專利名稱：：通過抑制有絲分裂酶激酶治療癌癥的吡咯并三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及新的化合物及它們的制備方法；治療疾病，特別是癌癥的方法，包括施用所述化合物；以及制備治療或預防病癥，特別是癌癥的藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
：失調(diào)的細胞增殖、基因組不穩(wěn)定和存活是所有癌癥的標志。正常細胞調(diào)節(jié)是一種控制細胞增殖與程序性細胞死亡(細胞凋亡)平衡的信號。這些復雜過程之間的相互影響維持組織穩(wěn)定與功能。這些控制細胞周期進展的細胞途徑的喪失導致失控的細胞生長與組織動態(tài)平tf。細胞周期調(diào)節(jié)通過有序級聯(lián)的蛋白磷酸化過程受到控制。已經(jīng)筌別出數(shù)類在細胞周期進展中起著關鍵作用的蛋白激酶。有趣地是，與正常組織相比，這些激酶中的許多在人類肺瘤中的活動都增加了。不論這是由于表達或蛋白質(zhì)水平的增加，還是由于共同活化劑的表達的改變，最終的結(jié)果是細胞周期失去了調(diào)節(jié)。有絲分裂酶(Aurora)家族(有四分裂酶-A、B、C或者2、1、3)是有絲分裂和胞質(zhì)分裂的調(diào)節(jié)與功能所必需的絲氨酸-蘇氨酸激酶(Adams等概述于2001,TrendsinCellBiology11(2):49-54)。有絲分裂激酶(AuroraKinase)的表達與活性是受細胞周期調(diào)節(jié)的，如此靜止細胞中發(fā)生于有絲分裂和表達期間的峰活性幾乎是檢測不到的。有絲分裂酶的催化域是高度保守的，其具有高于90%的同源性，但在有絲分裂和胞質(zhì)分裂期間具有不同的亞細胞定位。在有絲分裂中有絲分裂激酶A集中于中心體和紡錘極并且是中心體分離和成熟化所需的。相反，有絲分裂酶B與三種其它的蛋白質(zhì)，內(nèi)著絲粒蛋白(INCENP)、borealin和存活素，形成復合物，起著"有絲分裂娩出蛋白"的作用(MemldipP等，2004)。這種染色體娩出蛋白在伴侶蛋白的復合功能中起著關鍵作用并調(diào)節(jié)有絲分裂和胞質(zhì)分裂。該復合物在細胞分裂后期由著絲粒向中心紡錘體、向中間體的移動大致反映了有絲分裂酶B作用于不同底物的需求。許多有絲分裂激酶A和B的底物都已經(jīng)使用組蛋白3進行了鑒別，該種蛋白是參與染色質(zhì)凝聚和有絲分裂進行的最具特點的蛋白。最后，據(jù)顯示，有絲分裂酶C在有絲分裂的后期集中于紡錘極，但對其整體功能的了解還非常地少(KimuramM等，1999)?；趯τ薪z分裂酶在有絲分裂調(diào)節(jié)中的作用的整體了解，有人提供了有絲分裂激酶的小分子抑制劑(DitchfieldC等，2003、HanningEA等，2004和Ca卬ineUiP等，2005)。結(jié)構(gòu)不同的抑制劑促進相同細胞的顯型并抑制組蛋白3在絲氨酸3上的磷酸化。此外，有絲分裂激酶和反義寡核苷酸的小分子抑制劑對肺瘤細胞顯示出抗增殖作用。這表明有絲分裂激酶的抑制作用可應用于癌癥的治療。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)表示5-7元芳基、雜芳基、雜環(huán)或者環(huán)烷基，其中雜芳基或者雜環(huán)包括1-3個選自O、N或S的雜原子；W選自氫、卣素、烷基、三氟曱基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、三氟甲氧基、苯氧基、卣素苯氧基、甲基苯氧基、烷氧基苯基、烷基苯基、烷氧基烷基苯基、卣素苯硫基、烷基羰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、苯甲?；⑼榛被?、烷基氨基羰基、烷基氨基磺?；?、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、千基氨基、烷氧基烷基氨基和雜環(huán)基，或者W是基團、NNH烷基.或者Ri和R/與和它們相連的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán)或者1,4-二喺烷環(huán)，它們可任選地一皮1、2或3個卣素取代；W是氫、卣素或曱基；*刀r3是X-RW;其中R"是氫、烷基、三氟乙基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、二烷基氨基烷基、羥基環(huán)烷基，X是-O-、-NH-或者-N(烷基)-,或者其中X和RW—起形成雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)可任選地被烷基、甲酰胺、烷氧基烷基或者二烷基胺取代；R"是氳或者鹵素；W是氬、卣素或者烷基；且W是氫或者烷基。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括權(quán)利要求1的化合物，X是-O-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物，其中X是-NH-。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物，其中R3—:是三氟乙基。在一個獨特的實施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物，其中x和rw一起形成雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)可任選地被烷基、甲酰胺、烷氧基烷基或者二烷基胺取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物，其中w是氬且R"是卣素，優(yōu)選氟。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物，其中R"是氫。在另一個獨特的實施方案中，本發(fā)明包括式(Ia)化合物或其可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>^巾W選自氫、鹵素、烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、三氟甲氧基、烷基羰基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺?；碗s環(huán)基；或者W是基團《NH烷基.或者R1和R5與和它們相連的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán)或者1,4-二嗜烷環(huán)，它們可任選地一皮1、2或3個卣素取代；W是氳、卣素或曱基；R3是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中RW是烷基或三氟乙基，X是O或-NH-;W是氳或卣素；W是氬、卣素、烷基或者烷氧基。在另一個獨特的實施方案中，本發(fā)明包括下式化合物或者它們的可藥用鹽4-氨基-5-[4-(lH-苯并咪唑-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)他咯并[2,l-f][l,2，4]三溱-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5-氰基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-羥基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2，1-。[1，2，4]三嗪-6_曱酰胺；174-氨基-5-(4-[(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基)氨基)苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并L2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-{[6-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)他咯并[2,1^[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉-N-(2,2,2-三氟乙基)外匕咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)他咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三溱-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-溴-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4匪氨基-S-(4-[(6-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-苯甲?；?lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,6-二氯-m-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-氯-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2，2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2，2-三氟乙基)p比咯并[2,l-fj[l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6，7-二曱基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2，4]三口秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-[4-(lH-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(2,2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并(dioxolo)[4,5-f]苯并咪唑-6-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基一5-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4_氨基_5_(4-{[6-(4-曱氧基苯基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5_吡咯烷-1-基-311-咪唑并[4,5七]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-(9H-嘌呤-8-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,1-f][1,2,4]三口秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-硝基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-曱氧基扁3H畫咪唑并[4,5-b]口比啶-2-基)氨基〗苯基〉-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。泰-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基巧-(4-吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-S-(4-[(6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)他咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基〉-N-(2,2,2畫三氟乙基)p比咯并[2,l畫f][l,2，4]三口秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-{[6-(4-氟苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基陽5隱{4隱[(6-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基》-N-(2，2，2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4〗三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-{[6-(三氟甲氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)處咯并[2,1^[1,2,4〗三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(7-氟-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-fJ[l,2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5-乙氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-{[7-氟-6-(4-甲基苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基)苯基)-N-(2，2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4_氨基_5_(4—{[7_氟_6_(4_氟笨氧基)-lH-苯并咪唑_2-基]氨基}基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-H-[(l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基》-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-吡咯烷-l-基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基VN-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4隱[(5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5誦b]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-甲酰胺；4_氨基_5_(4_{[7_氟_6-(2-氟苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,1^[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[7-氟-6-(3-氟苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-fj[l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([7-氟-6-(2-甲基苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([7-氟-6-(3-甲基苯氧基)-m-苯并咪唑-2-基]氨基〉苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4〗三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[7-氟-6-(異丙基氨基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2又l三氟乙基)吡咯并口,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺三氟乙酸鹽；5-(4-[(6-乙?；?l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-4-氨基-化(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2，1-。[1,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(6-甲基-9H-嘌呤-8-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)"NK2,2,2-三氟乙基戶比咯并[2,l-fjn,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5_(4-{[5-(環(huán)丁基氨基)-3^咪唑并[4,5-13]處啶-2-基]氨基}苯基)-N-(2，2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(環(huán)己基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]口比啶-2-基]氨基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)他咯并[2，l-f][l,2，4〗三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(3,4-二曱基苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基]氨基)苯基)-N-a2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-[4-((5-[(3-氟苯基)硫]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-[4-(卩-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3H-咪唑并[4,S-b]"比啶-2-基〉氨基)苯基]-N-(2,2，2-三氟乙基戶比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(異丁基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基]氨基)苯基)-N-(2，2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f)[l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-({5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)。比咯并[2,1^[1,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(叔丁基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]他啶-2-基]氨基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三。泰-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[5-(丙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l，2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-({5-[(2-曱氧基乙基)(甲基)氨基]-3H-咪哇并[4(5-b]他啶-2-基}氨基)苯基]-仏(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,1-^1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(環(huán)丙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-bp比啶-2-基]氨基》苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(3，3-二氟吡咯烷-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基〉苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-fl[l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-111-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氟苯基}-:^-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(2,2-二氟-511-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5^苯并咪唑-6-基)氨基]-:3-氟苯基〉-N-(2,2,2-三氟乙基"比咯并[2,1-。[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氟苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)他咯并[2,l-f][l,2,4]三口秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-{3-氟-4-[(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-[(5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-fJ[l,2,4〗三。泰-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-[(5-吡咯烷-l-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基〉-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[3-氟-4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)他咯并[2,l-f][l,2,4]三口秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氟苯基)-N-(2,2,2畫三氟乙基)口比p各并[2,l-f][l,2,4]三漆-6-甲酰胺；4-氨基-5-[3-氟-4-(lH-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-基氨基)笨基]-N-(2,2,2-三氟乙基尸比咯并[2,1-。[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-苯曱酰基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-[3-氟-4-(lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-{3-氟-4-[(7-曱基-111-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-:^-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基》吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸；4-氨基-N-(叔丁基)-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5，7-二氟-111-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-]\[-乙基吡咯并[2，l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N,N-二曱基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-(2-甲氧基乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-(嗎啉-4-基羰基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-4-胺；4-氨基-N-環(huán)丁基-5-(4-[(S,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。泰-6-甲酰胺；4-氨基-N-環(huán)己基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基"比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5，7-二氟-lH-笨并咪唑-2-基)氨基]苯基^N-(3-甲基丁基)口比咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-N-(環(huán)丙基曱基)-5-{4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-曱酰胺；l-[(4-氨基-5-(4-[(5J-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基》吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)羰基]哌啶-4-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)晚咯并[2，1^[1,2,4]三口秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-1!1-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-^(3-嗎啉-4-基丙基戶比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-m-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-[2-(二曱基氨基)乙基]口比咯并[2,l-f]n,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-N-環(huán)戊基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2-乙氧基乙基)他咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2-羥基環(huán)己基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-1!1-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-^(四氳-211-吡喃-4-基甲基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-乙基-N-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-1&苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-:^-乙基-N-異丙基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；5-{4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-([2-(曱氧基甲基)吡咯烷-l-基]羰基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-4-胺；4-氨基_5-{4-[(5,7-二氟-111-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}"^-異丙基-:^-曱基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-曱基-N-丙基吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-[2-(二曱基氨基)乙基]-N-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜6-([(3R)-3-(二曱基氨基)p比咯烷-l-基]羰基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-4-胺；5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-(吡咯烷-l-基羰基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-4-胺；4-氨基巧-(4-[(5;二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-乙基-N-丙基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜6-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-4-胺；4-[(4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉吡咯并[2,l-fJ[l,2,4]三嗪-6-基)羰基]哌嗪-2-酮；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-曱基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-丙基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-異丙基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-N-環(huán)丙基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉吡咯并[2,l-f][l,2,4]-6-甲酰胺；4-氨基-N-乙基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-曱基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-(哌啶-l-基羰基)他咯并[2,1畫f][1,2,4]三嗪隱4-胺；5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-(嗎啉-4-基羰基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三口秦-4隱胺；4-氨基-N-乙基-5-(4-[(5-吡咯烷-l-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-(2-曱氧基乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-異丁基吡咯并[2,l-f]n,2,4]三溱-6-甲酰胺；4-氨基-N-環(huán)戊基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉吡咯并[2,l-f][l,2,4]三漆-6-甲酰胺；5_{4_[(7_氟_6_苯氧基_111-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-6-(吡咯烷-1-基羰基)p比咯并[2,l-f]n，2，4〗三嗪-4-胺；4-氨基-N-(環(huán)丙基曱基)-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-曱酰胺4-氨基-5-(4-{[5-(4-甲基苯基)-3^咪唑并[4,5七]他啶-2-基]氨基}苯基)-N-(2，2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-({5-[3-(甲氧基甲基)苯基]-31^-咪唑并[4,5七]他啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)他咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基^-(叔丁基)-5-{4-[(6-氯-311-咪唑并[4,5七]吡啶-2-基)氨基]-3-氟苯基}吡咯并[2,1-!][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-(叔丁基)-5-(4-[(2,2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-f]苯并咪唑-6-基)氨基]-3-氟苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(三氟曱基)-3H-咪唑并[4，5-b]他啶-2-基]氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-羧酸；4-氨基-N-(2,2，2-三氟乙基)-5-(4-([5-(三氟曱基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基)苯基)吡咯并[2,l-fJ[l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-(lH-苯并咪唑-2-基氨基)苯基]p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧基乙酯；4-氨基-5-(4-[(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基p比咯并[2,1-f][1,2,4]三溱-6-羧基乙酯。根據(jù)他們的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式(對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體)存在。因此，本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)以及它們各自的混合物?？梢砸砸阎绞綄⑦@類對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)的混合物分離為立體異構(gòu)體單一的組分。根據(jù)各個化合物的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還是涉及所述化合物的互變異構(gòu)體。定義除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求書中使用的定義具有下列技術(shù)含義對于本發(fā)明目的而言，"鹽"優(yōu)選是本發(fā)明化合物的可藥用鹽。例如，參見S.M.Berge等，"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci1977,66,1-19。"可藥用鹽，，包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、清溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘石黃酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。"可藥用鹽"還包括常用堿的鹽，例如，優(yōu)選堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)和由氨或者具有1-16個碳原子的有機胺，如優(yōu)選乙胺、二乙基胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單甲醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二千基胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶衍生的鹽。術(shù)語"烷基"是指直鏈或者支鏈的烴鏈基團，其僅包含碳和氬原子，不包含不飽和單元，具有1-8個碳原子并且通過單鍵與分子的其余部分相連，例如甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和l,l-二曱基乙基(叔丁基)。術(shù)語"烷氧基"是指通過氧連接于分子其余部分的本文定義的烷基。那些基團的代表性實例是-OCH3、-OC2H5.術(shù)語"烷氧基烷基"是指通過氧與烷基相連的本文定義的烷氧基，該基團然后在烷基的任何碳原子位置與主結(jié)構(gòu)(分子的其余部分)相連產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。那些基團的代表性實例是-CH20CH3、-CH2OC2H5。術(shù)語"烷基羰基"是指果羰基連接于分子其余部分的本文定義的烷基。那些基團的代表性實例是-C(0)CH3、-C(0)C2H5。術(shù)語"烷氧基羰基"是指通過羰基連接于分子其余部分的本文定義的烷氧基。那些基團的代表性實例是-C(0)-OCH3、-C(〇)-OC2H5。術(shù)語"烷基羰氧基"是指通過氧連接于分子其余部分的本文定義的烷基羰基。那些基團的代表性實例是-0-C(0)CH3、-0-C(0)C2H5。術(shù)語"烷基氨基"是指通過氨基連接于分子其余部分的本文定義的烷基。那些基團的代表性實例是-NHCH3、-N(CH3)2。術(shù)語"環(huán)烷基氨基"是指通過氨基連接于分子其余部分的本文定義的環(huán)烷基。那些基團的代表性實例是-NH-環(huán)丙基、-NH-環(huán)戊基。術(shù)語"環(huán)烷基烷基氨基"是指通過氨基連接于分子其余部分的本文定義的環(huán)烷基烷基。那些基團的代表性實例是-NHCH2環(huán)丙基、-NHCH2環(huán)戊基。術(shù)語"烷氧基烷基氨基"是指通過氨基連接于分子其余部分的本文定義的烷氧基烷基。那些基團的代表性實例是甲氧基曱基氨基、甲氧基乙基氨基、乙氧基乙基氨基。術(shù)語"烷基氨基羰基"是指通過羰基連接于分子其余部分的本文定義的烷基氨基。那些基團的代表性實例是-C(0)-NHCH3、-C(〇)-NHCH2CH3、-C(0)-N(CH3)2。術(shù)語"烷基氨基磺酰基"是指通過磺?；B接于分子其余部分的本文定義的烷基氨基。那些基團的代表性實例是-S(0)2-NHCH3、-S(0)2-N(CH3)2。術(shù)語"烷基氨基烷基"是指通過烷基連接于分子其余部分的本文定義的烷基氨基。那些基團的代表性實例是-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2。術(shù)語"環(huán)烷基，，是指約3-12個碳原子的非芳族的單環(huán)或者多環(huán)環(huán)系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，多環(huán)環(huán)烷基的實例包括全氬萘基、金剛烷基和降水片烷基，橋接的環(huán)狀基團或者螺雙環(huán)基團，如螺(4,4)任-2-基。術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指包含具有約3-8個碳原子的環(huán)的、直接連接于烷基的基團，該烷基然后在烷基的任何碳原子位與主結(jié)構(gòu)相連產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基。術(shù)語"環(huán)烯基"是指包含具有約3-8個碳原子的環(huán)的、具有至少一個碳-碳雙鍵的基團，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基。術(shù)語"芳基"是指具有6-14個碳原子的芳基，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基。術(shù)語"芳基烷基"是指直接連接于本文定義的烷基的本文定義的芳基，例如-CH2C6H5、-C2H4C6H5。術(shù)語"苯氧基"是指通過氧連接于分子其余部分的苯基。術(shù)語"苯硫基"是指通過硫連接于分子其余部分的苯基。術(shù)語"卣素苯氧基，，是指進一步被一個或多個面原子取代的本文定義的苯氧基。術(shù)語"卣素苯硫基"是指進一步被一個或多個卣原子取代的本文定義的苯硫基。術(shù)語"曱基苯氧基"是指進一步被一個或多個甲基取代的本文定義的苯氧基。術(shù)語"烷氧基苯基"是指進一步被一個或多個烷氧基取代的本文定義的苯基。術(shù)語"雜環(huán)"是指由碳和1-5個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3-15元環(huán)。對于本發(fā)明的目的而言，雜環(huán)基可以是單環(huán)的、雙環(huán)的或者三環(huán)的，可包括稠合的、橋接的或者螺環(huán)環(huán)系，并且雜環(huán)基中的氮、磷、碳、氧或者硫原子可任選地被氧化為各種氧化態(tài)。此外，氮原子可任選地被季銨化；環(huán)基團可以是部分或者全部飽和的，即雜芳基(heteroaromaticorheteroarylaromatic)。這類雜環(huán)基團的實例包4舌，但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吖啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二嗜烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、吲嗪基、萘啶基、全氪吖庚因基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩喁嗪基、酞嗪基(phthalazil)、吡啶基、蝶啶基、噪呤基、喹唑啉基、喹嗜、啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基(tetrahydroisouinolyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧4戈哌。秦基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、p比溱基、嘧啶基、噠。秦基、哺唑基、嗜唑啉基、哺唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚滿基、異^惡唑基、異嗜唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧定基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、十氬異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并嗜唑基、呋喃基、四氳呋喃基(furtyl)、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜化物、硫嗎啉基砜化物、二氧雜磷雜環(huán)戊烷基、嗜二唑基、色滿基、異色滿基。術(shù)語"雜芳基"是指芳族的本文定義的雜環(huán)。雜芳環(huán)基團可在任意的雜原子或者碳原子位與主結(jié)構(gòu)相連產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜環(huán)基團可在任意的雜原子或者碳原子位與主結(jié)構(gòu)相連產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。術(shù)語"雜芳基烷基，，是指直接與烷基相連的本文定義的雜芳基環(huán)基團。該雜芳基烷基可在任意的雜原子或者碳原子位與主結(jié)構(gòu)相連產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。術(shù)語"雜環(huán)基，，是指本文定義的雜環(huán)基團。該雜環(huán)基可在任意的雜原子或者碳原子位與主結(jié)構(gòu)相連產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指是指直接與烷基相連的本文定義的雜環(huán)基團。該雜環(huán)烷基可在任意的雜原子或者碳原子位與主結(jié)構(gòu)相連產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。術(shù)語"象基"是指通過雙鍵與分子的碳原子連接的氧原子。術(shù)語"自素"是指氟、氯、溴和碘。與鍵相鄰的符號*是指分子的連接位點。本說明書中，為簡單期間，單數(shù)措辭使用優(yōu)選于復數(shù)措辭，但如果不另外說明，單數(shù)措辭通常包括復數(shù)措辭，如"一種治療患者疾病的方法，包括給一名患者施用有效量的一種式(I)化合物，，意味著包括同時治療一種以上疾病以及施用一種以上的式(I)化合物。發(fā)明制備方法在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種式(I)化合物的制備方法，包括將式(II)化合物其中R2、113和114具有上面所示含義>與式(in)的二氨基化合物反應其中R1、115和W具有上面所示含義，該反應在碳源如硫代羰基二咪哇的存在下，然后與偶聯(lián)劑如N,N'-二異丙基碳二亞胺環(huán)合；或者將式(II)化合物，其中R2、R和W具有上面所示含義，與式(IV)的2-氯苯并咪唑反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R^和RS具有上面所示含義。在一個優(yōu)選的方法[A]的實施方案中，式(III)化合物具有式(IIIa)所示結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中Ri和RS具有上面所示含義。應該理解，原料是商購的或者易于通過本領域熟知的標準方法制備。這類方法包括，但不限于本文所列的轉(zhuǎn)化方法。如果沒有另外的說明，反應通常在反應過程中不發(fā)生變化的惰性有機溶劑中進行。這些溶劑包括醚類，如乙醚、1,4-二嗜烷或者四氫呋喃，鹵代烴類，如二氯曱烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或者四氯乙烷，烴類，如苯、曱苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或者礦物油餾分，醇類，如曱醇、乙醇或異丙醇，硝基甲烷，二曱基曱酰胺或者乙腈。也可使用這些溶劑的混合物。反應通常在0°C~150°C，優(yōu)選0。C70。C的溫度下進行。反應可以在大氣壓下、升高的或者降低的壓力(例如0.5~5巴)下進行。通常，反應在大氣壓的空氣或者惰性氣體，典型的是氮氣中進行。制備吡咯并三。秦的方法還公開于出版的US申請No.10/289,010(公開號US2003-0186982Al)、US專利No.6,670,357(US申"i青No.10/036,293),在此引入所有這些文獻的全文，以及WO2003/042172、WO2004/009542、WO2004/009601、WO2004/009784和WO2004/013145。本發(fā)明化合物可使用已知的化學反應制備。然而，下面給出的通用制備方法通過下面描述實施例的實施例部分中所示的詳細的具體實施例，以幫助讀者合成所述化合物。本發(fā)明化合物的制備通過下列合成方案舉例說明。發(fā)明化合物的通用制備方法這些反應方案中，除非另有說明，r1-r"等同于上述的那些基團。反應方案1描述了由相應的式(ii)氨基化合物通過苯并咪唑形成的標準方法來制備式(i)化合物的通用方法。在該方案中，使式(n)化合物與一種碳源例如i，r-硫代羰基二咪唑在極性非質(zhì)子溶劑如dmf中反應，得到式(v)化合物。該化合物，無需分離，可用于處理式(m)的二胺，得到式(vi)化合物，該化合物而后用偶聯(lián)試劑，例如n,n'-二異丙基碳二亞胺處理，得到所需的式(i)化合物?；蛘撸?i)化合物可在升高的溫度下，通過式(ii)化合物與式(iv)化合物在hc1和極性非質(zhì)子溶劑如正丁醇存在下的反應制備。應該認識到，式(m)和式(iv)化合物可以商購或者由筒便易得的原料使用本領域技術(shù)人員熟知的合成路徑合成?；蛘撸?in)化合物可如下面反應方案6所示制備。反應方案i式(n)化合物可使用反應方案2所示合成路徑獲得。在一種變化方案中，可將式(vii)的硝基還原(例如，在氯化銨的存在下，用鐵并小心地控制加熱)，得到式(vm)的苯胺。然后將式(vm)化合物與胺化試劑(ix)在堿如氫化鈉的存在下反應，得到式(x)的肼。之后，將肼(x)與甲脒或者乙酸甲脒反應并加熱引發(fā)環(huán)合為式(n)的吡咯并三嗪。在第二種變化的方案中，將式(vn)的吡咯與胺化試劑(ix)反應，得到式(xi)的N-氨基腈。(xi)與曱酰胺等同物的反應得到式(xn)的吡咯并三。秦中間體。在最后的步驟中，使用催化劑如阮內(nèi)鑷在thf中實現(xiàn)苯環(huán)的硝基取代基的選擇性還原，得到中間體(n)。反應方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>另外，如反應方案3所示，其中RS是酯基的式(Ia)、(IIa)和(VIIa)化合物可容易地分別轉(zhuǎn)化為式(It)),(IIb)和(VIIb),其中W是酰胺。酯首先通過堿水解轉(zhuǎn)化為相應的羧酸，然后在標準的肽偶聯(lián)技術(shù)下形成酰胺鍵，得到預期產(chǎn)物?；蛘?，羧酸化合物可轉(zhuǎn)化為其相應的酰氯，然后與胺反應再得到目的酰胺。反應方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步驟1)酯水解；2)與NH2R3"或者HN(烷基)R3-1的肽偶聯(lián)；或1)酯水解；2)酰氯形成；3)與NH2R3_1或者HN(烷基)R"的肽偶作為如上所示的反應方案2的原料的式(VII)中間體的制備可按照下面反應方案4(R3=C02CH2CH3)所示進行。使式(Xin)的4-硝基肉桂酸酯與式(XIV)的異氰化物在強堿如六曱基二硅疊氮化鋰(LHMDS)的存在下，在非質(zhì)子溶劑如THF中反應，得到式(XV)的取代的吡咯。在Vilsmeier條件下(如DMF,氧磷酰氯)，(XV)曱?；玫绞?XVI)的2-甲?；量??；衔?XVI)的醛基與鹽酸羥胺反應形成中間體肟，然后肝就地用試劑例如乙酸酐脫水，得到所需的式(VIIa)的腈。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>化合物(VIIa)的另一種合成方式如反應方案4所示。該途徑由式(xvn)的適宜取代的4-硝基苯曱酸開始。將該酸轉(zhuǎn)化為酰氯，典型的是用亞硫酰氯或草酰氯，然后與丙二酸乙酯鉀的鎂鹽(xvm)偶聯(lián)，得到式(xix)的p-酮酯。該化合物與N,N-二曱基曱酰胺乙醛縮二曱醇縮合，得到式(XX)的a,P-不飽和酮，該酮然后與2-氨基丙二酰胺(XXI)在酸(例如乙酸和三氟乙酸)的存在下加熱環(huán)合后，形成式(xxn)的吡咯。式(xxii)的吡咯中存在的伯氨基可脫水(例如，在氧磷酰氯的存在下)，得到式式(VIIa)的5-氰基吡咯。反應方案5i.酰氯形成"-氯化鎂(XX)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(XV川)酸，加熱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>脫氫(Vila,R3=C02CH2CH3)上述反應方案i所示的式(m)的二胺可以購得或者簡便地使用文獻描述的方法制備?；蛘?，其中的一些也可以使用反應方案6中描述的方法制備。在一個改變的方法中，將式(XXin)的3-卣素-5-硝基苯胺，其中X是氟或氯，與親核試劑R^H在弱堿如碳酸鉀的存在下反應，得到式(XXIV)的5-硝基苯胺，其中親核試劑可以是胺、醇或者硫醇。然后可還原硝基(例如用氯化亞錫或者在阮內(nèi)鑷催化劑的存在下在氫氣氛下)，產(chǎn)生式(IIIb)的二胺。類似地，可將式(XXV)的l-氨基-2-硝基-6-卣素吡啶首先與親核試劑Ri-H反應，得到中間體(XXVI),然后還原(例如用《失和乙酸)，形成式(nic)化合物。反應方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>本發(fā)明化合物的藥物組合物本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物。通過給需要治療的患者施用，這些組合物可用于達到需要的藥理學效果。對于本發(fā)明的目的而言，患者是具有特定適應癥或者疾病的治療需求的哺乳動物，包括人類。因此，本發(fā)明包括包含可藥用載體與治療有效量的本發(fā)明化合物或其鹽的藥物組合物?？伤幱幂d體優(yōu)選是對患者相對無毒的并且在活性成分的有效活性濃度下無害的，這樣歸因于載體的任何副作用不損害活性成分的有益作用。化合物的藥物有效量優(yōu)選是對被治療的特定適應癥產(chǎn)生結(jié)果或者發(fā)揮影響的量。本發(fā)明化合物可與本領域熟知的可藥用載體一起采用任何有效的常規(guī)劑量單位形式，包括口服、經(jīng)非胃腸、局部、經(jīng)鼻、眼科用、眼睛用、舌下、直腸或者經(jīng)陰道使用的立即、緩慢和限時釋放制劑。對于口服給藥，可將化合物配制成固體或者液體制劑，如膠嚢、丸劑、片劑、含片、錠劑、融化物、粉末、溶液、混懸液或者乳劑，并且可按照本領域已知的制備藥物組合物的方法制備。固體單位劑量形式可以是普通的硬膠嚢或者軟殼的明膠膠嚢，它們包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑，如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與常規(guī)片劑基質(zhì)一起制片，所述基質(zhì)是例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或者明膠，旨在幫助片劑給藥后裂開和溶解的崩解劑如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉，和瓜耳膠、黃耆樹膠、阿拉伯膠，旨在改善片劑顆粒流動性并防止片劑原料黏著于片劑沖模和穿孔器的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或者硬脂酸的鎂、4丐或鋅鹽，顏料，旨在提高片劑美感質(zhì)量并使其更易為患者接受的著色劑和矯味劑如薄荷油、冬青油或者櫻桃香精?？诜后w劑型的適宜賦形劑包括磷酸二釣和稀釋劑如水、醇類如乙醇、千醇和聚乙二醇，其中可添加或者不添加可藥用表明活性劑、助懸劑或者乳化劑。各種其它的輔料也可以以包衣形式存在或者另外修飾劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或者膠嚢可以用蟲膠、蔗糖或二者一起包衣?？煞稚⒎勰┖皖w粒劑適于制備水性混懸液。它們提供與分散劑、潤濕劑、助懸劑以及一種和多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或者潤濕劑和助懸劑上述已經(jīng)列舉的那些。也可存在另外的賦形劑，例如上述的甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳劑形式的。油相可以是植物油，如液體石蠟或者植物油的混合物。適宜的乳化劑可以是(1)天然存在的樹膠如阿拉伯膠和黃蓍樹膠，(2)天然存在的磷脂如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖酐衍生的酯或部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以包含某些刮-味劑和調(diào)p未劑。油性混懸液可通過將活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油，或者礦物油如液體石蠟中配制。油性混懸液可包含增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇?；鞈乙哼€可包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑；以及一種或多種甜味劑如蔗糖或者糖精。糖漿或者酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或者蔗糖配制。這類制劑還可以包含舒緩劑和防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯和丙酯，以及甜味劑和著色劑。本發(fā)明化合物可以以化合物的可注射劑量經(jīng)非胃腸途徑施用，即皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)或者腹膜內(nèi)施用，優(yōu)選化合物的可注射劑量優(yōu)選存在于包含藥物載體的可生理用稀釋劑中，它們可以是無菌液體或者混合的液體，例如水、鹽水、葡萄藤水溶液和有關糖溶液，醇如乙醇、異丙醇或者十六醇，甘醇類如丙二醇或者聚乙二醇，酮縮甘油類如2,2-二曱基-l,l-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚類如聚(乙二醇)400,油，脂肪酸，脂肪酸酯或者脂肪酸甘油酯，或者乙?；闹舅岣视王?，其中可添加或不添加可藥用的表面活性劑如皂或洗滌劑，助懸劑如果膠、卡波姆、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素或者羧曱基纖維素，或者乳化劑和其它藥物助劑?？捎糜诒景l(fā)明非胃腸制劑的油的實例是來源于石油、動物、植物或者合成來源的，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。適宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。適宜的脂肪酸酯是，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙基酯。適宜的皂類包括脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，適宜的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二曱基二烷基卣化銨、烷基卣化吡啶縫和烷基銨乙酸鹽；陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽、烷基烯烴、醚、和單甘油酯硫酸鹽，以及^黃基琥珀酸鹽；非例子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或者環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷的共聚物；以及兩性洗滌劑，例如烷基-P-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及它們的混合物。本發(fā)明的非胃腸組合物溶液一般包含約0.5%~約25%重量的活性成分。有益地也可以4吏用防腐劑和緩沖劑。為減輕或者消除注射部位的刺激，這類組合物可包含親水-親油平衡值(HLB)優(yōu)選為約12~約17的非離子性表面活性劑。表面活性劑在這類制劑中的量優(yōu)選為約5%~約15%重量。表面活性劑可以是具有上述HLB值的單一組分或者具有期望HLB值的兩種或多種組分的混合物。用于非胃腸制劑的表面活性劑的實例是聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨糖醇單油酸酯和環(huán)氧乙烷與通過環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合形成的疏水性堿的高分子量加成物。藥物組合物可以是無菌注射水性混懸液形式。這類混懸液可按照已知方法使用適宜的分散劑或者潤濕劑和助懸劑配制，助懸劑是例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥基丙基曱基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃耆膠和阿拉伯膠；分散劑或者潤濕劑可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物例如十七氧化乙烯鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷與脂肪38酸和己糖醇書f生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或者環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生得到的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。無菌注射制劑可以是無菌注射液或者在無毒的非胃腸可接受的稀釋劑或溶劑中的混懸液?？墒褂玫南♂寗┖腿軇┦抢缢⒘指袷先芤?、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。此外，無菌的非揮發(fā)性油也常用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何溫和的、非揮發(fā)性油，包括合成的單或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制備注射劑。本發(fā)明的組合物還可以以栓劑形式用于藥物的直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合制備，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此將在直腸中融化釋放藥物。適宜的輔料是，例如可可酯和聚乙二醇。本發(fā)明方法中使用的另一種制劑采用透皮給藥裝置(貼劑)。這類透皮貼劑可用于連續(xù)或者非連續(xù)性地以控制的量注入本發(fā)明化合物。用于遞送藥物的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)與應用是本領域公知的(參見例如美國專利No.5,023,252,1991年6月11日頒布，引入本文供參考)?？蓸?gòu)建這類貼劑用于連續(xù)、脈動或者按需遞送藥物。用于非胃腸給藥的控釋制劑包括本領域已知的脂質(zhì)體、聚合物微球和聚合物凝膠制劑。通過機械遞送裝置將藥物組合物引入患者是令人希望的或者必需的。用于遞送藥物組合物的劑型遞送裝置的構(gòu)造和應用是本領域公知的。將例如藥物直接施用于腦部的直接技術(shù)通常包括將藥物遞送導管置入患者腦室系統(tǒng)以繞過血腦屏障。一種用于將藥物轉(zhuǎn)運到機體的特定解剖學區(qū)域的這類可植入遞送裝置記載于1991年4月30日頒布的美國專利No.5,011,472中。如果需要或者希望，本發(fā)明組合物還可包含其它常用的可藥用配合成分，通常是載體或者稀釋劑?？衫弥苽溥@類適宜劑型組合物的常規(guī)方法。這些成分和方法包括下列參考文獻中描述的那些，這些文獻的每篇均引入本文以供參考Powell,M.F.等，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"，PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311;S三ckley,R.G,"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-l'，，PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349;和Nema,S.等，"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts",PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology,1997,51(4),166-171。適于配制所期望的給藥途徑用組合物的常用藥物成分包括酸化劑(例如，包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(例如，包括但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇銨、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、石友酸鈉、氳氧化鈉、三乙醇胺(三ethanolamme)、三乙醇胺(trolamine));吸附劑(例如，包括但不限于粉末纖維素和活性炭)；氣霧劑拋射劑(例如，包括但不限于二氧化碳、CC12F2、F2C1C-CC1F2和CC1F3);空氣置換劑(例如，包括但不限于氮氣和氬氣)；抗真菌防腐劑(例如，包括但不限于苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌性防腐劑(例如，包括但不限于苯扎氯銨、千索氯銨、千醇、西吡氯4妄、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、苯基硝酸汞和柳石克汞)；抗氧化劑(例如，包括但不限于抗壞血酸、維生素C棕櫚酸酯、丁基化的羥基茴香醚、丁基化的羥基甲苯、hypophosphomsacid、硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞辟u酸氫鈉、甲醛次碌^酸鈉、焦亞石危酸鈉)；粘合劑(例如，包括但不限于嵌段聚合物、天然的和合成的橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(例如，包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉和二水合檸檬酸鈉)；載體(例如，包括但不限于阿拉伯糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、4登皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、制菌性氯化鈉注射劑和制菌性注射用水)；螯合劑(例如，包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(例如，包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖和氧4匕《失紅)；200680052186.9澄清劑(例如，包括但不限于皂粘土)；乳化劑(例如，包括但不限于阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；成膠嚢劑(例如，包括但不限于明膠和醋酸鄰苯二曱酸纖維素)；矯。未劑(例如，包括4旦不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷、纟登皮油、薄荷油和香草醛)；潤濕劑(例如，包括-f旦不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；研磨劑(例如，包括但不限于礦物油和甘油)；油類(例如，包括但不限于花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油禾口植物油)；軟膏基質(zhì)(例如，包括但不限于羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水性礦脂、白色軟膏、黃色軟膏和玫瑰水軟膏)；滲透促進劑(透皮給藥)(例如，包括但不限于一元或多元醇、一價或多價醇、飽和的或者不飽和的脂肪醇、飽和的或者不飽和的脂肪酯、飽和的或者不飽和的二羧酸、芳香類油、磷脂酰衍生物、腦磷脂、辟烯、酰胺、醚類、酮類和脲類)；增塑劑(例如，包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(例如，包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射用滅菌水和沖洗用滅菌水)；硬化劑(例如，包括但不限于鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶纖維素蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(zhì)(例如，包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(例如，包括但不限于苯扎氯銨、壬苯醇醚IO、壬苯醇醚9、聚山梨醇80、十二烷基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；助懸劑(例如，包括但不限于瓊脂、皂粘土、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、高嶺土、曱基纖維素、黃耆膠和硅酸鎂鋁)；甜味劑(例如，包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘著劑(例如，包括但不限于硬脂酸鎂和滑石);片劑粘合劑(例如，包括但不限于阿拉伯膠、藻酸、羧曱基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、和預明膠化淀粉)；片劑和膠嚢稀釋劑(例如，包括但不限于二堿式磷酸鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、沉淀碳酸媽、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀并分)；片劑包衣劑(例如，包括但不限于液體葡萄糖、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸鄰苯二曱酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓縮賦形劑(例如，包括但不限于二堿式磷酸鈣)；片劑崩解劑(例如，包括但不限于藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、polacrillinpotassium、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉鞋乙酸鈉和淀4分)；片劑助流劑(例如，包括但不限于膠體二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片劑潤滑劑(例如，包括但不限于硬脂酸釣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠嚢遮光劑(例如，包括但不限于二氧化鈦)；片劑拋光劑(例如，包括但不限于carnubawax和白蠟)；增稠劑(例如，包括但不限于蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(例如，包括但不限于葡萄糖和氯化鈉)；增粘劑(例如，包括但不限于藻酸、皂粘土、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和黃耆膠)；以及濕潤劑(例如，包括但不限于十七環(huán)氧乙烯鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。本發(fā)明的藥物組合物舉例說明如下無菌IV號溶液:可使用無菌的注射用水制備5mg/mL本發(fā)明目的化合物的溶液，如果需要，調(diào)整pH。用無菌的5%葡萄糖溶液將該溶液稀釋到1~2mg/mL用于在約60分鐘時間內(nèi)輸注給藥。IV號給藥的凍干粉末:使用下列制備無菌制劑(i)100~1000mg凍干粉末形式的本發(fā)明化合物，(ii)32~327mg/mL檸檬酸鈉，和(iii)300~3000mg右旋糖酐40。該制劑用無菌注射用鹽水或者5%葡萄糖溶42液重建為濃度為10~20mg/mL,該溶液進一步用鹽水或者5%葡萄糖溶液稀釋至0.2~0.4mg/mL,然后通過IV號推注或者經(jīng)15~60分鐘時間通過IV號輸注。肌內(nèi)混懸液:制備用于肌內(nèi)注射的下列溶液或混懸液50mg/mL期望的水不溶性本發(fā)明化合物5mg/mL羧甲基纖維素鈉4mg/mL吐溫809mg/mL氯化鈉9mg/mL千醇硬殼膠嚢:通過填充標準的兩段式硬明膠(galantine)膠嚢制備大量單位膠嚢，每枚包含100mg粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂。軟明膠膠嚢:制備活性成分在可消化油例如大豆油、棉籽油或者橄欖油中的混合物丙借助正電壓排出泵將其注入熔融的明膠中，形成包含100mg活性成分的軟軟明膠膠嚢。將該膠嚢洗滌并干燥?；钚猿煞秩苡诰垡叶?、甘油和山梨糖醇的混合液中制備水可溶和的藥物混合物。片劑:通過常規(guī)方法制備大量片劑，每劑量單位是IOOmg活性成分、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬月旨酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？蓱眠m宜的水性或非水性包衣以增加適口性、改善外觀和溶解度或者延遲吸收。立即釋放片劑/膠嚢:這些固體口服劑型可通過常規(guī)方法和新方法制備。這些劑型可以在不需要水的情況下口服以立即溶解并釋放藥物。將活性成分混合到包含組分例如蔗糖、明膠、果膠和甜味劑的液體中。使這些液體通過凍干和固態(tài)萃取技術(shù)固化為固體片劑或者小膠嚢。將藥物化合物與具有粘彈性和熱彈性的糖和聚合物或者泡騰組分壓縮以產(chǎn)生預期不需要水就可立即釋放的多孔基質(zhì)。200680052186.9是過度增殖性疾病的方法。本發(fā)明化合物可用于抑制、阻斷、減輕、減少等細胞增殖和/或細胞分化，和/或產(chǎn)生細胞凋亡。該方法包括給需此治療的哺乳動物，包括人，施用一定量的本發(fā)明化合物或者其可藥用鹽、異構(gòu)體、多晶形、代謝物、水合物、溶劑化物或者其酯類化合物等，這些物質(zhì)對于治療疾病是有效的。過度增殖性疾病包括，但不限于例如銀屑病、疤痕疙瘩和其它影響皮膚的增生、良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤如乳腺、呼吸道、腦部、生殖器官、消化道、泌尿道、目艮、肝、皮膚、頭頸部、曱狀腺、曱狀旁腺的腫瘤和它們的遠端轉(zhuǎn)移腫瘤。那些疾病還包括::林巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實例包括，但不限于浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌和原位小葉癌。呼吸道癌癥的實例包括，但不限于小細胞性和非小細胞性肺癌，以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。腦部癌癥的實例包括，j旦不限于腦干和hypophtalmic神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和腦部的星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經(jīng)外胚層和松果體瘤。雄性生殖器官的肺瘤包括，^f旦不限于前列腺和睪丸癌癥。雌性生殖器官的腫瘤包括，但不限于子宮內(nèi)膜、宮頸、卵巢、陰道和外陰的癌癥以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括，但不限于肛門、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、食道、膽嚢、胃、胰&泉、直腸、小腸和唾液&泉癌癥。泌尿道肺瘤包括，但不限于膀胱、陰莖、腎臟、腎孟、輸尿管、尿道和人的腎乳頭癌。眼部癌癥包括，但不限于眼內(nèi)黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細胞瘤。肝癌的實例包括，但不限于肝細胞癌(伴隨或不伴隨纖維變化的肝細胞癌)、膽管上皮癌(肝內(nèi)導管癌)和混合性肝細胞膽管上皮癌。皮膚癌包括，但不限于鱗狀上皮癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、Merkel細l包皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌。頭頸癌包4舌，^旦不限于。侯頭、咽下、鼻咽部、口咽部癌癥、唇和口腔癌以及鱗狀上皮細胞癌。44淋巴瘤包括，但不限于AIDS-相關性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特'淋巴瘤、何杰金氏病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包4舌，但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤和一黃紋肌肉瘤。白血病包括，但不限于急性髓性白血病、急性成、淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病和多毛細胞白血病。這些病癥在人類已經(jīng)^K艮好i也特征化，但在其它哺乳動物中也存在類似的病因?qū)W，因此可通過使用本發(fā)明的藥物組合物治療。本全中，對于戰(zhàn)勝、緩解、減輕、緩和、改善疾病或者病癥，例如癌癥的患者癥狀的管理或者關愛常使用術(shù)語"治療"。劑量與給藥根據(jù)已知用于評價治療過度增殖性疾病和血管生成性疾病的化合物的標準實驗室技術(shù)，通過標準毒性試驗和測定哺乳動物中上述鑒定的適應癥的治療的標準藥理學分析，并且通過將這些結(jié)果與已知用于治療這些適應癥的藥物的結(jié)果進行比較，很容易確定本發(fā)明化合物治療各種所需適應癥的有效劑量。用于治療這些適應癥之一的活性成分的量可以根據(jù)如下考慮因素在較寬泛的范圍內(nèi)變化使用的特定化合物和劑量單位，給藥方式、治療時間、；故治療患者的年齡和性別、以及治療的適應癥的性質(zhì)與程度。被施用的活性成分的總量通常將在約0.001mg/kg~約200mg/kg體重/日，優(yōu)選為約0.01mg/kg~約20mg/kg體重/日。臨床上有益的給藥方案為每日一至三次給藥每四周給藥一次。此外患者在某段時間內(nèi)不用藥的"藥物假日"或許對于藥理效果和耐受性的整體平衡是有益的。單位劑量可包含約0.5mg~約1500mg的活性成分，因此可以每日給藥一次和多次或者每日給藥不足一次。通過注射，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和非胃腸注射給藥以及應用輸注:技術(shù)的平均日劑量優(yōu)選為0.01~200mg/kg總體重。平均每日直腸給藥方案優(yōu)選為0.01200mg/kg總體重。平均每日陰道給藥方案優(yōu)選為0.01~200mg/kg總體重。平均每日局部給藥方案優(yōu)選為0.1-200mg,每日給藥一-四次。透皮濃度優(yōu)選為需要將日劑量維持在0.01~200mg/kg所需的濃度。平均日吸入給藥方案優(yōu)選為0.01~100mg/kg中體重。當然，對于每位患者的特定的起始和連續(xù)給藥方案將根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴重程度而不同，根據(jù)主治診斷、使用的特定化合物的活性、患者的年齡和一般狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物連用情況等確定。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、酯或者組合物的期望的治療模式和給藥次數(shù)可由本領域?qū)I(yè)技術(shù)人員使用常規(guī)治療試驗確定。實施例縮寫與縮略語有機化學領域的普通專業(yè)技術(shù)人員使用的綜合縮略語清單出現(xiàn)于ACSStyleGuide(第三版)或者GuidelinesforAuthorsfortheJournalofOrganicChemistry。所述清單中包括的縮略語，以及有機化學領域的普的而言，化學元素是按照PeriodicTableoftheElements,CAS版，HandbookofChemistryandPhysics,67thEd.,1986-87鑒定的。更具體地說，本說明書中使用下列縮略語，它們具有如下的含義Ac乙酰基atm大氣壓brs寬單峰BuOH丁醇C攝氏Celite;圭藻土濾器過濾劑⑧CeliteCoi:p.CH2C12二氯甲烷d雙重的dd雙重的雙峰ddd成對的雙重雙峰DCEl，l-二氯乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺DMF-DMAN，N-二曱基甲酰胺乙醛縮二甲醇DMSO二甲亞石風ES-MS電噴射質(zhì)i普學EtOAc乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>iHNMR質(zhì)子核》茲共振HPLC高壓液相色譜法J偶合常數(shù)(NMR波鐠)L升MmolL—1(摩爾)m多重峰MHz兆赫min分鐘mL毫升|LlM微克分子mol摩爾MS質(zhì)譜法m/z質(zhì)荷比N當量L"(標準的)NMR核；茲共振pH氫濃度的負對數(shù)31PNMR^舞核;茲共l展POCl3氧4,酰氯q四重峰RTi呆留時間(HPLC)rt室溫s單個三重峰THF四氫p夫喃下列實施例中報告的百分產(chǎn)率是基于以最低摩爾量使用的原料成分的。對空氣和水份敏感的液體和溶液通過注射器或者套管轉(zhuǎn)移，并通過橡膠隔片引入反應容器。商品等級的試劑無需純化即可使用。術(shù)語"減壓濃縮"是指在約15mmHg柱壓力下使用Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。報告的所有溫度是未校準的攝氏度(°C)。薄層色譜(TLC)在預先涂敷硅膠的玻璃背4于的60AF-254250|im寺反上進4亍。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)使用下列的一種或多種方法進行證實。47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>獲取每種化合物的NMR光語，其與所示結(jié)構(gòu)一致。常規(guī)一維NMR光譜在300或者400MHzVanan加水銀光語儀上進行。將樣品溶于氘代溶劑?；瘜W位移值以ppm標度記錄并參照適宜溶劑信號，例如在1H光譜中，對于DMSO-d6為2.49ppm;對于CD3CN為1.93ppm;對于CD3OD為3.30ppm,對于CD2C12為5.32ppm,對于CDCl3為7.26ppm。GC/MS電子轟擊質(zhì)譜(EI-MS)用安裝具有J&WHP-5柱(0.25uM包被的；30mx0.32mm)的HewlettPackard6890氣相色i普4義的HewlettPackard5973質(zhì)譜儀獲得。離子源保持在250°C,光譜每次掃描0.34秒、由50~550原子質(zhì)量單位(amu)進行掃描。LC/MS除非另有說明，所有的保留時間均得自LC/MS并對應于分子離子。高壓液相色譜_電噴射質(zhì)語(LC/MS)用下列方法之一獲得方法A(LCQ)Hewlett-Packard1100HPLC安裝有四級泵，設定于254nm的可變波長檢測器，WatersSunfireC18柱(2.1x30mm,3.5jim),Gilson自動進樣器和具有電噴離子化的FmmganLCQ離子收集質(zhì)譜儀。光譜按照源離子數(shù)量使用可變離子時間由1201200amu進行掃描。洗脫劑是A:含0.02%TFA的2%乙腈水溶液，和B:含0.018%TFA的2%乙腈水溶液。經(jīng)過3.5分鐘以1.0mL/min的速率用10%B~95%B梯度洗脫，起始洗脫液保持0.5分鐘，最終洗脫液95。/oB保持0.5分鐘?？傁疵摃r間為6.5分鐘。方法B(LCQ5)Agilent1100HPLC系統(tǒng)。Agilent1100HPLC系統(tǒng)安裝有AgilentIIOO自動進樣器、四級泵、設定在254nm的可變波長檢測器。使用的HPLC柱是WatersSunfireC-18柱(2.1x30mm,3.5|um)。HPLC洗脫劑無需分離而直接耦合到具有電噴射離子化的FmniganLCQDECA離子收集質(zhì)譜儀中。光鐠按照使用正離子模式的源離子數(shù)量使用可變離子時間由140~1200amu進行掃描。洗脫劑是A:含0.02%TFA的2%乙腈水溶液，和B:含0.02%TFA的2%乙腈水溶液。以1.0mL/mm的速率經(jīng)過3.0分鐘用10%B~90%B梯度洗脫，起始洗脫液保持1分鐘，最終洗脫液95%B保持1分鐘?？傁疵摃r間為7分鐘。方法C(LTQ)Agilent1100HPLC系統(tǒng)。Agilent1100HPLC系統(tǒng)安裝有Agilent1100自動進樣器、四級泵和二極管陣列檢測器。使用的HPLC柱是WatersSunfireC-18柱(2.1x30mm,3.5)um)。HPLC洗脫劑用1:4裂片(split)直接耦合而到具有電噴射離子化的FmniganLCQDECA離子收集質(zhì)"i普4義中。光譜按照使用正或負離子模式的源離子數(shù)量使用可變離子時間由50~800amu進行掃描。洗脫劑是A:含0.1甲酸的水，和B:含0.1%曱酸的乙腈。以1.0mL/min的速率經(jīng)3.0分鐘由10%B~90%B梯度洗脫，其中起始洗脫液保持2.0分鐘，最終洗脫液95%B保持l.O分鐘?？傁疵摃r間為8.0分鐘。方法D(Sunfire4—6x50—100a—5a—5mm—4—Oml)HPLC-電噴射質(zhì)譜(HPLCES-MS)使用GilsonHPLC系統(tǒng)獲得，該系統(tǒng)安裝有兩個Gilson306泵，Gilson215自動進樣器、Gilson二極管陣列斗全測器、WatersSunfire柱(4.6x50mm,5pm)和具有z-噴霧電噴射離子化的MicromassZMD單純四級質(zhì)譜。光語由120~1000amu掃描2秒鐘。洗脫劑是A:含0.02%TFA的2%水溶液，和B:含0.02%TFA的2%乙腈溶液。以4.0mL/min的速率使用下列方案進行洗脫100%A洗脫l.O分鐘，100%A95。/oB洗脫3.0分鐘，保持95%B洗脫0.8分鐘，然后95%B~100%A洗脫O.l分鐘。總洗脫時間為5.0分4中。制備HPLC:制備性HPLC以反相模式進行，通常使用GilsonHPLC系統(tǒng)，該系統(tǒng)安裝有兩個Gilson322泵，Gilson215自動進樣器，Gilson二極管陣列檢測器和C-18柱(如YMCPro20x150mm,120A)。使用梯度洗脫液，其中溶劑A是含0.1。/。TFA的水溶液，溶劑B是含0.1%TFA的乙腈。在將化合物溶液加注到柱上后，化合物用混合溶劑，例如10~90%溶劑B在溶劑A中的溶液洗脫15分鐘，洗脫速率為25mL/mm。通過于254或220nmUV監(jiān)測收集包含預期產(chǎn)物的4曾分。制備MPLC:制備中壓液相色i普(MPLC)通過標準的硅膠"快速色譜"技術(shù)(例如Still,W.C.等，J.Org,Chem.1978,43,2923-5)或者使用硅膠桶和裝置，例如BiotageFlash系統(tǒng)進行。如實-瞼方案中所述，使用不同的洗脫溶劑。通用制備方法用于制備本發(fā)明實施方案中使用的化合物的特定方法取決于所需的具體化合物。作為具體取代基選擇的這類因素在下列制備本發(fā)明具體化合物的途徑中起著作用。那些因素很容易為本領域普通專業(yè)技術(shù)人員iU只到。本發(fā)明化合物可采用已知的化學反應和方法制備。然而，下面所示的通用制備方法以描述研究實施例的實驗部分所示的更詳細的具體實施例來幫助讀者合成本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可按照常規(guī)化學方法，和/或下面7>開的方法，由商購或者按照常規(guī)化學方法途徑制備的原料來制備。下面給出制備所述化合物的通用方法，實施例中具體舉例說明了代表性化合物的制備。可用于本發(fā)明化合物的合成和本發(fā)明化合物合成中間體的合成的合成轉(zhuǎn)化反應是已知的或者本領域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的。編譯文獻中匯集了合成轉(zhuǎn)化反應，例如J.March.AdvancedOrganicChemistry,4thed.;JohnWiley:NewYork(1992)R.C.Larock.ComprehensiveOrganicTransformations,2nded.;Wiley-VCH:NewYork(1999)F.A.Carey;R丄Sundberg.AdvancedOrganicChemistry,2nded.;PlenumPress:NewYork(1984)T.W.Greene;P.G.M.Wuts.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rded.;JohnWiley:NewYork(1999)L.S.Hegedus.TransitionMetalsintheSynthesisofComplexOrganicMolecules,2nded.;UniversityScienceBooks:MillValley,CA(1994)L.A.Paquette,Ed.TheEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis;JohnWiley:NewYork(1994)A.R.Ka三tzky;〇.Meth-Cohn;CW.Rees,Eds.ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations;PergamonPress:Oxford,UK(1995)G.Wilkinson;F.GA.Stone;E.W.Abel,Eds.ComprehensiveOrganometallicChemistry;PergamonPress:Oxford,UK(1982)B.M.Trost;I.Fleming.ComprehensiveOrganicSynthesis;PergamonPress:Oxford,UK(1991)A.R.Ka三tzky;CW.ReesEds.ComprehensiveHeterocylicChemistry:PergamonPress:Oxford,UK(1984)A.R.Ka三tzky;CW.Rees;E.F.V.Scriven,Eds.ComprehensiveHeterocylicChemistryII;PergamonPress:Oxford,UK(1996)C.Hansch;P.G.Sammes;J.B.Taylor,Eds.ComprehensiveMedicinalChemistry.PergamonPress:Oxford,UK(1990).此外，再發(fā)的合成方法學綜合和有關的主題包4舌OrganicReactions;JohnWiley:NewYork;.OrganicSyntheses;JohnWiley:NewYork;ReagentsforOrganicSynthesis:JohnWiley:NewYork;TheTotalSynthesisofNaturalProducts;JohnWiley:NewYork;TheOrganicChemistryofDrugSynthesis;JohnWiley.NewYork;AnnualReportsinOrganicSynthesis;AcademicPress:SanDiegoCA;和MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl);Thieme:Stuttgart,Germany。jt匕夕卜,合成轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)庫包括ChemicalAbstracts,該數(shù)據(jù)庫可使用CASOnUne或者SciFinder檢索；HandbuchderOrganischenChemie(Beilstein),該數(shù)據(jù)庫可使用SpotFire，和REACCS檢索。中間體中間體A:4-氨基-5-(4-硝基苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸乙酷的制備51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>步驟i:4-(4-硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>往冷卻的(J7。C)1M六曱基二珪疊氮化鋰的THF溶液(102.4mL,102.4mmol)中用30分鐘滴加加入l-[(異氰基甲基)磺?；鵠-4-甲基苯(20.0g，102.4mmol)的THF溶液(IOOmL)。將該溶液攪拌15分鐘，然后經(jīng)1小時滴加(2E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(22.66g,102.4mmol)的THF溶液(250mL)。使該反應經(jīng)17小時溫熱到室溫，加入飽和碳酸氬鈉水溶液(200mL)。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3x300mL),然后將合并的有機萃取液用水洗滌(IOOmL),經(jīng)辟u酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)石圭力交色譜，用0~5%乙酸乙酯/二氯曱烷純化得到預期產(chǎn)物(16.65g,62%).iH-NMR(300MHz,DMSO-d6)S11.78(brS,1H),8.15-8.19(m,2H)，7.73-7.76(m,2H),7.55-7.79(m，1H),7.19-7.24(m,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H);HPLC(方法A)2.90mm;TLCRf=0.47(95:5v/vCH2Cl2-EtOAc).步驟2:5-甲酰基-4-(硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將氧磷酰氯(18.12mL,194.4mmol)緩慢地加到冷卻的(0。C)固F(14.96mL,194.4mmol)的二氯乙烷(IOOmL)溶液中。4吏該混合物溫熱到室溫，同時劇烈攪拌30分鐘。該漿狀物再次冷卻(0。C)并加入4-(4J肖基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(46.00g,176.8mmol)的二氯乙烷(500mL)混懸液。攪拌1小時后，使反應物溫熱到室溫并再攪拌17小時。加入乙酸鈉(79.75g,972.2mmol)的7Jc(600mL)溶液并將該溶液加熱(80。C)1小時。冷卻到室溫后溶液分層，水層用二氯曱烷反萃取(2x150mL)。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至干。將粗品再甲苯(2L)中加熱回流，并往該熱溶液中加入己烷(200mL)。4吏該溶液緩'隻冷卻，經(jīng)過2天后形成結(jié)晶。收集結(jié)晶，用乙醚洗滌(500mL)，真空干燥，得到預期產(chǎn)物(25.53g,50%).化NMR(300MHz,DMSO-d6)512.94(brs,1H),9.29(d.J=0.8Hz,1H)，8.25-8.22(m,2H),7.81(d,J=2.7Hz,1H),7.74-7.71(m,2H),4.12-4.06(q,J=7.1Hz,2H),1.15-1.11(t，J=7.0Hz,3H);HPLCRT2.75min(方法A);TLCR尸0.16(95.5v/vCH2Cl2-Et〇Ac).步驟3:5-氰基-4-(硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的制備往5-甲?；?4-(硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(24.55g，85.17mmol)的吡啶(400mL)溶液中加入鹽酸羥胺(6.51g，93.7mmol)。該溶液在室溫攪拌2小時后，加入乙酸酐(17.68mL,187.4mmol)。該溶液加熱(80。C)17小時后，冷卻到室溫。該反應混合物真空部分濃縮后，用乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)稀釋。分離兩層，水層用乙酸乙酯反萃取(2x100mL)。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗品用二氯曱烷-乙醚研制(1:1v/v,300mL)。收集固體，用乙醚洗滌(150mL),并真空干燥，得到預期產(chǎn)物(18.94g,78%).JH-NMR(300MHz，DMSO-d6)513.24(brs,1H),8.25-8.32(m,2H),7.92(s,1H)，7.69-7.76(m,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),1.16(t，J=7.0Hz,3H);HPLCRT(方法A)2.97mm;TLCR尸0.20(95:5v/vCH2Cl2-EtOAc).步驟4:(氨基氧)(二苯基)氧化膦往在冰-鹽浴中冷卻的鹽酸羥胺(15.86g,228.2mmol)的7jc(35mL)溶液中加入7.1N氫氧化鈉水溶液(27.4mL,194.4mmol),然后加入1,4-二嚙烷(100mL)。該溶液劇烈攪拌15分鐘后，加入氯代二苯基氧化膦(20.00g，84.52mmol)的1,4-二嗜烷(100mL)溶液。該溶液再攪拌15分鐘后形成白色沉淀。收集沉淀后將器懸浮于冷的(0。)0.25N氫氧化鈉水〉容液(250mL)中。該混合物攪拌l小時后，收集固體，用水洗滌(100mL),并在真空下徹底干燥，得到白色固體的目的中間體(7.09g,36%)。iH隱NMR(300MHz,DMSO-d6)57.65-7.74(m,4H),7.38-7,42(m,6H);31P-NMR(DMSO-d6)523.11(brs,1P).步驟5:l-氨基-5-氰基-4-(硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的制備將氳化鈉(60%礦物油分散體，3.02g,75.6mmol)加到5-氰基-4-(硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(17.97g,63.00mmol)的DMF(625mL)溶液中。該溶液在室溫攪拌15分鐘后，加入(氨基氧)(二苯基)氧化膦(17.63g,75.59mmol),并將該溶液加熱(SO。C)l7小時。冷卻到室溫后，加入々包和石友酸氳鈉水溶液(500mL),然后加入乙酸乙酯(400mL)。分離兩層，水層用乙酸乙酯反萃取(2x200mL)。合并的有機層經(jīng)錄u酸鈉干燥并濃縮至干。粗品用二氯曱烷-己烷研制(l:lv/v400mL)。收集固體，用己烷洗滌(100mL)并真空干燥。將產(chǎn)物懸浮于乙酸乙酯(500mL),并加熱回流15小時后，過濾。濾液真空濃縮，得到預期產(chǎn)物(14.15g,75%).H隱NMR(300MHz,DMSO-d6)58.25-8.31(m,2H),7.73(s,1H),7.67-7.73(m,2H),6.71(brs,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H);HPLCRT(方法A)2.91mm;TLCRf=0.30(95:5v/vCH2Cl2-EtOAc).步驟6:標題化合物的制備將曱酰胺(74.9mL,1.88mol)和l-氨基-5-氰基-4-(硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(14.15g,47.12mmol)的溶液加熱(195。C)2小時后，冷卻到室溫。攪拌攪拌17小時，將所得固體收集并用乙酸乙酯(2x100mL)和水(IOOmL)洗滌。將固體真空干燥，得到預期產(chǎn)物(10.20g,66%).H隱NMR(300MHz,DMSO-d6)58.23-8.29(m，2H),8.20(s,1H)，8.05(brs:1H),7.97(s,1H),7.62to7.70(m,2H),5.52(brs,1H)，4.08(q,J=7.1Hz,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H);ES-MSm/z328.1(MH)+;HPLCRT(方法A)2.51mm;TLCRf=0.20(3:1v/vCH2Cl2-EtOAc).中間體B:4-氨基-5-(4-氨基苯基)p比咯并[2，l-f][l,2,4〗三嗪-6-羧酸乙酯的制備將阮內(nèi)鑷加到含有乙醇(20mL)的燒瓶中。將催化劑用乙醇研制(3x20mL)并加入4-氨基-5-(4-硝基苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸乙酯(4.0g,12.2mmol)在乙醇(600mL)和THF(200mL)中的溶液。然后將反應物置于氫氣氛(latm)下，將其攪拌過夜。將反應物濾過Celite,用乙醇和THF(3:1)的混合液沖洗。濾液真空濃縮，得到預期產(chǎn)物(3.60g,96%).JH-NMR(DMSO-d6)5.8.05(s,1H),8.04(brs，2H),7.88(s,1H),7.01(d，J=8.0Hz,2H),6.61(d，J=8.0Hz,2H)，5.31(brs,2H),4.07(q，J=7.3Hz，2H),1.12(t,J=7.3Hz,3H);ES畫MSm/z298.2(MH)+;HPLCRT(方法A)1.64mm;TLCRf=0.30(丙酮/CH2C121:3).中間體C:4-氨基-5-(4_氨基苯基)-N-(2,2，2-三氟乙基)吡咯并[2,1-。[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺的制備步驟1:4-氨基-S-(4-硝基苯基)吡咯并[2,l-fJ[l,2,4]三嗪-6-羧酸的制備將4-氨基-5-(4-硝基苯基"比咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(1.04g,3.18mmol)在乙醇(IOmL),THF(5ml)和IN氪氧化鈉水溶液(5.56mL,5.56mmol)中的混懸液加熱(8(TC)6小時。將該均勻的溶液冷卻到室溫并滴加1N鹽酸(5.56mL)。將反應物真空濃縮，所得固體用水研制，得到定量產(chǎn)率的預期產(chǎn)物。該產(chǎn)物無需進一步純化即可〗吏用。ES-MS300.2(MH)+;HPLCRT(方法A)1.37分鐘。步驟2:4-氨基-5-(4_硝基苯基)-^(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,1-。[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺的制備56將4-氨基-5-(4-硝基苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸(495mg,1.73mmol)的亞硫酰氯(15mL)溶液加熱(50。C)3小時。冷卻到室溫后，將反應混合物濃縮至干。將所得酰氯中間體與2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(587mg,4.33mmol),三乙胺(1.15ml,8.66mmol)和THF(8mL)合并。反應物攪拌16小時后真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)后，用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯和曱醇研制，得到預期產(chǎn)物(490mg,74%).^-NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.77(t,J=6.2Hz,IH),8.29(s,1H),8.23(d,J=8.9Hz,2H),7.97(s,1H),7.59(d,J=8.9Hz,2H),3.91-3.99(m,2H);ES誦MSm/z381.1(MH)+;HPLCRT(方法B)2.33分鐘。步驟3:標題化合物的制備用4-氨基-5-(4-硝基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦_6-曱酰胺替代中間體A，采用制備中間體B的方法制備該標題化合物。^畫NMR(300MHz,CD3OD)S8.00(s,1H),7.81(s,1H),7.17(d,J=8.5Hz:2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),3.85-4.03(m,2H);ES畫MS315.2(MH)+;HPLCRT(方法A)1.14分鐘。中間體D:4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸乙酯的制備步驟1:3-(3-氟-4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備將亞硫酰氯(96.4g,810mmol)滴加(30mm)到3-氟-4-硝基苯曱酸(100g,540mmol)在1,2-二氯乙烷(500mL)和DMF(1mL)中的溶液中。將反應物溫熱(7(TC)4小時并冷卻到室溫。減壓蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到中間體酰氯。將該產(chǎn)物溶于THF(500mL)后過濾除去殘留的固體。將氯化鎂加到冷卻的(10。C)丙二酸乙酯鉀(276g,1620mmol)和三乙胺(164g,1620mmol)在THF(1500mL)中的混懸液中。該化合物劇烈攪拌(高架攪拌器)12小時，然后冷卻(0。C)。滴加(30min)濾過的酰氯的THF溶液。使反應物溫熱到室溫，攪拌12小時后冷卻(10。C)。緩慢的加入4N鹽酸(1L),同時使反應溫度保持低于20°C。將驟冷的反應物用水(1L)稀釋后用乙酸乙酯萃取(3X1L)。合并的有機萃取液用飽碳酸氳鈉水溶液(2X1L),水(1L)和鹽水(1L)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到互變異構(gòu)體混合物形式的預期產(chǎn)物(134g,9T5/。)。^-NMR(300MHz,DMSO-d6)互變異構(gòu)體1:S12.24(s,1H),7.85-8.32(m,3H),6.22(s,3H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),1.26,(t,J=7.0Hz,3H);互變異構(gòu)體2:S7.90-8.38(m,3H),4.30(s,2H),4.11(q，J=7.1Hz,2H),1.17(t，J=7.1Hz,3H);ES-MSm/z254.1(M-町;HPLCRT(方法C)3.14分鐘。步驟2:2-(3-氟-4-硝基苯甲?；?-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的制備將N,N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(IOOg,810mmol)滴加(10min)到冷卻的(0。C)3-(3-氟-4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(138g,540mmol)的曱苯(540mL)溶液中。將反應物溫熱(50。C)2.5小時后，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到預期產(chǎn)物(167g,100%),,該產(chǎn)物足夠純(NMR測定>95%)，無需進一步純化即可使用。！HNMR(300MHz，DMSO-d6)58.24-8.29(m,1H),7.92(s,1H),7.60-7.74(m,1H),7.58-7.62(m,1H),3.97(q,J=7.0Hz,N(CH3)22H),3.440,3H),2.81(s,3H),0.99(t,J=7.0Hz,3H);ES-MSm/z310.9(MH)+;HPLCRT(方法B)2.87分鐘。步驟3:5-氨基甲酰基-4-(3-氯-4-硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的制備將2-氨基丙二酰胺(36.5g,312mmol)加到攪拌的2-(3-氟-4-硝基苯曱?；?-3-(二曱基氨基)丙烯酸乙酯(74.4g,240mmol)的乙酸(300mL)溶液中。將混懸液溫熱(80。C)2小時，然后減壓蒸發(fā)乙酸。將殘余物溶于三氟乙酸(300mL)并將所得溶液溫熱(6(TC)4小時。減壓蒸發(fā)三氟乙酸，固體用冷的乙醇(2X50mL)和乙醚(3X50mL)洗滌，得到預期產(chǎn)物(58.8g,76%).丄HNMR(300MHz,DMSO-d6)51,2.35(s，1H),8.12(dd,J=8.3,8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J=12.3Hz，1H),7.25-7.50(m,2H),6.74(s,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),1.11(t,J=7.1Hz,3H);ES-MSm/z322.0(MH)+;HPLCRT(方法B)2.79分鐘。步驟4:5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的制備將氧磷酰氯(87.0g,565mmol)加到安裝有高架攪拌器的5-氨基甲?；?4-(3-氯-4-硝基苯基)—lH-吡咯-3-羧酸乙酯(121g,377mmol)的曱苯(750mL)懸浮液中。該懸浮于加熱(80。C)并攪拌6小時，期間定期加入NHNH59曱苯(200mLtotal)以沖洗燒瓶側(cè)面形成的固體，然后減壓蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物懸浮于曱苯(500mL),蒸發(fā)除去殘留的氧磷酰氯(該操作進行兩次)。加入冷水(750mL)并用5N氫氧化鈉水溶液將該混合物調(diào)至pH8。過濾收集固體并干燥，得到預期產(chǎn)物(IIOg,96%);NMR(300MHz,DMSO-d6)S12.90(s,1H),7.75(s,1H),7.07(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),7.77(dd,J=12.4,1.8Hz,1H),7.51-7.62(m,IH)，4.16(q,J=7.1Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H);ES-MSm/z304.1(MH)+;HPLCRT(方法A)3.19分鐘。步驟5:4-(4-氨基-3-氟苯基)-5-氰基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的制備將鐵Iron(Alrichcat#20930-9,24.9g,445mmol)和氯化銨(4.80g,89.7mmol)加到安裝有高架攪拌器的5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-lH-吡咯_3-羧酸乙酯(45.0g,148mmol)在乙醇(540mL)和水(180mL)中的混懸液中。將該反應物溫熱(70。C)2小時，然后冷卻到室溫。該混合物用甲醇(500mL)稀釋后濾過Cetite⑧的填充好的濾墊。濾餅用曱醇(lL)和乙腈(2L)充分洗滌，蒸發(fā)合并的濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯(1.5L)，然后用水(500mL)和鹽水(500mL)洗滌。有機層經(jīng);危酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，得到預期產(chǎn)物(38.0g,94%),其包含微量雜質(zhì)(<5%)。該產(chǎn)物無需純化即可用于下步反應?！紿NMR(300MHzlDMSO-d6)513.36(s,1H),8.25(ddJ=12.8,2.0Hz,1H),6.92-6.97(m,1H),6.72-6.79(m,1H),5.35(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.16(t,J=7.0Hz,3H);ES-MSm/z274.3(MH)+;HPLCRT(方法A)2.62分鐘。步驟6:l-氨基-4-(4-氨基-3-氟苯基)-5-氰基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將氫化鈉(60%油分散體，1.7g,43mmol)分次加到4-(4-氨基-3-氟苯基)-5-氰基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(9.0g,33mmol)的DMF(290mL)溶液中。該混懸液攪拌30分鐘后，加入(氨基氧)(二苯基)氧化膦(9.9g,43mmol)。將反應物溫熱(60。C)4小時后冷卻到室溫。通過緩慢加入水(IOmL)使反應停止，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(500mL),該溶液用飽和石友酸氫鈉7jc溶液(2x250mL)和鹽水(250mL)洗滌。有才幾層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，得到預期產(chǎn)物(7.8g,82%);工HNMR(300MHzlDMSO-d6)57.57(s,1H),7.05(dd,J=12.7,2.0Hz,1H),6.91-6.95Cm,1H),6.75(dd,J=9.5,8.4Hz,IH),6.57(s,2H),5.36(s,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),1.16(t,J=7.0Hz,3H);ES-MSm/z289.0(MH)+;HPLCRT(方法B)2.61分鐘。步驟7:標題化合物的制備將乙酸甲脒(22.4g,215mmol)加到l-氨基-4-(4-氨基-3-氟苯基)-5-氰基-lH-吡咯-3-羧酸乙酯(6.2g,21.5mmol)在正丁醇(100mL)中的混懸液中。將反應物加熱(100。C)16小時后冷卻到室溫。減壓除去溶劑后加入乙醇(50mL)和水(200mL)。該混合物攪拌30分鐘，過濾收集所得沉淀。固體用水洗滌(2x50mL)并干燥得到預期產(chǎn)物(5.80g,85%);NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.08(s,1H),8.00-8.10(brs,1H),7.90(s,1H),7.03(dd,J=12.3,1.9Hz,IH),6.77-6.88(m,2H),5.36(s,2H),5.21-5.31(brS,IH),4.06(q,J=7.1Hz,2H),1.11(t,J=7.1Hz，3H);ES-MSm/z316.4(MH)+;HPLCRT(方法B)2.39分鐘。中間體E:4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)^-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2，4]三。秦-6-曱酰胺的制備步驟1:4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸的制備將IN氫氧化鈉水溶液(253mL,253mmol)加到4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)p比咯并[2,l-fj[l,2,4]三。秦-6-羧酸乙酯(40.0g,127mmol)在THF(400mL)和乙醇(400mL)的混懸液中。將反應混合物加熱(65。C)16小時后冷卻到室溫。加入鹽酸(4N的1,4-二嗜烷溶液，70mL,280mmol)并減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物用水(200mL)洗滌后，用丙酮和乙醚研制，得到含樣吏量雜質(zhì)的預期產(chǎn)物(36.3g99%)。&NMR(300MHz,DMSO-d6)S12.20-12.30(brs,1H),8.03(s,1H),7.94-8.05(brs,1H),7.890,1H),7.02(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),6.73-6.92(m,2H),5.22-5.47(brS,1H),5.12-5.25(brs,1H);ES陽MSm/z288.0(MH)+;HPLCRT(方法A)1.13分鐘。步驟2:標題化合物的制備將4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)p比咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-羧酸(24.6g，85.6mmol)加到2,2,2-三氟-l-氨基乙烷(42.4g,428mmol)、苯并三唑基氧三(二曱基氨基)膦鐵PF6(56.8g,128mmol)的4-曱基嗎啉(43.3g,428mmol)在DMF(500mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌16小時。過濾分離所得沉淀，然后用丙酮和乙醚洗滌，得到預期產(chǎn)物(22g,70%);&NMR(300MHz，DMSO-d6)58.37(dd,J=8.5,8.5Hz,1H),8.12(s,m),7.94(s,1H),7.92-8.03(brS,1H),7.89(s,1H),6.99(dd,J=12.2,1.8Hz,1H),6.85(dd,J=12.2,1.8Hz，1H),6.74-6.6.82(m,1H),5.35(s,2H),5.13-3.22(brs,IH)，3.87-4.01(m,2H);ES-MSm/z369.2(MH)+;HPLCRT(方法B)2.05分鐘。中間體F:4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三。秦-6-羧酸乙酯的制備往4-氨基-5-(4-氨基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦誦6-曱酰胺(200mg,0.673mmol)的DMF(5mL)和THF(5mL)的溶液中加入l,l'-硫代羰基二咪唑(125mg，0.706mmol)。反應物在室溫攪拌3小時后，加入1,2-二氨基-3,5-二氟苯(101mg,0.706mmol)。連續(xù)攪拌過夜，然后滴加N,N'-二異丙基碳二亞胺(0.527ml,3.36mmol)。該反應物再次攪拌過夜后，將混合物減壓濃縮。殘余物粗品經(jīng)HPLCM吏用25-85%乙腈/水純化，得到預期產(chǎn)物(205mg,68%);!HNMR(300MHz,DMSO-d6).511.31-11.40(brS,1H),9.75-9.83(brS,1H),8.14(s,1H),8.02-8.13(brs，1H),7.93(s,IH)，7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.35(d，J=8.6Hz2H),6.94-7.05(brd,1H),6.86(ddd,J=10.7,10.7,2.2Hz,1H),5.15-5.46(brs,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),1.10(t,J==7.1Hz,3H);ES陽MSm/z450.1(MH)+;HPLCRT(方法A)2.48分鐘。中間體G:4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-羧酸乙酯的制備用1,2-二氨基-3,5-二氟苯替代3-氟-4-苯氧基苯-1,2-二銨，采用制備中間體F的方法制備該標題化合物。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)511.32(s,1H),9.869s,1H),7.13(s,1H),8.03-8.12(brs,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),7.28-7.40(m,4H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.84(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H)，1.10(t,J=7.1Hz,3H);ES-MSm/z524.3(MH)+;HPLCRT(方法B)2.89分鐘。中間體H:4-氨基-5-(4-{[5-(三氟曱基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基)苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸乙酯的制備用6-(三氟曱基)p比啶-2,3-二胺替代1，2-二氨基-3,5-二氟苯，采用制備中間體F的方法制備該標題化合物。&NMR(300MHz,DMSO-d6)511.5(brs,1H),10.25(brs,2H),8.15(s,2H),7.85-7.95(m,3H),7.35-7.42(m,2H),7.15(s,1H),5.1(brS,1H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),1.06(t,J=7.1Hz,3H).ES-MSm/z483.2(MH)+;HPLCRT(方法B)2.83分鐘。中間體I:4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-N-叔丁基吡咯并[2,l-f][1,2,4]64三。秦-6-曱酰胺的制備用叔丁基胺替代2,2,2-三氟-l-氨基乙烷，采用制備中間體F的方法制備該標題化合物。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)S7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.07(dd,J=12.3,1.9Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.81-6.6.89(m,1H),5.44(s,2H),1.16(s,9H);ES-MSm/z343.1(固)+;HPLCRT(方法A)2.11分鐘。中間體J:3-氟-4-苯氧基苯-l,2-二胺的制備往2,3-二氟-6-硝基苯胺(200mg,1.15mmol)的DMF(10ml)溶液中加入苯酚(108rng,1.15mmol)和碳酸鉀(317mg,2.30mmol)。將反應物加熱(120。C)過夜后冷卻到室溫。反應物用乙酸乙酯(200mL)稀釋后用水(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機層經(jīng)碌u酸鈉干燥、過濾并濃縮。殘余物經(jīng)珪膠色譜，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫純化，得到預期產(chǎn)物(267mg,94%)。jHNMR(300MHz,DMSO-d6)57.85(dd,J=9.8,2.2Hz，1H),7.34-7.49(m,4H),7.19-7.27(m,1H),7.08-7.16(m,2H),6.21(dd,J=9.7，7.8Hz,1H);HPLCRT(方法A)3.48分鐘。步驟1:2-氟-6-硝基-3-苯氧基苯胺65步驟2:標題化合物的制備往2-氟-6-硝基-3-苯氧基苯胺(260mg,1.05mmol)的曱醇(20ml)溶液中加入氯化亞錫(II)(1.18g,5.24mmol)。將反應物加熱回流過4復后冷卻到室溫。該混合物減壓濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)。該溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)中，產(chǎn)生沉淀。該混合物過濾并用乙酸乙酯沖洗。濾液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用0-70%乙酸乙酯/己烷洗滌純化，得到預期產(chǎn)物(195mg，85%)。力NMR(300MHz,DMSO-d6)57.22-7.31(m,2H),6.94-7.01(m,1H),6.82(d,J=7.8Hz,2H),6.31(dd,J=8.5,1.5Hz,IH)，6.20(dd,J=8.5,8.5Hz，1H);ES-MSm/z219.3(固)+;HPLCRT(方法A)2.40分鐘。采用上述制備中間體J的方法，用適宜的原料類似的制備下表中所示的中間體K-R。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>中間體R:3-氟-4-p比咯烷-l-基苯-l,2-二胺的制備H2NH2N步驟1:2-氟-6-硝基-3-p比咯烷-l-基苯胺的制備用苯酚替代吡咯烷，用制備中間體J的步驟.l的方法制備2-氟-6-硝基-3-p比咯烷-l陽基苯胺。&NMR(300MHz,DMSO-d6)57.68(dd,J=9k.8,1.4Hz,IH),7.04(s,2H),6.13(dd,J=9.9,8.5Hz,IH),3.31-3.53(m,4H),1.85-1.92(m,4H);ES-MSm/z226.0(MH)+;HPLCRT(方法A)3.22分鐘。步驟2:標題化合物的制備往2-氟-6-硝基-3匪p比咯烷-l-基苯胺(285mg,1.26mmol)在乙醇(20ml)中的混合物中加入阮內(nèi)鑷(約100mg)在乙醇中的漿狀物。該混合物在氫氣氛(latm)和室溫下攪拌過夜。反應物用氫氣處理，用氮氣轉(zhuǎn)儲清除，然后濾過Celite⑧濾墊，用乙醇沖洗。將濾液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物(43mg:17%),該產(chǎn)物無需純化。丄HNMR(300MHz,DMSO-d6)S6.19(dd,J=8.4,1.5Hz,IH),5.89(dd,J=8.4,8.4Hz,IH),4.30(s,2H),4.20(s,2H),2.94-3.07(m,4H),1.72-1.89(m,4H);ES畫MSm/z196.3(MH)+;HPLCRT(方法B)1.08分鐘。中間體S:4-(4-氟苯氧基)苯-l,2-二胺的制備用4-氯-6-硝基苯胺替代2,3-二氟-6-硝基苯胺并且用4-氟苯酚替代苯酚，采用制備中間體J的方法制備標題化合物。iH-NMR(300MHz,DMSO-d6)57.06-7.15(m,2H)，6.82-6.90(m,2H),6.47(dJ=8.2Hz,IH),6.21Cd,J=2.7Hz,IH),6.06(dd,J=8.4,2.7Hz,IH),4.64(s,2H),4.31(s,2H);ES-MSm/z219.2(MH)+;HPLCRT(方法A)1.07分鐘。實施例實施例1:4-氨基-5-「4-nH-苯并咪唑-2-基氨基〗苯基l-N-(2,2，2-三氟乙基)p比咯并「2,l-fl「l，2，41三。秦-6-甲酰胺的制備68在室溫和惰性氣氛下，往4-氨基-5-(4-氨基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺(100mg,0.285mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入l,l'-硫代羰基二咪唑(53.4mg,0.299mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜。第二天，加入1,2-苯二胺(32.4mg,0.299mmol)并將該混合物在室溫再攪拌18小時。第二天，加入N,N'-二異丙基碳二亞胺(0.22mL,1.42mmol)并將該混合物在室溫再攪拌18小時。然后將混合物減壓濃縮，然后上硅月交柱色譜，用2-8%MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑。獲得黃色固體的預期產(chǎn)物(55mg,41%)。^-NMR(300MHz,DMSO-d6)511.00(s,1H),9.60(s,1H),8.51(s,1H),8.20(s,1H),8.00-8.20(brS,2H),7.80-7.90(m,2H),7.20-7.40(m,4H),7.00(d,J=4.3Hz,2H)，3.80-4.00(m,2H);ES隱MSm/z467.3(MH)+;HPLCRT(方法A)2.30分鐘。實施例2:4-氨基-5-M-「(6-氰基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基卜N-a2,2-三氟乙基)p比咯并r2,l-fl『l,2,41三。秦-6-甲酰胺的制備用3,4-二氨基苯甲腈替代1，2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。iH-NMR(300MHz,DMSO-d6)510.00(s,1H),8.50(s,1H),8.20(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J=6.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.30-7.45(m,4H),5.00(brS,2H),3.80-4.00(m,2H);ES畫MSm/z492.1(MH)+;HPLCRT(方法A)2.24分鐘。實施例3:4-氨基-5-M-「(7-羥基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基卜N-〖2,2,2-三氟乙基)p比咯并『2,lfUl,2,41三。秦-6-曱酰胺的制備用2，3-二氨基苯酚替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。iH-NMR(300MHz,DMSO-d6)S10.42(s,1H),8.40(s，1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.90(d,J=7.9Hz,2H),7.22(d,J=7.5Hz,2H),6.80-6.90(m,1H),6.75(d,J=7.6Hz,1H),6.40(d,J=7.7Hz,1H),5,25(brs,2H),3.80-4.00(m,2H);ES-MSm/z483.1(MH)+;HPLCRT(方法A)2.49分鐘。實施例4:的制備4-氨基-5-M-「(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基)amin「sigma11苯基VN-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并「2，l-f1「1,2,43三口秦-6-甲酰胺用4-氯-o-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。iH陽NMR(300MHz,DMSO-d6)59.78(s,1H),8.49(dd,J=6.4,6.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.22-7.40(m,3H),6.98-7.05(m,2H),5.12(brs,1H),3.91-4.00(m,2H);ES-MSm/z501.1(MH)+;HPLCRT(方法A)2.56分鐘。實施例5:4-氨基-N-(Z2，2-三氟乙基)-5-(4-U6-(三氟甲基)-m-苯并咪唑-2-基l氨基l苯基V比咯并「2,l-f1「l丄41三嗪-6-曱酰胺的制備用4-(三氟曱基)-l,2-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。！H-NMR(300MHz,DMSO陽[alpha]fe)59.90(s,1H),8.51(dd，J=6.4,6.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(s，1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.35-7.40(m,3H),5.15(brS1H),3.92-4.05(m,2H);ES-MSm/z535.0(MHf;HPLCRT(方法A)2.46分鐘。實施例6:4-氨基-5-M-「(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基VN-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并r2，l-fin,2,41三。秦-6-曱酰胺的制備用3,5-二氟-1,2-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。i;H-NMR(300MHz，DMSO-d6)S9.80(s,1H),8.52(dd,J=6.4,6.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=7.2Hz,2H),7.05(d,J=9.2Hz，1H),6.85-6.90(m,IH),5.18(brs,IH),3.95-4.05(m,2H);ES-MSm/z502.9(固)+;HPLCRT(方法A)2.33分鐘。實施例7:4-氨基-5-M-「(6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基V比咯并『2,l-fin,2,41三嗪-6-曱酰胺的制備用4-氟-l,2-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。！H-NMR(300MHz，DMSO-d6)59.71(s,1H),8.48(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.91(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H)，7.25(brS,IH),7.15(d，J=8.8Hz,IH),6.80(dd,J=8.4,8.4Hz,IH),5.15(brs,IH)，3.91-4.02(m，2H);ES-MSm/z485.0(MH)+;HPLCRT(方法A)2.22分鐘。實施例8:4-氨基-5-M-f〖6-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并「2,l-fin丄41三。秦-6-甲酰胺的制備用4-甲氧基-l,2-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。H-固R(300MHz,DMSO-d6)S10.82(s,1H)，9.52(s,1H),8.42(brs,1H)，8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz，2H),7.20(brs,IH)，7.00(d,J=10.8Hz,1H),6.60(brs,1H),5.17(brS,1H),4.02-3.90(m,2H),3.76(s,3H);ES-MSm/z497.2(MH)+;HPLCRT(方法B)1.31分鐘。實施例9:4-氨基-5-M-『(6-溴-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基卜N-(2，2,2-三氟乙基)p比咯并r2,l-fin,2,41三。秦-6-曱酰胺的制備用4-溴-l,2-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)59.80(s，1H)，8.50(dd，J=6.4,6.4Hz,1H),8.21(s,1H)，7.95(s,1H)，7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.50(brs,1H),7.15-7.39(m，4H),5.13(brs,1H),3.92-4.02(m,2H);ES-MSm/z545.1(MH)+;HPLCRT(方法B)1.58分鐘。實施例10:4-氨基-5-M-f(6-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基VN-a2,2-三氟乙基)口比咯并『2,]-f1「l，2,41三。秦-6-曱酰胺的制備73用4-(叔丁基)苯-l,2-二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。H-畫R(300MHz,DMSO-d6)59.60(s，1H),8.48(dd，J=6.4,6.4Hz，1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.63(s,1H)，7.40-7.22(m,4H),5.15(brS,1H),3.92-4.06(m,2H),1.38(s,9H);ES畫MSm/z523.2(MH)+;HPLCRT(方法A)3.04分鐘。實施例11:4-氨基-5-M-「(6-苯曱?；?lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基)-N-(Z2,2-三氟乙基y比咯并r2，l-f)n，2，41三嗪-6-曱酰胺的制備用3,4-二氨基-二苯曱酮替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)510.01(s,1H),8.53(dd,J=6.4,6.4Hz,IH),8.21(s,IH),7.96(s,IH),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.70-7.80(m,3H),7.50-7.62(m,4H),7.48(d,J=8.4Hz,IH),7.38(d,J=8.4Hz,2H),5.18(brs,IH),3.90-4.02(m,2H);ES-MSm/z571.1(MH)+;HPLCRT(方法A)2.99分鐘。實施例12:4-氨基-5-M-f(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基VN-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并「2,l-fj〖l，2，41三參-6-曱酰胺的制備用4,5-二氯-1，2-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。^-NMR(300MHz,DMSO-d6)59.95(s，1H),8.55(dd,J=6.4,6.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz，2H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),5.15(brs,1H),3.95-4.05(m,2H);ES-MSm/z534.9(MH)+;HPLCRT(方法A)2.53分鐘。實施例13:4-氨基-5-M-「(6-氯-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基VN-(2,2，2-三氟乙基V比咯并「2,l-fl「l,2,41三嗪-6-曱酰胺的制備用4-氯-5-氟-l,2-苯二胺替代1，2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。'H隱NMR(300MHz,DMSO-d6)S9.83(s,1H),8.55(dd,J=6.4,6.4Hz，1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.34(m,4H),5.15(brs,1H),4.04-3.95(m,2H);ES-MSm/z518.9(MH)+;HPLCRT(方法A)2.39分鐘。實施例14:4-氨基-5-M-『(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l笨基H(2,2,2-三氟乙基)p比咯并「2,l-fl「l,2,41三溱-6-甲酰胺的制備用4,5-二氟-1,2-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。〗H隱NMR(300MHz,DMSO-d6)S9.80(s,1H),8.52(dd,J=6.4,6.4Hz,1H)，8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.40(m，4H),5.19(brs,1H),3.96-4.04(m,2H);ES-MSm/z502.9(MH)+;HPLCRT(方法A)2.30分鐘。實施例15:4-氨基-544-「(5,6-二曱基-lH-笨并咪唑-2-基〗氨基l苯基卜N-(Z2,2-三氟乙基)p比咯并r2,l-firi,2,41三n秦-6-曱酰胺的制備用3,4-二曱基-1，2-苯二胺替代1,2-苯二胺，采用制備實施例1的方法制備標題化合物。'H-NMR(300MHz，DMSO-d6)S9.60(s,1H),8.51(s,1H)，8.21(s,1H),7.95(s，1H),7.81(d，J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.03-7.15Cm,2H),5.19(brs,1H),3.95-楊(m,2H),2.500,3H),2.31(s,3H);ES-MSm/z495.0(MH)+;HPLCRT(方法A)2.39分鐘。采用上述實施例l的方法，并使用適當?shù)脑?，類似地制備下表所示實施?6-57的化合物。用于制備這些化合物的1,2-二胺試劑可以商購、按照文獻方^表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>注P7479頁表格內(nèi)容在出版時遺漏！<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>實施例59:4-氨基-5-M-r(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l-3-氟苯基VN-(2,2,2-三氟乙基V比咯并「2,l-fin,2,41三。秦-6-曱酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用3,5-二氟-1,2-苯二胺替代1,2-苯二胺并且用4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸乙酯(中間體E)替代4-氨基-5_(4-氨基苯基)-N-(2,2,l三氟乙基)吡咯并[2,l-f][12,4]三嗪-6-曱酰胺(中間體C)。工H-NMR(300MHz,DMSO-d6)511.05(s,1H),9.58(s,1H)，8.58-8.65(m,2H),8.210，1H),7.91(s,1H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=7.2Hz,IH)，6.86(t，J=7.2Hz,1H),5.35(brs,1H),3.93-4.01(m,2H);ES-MSm/z521.2(MH)+;HPLCRT(方法A)2.45分鐘。采用上述實施例59的方法，并使用適當?shù)脑?，類似地制備下表所示實施?0-70的化合物。用于制備這些化合物的1,2-二胺試劑可以商購、表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>往4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-羧酸乙酯(5.85g,13.0mmol)在THF(300mL)和曱醇(100mL)中的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(130mL,130mmol)。將反應物在室溫攪拌過夜后，溶液減壓濃縮。殘余物用水(500mL)稀釋后，該混合物用濃鹽酸調(diào)至pH3。過濾收集所得沉淀并干燥，得到含微量雜質(zhì)的預期產(chǎn)物(5.60g,100%)。丄H-NMR(300MHz,DMSO-d6)510.17(s,1H),8.17-8.38(brs,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.93(dd,J=10.2，10.2Hz,1H),5.22-5.44(brs,1H);ES畫MSm/z422.1(MH)+;HPLCRT(方法B)2.13分鐘。實施例72:4-氨基-N-(叔丁基)-5-M-IT5，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基V比咯并『2,l-fin,2,41三。秦-6-曱酰胺的制備往4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-笨并咪唑-2-基)氨基]苯基}吡咯并[2,l-f][l，2,4]三。秦-6-羧酸(75.0mg，0.178mmol)在DMF(3mL)中的混懸液中加入叔丁基胺(0.021ml,0.196mmol)、苯并三唑基氧三(二曱基氨基)膦鐵PF6(86.6mg,0.196mmol)和4畫曱基嗎淋(0.039ml,0.356mmol)。該反應物在室溫攪拌3小時后經(jīng)HPLC用25-85%乙腈水溶液純化，得到預期產(chǎn)物(75.3mg,89%).iH-NMR(300MHz,DMSO-d6)59.80(s,1H),8.02(s,1H),7.80-8.02(m,3H),7.38(dd,J=6.7,2.0Hz,2H)，7.00(dd,J=8.9,2.2Hz，1H),6.85(ddd,J=10.7,10.7,2.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.96-5.21(brs,1H),1.16(s,9H);ES畫MSm/z477.1(MH)+;HPLCRT(方法B)2.54分鐘。采用上述實施例72的方法，并使用適當?shù)脑?，類似地制備下表所示實施?3-100的4b合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>實施例101:4-氨基-5-(4-R7-氟-6-苯氧基-m-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基l吡咯并「2，l-fl「l，2,41三n秦-6-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>采用制備實施例71的方法制備標題化合物，其中用4-氨基-5-{4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸乙酯(中間體G)替代4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-fl[l,2,4]三。秦-6-羧酸乙酯(中間體F)。iH-NMR(300MHzDMS〇-d6)58.06(s,1H),7.95-8.06(brs,1H),7.91(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.40(m,4H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.02(dd,J=7.3,7.3Hz，1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.82(dd,J=7.8,7.8Hz,IH)，5.02-5.19(brs,1H);ES-MSm/z496.3(MH)+;HPLCRT(方法A)2.94分鐘。實施例102:4-氨基-5J4-「(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基l-N-甲基吡咯并f2,l-fl「l,2,41三溱-6-曱酰胺的制備采用制備實施例72的方法制備標題化合物，其中用4-氨基-5-{4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸(實施例IOI)替代4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-羧酸(實施例71)。^-NMR(300MHz,DMSO-d6)S9.98(s,1H),8.08(s,1H),7.73-7.95(m,4H),7.27-7.39(m,4H),7.15(d,J畫8.5Hz,1H),7.03(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),6.83-6.93(m,3H)，5.11-5.28(brS,1H),2.63(d,J=4.5Hz,3H);ES-MSm/z509.1(MH)+;HPLCRT(方法B)2.55分鐘。采用上述實施例102的方法，并使用適當?shù)脑?，類似地制備下表所示實施?03-114的化合物。表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實施例115:4-氨基-5-(4-"5-(4-曱基苯基)-3!1-咪唑并〖4,5-131吡啶-2-基l氨基l苯基VN-(2、2,2-三氟乙基V比咯并r2,l-fl『l,2,41三嗪-6-曱酰胺的制備往4-氨基-5-{4-[(5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺(50mg,0.1mmoi)、對曱苯基硼酸(27mg,0.2mmol)和碳酸鉀(82mg,0.6mmol)在DMF中的混合物中加入l,r-二(二苯基膦)氯化亞鐵(ferrocme)鈀(II)(7.3mg,O.Olmmol)。將該混合物用氮氣脫氣10分鐘，然后在微波爐中加熱(150°C)15分鐘。冷卻到室溫后，該混合物用甲醇稀釋并減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜，經(jīng)1-8%曱醇/二氯曱烷洗脫純化，得到預期產(chǎn)物(5.9mg，11%).力-雨R(300MHz,CD3OD)S7.86(s,1H),7.81-7.87(m,4H)，7.73-7.79(m,2H),7.63-7.69(m,1H),7.53(s,1H),7.40-7.49(m,2H),7.22-7.28(m,2H),3.92-3.99(m,2H),2.38(s,3H);ES-MSm/z558.3(MH)+;HPLCRT(方法A)2.64分鐘。實施例116:4-氨基-5-「4-G5-r3-(曱氧基曱基)苯基l-3H-咪唑并K5-bl吡咬-2-基l氨基)苯基l-N-(Z2,2-三氟乙基)吡咯并「2,l-f1「1工41三嗪-6-甲酰胺的制備采用制備實施例115的方法制備標題化合物，其中用3-甲氧基苯基硼酸替4戈對甲苯基硼酸。力-NMR(300MHzlCD3OD)58.05(s，1H),7.97(s,1H),7.89-7.95(m,1H),7.86(s,1H),7.73-7.79(m,2H),7.41-7.48(m,2H),7.65-7.71(m,1H),7.55-7.62(m,1H),7.39-7.47(m,3H),7.34(s,1H),4.54(s,2H),3.92-3.99(m,2H)，3.41(s,3H);ES-MSm/z588.0(MH)+;HPLCRT(方法A)2.40分鐘。實施例117:4-氨基-N-(叔丁基)-5-M-〖(6-氯-3H-咪唑并「4,5-bl吡啶-2-基)氨基1-3-氟苯基}吡咯并「2,1-!1「1義41三嗪-6-甲酰胺的制備96H3C,H3C~^~NHH3C往4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-N-叔丁基吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-甲酰胺(IOO.Omg,0.29mmol)的DMF(3.4mL)溶液中加入l,l'-硫代羰基二咪唑(54.7mg，0.31mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜。加入2,3-二氨基-5-氯吡啶(44.0mg,0.31mmol)并將所得混合物攪拌過夜。最后，加入N,N'-二異丙基碳二亞胺(184.3mg,1.46mmol)并^f吏該溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物粗品經(jīng)HPLC使用20-70%乙腈水溶液梯度洗脫純化，得到預期產(chǎn)物(29.9mg,21%).!HNMR(DMSO-d6)S8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.78(brs,1H),7.35(dd,J=12.3,1.9Hz,1H),7.26(d,J=8.6,1H),1.22(s,9H);ES-MSm/z494.1(MH)+;HPLCRT(方法B)2.55分鐘。實施例118:4-氨基-N-(叔丁基)-5-M-「(2，2-二氟-5H-n,31二氧雜環(huán)戊烯并f4,5-fl苯并咪唑-6-基)氨基l-3-氟苯基l吡咯并『2,l-fl「l義41三嗪-6-甲酰胺的制備采用制備實施例117的方法制備標題混合物，其中用2,3-二氨基-5-氯吡啶替代5,6-二氨基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯。NMR(DMSO-d6)510.91(s,1H),9.52(d,J=2.2Hz，1H),8.68(t,J=8.7Hz,1H)8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.31(dd,J=12.4,1.8Hz,IH)，7.21(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.89(s,1H),1.20(s,9H);ES-MSm/z539.1(MH)+;HPLCRT(方法B)2.73分鐘。實施例119:4-氨基-5-(44f5-(三氟曱基)-3H-咪唑并K5-bl吡啶-2-基l氨基l苯基V比咯并「2,l-fin義41三嗪-6-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>采用制備實施例71的方法制備標題化合物，其中用4-氨基-5_(4-{[5-(三氟甲基)-31^-咪唑并[4,5七]吡啶-2-基]氨基}苯基)吡咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-羧酸乙酉旨(中間體H)替代4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸乙酯(中間體F).iH-NMR(300MHz,DMSO-d6)58.10(s,1H)，7.94(s,1H),7.82-7.89(m2H),7.73-7.79(m,1H),7.65-7.71(m,2H),7.45-7.51(m,1H),7.34-7.41(m,2H);ES-MSm/z455.2(MH)+;HPLCRT(方法A)2.40分鐘。實施例120:4-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-U5-(三氟曱基)-3H-咪唑并r4,5-bi吡啶-2-基i氨基i苯基y比咯并r2,i-firu，4i三。秦-6-曱酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>采用制備實施例72的方法制備標題化合物，其中用4-氨基-5-(4-([5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][l，2，4]三溱-6-羧酸(實施例119)替代4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-羧酸(實施例71).iH-NMR(300MHz,CD3OD)58.05(s,1H),7.85(s,1H),7.77-7.85(m,2H)7,55-7.69(m,2H),7.42-7.49(m,3H),7.22-7.31(m,1H),3.92-3.99(m，2H);ES陽MSm/z536.2(MH)+;HPLCRT(方法A)2.73分鐘。實施例121:4-氨基-5-f4-nH-苯并咪唑-2-基氨基)苯基l吡咯并「2,1-f]「1,2,41三溱-6-羧酸乙酯的制備在痕量4M鹽酸二喁烷溶液的存在下，將4-氨基-5-(4-氨基苯基戶比咯并[2,l-f][l,2,4]三漆-6-羧酸乙酯(50.0mg,0.17mmol)和2-氯苯并咪唑(30.2mg,0.17mmol)在正丁醇(5mL)和DMF(1mL)中的溶液加熱(90。C)過夜。冷卻后，該溶液減壓濃縮，殘余物經(jīng)HPLC純^i,得到預期產(chǎn)物(14.2mg,19%).!H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.09(s,1H),8.05(brs,1H),7.89(s,1H),7.79-7.85(m,2H),7.24-7.34(m,4H),6.89-6.99(m,2H),5.14(br,s,IH),4.06(q,J=7.1Hz,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H);ES-MSm/z414.3(MH)+;HPLCRT(方法A)2.57分鐘。實施例122:4-氨基-5-(4-「(6-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基！吡咯并『2,l-fin，2,41三溱-6-羧酸乙酯的制備采用制備實施例121的方法制備標題化合物，其中用2-氯-4-曱氧基苯并n米唑替代2-氯苯并咪唑.iH-NMR(300MHz,DMSO-d6)S8.09(s,1H),8.05(brs,IH),7.89(s,IH),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),7.16(brdIH),6.87(brs,IH),6.54-6.60(m,IH),5.16(br，s,IH),4.06(q,J=7.1Hz,2H),3.71(s,3H),1.09(t,J=7.1Hz,3H);ES畫MSm/z444.3(MH)+;HPLCRT(方法A)2.63分鐘。可采用上述方法制備的其它實施例如下實施例123:5-M-「(6-乙?；?lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基l4-氨基-^(2,2,2-三氟乙基>比咯并「2,1-!1『1，2,41三。秦-6-曱酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用l-(3,4-二氨基苯基)乙酮替代1,2-苯二胺，實施例124:4-氨基-5-「4-G6-r(曱基氨基)羰基卜lH-苯并咪唑-2-基l氨基)苯基l-N-(2，2,2-三氟乙基)p比咯并「2J-fl[l,2,4)三嗪-6-甲酰胺的制備100采用制備實施例i的方法制備標題化合物，其中用3,4-二氨基-:^-曱基苯曱酰胺替代1,2-苯二胺。實施例125:4-氨基-5-「4-(^6-「〖二乙基氨基)磺?；?-111-苯并咪唑-2-基)氨基)苯基l-N-(2義2-三氟乙基)吡咯并f2,l-f1「l,2,41三嗪-6-曱酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用3,4-二氨基-N,N-二乙基苯磺酰胺替代1,2-苯二胺。實施例126:24「4-(4-氨基-6-{〖(2,2,2-三氟乙基)氨基1羰基}吡咯并「2,l-fin，2,41三溱-5-基)苯基l氨基HH-苯并咪唑-6-羧酸的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用3,4-二氨基苯甲酸替代1,2-苯二胺。實施例127:4-氨基-5-M-IY6-嗎啉-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基VN-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并「2，l-f1「l,2,41三。秦-6-甲酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用4-嗎啉-4-基苯-1,2-二胺替代1,2-苯二胺。實施例128:4-氨基-5-(4-(C6-(4-甲基哌口秦-l-基VlH-苯并咪唑-2-基l氨基l苯基)-N-(2,2，2-三氟乙基V比咯并r2，l-fl「U，41三。秦-6-曱酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用4-(4-甲基哌。秦-1-基)苯-l,2-二胺替代1,2-苯二胺。實施例129:4-氨基-5-(4-H6-G2-f〖甲基氨基)羰基l吡啶-4-基〉氧)-lH-苯并咪唑-2-基l氨基l苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并f2,l-fin，2,41三溱-6-曱酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用4-(3,4-二氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺替代1,2-苯二胺。實施例130:4-氨基-5-M-「(5，6-二曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基VN-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并「2，l-firi，2,41三。秦-6-曱酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用4,5-二甲氧基苯-1,2-二胺替代1,2-苯二胺。實施例131:4-氨基-5-M-「Q二甲基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基l苯基卜N-(Z2,2-三氟乙基)p比咯并r2，l-flfl么41三溱-6-曱酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用3,5-二曱基苯-1,2-二胺替代1，2-苯二胺。實施例132:4-氨基-5-M-H7-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基〗氨基l苯基VN-(2，2,2-三氟乙基V比咯并「2，l-fl『l，2,41三噪-6-甲酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用3-甲氧基-l,2-苯二胺替代1,2-苯二胺。實施例133:2-H4-〖4-氨基-6-m2,2,2-三氟乙基)氨基l羰基V比咯并r2,l-fl「l義41三嗪-5-基)苯基l氨基HH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用2,3-二氨基苯甲酸甲酯替代1,2-苯二胺-實施例134:4-氨基-5-「4-(5^「1,31二氧雜環(huán)戊烯并『4,5-!1苯并咪唑-6-基氨基)苯基l-N-〖2,2,2-三氟乙基)吡咯并r2J-fin義41三。秦-6-甲酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5,6-二胺替代1,2-苯二胺。實施例135:4-氨基-5-「4-(6,7-二氫-lH-n,41二氧雜環(huán)戊烯并「2,3-f]苯并咪唑-2-基氨基)苯基l-N-(Z2,2-三氟乙基)吡咯并r2,l-fin,2,41三。泰-6-曱酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用2,3-二氫-1,4-苯并二嗜英-6,7-二胺替代1,2-苯二胺。實施例136:4-氨基-5-[4-nH-苯并咪唑-2-基氨基)-3-氟苯基l-N-(叔丁基)口比咯并「2,l-fin,2,41三秦-6-曱酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用中間體I替代中間體c。實施例137:4-氨基-5-「4-nH-苯并咪唑-2-基氨基)-3-氟苯基1。比咯并「2，1-fln,2,41三嗪-6-羧酸乙酯的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用中間體D替代中間體C。實施例138:4-氨基-5-「4-nH-苯并咪唑-2-基氨基)-3-氟苯基l-N-(2,2，2-三氟乙基)吡咯并r2,l-flfl,2,41三。秦-6-甲酰胺的制備采用制備實施例1的方法制備標題化合物，其中用中間體E替代中間體C。A.藥理活性本發(fā)明化合物的實用性可通過例如前述的它們在體外對于有絲分裂酶1和2的生物化學作用和有絲分裂酶1的自磷酸化作用的活性來說明。有絲分裂酶激酶抑制作用與對大鼠的人肺瘤異種移植物模型的活性之間的聯(lián)系已經(jīng)確立(Harrington等，NatureMedicine2004,10(3),262)。此外，本領域已經(jīng)很好地明確了人肺瘤異種移植物模型與臨床環(huán)境抗肺瘤活性之間的關系。例如，體外腫瘤異種移植物模型已經(jīng)證明了紫杉醇(Silvestrini等，StemCells1993，11(6)，528-35),多西他賽(Bissery等，AntiCancerDrugs1995,6(3),339)和拓樸異構(gòu)酶抑制劑(Edelman等，CancerChemother.Pharmacol.1996,37(5),385-93)的治療價值。采用閃爍迫近分析法(SPA)模式，鼠的有絲分裂酶激酶1(mAurl)和鼠的有絲分裂酶激酶2(mAur2)的生化分析法測定mAur2石壽酸化底物生物素化的Peptide830(DRT,ProteinSciences)的能力。一旦通過酶方文射標記，用抗生蛋白鏈菌素包被的SPA珠捕獲生物素化的底物，并測定接近SPA珠的放射性。為生成IC5(3曲線，使反應在96孔培養(yǎng)板(isoplates)(Wallac1450-514)上于下列條件下進行10mM化合物的儲備溶液(1000/0二甲基亞砜；DMSO)用100%DMSO稀釋10倍。然后將化合物以1:5進行系列稀釋，以獲得100%DMSO中的八點劑量曲線。將liuL體積的化合物稀釋液加到反應緩沖液中，該緩沖液組成為25mMHEPESpH7.5,1mMMnCl2，1mMMgCl2，1mMDTT,0.01%吐溫20。每孔的混合物的最終濃度為1juM冷的ATP,然后加入O.l|uCi33P-ATP(AmershamAH9968)和1juM生物素化的Peptide830。通過加入與人INCENP(氨基酸704-919)共同表達的重組的GST-標記的mAur1(氨基酸67-345)(DRT:ProteinSciences)(終濃度為12nM)或者N-末端His-標記的mAur2(氨基酸98-395;DRT,ProteinSciences)(終濃度為20nM)來引發(fā)反應。每孔的最終反應體積為100pL并且最終的化合物濃度為10)liM-128pM的1。/oDMSO溶液。將反應混合物在輕輕攪拌下保溫1-2小時。為終止反應，而后向每孔中加入用抗生蛋白鏈菌素包被的SPA珠(AmershamRPNQ0007;50pL0.5mg小珠溶于165mMEDTA)并于25。C再4呆溫處理15分鐘。然后將培養(yǎng)板以2000rpm離心10分鐘。肽底物的磷酸化用裝有液體閃爍計數(shù)器的Wallac1450Microbeta進行測定。在有絲分裂酶1和有絲分裂酶2的鼠生化分析中使用這些方法，測得實施例l、6、8、9、14、16、17、22、23、24、25、26、45、45、48、39、40、42、47、48、49、50、55、60、71、72、73、74、75、76、80、81、85、89、卯、91、92、93、96、101、102、105、106、107、108、110、111、112、113、115、116、117、119和120的化合物的IC5。值均小于0.1|uM。為測定化合物抑制細胞中有絲分裂酶激酶1活性的能力，開發(fā)了在HT29結(jié)腸癌細胞中測定有絲分裂酶激酶1自磷酸化作用的捕獲ELISA(YasuiY等，2004)。概括地說，將細胞以15,000細胞/孔的密度接種于96孔膠原包被的培養(yǎng)板中，在RPMI+10%FBS中并在37。C于5%C02下培養(yǎng)過夜。第二天，該細胞用166nMnacadazole化合物于37°C處理24小時。同步(synchromzed)細胞進一步用該化合物處理2小時。用0.1mMDMSO儲備液制備化合物的稀釋液并加入每種1.1|uL的稀釋液，獲得三分之一日志步驟(logsteps)的10|uM-13nM的終濃度?；衔锾幚砗?，將培養(yǎng)板以1000rpm離心2分鐘并用100|uL冷的無菌TBS洗滌兩次。然后通過在4。C振蕩1小時，使細胞融化(IOOiLiL150mMNaCL20mMTris,pH7.5，1mMEDTA,1mMEGTA,1%Tnton-x-100加蛋白酶和磷酸酶抑制劑)。將細胞融化物轉(zhuǎn)移到預先用抗磷酸mAuri(Rockland，600-401-677)包#皮的培養(yǎng)一反上并用5%阻斷劑A的TBS溶液(購自MesoScaleDiscovery)阻斷。在室溫培養(yǎng)1小時后，培養(yǎng)板用300fiLTBST洗滌三次。除去上清4復并以1:1000的比例用50以2%阻斷劑A的TBS溶液稀釋的初級抗體(抗-有絲分裂酶激酶1,Pharmingen,611083)置換，并在室溫保溫1小時。除去每孔中的抗體緩沖液并用300冷的TBS-T(50|uMTnspH8.0，138mMNaCl,2.7mMKCL,0.05%吐溫20)洗滌三次。洗滌i爰沖液用以1:1000的比例用50juL以2。/。阻斷劑A溶液稀孝奪的次級抗體(抗鼠SulfaTAG,MesoScaleDiscovery)并在室溫培養(yǎng)1小時。用Sector6000進4亍最后讀數(shù)，加入150jllL閱讀S爰沖液T并立即讀取培養(yǎng)板數(shù)據(jù)。使用該方法證實實施例10、17、20、31、32、35、47、72和102的化合物的ICso均小于1|uM。B.藥物組合物有關的制備實施例本發(fā)明化z^物可如下轉(zhuǎn)化為藥物組合物片劑組成100mg實施例1的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(購自BASF,Ludwigshafen,Germany)和2mg硬月旨酸鎂。片重212mg,直徑8mm,曲率半徑12mm。制備將活性組分、乳糖和淀粉的混合物用5y。PVP水溶液(m/m)制粒。干燥后，將顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混合物用常規(guī)壓片劑模制(片劑規(guī)格見上)。使用的模壓力一般為15kN。口服給藥的混懸液組成1000mg實施例1的化合物，1000mg乙醇(96%),400mgRhodigel(黃耆膠，購置FMC,Pennsylvania,USA)和99g水。10ml口服混懸液提供單此劑量的100mg本發(fā)明化合物。制備將Rhodigel懸浮于乙醇并將活性組分加到該混懸液中。攪拌下加入水。繼續(xù)攪拌約6小時直至Rhodigel溶脹完全。110權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)表示5-7元芳基、雜芳基、雜環(huán)或者環(huán)烷基，其中雜芳基或者雜環(huán)包括1-3個選自O、N或S的雜原子；R1選自氫、鹵素、烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、三氟甲氧基、苯氧基、鹵素苯氧基、甲基苯氧基、烷氧基苯基、烷基苯基、烷氧基烷基苯基、鹵素苯硫基、烷基羰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、苯甲?；⑼榛被?、烷基氨基羰基、烷基氨基磺?；h(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芐基氨基、烷氧基烷基氨基和雜環(huán)基，或者R1是基團烷基或者R1和R5與和它們相連的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)或者1，4-二噁烷環(huán)，它們可任選地被1、2或3個鹵素取代；R2是氫、鹵素或甲基；R3是其中R3-1是氫、烷基、三氟乙基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、二烷基氨基烷基、羥基環(huán)烷基，X是-O-、-NH-或者-N(烷基)-，或者其中X和R3-1一起形成雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)可任選地被烷基、甲酰胺、烷氧基烷基或者二烷基胺取代；R4是氫或者鹵素；R5是氫、鹵素或者烷基；且R6是氫或者烷基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中x是-O-。3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NH-。4.權(quán)利要求1的化合物，其中RW是三氟乙基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中X和R^—起形成雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)可任選地被烷基、甲酰胺、烷氧基烷基或者二烷基胺取代。6.權(quán)利要求1的化合物，其中112是氫且114是卣素7.權(quán)利要求6的化合物，其中R"是氟。8.權(quán)利要求1的化合物，其中116是氳。9.權(quán)利要求l的化合物，是式(Ia)化合物或其可藥用鹽，其中Ri選自氬、鹵素、烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、三氟甲氧基、烷基羰基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺?；碗s環(huán)基；或者R1是基團、N^NH烷基.或者R1和R5與和它們相連的碳原子一起形成1,3-二氧戊環(huán)或者1,4-二喁烷環(huán)，它們可任選地被l、2或3個卣素取代；W是氳、鹵素或甲基；★oR3是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>、其中R"是烷基或三氟乙基，X是O或-NH-;R"是氫或鹵素；R"是氬、卣素、烷基或者烷氧基。10.下列化合物或者它們的可藥用鹽4-氨基-5-[4-(lH-苯并咪唑-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三溱-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5-氰基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基》-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-羥基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基戶比咯并[2,l-f][l，2，4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-H-[(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基)氨基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基戶比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-{[6-(三氟甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基)苯基)p比咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4_氨基_5_{4一[(6一氟_1&苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-^(2，2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基巧-(4-苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-fl[l,2,4]三溱-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-溴-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-H-[(6-叔丁基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(6-苯甲?；?1^苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}->^(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基KN-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-氯-5-氟-m-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-《4-[(6,7-二曱基-m-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-(lH-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(2,2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并(dioxolo)[4,5-f]苯并咪唑A-基)氨基]苯基)-N-(2,2,L三氟乙基)吡咯并卩,l-f][l義4]三嗪-6-甲酰胺；4陽氨基-5-[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基)苯基]-N-(2,2，2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4國氨基-5-(4-{[6隱(4-甲氧基苯基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基戶比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5-吡咯烷-l-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-(9H-嘌呤-8-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-(2,2，2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-硝基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5畫{4-[(5隱曱氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基〉-N隱(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l畫fJ[l,2,4]三嗪畫6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-氯-311-咪唑并14,5七]吡啶-2-基)氨基]苯基}-^(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-fj[l，2，4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)卩比咯并[2，l-fl[l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[6-(4-氟苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4〗三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l，2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-{[6-(三氟甲氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基)苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(7-氟-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5-乙氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[7-氟-6-(4-甲基苯氧基)-111-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4一氛基_5一(4_{[7_氟_6_(4_氟苯氧基)-lH-苯并咪唑_2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三溱-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(1-甲基-111-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-^(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-吡咯烷-l-基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三漆-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基》-N-(2,2,2-三氟乙基)處咯并[2,l-f][l,2,4]三溱-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[7-氟-6畫(2-氟苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-{[7-氟-6-(3-氟苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-U7-氟-6-(2-曱基苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基〉苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)他咯并[2,1-1][1,2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([7-氟-6-(3-甲基苯氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基)苯基)-N畫(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l畫f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([7-氟-6-(異丙基氨基)-lH-苯并咪唑-2-基]氨基〉苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺三氟乙酸鹽；5-{4-[(6-乙酰基-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-4-氨基-^(2,2,2-三氟乙基)"比咯并[2,1-!][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-曱基-9H-嘌呤-8-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(環(huán)丁基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基]氨基》苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-U5-(環(huán)己基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基]氨基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(3,4-二甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶-2-基]氨基〉苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-((5-[(3-氟苯基)硫]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)苯基]-N-(2，2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-((5-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(異丁基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基〉苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-[4-((5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[5-(叔丁基氨基)-3^咪唑并[4,5七]他啶-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基"比咯并[2,l-fin,2,4〗三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-{[5-(丙基氨基)-31^-咪唑并[4,5-13]吡啶-2-基]氨基}苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-fJ[l,2,4〗三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-((5-[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]-3H-咪唑并[4(5-b]p比啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,1-f]f1,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(環(huán)丙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)。比咯并[2,l-fl[l,2，4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-1^苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氟苯基}-1^(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(2,2-二氟-5&[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5^苯并咪唑-6-基)氨基]J-氟苯基卜N-(H1三氟乙基)他咯并[2,1-!][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氟苯基)-N-(2,2，2-三氟乙基)他咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-[(5-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-fl[l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(3-氟-4-[(5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基〗苯基)國N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f)[l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-P-氟-4-[(5-吡咯烷-l-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基戶比咯并[2,l-f][l,2,4]三溱-6-甲酰胺；4-氨基-5-[3-氟-4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)口比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三溱-6-甲酰胺；4-氨基-5-[3-氟-4-(lH-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5-苯甲?；?lH-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氟苯基卜N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-[3-氟-4-(lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基"比咯并[2,l-fJ[l,2,4]三溱-6-曱酰胺；4-氨基-5-{3-氟-4-[(7-甲基-11"1-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-^[-(2,2，2-三氟乙基)p比咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸；4-氨基-N-(叔丁基)-5-(4-[(5，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-111-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-^乙基吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N,N-二甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-H-[(5,7-二氟-m-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2-曱氧基乙基戶比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；S-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-(嗎啉-4-基羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；4-氨基-N-環(huán)丁基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-環(huán)己基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l，2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(3-甲基丁基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-(環(huán)丙基甲基)-5-H-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1,2,4]三。秦-6-甲酰胺；l-[(4-氨基巧-(4-[(S,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-基)羰基]哌啶-4-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-m-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(3-吡咯烷-l-基丙基)p比咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-111-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}-1^(3-嗎啉-4-基丙基)吡咯并[2,l-f][l,2，4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-環(huán)戊基-S-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基p比咯并[2,l-fj[l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2-乙氧基乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-(2-羥基環(huán)己基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-曱酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-111-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}^-(四氫-211-吡喃-4-基甲基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-乙基-N-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-乙基-N-異丙基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基》-6-([2-(曱氧基曱基)吡咯烷-1-基]羰基}吡咯并[2,1《[1,2,4]三。秦-4-胺；4-氨基-5-(4-[(5，7-二氟-m-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-異丙基-N-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-甲基-N-丙基吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-{4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-[2-(二曱基氨基)乙基]-N-曱基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-([(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]羰基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-4-胺；5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-(p比咯烷-l-基羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；4-氨基-5-(4-[(5，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-乙基-N-丙基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-4-胺；4-[(4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)羰基]哌。秦-2-酉同；4-氨基-5-(4-[(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三,-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基}吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基》-N-曱基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-丙基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-異丙基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-N-環(huán)丙基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]-6-甲酰胺；4-氨基-N-乙基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜6-(哌啶-l-基羰基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-4-胺；5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜6-(嗎啉-4-基羰基)口比咯并[2,l-fj[l,2,4]三嗪-4-胺；4-氨基-N-乙基-5-(4-[(5-吡咯烷-l-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氨基]苯基》吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基卜N-(2-甲氧基乙基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)-N-異丁基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-N-環(huán)戊基-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基〉吡咯并[2,l-fj[l,2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基p6-(吡咯烷-l-基羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；4-氨基-N-(環(huán)丙基甲基)-5-(4-[(7-氟-6-苯氧基-lH-苯并咪唑-2-基)氨基]苯基)吡咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基]氨基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)p比咯并[2,l-f][l,2，4]三嗪-6-曱酰胺；4-氨基-5-[4-((5-[3-(甲氧基曱基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基〉氨基)苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯并[2,l-f][l，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-^(叔丁基)-5-{4-[(6-氯-311-咪唑并[4，5七]吡啶-2-基)氨基]-3-氟苯基}吡咯并[2,1^[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-N-(叔丁基)-5-(4-[(2,2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-6-基)氨基]-3-氟苯基》吡咯并[2,l-f][l,2,4]三。秦-6-甲酰胺；4-氨基-5-(4-([5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]他啶-2-基]氨基〉苯基)吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-羧酸；4-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-([5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氨基)苯基)p比咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺；4-氨基-5-[4-(lH-苯并咪唑-2-基氨基)苯基]p比咯并[2,l-f][l,2,4]三溱-6-羧基乙酯；4-氨基—5-(4-苯基"比咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪-6-羧基乙酯。11.一種權(quán)利要求1化合物的制備方法，包括[A]將式(II)化合物其中R2、尺3和114具有權(quán)利要求1中所示含義與式(m)的二氨基化合物反應其中R1、115和116具有權(quán)利要求1中所示含義，該反應在碳源的存在下,然后與偶聯(lián)劑環(huán)合；或者[B]將式(II)化合物，其中R2、113和114具有權(quán)利要求1中所示含義,與式(IV)的2-氯苯并咪唑反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R^和RS具有權(quán)利要求1中所示含義。12.權(quán)利要求ll的方法，其中式(III)化合物具有式(nia)所示結(jié)構(gòu)其中R^和RS具有權(quán)利要求1中所示含義。13.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1定義的化合物。14.權(quán)利要求13的藥物組合物，另外還包含至少一種可藥用載體或者賦形劑。15.—種權(quán)利要求14的藥物組合物的制備方法，包括將至少一種權(quán)利要求1的化合物與至少一種可藥用載體或者賦形劑混合并將所得混合物形成適于所述組合物的形式。16.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療或者預防疾病的藥物組合物的應用。17.權(quán)利要求16的應用，其中所述疾病是癌癥。18.權(quán)利要求17的應用，其中所述癌癥是乳腺、呼吸道、腦部、生殖器官、消化道、泌尿道、眼部、肝、皮膚、頭頸部、曱狀腺、曱狀旁腺的癌癥或者遠端轉(zhuǎn)移的實體胂瘤。19.一種治療哺乳動物的疾病或者適應癥的方法，包括:給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1定義的化合物。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述疾病或者適應癥是癌癥。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述癌癥是乳腺、呼吸道、腦部、生殖器官、消化道、泌尿道、眼部、肝、皮膚、頭頸部、曱狀腺、甲狀旁腺的癌癥或者遠端轉(zhuǎn)移的實體腫瘤。22.—種藥物組合物包裝產(chǎn)品，包括包含權(quán)利要求14的藥物組合物的容器以及使用所述組合物治療哺乳動物的疾病或者適應癥的說明書。全文摘要本發(fā)明涉及新的化合物及它們的制備方法；治療疾病，特別是癌癥的方法，包括施用所述化合物；以及制備治療或預防病癥，特別是癌癥的藥物組合物的方法。文檔編號A61K31/53GK101448506SQ200680052186公開日2009年6月3日申請日期2006年12月1日優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日發(fā)明者A·奧拉格,B·菲利普斯,E·S·庫馬拉辛格,J·迪克松,L·王,M·帕特爾,P·維肯斯,S·芒努松,U·希爾,Z·張申請人:拜爾健康護理有限責任公司