專利名稱：：H₃拮抗劑/反相激動劑與食欲抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含治療組合，此組合包含一種或多種H3拮抗劑/反相激動劑；一種或多種食欲抑制劑，選自CBi拮抗劑/反相激動劑、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat);及任選地一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑。本發(fā)明還涉及藥物與試劑盒，其包含本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，及使用本發(fā)明的醫(yī)藥組合物治療肥胖、肥胖相關(guān)病癥及糖尿病的方法。
背景技術(shù)：
：組胺受體Hi、H2、H3及H4已通過其藥理學(xué)行為作特征鑒定。Hi受體為介導(dǎo)通過常用抗組胺類所拮抗的響應(yīng)的受體。Hi受體存在于例如人類及其它哺乳動物的回腸、皮膚及支氣管平滑肌中。最顯著的H2受體所介導(dǎo)的響應(yīng)為哺乳動物中胃酸的分泌，及在經(jīng)分離的哺乳動物前心房中的變時性作用。H4受體主要于嗜酸性細胞和肥大細胞上表達，且已被證實涉及兩種細胞類型的趨化性。在外周部中，H3受體部位被發(fā)現(xiàn)于交感神經(jīng)上，其于此處調(diào)制交感神經(jīng)傳遞，并使在交感神經(jīng)系統(tǒng)控制下的多種末端器官響應(yīng)變小。具體地說，經(jīng)由組胺的H3受體活化作用，使去曱腎上腺素流出量對脈管的電阻與電容變小，而造成血管擴張。此外，在嚙齒動物中，末梢H3受體被表達于褐色脂肪組織中，這表明其可能涉及生熱作用調(diào)節(jié)。H3受體還存在于CNS中。H3受體表達在人類與動物腦部的大腦皮質(zhì)、海馬構(gòu)造、下丘腦及其它部分中被發(fā)現(xiàn)。H3受體表達于組胺能神經(jīng)元上，其于此處作為自身受體，且表達于涉及其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的神經(jīng)元上，其于此處作為異源受體。在兩種情況中，H3受體活化作用會造成神經(jīng)遞質(zhì)釋出的突觸前抑制。再組胺能神經(jīng)元的特定情況中，H3受體與丘腦下部組胺張力的調(diào)節(jié)有關(guān)聯(lián)，其依次與人類腦部中的睡眠、進食及認(rèn)知過程的調(diào)制有關(guān)聯(lián)(參閱，例如Leurs等人，A^w"WeWe，，Z)/5cover少，4,(2005)，107)。還已知且已被描述于文獻中的是，組胺涉及人類腦部中認(rèn)知與記憶過程的調(diào)節(jié)(參閱，例如LifeSciences72，(2002)，409-414)。因此，組胺能腦部功能經(jīng)過中樞H3受體的間接調(diào)制，可作為調(diào)制這些過程的一種方式。H3受體配位體的不同種類已被描述，且其對于神經(jīng)病與精神病學(xué)疾病的用途已被指出(參閱，例如美國專利公開No.20040224953、國際公開W02004089373、國際公開W02004101546)。H3受體拮抗劑可用于治療各種神經(jīng)精神病學(xué)癥狀，其中認(rèn)知力不足為該疾病的一個組成部分，明確地為ADHD、精神分裂癥及阿爾海默氏病。咪唑H3受體拮抗劑為本領(lǐng)域所公知。最近，非咪唑H3受體拮抗劑已被公開于美國專利6,720，328與6,849,621，及美國公開申請2004/0097483、2004/0048843及2004/0019099中。US5,869，479公開使用至少一種組胺Hi受體拮抗劑與至少一種組胺H3受體拮抗劑的組合，作為治療過敏性鼻炎病征的組合物。WO95/14007公開咪唑類型的H3受體拮抗劑。WO99/24405公開咪唑類型的H3受體配位體。US5,869，479公開使用至少一種組胺Hi受體拮抗劑與至少一種組胺H3受體拮抗劑的組合，作為治療過敏性鼻炎病征的組合物。HMG-CoA還原酶抑制劑，例如他汀類(statins),例如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin),普伐他汀(pravastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、弗伐他汀(fluvastatin)及瑞伐他汀(resuvastatin),會減緩冠狀與頸動脈中動脈粥樣硬化性損傷的進展。辛伐他汀(Simvastatin)、阿固醇血癥和/或動脈粥樣硬化性冠狀心臟疾病、(CHD)的i人中低冠狀心臟疾病事件的危險。辛伐他汀(Simvastatin)被市售于全世界，且在美國以商標(biāo)名ZOCOR⑧銷售。其制造方法描述于美國專利號4,444,784;4，916,239;4,820,850中；以及其它專利與文獻刊物。CBi受體為腦部中最豐富神經(jīng)調(diào)制受體之一，且以高水平在海馬、皮質(zhì)、小腦及基底神經(jīng)節(jié)中(例如Wilson等人，Sc&"ce,2002，第296巻,678-682)表達。選擇性CBi受體拮抗劑，例如吡唑衍生物，例如利莫那班(rimonabant)，可用以治療各種癥狀，例如肥胖與代謝綜合征(例如Bensaid等人，MolecularPharmacology(為、于秀理夢入2003第63巻，第4期，第908-914頁；Trillou等人，J附.Aegw/./"化g廣Com/.P/i;w'o/.2002第284巻，R345畫R353;Kirkham,v4m.P/z>^o/.Wegw/./"^gr.Com/.2002第284巻，R343-R344;Sanofi-AventisPublication,BearStearnsConference,NewYork,2004年9月14日；NicolCranois與Jean-MarcPodvin,Sanofi-Synthelabo，出片反物才艮告RIO-LIPIDSANDSTRATUS-US研究結(jié)果，AmericanCollegeofCardiologyAnnualMeeting(美國大學(xué)心臟病學(xué)年會)，NewOrleans,2004年3月9日)、神經(jīng)炎性病癥(例如Adam等人，五x/eW(9;Z".77^r.~抽，2002,第12巻，第10期，1475-1489)、認(rèn)知病癥、精神病、上癮、胃腸病癥(例如Lange等人，/.MW.CTzem.2004,第47巻，627-643)及心血管癥狀(例如Porter等人，PharmacologyandTherapeutics(秀理#與治#力，2001第90巻，45-60)。最近，已證實以CB!受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant))治療患者，可在患者中增加血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，降低三酸甘油酯含量，及降低腰圍(Sanofi-AventisPublication,BearStearnsConference,NewYork,2004年9月14日，第19-24頁)。西布曲明(Sibutramine)已被證實會降低食物攝取(例如Halford等人，BritishJournalofPharmacology(英國藥理學(xué)期刊)1994，114:ProcSuppl(387P);Stricker-Krongrad等人，InternationalJournalofObesity(窗銀^Sy^歡"^/J1995,19:補充2(145))，及增加耗氧量和身體核心溫度(Connoley等人，BritishJournalofPharmacology(關(guān)譚i^理夢癤T^，1994，114:ProcSuppl(388P))。芬特明(Phentermine)為一種用于治療肥胖的食名欠抑制劑(例如D.Craddock,Z>，1976;11:378)。WO2004/110368描述用于治療高血壓的聯(lián)合療法，其包含抗肥胖劑和抗高血壓劑的組合。WO2005/000217描述用于治療脂血癥障礙的聯(lián)合療法，其包括抗肥胖劑和抗脂血癥障礙劑的組合的給藥。WO2004/110375描述用于治療糖尿病的聯(lián)合療法，其包括抗肥胖劑和抗糖尿病劑的組合的給藥。US2004/0122033描述用于治療肥胖的聯(lián)合療法，其包括食欲抑制劑和/或代謝速率增強劑和/或營養(yǎng)物吸收抑制劑的組合的給藥。US2004/0229844描述用于治療動脈粥樣硬化的聯(lián)合療法，其包括煙酸或另一種煙酸受體激動劑和DP受體拮抗劑的組合的給藥。但是，上述專利、已公開的專利申請或文章均未明確地描述H3拮抗劑/反相激動劑(inverseagonist)和食欲抑制劑的組合，該抑制劑選自CBi拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutmmine)、芬特明(phentermine)及托吡酉旨(topiramate)。U.S.6,437,147,6,756,384及2003/0135056描述結(jié)合至H3受體的咪唑并雜環(huán)族化合物和抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑的組合，該調(diào)節(jié)劑包括西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)、托吡酉旨(topiramat)、洛伐他汀(lovastatin)、普<戈4也汀(pravastatin)及辛4戈4也汀(simvastatin)。{旦是，U.S.6,437,147、6，756,384及2003/0135056的結(jié)合至H3受體的化合物，不同于本發(fā)明式(I)-(VI)的H3拮抗劑/反相激動劑。U.S.6,673,829和2003/0130253描述結(jié)合至H3受體的氨基氮雜環(huán)丁包括西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)、托吡酯(topiramat)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。但是，U.S.6，673,829和2003/0130253的結(jié)合至H3受體的化合物，不同于本發(fā)明式(I)-(VI)的H3拮抗劑/反相激動劑。U.S.6,417,218和2002/0058659描述結(jié)合至H3受體的咪唑化合物和抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑的組合，該調(diào)節(jié)劑包括西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)、托吡酉旨(topiramat)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。但是，U.S.6,417,218和2002/0058659的結(jié)合至H3受體的化合物，不同于本發(fā)明式(I)-(VI)的H3拮抗劑/反相激動劑。U.S.2004/0248938和2003/0186963描述結(jié)合至H3受體的經(jīng)取代哌啶類和抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑的組合，該調(diào)節(jié)劑包括西布曲明(sibutramine)、芬4爭明(phentermine)、4乇他酯(topiramat)、；各4戈4也汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。但是，U.S.2004/0248938和2003/0186963的結(jié)合至H3受體的化合物，不同于本發(fā)明式(I)-(VI)的H3拮抗劑/反相激動劑。
發(fā)明內(nèi)容在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含一種或多種食欲抑制劑，選自CBi拮抗劑/反相激動劑(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托p比酯(topiramat),且聯(lián)合一種或多種代謝速率增強劑，包括式(I)-(VIII)(如本文定義)的H3拮抗劑/反相激動劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含一種或多種食欲抑制劑，選自CBi拮抗劑/反相激動劑(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)，且聯(lián)合一種或多種代謝速率增強劑，包括式(I)-(VIII)(如本文定義)的H3拮抗劑/反相激動劑，及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含一種或多種食欲抑制劑，選自CBi拮抗劑/反相激動劑(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬4爭明(phentermine)及才乇葉匕酯(t叩iramat)，且聯(lián)合一種或多種代謝速率增強劑，包括H3拮抗劑/反相激動劑，及一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法。此方法包括對患者給藥有效量的組合物，其包含一種或多種食欲抑制劑，選自CBi拮抗劑/反相激動劑(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat),且聯(lián)合一種或多種代謝速率增強劑，包括式(I)-(Vin)(如本文定義)的H3拮抗劑/反相激動劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法。此方法包括對患者給藥有效量的一種或多種食欲抑制劑，選自CBi拮抗劑/反相激動劑(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬4爭明(phentermine)及4乇p比酯(topiramat)，且聯(lián)合一種或多種代謝速率增強劑，包括H3拮抗劑/反相激動劑，及一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑。發(fā)明詳述當(dāng)在上文及在整個本公開內(nèi)容中使用時，下列術(shù)語，除非另有指出，否則應(yīng)理解為具有下述意義"患者"為人類或非人類哺乳動物。在一個實施方案中，患者為人類。在另一個實施方案中，患者為非人類哺乳動物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔子。在另一個實施方案中，患者為伴侶動物，包括但不限于狗、貓、兔子、馬或雪貂。在一個實施方案中，患者為狗。在另一個實施方案中，患者為貓。"烷基"表示脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且在鏈中包含約l至約20個碳原子。烷基可在其鏈中含有約1至約12個碳原子，而在另一個實施方案中，烷基可在其鏈中含有約1至約6個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低級烷基"表示在其鏈中具有約1至約6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈。"經(jīng)取代的烷基"一詞表示烷基可被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自卣基(halo)、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-1^(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及叔丁基。"亞烷基"表示通過從上文所定義的烷基移除一個氫原子所獲得的雙官能性基團。亞烷基的非限制性實例包括亞曱基(即-CH2-)、亞乙基(即-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亞丙基(即-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亞丁基(即誦CH2CH2CH2CH2誦、畫CH2CH2CH(CH3)陽、-CH2CH(CH3)CH2-、-(3^1((:^120120^3)-等)。"低級亞烷基"表示在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約1至約6個碳原子的基團。"烯基"表示含有至少一個碳-碳雙鍵的烴基，且其可為直鏈或支鏈，并在其鏈中包含約2至約15個碳原子。烯基可在其鏈中具有約2至約12個碳原子；而在另一個實施方案中，約2至約6個碳原子在其鏈中。支鏈表示一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)被連接至線性烯基鏈。"低級烯基"表示約2至約6個碳原子在其鏈中，其可為直鏈或支鏈。"經(jīng)取代的烯基"一詞表示烯基可被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自囟基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基及-s(烷基)。適當(dāng)烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基(即烯丙基)、正-丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。"亞烯基"表示通過從上文所定義的烯基移除一個氫所獲得的雙官能性基團。亞烯基的非限制性實例包括-ch-ch-、《(<:113)=(:11-及-ch=chch。"炔基"表示含有至少一個碳-碳三鍵的烴基，且其可為直鏈或支鏈，并在其鏈中包含約2至約15個碳原子。炔基可在其鏈中具有約2至約12個碳原子，而在另一個實施方案中，為約2至約4個碳原子在其鏈中。支鏈表示一個或多個低級烷基(例如曱基、乙基或丙基)被連接至線性炔基鏈。"低級炔基"表示約2至約6個碳原子在其鏈中，其可為直鏈或支鏈。適當(dāng)炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-曱基丁炔基。"經(jīng)取代的炔基"一詞表示炔基可被一個或多個可為相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基及環(huán)烷基。"亞炔基"表示通過從上文所定義的炔基移除一個氫所獲得的雙官能性基團。亞炔基的非限制性實例包括-c三c-和-ch2c三c-。"芳基"表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其包含約6至約14個碳原子，而在另一個實施方案中，為約6至約10個碳原子。芳基可任選地被一個或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當(dāng)芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。"雜芳基"表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其包含約5至約14個環(huán)原子，而在另一個實施方案中，為約5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或作為組合。雜芳基可含有約5至約6個環(huán)原子。"雜芳基"可任選地被一個或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，該取代基可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫，表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原存在子。雜芳基的氮原子可任選地被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物。適當(dāng)雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡。秦基、呋喃基、蓉吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮類)、異嚅唑基、異噻唑基、嚅唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2，4-p塞二哇基、p比漆基、噠漆基、會鬼啉基、酞噪基、羥吲咮基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪哇基、苯并謹(jǐn)>分基、會啉基、咪唑基、p塞。分并吡咬基、壹唑淋基、P塞吩并嘧咬基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異唾啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三溱基、苯并噻唑基等。"雜芳基"一詞還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲唑基等，其中存在至少一個芳族環(huán)。"亞烷基-芳基"(或芳基-亞烷基-)表示一種基團，其中芳基和亞烷基如前文所述。對母體部分的鍵接經(jīng)過亞烷基。亞烷基部分可被結(jié)合至一個或多個芳基部分。亞烷基-芳基可包含低級亞烷基。適當(dāng)亞烷基-芳基的非限制性實例包括節(jié)基、2-苯乙基、2,2-二苯亞乙基及萘基甲基。"烷基芳基"表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基如前文所述。烷基芳基可包含低級烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實例包括甲苯基和二曱苯基。對母體部分的鍵接經(jīng)過芳基。"烷基雜芳基"表示烷基-雜芳基-,其中烷基和雜芳基如前文所述。烷基雜芳基可包含低級烷基。適當(dāng)烷基雜芳基的非限制性實例包括2-曱基吡啶。對母體部分的鍵接經(jīng)過雜芳基。"環(huán)烷基"表示非芳族的單-或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約IO個碳原子，而在另一個實施方案中，為約5至約10個碳原子。環(huán)烷基環(huán)可含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選地被一個或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，該取代基可為相同或不同，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例包括l-十氫萘基、降冰片基(norbonyl)、金鋼烷基等，以及部分飽和的物種，例如2，3-二氬化茚基、四氬萘基等。"環(huán)烯基"表示不飽和、非芳族的單-或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，具有至少l個碳-碳雙鍵，且包含約3至約10個碳原子，而在另一個實施方案中，為約5至約10個碳原子。環(huán)烯基環(huán)可含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選地被一個或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，該取代基可為相同或不同，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適當(dāng)多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例包括降冰片烯基、金鋼烯基等。"亞環(huán)烷基"表示通過從上文所定義的環(huán)烷基移除一個氫原子所獲55W、"V、得的雙官能性基團。亞環(huán)烷基的非限制性實例包括、r,△，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>"卣素(halogen)"或"囟基(halo)"表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯及溴。"環(huán)系統(tǒng)取代基"表示連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如代替環(huán)系統(tǒng)上的可取用(available)氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可為相同或不同，各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、亞烷基-芳基、烷基芳基、亞烷基-雜芳基、雜芳基-亞烯基-、雜芳基-亞炔基-、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳基-烷氧基-、酰基、芳?；⒇栈?、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基-烷氧羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳基-烷硫基、雜芳基-烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、yiy2N.、Yiy2]^-烷基-、Yiy2NC(o)-、Yiy2NS02-及-S02NYiY2，其中yi和y2可為相同或不同，且獨立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基及芳基-亞烷基-。"環(huán)系統(tǒng)取代基"還可表示單一部分，其同時代替一個環(huán)系統(tǒng)的兩個相鄰碳原子上的兩個可取用氫(每個碳上一個H)。這類部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如如下的部分。％〔:o及'"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"表示單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約IO個環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或作為組合。沒有相鄰的氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。雜環(huán)基可為完全飽和、部分不飽和或芳族的。芳族雜環(huán)基被稱為"雜芳基"，如上文定義。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫，分別表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可經(jīng)保護作為例如-N(Boc)、-N(CBn)、-N(Tos)基團存在；這類保護也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選地被一個或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，取代基可為相同或不同，且均如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選地被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)狀雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括飽和雜環(huán)基，例如哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。部分不飽和單環(huán)狀雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括例如P塞唑啉基等。應(yīng)注意的是，在本發(fā)明含有雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，在鄰近N、O或S的碳原子上沒有羥基，以及在鄰近另一個雜原子的碳上沒有N或S基團。因此，例如，在以下環(huán)中H沒有-OH直接連接至標(biāo)示為2和5的碳。"炔基烷基"表示炔基-烷基-,其中炔基和烷基如前文所述。炔基烷基可含有低級炔基和低級烷基。對母體部分的鍵接經(jīng)過烷基。適當(dāng)炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基曱基。"雜芳烷基"表示雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基如前文所述。雜芳烷基可含有低級烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實例包括吡啶基曱基和喹啉_3-基甲基。對母體部分的鍵接經(jīng)過烷基。"羥烷基"表示HO-烷基-，其中烷基如前文定義。羥烷基可含有低級烷基。適當(dāng)羥烷基的非限制性實例包括羥甲基和2-羥乙基。"酰基"表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團，其中各種基團均如前文所述。對母體部分的鍵接經(jīng)過羰基。酰基可含有低級烷基。適當(dāng)酰基的非限制性實例包括曱?；?、乙酰基及丙?；?。"芳?；?表示芳基-C(O)-基團，其中芳基如前文所述。對母體部分的鍵接經(jīng)過羰基。適當(dāng)基團的非限制性實例包括苯甲?；?-萘甲?；?。"烷氧基"表示烷基-O-基團，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部分的鍵接經(jīng)過醚氧。"芳氧基"表示芳基-O-基團，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。對母體部分的鍵接經(jīng)過醚氧。"芳基-烷氧基"(或芳基烷氧基)表示芳基-烷基-O-基團，其中芳基-烷基如前文所述。適當(dāng)芳基-烷氧基的非限制性實例包括爺氧基和l-或2-萘?xí)跹趸?。對母體部分的鍵接經(jīng)過醚氧。"烷硫基"表示烷基-S-基團，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷硫基的4一限制性實例包括曱硫基和乙硫基。對母體部分的鍵接經(jīng)過硫。"芳硫基"表示芳基-s-基團，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘基硫基。對母體部分的鍵接經(jīng)過硫。"芳基-烷硫基"(或芳烷基硫基)表示芳基-烷基-S-基團，其中芳基-烷基如前文所述。適當(dāng)芳基-烷硫基的非限制性實例為千硫基。對母體部分的鍵接經(jīng)過硫。"烷氧羰基"表示烷基-O-CO-基團。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實例包括曱氧羰基和乙氧羰基。對母體部分的鍵接經(jīng)過羰基。"芳氧基羰基"表示芳基-O-C(O)-基團。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。對母體部分的鍵接經(jīng)過羰基。"芳基烷氧羰基"表示芳基-烷基-O-C(O)-基團。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限制性實例為千氧羰基。對母體部分的鍵接經(jīng)過羰基。"烷基磺?；?表示烷基-S(02)-基團。優(yōu)選基團為其中烷基為低級烷基者。對母體部分的鍵接經(jīng)過磺?；?。"芳基磺酰基"表示芳基-S(02)-基團。對母體部分的鍵接經(jīng)過磺?；Ｐg(shù)語"經(jīng)取代"表示在所指定原子上的一個或多個氬被選自所指示的基團取代，其條件是所指定原子的正常價鍵在現(xiàn)行情況下不會被超過，且此取代會造成穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合，只有在這類組合會造成穩(wěn)定化合物下才可允許。所謂"穩(wěn)定化合物"或"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"表示一種化合物，其足夠強健而從反應(yīng)混合物中留存，分離至有用純度，及調(diào)配成有效治療劑。"任選地經(jīng)取代"一詞表示以特定基團、原子團或部分的任選取代。任選地經(jīng)取代的部分可為未經(jīng)取代或被一個或多個取代基取代。對于化合物的術(shù)語"經(jīng)純化"、"以純化形式"或"以分離和純化形式",指該化合物自合成方法或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，對于化合物的術(shù)語"經(jīng)純化"、"以純化形式"或"以分離和純化形式"純化方法后的物理狀態(tài)，以可通過本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)作特征鑒定的足夠純度。術(shù)語"代謝速率增強劑"指會改進能量消耗的化合物。還應(yīng)注意的是，于此處的上下文、圖式、實例及表中，具有未滿足價鍵的任何碳以及雜原子，被假定為具有足夠數(shù)目的氫原子，以滿足該價鍵。當(dāng)化合物中的官能團被稱為"經(jīng)保護，，時，這表示該基團以修飾的形式，以在使該化合物接受反應(yīng)時，阻止在經(jīng)保護位置上的不期望副反;f牛書而明了，例長口T.W.Greene等人,ProtetiveGroupsinOrganicSynthesis(^"歡合4^謬^^^;(1991)，Wiley,NewYork。當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、W等)在任何成份中或在式I中出現(xiàn)超過一亞時，其在各存在處的定義和其在每一個其它存在處的定義無關(guān)。本文中使用的術(shù)語"組合物"，意欲涵蓋以特定量包含特定成份的產(chǎn)物，以及會直接或間接從以特定量的特定成份的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。本文還意欲涵蓋本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑合物。前體藥物的討論提供于A.C.S.論集系列的T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(##秀參#^新教傳/#屑婉(1987)14,及在BioreversiblecarriersinDrugDesign(#的_^:參^"逆裁沐J,(1987)EdwardB.Roche編輯，AmericanPharmaceuticalAssociation(美國醫(yī)藥協(xié)會)和Pergamon出版社。術(shù)語"前體藥物"表示一種化合物(例如藥物前體)，其在活體內(nèi)轉(zhuǎn)變產(chǎn)生式(I)化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受鹽、水合物或溶劑合物。此轉(zhuǎn)變可通過各種機制(例如通過代謝或化學(xué)過程)發(fā)生，例如在血液中經(jīng)過水解作用。使用前體藥物的討論是由T.Higuchi和W.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems(前體藥物作為新穎傳輸系統(tǒng))"，A.C.S.論集系列第14巻，和在BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物設(shè)計中的生物可逆載體)，EdwardB.Roche編輯，美國醫(yī)藥協(xié)會和Pergamon出版社，1987中提供。例如，如果食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑含有羧酸官能團，則前體藥物可包含經(jīng)由某基團代替酸基的氬原子所形成的酯，該基團例如(Ci-Cs)烷基、(C2-Ci2)烷酰氧基曱基、具有4至9個碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基曱基、具有4至7個碳原子的l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的l-甲基-l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的l-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-(2-苯并[c]呋喃酮基)、4-巴豆內(nèi)酯基、，丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如P-二甲基氨基乙基)、氨基曱?；?(Ci-C2)烷基、N,N-二(Ci-C2)烷基氨基曱?；?(Ci-C2)烷基，及哌啶基-、吡咯烷并-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。類似地，如果食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑含有醇官能團，則前體藥物可經(jīng)由某基團代替醇基的氫原子而形成，該基團例如(Ci-C6)烷酰氧基曱基、l-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-曱基-l-((Ci-C6)烷酰氧基)乙基、(Ci-C6)烷氧羰基氧基曱基、N-(Ci-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?Ci-C6)烷?；?、a-氨基(Ci-C4)烷基、芳基?；癮-氨酰基或a-氨?；?a-氨?；?，其中各a-氨?；毩⑦x自天然生成的L-氨基酸類、P(0)(0H)2、-(0)(0((:1《6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團)等。如果食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑并入胺官能團，則前體藥物可經(jīng)由某基團代替胺基團中的氫原子而形成，該基團例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨立地為(Ci-Cio)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、節(jié)基，或R-羰基為天然a-氨酰基或天然a-氨?；?C(OH)C(O)OY1，其中yi為H、(Ci-C6)烷基或千基，-C(OY2)Y3,其中y2為(Ci-C4)烷基，且Y3為(Ci-C6)烷基、羧基(CC6)烷基、氨基(Ci-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(Ci-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中y4為H或曱基，且Y5為單-N-或二-N，N-(Ci-C6)烷基氨基嗎啉基、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。一種或多種本發(fā)明化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式存在，后者具有藥學(xué)上可接受的溶劑，例如水、乙醇等，且本發(fā)明意欲包含溶劑化和未溶劑化形式兩者。"溶劑合物"表示本發(fā)明化合物和一種或多種溶劑分子的物理締合。此物理締合涉及不同程度的離子和共價鍵接，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如在一個或多個溶劑分子被并入結(jié)晶性固體的晶格中時。"溶劑合物"既包括溶液相也包括可分離的溶劑合物。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"為溶劑合物，其中溶劑分子為H20。一種或多種本發(fā)明化合物可任選地被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備為一般公知。因此，例如M.Caim等人，尸/mnwacew"ca/93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌劑氟康唑(fluconazole)的溶劑合物在醋酸乙酯中以及自水的制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備是由E.C.vanTonder等人，X4尸51尸/mrm5WrecA.,5(1),文章12(2004);和A.L.Bingham等人，C/纖Co畫w""603-604(2001)描述。一種典型非限制方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下，溶解于所需量的所需溶劑(有機或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離的。分析技術(shù)，例如I.R.光譜學(xué)，顯示溶劑(或水)存在于結(jié)晶中，作為溶劑合物(或水合物)。于本文中使用的術(shù)語"肥胖"指過重且具有25或更大的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的患者。在一個實施方案中，肥胖患者的BMI為25或更大。在另一個實施方案中，肥胖患者具有從25至30的BMI。在另一個實施方案中，肥胖患者的BMI大于30。于再另一項實施方案中，肥胖患者具有的BMI大于40。于本文中使用的術(shù)語"肥胖相關(guān)病癥"指由于患者的BMI為25或更大所造成的任何病癥。肥胖相關(guān)病癥的非限制性實例包括水腫、呼吸短促、睡眠窒息、皮膚病癥及高血壓。"有效量"或"治療有效量"意欲描述本發(fā)明化合物或組合物有效抑制下文所指出的疾病或癥狀，且因此產(chǎn)生所需的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的量。本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本文中，對本發(fā)明的食欲抑制劑或代謝速率增強劑的指稱，應(yīng)理解包括指稱其鹽，除非另有指出。當(dāng)在本文中采用時，術(shù)語"鹽"表示與無機和/或有機酸類形成的酸性鹽，以及與無機和/或有機堿類形成的堿性鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑同時含有堿性部分(例如但不限于吡咬或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")，且包含在如本文中使用的"鹽"術(shù)語內(nèi)。藥學(xué)上可接受(即無毒性、生理學(xué)上可接受)的鹽為優(yōu)選的，但是也可使用其它鹽。本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑的鹽可例如經(jīng)由使本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑、HMG-CoA還原酶抑制劑與一量的酸或堿，例如一當(dāng)量，在介質(zhì)中，例如鹽會在其中沉淀的介質(zhì)，或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，接著冷凍干燥而形成。例示性的酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、種檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為曱苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般被認(rèn)為適合由^f威性藥用化合物形成藥學(xué)上可使用的鹽的酸類討論于例如由P.Stahl等人，CamilleG(編輯)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(屋秀i手,.'/^#;^脊及y^^J(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人，JournalofPharmaceuticalSciences(屋秀存夢歡W9(1977)66(1)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(茵爾賴秀夢歡^/卩(1986)33201-217;Anderson等人，PracticeofMedicinalChemistry(屋秀/么夢,多,(1996)，AcademicPress,NewYork;及在TheOrangeBook(Food&DrugAdministration(食品藥物管理局)，Washington,D.C.，在其網(wǎng)站上)中。這些7>開內(nèi)容并入本文供參考。例示性的堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽如4丐和鎂鹽，和有機石咸(例如有機胺類)的鹽，該有機堿例如二環(huán)己基胺類、叔丁基胺類，以及和氨基酸的鹽，該氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團可以由試劑季銨化(quartemized)，所述試劑例如低級烷基卣化物(例如曱基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二曱基、二乙基及二丁基硫酸鹽)、長鏈卣化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卣化物(例如千基和苯乙基溴化物)及其它。所有這類酸鹽和堿鹽意欲成為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受鹽，且對本發(fā)明的目的而言，所有酸和堿鹽被視為相當(dāng)于其相應(yīng)化合物的自由態(tài)形式。本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑的藥學(xué)上可接受酯類包括下列(l)通過羥基的酯化作用所獲得的羧酸酯類，其中酯基團群的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正-丙基、叔丁基或正-丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基)、芳烷基(例如節(jié)基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如任選地被例如卣素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯類，例如烷基-或芳烷基磺?；?例如曱烷磺?；?；(3)氨基酸酯類(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；(4)膦酸酯類，及(5)單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如(Ci-C20)醇或其反應(yīng)性衍生物，或被2,3-二-(C6-C24)?；视王セ?。本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑可含有不對稱或手性中心，并因此以不同立體異構(gòu)形式存在。所意欲的是，本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑的所有立體異構(gòu)形式，以及其混合物，包括外消旋混合物(且包括這些化合物的鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物，以及前體藥物的鹽、溶劑合物及酯類)構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何和位置異構(gòu)體，以及對映異構(gòu)體形式(其甚至可在沒有不對稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如經(jīng)取代的聯(lián)芳基類)及非對映異構(gòu)體形式。例如，如果本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑并入雙鍵或稠合環(huán)，則順式-和反式-形式兩者，以及混合物，都被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的個體(individual)立體異構(gòu)體，可例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可被混合成為例如外消旋物，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由/C7/WC1974建議所定義的S或R構(gòu)型。"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前體藥物"等術(shù)語的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。非對映異構(gòu)混合物可以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法，例如通過色譜和/或分級結(jié)晶，分離成其個體非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可通過將對映異構(gòu)混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)混合物(其方式是與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏?；?反應(yīng))，分離非對映異構(gòu)體，及4吏個體非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成其相應(yīng)的純對映異構(gòu)體而被分離。對映異構(gòu)體還可利用手性HPLC柱分離。本發(fā)明還包含以同位素方式標(biāo)識的本發(fā)明化合物，其和本文所述的相同，但是以下事實除外，其一個或多個原子被具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在天然上所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分別為211、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F及36C1。某些以同位素方式標(biāo)識的本發(fā)明化合物(例如，以3H和14(:標(biāo)識者)可使用于化合物和/或基體組織分布檢測中。氣化(即311)和碳-14(即^C)同位素因其易于制備和可檢測性為特別優(yōu)選的。進一步地，以較重質(zhì)同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于更大代謝穩(wěn)定性所造成的某些治療利益(例如，增加的活體內(nèi)半衰期或降低的劑量需要量)，且因此在一些情況中可能優(yōu)選。以同位素標(biāo)識的本發(fā)明化合物一般可按照類似下文圖式和/或?qū)嵗兴_的程序，通過以適當(dāng)經(jīng)同位素方式標(biāo)識的試劑耳又代未以同位素方式標(biāo)識的試劑而制成。本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑，及本發(fā)明的食欲抑制劑或代謝速率增強劑的鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物的多晶形式，意欲被包含于本發(fā)明中。術(shù)語"醫(yī)藥組合物"還意欲涵蓋整體(bulk)組合物和個體劑量單位兩者，其包含多于一種(例如兩種)醫(yī)藥活性劑，例如本發(fā)明的化合物和選自本文中所述其它試劑的列表的其它試劑，伴隨著任何藥學(xué)上沒有活性的賦形劑。整體組合物和各個體劑量單位可含有固定量的前述"多于一種醫(yī)藥活性劑"。整體組合物為尚未被制成個體劑量單位的物質(zhì)。說明性劑量單位為口服劑量單位，例如片劑、丸劑等。同樣地，本文所述通過給藥本發(fā)明的醫(yī)藥組合物以治療患者的方法，還意欲涵蓋前述整體組合物和個體劑量單位的給藥。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯類可用于治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥。本發(fā)明的食欲抑制劑、代謝速率增強劑或HMG-CoA還原酶抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯類，可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實務(wù)，以任何適當(dāng)形式給藥，例如單獨或聯(lián)合藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑用在醫(yī)藥組合物中。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯類可以經(jīng)口方式或非經(jīng)腸方式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸或局部給藥途徑給藥。包含本發(fā)明的食欲抑制劑或代謝速率增強劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構(gòu)體的醫(yī)藥組合物可以適于口服給藥的形式，例如作成片劑、錠劑(troche)、膠嚢、糖錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、糖漿或酏劑。口服組合物可通過任何常用醫(yī)藥方法制備，且還可含有增甜劑、調(diào)味劑、著色劑及防腐劑。本發(fā)明的食欲抑制劑或代謝速率增強劑或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物、酯或互變異構(gòu)體被給藥于患者的量，可基于患者的年齡、體重及響應(yīng)，以及通過被治療癥狀的嚴(yán)重性，由醫(yī)師決定。例如，本發(fā)明的食欲抑制劑或代謝速率增強劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或互變異構(gòu)體被給藥于患者的量，其范圍可涵蓋從每天約0.1毫克/千克體重至約60毫克/千克/天，優(yōu)選為約0.5毫克/千克/天至約40毫克/千克/天?？膳c本發(fā)明煙酸受體激動劑聯(lián)合使用的HMGCoA還原酶抑制劑化合物的非限制性實例為洛伐他汀(lovastatin)(例如MEVACOR⑧，其可得自Merck&Co.)、辛伐他汀(simvastatin)(例如ZOCOR⑧，其可得自Merck&Co.)、普伐他汀(pravastatin)(例如PRAVACHOL⑧，其可得自BristolMeyersSquibb)、阿伐他汀(atorvastatin)(例如LIPITOR⑧，其可得自Pfizer)、阿伐他汀(atorvastatin)、弗伐他汀(fluvastatin)(例如LESCOL,其可得自Novartis)、西伐他汀(cerivastatin)、CI-981、利伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2，6-二異丙基-5-曱氧基曱基吡啶-3-基)-3,5-二羥基-6-庚酸鈉)、羅伐他汀(rosuvastatin)4丐(CRESTOR⑧，得自AstraZenecaPharmaceuticals)、皮4戈4也汀(pitavastatin)(例^口NK-104，來自曰本NegmaKowa)。H3受體與嚙齒動物中的生熱作用調(diào)節(jié)，及人類中的進食行為有關(guān)聯(lián)。各種H3受體拮抗劑/反相激動劑已被公開為可用于調(diào)制組胺能功能，并因此可用于治療肥胖和肥胖相關(guān)癥狀。H3受體拮抗劑/反相激動劑已被公開于U.S.2002/183309,2002/177589,2002/111340,2004/0122033,2003/0186963，2003/0130253，2004/0248938,2002/0058659，2003/0135056,2003/134835,2003/153548'2004/0019099，2004/0097483,2004/0048843，2004/087573,2004/092521，2004/214856，2004/248899，2004/224953'2004/224952,2005/222151,2005/222129,2005/182045,2005/171181，6,620,839,6,515,013'6,559,140,6,316,475，6,166,060，6,448,282,6,008,240，5,652,258,6,417,218，6,673,829,6,756,384，6,437,147,6,720,328,5,869,479，6,849,621,6,908,929，6,908,926，6,906,060，6,884,809,6'884,803'6,878,736，6,638,967，6,610,721，6,528,522,6,51.8,287,6,506,756,6.489,337,6,436,939'6,448,282,6,407,132，6,355,665,6,248,765,6,133,291,6,103,735,6,080,871,5,932,596，5,929,089,5，837，7化，5,821,259,5.807,872,5,639,775，5,708,171,5,578,616,5,990.147,6,906,081,WO95/14007，WO99/24405(其每一件并入本文作為參考)中。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其包含一種或多種代謝速率增強劑，該代謝速率增強劑一般性地描述(即根據(jù)如本文中所述式(I)畫(VIII)的化合物)或特別地舉例于U.S.6,720,328,6,849,621，2004/0019099,2004/0097483，2004/0048843或2005/0113383(其每一件并入本文作為參考)中的H3受體拮抗劑/反相激動劑；和一種或多種食欲抑制劑，該食欲抑制劑選自CBi拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant))、芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutmmine)及托吡酯(topiramat)。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其包含一種或多種H3受體拮抗劑/反相激動劑；一種或多種食欲抑制劑，選自CBi拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant))、芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutmmine)及托吡酯(topimmat);及一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其包含一種或多種H3受體拮抗劑/反相激動劑和一種或多種抗糖尿病劑。這些組合物可用于治療或預(yù)防糖尿病。有兩種主要糖尿病形式I型糖尿病(也被稱為胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也被稱為非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。在一個實施方案中，所述組合物可用于治療I型糖尿病。在另一個實施方案中，所述組合物可用于治療II型糖尿病。可用于本發(fā)明方法中以治療糖尿病的抗糖尿病劑的實例包括磺?；孱?、胰島素敏化劑(例如PPAR激動劑、DPPIV抑制劑、PTP-1B抑制劑及葡萄糖激酶活化劑)、a-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌素、降低肝葡萄糖輸出的化合物、抗肥胖劑、抗高血壓劑、格列奈類(meglitinide)、胰島素及含胰島素的組合物。在一個實施方案中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑或磺酰基脲?；酋；孱惖姆窍拗菩詫嵗ǜ窳衟比"秦(glipizide)、曱苯磺丁脲、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、氯磺丙脲、醋磺環(huán)己脲、格列胺脲(gliamilide)、格列齊特(gliclazide)、優(yōu)降糖(glibenclamide)及曱磺氮草脲。胰島素敏化劑包括詳細描述于上文中的PPAR-y激動劑，優(yōu)選為曲才各列酉同(troglitazone)、羅才各列酮(rosiglitazone)、他才各列酮(pioglitazone)及恩才各歹'J酮(englitazone);雙胍類，例如二曱雙胍(metformin)和苯乙雙胍(phenformin);DPPIV抑制劑，例如西他列汀(sitagliptin)、沙克歹'J汀(saxagliptin)、登那列汀(denagliptin)及維達列汀(vildagliptin);PTP-1B抑制劑；及葡萄糖激酶活化劑?？捎糜谥委烮I型糖尿病的a-葡萄糖苷酶抑制劑包括米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)及伏格列波糖(voglibose)。降低肝葡萄糖輸出的藥物包括Glucophage和GlucophageXR。胰島素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲藥物，例如GLP-1、乙先素(exendin)、GIP、吡磺環(huán)己腺、格列吡。秦(glipizide)、氯磺丙脲、那才各列奈(nateglinide)、格列奈類(meglitinide)、優(yōu)降糖(glibenclamide)、瑞格列奈(repaglinide)及格列美脲(glimepiride)。胰島素包括所有胰島素的配方，包括胰島素的長效和短效形式?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療糖尿病的抗肥胖劑的非限制性實例包括CB1拮抗劑或反相激動劑，例如利莫那班(rimonabant)、神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組胺(histamnine)H3受體拮抗劑或反相激動劑、瘦素(leptin)，食欲抑制劑如西布曲明(sibutramine)，和脂肪酶抑制劑，例如賽尼可(xenical)?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療糖尿病的抗高血壓劑的非限制性實例包括P-阻滯劑和鈣通道阻滯劑(例如地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯吡啶(nifedipine)、安洛比定(amlopidine)及麥貝弗拉迪(mybefradil))、ACE抑制劑(例如卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、依拉普利(enalapril)、螺普利(spimpril)、謝拉諾普利(cemnopril)、吉吩普利(zefenopril)、福新普利(fosinopril)、西4i普利(cilazopril)及奎那普利(quinapril))、AT-1受體拮抗劑(例如洛沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)及法沙坦(valsartan))、腎素抑制劑及內(nèi)皮肽受體拮抗劑(例如西塔仙坦(sitaxsentan))?？捎糜诒景l(fā)明方法中以治療糖尿病的格列奈類(meglitinide)的非限制性實例包括瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)。胰島素敏化劑的非限制性實例包括雙胍類，例如二曱雙胍(metformin)和p塞唑烷二酮。在一個實施方案中，胰島素敏化劑為噻唑烷二酮。減緩或'阻斷淀粉和某些糖類分解且適用于本發(fā)明組合物和方法中的抗糖尿病劑的非限制性實例包括a-葡萄糖普酶抑制劑，及用于增加胰島素產(chǎn)生的某些肽。a-葡萄糖苷酶抑制劑幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取碳水化合物的消化，于是造成餐后血糖濃度上的較少上升。適當(dāng)a-葡萄糖普酶抑制劑的非限制性實例包括阿卡波糖(acarbose);米格列醇(miglitol);卡格列波糖(camiglibose);某些多胺類，如在WO01/47528中所公開的的(并入本文作為參考)；伏格列波糖(voglibose)。增加胰島素產(chǎn)生的適當(dāng)肽的非限制性實例包括安林太得(amlintide)(CAS登記號122384-88-7，得自Amylin)、普蘭林肽(pramlintide)、乙先素(exendin),某些具有胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑活性的化合物，如在WO00/07617中所公開的(并入本文作為參考)。可以口服方式給藥的胰島素和含有胰島素的組合物，其非限制性實例包括AL-401，得自Autoimmune,和公開于美國專利號4,579,730;4,849,405;4,963,526;5,642,868;5,763,396;5,824,638;5,843,866;6,153,632;6,191,105;及國際公開WO85/05029中的組合物，其每一件均并入本文作為參考。在另一個實施方案中，包含一種或多種H3受體拮抗劑/反相激動劑和一種或多種抗糖尿病劑的組合物，可用于治療或預(yù)防肥胖或肥胖相關(guān)的病癥?？墒褂糜诒景l(fā)明方法中以治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的抗糖尿病劑包括但不限于上文所列示的抗糖尿病劑。在本發(fā)明的聯(lián)合療法中，一種或多種H3受體拮抗劑/反相激動劑和一種或多種其它治療劑可同時(在相同時間，以單一劑型或以分離劑型)或相繼地(首先一種，然后另一種，等等...，歷經(jīng)一段時間)以任何順序給藥。在一個實施方案中，本發(fā)明的H3拮抗劑/反相激動劑可具有根據(jù)式(I)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>如在美國專利6,720,328中所述的，其以全文并入本文作為參考,式(I)化合物的非限制性實例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>如在U.S.6,849,621和U.S.2005/0113383中所述的，此兩者均以其全文并入本文作為參考。式(II)化合物的非限制性實例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在一個實施方案中，本發(fā)明的H3拮抗劑/反相激動劑可具有根據(jù)式(III)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>如在美國專利公開號2004/0097483中所述的，其以全文并入本文作為參考。式(III)化合物的非限制性實例包括其中R、R25、R3、R13、Z及R6如下表中所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>具有下列通式的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage164</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>在一個實施方案中，本發(fā)明的H3拮抗劑/反相激動劑可具有根據(jù)式(IV)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>如在U.S.2004/0048S"中所述的，其以全文并入本文作為參考式(IV)化合物的非限制性實例包括"°<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage177</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage188</formula>具有下列通式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage188</formula>其中R、(R26)k、Y、Z及I^如下表中所定義:<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage198</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage199</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage203</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage205</formula>如在U.S.2004/0097483中所述的，其以全文并入本文作為參考。式(VI)化合物的非限制性實例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage205</formula>具有下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage205</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage206</formula>其中R、R25、R3、R13、Z及R6如下表中所示<table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table>編號<table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table>具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage219</formula>其中R如下表中所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage235</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage238</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage240</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage241</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage242</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage244</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage245</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage246</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage247</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage249</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage250</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage252</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage253</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage255</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage256</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage258</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage259</formula>如在2005年9月20日提出申請的美國臨時申請?zhí)?0/718，673中所述的，且其以全文并入本文作為參考。在另一個實施方案中，本發(fā)明的H3拮抗劑/反相激動劑可具有下式(VII):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage261</formula>如在2005年6月20日提出申請的美國臨時申請?zhí)?0/692，110中所述的，且其以全文并入本文作為參考。式(VII)化合物的非限制性實例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage261</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage262</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage263</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage264</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage265</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage266</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage267</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage268</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage269</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage270</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage271</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage272</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage273</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage274</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage275</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage276</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage277</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage278</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage279</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage280</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage281</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage282</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage283</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage284</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage285</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage286</formula>(vm)如在2005年6月20日提出申請的美國臨時申請?zhí)?0/692,175中所述的，且其以全文并入本文作為參考。式(VIII)化合物的非限制性實例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage287</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage288</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage289</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage290</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage291</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage292</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage293</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage294</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage295</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage296</formula>權(quán)利要求1.一種包含一種或多種食欲抑制劑和一種或多種代謝速率增強劑的組合物，其中食欲抑制劑選自CB1拮抗劑、芬特明、西布曲明及托吡酯；而其中所述一種或多種代謝速率增強劑選自:(i)式(I)化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中:(1)R1選自:(a)芳基；(b)雜芳基；(c)雜環(huán)烷基；(d)烷基；(e)環(huán)烷基；或(f)烷基芳基；其中R1基團任選地被1至4個取代基取代，該取代基獨立選自:(1)鹵素；(2)羥基；(3)低級烷氧基；(4)-CF3；(5)CF3O-；(6)-NR4R5；(7)苯基；(8)-NO2；(9)-CO2R4；(10)-CON(R4)2，其中各R4為相同或不同；(11)-S(O)mN(R20)2，其中各R20為相同或不同的H或烷基；(12)-CN；或(13)烷基；或(2)R1和X一起形成選自如下的基團:或(3)X選自:＝C(O)、＝C(NOR3)、＝C(NNR4R5)，或(4)M1為碳；(5)M2選自C或N；(6)M3和M4獨立選自C或N；(7)Y選自:-CH2-、＝C(O)、＝C(NOR20)(其中R20如上文定義)或＝C(S)；(8)Z為C1-C6烷基；(9)R2為五或六元雜芳基環(huán)，所述六元雜芳基環(huán)包含1或2個氮原子，而其余環(huán)原子為碳，及所述五元雜芳基環(huán)含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；所述五或六元雜芳基環(huán)任選地被1至3個取代基取代，該取代基獨立選自:鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、-CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2，其中各R4相同或不同，為-CH2NR4R5、-(N)C(NR4R5)2或-CN；(10)R3選自:(a)氫；(b)C1-C6烷基；(c)芳基；(d)雜芳基；(e)雜環(huán)烷基；(f)芳烷基；(g)-(CH2)e-C(O)N(R4)2，其中各R4為相同或不同，(h)-(CH2)e-C(O)OR4；(i)-(CH2)e-C(O)R30，其中R30為雜環(huán)烷基；(j)-CF3；或(k)-CH2CF3；其中芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基及所述芳烷基的芳基部分任選地被1至3個取代基取代，該取代基選自:鹵素、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-N(R45)2、-CO2R45或-C(O)N(R45)2，其中各R45獨立地選自:H、烷基、烷基芳基或烷基芳基，其中芳基部分被1至3個獨立地選自-CF3、-OH、鹵素、烷基、-NO2或-CN的取代基取代；(11)R4選自:氫、C1-C6烷基、芳基、烷基芳基，所述芳基和烷基芳基任選地被1至3個取代基取代，該取代基選自:鹵素、-CF3、-OCF3、-OH、-N(R45)2、-CO2R45、-C(O)N(R45)2或-CN；其中R45如上文定義；(12)R5選自:氫、C1-C6烷基、-C(O)R4、-C(O)2R4或-C(O)N(R4)2，其中各R4獨立地選擇，且R4如上文定義；(13)或R4和R5和與它們相連的氮原子一起形成五或六元雜環(huán)烷基環(huán)；(14)R6選自:烷基、芳基、烷基芳基、鹵素、羥基、低級烷氧基、-CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2，其中各R4為相同或不同，或-CN；(15)R12選自:烷基、羥基、烷氧基或氟基；(16)R13選自:烷基、羥基、烷氧基或氟基；(17)a為0至2；(18)b為0至2；(19)c為0至2；(20)e為0至5；(21)m為1或2；(22)n為1、2或3；且(23)p為1、2或3，其附帶條件是，當(dāng)M3和M4均為氮時，則p為2或3；或(ii)式(II)化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中:(A)R1選自:(1)芳基；(2)雜芳基；(3)雜環(huán)烷基(4)烷基；(5)-C(O)N(R4B)2；(6)環(huán)烷基；(7)芳烷基；(8)雜芳基雜芳基；或(9)選自以下的基團:或所述芳基、雜芳基、芳烷基的芳基部分、式II的苯環(huán)、式III的苯環(huán)、式IVB的苯環(huán)或式IVD的苯環(huán)任選地被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自:(1)鹵素；(2)羥基；(3)低級烷氧基；(4)-O芳基；(5)-SR22；(6)-CF3；(7)-OCF3；(8)-OCHF2；(9)-NR4R5；(10)苯基；(11)NO2；(12)-CO2R4；(13)-CON(R4)2，其中各R4為相同或不同；(14)-S(O)2R22；(15)-S(O)2N(R20)2，其中各R20為相同或不同；(16)-N(R24)S(O)2R22；(17)-CN；(18)-CH2OH；(19)-OCH2CH2OR22；(20)烷基；(21)經(jīng)取代的苯基，其中所述苯基具有1至3個獨立地選自烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2、-O烷基的取代基；(22)-O烷基芳基，其中所述芳基任選地被1至3個獨立選擇的鹵素取代；或(23)苯基；(C)X選自烷基或-S(O)2-；(D)Y表示(1)單鍵；或(2)Y選自-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-或-NR4C(O)-；其附帶條件是:(a)當(dāng)M1為N時，則Y不為-NR4C(O)-；且(b)當(dāng)Y為鍵接時，則M1和M2均為碳；(E)M1和M2獨立地選自C或N；(F)Z選自:C1-C6烷基、-SO2-、-C(O)-或-C(O)NR4-；(G)R2選自:(1)六元雜芳基環(huán)，其具有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；(2)五元雜芳基環(huán)，其具有1至3個選自氮、氧或硫的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；或(3)烷基；(4)芳基，其中經(jīng)取代的苯基被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自:鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-NHC(O)CH3或-O(CH2)qN(R10A)2；(5)-N(R11A)2，其中各R11A獨立地選自:H、烷基或芳基；(6)下式基團:或(7)雜芳基雜芳基；所述五元雜芳基環(huán)(上文(G)(2))或六元雜芳基環(huán)(上文(G)(1))任選地被1至3個取代基取代，該取代基選自:(a)鹵素；(b)羥基；(c)低級烷基；(d)低級烷氧基；(e)-CF3；(f)-NR4R5；(g)苯基；(h)-NO2；(i)-C(O)N(R4)2(其中各R4為相同或不同)；(j)-C(O)2R4；或(k)苯基，被1至3個獨立地選自鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2或-O(CH2)qN(R10A)2的取代基取代；(H)R3選自:(1)芳基；(2)雜芳基；(3)雜環(huán)烷基(4)烷基；或(5)環(huán)烷基；其中芳基或雜芳基R3基團任選地被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自:(a)鹵素；(b)羥基；(c)低級烷氧基；(d)-O芳基；(e)-SR22；(f)-CF3；(g)-OCF3；(h)-OCHF2；(i)-NR4R5；(j)苯基；(k)-NO2；(1)-CO2R4；(m)-CON(R4)2，其中各R4為相同或不同；(n)-S(O)2R22；(o)-S(O)2N(R20)2，其中各R20為相同或不同；(p)-N(R24)S(O)2R22；(q)-CN；(r)-CH2OH；(s)-OCH2CH2OR22；或(t)烷基；(I)R4選自:(1)氫；(2)C1-C6烷基；(3)環(huán)烷基；(4)環(huán)烷基烷基；(5)雜環(huán)烷基烷基；(6)橋接的雙環(huán)狀環(huán)烷基環(huán)；(7)芳基，具有經(jīng)結(jié)合至所述芳基環(huán)的稠合雜環(huán)烷基環(huán)；(8)芳基；(9)芳烷基；(10)烷基芳基；(11)-(CH2)dCH(R12A)2，其中d為1至3，且各R12A獨立地選自苯基或經(jīng)取代的苯基，所述經(jīng)取代的苯基被1至3個獨立地選自鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN或-NO2的取代基取代；(12)雜環(huán)烷基雜芳基；或(13)-(C1至C6)亞烷基-O-R22；其中芳基R4基團、芳烷基R4基團的芳基部分或烷基芳基R4基團的芳基部分任選地被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自:(a)鹵素；(b)羥基；(c)低級烷基；(d)低級烷氧基；(e)-CF3；(f)-N(R20)(R24)；(g)苯基；(h)-NO2；(i)-C(O)N(R20)2(其中各R20為相同或不同)；(j)-C(O)R22；(i)-(CH2)k-環(huán)烷基；(j)-(CH2)q-芳基；或(k)-(CH2)m-OR22；(J)各R4B獨立地選自:H、雜芳基、烷基、烯基、下式基團芳烷基或其中所述芳基部分被1-3個獨立選自鹵素的取代基取代的芳烷基；(K)R5選自:氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2(其中各R20為相同或不同)；(L)各R10A獨立地選自H或C1至C6烷基，或各R10A和與它們相連的氮原子一起形成4至7元雜環(huán)烷基環(huán)；(M)R12為(1)選自烷基、羥基、烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R12為羥基或氟基時，則R12不結(jié)合至鄰近氮的碳；或(2)R12形成從一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的烷基橋；(N)R13為(1)選自烷基、羥基、烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R13為羥基或氟基時，則R13不結(jié)合至鄰近氮的碳；或(2)R13形成從一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的烷基橋；(O)R20選自氫、烷基或芳基，其中所述芳基任選地被1至3個獨立選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；或當(dāng)兩個R20基團存在時，所述兩個R20基團和與它們相連的氮一起形成五或六元雜環(huán)；(P)R22選自:雜環(huán)烷基、烷基或芳基，其中所述芳基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；(Q)R24選自:氫、烷基、-SO2R22或芳基，其中芳基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；(R)a為0至2；(S)b為0至2；(T)k為1至5；(U)m為2至5；(V)n為1、2或3，其附帶條件是，當(dāng)M1為N時，則n不為1；(W)p為1、2或3，其附帶條件是，當(dāng)M2為N時，則p不為1；(X)q為1至5；且(Y)r為1、2或3，其附帶條件是，當(dāng)r為2或3時，則M2為C，且p為1；或(iii)式(III)化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中:虛線表示任選的雙鍵；a為0至2；b為0至2；n為1、2或3；p為1、2或3；r為0、1、2或3；其附帶條件是，當(dāng)M2為N時，p不為1；而當(dāng)r為0時，M2為C(R3)；且p和r的總和為1至4；M1為C(R3)或N；M2為C(R3)或N；X為鍵接或C1-C6亞烷基；Y為-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；其附帶條件是，當(dāng)M1為N時，Y不為-NR4C(O)-或-NH-C(＝N-CN)-；當(dāng)M2為N時，Y不為-C(O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；及當(dāng)Y為-N(R4)-時，M1為CH且M2為C(R3)；q為1至5，其條件是當(dāng)M1和M2均為N時，q為2至5；Z為鍵接、C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基、-C(O)-、-CH(CN)-、-SO2-或-CH2C(O)NR4-；R1為Q為-N(R8)-、-S-或-O-；k為0、1、2、3或4；k1為0、1、2或3；k2為0、1或2；R為H、C1-C6烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)；R29-S(O)0-2-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或苯甲?；?；R8為H、C1-C6烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-；R2為六元雜芳基環(huán)，其具有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；五元雜芳基環(huán)，其具有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；R32-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；C1-C6烷基；氫；硫代萘次甲基基；或其中所述六元雜芳基環(huán)或所述五元雜芳基環(huán)任選地被R6取代；R3為H、鹵素、C1-C6烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基或-NHSO2-(C1-C6)烷基；R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-雜芳基；R5為氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；或R4和R5和與它們相連的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；R6為1至3個取代基，該取代基獨立地選自-OH、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、-CH2-NR4R5、-NHSO2R22、-N(SO2R22)2、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、及R7為-N(R29)-、-O-或-S(O)0-2-；R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R12為羥基或氟基時，則R12不結(jié)合至鄰近氮的碳；或兩個R12取代基形成C1至C2從一個環(huán)碳至另一個非相鄰環(huán)碳的烷基橋；或R12為＝O；R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R13為羥基或氟基時，則R13不結(jié)合至鄰近氮的碳；或兩個R13取代基形成C1至C2從一個環(huán)碳至另一個非相鄰環(huán)碳的烷基橋；或R13為＝O；R20獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任選地被1至3個獨立選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；或當(dāng)兩個R20基團存在時，所述兩個R20基團可和與它們相連的氮一起形成五或六元雜環(huán)；R22為C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；R24為H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、-C(O)OR29、-N(R4)(R5)、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、R22-S(O)0-2-、鹵基-(C1-C6)烷基-或鹵基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；R29為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R30為H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R31為H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-雜芳基、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；或R30和R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-，且和與它們相連的氮形成環(huán)；R32為1至3個取代基，該取代基獨立地選自H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR39R40、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R39、-CON(R39)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22及R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，或在相鄰碳原子上的兩個R32基團一起形成-OCH2O-或-O(CH2)2O-基團；R33為1至3個取代基，該取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2及-O-(C1-C6)烷基；R34為1至3個獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3的取代基；R35為1至3個獨立地選自氫、鹵基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及-NO2的取代基；R36獨立地選自H和C1-C6烷基；R37為1至3個取代基，該取代基獨立地選自氫、鹵基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2及-NO2，或R37為一個或兩個＝O基團；R38為H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2或鹵基(C1-C6)烷基-SO2-；R39獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-雜芳基；且R40為氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；或R39和R40和與它們相連的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；或(iv)式(IV)化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中:虛線表示任選的雙鍵；a為0至3；b為0至3；n為1、2或3；p為1、2或3，其附帶條件是，當(dāng)M2為N時，則p不為1；r為1、2或3，其附帶條件是，當(dāng)r為2或3時，則M2為C(R3)，且p為2或3；A為鍵接或C1-C6亞烷基；M1為C(R3)或N；M2為C(R3)或N；Y為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-CH2(C＝O)-、-SO1-2-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；其附帶條件是，當(dāng)M1為N時，Y不為-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；而當(dāng)M2為N時，Y不為-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；q為1至5，其條件是，當(dāng)M1和M2均為N時，q不為1；Z為鍵接、C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；R1為k為0、1、2、3或4；k1為0、1、2或3；k2為0、1或2；R為H、C1-C6烷基、羥基-(C2-C6)烷基-、鹵基-(C1-C6)烷基-、鹵基(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷基-、R29-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳氧基(C1-C6)烷基-、R32-雜芳基、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)烷基-或雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基-；R2為六元雜芳基環(huán)，其具有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；五元雜芳基環(huán)，其具有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；R32-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C1-C6)烷基；氫；或其中所述六元雜芳基環(huán)或所述五元雜芳基環(huán)任選地被R6取代；X為CH或N；Q為鍵接或C1-C6亞烷基；Q1為鍵接、C1-C6亞烷基或-N(R4)-；R3為H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-雜芳基；R5為氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；或R4和R5和與它們相連的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；R6為1至3個取代基，該取代基獨立地選自-OH、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-CH2-NR4R5、-CN、及或在相同碳上的2個R6取代基一起為＝O；R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R12為羥基或氟基時，則R12不結(jié)合至鄰近氮的碳；或兩個R12取代基一起形成C1至C2從一個環(huán)碳至另一個非相鄰環(huán)碳的烷基橋；或R12為＝O；R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R13為羥基或氟基時，則R13不結(jié)合至鄰近氮的碳；或兩個R13取代基一起形成C1至C2從一個環(huán)碳至另一個非相鄰環(huán)碳烷基橋；或R13為＝O；R20獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；或當(dāng)兩個R20基團存在時，所述兩個R20基團可和與它們相連的氮一起形成五或六元雜環(huán)；R22為C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；R24為H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；R25獨立地選自C1-C6烷基、-CN、-NO2、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵基-(C1-C6)烷基-或鹵基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；R29為H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R30為H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R31為H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；或R30和R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-，且和與它們相連的氮形成環(huán)；R32為1至3個取代基，該取代基獨立地選自H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR37R38、-NO2、-CO2R37、-CON(R37)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-及-OCH2CH2OR22；R33為1至3個取代基，該取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2及-O-(C1-C6)烷基；R34為1至3個取代基，該取代基獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3；R35為1至3個取代基，該取代基獨立地選自氫、鹵基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及-NO2；R36獨立地選自H和C1-C6烷基；R37獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-雜芳基；且R38為氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；或R37和R38和與它們相連的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；或(v)式(V)化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中:a為0至3；b為0至3；n為1、2或3；p為1、2或3；r為0、1、2或3；X為鍵接或C1-C6亞烷基；M1為CH或N；M2為C(R3)或N；其附帶條件是，當(dāng)M2為N時，p不為1；而當(dāng)r為0時，M2為C(R3)；且p和r的總和為1至4；Y為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-C(＝N-CN)-NH-或-NH-C(＝N-CN)-；其附帶條件是，當(dāng)M1為N時，Y不為-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；而當(dāng)M2為N時，Y不為-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；q為1至5，其條件是，當(dāng)M1和M2均為N時，q不為1；Z為鍵接、C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；R1為Q為-N(R8)-、-S-或-O-；k為0、1、2、3或4；k1為0、1、2或3；k2為0、1或2；虛線表示任選的雙鍵；R和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)基-烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)；R22-S(O)0-2-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、苯甲酰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(C1-C6烷氧基)-C(O)-、-C(＝NOR36)R36及-NHC(O)R29；且當(dāng)任選的雙鍵不存在時，R7可為OH；R8為H、C1-C6烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基、N(R30)(R31)-(C2-C6)烷基-、R22-S(O)2-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)2-、R22-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R32-雜芳基-SO2；R2為六元雜芳基環(huán)，其具有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；五元雜芳基環(huán)，其具有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；R32-喹啉基；R32-芳基；或雜環(huán)烷基；其中所述六元雜芳基環(huán)或所述五元雜芳基環(huán)任選地被R6取代；R3為H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-雜芳基；R5為氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、R33-芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-SO2-；R6為1至3個取代基，該取代基獨立地選自-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-NR4R5、-(C1-C6)烷基-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-NHC(O)N(R4)2、R32-雜芳基-SO2-NH-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-NH-C(O)-NH-、R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-及R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-NH-；R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R12為羥基或氟基時，則R12不結(jié)合至鄰近氮的碳；或R12形成C1至C2從一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的烷基橋；R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R13為羥基或氟基時，則R13不結(jié)合至鄰近氮的碳；或形式C1至C2從一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的烷基橋；或R13為＝O；R20獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；或當(dāng)兩個R20基團存在時，所述兩個R20基團可和與它們相連的氮一起形成五或六元雜環(huán)；R22為C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；R24為H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、CN、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵基-(C1-C6)烷基-或鹵基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；R29為H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R30為H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R31為H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；或R30和R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-，且和與它們相連的氮形成環(huán)；R32為1至3個取代基，該取代基獨立地選自H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22及R35-芳基(C1-C6)-烷基-O-，其中所述芳基任選地被1至3個獨立選擇的鹵素取代；R33為1至3個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2及-O-(C1-C6)烷基的取代基；R34為1至3個獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3的取代基；R35為1至3個獨立地選自氫、鹵基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及-NO2的取代基；R36獨立地選自H和C1-C6烷基；且R37獨立地選自H、C1-C6烷基及(C1-C6)烷氧羰基；或(vi)式(VI)化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中:虛線表示任選的雙鍵；a為0至2；b為0至2；n為1、2或3；p為1、2或3；r為0、1、2或3；其附帶條件是，當(dāng)M2為N時，p不為1；而當(dāng)r為0時，M2為C(R3)；且p和r的總和為1至4；M1為C(R3)或N；M2為C(R3)或N；X為鍵接或C1-C6亞烷基；Y為-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；其附帶條件是，當(dāng)M1為N時，Y不為-NR4C(O)-或-NH-C(＝N-CN)-；當(dāng)M2為N時，Y不為-C(O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；及當(dāng)Y為-N(R4)-時，M1為CH且M2為C(R3)；q為1至5，其條件是當(dāng)M1和M2均為N時，q為2至5；Z為鍵接、C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基、-C(O)-、-CH(CN)-、-SO2-或-CH2C(O)NR4-；R1為Q為-N(R8)-、-S-或-O-；k為0、1、2、3或4；k1為0、1、2或3；k2為0、1或2；R為H、C1-C6烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)；R29-S(O)0-2-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或苯甲酰基；R8為H、C1-C6烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵基(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-；R2為六元雜芳基環(huán)，其具有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；五元雜芳基環(huán)，其具有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S的雜原子，而其余環(huán)原子為碳；R32-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；C1-C6烷基；氫；硫代萘次甲基；或其中所述六元雜芳基環(huán)或所述五元雜芳基環(huán)任選地被R6取代；R3為H、鹵素、C1-C6烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基或-NHSO2-(C1-C6)烷基；R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-雜芳基；R5為氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；或R4和R5和與它們相連的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；R6為1至3個取代基，該取代基獨立地選自-OH、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、-CH2-NR4R5、-NHSO2R22、-N(SO2R22)2、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、及R7為-N(R29)-、-O-或-S(O)0-2-；R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R12為羥基或氟基時，則R12不結(jié)合至鄰近氮的碳；或兩個R12取代基形成C1至C2從一個環(huán)碳至另一個非相鄰環(huán)碳的烷基橋；或R12為＝O；R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟基，其條件是，當(dāng)R13為羥基或氟基時，則R13不結(jié)合至鄰近氮的碳；或兩個R13取代基形成C1至C2從一個環(huán)碳至另一個非相鄰環(huán)碳的烷基橋；或R13為＝O；R20獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；或當(dāng)兩個R20基團存在時，所述兩個R20基團可和與它們相連的氮一起形成五或六元雜環(huán)；R22為C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；R24為H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、-C(O)OR29、-N(R4)(R5)、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、R22-S(O)0-2-、鹵基-(C1-C6)烷基-或鹵基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；R29為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R30為H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R31為H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-雜芳基、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；或R30和R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-，且和與它們相連的氮形成環(huán)；R32為1至3個取代基，該取代基獨立地選自H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR39R40、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R39、-CON(R39)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22及R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，或在相鄰碳原子上的兩個R32基團一起形成-OCH2O-或-O(CH2)2O-；R33為1至3個取代基，該取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2及-O-(C1-C6)烷基；R34為1至3個取代基，該取代基獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3；R35為1至3個取代基，該取代基獨立地選自氫、鹵基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及-NO2；R36獨立地選自H和C1-C6烷基；R37為1至3個取代基，該取代基獨立地選自氫、鹵基、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2及-NO2，或R37為一個或兩個＝O基團；R38為H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2或鹵基(C1-C6)烷基-SO2-；R39獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-雜芳基；且R40為氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；或R39和R40和與它們相連的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；或(vii)式(VII)化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯，其中:a為0、1或2；b為0、1或2；n為1、2或3；p為1、2或3；M1為CH或N；M2為CH、CF或N；M3為CH或N其附帶條件是，當(dāng)M2和M3各自為N時，p為2或3；Y為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或-SO1-2-；q為1、2、3、4或5，其條件是，當(dāng)M1和M2均為N時，q為2、3、4或5；X為-N(R4)-、-N(R4)-CH(R19)-、-CH(R19)-N(R4)-、-(CH2)r-C(O)-N(R4)-、-O-(CH2)2-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-(CH2)3-C(O)-N(R4)-、-(CH2)t-N(R4)-C(O)-、-C(O)-N(R4)-CH2-、-(CH2)r-N(R19)C(O)N(R19)-、-N(R19)C(O)N(R19)-(CH2)r-、-(CH2)t-OC(O)N(R19)-、-N(R19)C(O)O-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-SO2-；r為0、1、2或3；t為0或1；Z為鍵接、R8-亞烷基、-CH(R20)-CH(R20)-O-、-CH(R20)-CH(R20)-N-、-CH(R20)-(R23-C1-C5亞烷基)、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-(R23-C1-C3亞烷基)或被亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基插入的R8-亞烷基，其條件是，當(dāng)M3為N，且Z為被經(jīng)過環(huán)氮結(jié)合的亞雜環(huán)烷基插入的R8-亞烷基時，Z基團的亞烷基部分在M3和所述氮之間具有2-4個碳原子；R1為H、R10-烷基、R10-環(huán)烷基、R10-芳基、R10-雜芳基或R10-雜環(huán)烷基；R2為R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-雜芳基、R16-環(huán)烷基或R16-雜環(huán)烷基；R3為H、烷基、R21-芳基、R22-環(huán)烷基、R22-雜環(huán)烷基、R21-雜芳基或-C(O)NH2；R4為H、烷基、鹵烷基、R18-芳基、R18-雜芳基、R18-芳烷基、-C(O)R12或-SO2R13；R5和R6各自獨立地選自鹵基、烷基、-OH、烷氧基、-CF3及-CN；或在相同碳原子上的兩個R5取代基或在相同碳原子上的兩個R6取代基形成＝O；R7為H、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基；R8為1、2或3個獨立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基及-CF3的取代基；各R9獨立地選自H和烷基；R10為1、2、3或4個取代基，該取代基獨立地選自H、鹵基、烷基、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)-烷基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)-烷氧基烷基-、-NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3、-NHSO2R11、-CH(＝NOR19)、-SO2N(R11)2、-SO2CF3及-CN；各R11獨立地選自H、烷基、鹵烷基、R18-芳基、R18-雜芳基、R18-芳烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基；R12為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；R13為烷基、芳基或烷基磺?；榛?；R16為1、2或3個取代基，獨立地選自H、鹵基、烷基、-OH、烷氧基、羥烷基、芳基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-亞烷基-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2及-CN；各R17獨立地選自H、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基；R18為1、2或3個取代基，該取代基獨立地選自H、烷基、鹵基、烷氧基、-CF3及-亞烷基-N(R17)2；R19獨立地選自H和烷基；R20獨立地選自H和烷基；R21為1、2、3或4個取代基，該取代基獨立地選自H、鹵基、烷基、-OH、烷氧基、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)N(R19)2及-N(R19)2；R22為1、2或3個取代基，該取代基獨立地選自鹵基、烷基、-OH、烷氧基、-CF3及-CN；且R23為1、2或3個取代基，該取代基獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-CF3、鹵基、-CN、-OH、烷氧基、-OCF3、-NO2及-N(R9)2；或(viii)式(VIII)化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中:a為0、1或2；b為0、1或2；d為0或1；e為0或1n為1、2或3；p為1、2或3；M1為CH或N；M2為CH、CF或N；M3為CH或N其附帶條件是，當(dāng)M2和M3各為N時，p為2或3；Y為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或-SO1-2-；q為1至5，其條件是，當(dāng)M1和M2均為N時，q為2至5；Z為鍵接、R8-亞烷基、-CH(R20)-CH(R20)-O-、-CH(R20)-CH(R20)-N-、-CH(R20)-(R23-C1-C5亞烷基)、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-(R23-C1-C3亞烷基)或被亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基插入的R8-亞烷基，其條件是，當(dāng)M3為N，且Z為被經(jīng)過環(huán)氮結(jié)合的亞雜環(huán)烷基插入的R8-亞烷基時，Z基團的亞烷基部分在M3和所述氮之間具有2-4個碳原子；R1為H、烷基、烯基、R10-環(huán)烷基、R10-芳基、R10-吡啶基、R10-喹啉基或R10-雜環(huán)烷基；R3和R4獨立地選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、羥烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR12、-CN、-(CH2)f-N(R12)2、-(CH2)f-N(R19)-SO2R12、-(CH2)f-N(R19)-C(O)R12、-(CH2)f-NHC(O)NHR12、-(CH2)f-NHC(O)OR12、-O-C(O)NHR12、-(CH2)f-C(O)OR12及-O-(CH2)f-C(O)OR12，其條件是，當(dāng)R3和R4之一為雜原子連結(jié)的取代基時，另一個為H；f為0、1或2；或R3和R4和與它們相連的碳一起形成-C(＝C(R15)(R18)-、被R13取代的3-7元環(huán)烷基環(huán)、被R13取代的3-7-元雜環(huán)烷基環(huán)、R13-苯環(huán)或被R13取代的5-6-元雜芳基環(huán)；或當(dāng)d為1，或e為1，或d和e兩者均為1時，R3和R4和與它們相連的碳一起形成-C(O)-；或R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e-形成R2為R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-雜芳基、R16-環(huán)烷基或R16-雜環(huán)烷基；R5和R6各自獨立地選自鹵基、烷基、-OH、烷氧基、-CF3及-CN；或在相同碳原子上的兩個R5取代基形成＝O；R7為H、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基；R8為1、2或3個取代基，該取代基獨立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基及-CF3；各R9獨立地選自H和烷基；R10為1至4個取代基，該取代基獨立地選自H、鹵基、烷基、-OH、烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2及-CN；各R11獨立地選自H、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基；各R12獨立地選自H、烷基、烯基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基及雜環(huán)烷基；R13為1至4個取代基，該取代基獨立地選自H、鹵基、烷基、-OH、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、-CO2R14、-C(O)N(R14)2、-CF3及-CN；或在相同碳原子上的兩個R13取代基形成＝O；各R14獨立地選自H和烷基；R15為H、烷基、鹵基、芳基或-CF3；R16為1至3個取代基，該取代基獨立地選自H、鹵基、烷基、-OH、烷氧基、芳基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2及-CN；各R17獨立地選自H、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基；R18為H、烷基、鹵基、芳基、-CF3、烷氧基、雜芳基、-O-C(O)R12、-C(O)N(R12)2、-C(O)OR12或-C(O)-雜環(huán)烷基；R19為H、烷基或吡啶基甲基；R20獨立地選自H和烷基；且R21為1、2或3個取代基，該取代基獨立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-CF3、鹵基、-CN、-OH、烷氧基、-OCF3、-NO2及-N(R9)2。2.如權(quán)利要求l的組合物，3.如權(quán)利要求l的組合物物。4.如權(quán)利要求l的組合物，其中H3拮抗劑/反相激動劑為式(II)的化合物。5.如權(quán)利要求l的組合物，其中H3拮抗劑/反相激動劑為式(III)的化合物。6.如權(quán)利要求l的組合物，其中H3拮抗劑/反相激動劑為式(IV)的化合物。7.如權(quán)利要求l的組合物，其中H3拮抗劑/反相激動劑為式(V)的化合物。8.如權(quán)利要求3的組合物，其中H3拮抗劑/反相激動劑為選自如下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>9.如權(quán)利要求4的組合物，其中H3拮抗劑/反相激動劑為選自如下的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>10.<image>imageseeoriginaldocumentpage42</image>11.<image>imageseeoriginaldocumentpage42</image>12.如權(quán)利要求7的組合物，其中H3拮抗劑/反相激動劑為選自如下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>13.<image>imageseeoriginaldocumentpage51</image>14.如權(quán)利要求13的組合物，15.如權(quán)利要求13的組合物，16.如權(quán)利要求13的組合物，17.如權(quán)利要求13的組合物，其中食欲抑制劑為利莫那班。其中食欲抑制劑為芬特明。其中食欲抑制劑為西布曲明。其中食欲抑制劑為托吡酯。18.如權(quán)利要求l的組合物，其進一步包含HMG-CoA還原酶抑制劑。19.如權(quán)利要求18的組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、弗伐他汀、阿伐他汀及羅伐他汀。20.如權(quán)利要求19的組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。21.如權(quán)利要求13的組合物，其進一步包含HMG-CoA還原酶抑制劑。22.如權(quán)利要求21的組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、弗伐他汀、阿伐他汀或羅伐他汀。23.如權(quán)利要求22的組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。24.如權(quán)利要求22的組合物，其中食欲抑制劑為利莫那班。25.如權(quán)利要求22的組合物，其中食欲抑制劑為芬特明。26.如權(quán)利要求22的組合物，其中食欲抑制劑為西布曲明。27.如權(quán)利要求22的組合物，其中食欲抑制劑為托吡酯。28.如權(quán)利要求l的組合物，其進一步包含抗糖尿病劑。29.如權(quán)利要求13的組合物，其進一步包含抗糖尿病劑。30.如權(quán)利要求22的組合物，其進一步包含抗糖尿病劑。31.如權(quán)利要求28的組合物，其中抗糖尿病劑為磺酰脲、胰島素敏化劑、a-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌素、抗肥胖劑、格列奈類、胰島素或含胰島素組合物。32.如權(quán)利要求31的組合物，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑或磺酰脲。33.如權(quán)利要求32的組合物，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。34.如權(quán)利要求33的組合物，其中PPAR活化劑為p塞唑烷二酮。35.如權(quán)利要求29的組合物，其中抗糖尿病劑為磺酰脲、胰島素敏化劑、a-葡萄糖普酶抑制劑、胰島素促分泌素、抗肥胖劑、格列奈類、胰島素或含胰島素組合物。36.如權(quán)利要求35的組合物，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑或磺酰脲。37.如權(quán)利要求36的組合物，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。38.如權(quán)利要求37的組合物，其中PPAR活化劑為p塞唑烷二酮。39.如權(quán)利要求30的組合物，其中抗糖尿病劑為磺酰脲、胰島素敏化劑、a-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌素、抗肥胖劑、格列奈類、胰島素或含胰島素組合物。40.如權(quán)利要求39的組合物，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑或磺酰脲。41.如權(quán)利要求40的組合物，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。42.如權(quán)利要求41的組合物，其中PPAR活化劑為漆唑烷二酮。43.在患者中治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求1所述的組合物。44.在患者中治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求所述13的組合物。45.在患者中治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求22所述的組合物。46.在患者中治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求28所述的組合物。47.在患者中治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求29所述的組合物。48.在患者中治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求30所述的組合物。49.在患者中治療糖尿病的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求1所述的組合物。50.在患者中治療糖尿病的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求13所述的組合物。51.在患者中治療糖尿病的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求22所述的組合物。52.在患者中治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求30所述的組合物。53.在患者中治療糖尿病的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求28所述的組合物。54.在患者中治療糖尿病的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求29所述的組合物。55.在患者中治療糖尿病的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求30所述的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含治療組合，此組合包含一種或多種H₃拮抗劑/反相激動劑；一種或多種食欲抑制劑，選自CB₁拮抗劑/反相激動劑、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)；及任選地之一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑。本發(fā)明亦關(guān)于藥劑與試劑盒，其包含本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，及使用本發(fā)明的醫(yī)藥組合物治療肥胖、肥胖相關(guān)病癥及糖尿病的方法。文檔編號A61P3/10GK101378807SQ200680053164公開日2009年3月4日申請日期2006年12月18日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日發(fā)明者E·P·維爾崔,J·E·拉克威茲,J·J·華,K·D·麥可寇米克,M·P·葛雷茲諾,M·Y·柏林,M·凡?？?R·G·亞斯蘭安,T·J·柯華斯基申請人:先靈公司