專利名稱：增加血流和/或促進(jìn)組織再生的方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及治療和藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體來說，本發(fā)明涉及增加血流和/或促進(jìn)組織再生的方法。
背景工藝
血細(xì)胞在維持動(dòng)物(包括人類)的健康和活力方面起到重要的作用。白細(xì)胞包括嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜曙紅白細(xì)胞和嗜堿白細(xì)胞/肥大細(xì)胞以及免疫系統(tǒng)的B和T細(xì)胞。白細(xì)胞通過集落刺激因子(CSF)和各種細(xì)胞因子對(duì)造血組織中干細(xì)胞和祖細(xì)胞的作用，而由造血系統(tǒng)不斷更新。編碼多種生長(zhǎng)因子的核苷酸序列已經(jīng)被克隆并完成了序列分析。這些生長(zhǎng)因子中最廣為人知的可能是粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，它已經(jīng)批準(zhǔn)用于通過刺激白細(xì)胞和祖細(xì)胞的產(chǎn)生(外周血干細(xì)胞動(dòng)員)而緩解化療的副作用。對(duì)于這種因子的造血系統(tǒng)效應(yīng)的討論可參見美國專利第5,582,823號(hào)，該專利通過引用綜合到此發(fā)明中。

也有報(bào)道稱一些其他因子可增加人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象體內(nèi)的白細(xì)胞和祖細(xì)胞數(shù)目。這些因子包括粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-3(IL-3)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白、干細(xì)胞因子、血小板生成素和生長(zhǎng)相關(guān)致癌基因等單個(gè)因子或其組合(Dale，D.，et al.，Am.J.of Hematol.(1998)57:7-15；Rosenfeld，C.，et al.，Bone Marrow Transplantation(1997)17:179-183；Pruijt，J.，et al.，Cur.Op.in Hematol.(1999)6:152-158；Broxmeyer，H.，et al.，Exp.Hematol.(1995)23:335-340；Broxmeyer，et al.，Blood Cells，Molecules and Diseases(1998)24:14-30；Glaspy，J.，et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.(1996)38(suppl):S53-S57；Vadhan-Raj，S.，et al.，Ann.Intern.Med.(1997)126:673-81；King，A.，et al.，Blood(2001)97:1534-1542；Glaspy，J.，et al.，Blood(1997)90:2939-2951)。

雖然內(nèi)源生長(zhǎng)因子具有藥理活性，采用蛋白和多肽作為藥物的已知不利之處使得在這些全效生長(zhǎng)因子外增加小分子藥劑成為必要之選。另一方面，這些小分子在要求大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)相對(duì)于蛋白和多肽更具優(yōu)勢(shì)。

已經(jīng)在一系列美國專利和應(yīng)用中描述了多種環(huán)狀多胺抗病毒藥劑(參見美國專利5,021,409；6,001,826；5,583,131；5,698,546和5,817,807，通過完整引用而在此綜合)。

另外通過完整引用而在此綜合的有PCT出版物WO 00/02870和WO 01/44229，其描述了其他化合物以及環(huán)狀多胺抗病毒藥劑的結(jié)構(gòu)特征。WO 00/56729、WO 02/22600、WO 02/22599和WO 02/34745也描述了多種非環(huán)狀胺抗病毒藥劑的結(jié)構(gòu)特征，通過完整引用而在此綜合。

美國專利5,612,478；5,756,728；5,801,281和5,606,053以及PCT出版物WO 02/26721也描述了制備部分環(huán)狀多胺化合物的改良方法，通過完整引用而在此綜合。

PCT出版物WO 02/58653講述了上述出版物中描述的部分多胺抗病毒藥劑具有增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)的功效。WO 03/011277和美國專利US 2005/0043367講述了上述出版物中描述的部分多胺抗病毒藥劑也具有增加祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的功效。

血細(xì)胞的發(fā)育和成熟是一個(gè)復(fù)雜的過程。成熟的血細(xì)胞來自特定造血組織(包括骨髓)中存在的造血前體細(xì)胞(祖細(xì)胞)和干細(xì)胞。在這些環(huán)境中，造血細(xì)胞在進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)前增殖和分化。趨化激素受體CXCR4及其天然配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)在此過程中看起來非常重要(有關(guān)文獻(xiàn)綜述見Maekawa，T.，et al.，Internal Med.(2000)39:90-100；Nagasawa，T.，et al.，Int.J.Hematol.(2000)72:408-411)。敲除了CXCR4或SDF-1的小鼠表現(xiàn)出造血障礙的報(bào)告證明了這一點(diǎn)(Ma，Q.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci USA(1998)95:9448-9453；Tachibana，K.，et al.，Nature(1998)393:591-594；Zou，Y-R.，et al.，Nature(1998)393:595-599)。另外已知的是CD34+祖細(xì)胞表達(dá)CXCR4，并要求骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的SDF-1進(jìn)行趨化和植入(Peled，A.，et al.，Science(1999)283:845-848)，而在體外，SDF-1對(duì)于兩種CD34+細(xì)胞(Aiuti，A.，et al.，J.Exp.Med.(1997)185:111-120；Viardot，A.，etal.，Ann.Hematol.(1998)77:194-197)和對(duì)于祖/干細(xì)胞(Jo，D-Y.，et al.，J.Clin.Invest.(2000)105:101-111)來說都是趨化性的。SDF-1也是一種重要的化學(xué)趨化因子，通過CXCR4受體發(fā)出傳遞信號(hào)，用于幾個(gè)其他更專一的祖細(xì)胞和成熟的血細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞(Bleul，C.，et al.，J.Exp.Med.(1996)184:1101-1109)、原和前B淋巴細(xì)胞(Fedyk，E.R.，etal.，J.Leukoc.Biol.(1999)66:667-673；Ma，Q.，et al.，Immunity(1999)10:463-471)以及巨核細(xì)胞(Hodohara，K.，et al.，Blood(2000)95:769-775；Riviere，C.，et al.，Blood(1999)95:1511-1523；Majka，M.，et al.，Blood(2000)96:4142-4151；Gear，A.，et al.，Blood(2001)97:937-945；Abi-Younes，S.，et al.，Circ.Res.(2000)86:131-138)。

因此，總的來說，看起來SDF-1能夠控制攜帶CXCR4受體的細(xì)胞的定位和分化，無論這些細(xì)胞是干細(xì)胞(即CD34+細(xì)胞)和/或祖細(xì)胞(響應(yīng)特定刺激后導(dǎo)致特定集落類型的形成；可能是CD34+或CD34-)或者更加分化的細(xì)胞。

大部分研究集中在用于自體干細(xì)胞移植的外周血祖細(xì)胞池中動(dòng)員的CD34+細(xì)胞數(shù)。CD34+集落被認(rèn)為是在化療后主要負(fù)責(zé)縮短恢復(fù)時(shí)間的成分以及最有可能負(fù)責(zé)長(zhǎng)期植入和造血機(jī)能恢復(fù)的細(xì)胞(Croop，J.M.，et al.，Bone Marrow Transplantation(2000)26:1271-1279)。CD34+細(xì)胞重新植入的機(jī)制可能是由于表達(dá)CXCR4的細(xì)胞上SDF-1的化學(xué)趨化作用(Voermans，C.Blood，2001，97，799-804；Ponomaryov，T.，et al.，J.Clin.Invest.(2000)106:1331-1339)。最近，成人造血干細(xì)胞表現(xiàn)出能夠在小鼠中恢復(fù)受到損害的心臟組織(Jackson，K.，et al.，J.Clin.Invest.(2001)107:1395-1402；Kocher，A.，et al.，Nature Med.(2001)7:430-436)。

越來越多的證據(jù)支持干細(xì)胞塑性的概念以及祖和/或干細(xì)胞的使用，特別是干細(xì)胞在組織修復(fù)中的使用(Orlic et al.，Circ.Res.(2002 91:1092-1102))。因此，CXCR4受體在控制細(xì)胞定位和分化中的作用被假設(shè)為相當(dāng)顯著。

對(duì)上述文章的引用并不表示承認(rèn)上述任何技術(shù)是相關(guān)先前技術(shù)。對(duì)于日期的所有說明或?qū)τ谶@些文章內(nèi)容的表示是基于申請(qǐng)人可使用的信息，并不構(gòu)成對(duì)這些日期或文章內(nèi)容正確性的承認(rèn)。另外，本申請(qǐng)中引用的所有文檔均通過在此完整引用而綜合在申請(qǐng)中。


發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供在實(shí)驗(yàn)對(duì)象中，特別是畜養(yǎng)和人類實(shí)驗(yàn)對(duì)象中，增加血流和/或促進(jìn)組織再生的方法，包括在實(shí)驗(yàn)對(duì)象的目標(biāo)組織中直接輸入動(dòng)員后和收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。本發(fā)明方法中使用的化合物包括但不限于通過引用綜合到這里的專利和出版物中描述的化合物。

一方面，本發(fā)明提供了在實(shí)驗(yàn)對(duì)象中再生組織的方法，包括向該實(shí)驗(yàn)對(duì)象受損的組織中直接輸入動(dòng)員后和收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，而這些祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞由具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物動(dòng)員。本發(fā)明中也提供了增加受損組織血流和/或修復(fù)受損組織的方法。

分子式(1)的化合物具有以下分子式 Z-聯(lián)接部分-Z′ (1) 其中Z是一個(gè)含9-32元的環(huán)狀多胺，其中2-8是氮原子，而這些氮原子之間至少相隔2個(gè)碳原子，其中上述雜環(huán)可包含氮原子外的其他雜環(huán)原子和/或可與其他環(huán)稠合； 或者Z具有分子式
其中A由單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)組成，包含至少一個(gè)N，而B是H或原子數(shù)為1-20的有機(jī)部分； Z′可以是以上述Z定義的形式嵌入，或另外具有以下分子式 -N(R)-(CR2)n-X 其中每個(gè)R均是獨(dú)立的H或直鏈、分支或環(huán)狀烷基(1-6碳)， n為1或2，而 X是一個(gè)芳香環(huán)，包括芳香雜環(huán)，或是一個(gè)硫醇； 或者Z1具有分子式-Ar(Y)j； 其中Ar是芳香或芳香雜環(huán)部分，而每個(gè)Y均是一個(gè)獨(dú)立的非干擾取代基；j為0-3； “聯(lián)接部分”代表一個(gè)化學(xué)鍵，亞烴基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亞烴基鏈組成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子。

分子式(2)的化合物具有以下分子式 Z-聯(lián)接部分-Z′(2) 其中Z具有分子式
其中A由單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)組成，包含至少一個(gè)N，而B是H或原子數(shù)為1-20的有機(jī)部分， Z具有分子式 -Ar(Y)j； 其中Ar是芳香或芳香雜環(huán)部分，而每個(gè)Y均是一個(gè)獨(dú)立的非干擾取代基；j為0-3；而 “聯(lián)接部分”代表一個(gè)化學(xué)鍵，亞烴基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亞烴基鏈組成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子；
分子式(3)的化合物具有以下分子式
其中 環(huán)A可包含一個(gè)N、O或S雜原子； 虛線代表可不飽和； R1、R2和R3是非干擾取代基； k為0-4； l為0、1或2； X是未取代或取代后的C或N；或者是O或S； Ar是芳香或芳香雜環(huán)部分的殘基； 每個(gè)n都是獨(dú)立的0-2； 每個(gè)R都是獨(dú)立的H或烷基(1-6碳)； j為0-3；而 每個(gè)Y都是獨(dú)立的鹵素、OH、SH、SO、SO2，或不含N的1-20碳原子的有機(jī)部分，其中兩個(gè)Y可與Ar聯(lián)接形成一個(gè)稠合環(huán)，或來自以下化學(xué)基團(tuán)之一 -(CR2)mCN， -(CR2)mNR52， -(CR2)mNR(CR2)mNRR4， -(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52， -(CR2)mCO(CR2)mNR52， -(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4， -(CR2)mCO(CR2)NR(CR2)mNR(CR2)mNR52， -(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4， -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52， -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52， -CH＝N-Z″， -(CR2)mZ″， -NR(CR2)mZ″， -(CR2)mNROH， (CR2)mCONROH，和 (CR2)mCR＝NOH， 其中Z″是一個(gè)可選的取代芳香或芳香雜環(huán)部分，含5-12元；而且 其中R的如上定義，每個(gè)m是獨(dú)立的0-4，而R4和每個(gè)R5是獨(dú)立的H、烷基(1-6碳)、烯烴(1-6碳)、炔基(1-6碳)或?；?1-6碳)，均可被一個(gè)或多個(gè)非芳香、非雜環(huán)取代基取代，而其中兩個(gè)R5可聯(lián)接形成一個(gè)環(huán)胺，可能包含一個(gè)或多個(gè)來自N、O或S的其他雜原子。

在具有分子式(3)的化合物中，環(huán)E可耦合到位置2的分子殘基。在一種具體應(yīng)用中，R2和R3可一起形成一個(gè)苯取代基。在另一種具體應(yīng)用中，X是N，而環(huán)E包含一個(gè)耦合一個(gè)N的π健。而在另一具體應(yīng)用中，k為0-1。在一個(gè)例子中，至少一個(gè)Y是-CH2NH2。在另外的例子中，Ar是苯、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、噁唑、苯并三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的殘基。

在具有分子式(3)的化合物中，環(huán)A可能飽和而1為1。在一種具體應(yīng)用中，包含A的環(huán)是四氫喹啉或其取代后的形式。在其他具體應(yīng)用中，(CR2)an和(CR2)bn之一可能是CH2而另一個(gè)則為化學(xué)鍵。在具體示例中，(CR2)an是化學(xué)鍵而(CR2)bn是CH2。

在一個(gè)具體應(yīng)用中，本發(fā)明方法中的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞通過機(jī)采而動(dòng)員和收獲。在其他具體應(yīng)用中，祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞被動(dòng)員到上述實(shí)驗(yàn)對(duì)象的外周血或骨髓并收獲。在一些示例中，外周血或骨髓來自一個(gè)曾接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。在其他示例中，祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞從骨髓中收獲。

在另一具體應(yīng)用中，使用本發(fā)明方法再生的受損組織是缺血組織。此缺血組織可以來自器官或四肢。器官組織的示例包括但不限于心肌、腦組織、肺組織或肝組織。

在具體示例中，祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞由1，1’-1，4-亞苯基-二-(亞甲基)-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(AMD 3100)或其在藥理學(xué)上可接受的鹽動(dòng)員。例如，祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞可由AMD 3100的酸加成鹽動(dòng)員，例如AMD 3100的鹽酸鹽。

在本發(fā)明的方法中，具有分子式(1)的化合物可在每千克體重約0.1μg-5mg的劑量范圍內(nèi)直接注入上述實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。例如，具有分子式(1)的化合物可在每kg體重約1-300μg或10-100μg的劑量范圍內(nèi)直接注射。

本發(fā)明的方法可用于患有糖尿病的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，或剛患有或已經(jīng)患有四肢缺血或外周血管疾病(例如外周動(dòng)脈血管疾病或外周靜脈血管疾病)的人類實(shí)驗(yàn)對(duì)象。外周動(dòng)脈血管疾病的示例包括但不限于動(dòng)脈硬化癥、頸動(dòng)脈疾病、腿部外周動(dòng)脈血管疾病、腎動(dòng)脈外周動(dòng)脈血管疾病、腹部主動(dòng)脈瘤、雷諾綜合癥、血栓閉塞性脈管炎或脈管炎。

另一方面，本發(fā)明提供了在實(shí)驗(yàn)對(duì)象中增加血流的方法，包括向該實(shí)驗(yàn)對(duì)象需要增加血流的目標(biāo)組織中直接輸入動(dòng)員后和收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，而這些祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞由上述具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物動(dòng)員。

另外，本發(fā)明提供了使用具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物制備組織再生藥劑的方法，其中上述具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物能夠動(dòng)員祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，使其在收獲后直接輸入實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。另外，本發(fā)明也提供了使用具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物制備在目標(biāo)組織中增加血流的藥物的方法，其中上述具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物能夠動(dòng)員祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，使其在收獲后直接輸入實(shí)驗(yàn)對(duì)象的目標(biāo)組織。

本發(fā)明的方法也包括用具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物處理體內(nèi)的細(xì)胞群，并將處理后的細(xì)胞群輸入不排斥實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物可單獨(dú)或與其他化合物及成分組合用于增強(qiáng)外周血中的干細(xì)胞群和/或祖細(xì)胞，從而使受損組織再生。同時(shí)也可提高骨髓產(chǎn)生的白細(xì)胞數(shù)目。
圖紙的簡(jiǎn)要說明


圖1顯示了在輸入粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)后響應(yīng)1，1’-1，4-亞苯基-二-(亞甲基)-二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(AMD 3100)與巨噬細(xì)胞炎性蛋白組合獲得骨髓祖細(xì)胞的圖。

圖2顯示了A)在小鼠體內(nèi)系統(tǒng)輸入AMD 3100后；和B)在局部注射收獲的由AMD 3100動(dòng)員的CD34+細(xì)胞后，缺血四肢中血流恢復(fù)的百分比。
應(yīng)用本發(fā)明的方式
本發(fā)明中有用的化合物一般具有上述(1)-(3)分子式。我們推薦某些具體應(yīng)用；其中包括上述綜合的美國專利和其他專利文檔中給出的化合物。在特定示例中，本發(fā)明方法中使用的化合物包括AMD 3100。

在一個(gè)具體應(yīng)用中，可用于本發(fā)明方法中的化合物包括環(huán)狀多胺和非環(huán)狀胺抗病毒藥劑。按照上述文檔的說明，環(huán)狀多胺和非環(huán)狀胺抗病毒藥劑通過抑制融合和T細(xì)胞嗜性HIV株系進(jìn)入細(xì)胞要求的共同受體CXCR4而抑制HIV的復(fù)制，而且也抑制天然配體趨化激素SDF-1誘導(dǎo)的結(jié)合和信號(hào)。雖然不希望受任何理論限制，但抑制SDF-1到CXCR4結(jié)合并具有分子式(1)-(3)的化合物利用上述抑制增加了干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞的數(shù)目。增加血液中干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞的數(shù)目在治療中有助于減輕對(duì)骨髓有不利影響的治療方案的效力，例如導(dǎo)致白血球減少癥的治療方案?；熀头暖煷嬖谝阎母弊饔谩?br>
可用于本發(fā)明方法中的化合物也可增加骨髓移植的成功幾率，加快傷口愈合和有利于燒傷治療，并可協(xié)助受損器官組織的恢復(fù)。它們也可對(duì)抗白血病中常見的細(xì)菌感染?？捎糜诒景l(fā)明方法中的化合物用于通過機(jī)采(組合和不組合其他動(dòng)員因子)而動(dòng)員和收獲CD34+細(xì)胞。收獲的細(xì)胞可用于要求干細(xì)胞移植的治療。

在一個(gè)具體應(yīng)用中，多胺化合物動(dòng)員的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞在收獲后直接輸入到需要增加血流量的實(shí)驗(yàn)對(duì)象的目標(biāo)組織中，特別是受損組織。例如，收獲的已動(dòng)員細(xì)胞可直接注射到心肌組織、腎組織、缺血組織或急性缺血組織。在其他具體應(yīng)用中，已動(dòng)員和收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞被系統(tǒng)地輸入到實(shí)驗(yàn)對(duì)象(例如皮下或腹膜內(nèi)注射)。在其他另外的具體應(yīng)用中，已動(dòng)員和收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞被直接注射到心肌、左心室、右心室、冠狀動(dòng)脈、外周循環(huán)系統(tǒng)或腦脊髓液中。

另一方面，祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞可通過選擇性純化而進(jìn)一步分離出特定的細(xì)胞群。同源提取的細(xì)胞可不按本發(fā)明的描述輸入。

在此，“祖細(xì)胞”這個(gè)術(shù)語指響應(yīng)某些刺激、可形成分化造血或骨髓細(xì)胞的細(xì)胞。祖細(xì)胞的存在可通過樣本中細(xì)胞形成各種類型集落形成單位的能力而評(píng)估，例如CFU-GM(集落形成單位，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞)；CFU-GEMM(集落形成單位，多潛能)；BFU-E(爆式集落形成單位，紅細(xì)胞系)；HPP-CFC(高增值潛力集落形成細(xì)胞)；或者能使用已知方法培養(yǎng)獲得的其他分化集落類型。

在此，“干細(xì)胞”是祖細(xì)胞的低度分化形式。一般來說，這些細(xì)胞常常為CD34陽性。但是，有些干細(xì)胞不含此標(biāo)記。這些CD34+細(xì)胞可使用熒光激活的流式細(xì)胞分類器(FACS)分析，因此其存在與否可使用此技術(shù)在樣本中評(píng)估。

在此，“組織細(xì)胞”包括但不限于心臟組織、腦組織、外周血管組織、肝組織、腎組織、胃腸組織、肺組織、肝臟組織、平滑肌組織或橫紋肌組織。在此，“受損組織”包括需要組織再生的任何組織，包括但不限于需要增加血流的受損組織。組織可能因心臟病和中風(fēng)等疾病而受損。

在此，“外周血管疾病”指外周動(dòng)脈和靜脈中的損傷或機(jī)能障礙。

總的來說，血液中的CD34+細(xì)胞數(shù)量較少，但在骨髓中大量存在。雖然內(nèi)皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞等其他類型的細(xì)胞也可表現(xiàn)此標(biāo)記，但CD34被認(rèn)為是干細(xì)胞的數(shù)量指標(biāo)。

總的來說，在具有分子式(1)的化合物中，Z和Z′的首選具體形式是具有9-24個(gè)碳原子并包括3-5個(gè)氮原子的環(huán)狀多胺部分。特別推薦的是1，5，9，13-四氮雜環(huán)十六烷；1，5，8，11，14-五氮雜環(huán)十六烷；1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷；1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷；1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷；以及類似化合物，包括稠合其他芳香或芳香雜環(huán)和/或環(huán)內(nèi)包含氮原子以外雜原子的環(huán)狀多胺。使用含一個(gè)其他稠合環(huán)或一個(gè)或多個(gè)其他雜原子的環(huán)狀多胺的具體應(yīng)用將在通過引用而綜合到這里的美國專利5,698,546和WO 01/44229中描述。另外推薦的有 3，7，11，17-四氮雜雙環(huán)(13.3.1)十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 4，7，10，17-四氮雜雙環(huán)(13.3.1)十七烷基-1(17)，13，15-三烯， 1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷；1，4，7-三氮雜環(huán)十四烷；和 4，7，10-三氮雙環(huán)(13.3.1)十七烷基-1(17)，13，15-三烯。

當(dāng)Z′不是Z中定義的環(huán)狀多胺時(shí)，其推薦具體應(yīng)用在美國專利5,817,807中描述，此專利也通過引用綜合到這里。

推薦形式中 Z具有分子式
其中A由單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)組成，包含至少一個(gè)N，而B是H或原子數(shù)為1-20的有機(jī)部分，在前面引用的WO 00/56729、WO 02/22600、WO 02/34745和WO 02/22599中介紹，并全都通過引用綜合到這里。

在一個(gè)具體應(yīng)用中，可用于本發(fā)明方法的化合物中的每個(gè)“R”基團(tuán)是獨(dú)立的直鏈或支鏈烷基，或者可能為環(huán)狀，而且可被鹵素、羥基和烷氧基中的1-2種取代基取代。最好每個(gè)R是H或短直鏈烷基(1-4碳)，最好是甲基。

在具有分子式(1)-(3)的化合物中，Ar可以是含單環(huán)或稠合環(huán)的芳香或芳香雜環(huán)部分的殘基，并在單環(huán)中含5-6元以及在稠合環(huán)中含9-12元。此殘基可被可選取代?？杀豢蛇x取代的芳香和芳香雜環(huán)基團(tuán)的示例包括苯、萘、二氫萘、四氫萘、吡啶、喹啉、異喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、咪唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、吡唑、噻吩、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、咪唑啉和苯并呲喃基等。本發(fā)明中也包括含芳香雜環(huán)的氮和硫氧化物。特別推薦的Ar形式是亞苯基、吡啶基或吡啶亞基。

在具有分子式(1)-(3)的化合物含“可選取代”的成分時(shí)，這些取代基最好是鹵素、氮、氰基、羧酸，可選取代的烷基、烯基或環(huán)烷基之一，可選取代的羥基，可選取代的巰基，可選取代的氨基酸，可選取代的?；?，可選取代的羧酸酯、氨基甲酸酯、酰胺或磺胺，或者可選取代的芳香或雜環(huán)基團(tuán)。

鹵素的示例包括氟、氯、溴、碘等，首選氟和氯。

可選取代的烷基的示例包括C1-10烷基，例如甲基、乙基丙基等；可選取代的烯基的示例包括C2-10烯基，例如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；可選取代的環(huán)烷基的示例包括C3-10環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。在這些示例中，首選C1-6烷基、烯基和環(huán)烷基。可選取代基也可以是可選取代的芳烷基(例如苯基C1-4烷基)或雜環(huán)烷基，例如苯甲基(芐基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。雜環(huán)基團(tuán)可以是含1-4個(gè)雜原子的5或6元環(huán)。

可選取代的羥基和巰基基團(tuán)示例中的取代基是可選取代的烷基(例如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，推薦(C1-6)烷基；可選取代的環(huán)烷基(例如C3-7環(huán)烷基等，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)；可選取代的芳烷基(例如苯基C1-4烷基，如苯基、苯乙基等)。在存在兩個(gè)相鄰的羥基或巰基取代基時(shí)，雜原子可通過O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)等亞烴基連接。其示例包括亞甲二氧基、亞乙二氧基等。也包括硫醚基團(tuán)的氧化物，即亞砜和砜等。

可選取代的羥基基團(tuán)的其他示例包括可選取代的C2-4醛基(例如乙酰基、丙酰基、丁?；惗□；?，C1-4烷基磺酰基(例如甲基磺?；?、乙基磺?；?以及可選取代的芳香和雜環(huán)碳?；绫郊柞；?、吡啶碳?；?。

可選取代的氨基上的取代基可相互結(jié)合形成環(huán)狀氨基(例如5-或6-元環(huán)狀氨基酸等，如四氫吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、咪唑等)。上述環(huán)狀氨基可有一個(gè)取代基，而此取代基的示例包括鹵素(例如氟、氯、溴、碘等)、氮、氰、羥基、巰基、氨基、羧基，可選鹵代C1-4烷基(例如三氟甲基、甲基、乙基等)，可選鹵代C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4醛基(例如乙?；⒈；?，C1-4烷基磺?；?例如甲基磺酰基、乙基磺?；?，推薦取代基的數(shù)目為1到3。

氨基也可被取代一次或兩次(形成仲胺或叔胺)，取代基包括可選取代的烷基，例如C1-10烷基(如甲基、乙丙基等)；可選取代的烯基，例如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基；或可選取代的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。在這些示例中，首選C1-6烷基、烯基和環(huán)烷基。氨基也可以是可選取代的芳香或雜環(huán)基、芳烷基(例如苯基C1-4烷基)或雜環(huán)烷基，例如苯基、吡啶、苯甲基(芐基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。雜環(huán)基團(tuán)可以是含1-4個(gè)雜原子的5或6元環(huán)?！翱蛇x取代的氨基”的可選取代基的定義同上述“可選取代的環(huán)狀氨基”。

氨基的取代可通過可選取代的C2-4醛基，例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；龋蛘逤1-4烷基磺?；?例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)，或者碳酰基或磺?；〈姆枷悱h(huán)或雜環(huán)，例如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶碳酰等而進(jìn)行。雜環(huán)的定義同上。

可選取代的?；氖纠ㄌ减；蚪Y(jié)合氫的硫?；蚧酋；?；或者可選取代的烷基(例如C1-10烷基，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，最好是短(C1-6)烷基等)；可選取代的環(huán)烷基(例如C3-7環(huán)烷基等，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)；可選取代的烯基(例如C2-10烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，最好是短(C2-6)烯基等)；可選取代的環(huán)烯基(例如C3-7環(huán)烯基等，如2-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基、2-環(huán)戊烯基甲基、2-環(huán)己烯基甲基等)；可選取代的5或6元單環(huán)芳香基(例如苯基、吡啶基等)。

可選取代的羧酸酯基(酯基)包括可選取代的烷基(例如C1-10烷基，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，最好是短(C1-6)烷基等)；可選取代的環(huán)烷基，例如C3-7環(huán)烷基等(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)；可選取代的烯基(例如C2-10烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，最好是短(C2-6)烯基等)；可選取代的環(huán)烯基(例如C3-7環(huán)烯基等，如2-環(huán)己烯基甲基等)；可選取代的芳基(例如苯基、萘基等)以及C1-4芳基，例如苯甲基、苯乙基等。也包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。

可選取代的酰胺或磺胺基的示例與上面定義的“可選取代的氨基”中的胺定義相同。

可選取代的芳香基或雜環(huán)基的示例有苯基、萘基或含1-4個(gè)雜原子的5或6元環(huán)?？蛇x取代基與上述列出的基本相同。

分子式(1)-(3)中的非干擾取代基R1、R2和R3類似與“可選取代基”中的相應(yīng)定義。R1最好選自上述可選取代基，最好是鹵素、已取代或未取代的烷基、已取代或未取代的羥基、已取代或未取代的氨基、已取代或未取代的巰基以及已取代或未取代的酰基。k推薦是0-2，最好是0-1，首選0。

取代基R2和R3最好選擇上述R1的推薦具體實(shí)例，或者最好連接形成飽和或不飽和的環(huán)系統(tǒng)，最好是苯環(huán)。

在上述分子式(3)中，含環(huán)A的可選取代環(huán)系統(tǒng)的示例是二氫喹啉、四氫喹啉、吡喃吡啶、二氫吡喃吡啶、硫代吡喃吡啶、二氫硫代吡喃吡啶、二氫萘啶、四氫萘啶。本發(fā)明也包括含硫雜環(huán)的氧化物。在上述含環(huán)A的環(huán)系統(tǒng)中，可選氮原子可被氫原子、取代的烷基、烯基、環(huán)烷基或芳基取代，或者可以是氨基甲酸酯、酰胺或磺胺的氮原子。推薦1＝1，最好環(huán)A是飽和的。最佳組合是四氫喹啉。

在上述分子式(3)中，X可以是CH(吡咯)、O(噁唑)、S(噻唑)、NH或NR(咪唑)，其中R是C1-6烷基或?；?、磺?；?。在分子式1中，兩個(gè)相鄰的R1和/或R2和R3可連接形成一個(gè)可選取代的稠合5-7元環(huán)。稠合環(huán)系統(tǒng)的示例包括但不限于吲哚、四氫吲哚、苯并咪唑、四氫苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并噁唑、四氫苯并噁唑、苯并噻唑、四氫苯并噻唑。R2和R3形成的首選環(huán)系統(tǒng)包括產(chǎn)生苯并噻唑和苯并咪唑的環(huán)系統(tǒng)。

在具有分子式(3)的化合物中，推薦含環(huán)A和環(huán)E的環(huán)系統(tǒng)之間的一個(gè)(CR2)n聯(lián)接部分的n為0，即此化學(xué)鍵只是一個(gè)共價(jià)鍵。另外也在此推薦的(CR2)n的具體實(shí)例是亞乙基或亞甲基，最好是亞甲基。在首選具體應(yīng)用中，分子式2中所示氮原子和環(huán)A間的聯(lián)接部分是一個(gè)化學(xué)鍵，而所示氮原子和環(huán)E間的聯(lián)接部分是CH2。如圖所示，環(huán)E可在任何位置結(jié)合到聯(lián)接部分，但推薦在位置2、4或5，首選通過位置2。

在具有分子式(3)的化合物中，j的推薦值是0-2，最好是1-2。Y具體實(shí)例的范圍很廣，但前提是Y不含氮原子。因此，Y可以是鹵素、OH、SH、SO、SO2等等，或者1-20碳的取代基，可選包含一個(gè)O或S雜原子，作為一個(gè)或多個(gè)上述碳原子的替代。在Y中不存在N的推薦具體實(shí)例包括鹵素、可選取代的烷基、可選取代的羥基、可選取代的巰基以及可選取代的羧酸酯和一個(gè)飽和或不飽和環(huán)。這些取代基如上所述。在Y中含N時(shí)，Y可選擇上述確定的部分。在這些取代基中，Z″是含5-12個(gè)環(huán)元的芳香或雜環(huán)芳香部分。因此，Y可含一個(gè)單個(gè)或稠合環(huán)。Z″的推薦形式的示例與上述芳香殘基Ar中確定的相同，但是單價(jià)的。

如圖所示，在某些具體應(yīng)用中，定義為H或烷基(1-6碳)的R被定義更廣的R4或R5替代，并可包括R的具體實(shí)例以及具體包含上面描述的可選取代的烯基、酰基等。R4和R5的推薦形式包括R的典型實(shí)例和可選取代的烯基。另外推薦的是兩個(gè)R5連接形成環(huán)胺的具體實(shí)例，包括包含一個(gè)或多個(gè)N、O、和/或S等其他雜原子的具體實(shí)例。

在Y含N時(shí)Y的推薦形式中，R在所有情況下為H或甲基，最好是H，而且兩個(gè)R5相連。特別推薦的形式具有以下分子式 -(CR2)mCN， -(CR2)mNR52， -(CR2)mNR(CR2)mNRR4， -(CR2)mCO(CR2)mNR52， -(CR2)mZ″，和 -NR(CR2)mZ″， 其中Y包含胍基或NHNHR， 特別是其中(CR2)m為CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，或者其中m為0，以及其中R4或R5為H或短鏈烷基、烯基或氫原子，或者其中兩個(gè)R5相同。

特別推薦的是-CH2NH2、CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CONH2、-CONMe2等。

推薦的Z″是苯、噁唑、咪唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、噻吩、四嗪、嘧啶、吡啶等的可選取代的殘基。

聯(lián)接部分的推薦形式包括其中聯(lián)接部分為化學(xué)鍵，或者其中聯(lián)接部分包括一個(gè)有亞烴基側(cè)鏈的芳香環(huán)部分，最好是亞甲基部分。推薦的聯(lián)接部分包括1，3-亞苯基、2，6-吡啶、3，5-吡啶、2，5-噻吩、4，4′-(2，2′-二嘧啶)的亞甲基同類形式；2，9-(1，10-鄰二氮雜菲)等。特別推薦的聯(lián)接部分是1，4-亞苯基-雙-(亞甲基)。

分子式(1)的特別推薦實(shí)例包括2，2′-雙環(huán)拉胺；6，6′-雙環(huán)拉胺；美國專利5,021,409和6,001,826中描述的實(shí)例，特別是美國專利5,583,131中描述的1，1′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷，并在此指定為AMD3100。

其他推薦的具體實(shí)例包括 N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-氨甲基)吡啶； 7，7′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-4，7，10，17-四氮雜雙環(huán)-[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 7，7′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-3，7，11，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 1，1′-[1，3-亞苯基-雙(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，4-亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，3-亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-丙烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； N-[4-(1，4，7-三氮雜環(huán)十四烷)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，10-三氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，10，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-[4，7，10，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； 3，3′-(雙-1，5，9，13-四氮雜環(huán)十六烷)； 3，3′-(雙-1，5，8，11，14-五氮雜環(huán)十六烷)，亞甲基(或聚亞甲基)二-1-N-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 3，3′-雙-1，5，9，13，-四氮雜環(huán)十六烷； 3，3′-雙-1，5，8，11，14-五氮雜環(huán)十六烷； 5，5′-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 2，5′-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 2，6′-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-乙烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-丙烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-丁烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-戊烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-己烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 3，3′-雙-1，5，9，13-四氮雜環(huán)十六烷； 3，3′-雙-1，5，8，11，14-五氮雜環(huán)十六烷； 5，5′-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 2，5′-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 2，6′-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-乙烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-丙烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-丁烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-戊烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-(1，2-己烷二基)雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，3-亞苯基-雙(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[3，3′-bi亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 11，11′-[1，4-亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，7，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，11′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[2，6-吡啶-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1-[3，5-吡啶-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[2，5-噻吩-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[4，4′-(2，2′-二吡啶)-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[2，9-(1，10-鄰二氮雜菲)-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，3-亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，4-亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[5-硝基-1，3-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[2，4，5，6-四氯-1，3-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[2，3，5，6-四氟-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，4-亞萘基-雙-(亞甲基)]雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[1，3-亞苯基-雙-(亞甲基)]雙-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷； 1，1′-[1，4-亞苯基-雙-(亞甲基)]-1，5，9-三氮雜環(huán)十二烷； 1，1′-[2，5-二甲基-1，4-亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[2，5-二氯-1，4-亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[2-溴-1，4-亞苯基-雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 1，1′-[6-苯基-2，4-吡啶雙-(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷； 7，7′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-3，7，11，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 7，7′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙[15-氯-3，7，11，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]； 7，7′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙[15-甲氧基-3，7，11，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]； 7，7′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-3，7，11，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]-十七烷基-13，16-三烯-15-酮； 7，7′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-4，7，10，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]-十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 8，8′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-4，8，12，19-四氮雜雙環(huán)[15.3.1]十九烷基-1(19)，15，17-三烯； 6，6′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-3，6，9，15-四氮雜雙環(huán)[11.3.1]十五烷基-1(15)，11，13-三烯； 6，6′-[1，3-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-3，6，9，15-四氮雜雙環(huán)[11.3.1]十五烷基-1(15)，11，13-三烯；； 17，17′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-3，6，14，17，23，24-六氮三環(huán)[17.3.1.18，12]二十四烷基-1(23)，8，10，12(24)，19，21-六烯； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-N-甲基-2-(氨甲基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-4-(氨甲基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-3-(氨甲基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-(2-氨甲基-5-甲基)吡嗪； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨乙基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)噻吩； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨乙基)硫醇； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-氨基芐胺； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-4-氨基芐胺； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-4-(氨乙基)咪唑； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-芐胺； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-嘌呤； N-[1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-4-苯基哌嗪； N-[4-(1，4，7-三氮雜環(huán)十四烷)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，10，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，10-三氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-[4，7，10-三氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[1-(1，4，7-三氮雜環(huán)十四烷)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-[4，7，10，17-四氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[3-(3，6，17-三氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[3-(3，6，17-三氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，3-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(4，7，17-三氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，17-三氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[6-(3，6，9-三氮雜雙環(huán)[11.3.1]十五烷基-1(15)，11，13-三烯)-1，3-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，10，17-三氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(1，7-二氮雜環(huán)十四烷基)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，10-二氮雜雙環(huán)[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-氟-1，4，7-三氮雜環(huán)十四烷基)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11，11-二氟-1，4，7-三氮雜環(huán)十四烷基)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(1，4，7-三氮雜環(huán)十四烷-2-酮)-基))-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[12-(5-氧雜-1，9-二氮雜環(huán)十四烷基)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-氧雜-1，7-二氮雜環(huán)十四烷基)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-巰基thia(噻)-1，7-二氮雜環(huán)十四烷基)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-sulfoxo(亞砜)-1，7-二氮雜環(huán)十四烷基)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-sulfono(砜)-1，7-二氮雜環(huán)十四烷基)-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(1，4，7-三氮雜環(huán)十四烷-3-酮)-基))-1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-(2-吡啶甲基)-N’-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷基[b]吡啶基-7-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(2-吡啶甲基)氨基]乙基]-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1，2，3，4-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N’-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(2-氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-4-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-喹啉基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-(2-萘甲?；?氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(S)-(2-乙?；被?3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(S)-(2-乙?；被?3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[3-((2-萘基甲基)氨基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(S)-吡咯烷基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(R)-吡咯烷基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[3-吡唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-吡咯基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-噻吩基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺 N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-噻唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-呋喃基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-3-吡咯烷基-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺 N-(2-吡啶甲基)-N’-4-哌啶基-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(苯基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(7-甲氧基-3，4-二氫萘基)-1-(氨甲基)-4-苯甲酰胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(6-甲氧基-3，4-二氫萘基)-1-(氨甲基)-4-苯甲酰胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(8-羥基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(8-羥基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(8-氟-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(8-氟-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(2-萘基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(異丁基氨基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(2-吡啶甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-胍基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[雙-[(2-甲氧基)苯基甲基]氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(苯基脲基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[[N”-(正丁基)甲酰氨基]甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(甲酰氨基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(N”-苯基)甲酰氨基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(羧基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(苯基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氫溴酸鹽)； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(1H)-5-aza苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-苯并噁唑基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(反-2-氨基環(huán)己基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-苯基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(3-苯基丙基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(反-2-氨基環(huán)戊基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-甘氨酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-(L)-丙氨酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-(L)-天冬酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-吡嗪酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-(L)-脯氨酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-(L)-賴氨酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-苯甲酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-氮苯酰胺； N’-Benz基-N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-尿素； N’-苯基-N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-尿素； N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[細(xì)菌吡啶-9-基)-4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺； N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N’-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[細(xì)菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N’-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷基[細(xì)菌吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N’-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N’-[(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)甲基]-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N’[(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷基[細(xì)菌吡啶-7-基)甲基]-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)苯二甲胺； N-[(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N-[1-(N”-苯基-N”-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N-[N”-p-甲基苯磺酰丙氨?；?-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-異噁唑-4-酰基]-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺； N-[(2-羥基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[細(xì)菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-苯腈)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[細(xì)菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-苯腈)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[細(xì)菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(1-甲基-2-甲酰氨基)乙基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[細(xì)菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(噻吩-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[細(xì)菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(苯基)-3-吡咯烷基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[[1-甲基-3-(吡唑-3-基)]丙基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-(苯基)乙基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(3，4-亞甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-苯基-3-羧基甲基-4-哌啶基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(3，4-亞甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-吡啶甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[[1-甲基-2-(2-甲苯基)甲酰氨基]乙基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑烷酮-4-基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-丙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-苯基-3，5-二甲基吡唑烷-4-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(3-苯腈)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(3-苯腈)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2-二氟甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-二氟甲氧基苯基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N-[1-(N”-苯基-N”-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺； N，N’-雙(2-吡啶甲基)-N-[N”-p-甲基苯磺酰苯基丙氨酰)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺； N-[1-(3-吡啶甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(環(huán)丙基甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(1-苯基環(huán)丙基甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酰氨基]-4-哌啶基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(2-硫代甲基吡啶-3-甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2-羥基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(3-甲氧基-4，5-亞甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-吡啶甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[2-(N”-嗎啉基甲基)-1-環(huán)戊基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(1-甲基-3-哌啶基)丙基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(苯基)-3-吡咯烷基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[[(1-苯基-3-(N”-嗎啉基)]丙基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(異丙基)-4-哌啶基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(乙氧羰基)-4-哌啶基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(1-甲基-3-吡唑基)丙基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-甲基-2-(N”，N”-二乙基甲酰氨基)乙基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(1-甲基-2-苯基磺酰)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2-氯-4，5-亞甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-甲基-2-[N”-(4-氯苯基)甲酰氨基]乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-乙酰氧基吲哚-3-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(3-苯氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(8-羥基)-2-喹啉基甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[1H-咪唑-2-基甲基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-噻唑基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(4-吡啶甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(5-苯氧基)苯[b]吡咯-3-基甲基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-甲基吡唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[[(4-二甲基氨基)-1-萘基]甲基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑烷酮-4-基甲基]-N，N’-雙(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-[(1-乙?；?2-(R)-脯氨酰]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-[2-乙酰氨基苯基-4-哌啶基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(2-氰基-2-苯基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(N”-乙酰基色氨酰)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(N”-苯基纈氨酰)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(4-吡啶甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-丁基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-苯基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-(苯基)-3-吡咯烷基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(1-甲基)苯[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-(苯基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-甲基苯并咪唑-2-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2-苯基)苯[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； N-[(2-乙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，3-苯二甲胺； N-(苯氧基乙基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； N-[(2-乙氧基-1-萘基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]胍； N-(2-吡啶甲基)-N-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]八烷-3-基)-1，4-苯二甲胺； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪； 1-[[3-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪； 反和順-1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，5-哌啶二胺； N，N’-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]雙-4-(2-嘧啶基)哌嗪； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺； 2-(2-吡啶基)-5-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二氨基吡咯烷； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二乙?；被量┩?； 8-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三氮雜-3-氧雜二環(huán)[4.3.0]壬烷； 8-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷； (4-氨甲基-吡啶基-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (3-氨甲基-吡啶基-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； 1-(3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯； 1-(5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺； N-(3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羥胺； N-(5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羥胺； N-(3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-O-甲基-羥胺； N-(5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-O-甲基-羥胺； (4-氨甲基-2-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； N-(2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲酰胺； N-(4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲酰胺； N-(2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羥胺； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2，6-雙-氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (3-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (2-氨甲基-6-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； N-(3-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羥胺； N-(3-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-O-甲基-羥胺； [2-氨甲基-4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-噁唑-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-呋喃-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(四氫-呋喃-2-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-噻唑-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-吡啶基-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-哌啶-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-3-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (2-氨甲基-5-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-5-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-吡啶基-2-基)-甲醇； (4-氨甲基-6-甲氧基甲基-吡啶基-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(4，6-雙-氨甲基-吡啶基-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-烯丙基氨甲基-2-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-烯丙基氨甲基-4-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-環(huán)丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-環(huán)丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-5-氯-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-5-溴-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-5-硝基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； 4-氨甲基-3-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯腈； (5-氨基-2-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-5-三氟甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-氟-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-氯-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-溴-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-硝基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯腈； (4-氨基-2-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-三氟甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-氟-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-氯-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-溴-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-硝基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯腈； (2-氨基-4-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-三氟甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-硫代苯-2-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-硫代苯-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-呋喃-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1-甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (3-氨甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (3-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-噻唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-嘧啶-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-噠嗪-4-基甲基)-(IH-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (5-烯丙基氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (3-烯丙基氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (4-烯丙基氨甲基-2-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (3-烯丙基氨甲基-4-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-環(huán)丙基氨甲基-苯基)-甲醇； (4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-環(huán)丙基氨甲基-苯基)-甲醇； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(4-環(huán)丙基氨甲基-2-甲氧基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2-環(huán)丙基氨甲基-4-甲氧基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-苯甲酰胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚酰肼； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2，4-雙-烯丙基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-烯丙基氨甲基-2-環(huán)丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-烯丙基氨甲基-4-環(huán)丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2，4-雙-環(huán)丙基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-丙基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-烯丙基-2-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基乙酸酯； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基乙酸酯； 4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-環(huán)丙基氨甲基-苯基乙酸酯； 2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-環(huán)丙基氨甲基-苯基乙酸酯； 3-烯丙基氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基乙酸酯； 5-烯丙基氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基乙酸酯； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟； N-(5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺； N-(3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺； N-(3-(乙?；奔谆?-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺； N-(2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺； (6-氨甲基-1，3-二氫-異苯基呋喃-5-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1，3-二氫-異苯基呋喃-5-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (7-氨甲基-1，3-二氫-異苯基呋喃-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (2-氨甲基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-胺(鹽酸鹽)； (3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (2-氨甲基-3-甲氧基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(1-氨甲基)-苯并噁唑-3-基甲基)]-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(1-苯基-2-氨甲基)-咪唑-5-基甲基)]-胺； 6-氨甲基吡啶-3-基甲基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺； [4-(2-氨乙基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； [4-(3-氨基-丙基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羥胺； (5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； 2-氨甲基-5-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-雙酚(氫溴酸鹽)； (4-氨甲基-3-甲氧基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2，4-雙-氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚甲酯(氫溴酸鹽)； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚氫溴酸鹽； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-苯甲酰胺氫溴酸鹽； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺氫溴酸鹽； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚酰肼(氫溴酸鹽)； (2-氨甲基-5-氟苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚甲酯； (2-氨甲基-4-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-胍； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-胍(氫溴酸鹽)； N′-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-胍(氫溴酸鹽)； [4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨甲基苯基]-N，N-二甲基甲脒(氫溴酸鹽)； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-芐脒(氫溴酸鹽)； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒(氫溴酸鹽)； N-異丁基-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌啶-2-基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-甲基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； [4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-二甲基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[4-(1，2，4-三唑-4-基亞甲胺基)-苯基]-胺(氫溴酸鹽)； N′-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烷-1，2-二胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-丁基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-二烯丙基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (4-烯丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(2-環(huán)丙基氨甲基-苯基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(2-烯丙基氨甲基-苯基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(R)-(2-氨基丙酰胺基甲基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基苯基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺； (2-氨基苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氰基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； 2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-苯酚乙酯(氫溴酸鹽)； (6-氨基吡啶-3-基甲基)-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (2-氨基吡啶-3-基甲基)-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-胺(氫溴酸鹽)； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-胍(氫溴酸鹽)； (4-氨基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； N′-({[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基甲脒； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟； [4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨甲基]-芐脒(氫溴酸鹽)； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯乙醇； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚甲酯； (R，S)-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-苯甲酰胺； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚酰肼； 4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚(氫溴酸鹽)； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺； (6-氨基-吡啶基-2-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(自由基)； O-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羥胺(氫溴酸鹽)； (4-氨基-吡啶基-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； 2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-氰基-苯酚甲酯； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-氰基-苯甲酰胺； [3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(咪唑-2-基)-甲胺(氫溴酸鹽)； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-2，6-二氯吡啶(氫溴酸鹽)； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-苯噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； 吡啶基-2-基甲基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-benz噁唑-6-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡啶基-4-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(苯[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； 苯[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，3-二氫-苯呋喃-7-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡啶基-3-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯咪唑-5-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； 雙-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； [4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吡啶-2-基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(噁唑-2-基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-咪唑-1-基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； [4-(噻唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(苯并噻唑-2-基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； [4-(苯并噁唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； [4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (2′-氨甲基-二苯基-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2′-甲氧基-二苯基-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-噁唑-5-基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(4-硫代苯-2-基-苯基)-胺(氫溴酸鹽)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)；和 (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(5-苯基噁唑-2-基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺。

本發(fā)明方法中有用化合物的合成方法參見通過引用綜合到這里的美國專利和應(yīng)用。

如前所述，AMD3100是具有趨化激素受體CXCR4的拮抗劑(Gerlach，et al.，J.Biol.Chem.(2001)276:14153-14160)。此化合物干擾骨髓基質(zhì)細(xì)胞衍生因子SDF-1與干細(xì)胞上CXCR4受體的結(jié)合，導(dǎo)致造血干細(xì)胞從骨髓中釋放，進(jìn)入循環(huán)(Broxmeyer，et al.，Blood(2001)98:811a(摘要))。在位于西雅圖市的華盛頓州大學(xué)進(jìn)行的階段1研究中，1個(gè)80μg/kg劑量的AMD-3100產(chǎn)生了17,000個(gè)/μl的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和6小時(shí)處循環(huán)CD34+祖細(xì)胞/干細(xì)胞的峰值提高6倍(Liles，et al.，Blood 2001 98:737a(摘要))。

另一項(xiàng)最近的研究在小鼠體內(nèi)注射rhG-CSF和重組大鼠干細(xì)胞因子(rrSCF)以動(dòng)員大量骨髓干細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，然后我們誘導(dǎo)了心臟病。rrSCF和rhG-CSF的組合在連續(xù)注射5日后獲得了循環(huán)血中干細(xì)胞峰值。在術(shù)后27天，治療組與對(duì)照組相比存活率提高68％。此時(shí)，死亡的組織已被再生的心肌替換，而所有檢驗(yàn)的功能性參數(shù)與對(duì)照組相比均有改善(Orlic，et al.，PNAS(2001)98:10344-10349)。

本發(fā)明方法中有用化合物可以藥物前體形式(即保護(hù)形式)制備，在輸入實(shí)驗(yàn)對(duì)象后可釋放出本發(fā)明化合物。一般來說，保護(hù)組在血液等體液內(nèi)水解從而釋放活性化合物，或在休內(nèi)氧化或還原后釋放活性化合物。關(guān)于藥物前體的討論參見《Smith andWilliams Introduction to the Principles of Drug Design(史密斯和威廉姆斯關(guān)于藥物設(shè)計(jì)原則的簡(jiǎn)介)》，Smith，H.J.；Wright，第二版，倫敦(1988)。

對(duì)于本發(fā)明方法有用的多胺化合物可以其酸加成鹽或金屬絡(luò)合物形式制備后輸入。適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括不會(huì)引起排斥的無機(jī)酸鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等，以及有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、丁酸等，以及含一個(gè)以上羧基的酸，例如草酸、戊二酸、己二酸等。一般來說，在生理pH下，本發(fā)明的化合物將以酸加成鹽形式存在。特別推薦的是鹽酸。另外，在以純化形式制備時(shí)，這些化合物也可作為水合物結(jié)晶。

對(duì)于本發(fā)明方法有用的化合物可作為單獨(dú)的活性成分、各種具有分子式(1)化合物的混合物和/或與其他具有療效或營(yíng)養(yǎng)功效的活性成分(例如抗生素、維生素、植物提取物、抗炎癥藥劑、葡萄糖、退燒劑、止痛劑、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-3(IL-3)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白、干細(xì)胞因子、血小板生成素、生長(zhǎng)相關(guān)致癌基因或化療藥物等)輸入。

對(duì)于本發(fā)明方法有用的化合物也可使用技術(shù)上廣為人知的配方技術(shù)進(jìn)行配方，用于輸入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象。適合特定輸入模式和分子式(1)所代表化合物類型的配方參見《Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明頓制藥科學(xué))》，最新版，Mack PublishingCompany，Easton，PA。

在一種具體應(yīng)用中，這些化合物可通過注射方式輸入。例如，這些化合物可通過靜脈、皮下或腹膜內(nèi)注射等方法輸入。其他腸胃外輸入路徑包括肌肉和關(guān)節(jié)內(nèi)注射。對(duì)于靜脈或腸胃外輸入來說，這些化合物可按要求用賦形劑配制成適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)形式。其成分可包括脂質(zhì)體或其他合適的載體。對(duì)于靜脈注射來說，溶液可用Hank溶液等標(biāo)準(zhǔn)制備方式達(dá)到等滲。

除注射外，也可使用其他輸入路徑。這些化合物可配制成片劑、膠囊、糖漿、粉末或其他適合口服的形式。通過使用合適的賦形劑，這些化合物也可使用栓劑或鼻內(nèi)噴劑而通過黏膜輸入。也可通過使用合適的滲透劑和控制釋放速度而采取經(jīng)皮輸入。

選擇的輸入配方和路徑將根據(jù)每名實(shí)驗(yàn)對(duì)象、該實(shí)驗(yàn)對(duì)象要治療疾病的性質(zhì)以及主治醫(yī)師的一般判斷而定制。

具有分子式(1)的化合物的合適劑量范圍會(huì)根據(jù)這些考慮因素而有所不同，但總的來說，這些化合物可在每kg體重約0.1μg-5mg的劑量范圍內(nèi)輸入；該范圍最好是每kg體重約1-300μg；首選范圍是每kg體重約10-100μg。對(duì)于一名體重約70kg的典型人類實(shí)驗(yàn)對(duì)象來說，劑量范圍約為0.7μg-350mg；最好是約700μg-21mg；首選范圍是700μg-7mg。在經(jīng)口服或經(jīng)皮輸入化合物時(shí)，劑量可高于靜脈注射等方式。

這些化合物可通過單一大劑量、一次性長(zhǎng)時(shí)間的形式經(jīng)靜脈或經(jīng)皮注射，或使用多個(gè)劑量給藥。

本發(fā)明方法中使用的化合物也可用于間接體內(nèi)治療方案，以制備培養(yǎng)細(xì)胞，隨后直接輸入實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。間接體內(nèi)治療可在從外周血或骨髓中收獲的自體細(xì)胞上，或者從來自匹配捐獻(xiàn)者的異源移植細(xì)胞上進(jìn)行。具有分子式(1)-(3)的一種或多種化合物的單獨(dú)濃度或與其他藥劑(例如巨噬細(xì)胞炎癥蛋白)的組合濃度可經(jīng)常予以優(yōu)化。

本發(fā)明提供了在實(shí)驗(yàn)對(duì)象中再生組織的方法，包括直接將動(dòng)員和收獲后的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞輸入到實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。直接輸入到組織的各種方法在技術(shù)上已經(jīng)為人熟知。例如，直接輸入到組織可使用基于導(dǎo)管的方法(例如輸液導(dǎo)管、細(xì)導(dǎo)管或氣球?qū)Ч?、支架、針頭、無針頭注射器、引導(dǎo)設(shè)備或其他適于直接注射到組織的醫(yī)療設(shè)備來完成。另外，可使用開胸或胸腔鏡和手術(shù)補(bǔ)片等手術(shù)方法直接輸入到組織，例如心肌。

會(huì)對(duì)本發(fā)明的方法產(chǎn)生有利響應(yīng)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象一般包括醫(yī)學(xué)和獸類實(shí)驗(yàn)對(duì)象，包括人類患者。本發(fā)明的方法對(duì)其有用的其他實(shí)驗(yàn)對(duì)象包括大鼠、小鼠、貓、狗、大型動(dòng)物、禽類(如雞)等等?？偟膩碚f，所有將從祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞數(shù)目增加中受益的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，或者其祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞數(shù)目對(duì)于干細(xì)胞移植來說理想的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，都適于使用本發(fā)明的方法。

在一個(gè)實(shí)施例中，動(dòng)員后的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞被直接注射到一名正在患有或已經(jīng)患有心血管疾病、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、充血性心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血或心絞痛的實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織內(nèi)。該實(shí)驗(yàn)對(duì)象也可是一名糖尿病患者，其常常伴隨心血管并發(fā)癥，包括外周血管疾病(Schatteman，et al.，Journal of Clinical Investigation，2000，vol.，106 no.4，p.571)。

受損組織可以是心肌、四肢、大腦和肝臟中的受損器官組織。其他可從本發(fā)明方法受益的實(shí)驗(yàn)對(duì)象包括患有造血功能障礙的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，例如再生障礙性貧血、白血病、藥物導(dǎo)致的貧血以及化療或放療導(dǎo)致的造血功能缺陷。

本發(fā)明的方法也可用于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抑制治療中和之后移植的成功，以及達(dá)到傷口更快愈合和更快治療細(xì)菌性炎癥的效果。本發(fā)明的方法也可用于治療免疫缺失或免疫系統(tǒng)以其它方式受到損害的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。通過本發(fā)明的方法改善或以其它方式受益的一般疾病包括那些感染反轉(zhuǎn)錄病毒的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，更具體來說，是那些感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。因此本發(fā)明的方法可適用于提高實(shí)驗(yàn)對(duì)象體內(nèi)祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞會(huì)帶來有利結(jié)果的多種疾病，或者收獲祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞會(huì)有利于隨后干細(xì)胞移植的情況。

本發(fā)明的方法也可用于通過動(dòng)員骨髓干細(xì)胞而再生心肌。例如，收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞通過分子式為(1)-(3)的化合物動(dòng)員，并在心肌梗死后直接注射到受損的心肌。

現(xiàn)在已一般性地介紹了本發(fā)明，而通過以圖解的方式引用以下示例可以更容易地理解這些概念，若非特別指明，這些說明并不局限于本發(fā)明。
示例1 小鼠祖細(xì)胞水平的提高
我們衡量了給C3H/H3J小鼠皮下注射1，1′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(AMD3100)對(duì)于每毫升血液中粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞(CFU-GM)、紅細(xì)胞系(BFU-E)和多潛能(CFU-GEMM)祖細(xì)胞數(shù)目的影響。在1U/ml rhu Epo、50ng/ml rhuSLF、5％ 體積/體積美洲商陸分裂素小鼠脾細(xì)胞調(diào)節(jié)基質(zhì)(PWMSCM)和0.1mM氯化血紅素的組合作用下，祖細(xì)胞在體外被刺激形成集落。在培養(yǎng)7天后對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)板評(píng)分。

由AMD3100動(dòng)員的祖細(xì)胞數(shù)目的時(shí)間依賴效果針對(duì)5mg/Kg的單次皮下注射，見表1。
表1

為了衡量劑量依賴的效果，通過單次皮下注射的方式以1、2.5、5和10mg/Kg的劑量注射AMD3100，并在注射1小時(shí)后測(cè)量每mL血液中的祖細(xì)胞數(shù)目，結(jié)果見表2。
表2
與時(shí)間0相比倍數(shù)變化

小鼠祖細(xì)胞的最大動(dòng)員數(shù)目在2.5到10mg/kg AMD3100的劑量下，約在注射后0.5到1小時(shí)取得，見表3。
示例2 組合MIP-1α和G-CSF后小鼠祖細(xì)胞的動(dòng)員
AMD3100組合小鼠(mu)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP-1α)的祖細(xì)胞動(dòng)員能力在預(yù)先使用或不使用rhu G-CSF的情況下進(jìn)行測(cè)量。MIP-1α曾被證明可動(dòng)員小鼠和人類體內(nèi)的祖細(xì)胞(Broxmeyer，H.E.，et al.，Blood Cells，Molecules，and Diseases(1998)24(2):14-30)。

多組小鼠被隨機(jī)分配接受對(duì)照稀釋液(鹽水)或每小鼠2.5μg劑量的G-CSF，每天兩次，連續(xù)兩天經(jīng)皮下注射。在最終注射鹽水或G-CSF后11小時(shí)，將小鼠分組通過靜脈以5μg的總劑量注射MIP-1α，以5mg/Kg的劑量皮下注射AMD3100或者相同劑量的MIP-1α和AMD3100的組合。一小時(shí)后，測(cè)量小鼠體內(nèi)每mL血液中的祖細(xì)胞數(shù)。數(shù)據(jù)摘要見圖1。

AMD3100在與小鼠(mu)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP-1α)組合使用時(shí)作為添加劑以大于添加劑的方式動(dòng)員祖細(xì)胞，均在添加rhu G-CSF和對(duì)照稀釋液(鹽水)11小時(shí)后和評(píng)估血液1小時(shí)前。
示例3 祖細(xì)胞水平的提高
本研究中使用了初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)為4,500-7,500個(gè)/mm3的五名健康的人類志愿者。每名實(shí)驗(yàn)對(duì)象均皮下注射了一劑80μg/kg的AMD3100(即1，1′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷)，由無菌條件下10mg/mL AMD3100鹽水中的0.9％生理鹽水稀釋。在注射前和注射后最多24小時(shí)內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)處通過導(dǎo)管采集血樣。

對(duì)血樣進(jìn)行了白細(xì)胞總數(shù)、CD34陽性祖細(xì)胞(通過FACS分析)占總白細(xì)胞數(shù)目的百分比以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞(CFU-GM)、紅細(xì)胞系(BFU-E)和多潛能(CFU-GEMM)祖細(xì)胞的每毫升絕對(duì)數(shù)目和循環(huán)狀態(tài)等分析。

如表3和4所示，注射AMD3100導(dǎo)致人類志愿者體內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD34陽性祖細(xì)胞數(shù)目升高，而且在注射后6小時(shí)達(dá)到最高。
表3 AMD3100在每名志愿者體內(nèi)誘導(dǎo)的白細(xì)胞的動(dòng)員(x 103y個(gè))。

表4 AMD3100誘導(dǎo)的CD34陽性細(xì)胞的動(dòng)員(以每名志愿者體內(nèi)白細(xì)胞總數(shù)的百分比表示)。


我們也在血樣中分析了AMD3100所動(dòng)員的祖細(xì)胞。

我們測(cè)量了接受皮下注射AMD3100的正常捐獻(xiàn)者每毫升血液中未分離和低密度(Fico-hypaque分離)有核細(xì)胞以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞(CFU-GM)、紅細(xì)胞系(BFU-E)和多潛能(CFU-GEMM)祖細(xì)胞的每毫升絕對(duì)數(shù)目和循環(huán)狀態(tài)。上述參數(shù)在注射前和注射AMD3100后1、3、6、9和24小時(shí)后評(píng)估。所有的祖細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果均基于對(duì)于3塊培養(yǎng)板每時(shí)間點(diǎn)每分析的評(píng)分。

對(duì)于祖細(xì)胞數(shù)目和循環(huán)狀態(tài)來說，測(cè)量通過1單位(U)/ml重組人類(rhu)促紅細(xì)胞生成素、100U/ml rhu粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、100U/ml rhu白細(xì)胞介素-3(IL-3)和50ng/ml rhu SLF(SLF＝干細(xì)胞因子(SCF))刺激細(xì)胞而在甲基纖維素培養(yǎng)基中產(chǎn)生的CFU-GM、BFU-E和CFU-GEMM的數(shù)目。也在使用100U/ml rhu GM-CSF和50ng/ml rhu SLF刺激的瓊脂培養(yǎng)基中評(píng)估CFU-GM數(shù)目。對(duì)于這兩種分析來說，均在含5％CO2和降低(5％)O2平衡的加濕空氣中培養(yǎng)14天后對(duì)集落評(píng)分。祖細(xì)胞的細(xì)胞循環(huán)狀態(tài)使用如前所述的高度專一活性的含氚胸腺嘧啶殺死技術(shù)測(cè)量(Broxmeyer，H.E.，et al.，Exp.Hematol.(1989)17:455-459)。

首先給出的是五名捐獻(xiàn)者的有核細(xì)胞和祖細(xì)胞在1、3、6、9和24小時(shí)下絕對(duì)數(shù)目的平均倍數(shù)變化與注射前(＝時(shí)間(T)0)相比較的結(jié)果，見表5-7。

在下面的各表中 STD-標(biāo)準(zhǔn)差 STE-標(biāo)準(zhǔn)誤差 PBL-US-未分離外周血 PBL-LD-低密度外周血(Ficoll分離) P-兩側(cè)t檢驗(yàn)下的顯著性 表5 與時(shí)間＝0相比倍數(shù)變化(5名捐獻(xiàn)者平均值)
表6
表7

然后顯示的是每名捐獻(xiàn)者從T＝0開始的倍數(shù)變化，見表8-10。
表8 與時(shí)間＝0相比倍數(shù)變化(各捐獻(xiàn)者(P))
表9 祖細(xì)胞
表10

這五名捐獻(xiàn)者(P1，P2，P3，P4，與P5)各自的每毫升血液實(shí)際的核細(xì)胞和祖細(xì)胞數(shù)目以及祖細(xì)胞循環(huán)狀態(tài)(＝處于細(xì)胞循環(huán)中DNA合成(S)期的祖細(xì)胞百分比)見表11和12。
表11


表12

所有五名捐獻(xiàn)者的結(jié)果都與在人類實(shí)驗(yàn)對(duì)象中注射AMD3100 6小時(shí)后看到的祖細(xì)胞循環(huán)水平提高的最大倍數(shù)非常一致。在注射AMD3100前或注射1、3、6、9和24小時(shí)后，祖細(xì)胞處于緩慢或不循環(huán)狀態(tài)。
示例4 用于心肌修復(fù)的動(dòng)員的骨髓干細(xì)胞
麻醉成年大鼠后進(jìn)行胸廓切開術(shù)。結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈的降支并不再灌注。在結(jié)扎4到6小時(shí)后，注射有限稀釋的AMD-3100或AMD-3100加rhG-CSF。對(duì)照組大鼠不用任何試劑處理。通過心電圖和MRI以一周的間隔監(jiān)控這些大鼠。實(shí)驗(yàn)在術(shù)后2、6到12周終止。在解剖當(dāng)日，分析左心室端舒張壓、左心室增長(zhǎng)壓以及左心室壓力的上升和下降速度。然后在舒張期讓心臟驟停，并通過腹部動(dòng)脈灌注從心肌血管網(wǎng)中沖出殘余血液。然后用10％的甲醛灌注心臟。在固定心臟后切下幾片，并浸入石蠟切片。切片在染色后使用光學(xué)顯微鏡分析確定處理和對(duì)照組大鼠中梗塞區(qū)域的大小。術(shù)后2周心臟的組織切片用專一染色不成熟發(fā)育中心肌細(xì)胞和血管蛋白的抗體染色，然后使用共焦顯微鏡分析。免疫組織化學(xué)分析涉及識(shí)別心肌細(xì)胞發(fā)育早期表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子和表面標(biāo)記。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示當(dāng)在誘導(dǎo)心臟缺血幾小時(shí)后注射AMD-3100以及加或不加rhG-CSF時(shí)，AMD-3100能快速動(dòng)員骨髓干細(xì)胞，從而阻礙心臟重構(gòu)和瘢痕形成，并導(dǎo)致死亡心肌的再生。
示例5 糖尿病動(dòng)物缺血模型中的組織再生
可使用鏈脲霉素(STZ)在雄性Hfh11裸小鼠體內(nèi)通過化學(xué)方式誘導(dǎo)糖尿病。在注射STZ三到四周后，通過結(jié)扎髂動(dòng)脈并切除到結(jié)扎處0.5-1cm的遠(yuǎn)端讓左后肢缺血。

在術(shù)后當(dāng)天和兩天后經(jīng)腹膜用1.25mg/ml的AMD3100溶液注射5mg/kg的AMD3100(n＝8)或相等體積正常鹽水(n＝12)。一組小鼠(n＝11)在術(shù)后兩到四小時(shí)在缺血后肢中肌注人類非糖尿病來源未動(dòng)員CD34+(unCD34+)外周血單核細(xì)胞(PBMC)。人類非糖尿病來源未動(dòng)員CD34+細(xì)胞是糖尿病小鼠中血管生長(zhǎng)的有力刺激因子，并在糖尿病患者中可能具有相似的性質(zhì)(Schatteman et al.，J.Clin.Invest.(2000)106:571-578)。另外一組小鼠(n＝7)肌注AMD3100動(dòng)員的CD34+(mCD34+)人類PBMC(1 x 106)，其在皮下注射240ug/kg AMD3100四小時(shí)后從人類志愿者體內(nèi)機(jī)采收獲。未治療的小鼠作為對(duì)照組(n＝10)。

在手術(shù)前后和隨后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，使用激光多普勒分析方法對(duì)結(jié)扎點(diǎn)遠(yuǎn)端的整個(gè)肢體進(jìn)行肢體血流恢復(fù)分析。圖2A顯示了于第0和第2天腹膜內(nèi)注射AMD 3100或載體(對(duì)照組)的小鼠中血流隨時(shí)間恢復(fù)的百分比?；揖€表示AMD3100處理小鼠中血流恢復(fù)的平臺(tái)期(第8-24天平均血流)。如圖2A所示，在術(shù)后兩天觀察到藥物誘導(dǎo)的改善，而到第七天時(shí)，AMD3100處理小鼠中血流達(dá)到最大值(圖2A，P<0.05)。此后，血流保持在初始血流74.6±2.8％的平均值上。術(shù)后直到16天，對(duì)照組小鼠的血流才達(dá)到AMD3100處理小鼠的值。

另外，我們?cè)谌毖w肌肉中直接注射mCD34+或unCD34+PBMC，以評(píng)估AMD3100 mCD34+PBMC療法是否能改善肢體血管的再形成以及細(xì)胞潛能是否與其未動(dòng)員對(duì)應(yīng)細(xì)胞(即unCD34+)一致。圖2B顯示了在結(jié)扎當(dāng)日將AMD3100動(dòng)員的CD34+或未動(dòng)員CD34+PBMC注射到缺血組織中后血流隨時(shí)間恢復(fù)的百分比?；揖€表示血流恢復(fù)的平臺(tái)期，使用未處理小鼠中第15-20天的平均血流(下方，點(diǎn)虛線)，未動(dòng)員CD34+PBMC處理小鼠中第8-12天的平均血流(中間，劃虛線)以及動(dòng)員后CD34+細(xì)胞處理小鼠中第12-18天的平均血流(上方，實(shí)線)。

如圖2B所示，mCD34+和unCD34+這兩種細(xì)胞類型相對(duì)于未處理對(duì)照組在注射后第6天時(shí)顯著加速了血流恢復(fù)(圖2B，P<0.05)。到術(shù)后第8天，血流值在注射unCD34+PBMC的肢體中達(dá)到平臺(tái)期，隨后保持在初始血流70.7±3.9％的平均值。對(duì)照組小鼠肢體中的血流達(dá)到相似水平的平臺(tái)(64.7±4.6％)，不過是在15天后。相比之下，mCD34+PBMC處理肢體中的血流不斷改善直到第12天，之后血流進(jìn)入平臺(tái)期，達(dá)到初始血流的89.5±6.6％，顯著高于對(duì)照組或unCD34+PBMC處理的肢體。

結(jié)果顯示AMD3100的系統(tǒng)治療(圖2A)和局部注射AMD3100mCD34+PBMC(圖2B)會(huì)加速相似動(dòng)力學(xué)糖尿病環(huán)境中缺血組織的血流恢復(fù)。AMD3100系統(tǒng)療法可加速血流恢復(fù)，但不會(huì)增加血流。相比之下，mCD34+PBMC可同時(shí)加速和增加血流恢復(fù)，只有mCD34+PBMC相對(duì)于未處理對(duì)照組提高了缺血肢體中的血流量。

應(yīng)當(dāng)理解的是上述詳細(xì)描述和示例僅以解釋為目的，不能理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。對(duì)于所披露具體應(yīng)用的各種變動(dòng)和修改對(duì)于熟知技術(shù)的人來說非常明顯，并在不偏離其精神和范圍的前提下做出。在此引用的美國專利和出版物通過引用綜合在本發(fā)明中。
權(quán)利要求
1.一種在實(shí)驗(yàn)對(duì)象中再生組織的方法，包括向該實(shí)驗(yàn)對(duì)象受損的組織中直接輸入動(dòng)員后和收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，其中這些祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞由具有分子式(1)的化合物動(dòng)員，
Z-聯(lián)接部分-Z′ (1)
其中Z是一個(gè)含9-32元的環(huán)狀多胺，其中2-8是氮原子，而這些氮原子之間至少相隔2個(gè)碳原子，其中上述雜環(huán)可包含氮原子外的其他雜環(huán)原子和/或可與其他環(huán)稠合；
或者Z具有分子式
其中A由單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)組成，包含至少一個(gè)N，而B是H或原子數(shù)為1-20的有機(jī)部分；
Z′可以是以上述Z定義的形式嵌入，或另外具有以下分子式
-N(R)-(CR2)n-X
其中每個(gè)R均是獨(dú)立的H或直鏈、分支或環(huán)狀烷基(1-6碳)，
n為1或2，而
X是一個(gè)芳香環(huán)，包括芳香雜環(huán)，或是一個(gè)硫醇；
或者Z1具有分子式-Ar(Y)j；
其中Ar是芳香或芳香雜環(huán)部分，而每個(gè)Y均是一個(gè)獨(dú)立的非干擾取代基；j為0-3；
“聯(lián)接部分”代表一個(gè)化學(xué)鍵，亞烴基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亞烴基鏈組成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞通過機(jī)采動(dòng)員和收獲。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞被動(dòng)員到上述實(shí)驗(yàn)對(duì)象的外周血或骨髓并收獲。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中上述外周血或骨髓來自一個(gè)曾接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述受損組織是缺血組織。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中上述缺血組織是器官組織或四肢組織。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述受損組合是心臟組織、腦組織、外周血管組織、肝組織、腎組織、胃腸組織、肺組織、肝臟組織、平滑肌組織或橫紋肌組織。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述具有分子式(1)的化合物是1，1′-[1，4-亞苯基-雙(亞甲基)]-雙-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(AMD3100)。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中AMD 3100以制藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中上述制藥學(xué)上可接受的鹽是酸加成鹽。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中上述酸加成鹽是鹽酸鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述具有分子式(1)的化合物可在每kg體重約0.1μg-5mg的劑量范圍內(nèi)直接注入上述實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中上述具有分子式(1)的化合物可在每kg體重約1-300μg的劑量范圍內(nèi)直接注入上述實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中上述具有分子式(1)的化合物可在每kg體重約10-100μg的劑量范圍內(nèi)直接注入上述實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞收獲自骨髓。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中實(shí)驗(yàn)對(duì)象是人類。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中上述實(shí)驗(yàn)對(duì)象是糖尿病患者，或者正在或已經(jīng)患有肢體缺血或外周血管疾病。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中上述外周血管疾病是外周動(dòng)脈血管疾病。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中上述外周動(dòng)脈血管疾病是動(dòng)脈硬化癥、頸動(dòng)脈疾病、腿部外周動(dòng)脈血管疾病、腎動(dòng)脈外周動(dòng)脈血管疾病、腹部主動(dòng)脈瘤、雷諾綜合癥、血栓閉塞性脈管炎或脈管炎。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中到上述受損組織的血流被提高和/或其中受損組織被修復(fù)。
21.一種在實(shí)驗(yàn)對(duì)象中再生組織的方法，包括向該實(shí)驗(yàn)對(duì)象受損的組織中直接輸入動(dòng)員后和收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，其中上述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞由具有分子式(2)的化合物動(dòng)員，
Z-聯(lián)接部分-Z′ (2)
或其制藥上可接受的鹽或藥物前體
其中Z具有分子式
其中A由單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)組成，包含至少一個(gè)N，而B是H或原子數(shù)為1-20的有機(jī)部分，
Z具有分子式
-Ar(Y)j；
其中Ar是芳香或芳香雜環(huán)部分，而每個(gè)Y均是一個(gè)獨(dú)立的非干擾取代基；j為0-3；而
“聯(lián)接部分”代表一個(gè)化學(xué)鍵，亞烴基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亞烴基鏈組成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中上述化合物具有分子式(3)
及其鹽和藥物前體形式
其中
環(huán)A可包含一個(gè)N、O或S雜原子；
虛線代表可不飽和；
R1、R2和R3是非干擾取代基；
k為0-4；
1為0、1或2；
X是未取代或取代后的C或N；或者是O或S；
Ar是芳香或芳香雜環(huán)部分的殘基；
每個(gè)n都是獨(dú)立的0-2；
每個(gè)R都是獨(dú)立的H或烷基(1-6碳)；
j為0-3；而
每個(gè)Y都是獨(dú)立的鹵素、OH、SH、SO、SO2，或不含N的1-20碳的有機(jī)部分，其中兩個(gè)Y可與Ar聯(lián)接形成一個(gè)稠合環(huán)，或來自以下化學(xué)基團(tuán)之一
- (CR2)mCN，
- (CR2)mNR52，
- (CR2)mNR(CR2)mNRR4，
- (CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，
- (CR2)mCO(CR2)mNR52，
- (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4，
- (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，
- (CR2)mNRCO(CR2)mNRR4，
- (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52，
- (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，
- CH＝N-Z″，
- (CR2)mZ″，
- NR(CR2)mZ″，
- (CR2)mNROH，
(CR2)mCONROH，和
(CR2)mCR＝NOH，
其中Z″是一個(gè)可選的取代芳香或芳香雜環(huán)部分，含5-12個(gè)環(huán)原子；而且
其中R的定義如上，每個(gè)m是獨(dú)立的0-4，而R4和每個(gè)R5是獨(dú)立的H、烷基(1-6碳)、烯烴(1-6碳)、炔基(1-6碳)或?；?1-6碳)，均可被一個(gè)或多個(gè)非芳香、非雜環(huán)取代基取代，而其中兩個(gè)R5可聯(lián)接形成一個(gè)環(huán)胺，可能包含一個(gè)或多個(gè)來自N、O或S的其他雜原子。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中環(huán)E在位置2連接到該分子的其余部分。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中R2和R3形成一個(gè)苯取代基。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中X是N，而環(huán)E包含一個(gè)連接到一個(gè)N的π鍵。
26.如權(quán)利要求22所述的方法，其中k為0-1。
27.如權(quán)利要求22所述的方法，其中環(huán)A是飽和的，而1為1。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中包含A的環(huán)系統(tǒng)是四氫喹啉或其取代形式。
29.如權(quán)利要求22所述的方法，其中(CR2)an和(CR2)bn之一是CH2而另一個(gè)則為化學(xué)鍵。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中(CR2)an是化學(xué)鍵而(CR2)bn是CH2。
31.如權(quán)利要求22所述的方法，其中至少一個(gè)Y是-CH2NH2。
32.如權(quán)利要求22所述的方法，其中Ar是苯、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、噁唑、苯并三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的殘基。
33.一種在實(shí)驗(yàn)對(duì)象中增加血流的方法，包括向該實(shí)驗(yàn)對(duì)象需要增加血流的目標(biāo)組織中直接輸入動(dòng)員后和收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，其中這些祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞由具有分子式(1)的化合物動(dòng)員，
Z-聯(lián)接部分-Z′ (1)
其中Z是一個(gè)含9-32元的環(huán)狀多胺，其中2-8是氮原子，而這些氮原子之間至少相隔2個(gè)碳原子，其中上述雜環(huán)可包含氮原子外的其他雜環(huán)原子和/或可與其他環(huán)稠合；
或者Z具有分子
其中A由單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)組成，包含至少一個(gè)N，而B是H或原子數(shù)為1-20的有機(jī)部分；
Z′可以是以上述Z定義的形式嵌入，或另外具有以下分子式
-N(R)-(CR2)n-X
其中每個(gè)R均是獨(dú)立的H或直鏈、分支或環(huán)狀烷基(1-6碳)，
n為1或2，而
X是一個(gè)芳香環(huán)，包括芳香雜環(huán)，或是一個(gè)硫醇；
或者Z1具有分子式-Ar(Y)j；
其中Ar是芳香或芳香雜環(huán)部分，而每個(gè)Y均是一個(gè)獨(dú)立的非干擾取代基；j為0-3；
“聯(lián)接部分”代表一個(gè)化學(xué)鍵，亞烴基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亞烴基鏈組成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子；
從而增加上述組織中的上述血流。
34.權(quán)利要求1所述具有分子式(1)的化合物用于制備組織再生藥劑的用途，其中上述具有分子式(1)的化合物能夠動(dòng)員祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，使其在收獲后直接輸入實(shí)驗(yàn)對(duì)象的受損組織。
35.如權(quán)利要求34所述的用途，其中，具有分子式(1)的化合物是AMD 3100。
36.具有分子式(1)的化合物用于制備在目標(biāo)組織中增加血流的藥劑的用途，其中上述具有分子式(1)的化合物能夠動(dòng)員祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，使其在收獲后直接輸入實(shí)驗(yàn)對(duì)象的目標(biāo)組織。
37.如權(quán)利要求36所述的用途，其中，具有分子式(1)的化合物是AMD 3100。
全文摘要
我們申請(qǐng)了使用結(jié)合到趨化激素受體CXCR4的化合物增加血流和/或再生組織的方法。此類化合物的首選實(shí)施例具有分子式Z-聯(lián)接部分-Z′(1)，其中Z是一個(gè)含9-32元的環(huán)狀多胺，其中2-8是氮原子，而這些氮原子之間至少相隔2個(gè)碳原子，其中上述雜環(huán)可包含氮原子外的其他雜環(huán)原子和/或可與其他環(huán)稠合；或者Z具有分子式(I)，其中A由單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)組成，包含至少一個(gè)N，而B是H或原子數(shù)為1-20的有機(jī)部分；Z′可以是以上述Z定義的形式嵌入，或者也可具有以下分子式-N(R)-(CR2)n-X，其中每個(gè)R均是獨(dú)立的H或直鏈、分支或環(huán)狀烷基(1-6碳)，n為1或2，而X是一個(gè)芳香環(huán)，包括芳香雜環(huán)，或是一個(gè)硫醇；或者Z1具有分子式-Ar(Y)j；其中Ar是芳香或芳香雜環(huán)部分，而每個(gè)Y均是一個(gè)獨(dú)立的非干擾取代基；j為0-3；“聯(lián)接部分”代表一個(gè)化學(xué)鍵，亞烴基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亞烴基鏈組成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子。
文檔編號(hào)A61K31/395GK101389329SQ200680053411
公開日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2006年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月24日
發(fā)明者G·J·布里杰, S·P·弗里克 申請(qǐng)人:健贊股份有限公司