專利名稱：：奧卡西平藥物制劑及其制備方法，其中奧卡西平具有寬且多峰的粒度分布的制作方法奧卡西平藥物制劑及其制備方法，其中奧卡西平具有寬且多峰的粒度分布相關(guān)申請本申請要求2006年1月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?待纟會)的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明涉及藥物制劑。更詳細地講，本發(fā)明涉及含奧卡西平的制劑和制備該藥物制劑的方法。鑒于奧卡西平和卡馬西平之間非常相似，包括它們相似的低溶解度，本發(fā)明同樣適用于含卡馬西平的藥物制劑。奧卡西平(10-氧代-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜萆-S-曱酰胺)的具有有價值的治療作用且被用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑。當前以商品名TRILEPTAI^銷售，用于治療癲癇癥。沖艮據(jù)TRILEPTAL⑧的處方信息，奧卡西平的藥理作用主要是通過奧卡西平的10-羥基代謝物發(fā)揮作用。體外研究顯示代謝物阻斷電壓靈敏的鈉通道，從而穩(wěn)定高度興奮的神經(jīng)膜，抑制反復性神經(jīng)元放電并減少突觸沖動傳遞。認為這發(fā)明領(lǐng)域發(fā)明背景通式為些作用在腦中防止癲癇發(fā)展是很重要的。美國專利第5,658,900號還描述使用奧卡西平治療帕金森氏病，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。奧卡西平是一種抗癲癇藥，為白色或淡黃色結(jié)晶粉末，幾乎不溶于水。需要提高奧卡西平制劑的溶出速率和生物利用度。本領(lǐng)域早已知道通過使用這些藥物的小粒子并應用窄粒度分布可提高溶解性差的藥物的溶出度和生物利用度，這被認為是常規(guī)的制劑實踐。與此一致，Schlutermann(美國專利申請2003/0190361)描述含細粒度和窄粒度分布的奧卡西平的制劑。粒子具有約2至12微米的粒度中值和/或在40微米篩上剩下高達5%的最大殘留量。Schlutermann也描述含具有相同特性的奧卡西平粒子的薄膜衣片劑。此外，EP0646374描述有兩層包衣、顏色穩(wěn)定的奧卡西平制劑，其中各層包含白色顏料。研磨藥物的常規(guī)方法采用空氣射流磨?？諝馍淞髂ナ褂脡嚎s空氣從大的干燥粒子制備微粉化的粒子?？諝馍淞髂ヒ赃@種方式設(shè)計粉狀粒子從粉碎室退出，在收集容器中收集。在加工過程中和濾袋收集中也產(chǎn)生細粒的浪費。由于研磨是一種耗時的方法，像這樣的研磨方法在投資和操作成本上的花費都是昂貴的。此外，這種方法導致藥物在研磨期間大量損失。而且，由于伴隨著加工會形成活性藥用成分(API)粉塵，所以在氣流粉碎期間應考慮到安全事項。由于相對大的推薦日劑量1200mg/天，對于含奧卡西平的藥用組合物來講，這些因素變得更成問題。此外，Sehgal等(WO/2002/094774)描述通過向制劑中加入潤濕劑提高奧卡西平溶出速率的方法。向奧卡西平制劑加入該潤濕劑提高體外溶出速率。因此，本發(fā)明提供制備具有足夠高的溶出速率和好的生物利用度的奧卡西平制劑的方法，這種方法比此前使用的方法制備上更安全和/或更經(jīng)濟。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種藥用組合物，所述組合物包含a)奧卡西平和b)至少一種藥用賦形劑，其中組合物中的奧卡西平具有寬粒度分布。寬粒度分布可由多峰奧卡西平粒度分布組成。此外，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明藥用組合物的方法，該方法包括以下步驟a)提供具有寬粒度分布的奧卡西平；b)提供至少一種賦形劑；c)將奧卡西平與至少一種賦形劑混合。本發(fā)明也提供一種制備包含奧卡西平的粒狀組合物的方法，該奧卡西平具有寬粒度分布，該方法包括以下步驟a)提供具有寬粒度分布的奧卡西平，任選包含兩部分(p叩ulation)或多部分具有不同粒度分布的奧卡西平；b)提供至少一種賦形劑；c)形成至少一種含至少一個所述奧卡西平部分的顆粒；和種或多種賦形劑混合，形成最終的粒狀摻混物:當由粒狀組合物制備片劑時，該方法還包括以下步驟e)任選將最終粒狀摻混物與一種或多種賦形劑混合，形成壓片混合物；f)將壓片混合物或最終粒狀摻混物壓成片劑；和任選g)給片劑包衣。本發(fā)明也提供一種藥用組合物，該組合物包含a)噴霧?；膴W卡西平，和b)至少一種藥用賦形劑。在另一方面，本發(fā)明提供一種藥用組合物，該組合物包含a)具有寬粒度分布的奧卡西平，和b)至少一種藥用賦形劑，任選組合物中的奧卡西平具有不同粒度的至少兩部分，至少一部分奧卡西平粒子含噴霧?；膴W卡西平。此外，本發(fā)明提供一種制備含至少兩部分不同奧卡西平粒度的粒狀組合物的方法，其中至少一部分奧卡西平粒子經(jīng)噴霧?；摲椒òㄒ韵虏襟Ea)提供包含具有不同粒度分布的兩部分或多部分奧卡西平的奧卡西平；b)將至少一部分奧卡西平粒子與一種或多種賦形劑混合，形成至少一種噴霧顆粒；和c)將至少一種噴霧?；膴W卡西平粒度部分與任何剩下的未噴霧?；膴W卡西平粒度部分混合，一起形成組合物中奧卡西平總量的奧卡西平混合物。當由粒狀組合物制備片劑時，該方法還包括以下步驟d和e的至少一個d)將奧卡西平混合物與一種或多種賦形劑混合，形成最終的顆粒;e)將最終顆粒與一種或多種賦形劑混合，形成壓片混合物；然后f)將壓片混合物壓成片劑；和任選g)給片劑包衣。此外，本發(fā)明提供一種制備含至少兩部分不同奧卡西平粒度的粒狀組合物的方法，其中至少一部分奧卡西平粒子經(jīng)噴霧粒化，該方法包括以下步驟a)提供包含具有不同粒度分布的兩部分或多部分奧卡西平的奧卡西平；和b)將至少一部分奧卡西平粒子噴在一種或多種賦形劑與任何剩下奧卡西平部分的混合物上，形成至少一種噴霧顆粒。當從粒狀組合物制備片劑時，該方法還包括以下步驟c)任選將最終顆粒與一種或多種賦形劑混合，形成壓片混合物；d)將壓片混合物壓成片劑；和任選e)給片劑包衣。此外，本發(fā)明提供一種制備含至少兩部分不同奧卡西平粒度的粒狀組合物的方法，其中至少兩部分奧卡西平粒子經(jīng)噴霧?；?，該方法包括以下步驟a)提供包含具有不同粒度分布的兩部分或多部分奧卡西平的奧卡西平；b)將至少兩部分奧卡西平粒子與一種或多種賦形劑分別噴霧，形成至少兩種噴霧顆粒；和c)將至少兩種奧卡西平粒度的噴霧粒化奧卡西平部分混合。當從粒狀組合物制備片劑時，該方法還包括以下步驟的至少一個d)任選將奧卡西平混合物與一種或多種賦形劑混合，形成最終顆粒；e)將最終顆粒與一種或多種賦形劑混合，形成壓片混合物；f)將壓片混合物壓成片劑；和任選g)給片劑包衣。此外，本發(fā)明提供一種制備含奧卡西平的粒狀組合物的方法，該奧卡西平具有寬粒度分布，該方法包括以下步驟a)提供包含寬粒度分布的奧卡西平；和b)將奧卡西平粒子與一種或多種賦形劑噴霧，形成噴霧顆粒。當由粒狀組合物制備片劑時，該方法還包括以下步驟中至少一個c)任選將顆粒與一種或多種賦形劑混合，形成壓片混合物；d)將壓片混合物壓成片劑；和任選e)給片劑包衣。在另一方面，本發(fā)明也提供一種藥用組合物，該組合物含有具有寬粒度分布的奧卡西平，并具有這樣的溶出曲線a)在溶出儀中測定35分鐘后，不超過約30%總量的奧卡西平從組合物中溶出；b)在溶出儀中測定50分鐘后，約30%至約50%,優(yōu)選約40%或更多總量的奧卡西平從組合物中溶出；和c)在模擬胃腸環(huán)境的溶出儀系統(tǒng)中測定60分鐘后，約30%至約50%總量的奧卡西平從組合物中溶出。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療患有癲癇發(fā)作或帕金森氏病或神經(jīng)病性疼痛的患者的方法，該方法包括以藥用組合物給予治療有效量的奧卡西平，該組合物包含多峰奧卡西平粒度分布。附圖簡述圖1:于模擬的胃腸條件下，奧卡西平片劑(按實施例1和2制備)與TRILEPTAL生物等效制劑相比較的溶出曲線。圖2:于模擬的胃腸條件下，奧卡西平片劑(按實施例3和4制備)與TRILEPTA1^生物等效制劑和非生物等效制劑(按實施例7制備)相比較的溶出曲線。圖3:于模擬的胃腸條件下，奧卡西平片劑(按實施例5和6制備)與TRILEPTAL⑧生物等效制劑和非生物等效制劑(按實施例7制備)相比車支的;容出曲線。圖4:于模擬的胃腸條件下，奧卡西平片劑(按實施例8和9制備)與TRILEPTAL⑧生物等效制劑相比較的溶出曲線。圖5:于模擬的胃腸條件下，奧卡西平片劑(按實施例IO和11制備)與TRILEPTAL⑧生物等效制劑和非生物等效制劑(按實施例7制備)相比較的溶出曲線。圖6:于模擬的胃腸條件下，奧卡西平片劑(按實施例12和13制備)與TRILEPTAL⑧生物等效制劑和非生物等效制劑(按實施例7制備)相比較的溶出曲線。紐詳逸本文中使用的"寬粒度分布"指特定的粒度分布，其中d(0.5)值和d(0.95)值的差大于38微米，d(0.5)值為35微米或更小。其中d(0.5)值通過如激光衍射的方法測定，d(0.95)值從不超過95%粒子可通過的篩眼孔徑來估計。由于不是無限篩眼孔徑范圍的實際原因，奧卡西平寬粒度分布的特征可在于具有12至35的d(0.5)范圍，優(yōu)選13至30，更優(yōu)選14至25，或0.01n至2.0n的d(0.5)范圍(更優(yōu)選0.2至1.9,最優(yōu)選0.4至1.5),當使用40n篩篩選相同部分時，結(jié)果篩上有多于5%的殘留。當這兩種特征方法不是精確一致時，它們廣泛定義本發(fā)明材料，以便僅符合上述定義之一的材料的少數(shù)情況包括在本發(fā)明考慮范圍中。術(shù)語"多峰粒度分布"和"多峰奧卡西平粒度分布"應理解為奧卡西平具有特定粒度分布，其特征在于奧卡西平的粒度(體積或重量)圖顯示兩個或多個峰粒度?；蛘咴撔g(shù)語理解為經(jīng)混合至少兩部分奧卡西平制備的奧卡西平特征在于不同的粒度分布。本發(fā)明中所述粒度分布可由多種常規(guī)分析方法測定，如激光散射法、激光衍射法、沉淀法、脈沖法、電區(qū)域檢測法(electricalzonesensing)、篩析法和光學顯微鏡檢查法(通常結(jié)合圖像分析)。通過至少兩部分奧卡西平的混合物制備的多峰粒度分布的粒度分布評估，可通過制備適當比例的多個奧卡西平粒度部分的混合物進行，且可通過激光衍射法分析它們的粒度分布。評估多峰粒度分布(PSD)的另一個選項為數(shù)學計算d(O.l)、d(0.5)和d(0.9)，通過計算各奧卡西平部分的PSD加權(quán)平均數(shù)(平均)進行。此外，本文使用的術(shù)語"未碾磨粒子"指奧卡西平(活性藥用成分，API)合成獲得的粒子，它們沒有暴露于研磨或僅暴露于最少的研磨。本文使用的術(shù)語"大藥物粒子"指未碾磨的藥物粒子部分，粒子部分的粒度中值為至少約13微米，當用4(Him篩篩選相同部分時，結(jié)果在篩上有大于5%的殘留。相反，本文使用的術(shù)語"小藥物粒子"一般指尺寸小于6微米的藥物粒子部分，優(yōu)選小于3微米，更優(yōu)選小于2微米，當用40pm篩篩選相同部分時，結(jié)果在篩上有小于5%的殘留。并且，本文使用的術(shù)語"噴霧?；膴W卡西平"指通過將奧卡西平分散體噴在粉末載體上而?；膴W卡西平粒子的?；糠?。在配制醫(yī)療用奧卡西平劑型中，使藥用組合物的溶解性差的活性藥用成分奧卡西平達到適當?shù)娜艹鏊俾适侵匾姆矫?。根?jù)本發(fā)明，生物等效制劑。因此本發(fā)明提供一種含奧卡西平的藥用組合物，其中通過使用含有具有寬粒度分布的奧卡西平的制劑可實現(xiàn)這些目的在研磨加工期間使用較少粉塵形成的安全方法提供理想的溶出速率和生物利用度，和/或減少碾磨的花費和降低活性藥用成分的損失。本發(fā)明的一個實施方案提供一種藥用組合物，該組合物含a)奧卡西平和b)至少一種藥用賦形劑，其中組合物中的奧卡西平具有寬粒度分布。寬粒度分布任選為多峰奧卡西平的粒度分布。本發(fā)明奧卡西平藥用組合物的特征在于其寬粒度分布。粒度分布可通過多種常規(guī)的分析方法測定，如激光散射法、激光衍射法、沉淀法、脈沖法、電區(qū)域檢測法、篩析法和光學顯微鏡;險查法(通常結(jié)合圖像分析)。藥用組合物中的多峰奧卡西平粒度分布優(yōu)選包含至少兩部分粒子。這些粒子部分的粒度中值各自不同，且具有不同的粒度分布。此外，本發(fā)明藥用組合物優(yōu)選包含從活性藥用成分(API)合成所得的未碾磨奧卡西平粒子。例如，未碾磨奧卡西平粒子的特征可在于d(O.l)、d(0.5)和d(0.9)分別為約21、71和248微米。多峰奧卡西平藥用組合物更優(yōu)選包含至少一部分未碾磨奧卡西平粒子。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，藥用組合物包含兩部分或多部分奧卡西平粒子，其中至少一部分為大奧卡西平粒子部分。大奧卡西平粒子部分的特征在于該部分選自至少13微米粒度中值的奧卡西平粒子部分、未碾磨粒子部分、不能通過40微米篩的粒子以及它們的混合物。大奧卡西平粒子部分的特征優(yōu)選在于該部分具有至少約13微米的奧卡西平粒度中值，大奧卡西平粒子部分包含超過約5%的不能通過40微米篩的粒子。本發(fā)明實施方案包括含大奧卡西平粒子的本發(fā)明藥用組合物，以藥用組合物中的奧卡西平總量計，大奧卡西平粒子的量為約6%至約49%重量。此外，在該實施方案中，本發(fā)明藥用組合物包含至少一部分小奧卡西平粒子，其中奧卡西平的粒度中值小于約6微米，優(yōu)選小于約3微米，最優(yōu)選小于2微米。以藥用組合物中的奧卡西平總量計，這種藥用組合物優(yōu)選包含約94%至約60%重量含量的小奧卡西平粒子。優(yōu)選將多峰藥用組合物中小奧卡西平粒子的含量調(diào)節(jié)至大奧卡西平粒子的含量。因此，按照一個優(yōu)選的實施方案，以藥用組合物中的奧卡西平總量計，藥用組合物包含約6%至約40%重量含量的大奧卡西平粒子和約94%至約60%重量含量的小奧卡西平粒子。更優(yōu)選藥用組合物包含約10Q/。至約35%重量含量的大奧卡西平粒子，和以奧卡西平大^f立子的總量計，約90%至約65%重量含量的小奧卡西平粒子。以藥用組合物中的奧卡西平總量計，本發(fā)明藥用組合物的另一個實施方案包含約95%至約51%重量含量的大奧卡西平粒子。此外，本發(fā)明的該藥用組合物實施方案包含至少一部分小奧卡西平粒子，其中奧卡西平的粒度小于約6微米，優(yōu)選小于約3微米，最優(yōu)選小于2微米。而且，這些藥用組合物包含約5%至約49%重量含量的小奧卡西平粒子。優(yōu)選將藥用組合物中小奧卡西平粒子的含量調(diào)節(jié)至大奧卡西平粒子的含量。因此，根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，以藥用組合物中奧卡西平的總量計，藥用組合物包含約90%至約60%重量含量的大奧卡西平粒子和約10%至約40%重量含量的小奧卡西平粒子。更優(yōu)選藥用組合物包含約85%至約65%重量含量的大奧卡西平粒子，和以奧卡西平大粒子的總量計，約15%至約35%重量含量的小奧卡西平粒子。在本發(fā)明的另一個實施方案中，奧卡西平的粒度中值不大于2微米，在40微米篩上有超過5%的最小殘留量。或者，在本發(fā)明的另一個實施方案中，奧卡西平的粒度中值為2至12微米，在40微米篩上有超過5%的最小殘留量。然而，在本發(fā)明的另一個實施方案中，奧卡西平的粒度中值不小于13微米，在40微米篩上有超過5%的最小殘留量。本發(fā)明的另一個實施方案提供包含a)奧卡西平和b)至少一種藥用賦形劑的藥用組合物，其中組合物中奧卡西平粒度分布的特征在于奧卡西平的d(0.5)范圍為13至40微米，在40微米篩上有超過5%的殘留量。奧卡西平可來自一個粒子部分。在本發(fā)明中，含寬粒度分布的奧卡西平藥用組合物還可包含賦形劑，如片劑和膠嚢劑填充劑和稀釋劑(如微晶纖維素、乳糖、淀粉和磷酸鈣)、崩解劑(如淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉羥乙酸鈉)、粘合劑(如淀粉、羥丙基曱基纖維素和聚維酮)、助流劑(如膠體二氧化硅)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和硬脂酰富馬酸鈉)和表面活性劑以及潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯和泊洛沙姆)。更詳細地講，用于本發(fā)明藥用組合物的合適的稀釋劑和填充劑包括微晶纖維素(如Avice產(chǎn))、微粉纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、碳酸釣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。此外，用于本發(fā)明藥用組合物的合適的表面活性劑包括泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉、聚乙氧基化蓖麻油和羥基化蓖麻油。壓縮成劑型如片劑的固體藥用組合物可包括賦形劑，它的功能包括在壓縮之后幫助活性成分和其他賦形劑粘合在一起。固體藥用組合物用的粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(如卡伯波(carbopol))、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜兒膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Kluce產(chǎn))、羥丙基甲基纖維素(如Methoce產(chǎn))、液體葡萄糖、麥芽糖糊精、曱基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如聚維酮PVPK-30、Kollidon、Plasdone)、預膠化淀粉、藻酸鈉和淀粉。壓縮的固體藥用組合物也可包括向組合物中加入崩解劑。崩解劑包括交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(如AcDiSof、Primellose)、交聯(lián)聚維酮(如Kollidon、Polyplasdone)、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉(如Explotab氣Primoljef)和淀粉?？杉尤胫鲃┮愿纳莆磯嚎s固體組合物的流動性并改善給藥的準確性?？捎米髦鲃┑馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素和滑石粉?？上蚪M合物中加入潤滑劑以減少產(chǎn)物與如沖模的粘附和/或使產(chǎn)物容易從如沖模釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅?？蓳饺胫苿┑钠渌x形劑包括防腐劑、抗氧化劑或藥物工業(yè)中常用的任何其他賦形劑。本發(fā)明固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓縮的組合物。劑量包括適用于經(jīng)口、口頰和直腸給藥的劑量。盡管在任何給定情況下最適合的給藥方式將取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴重程度，但本發(fā)明最優(yōu)選的途徑為經(jīng)口。劑量可以單位劑型的形式方便地提供，可用制藥工藝中熟知的任何方法制備。本發(fā)明也公開具有寬粒度分布的奧卡西平藥用組合物的制備方法，如其中的一種方法包括將大奧卡西平粒子與小奧卡西平粒子混合的第一步。該混合步驟可以在制粒之前或制粒期間進行?；蛘撸瑢⒅辽俨糠执蟪叽绲膴W卡西平粒子如至少一部分大奧卡西平粒子，和至少部分小尺寸的奧卡西平粒子如至少一部分小奧卡西平粒子分別制粒，并將成形的顆?；旌?。然后可將混合物與另外的賦形劑混合并壓成片劑。'根據(jù)優(yōu)選的實施方案，該方法涉及將奧卡西平總量的一部分粉碎和任選解聚(deagglomerating)以形成小藥物粒子。優(yōu)選剩余量的奧卡西平不粉碎并因此用于形成大藥物粒子部分?；蛘?，該剩余量的奧卡西平僅稍微粉碎形成本發(fā)明多峰藥用組合物的大藥物粒子?？墒褂酶鞣N已知的方法將奧卡西平粒子粉碎和解聚。例如，可使用空氣射流磨、沖擊式粉碎機、球磨機、振動磨、乳缽研磨機或銷棒粉碎機粉碎未碾磨的奧卡西平。奧卡西平優(yōu)選在液體分散體中經(jīng)勻化器粉碎，如轉(zhuǎn)子-定子式勻化器或高壓勻化器如微型流化床器@，它能夠高收率地制備碎的奧卡西平。優(yōu)選奧卡西平的此類粒度減小在親水性聚合物或穩(wěn)定劑的存在下，通過濕法粉碎進行。優(yōu)選的親水性聚合物或穩(wěn)定劑為羥丙甲纖維素(輕丙基甲基纖維素，HPMC)如Pharmacoat。本發(fā)明方法優(yōu)選制備壓縮的固體劑型。有三種制備這些劑型的已知方法(i)直"f妄壓縮、(ii)干法制粒和(iii)濕法制粒。有兩種濕法制粒的已知方法?？墒褂没旌掀髦苽錆窳?，隨后干燥濕粒以獲得干燥的均質(zhì)顆粒。在另一種方法中，噴霧?；苽錆窳！Ｔ趪婌F?；ǖ牧蚧仓校瑢⒁后w噴至流體化粒子上，從而在流化床中形成粒子和顆粒。因此，在該方法中，材料在流化床干燥器中流體化，隨后經(jīng)噴嘴噴溶液。本發(fā)明藥用組合物可制備成任何劑型，如在片劑形式中為壓縮顆粒。并且，在預先壓縮步驟中經(jīng)本發(fā)明方法獲得的未壓縮顆粒和粉末混合物，可以膠嚢或小袋劑的劑型簡單提供。因此，本發(fā)明藥用組合物的劑型包括固體劑型如片劑、散劑、膠嚢劑、小袋劑、錠劑和糖錠劑。本發(fā)明劑型也可為在硬殼或軟殼中含組合物，優(yōu)選本發(fā)明粉狀或粒狀固體組合物的膠嚢劑。殼可由明膠制成，任選含有增塑劑如甘油和山梨醇、以及不透明劑或著色劑。含寬粒度分布奧卡西平的藥用組合物的制備優(yōu)選包括將來自小藥物粒子或來自大藥物粒子的至少一部分奧卡西平粒子進行噴霧粒化。在制備方法的另一個優(yōu)選實施方案中，該方法包括將小和大藥物粒子部分一起噴霧?；?。在該后一個實施方案中，通過使用含噴霧粒化的奧卡西平的藥用組合物，可達到在減少研磨花費、較高安全性和較少活性藥用成分損失的同時獲得適當?shù)娜艹鏊俾屎蜕锢枚?。在各種出版物中如Glatt網(wǎng)站上——噴霧粒化設(shè)備的制造商，描述了噴霧?；念w粒。噴霧?；膴W卡西平優(yōu)選為奧卡西平粒子分散體在空氣流體化賦形劑粒子上噴霧的產(chǎn)物。在一個實施方案中，噴霧的奧卡西平分散體包含相對大的奧卡西子，例如特征在于d(O.l)、d(0.5)和d(0.9)分別為約21、71和248微米的粒子，或者那些僅經(jīng)歷最小限度碾磨的粒子。噴霧?；惺褂玫南鄬Υ罅Ｗ右部擅枋鰹榫哂写笥?3微米粒度中值的粒子，或不通過40微米篩的奧卡西平粒子。噴霧粒化奧卡西平的藥用組合物任選也包含噴霧?；男〕叽鐘W卡西平粒子。噴霧粒化中使用的奧卡西平分散體，任選具有類似于多峰奧卡西平藥用組合物中的奧卡西平的多峰奧卡西平粒度分布。在另一個實施方案中，噴霧的奧卡西平分散體包含相對小的奧卡西平粒子。這些相對小粒子包含按以下研磨方法得到的奧卡西平粒子。噴霧粒化中用到的相對小粒子也可描述為具有小于6微米粒度中值的粒子，優(yōu)選小于3微米。噴霧?；瘖W卡西平的藥用組合物任選也包含噴霧?；妮^大尺寸奧卡西平粒子。噴霧?；杏玫降膴W卡西平分散體，任選具有類似于多峰奧卡西平藥用組合物中的奧卡西平的多峰奧卡西平粒度分布。噴霧粒化奧卡西平的藥用組合物包含至少一種賦形劑，該貞武形劑選自例如片劑和膠嚢劑填充劑和稀釋劑(如微晶纖維素、乳糖、淀粉和磷酸鈣)、崩解劑(如淀粉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和淀粉羥乙酸鈉)、粘合劑(如淀粉、羥丙基曱基纖維素和聚維酮)、助流劑(如膠體二氧化硅)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂和硬脂酰富馬酸鈉)和表面活性劑以及潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯和泊洛沙姆)。在優(yōu)選的實施方案中，奧卡西平的噴霧分散體包含粘合劑如羥丙曱纖維素。本發(fā)明也公開一種制備噴霧?；瘖W卡西平的藥用組合物的方法。該方法涉及將至少一種賦形劑與奧卡西平分散體一起噴霧。首先，制備奧卡西平分散體，并將該奧卡西平分散體噴至流體化賦形劑粒子上，然后干燥，優(yōu)選在流體化/懸浮氣體(一般為空氣)中迅速干燥。噴霧方法優(yōu)選通過流化床技術(shù)設(shè)備進行，在設(shè)備中粒子懸浮在配有上升氣流的垂直柱中。當粒子被流體化時，將奧卡西平的包衣分散體噴至柱中?？赏ㄟ^以下三種方法的任何一種完成該噴霧過程頂噴、底噴和"切向"噴或噴粉。奧卡西平分散體的噴霧優(yōu)選經(jīng)頂噴法完成。此外，本發(fā)明優(yōu)選的噴霧?；ㄅc常規(guī)使用的噴霧?；ㄓ行┎煌?。在常規(guī)使用的方法中，制粒溶液被噴至活性和非活性材料的混合物上，混合物在空氣中懸浮或流體化。在本發(fā)明優(yōu)選的噴霧?；椒ㄖ?，活性材料分散體被噴至懸浮在空氣中的賦形劑上或被噴至活性和非活性材料的混合物上。尤其是，當在上述噴霧粒化法中制備兩種分開的顆粒時，一種包含小奧卡西平粒子，另一種包含大奧卡西平粒子，實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個優(yōu)勢。通常在開發(fā)期間調(diào)整和微調(diào)最終藥用組合物的溶出特性是重要的。一旦測定了各顆粒的溶出速率，對于最終藥用組合物溶出速率的這種微調(diào)就變得極其簡單。只要將兩種或多種顆粒以適當比例混合就可達到所需最終溶出速率。當需要較高溶出速率時，顆?；旌衔锞桶幢壤匕^高量的較快溶出顆粒。反之同樣簡單。本發(fā)明藥用組合物提供類似于含碾磨的奧卡西平粒子的藥用組合物的奧卡西平溶出速率。這與具有寬粒度分布的奧卡西平粒子預期的溶出速率相反，因為本發(fā)明藥用組合物包含大/未碾磨奧卡西平粒子。此外，奧卡西平從本發(fā)明藥用組合物的溶出速率足夠奧卡西平在微酸性和中性pH區(qū)域中的胃腸吸收。奧卡西平以合適的速度從本發(fā)明藥用組合物中溶出。優(yōu)選在才莫擬的胃腸環(huán)境中于60分鐘內(nèi)，藥用組合物中至少30%奧卡西平從組合物中溶出。更優(yōu)選在該環(huán)境中于50分鐘內(nèi)，藥用組合物中至少30%或更多、優(yōu)選約40%或更多奧卡西平從組合物中溶出；最優(yōu)選在該環(huán)境中于35分鐘內(nèi)，至少20%奧卡西平從藥用組合物中溶出。在模擬的胃腸環(huán)境中奧卡西平從本發(fā)明藥用組合物的優(yōu)選溶出速率也可描述如下a)在溶出儀中測定35分鐘后不超過約30%總量的奧卡西平從組合物中溶出；b)在溶出儀中測定50分鐘后約30%，或優(yōu)選約40%或更多至約50%總量的奧卡西平從組合物中溶出；和c)在溶出儀中測定60分鐘后約30%至約50%總量的奧卡西平從組合物中溶出。奧卡西平用于治療癲癇發(fā)作患者的癲癇。本發(fā)明藥用組合物提供用于給予需要該治療的患者奧卡西平的有效釋藥系統(tǒng)。治療癲癇患者可包括用本發(fā)明藥用組合物給予有效量的奧卡西平。藥用組合物優(yōu)選包含寬粒度分布的奧卡西平，更優(yōu)選寬奧卡西平粒度分布為多峰奧卡西平粒度分布。另外，已顯示奧卡西平有效治療帕金森氏病。因此，本發(fā)明藥用組合物也提供用于給予帕金森氏病和神經(jīng)病性疼痛患者奧卡西平的有效釋藥系統(tǒng)。為了進一步舉例說明本發(fā)明提供以下實施例。這些實施例不應以任何方式視為限制本發(fā)明。實施例制備包含具有寬粒度分布的奧卡西平和至少一種藥用賦形劑的制劑。以下的一些實施例顯示多峰片劑的制備。為了評估多峰制劑的中值奧卡西平粒度分布，進行了兩種任選策略l)制備多峰奧卡西平混合物，并用激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))分析其粒度分布；或2)通過計算大和小奧卡西平的PSD加權(quán)平均數(shù)來數(shù)學計算d(O.l)、d(0.5)和d(0.9)。例如下表分別描述多峰混合物PSD的數(shù)學計算，多峰混合物包含3i65比例的小和大奧卡西平粒子。表l:計算含小粒子和大粒子的粒度分布<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>計算步驟1.數(shù)據(jù)小和大奧卡西平的以下的體積％。2.各以下的體積％乘以分數(shù)％(在該實施例中為35%或65%)3.35%產(chǎn)物+65%產(chǎn)物的總數(shù)實施例1:制備10:90比例的多峰奧卡西平制劑在第一步l中，從大奧卡西平制備起始的分散體制劑。將大奧卡西平原料(RM)[d(0.9)-248.5]1200g分散在240g羥丙曱纖維素(Pharmacoat603)的4800g純化水溶液中。向水中加入Pharmacoat并混合，直至得到澄清混合物。隨后，將大奧卡西平加入至Pharmacoat水混合物中，并用轉(zhuǎn)子-定子混合器(Brogtec)分散約30min。通過激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))測定大奧卡西平的粒度分布，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在第二步2中，通過高壓勻化法(MFIC微流體化儀M-110F)減小大奧卡西平的粒度。在親水性聚合物或穩(wěn)定劑如羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素如？1^111130031@)的存在下，通過濕磨法完成該粒度的減小。通過激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))測定最終奧卡西平分散體(小奧卡西平)的粒度分布，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在第三步3中，小奧卡西平最終分散體在流化床頂噴制粒法中用作噴霧?；姆稚Ⅲw。顆粒制劑包含以下物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在第四步4中，在高剪切混合器中制備大奧卡西平顆粒。大奧卡西平顆粒的制劑如下<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>最后第5步5涉及顆?；旌衔锖推瑒┑闹苽洹７謩e將步驟3的噴霧的顆粒與步驟4的顆粒按9:1比例混合在一起。在制備600mg劑量時，制備兩種顆粒的混合物，其中噴霧的顆粒包含540mg活性材料，步驟4的顆粒包含60mg活性材料。因此，包括作為另外賦形劑的潤滑劑的最終制劑如下<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒?，并進行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率，如圖1中所示。該實施例中使用的奧卡西平的粒度估測為d(0.5)為0.6微米，40微米篩上截留約6%的該材料。下面舉例說明如何測定這些估值。為了評估10/90比例的多峰奧卡西平制劑的粒度中值，將兩種分散體混合。該混合物包含90%的特征為0.7微米d(0.5)的小粒子和10%的特征為68微米d(0.5)的大粒子尺寸。經(jīng)馬爾文激光衍射粒度儀測得混合物的粒度中值為0.7微米。為了評估40微米篩上截留奧卡西平的量，用Alpine篩析大奧卡西平。篩析結(jié)果證明約60%的奧卡西平截留在40微米篩上。因此，假定在"小"奧卡西平粒子過篩后沒有粉末截留在40微米篩孔上，則40微米篩上會截留至少6%的90/10混合物。實施例2:制備1:5比例的多峰奧卡西平制劑最初的四個步驟同實施例1。在制備顆?；旌衔锖推瑒┑淖詈蟛襟E5中，將噴霧的顆粒與步驟4的顆粒按16.6:83.3比例分別混合在一起。在制備600mg劑量時，制備該兩種顆粒的混合物，其中噴霧的顆粒包含500mg活性材料，混合的顆粒包含100mg活性材料。因此,包括作為另外賦形劑的潤滑劑的最終制劑如下<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率，如圖1中所示。該實施例中使用的奧卡西平的粒度估測為d(0.5)為0.7微米，40微米篩上截留約10%的該材料。下面舉例說明如何測定這些估值。為了評估1:5比例的多峰奧卡西平制劑的粒度中值，將兩種分散體按接近比例混合。該混合物包含80%的特征在于0.7微米d(0.5)的小粒子和20%的特征在于68微米d(0.5)的大粒子尺寸。經(jīng)馬爾文激光衍射粒度儀測得混合物的粒度中值為0.8微米。因此，1:5比例的粒度中值甚至小于0.8微米。為了評估40微米篩上截留奧卡西平的量，用Alpine分析大奧卡西平。篩析結(jié)果證明約60%的奧卡西平截留在篩上。因此，假定在小奧卡西平粒子過篩后沒有粉末截留在40微米篩上，則40微米篩上會截留約10%的1:5混合物。實施例3:使用噴霧的顆粒和混合的顆粒的組合，制備55:45比例的多峰奧卡西平制劑最初的三個步驟同實施例1。在步驟4中經(jīng)濕法制粒制備奧卡西平顆粒[d(0.5—30.5]。大奧卡西平顆粒的制劑如下<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>通過激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))測定制粒使用的大奧卡西平RM的粒度分布，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>最后笫5步5涉及顆粒混合物和片劑的制備。將步驟3的噴霧的顆粒與步驟4的混合的顆粒按45:55比例分別混合在一起。在制備600mg劑量時，制備該兩種顆粒的混合物，其中噴霧的顆粒包含270mg活性材料，步驟4的混合顆粒包含330mg活性材料。因此，包括作為另外賦形劑的潤滑劑的最終制劑如下<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAI^生物等效制劑的溶出速率，如圖2中所示。實施例4:使用噴霧的顆粒和混合顆粒的組合制備65:35比例的多峰奧卡西平制劑最初的四個步驟同實施例3。在制備顆?；旌衔锖推瑒┑淖詈蟛襟E5中，將噴霧的顆粒與混合顆粒按35:65比例分別混合在一起。在制備600mg劑量時，制備該兩種顆粒的混合物，其中噴霧的顆粒(小)包含210mg活性材料，步驟4的混合顆粒(大)包含390mg活性材料。因此，包括作為另外賦形劑的潤滑劑的最終制劑如下實施例4的制劑(批#7)量/劑量大奧卡西平顆粒(批#5)520mg小奧卡西平顆粒(批#1)422mg*(效力校準后)硬脂酸鎂10mg總重量952mg*測定奧卡西平的效力，以包含210mg奧卡西平隨后將顆粒混合物壓成片劑并進行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率/如圖2中所示。為了評估65:35混合物的粒度中值，進行數(shù)學計算，其中混合物含65%d(0.5)=27.6微米的部分和35%d(0.5)=0.8的部分。計算結(jié)果顯示該混合物的粒度中值為約13微米。實施例5:使用兩種噴霧顆粒的組合制備65:35比例的多峰奧卡西平制劑最初的三個步驟同實施例1。在步驟4中制備噴霧?；玫姆稚Ⅲw。將60g大奧卡西平原料(RM)[d(0.9h248.5]分散在12g羥丙甲纖維素(Pharmacoat603)的240g純化水溶液中。向水中加入Pharmacoat直至得到澄清混合物。隨后，將大奧卡西平加入至Pharmacoat水混合物中，并用轉(zhuǎn)子-定子混合器(Brogtec)分散約30min，以形成大奧卡西平分散體。通過激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))測定轉(zhuǎn)子-定子法混合之后大奧卡西平的粒度分布，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>在步驟5中，大奧卡西平分散體在流化床頂噴制粒法中用作噴霧粒化分散體。該顆粒制劑包含以下物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>最后的第六步6涉及顆粒混合物和片劑的制備。將步驟3的噴霧的顆粒與步驟5的噴霧的顆粒按35:65比例分別混合在一起。在制備600mg劑量中，制備該兩種顆粒的混合物，其中噴霧的顆粒包含21Omg活性材料，步驟5的噴霧的顆粒包含390mg活性材料。因此，包括作為另外賦形劑的潤滑劑的最終制劑如下<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率，如圖3中所示。為了評估65:35混合物的粒度中值，進行數(shù)學計算。計算結(jié)果顯示混合物的粒度中值為約13微米。實施例6:使用兩種噴霧顆粒的組合制備55:45比例的多峰奧卡西平制劑最初的五個步驟同實施例5。在制備顆?；旌衔锖推瑒┑淖詈蟛襟E6中，分別將步驟3的噴霧的顆粒與步驟5的噴霧的顆粒按45:55比例混合在一起。在制備600mg劑量時制備該兩種顆粒的混合物，其中步驟3的噴霧的顆粒包含270mg活性材料，步驟5的噴霧的顆粒包含330mg活性材料。因此，包括作為另外賦形劑的潤滑劑的最終制劑如下<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>隨后將顆粒混合物壓成片劑并進行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率，如圖3中所示。實施例7:制備相對緩慢溶出的藥用組合物用特征為43微米d(0.5)的奧卡西平制備相對緩慢溶出的藥用組合物的非生物等效制劑。使用高剪切混合器制備奧卡西平顆粒并用流化床干燥機干燥。包括作為另外賦形劑的潤滑劑的最終制劑如下<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>將最終摻混物壓縮成片劑并給片劑包衣。實施例8:制備噴霧粒化的奧卡西平制劑在第一步中，從大奧卡西平制備起始的分散體制劑。將60g大奧卡西平原料(RM)[d(0.9^248.5]分散在12g羥丙曱纖維素(Pharmacoat603)的240g純化水溶液中。向水中加入Pharmacoat并混合，直至得到澄清混合物。隨后，將大奧卡西平加入至Pharmacoat水混合物中并用轉(zhuǎn)子-定子混合器(Brogtec)以9000rpm分散30min。通過激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))測定轉(zhuǎn)子-定子法混合之后奧卡西平的粒度分布，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在笫二步中，大奧卡西平分散體在流化床頂噴制粒法中用作噴霧?；稚Ⅲw。顆粒制劑包含以下物質(zhì)實施例8的制劑(批#12)量/劑量奧卡西平[作為噴霧的分散體(來自步驟l)]600mgPharmacoat[作為噴霧的分散體(來自步驟l)]120mg微晶纖維素PH101250mg乳糖一水合物100目250mg淀粉1500NF雨mg淀粉羥乙酸鈉"mg在第三步中，隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。測得的溶出速率幾乎類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率，如圖4中所示。該實施例中使用的奧卡西平的粒度估測為d(0.5)為27微米，40微米篩上截留不少于約29%的該材料。下面舉例說明如何達到這些估值。為了評估40微米篩上截留奧卡西平的量，通過濕法篩分用的"Fritsch，，振動篩分機進行大奧卡西平的篩析。用特征為16微米d(0.5)的大奧卡西平進行試驗。篩析結(jié)果顯示40微米篩上會截留約29%的奧卡西平。因此，顯然實施例8和9所用大奧卡西平的篩分試驗的結(jié)果為不少于29%的會截留在40微米篩上。實施例9:制備有顆粒外賦形劑的噴霧粒化的奧卡西平制劑最初的兩個步驟同實施例8。在步驟3中，將奧卡西平噴霧的顆粒與如下的顆粒外賦形劑混合在一起實施例9的制劑(批#13)量/劑量來自步驟2的奧卡西平噴霧的顆粒[包含600mg奧卡西平(效力調(diào)整后)]1659mg<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在笫四步中，隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率，如圖4所示。實施例10:制備噴霧粒化的奧卡西平制劑在第一步1中，從大奧卡西平制備起始的分散體制劑。將30g大奧卡西平原料(RM)[d(0.9^248.5]分散在6g羥丙曱纖維素(Pharmacoat6(B)的120g純化水溶液中。向水中加入Pharmacoat并混合，直至得到澄清混合物。隨后，將大奧卡西平加入至Pharmacoat水混合物中，并用轉(zhuǎn)子-定子混合器(Brogtec)以9000rpm分散30min。通過激光個;t射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvemMastersizer))測定轉(zhuǎn)子-定子法混合之后大奧卡西平的粒度分布，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在第二步中，大奧卡西平分散體在流化床頂噴制粒法中用作噴霧?；稚Ⅲw。顆粒制劑包含以下物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在第三步中，隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率，如圖5中所示。實施例11:制備有顆粒外賦形劑的噴霧?；膴W卡西平制劑最初的兩個步驟同實施例10。在步驟3中，將奧卡西平噴霧的顆粒與如下顆粒外賦形劑混合在一起<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在第四步中，隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAI^生物等效制劑的溶出速率，如圖5中所示。對于按照實施例8、9、10和11制備的制劑，其中噴霧?；ㄖ惺褂靡粋€奧卡西平部分，所用奧卡西平的粒度優(yōu)選使d(0.5)值在約13微米至約30微米之間。以下兩個實施例例證含有奧卡西平的噴霧?；苿?，奧卡西平具有小于2%的d(0.5)，且40微米篩上會截留超過5%。實施例12:用噴霧?；ㄖ苽?0:80比例的多峰奧卡西平制劑，其中將奧卡西平小粒子^t體噴在大奧卡西平粒子上在第一步l中，從大奧卡西平制備起始的分散體制劑。將1500g大奧卡西平原料分散在300g羥丙甲纖維素(Pharmacoat603)的6000g純化水溶液中。向水中加入Pharmacoat并混合，直至得到澄清混合物。隨后，將大奧卡西平加入至Pharmacoat水混合物中，并用轉(zhuǎn)子-定子混合器(Brogtec)分散約30min。通過激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))測定大奧卡西平的粒度分布，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在笫二步2中，通過高壓勻化法(MFIC微流體化儀M-110F)減小大奧卡西平的粒度。通過激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))測定該最終奧卡西平(小)分散體(小奧卡西平)的粒度分布，結(jié)泉如下<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在第三步3中，小奧卡西平最終分散體在流化床頂噴制粒法中用作噴霧粒化分散體，并噴至賦形劑和大奧卡西平的混合物上。通過激光衍射法(S型馬爾文激光衍射粒度儀(MalvernMastersizer))測得大奧卡西平的粒度分布同當前實施例步驟1中提及的。顆粒制劑包含以下物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>在第四步中將顆粒與如下顆粒外賦形劑混合在一起<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。此外，給片劑包觀測到的溶出速率類似于TRILEPTA1^生物等效制劑的溶出速率，如圖6所示。該實施例中所用奧卡西平的粒度估測為(1(0.5)為0.8微米，40微米篩上會截留約12%的該材料。粒度中值和篩析的評價如實施例2中所示。實施例13:最初的三個步驟同實施例12。在步驟4中，將奧卡西平噴霧的顆粒與如下顆粒外賦形劑混合在一起<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>隨后將顆?；旌衔飰撼善瑒┎⑦M行溶出度試驗。此外，給片劑包衣。觀測到的溶出速率類似于TRILEPTAL⑧生物等效制劑的溶出速率，如圖6所示。因為顆粒與實施例12的產(chǎn)物相同，因此該實施例中所用奧卡西平的粒度類似地估計為d(0.5)為0.8微米，40微米篩上會截留約12%的該材料。實施例14:溶出度試驗在含有生理學表面活性劑的介質(zhì)中，測試實施例1-13中描述的片劑，該方法包括逐步增加體積和改變pH以模擬胃腸條件。在以下表2中的條件下，于37。C和50rpm下，用USP儀器II槳法進行溶出度試驗過程表2:溶出度試驗過程條件<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>于35、50和60分鐘時間測定溶出的奧卡西平濃度。由于卵磷脂溶液的渾濁，優(yōu)選在通過UV測定之前將樣品澄清。為了與商業(yè)提供的藥用組合物比較溶出曲線，將與TRILEPTALi物等效的藥用組合物(K-34926)包括在溶出度實驗中。表4顯示實施例1-6和8-13的片劑、TRILEPTAL⑧生物等效(K-34926)片劑和根據(jù)本發(fā)明制備的相對緩慢溶出的藥用組合物(實施例7)各自測得的溶出曲線。在六個獨立的實驗中獲得所示結(jié)果。^7顯示于上述條件下，TRILEPTAL⑧生物等效組合物(K-34926)、實施例1和2的溶出度實-驗結(jié)果。類似地，^2顯示TRILEPTAL⑧生物等效組合物(K-34926)、相對緩慢的組合物(K-33529，實施例7)、實施例3和4的溶出度試驗結(jié)果。^3顯示于相同溶出條件下，TRILEPTAI^生物等效組合物(K-34926)、相對緩慢的組合物(K-33529，實施例7)、實施例5和6的溶出度試驗結(jié)果。^U顯示于相同溶出條件下，TRILEPTAI^生物等效組合物(K-34926)、相對緩慢的組合物(K-33529，實施例7)、實施例8和9的溶出度試驗結(jié)果。顯示于相同溶出條件下，TRILEPTAL生物等效組合物(K-34926)、相對緩慢的組合物(K-33529，實施例7)、實施例10和11的溶出度試驗結(jié)果。最后，^6顯示于相同溶出條件下，TRILEPTAl^生物等效組合物(K-34926)、相對緩'l"曼的組合物(K-33529,實施例7)、實施例12和13的溶出度試驗結(jié)果。所以，表3中TRILEPTAI^生物等效組合物的值表示六個實驗的平均值，表3中相對緩慢組合物的值表示四個實驗的平均值。在表3比顯示。表3:奧卡西平藥用組合物的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>權(quán)利要求1.一種藥用組合物，所述組合物包含a)奧卡西平，和b)至少一種藥用賦形劑，其中所述組合物中奧卡西平具有寬粒度分布。2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中在所述寬粒度分布中，d(0.5)和d(0.95)值的差大于38微米，且d(0.5)值為35微米或更小。3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述寬粒度分布的特征在于具有選自12至35和O.Olp至2.0|li范圍的d(0.5)值，且其中所述40微米篩上的最小殘留量大于5%。4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述奧卡西平具有不大于2微米的粒度中值，并具有40微米篩上大于5%的最小殘留量。5.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述奧卡西平具有不小于13微米的粒度中值，并具有40微米篩上大于5%的最小殘留量。6.權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述奧卡西平具有2至12微:米的粒度中值，并具有40微米篩上大于5%的最小殘留量。7.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述寬粒度分布包含多峰奧卡西平粒度分布。8.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中所述多峰奧卡西平粒度分布包含一部分未碾磨的奧卡西平粒子。9.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中所述多峰奧卡西平粒度分布包含至少一部分具有至少約13微米粒度中值的粒子。10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述至少一部分粒子的粒度中值為至少約40微米。11.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述至少一部分粒子的粒度中值為至少約60微米。12.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中所述多峰奧卡西平粒度分布包含至少一部分選自以下的大奧卡西平粒子一部分具有至少13凝:米粒度中值的奧卡西平粒子、一部分未碾磨的粒子、不能通過40孩i米篩的粒子及其混合物，其中所述藥用組合物中奧卡西平的總量包含至少約6%重量的大奧卡西平粒子部分。13.權(quán)利要求12的藥用組合物，其中所述藥用組合物中奧卡西平的總量包含至少約10%重量的大奧卡西平粒子部分。14.權(quán)利要求12的藥用組合物，其中所述藥用組合物中奧卡西平的總量包含至少約40%重量的大奧卡西平粒子部分。15.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中所述多峰奧卡西平粒度分布包含至少一部分具有小于約6微米粒度中值的小奧卡西平粒子。16.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中所述小奧卡西平粒子部分具有小于約3微米的粒度中值。17.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中所述小奧卡西平粒子部分具有小于約2微米的粒度中值。18.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中所述藥用組合物中奧卡西平的總量包含至少約5%的小奧卡西平粒子。19.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中所述藥用組合物中奧卡西平的總量包含至少約10%的小奧卡西平粒子。20.權(quán)利要求15的藥用組合物，其中所述藥用組合物中奧卡西平的總量包含至少約20%的小奧卡西平粒子。21.權(quán)利要求15的藥用組合物，所述組合物還包含至少一部分選自以下的大奧卡西平粒子一部分具有至少13微米粒度中值的奧卡西平粒子；一部分未碾磨的粒子；不能通過40微米篩的粒子及其混合物，其中所述藥用組合物中奧卡西平的總重量包含約51%至約95%重量的大奧卡西平粒子和約5%至約49%重量的小奧卡西平粒子。22.權(quán)利要求15的藥用組合物，所述組合物還包含至少一部分選自以下的大奧卡西平粒子一部分具有至少13微米粒度中值的奧卡西平粒子；一部分未碾磨的粒子；不能通過40微米篩的粒子及其混合物，其中所述藥用組合物中奧卡西平的總重量包含約6%至約40%重量的大奧卡西平粒子和約60%至約94%重量的小奧卡西平粒子。23.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中以所述組合物中奧卡西平的總重量計，小奧卡西平粒子部分為約10%至約45%重量，且大奧卡西平粒子部分為約55%至約90%重量。24.權(quán)利要求22的藥用組合物，其中以所述組合物中奧卡西平的總重量計，小奧卡西平粒子部分為約65%至約90%重量，且大奧卡西平粒子部分為約10%至約35%重量。25.—種制備含有具有多峰奧卡西平粒度分布的奧卡西平的藥用組合物的方法，所述方法包括以下步驟a)提供含有兩部分或多部分不同粒度分布的奧卡西平粒子的奧卡西平；b)提供至少一種賦形劑；c)形成至少一種包含至少一個所述奧卡西平部分的顆粒；和d)將該?；瘖W卡西平、任何剩余的未?；瘖W卡西平和至少一種賦形劑混合。26.權(quán)利要求25的方法，其中將兩部分或多部分不同粒度分布的奧卡西平粒子中的至少一部分單獨制粒。27.權(quán)利要求25的方法，其中通過粉碎奧卡西平總量的一部分形成小奧卡西平粒子部分，提供所述兩部分或多部分不同粒度分布的奧卡西平粒子。28.權(quán)利要求27的方法，所述方法還包括將奧卡西平總量的一部分解聚。29.權(quán)利要求28的方法，其中粉碎在液體分散體中通過高壓勻化器進行。30.權(quán)利要求28的方法，其中所迷奧卡西平總量的剩余部分僅稍力口粉碎。31.權(quán)利要求30的方法，其中粉碎通過選自以下的粉碎方法進行使用低研磨壓力的空氣射流磨和在液體分散體中以低轉(zhuǎn)速使用勻化器。32.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括以下步驟d)將所述顆粒與一種或多種賦形劑混合形成壓片混合物；和e)將該壓片混合物壓成片劑。33.—種藥用組合物，所述組合物包含a)噴霧粒化的奧卡西平；和b)至少一種藥用賦形劑。34.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中奧卡西平具有不大于2微米的粒度中值，并具有40微米篩上大于5%的最小殘留量。35.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中奧卡西平具有不小于13微米的粒度中值，并具有40微米篩上大于5%的最小殘留量。36.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中奧卡西平具有2至12微米的粒度中值，并具有40微米篩上大于5%的最小殘留量。37.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中所述組合物中的奧卡西平具有至少兩部分不同粒度的粒子，且其中至少一部分奧卡西平粒子包含噴霧?；膴W卡西平。38.權(quán)利要求37的藥用組合物，其中大奧卡西平粒子部分經(jīng)噴霧粒化。39.權(quán)利要求38的藥用組合物，其中所述大奧卡西平粒子部分選自具有約21微米d(O.l)、約71微米d(0.5)和約248微米d(0.9)的奧卡西平粒子部分，經(jīng)歷最少碾磨的奧卡西平部分，未碾磨的奧卡西平部分，具有粒度中值大于13微米的粒子的奧卡西平部分和不能通過40微米篩的奧卡西平粒子部分及其混合物。40.權(quán)利要求37的藥用組合物，其中以奧卡西平總量計，大奧卡西平粒子部分的量為至少約6%重量。41.權(quán)利要求37的藥用組合物，其中以奧卡西平總量計，大奧卡西平粒子部分的量為至少約10%重量。42.權(quán)利要求37的藥用組合物，其中小奧卡西平粒子部分經(jīng)噴霧?；?3.權(quán)利要求37的藥用組合物，其中所述小奧卡西平粒子部分為具有小于約6微米粒度中值的奧卡西平粒子部分。44.權(quán)利要求37的藥用組合物，其中以奧卡西平總量計，小奧卡西平粒子部分的量為至少約5%重量。45.權(quán)利要求37的藥用組合物，其中所述噴霧?；膴W卡西平中的奧卡西平粒度分布包含多峰粒度分布。46.權(quán)利要求37的藥用組合物，其中所述至少一種賦形劑包含羥丙甲纖維素。47.—種制備含有至少兩部分不同奧卡西平粒度的粒狀組合物的方法，其中至少一部分奧卡西平粒子經(jīng)噴霧?；龇椒òㄒ韵虏襟Ea)提供含有兩部分或多部分具有不同粒度分布的奧卡西平粒子的奧卡西平；b)制備至少一部分奧卡西平粒子的分散體，形成至少一種奧卡西平分散體；c)將該奧卡西平分散體噴至一種或多種賦形劑，形成至少一種噴霧顆粒；和d)將至少一部分噴霧粒化的奧卡西平粒子與任何剩余的未噴霧?；瘖W卡西平粒子部分混合，一起形成所述組合物中奧卡西平總量的奧卡西平混合物。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述奧卡西平粒子的特征在于粒度分布為d(0.5)小于2微米，且40微米篩上會截留大于5%的奧卡西平粒子。49.權(quán)利要求47的方法，其中所述奧卡西平粒子的特征在于粒度分布為d(0.5)大于12微米，且40微米篩上會截留大于5%的奧卡西平粒子。50.權(quán)利要求47的方法，其中在流化床設(shè)備中進行噴霧?；?。51.權(quán)利要求47的方法，其中通過使用噴霧方法進行奧卡西平分散體的噴霧，該噴霧方法選自頂噴、底噴和切向噴/噴粉。52.權(quán)利要求51的方法，其中所述噴霧方法為頂噴法。53.權(quán)利要求47的方法，所述方法還包括以下步驟e)將粒狀組合物與一種或多種賦形劑混合形成壓片混合物；f)將該壓片混合物壓成片劑；和任選g)給片劑包衣。54.權(quán)利要求53的方法，其中至少一部分奧卡西平粒子經(jīng)噴霧?；龇椒òㄒ韵虏襟Ea)提供含有兩部分或多部分具有不同粒度分布的奧卡西平粒子的奧卡西平；b)制備至少一部分奧卡西平粒子的分散體，形成至少一種奧卡西平分散體；c)將該奧卡西平分散體噴至一種或多種賦形劑和奧卡西平剩余部分的至少一部分上，形成包含至少兩部分的奧卡西平噴霧顆粒。55.權(quán)利要求54的方法，所述方法還包括以下步驟e)將所述粒狀組合物與一種或多種賦形劑混合形成壓片混合物；f)將該壓片混合物壓成片劑；和任選g)給片劑包衣。56.權(quán)利要求l的藥用組合物，所述組合物在模擬胃腸環(huán)境的水性緩沖液中具有以下溶出曲線a)溶出儀中測定35分鐘后不超過約30%總量的奧卡西平從所述組合物中溶出；b)溶出儀中測定50分鐘后約30%至約50%總量的奧卡西平/人所述組合物中溶出；和c)溶出儀中測定60分鐘后約30%至約50%總量的奧卡西平從所述組合物中溶出。57.權(quán)利要求56的藥用組合物，其中在35分鐘內(nèi)大于20%的奧卡西平從所述組合物中i^出。58.權(quán)利要求56的藥用組合物，其中在約50分鐘內(nèi)40%或更多的奧卡西平從所述組合物中溶出。59.權(quán)利要求56的藥用組合物，其中所述模擬胃腸環(huán)境的水性緩沖液包含a)0至20分鐘的溶出時間間隔內(nèi)，0.05NHC1和2g/1NaCl;b)20至35分鐘的溶出時間間隔內(nèi)，0.133。/。卵磷脂的pH6磷酸鹽緩沖液溶液；和c)35至65分鐘的溶出時間間隔內(nèi)，0.16%卵磷脂的pH6磷酸鹽緩沖液溶液。60.權(quán)利要求5的藥用組合物，所述組合物在模擬胃腸環(huán)境的水性緩沖液中具有以下溶出曲線a)溶出儀中測定35分鐘后不超過約30%總量的奧卡西平從所述組合物中溶出；b)溶出儀中測定50分鐘后約30%至約50%總量的奧卡西平從所述組合物中溶出；和c)溶出儀中測定60分鐘后約30%至約50%總量的奧卡西平>^人所述組合物中溶出。61.權(quán)利要求60的藥用組合物，其中在35分鐘內(nèi)大于20%的奧卡西平從所述組合物中溶出。62.權(quán)利要求60的藥用組合物，其中在約50分鐘內(nèi)40%或更多的奧卡西平從所述組合物中溶出。63.權(quán)利要求60的藥用組合物，其中所述模擬胃腸環(huán)境的水性緩沖液包含a)0至20分鐘的'溶出時間間隔內(nèi)，0.05NHC1和2g/1NaCl;b)20至35分鐘的溶出時間間隔內(nèi)，0.133。/。卵磷脂的pH6磷酸鹽緩沖液溶液；和c)35至65分鐘的溶出時間間隔內(nèi)，0.16%卵磷脂的pH6磷酸鹽緩沖液溶液。64.權(quán)利要求1的藥用組合物，所述組合物在模擬胃腸環(huán)境的介質(zhì)中，具有其中在60分鐘內(nèi)至少30%總量的奧卡西平從所述組合物中溶出的溶出曲線。65.權(quán)利要求1的藥用組合物，所述組合物在坤莫擬胃腸環(huán)境的介質(zhì)中，具有其中在60分鐘內(nèi)至少40%總量的奧卡西平從所述組合物中溶出的溶出曲線。66.權(quán)利要求1的藥用組合物，所述組合物在^^莫擬胃腸環(huán)境的介質(zhì)中，具有其中在50分鐘內(nèi)至少30%總量的奧卡西平從該組合物中溶出的溶出曲線。67.權(quán)利要求1的藥用組合物，所述組合物在模擬胃腸環(huán)境的介質(zhì)中，具有其中在35分鐘內(nèi)至少30%總量的奧卡西平從該組合物中溶出的溶出曲線。68.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中奧卡西平具有d(0.5)值在約13微米至約30微米之間的粒度分布，且其中在模擬胃腸環(huán)境的儀器中所述組合物的溶出速率為在50分鐘內(nèi)約30%至約50%的奧卡西平從所述組合物中溶出。69.權(quán)利要求68的藥用組合物，其中在50分鐘內(nèi)約40%或更多奧卡西平從所述組合物中溶出。70.—種治療癲癇發(fā)作患者的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1的藥用組合物給予有需要的患者治療有效量的奧卡西平。71.—種治療帕金森氏病患者的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1的藥用組合物給予有需要的患者治療有效量的奧卡西平。全文摘要本發(fā)明提供含有奧卡西平和至少一種藥用賦形劑的藥用組合物，其中組合物中奧卡西平具有寬粒度分布和提高的奧卡西平溶出速率。藥用組合物中奧卡西平的寬粒度分布優(yōu)選為多峰奧卡西平粒度分布。文檔編號A61K9/16GK101336105SQ200680052018公開日2008年12月31日申請日期2006年2月8日優(yōu)先權(quán)日2006年1月31日發(fā)明者C·A·阿扎里亞,G·科拉特卡,I·扎利特,S·布勞申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司