專利名稱：治療肺動脈高血壓的二芳基脲的制作方法
治療肺動脈高血壓的二芳基脲
本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或控制肺動脈高血壓的藥用組合物和藥物
組合，它包含任選與至少一種另外的治療劑合并的4{4-[3-(4-氯-3-三 氟曱基-苯基)-脲基]-3-氟代苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺。
二芳基脲化合物，例如，描述于例如，US 20050038080的4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-3-氟代苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺是具有 各種活性，包括對VEGFR、 PDGFR、 raf、 p38和/或flt-3激酶信號分 子的抑制活性有效的抗癌藥和抗血管形成藥。先前這些二芳基脲化合 物已經(jīng)表現(xiàn)出具有各種活性的特征，包括抑制Raf/MEK/ERK通道、 raf激酶、p38激酶、VEGFR激酶、PDGFR激酶。這些活性和它們在 治療各種疾病和病癥中的用途公開于，例如WO2005/009961中。
肺動脈高血壓指具有持續(xù)升高的肺動脈壓的特征的疾病(LJ. Rubin，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(The New England Journal of Medicine), 1997， 336(2), 111)。目前治療肺動脈高血壓取決于疾病的階段和機(jī)理。肺動 脈高血壓的典型治療包括抗凝作用、供氧、常規(guī)血管舒張藥治療、移 植和手術(shù)治療。目前用于治療肺動脈高血壓的治療劑包括，例如，鈣 通道阻滯劑和肺血管舒張藥。
本發(fā)明提供治療、預(yù)防或控制肺動脈高血壓的藥用組合物，它包 含至少 一種式I化合物和任選的至少一種其它治療劑。
例如，可通過給予式I的二芳基脲化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽 及其衍生物等和任選的其它治療劑，采用本發(fā)明。
具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑 合物、水合物、代謝物和前藥，包括非對映異構(gòu)體形式(經(jīng)分離的立體 異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物)，本文統(tǒng)稱為"式I化合物"。
式(I)如下<formula>formula see original document page 4</formula>
其中用于本文的單詞化合物、鹽等的復(fù)數(shù)形式，也用來指單一化合物、 鹽等。
發(fā)明還涉及本文所公開的化合物的有用的形式，例如，藥學(xué)上可 接受的鹽、代謝物和前藥。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物
的相對無毒的、無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等，" 藥用鹽,"《//^^肌&/. 1977,66， 1-19。藥學(xué)上可接受的鹽包括，通過 使起堿作用的主要化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)以形成鹽所得到的那 些，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸 鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和檸檬酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽還包括那些， 其中主要化合物起酸作用，并與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，形成，例如，鈉、鉀、 4丐、鎂、銨和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員會進(jìn)一步認(rèn)同，可經(jīng)大量已知 方法中的任何方法，使化合物與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，制備所要 求保護(hù)的化合物的酸加成鹽。作為選擇，經(jīng)多種已知方法，使本發(fā)明 化合物與適當(dāng)堿反應(yīng)，制備i威和石咸土金屬鹽。
本發(fā)明化合物的典型的鹽包括，例如，通過本領(lǐng)域熟知的方法， 由無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)無毒鹽和季銨鹽。例如，這類酸加成 鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱 酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基碌^酸鹽、乙 烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫硤酸鹽、2-羥基乙,黃酸鹽、衣康酸 鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸 鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、 ^L氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和癸酸鹽。
堿鹽包括堿金屬鹽，例如鉀和鈉鹽，堿土金屬鹽，例如4丐和鎂鹽，
和與有機(jī)石咸(例如二環(huán)己基胺和N-曱基-D-葡糖胺)所成的銨鹽。此外， 可用低級烷基卣化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化 物和碘化物這類試劑；二烷基硫酸鹽如二曱基、二乙基和二丁基硫酸 鹽；和二戊基硫酸鹽、長鏈卣化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和 硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物，芳基或芳烷基卣化物如千基和苯 乙基溴化物和其它單取代芳烷基卣化物或多取代的芳烷基卣化物季 化含有堿性氮的基團(tuán)。
針對本發(fā)明目的的溶劑合物是化合物的那些形式，其中溶劑分子 形成呈固態(tài)的復(fù)合物并包括，但不限于，例如，乙醇和曱醇。水合物 是溶劑合物的特定形式，其中的溶劑分子是水。
可用不穩(wěn)定的官能團(tuán)進(jìn)一步修飾某些藥理學(xué)活性試劑，體內(nèi)給予 以提供母體活性劑和無藥理學(xué)活性衍生基團(tuán)之后，官能團(tuán)裂解。通常 稱為前藥的這些衍生物可用來，例如，改變活性劑的物理化學(xué)性質(zhì)， 使活性劑靶向特定組織，改變活性劑的藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)，并減少 不希望的副作用。本發(fā)明的前藥包括，例如，適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明化合物的 酯，它們是良好耐受、藥學(xué)上可接受的酯，例如烷基酯，包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基酯。也可采用另外的酯， 例如苯基-CrQ烷基，盡管優(yōu)選甲基酯。
可用來合成其它前藥的方法描述于對該主題的下列綜述，通過對 它們的這些合成方法的描述的引用，結(jié)合于本文中
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本發(fā)明化合物的代謝物包括式I化合物的氧化的衍生物，其中的
一個或多個氮被羥基取代；它包括衍生物，其中的吡咬基團(tuán)的氮原子 呈本領(lǐng)域中稱為l-氧代-吡啶的氧化物形式，或者具有羥基取代基，本 領(lǐng)域中稱為l-羥基-吡啶。
通用制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物可通過采用已知的化學(xué)反應(yīng)和例如在出版的下列
國際申請WO 2005/009961中所描述的程序制備。 其它治療劑
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可與目前用來治療、預(yù)防或控制肺動脈 高血壓的其它治療劑，例如，包括，z(旦不限于，抗凝血藥、利尿藥、
強(qiáng)心香、鈣通道阻滯劑、血管舒張藥、前列腺環(huán)素類似物、內(nèi)皮拮抗 劑(endothelium antagonists)、磷酸二酯酶抑制劑、肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、 降血脂藥、血栓烷抑制劑和已知降低肺動脈壓的其它治療藥合并。
抗凝血藥的實(shí)例包括，但不限于，例如，用于治療肺動脈高血壓 患者的、具有血栓形成和血栓栓塞的增加的風(fēng)險的華法林。
釣通道阻滯劑的實(shí)例包括，但不限于，特別用于右心導(dǎo)管插入的 血管反應(yīng)患者的地爾硫罩、非洛地平、氨氯地平和硝苯地平。
血管舒張藥的實(shí)例包括，但不限于，例如，前列腺環(huán)素、依前列
醇、曲前列腺素、 一氧化氮(NO)。
磷酸二酯酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，例如，尤其是磷酸二
酯酶V抑制劑，例如，他達(dá)那非(tadalafil)、西地那非和伐地那非。
內(nèi)皮素拮抗劑的實(shí)例包括，但不限于，例如，波生坦和西他生坦， 優(yōu)選波生坦。
前列腺環(huán)素類似物的實(shí)例包括，但不限于，例如，伊洛前列素、 曲前列腺素(treprostinil)和依前列醇。
降血脂藥的實(shí)例包括，但不限于，例如，HMGCoA還原酶抑制 劑，例如辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、伊伐他汀、 氟伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、ZD-4522和西立伐他汀。
利尿藥實(shí)例包括，但不限于，例如，尤其是用于控制外周水腫的 氯噻酮、。引達(dá)帕胺、節(jié)氟噻嗪、美托拉宗、環(huán)戊噻嗪、泊利瘞嗪、美 夫西特、ximapid、氯噻漆和氫氯噻嗪。
已知降低肺動脈壓的其它治療藥的實(shí)例包括，但不限于，例如， ACE抑制劑，例如依那普利、雷米普利、卡托普利、西拉普利、群多 普利、福辛普利、喹那普利、莫昔普利、賴諾普利和培哚普利，或 ATII抑制劑，例如，氯沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、恩布沙坦、纈 沙坦和替米沙坦，或特別用于靜止或運(yùn)動介導(dǎo)的低氧血的那些患者的 伊洛前列素、貝前列素(betaprost)、 L-精氨酸、奧馬曲拉、氧，或特別 用于右心室衰竭患者改善右心室功能的地高辛。
另夕卜，本發(fā)明化合物和藥物組合也可與激酶抑制劑和/或彈性蛋白 酶抑制劑組合。
激酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，例如，BMS-354825、卡奈替 尼(canertinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefftinib)、伊馬替尼、 ^立帕替尼(lapatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、洛那法尼(lonafarnib)、 口底 加他尼(pegaptanib)、培利替尼(pelitinib)、司馬沙尼(semaxanib)、坦度
替尼(tandutinib)、替吡法尼(tipifarnib)、瓦他拉尼(vatalanib)、氯尼達(dá)明、 法舒地爾、來氟米特、硼替佐米(bortezomib)、伊馬替尼、埃羅替尼和 曱磺酸伊馬替尼。優(yōu)選給予甲磺酸伊馬替尼。
適應(yīng)證
根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥物組合可用于治療、預(yù)防和控制肺動脈 高血壓的藥物的制備。本發(fā)明還提供治療、預(yù)防和控制肺動脈高血壓 的方法，它包括給予有效量的至少一種式I化合物和任選的至少一種 根據(jù)本發(fā)明的其它治療劑。"有效量"是用來實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果，例如治療、 預(yù)防和控制疾病或病癥的化合物的有用的量。
根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"肺動脈高血壓"包括，但不限于，與之相關(guān)或 涉及左心室功能障礙、二尖瓣病、狹窄心包炎、主動脈瓣狹窄、心肌 病、縱隔纖維化、反常的肺靜脈引流、肺靜脈閉塞性疾病、膠原血管 病、先天性心臟病、先天性心臟病、肺靜脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、 間質(zhì)性肺病、睡眠障礙性呼吸、肺泡換氣過度性疾病、高海拔慢性照 射、新生期肺病、肺泡-毛細(xì)管發(fā)育不良、鐮狀細(xì)胞病、其它凝血障礙、 慢性血栓栓塞、結(jié)締組織病、狼掩、血吸蟲病、結(jié)節(jié)病或肺毛細(xì)管血 管瘤病的原發(fā)性肺動脈高血壓、繼發(fā)性肺動脈高血壓、家族性肺動脈 高血壓、散發(fā)的肺動脈高血壓、前毛細(xì)血管肺動脈高血壓、肺動脈的、 肺動脈高血壓、自發(fā)性肺動脈高血壓、血栓形成的肺動脈病、叢源性 (plexogenic)肺動脈病和肺動脈高血壓。
可根據(jù)本發(fā)明治療任何形式的肺動脈高血壓，包括，但不限于， 輕微的，例如，包括比靜止?fàn)顟B(tài)平均血壓升高約20-30 mm Hg;中度 的，例如，包括比靜止?fàn)顟B(tài)升高30-39 mm Hg;和嚴(yán)重的，例如，包 括比靜止?fàn)顟B(tài)升高40 mm Hg或更多。
肺動脈高血壓包括肺動脈高血壓(PAH),并包括原發(fā)性肺動脈高 血壓(PPH)、自發(fā)性PAH(IPAH)、家族性PAH(FPAH)。已經(jīng)公布肺 動脈高血壓的幾種分類系統(tǒng)，包括肺動脈高血壓(PH)的Evian命名法
和分類法(1998)和經(jīng)修訂的PH命名法和分類法(2003)。參見，Lewis 等，Cto, 2004, 126, 73-10,其通過全文引用結(jié)合于本文中?？砂凑毡?發(fā)明，治療、控制或預(yù)防列于這些分類表中的任何疾病PH。 PH風(fēng)險 因素和診斷標(biāo)準(zhǔn)描述于McGoon等，OzeA 126. 14-34,2004,通過全文 引用結(jié)合于本文中。
下面的列表是在關(guān)于肺動脈高血壓的第三世界會議上提出的 2003分類PAH、 IPAH、 FPAH、膠原血管病、天生性系統(tǒng)性肺短路 (大、小、可修復(fù)或不可修復(fù))、門靜脈高壓、藥物和毒素、與顯著靜 脈或毛細(xì)管牽涉相關(guān)的其它(糖原貯積病、戈謝(gaucher)病、遺傳性出 血性毛細(xì)血管擴(kuò)張、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病、脾摘除)、肺靜脈 高壓、肺毛細(xì)管血管瘤病、肺靜脈高壓、左前心室心臟病、左瓣心臟 病、與〗氐氧血有關(guān)的肺動脈高血壓、COPD、間質(zhì)性肺病、睡眠障礙 性呼吸、肺泡通氣不足性疾病、高海拔慢性照射、慢性血栓形成和/ 或栓子病介導(dǎo)的PH、近端肺動脈的血栓栓塞性梗阻、末梢肺動脈的 血栓栓塞性梗阻、肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、異物)、肉狀瘤病、組織細(xì) 胞增多病X、淋巴管瘤病、肺血管壓迫(腺病、腫瘤、縱隔纖維化)。
任何上述障礙可與肺動脈高血壓的增加的風(fēng)險相關(guān)，包括患者患 有，例如，先天性心臟病(例如，艾森門格氏綜合征)；左心臟病；肺靜 脈病(例如，纖維化組織狹窄或阻塞性肺靜脈和小靜脈)；肺動脈??； 導(dǎo)致肺泡缺氧的疾?。焕w維化肺??；威廉斯氏綜合征；患有靜脈藥物 濫用損害的患者；肺脈管炎(例如韋格內(nèi)氏綜合征、古德帕斯徹氏綜合 征和Churg-Strauss綜合征)；肺氣腫；慢性支氣管炎；脊柱后側(cè)凸； 嚢性纖維化；肥胖高通氣和睡眠呼吸暫停障礙；肺纖維化；肉狀瘤病； 矽肺(silocosis); CREST (皮內(nèi)鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象；食管運(yùn)動性障礙； 指趾^更皮病和毛細(xì)血管擴(kuò)張癥)和其它連接組織疾病。例如，患有 BMPR2突變(骨形態(tài)形成蛋白受體II)的患者具有獲得FPAH的10-20% 終生風(fēng)險。患有遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的患者也被認(rèn)為具有 IPAH的風(fēng)險，尤其是帶有ALK1突變的那些。參見，McGoon等，CteW, 2004,堡，14-34。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"治療"指在肺動脈高血壓癥狀出現(xiàn)后給予藥用 組合物，而"預(yù)防"指在肺動脈高血壓癥狀出現(xiàn)前給與，尤其是給予有 肺動脈高血壓風(fēng)險的患者。術(shù)語"控制"包括預(yù)防患有肺動脈高血壓的
患者的肺動脈高血壓的復(fù)發(fā)。 給藥
可以任何形式通過任何有效途徑，包括，例如，經(jīng)口、胃腸外、 經(jīng)腸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部、透皮(例如，采用任何標(biāo)準(zhǔn)貼劑)、目艮、 鼻、局部、不經(jīng)口例如氣霧、吸入、皮下、肌內(nèi)、口腔、舌下、直腸、 陰道、動脈內(nèi)和鞘內(nèi)等，給予本發(fā)明的化合物或藥物的組合。它們可 以單獨(dú)或與活性或非活性的任何成分聯(lián)合給予。
優(yōu)選口服給藥。
可用已知方法使本發(fā)明化合物或藥物組合轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｓ弥苿?，它?為液體或固體制劑，例如，不限于，普通和腸衣片劑、膠嚢劑、丸劑、 散劑、顆粒劑 、酏劑、酊劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、固體和液體 氣霧劑和乳劑。
口服固體制劑的實(shí)例描述于美國臨時專利申請?zhí)?0/605,752 。 可在任何時間以任何有效形式給予本發(fā)明的藥物組合。例如，可 作為單一組合物或單位劑型(例如，含有兩種組合物的丸劑或液體劑)， 例如，同時給予化合物，或者它們作為分開的組合物，^旦不同時(例如， 其中一種藥物靜脈內(nèi)給予而另一種經(jīng)口或肌內(nèi)給藥)給予。也可在不同 的時間相繼地給予藥物?？沙Ｒ?guī)配制藥劑，以實(shí)現(xiàn)超過延長的時間段， 例如，12小時、24小時的所需速度的釋放。這可通過采用具有適用 代謝半衰期的藥劑和/或它們的衍生物和/或通過采用控釋制劑實(shí)現(xiàn)。
藥物組合可具有協(xié)同作用，例如，其中藥物的聯(lián)合作用，使合并 后效果大于它們各自作用的代數(shù)和。因此，可給予減少量的藥物，例 如，降低毒性或其它損害或不必要作用，和/或采用單獨(dú)給予藥劑時所
用的相同量，卻得到更大的效果。
本發(fā)明的化合物或藥物組合可進(jìn)一步與任何其它合適的添加劑 或藥學(xué)上可接受的載體合并。這類添加劑包括已經(jīng)介紹過的任何物
質(zhì)，和常規(guī)采用的任何那些物質(zhì)，例如，描述于Remington:藥劑學(xué) 的科學(xué)與實(shí)踐(Gennaro和Gennaro，編輯，20版，Lippincott Williams & Wilkins, 2000);工業(yè)藥劑學(xué)理論與實(shí)踐QLachman等，編輯，3版， Lippincott Williams & Wilkins， 1986);制藥^支術(shù)百-牛全書(Swarbrick和 Boylan，編輯，2版，Marcel Dekker， 2002)中的那些物質(zhì)。本文也稱這 些為"藥學(xué)上可接受的載體"，以表明它們與活性藥物組合和可為治療 目的安全地給予患者。
此外，可與用來治療任何上述疾病和/或病癥的其它活性劑或其它 治療一起，提供本發(fā)明的化合物或藥物組合。
沖艮據(jù)本發(fā)明的其它治療包括，但不限于，例如，物理或機(jī)械治療， 例如電刺激、針術(shù)、磁療或局部采用聚氨基曱酸酯薄膜。
本發(fā)明還提供至少一種式I化合物和至少 一種上述用于治療疾病 或障礙的其它治療劑的組合。用于本發(fā)明目的的"組合"包括 -含有至少 一種式I化合物和至少 一種上述其它治療劑的單 一組合物或 劑型；
-同時或相繼給予的含有至少一種式I化合物和至少一種上述其它治療 劑的組合包裝；
-含有至少 一種式I化合物和至少 一種上述其它治療劑的藥劑盒，它們 各自相互分別包裝成單位劑型或?yàn)楠?dú)立單位劑型，帶或不帶有它們被 同時或相繼給予的i兌明書；和
-至少 一種式I化合物和上述至少一種其它治療劑的分開的獨(dú)立劑型， 它們共同實(shí)現(xiàn)治療效果，例如，當(dāng)同時或相繼給予時，治療相同疾病。
可參照其它和/或疾病類型和/或疾病狀態(tài)，選擇組合中各藥物的 劑量，以提供所需要的治療活性。例如，可按固定的組合呈現(xiàn)和給予 組合中的活性劑。"固定組合"本文打算指藥物劑型，其中的各組分以
提供所需功效的固定的比例存在。對于特定患者，常規(guī)地確定這些量， 其中利用各種參數(shù)(例如，疾病的類型、患者年齡、病況、患者體質(zhì)、 體重等)選擇適當(dāng)?shù)膭┝?，或該量可以是相對?biāo)準(zhǔn)的量。
才艮據(jù)對所用特定化合物和劑量單位、給藥方式和次數(shù)、治療期、 所治療的患者的年齡、性別和總體情況、所治療的疾病的性質(zhì)和程度、 藥物代謝和排泄的速度、可能的藥物組合和藥物與藥物的相互作用等 的考慮，所給予的活性成分的量可在寬范圍內(nèi)變化。
式I化合物的量優(yōu)選以20-2000 mg，優(yōu)選40-800 mg，更優(yōu)選 50-600 mg給予。
在藥用組合物中4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-3-氟代苯氧 基卜吡啶-2-羧酸甲酰胺的特定優(yōu)選量為20-3000 mg，優(yōu)選50-1500， 更優(yōu)選60-1000 mg。
在本發(fā)明的另 一實(shí)施方案中，式I化合物與本領(lǐng)域那些普通技術(shù)
人員可根據(jù)其專業(yè)判斷確定的量的至少 一種其它治療劑聯(lián)合給予。 每日給予根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物一次或多次，優(yōu)選不超過三
次，更優(yōu)選不超過兩次。優(yōu)選經(jīng)口途徑給藥。每次給藥時，片劑或膠
嚢劑同時給予的數(shù)量不應(yīng)超過兩粒。
然而，根據(jù)體重、對活性成分的個體行為、制劑類型和給藥的次
數(shù)和間隔，在某些情況下，偏離指定量是有利的。例如，某些情況下，
低于前述最小量可能是足夠的，而在其它情況下，不得不超過指定的
上限。在相對大量給藥的情況下，可將這些分成一天幾份的各分開的劑量。
組合可包含有效量的至少一種式I化合物和上述的至少一種其它 治療劑，這可取得比單獨(dú)采用任一種化合物時更大的治療功效。組合 可用來治療、預(yù)防和控制肺動脈高血壓，其中當(dāng)單獨(dú)采用各藥劑時， 未觀察到治療效果，或者，其中當(dāng)給予該組合時，觀察到增強(qiáng)的效果。
也可根據(jù)它們各自的作用機(jī)理和疾病生物學(xué)，選擇組合中各化合 物的相對比例。各化合物的相對比例可廣泛變化，和本發(fā)明包括治療、 預(yù)防或控制肺動脈高血壓的多個組合，其中式I化合物和其它治療劑 的量可按常規(guī)調(diào)節(jié)，使任一種以較高量存在。
當(dāng)呈單一劑型、組合包裝、藥劑盒，或者，當(dāng)呈分開的獨(dú)立劑型 時，也可適當(dāng)控制組合的一種或多種藥物的釋放，以提供所需要的治 療活性。
優(yōu)選給予包含至少一種式I化合物和選自磷酸二酯酶V抑制劑、 內(nèi)皮素拮抗劑、前列腺環(huán)素類似物、激酶抑制劑和彈性蛋白酶抑制劑
的至少一種化合物的組合。更優(yōu)選采用包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基)-脲基]-3-氟代苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺和選自tadalafil、西地 那非、伐地那非、波生坦、西他生坦、伊洛前列素、曲前列腺素和依 前列醇的至少一種化合物的組合。最優(yōu)選采用包含4{4-[3-(4-氯-3-三 氟曱基苯基)-脲基]-3-氟代苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺和波生坦或伐 地那非的組合。
實(shí)施例
對經(jīng)分離的大鼠肺動脈體外和對野百合堿處理過的患肺動脈高 血壓的大鼠體內(nèi)測試根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥物組合的作用。
經(jīng)分離的小肺動脈
用乙醚麻醉雄性Wistar大鼠(250-300g),取出肺。切開左肺動脈
沖溶液中NaC1112、 KC15.9、 CaCl22.0、 MgCl2 1.2、 NaH2P04 1.2、 NaHC03 25、葡萄糖11.5，任選測試10氣1(T4 mol/1濃度的化合物/組 合。
為測量等容張力，將2 mm長的多個環(huán)片斷安放在小血管腔肌動 描記器中。經(jīng)片斷內(nèi)腔引入兩條導(dǎo)線(40(im直徑)，并按照Mulvany 和Halpern所述的方法固定(Circulation Research 1977; 41: 19-26)。 37 。C和pH-7.4下，在氧化的KH溶液中平衡30分鐘后，使各片段伸
長至主動張力發(fā)展的它們的最佳內(nèi)腔直徑，根據(jù)各片段的內(nèi)周緣壁張
力比率，通過將它們的內(nèi)周緣設(shè)定在如果它們暴露于相等于30mmHg 透壁壓力產(chǎn)生的張力下的被動張力下血管所具有的內(nèi)周緣的90。/。，確 定最佳內(nèi)腔直徑。
然后，用KH溶液洗滌各片段三次，放置平衡30分鐘。再通過最 初暴露于高&+溶液(12011111101/11<:+-101溶液，它等同于KH溶液，除 了用KC1等摩爾替代NaCl外)測試片段收縮性。
再采用K+(50mmol/l)KH溶液預(yù)收縮血管。當(dāng)收縮穩(wěn)定時，建立 所測試的化合物/組合的累積的劑量響應(yīng)曲線。被K+ (50 mmol/1) KH 溶液介導(dǎo)的穩(wěn)定收縮被定義為100%張力。舒張被表示為百分比張力。
野百合堿處理過的大鼠的肺動脈壓.
用野百合堿60mg/kg皮下處理雄性Sprague Dawley大鼠(250-300 g)^0天)。在野百合堿注射處理后的第14日，給予要測試的化合物/ 組合。第28日，測量血液動力參數(shù)，即，右心室壓力、全身血壓、 心率、動脈和靜脈氧飽和度，并與未處理的對照動物比較。
潛l
在注射MCT后的中度肺動脈高血壓發(fā)作開始14日，野百合;咸 (MCT)處理過的大鼠每日 一次通過管飼隨機(jī)接收4{4-[3-(4-氯-3-三氟 曱基苯基)-脲基]-3-氟代苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺3 mg/kg或賦形 劑，直到28日。與賦形劑處理的動物相比，在患有MCT-介導(dǎo)的肺動 脈高血壓的動物中，用4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-3-氟代苯 氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺的治療顯著降低右心室肥大(右心室/左心室 +間隔比例對照0.25 ±0.01; 4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]陽3-氟代苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺 0.28 ± 0.01對安慰劑0.62 ± 0.02)(平 均± SEM)。 4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟代苯氧基}-吡啶 -2-羧酸曱酰胺的這一作用改進(jìn)動物的存活(死亡率對照0%; BAY73-4506: 0%對安慰劑40%)。 實(shí)施例1: 4{4-3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基1-3-氟代苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺與聚乙烯吡咯烷酮的4:1共沉淀的制劑固體^f:相的制備
在未蓋的管形瓶中，將一份作為游離堿的4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱 基苯基)-脲基]-3-氟代苯氧基卜吡啶-2-羧酸曱酰胺與四份聚乙烯吡咯 烷酮(PVP-25/Kollidon25)混合，并溶解于足量的丙酮和乙醇的1 :1 混合物中，直到所有粉末呈溶液。將未蓋的管形瓶放入設(shè)置為40°C 的真空爐中，干燥至少24-48小時。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥或非對映異構(gòu)體形式在制備用于治療、預(yù)防或控制肺動脈高血壓的藥物中的用途，其中所述的式I化合物是
2. —種藥物組合，其包含至少一種權(quán)利要求1中限定的式I化合 物和至少一種彈性蛋白酶抑制劑和/或一種激酶抑制劑。
3. 權(quán)利要求2的藥物組合，其中的激酶抑制劑是曱磺酸伊馬替尼。
4. 一種藥物組合，其包含至少一種權(quán)利要求1所定義的式I化合 物或權(quán)利要求2-3中任一項(xiàng)限定的藥物組合和選自抗凝血藥、利尿藥、 強(qiáng)心苦、釣通道阻滯劑、血管舒張藥、前列腺環(huán)素類似物、內(nèi)皮拮抗 劑、磷酸二酯酶抑制劑、肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、降血脂藥、血栓烷抑制 劑和已知降^f氐肺動脈壓的其它治療劑中的至少一種治療劑。
5. 權(quán)利要求4的藥物組合，其中所述其它治療劑是磷酸二酯酶V 抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑或前列腺環(huán)素類似物。
6. 權(quán)利要求4的藥物組合，其中所述其它治療劑是他達(dá)那非、西 地那非、伐地那非、波生坦、西他生坦、伊洛前列素、曲前列腺素或 依前列醇。
7. 權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的藥物組合在制備用于治療、預(yù)防或控 制肺動脈高血壓的藥物中的用途。
8. 藥用組合物，其包含權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)限定的藥物組合。
9. 權(quán)利要求8的藥用組合物，其用于治療肺動脈高血壓。
10. —種治療、預(yù)防或控制有此需要的患者的肺動脈高血壓的方 法，其包括給予有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型 物、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥或非對映異構(gòu)體形式，其中所 述的式I化合物是
11. 權(quán)利要求10的方法，其中的式I化合物與至少一種彈性蛋白 酶抑制劑和/或一種激酶抑制劑組合。
12. 權(quán)利要求10-11中任一項(xiàng)的方法，其中式I化合物還與選自抗 凝血藥、利尿藥、強(qiáng)心苷、鈣通道阻滯劑、血管舒張藥、前列腺環(huán)素 類似物、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、肽鏈內(nèi)切酶抑制 劑、降血脂藥、血栓烷抑制劑和已知降低肺動脈壓的其它治療劑中的 至少一種治療劑組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或控制肺動脈高血壓的藥用組合物，它包含與至少一種額外的治療劑合并的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟代苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺。
文檔編號A61P11/00GK101355941SQ200680050664
公開日2009年1月28日 申請日期2006年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者B·里德爾, H·蒂尼爾, J·休特, M·克萊因, P·桑德納 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司