCN，5分鐘以90％MeCN沖洗。使用2″直徑壓縮C8鎳鉬鐵合金(dynamax)60

柱]。蒸發(fā)后，殘余物與15mL 20％K2CO3水溶液混合，接著用DCM(3x 30mL)萃取。合并萃取液，在Na2SO4中干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到17mg(26％)的產(chǎn)物。MSm/z 453(M+H)；1H NMR(300.132MHz，CD3CN)δ8.61(s，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.43(d，J＝2.9Hz，1H)，6.39(d，J＝2.9Hz，1H)，4.64(dd，J＝9.5，3.6Hz，1H)，3.84-3.76(m，4H)，3.73(s，3H)，3.35-2.91(m，14H)，2.88(dd，J＝10.2，5.2Hz，1H)，2.77(dt，J＝16.4，4.9Hz，1H)，2.50-2.36(m，1H)，2.11-1.96(m，1H). 實(shí)施例79C和79D 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-8-(哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-8-(哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例82
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 此化合物由6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14)和1-[4-4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基-丙-1-酮如實(shí)施例51中所述制備。
實(shí)施例82A和82B 所述的對(duì)映異構(gòu)體使用手性SFC(ChiralPak AD，40％IPA/CO2+0.5％二甲基乙胺)分離，得到6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺(異構(gòu)體1，保留時(shí)間＝4.40分鐘)和6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺(異構(gòu)體2，保留時(shí)間＝5.22分鐘)。
異構(gòu)體1LC/MS522(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.25Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝9.25Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(m，4H)，3.21(m，4H)，2.96(m，2H)，2.94(m，4H)，2.72(m，2H)，2.53(m，2H)，2.34(s，3H)2.32(q，J＝7.4Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H). 異構(gòu)體2LC/MS522(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.25Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝9.25Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(m，4H)，3.21(m，4H)，2.96(m，2H)，2.94(m，4H)，2.72(m，2H)，2.53(m，2H)，2.34(s，3H)2.32(q，J＝7.4Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H). 實(shí)施例83
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。
這種化合物由6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(參考實(shí)施例47)如實(shí)施例51中所述制備。
實(shí)施例83A和83B 所述的對(duì)映異構(gòu)體使用手性SFC(ChiralPak AD，40％IPA/CO2+0.5％二甲基乙胺)分離，得到4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(異構(gòu)體1，保留時(shí)間＝4.08分鐘)和4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(異構(gòu)體2，保留時(shí)間＝4.98分鐘)。
異構(gòu)體1LC/MS537(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.25Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝9.25Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75(m，4H)，3.21(m，4H)，2.96(m，2H)，2.94(m，4H)，2.83(s，3H)，2.73(s，3H)，2.72(m，2H)，2.53(m，4H)，2.34(s，3H). 異構(gòu)體2LC/MS537(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.25Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝9.25Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75(m，4H)，3.21(m，4H)，2.96(m，2H)，2.94(m，4H)，2.83(s，3H)，2.73(s，3H)，2.72(m，2H)，2.53(m，4H)，2.34(s，3H). 實(shí)施例89
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺 這種化合物由6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(參考實(shí)施例47)如實(shí)施例51中所述制備，收率58％。LC/MS537(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.3Hz，2H)，6.75(d，J＝9.3Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75(m，4H)，3.27(m，4H)，3.13(m，4H)，2.96(m，2H)，2.83(s，3H)，2.73(s，3H)，2.53(m，4H)，2.34(s，3H)，2.28(m，2H). 實(shí)施例89A和89B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺和(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。
實(shí)施例90
4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。
這種化合物由6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例15)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(參考實(shí)施例47)如實(shí)施例51中所述制備，收率64％。LC/MS525(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.3Hz，2H)，6.75(d，J＝9.3Hz，2H)，6.65(d，J＝8.9Hz，1H)，6.41(d，J＝11.7Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.75(m，4H)，3.27(m，4H)，3.22(m，4H)，3.03(m，2H)，2.83(s，3H)，2.73(s，3H)，2.54(m，4H)，2.34(s，3H)，2.29(m，2H). 實(shí)施例90A和90B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(～20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺和(-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。
實(shí)施例93
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
這種化合物由6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14)和4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯胺如實(shí)施例51中所述制備，收率61％。LC/MS544(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.3Hz，2H)，6.79(d，J＝9.3Hz，2H)，6.65(d，J＝8.9Hz，1H)，6.41(d，J＝11.7Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.85(s，3H)，3.59(m，4H)，3.51(m，4H)，3.22(m，4H)，3.03(m，2H)，2.93(s，3H)，2.73(m，2H)，2.54(m，4H)，2.34(s，3H). 實(shí)施例93A和93B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2作為洗脫液，得到(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例95
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 這種化合物由6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮如實(shí)施例51中所述制備。
實(shí)施例95A和95B 所述的對(duì)映異構(gòu)體使用手性SFC(ChiralPak AD，37％IPA/CO2+0.5％二甲基乙胺)分離，得到N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺(異構(gòu)體1，保留時(shí)間＝5.07分鐘)和N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺(異構(gòu)體2，保留時(shí)間＝6.24分鐘)。
異構(gòu)體1LC/MS508(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.25Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝9.25Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，3.21(m，4H)，3.09(m，2H)，2.96(m，4H)，2.89(m，2H)，2.72(m，2H)，2.53(m，2H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H). 異構(gòu)體2LC/MS508(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.25Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝9.25Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，3.21(m，4H)，3.09(m，2H)，2.96(m，4H)，2.89(m，2H)，2.72(m，2H)，2.53(m，2H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H). 實(shí)施例96
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺 這種化合物由6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮如實(shí)施例51中所述制備，收率53％。LC/MS522(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.25Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝9.25Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，3.21(m，4H)，3.09(m，2H)，2.96(m，4H)，2.89(m，2H)，2.72(m，2H)，2.53(m，2H)，2.44(m，2H)，2.34(s，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H). 實(shí)施例96A和96B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(～20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
實(shí)施例103
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
這種化合物由6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例14)和1-[4-(4-氨基-苯基)-pierazin-1-基]-乙酮如實(shí)施例5中所述制備，收率60％。LC/MS508(M+H，100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(bs，1H)，7.26(d，J＝9.25Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.73(d，J＝9.25Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.59(m，1H)，3.85(s，3H)，3.62(m，2H)，3.45(m，2H)，3.21(m，4H)，3.09(m，2H)，2.96(m，4H)，2.89(m，2H)，2.72(m，2H)，2.53(m，2H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H). 實(shí)施例103A和103B 所述的對(duì)映異構(gòu)體可以使用下列任何方法和柱進(jìn)行分離，包括制備性HPLC，使用21x 250mm柱(約20mL/min流速)，其中柱填充物包括Chiralpak AD、Chiralpak OD或Chiralpak OJ，以及EtOH和己烷的混合物或異丙醇和己烷的混合物作為洗脫液，或者是超臨界流體色譜，使用柱例如Chiracel OD或Chiracel OD-H，其中甲醇/CO2/二甲基乙胺或者乙醇/CO2/二甲基乙胺作為洗脫液，得到(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺和(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
本發(fā)明的化合物包括，但不局限于，列在下面頁(yè)上表1中的下列成分。
表1化合物。











權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1是F或OCH3；
R4是H、CH3、C2-4烷基、CH2CH2OCH3或CH2CF3；和
R3選自由氮連接的嗎啉或哌嗪，以及對(duì)于哌嗪而言，哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代；
條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是嗎啉；以及
條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是被-SO2CH3或-SO2CH2CH3取代的哌嗪。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是F。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是CH3或C2-4烷基。
4.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
6.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是CH3。
7.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是嗎啉，條件是R4不是甲基。
8.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代。
9.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)N(CH3)2取代。
10.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3或-C(＝O)CH2CH3取代。
11.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3取代。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是OCH3。
13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是CH3或C2-4烷基。
14.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
15.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
16.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是CH3。
17.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是嗎啉。
18.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代。
19.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)N(CH3)2取代。
20.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3或-C(＝O)CH2CH3取代。
21.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是由氮連接的哌嗪，并且在所述哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3取代。
22.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是F；
R4是CH3或-CH2CH3；以及
R3是由氮連接的哌嗪，在另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3取代。
23.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1是OCH3；
R4是CH3或-CH2CH3；以及
R3是嗎啉。
24.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
25.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的化合物是右旋性的。
26.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺
(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺。
27.權(quán)利要求1的化合物在治療哺乳動(dòng)物中焦慮障礙或心境障礙或認(rèn)知障礙中的用途。
28.一種治療哺乳動(dòng)物中焦慮障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1是F或OCH3；
R4是CH3或C2-4烷基；和
R3選自由氮連接的嗎啉或哌嗪，以及對(duì)于哌嗪而言，哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代；
條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是嗎啉；以及
條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是被-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2CH3或-SO2CH2CH3取代的哌嗪。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述的化合物選自
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述的化合物選自
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺
(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.一種治療哺乳動(dòng)物中心境障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1是F或OCH3；
R4是CH3或C2-4烷基；和
R3選自由氮連接的嗎啉或哌嗪，以及對(duì)于哌嗪而言，哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3任選取代；
條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是嗎啉；以及
條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是被-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2CH3或-SO2CH2CH3取代的哌嗪。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述的化合物選自
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述的化合物選自
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺
(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.一種治療哺乳動(dòng)物中認(rèn)知障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1是F或OCH3；
R4是CH3或C2-4烷基；和
R3選自由氮連接的嗎啉或哌嗪，以及對(duì)于哌嗪而言，哌嗪的另一個(gè)氮上任選被-C(＝O)CH3、-CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3取代；
條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是嗎啉；以及
條件是當(dāng)R1是F以及R4是甲基時(shí)，則R3不是被-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2CH3或-SO2CH2CH3取代的哌嗪。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述的化合物選自
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(-)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(-)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和
(-)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.權(quán)利要求34的方法，其中所述的化合物選自
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺
(+)-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(4-丙基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-8-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-4-(4-(6-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰氨基)苯基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
(+)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
(+)6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-丙?；哙?1-基)苯基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；和
(+)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)-6-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并二氫吡喃-2-甲酰胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療焦慮障礙或心境障礙或認(rèn)知障礙的藥物中的用途。
38.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
39.制備權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述方法包括，使式(II)化合物與氫氧化鋰反應(yīng)，得到式(III)化合物
式(II)化合物
式(III)化合物
可以向其中加入合適的苯胺，獲得如式IV所示的所需化合物
全文摘要
本發(fā)明披露式(I)的苯并二氫吡喃衍生物，其中R1、R2、R3和R4如說明書中所定義，或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及使用它們的方法。所述化合物是5-HT1B拮抗劑并且可用于治療心境障礙和焦慮障礙，以及認(rèn)知障礙。
文檔編號(hào)A61P25/22GK101356167SQ200680050440
公開日2009年1月28日 申請(qǐng)日期2006年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日
發(fā)明者彼得·伯恩斯坦, 丹尼爾·希爾, 戴維·紐吉爾, 愛德華·皮爾森, 阿肖庫(kù)馬·申維, 羅伯特·雅各布斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司